CZ2006161A3

CZ2006161A3 - Zpusob prípravy bioresorbovatelné oxidované celulózy

Info

Publication number: CZ2006161A3
Application number: CZ20060161A
Authority: CZ
Inventors: Havelka@Pavel; Sopuch@Tomáš; Víšek@Luboš; Štepán@Jaroslav; Vanerková@Dana; Milichovský@Miloslav
Original assignee: Synthesia, A.S.
Priority date: 2006-03-10
Filing date: 2006-03-10
Publication date: 2007-09-05
Also published as: PL2004698T3; JP2009529590A; EP2004698B1; ES2329193T3; WO2007104267A1; ATE435240T1; DE602007001464D1; EP2004698A1; CZ298350B6; US20090306363A1; CA2643421A1

Abstract

Zpusob prípravy bioresorbovatelného celulózového materiálu s obsahem karboxylových skupin 5 až 24 %hmotn. a polymeracním stupnem 3 až 100 oxidací prírodní nebo regenerované celulózy oxidem dusicitýmv prostredí organických rozpouštedel, následným promýváním a sušením, ve kterém se jako organické rozpouštedlo použije alespon jeden perfluoroéter a/nebo alespon jeden perfluoropolyéter obecného vzorce I R.sub.1.n.-(O-R.sub.2.n.).sub.m.n.-(O-R.sub.3.n.).sub.n.n.-O-R.sub.4.n. kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.4.n. predstavují monomery ze trídy lineárních nebo rozvetvených perfluoroalkylu nebo perfluoroarylu a m, n .>=. 0, s bodem varu rozpouštedla 50 až 110 .degree.C, pricemž perfluoropolyéter muže být homopolymer ci kopolymer dvouci více uvedených monomeru a hlavní skelet perfluoropolyéteru muže být lineární ci rozvetvený.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy bioresorbovatelného materiálu z oxidované přírodní nebo regenerované celulózy, který je určen především pro účely zdravotnictví.

Dosavadní stav techniky

Oxidovaná celulóza je produkt oxidace a degradace celulózy, vzniklý oxidací přírodní či regenerované celulózy, např. viskózy. Oxidovaná celulóza je biokompatibilní, bioresorbovatelný a biodegradabilní materiál. V kyselé formě má baktericidní účinky. Používá se běžně ve zdravotnictví jako topický absorbovatelný materiál.

Celulózu lze oxidovat různými způsoby. Např. lze oxidovat celulózu oxidy dusíku v polárním kyselinovém prostředí, v nepolárních organických rozpouštědlech, pomocí volných nitroxylových radikálů - tzv. TEMPO oxidací, rozpuštěnou v 85% kyselině fosforečné pevným dusitanem sodným, kyselinou jodistou, roztokem chlornanu sodného za zvýšené teploty a alkalického pH, roztokem bromnanu sodného, kyselinou chromovou, kyselinou chloritou, peroxidem vodíku, kyslíkem v plynné fázi, oxidy dusíku v plynné fázi, atd. Různá oxidační činidla působí rozdílnými reakčními mechanismy a vedou k různým produktům technickým a medicinálním.

První průmyslově zavedená technologie oxidace celulózy byla oxidace plynným oxidem dusičitým (US 2 232 990). Jako alternativa byla zvažována oxidace roztokem oxidu dusičitého v tetrachlormetanu, která ovšem tehdy nebyla realizována. Tím byl odstartován vývoj technologie oxidace celulózy oxidem dusičitým v organických rozpouštědlech.

V prvním patentu, který se týká oxidace v organických rozpouštědlech (US 2 448 892) jsou uváděna jako vhodná rozpouštědla kromě tetrachlormetanu také ethylen dichlorid, propylen dichlorid, hexachloretan, tetrachloretan, chlorbenzen a podobná. V patentu US 3 364 UJ' je uvedena technologie oxidace roztokem oxidu dusičitého v chlorfluorkarbonech (1,1,2trichlor-l,2,2-trifluoretan nebo trichlorfluorometan). Výhodou této technologie je preciznější řízení reakce a zlepšení rovnoměrnosti oxidace.

VUS4347 057je popsána příprava bioresorbovatelných chirurgických nití. Bavlněné nitě se ponoří na 10 až 30 minut do oxidační směsi, pak se z ní vyjmou a nechají se reagovat při zvýšené teplotě a tlaku po dobu 15 až 90 minut. Jako rozpouštědla jsou zde uvedena

I « 1 « « < < « <

« « « <

ο < * « tetrachlormetan, trichlorfluormetan, l,l,2-trichlor-l,2,2-trifluoretan a 1,2-dichlor-1,1,2,2-tetrafluoretan, která patří též mezi chlorfluorkarbony.

Způsob oxidace polysacharidů v tetrachlormetanu za použití směsi kyslíku, inertního plynu a oxidu dusičitého za zvýšeného tlaku a teploty je popsán v patentu US 5 541 316.

Společnou nevýhodou výše uvedenýctr postupů je použití chlorovaných a chlorfluorovaných uhlovodíků jako ekologicky nevyhovujících rozpouštědel.

Následně byl patentován postup oxidace v perfluorovaných uhlovodících (US 5 180

39Š) - perfluorokarbonech, které slouží jako náhrada chlorfluorkarbonů a které neničí /

ozónovou vrstvu. V EP 1 400 624 je popsán postup oxidace celulózy v perfluorokarbonech s využitím odmašťovacích účinků rozpouštědla na odstranění pletacího oleje. V americkém patentu US 5 914 003 je popsán způsob oxidace celulózy v hydrofluoroéterech.

Byla testována vhodnost různých organických rozpouštědel pro oxidaci v roztoku oxidu dusičitého. Nejlepších výsledků bylo dosaženo s cyklohexanem, pentanem a dalšími alkany. Polární rozpouštědla obsahující halogen či kyslík se ukázala jako nevhodná. Absolutně nejhoršími rozpouštědly se ukázaly být étery (etyléter, butyléter, amyléter a 1,4-dioxan), ve kterých oxidace neproběhla vůbec. Vysvětlení se hledá ve vzájemné interakci rozpouštědla s oxidem dusičitým a v interakci rozpouštědla s celulózou. Se vzrůstem dipolárního momentu inertního rozpouštědla se snižuje množství monomeru (oxidu dusičitého) a stupeň okysličení celulózy, neboť oxidativně působí pouze monomer. Z bezpečnostních důvodů jsou oxidační směsi silného oxidačního činidla, jakým je oxid dusičitý, a hořlavých rozpouštědel, jakými jsou např. uhlovodíky a étery, velmi nebezpečné a technologicky prakticky nepoužitelné.

Tyto poznatky byly dále rozšířeny o skutečnost, že celulóza nemůže být oxidována v éterických rozpouštědlech, jako jsou např. difenyléter nebo metyl terč.- butyl éter v důsledku vázání dimeru oxidu dusičitého molekulami rozpouštědla a solvatací reakčních center celulózy.

Je zřejmé, že výběr vhodných rozpouštědel pro oxidaci celulózy a polysacharidů je vzhledem k použitelnosti a bezpečnostním hlediskům velmi omezený.

Podstata vynálezu

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob přípravy bioresorbovatelného celulózového materiálu s obsahem karboxylových skupin 5 až 24 % hmotn. a polymeračním stupněm 3 až t t t I í i s

I I I < I « * 4 « « · i 1 i « <

« t I 1 I I « i i I « I I « « I »

100 oxidací přírodní nebo regenerované celulózy oxidem dusičitým v prostředí organických rozpouštědel, následným promýváním a sušením podle tohoto vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se jako organické rozpouštědlo použije alespoň jeden perfluoroéter a/nebo alespoň jeden perfluoropolyéter obecného vzorce I

----------Ri-(0-R₂)_m-(0-R,),,-0-1¾ I, kde Ri, R₂, R3, R4 představují monomery ze třídy lineárních nebo rozvětvených perfluoroalkylů nebo perfluoroarylů a m, n > 0, s^odefp· varu rozpouštědla 50 až 110 °C, přičemž perfluoropolyéter může být homopolymer či kopolymer dvou či více uvedených monomerů a hlavní skelet perfluoropolyéterů může být lineární či rozvětvený.

Vstupní celulóza může být čistá nativní (bavlna, linter, dřevná celulóza, mikrobiální celulóza - např. připravovaná biotechnologickým procesem, např. Acetobacter xylinum), regenerovaná celulóza (viskóza či rayon připravené klasickým viskózovým postupem, lyocell regenerovaný z N-metyl morfoline N-oxide (NMMO), regenerovaná celulóza, případně mikrokrystalická částečně degradovaná celulóza. Fyzikální forma celulózy může být libovolná, např. textilie (tkaná, úplet, netkaná, nanotextilie), vata, linter, střiž, nanovlákna a nanostruktury, prášková forma, tampon, papír, deska, houba, film, atd. Touto technologií lze oxidovat i oligosacharidy ajiné polysacharidy jako např. škrob, fruktany, atd..

Jako organické rozpouštědlo lze použít i komerčně dodávané směsi různých perfluoro(poly)éterů s bodet^ varu směsi 50 až 110 °C, které mohou být i cenově výhodnější, ale jejich funkčnost zůstává zachována.

Postupem podle vynálezu se ve srovnání s postupem oxidace v polárním kyselinovém prostředí získá produkt s menším sklonem ke stárnutí a degradaci, s lepšími fyzikálními a aplikačními vlastnostmi jako je adherence ke tkáni, nasákavost, požadovaná flexibilita a pevnost v suchém i mokrém stavu, doba hemostázy a doba vstřebatelnosti. Mikrokrystalická a regenerovaná celulóza se v polárním prostředí oxidují velmi obtížně, neboť dochází k rozpuštění a vzniku gelovité hmoty. Naopak postupem dle tohoto vynálezu lze tyto produkty připravit ve vyhovujících vlastnostech.

Perfluoro(poly)éterová rozpouštědla jsou netoxická, nehořlavá a ve srovnání s chlorovanými a chlorfluorovanými uhlovodíky představují ekologicky nezávadná organická rozpouštědla. Jejich použití při oxidaci celulózy umožňuje oxidovat i materiály z přírodní celulózy při zachování velmi dobré homogenity produktu a není tedy nutné se omezovat pouze na regenerovanou celulózu.

< 4 i i t t > = 4 « 4 ί 1. · i » * « l ' « < ( t »

I « « 4 t

Další výhodou použití perfluoro(poly)éterových rozpouštědel je to, že oxidace probíhá podstatně rychleji než v některých jiných výše uvedených rozpouštědlech - například v hydrofluoroéterových rozpouštědlech. Experimenty se segregovanými hydrofluoroétery vzorce C4F9-O-CH3 s bodem varu 61 °C a C4F9-O-C2H5 s bodem varu 76 °C ukázaly, že oxidace celulózy v těchtorozpouštědlechsíceprobíhá/nicméně netakdobře jakovtomto vynálezu chráněných perfluoro(poly)éterech (viz tab. č. 1), což je dáno patrně vyšší polaritou segregovaných hydrofluoroéterů. Testy se segregovanými hydrofluoroétery potvrzují jedinečnost perfluoro(poly)éterů jako rozpouštědel oxidu dusičitého pro oxidaci celulózy.

Příklady provedení

Příklad 1

Oxidace úpletu z nativní vlny g úpletu z bavlněného vlákna s obsahem 5 % vlhkosti bylo zalito v oxidační nádobě 200 /W> ίκ{oxidační směsi složené z 90 obj. % perfluoropolyéteru vzorce CF3-[(O-CF(CF3)-CF2)_m-(O-CF₂)_n]-O-CF₃ (dále ) shodem varu 90 °C a 10 obj. % kapalného N2O4. Oxidace probíhala při laboratorní teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Po ukončení oxidace byla oxidační směs slita, úplet se ponechal odkapat po dobu 10 minut. Poté bylo přidáno 200 ml 70% etanolu a úplet se ponechal vyluhovat po dobu dvou hodin. Promytí 70% etanolem bylo provedeno celkem 3x, poté byl produkt promyt 96% etanolem a nakonec 99,8% isopropanolem. Úplet byl ponechán schnutí ve volné atmosféře. Bylo získáno 22,30 g produktu obsahujícího 9,8 hrne % vlhkosti;

18,8 hml % COOH v sušině; DP 16,7; pH 1% roztoku bylo 4; rychlost potopení 3 s a savost 33,3 g H₂O na 5 g vzorku. Vzorek splňoval test adherence i identifikace. Úplet vykazoval velmi jemnou strukturu velmi podobnou výchozí surovině.

Příklad 2

Porovnání oxidace v různých rozpouštědlech

Vzorky 20 g úpletu z bavlněného vlákna s obsahem 5 % vlhkosti byly zality v oxidačních nádobách každý 200 ml oxidační směsi složené z 90 obj. % organického rozpouštědla a Kf ú obj. % kapalného N₂O₄. Oxidace probíhala při laboratorní teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Po ukončení oxidace byla oxidační směs slita, vzorky se ponechaly odkapat po dobu 10 minut.

Poté bylo přidáno ke každému vzorku 200 ml 70% etanolu a vzorky se ponechaly vyluhovat po dobu dvou hodin. Promytí 70% etanolem bylo provedeno celkem 3x, poté byl produkt « ·

-5promyt 96% etanolem a nakonec 99,8% isopropanolem. Vzorky byly ponechány schnout ve ( í I I I <

* < t 1 t » volné atmosféře po dobu 8 hodin. Výsledky experimentů shrnuje tabulka č. 1: Tab. č. 1

	Bod varii	Identifikace	Adherence	WCOOH	DP	Savost
	°c				—	g H2O/3 g vz.
Perfluorkarbon	80	vyhovuje	vyhovuje	18,0	22,8	42,8
Hydroťluoroéter	61	zákal	vyhovuje	10,9	78,5	45,0
Hydrofluoroéter	76	zákal	vyhovuje	10,6	82,3	48,1
Perfluoropolyéter	55	vyhovuje	vyhovuje	17,4	28,1	40,8
Perfluoropolyéter	70	vyhovuje	vyhovuje	18,8	11,7	36,3
Perfluoropolyéter	84	vyhovuje	vyhovuje	18,7	25,2	35,9
Perfluoropolyéter	90	vyhovuje	vyhovuje	18,8	16,7	33,3

Příklad 3

Oxidace vaty a střiže z regenerované celulózy

Vzorky 10 g bavlněné vaty či střiže z regenerované celulózy byly zality v oxidačních nádobách každý 200 ml oxidační směsi složené z 90 obj. % perfluoropolyéteru s bodem varu 90 °C a 10 obj. % kapalného N2O4. Oxidace probíhala při laboratorní teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Po ukončení oxidace byla oxidační směs slita, vzorky se ponechaly odkapat po dobu 10 minut. Poté bylo přidáno ke každému vzorku 200 ml 70% etanolu a vzorky se ponechaly vyluhovat po dobu dvou hodin. Promytí 70% etanolem bylo provedeno celkem 3x, poté byl produkt promyt 96% etanolem a nakonec 99,8% isopropanolem. Vzorky byly ponechány schnout ve volné atmosféře po dobu 16 hodin. Výsledky experimentů shrnuje tabulka č. 2:

Tab. č. 2:

Surovina	Ztráta suš. % hrnybu.	DP suroviny	Identifikace	COOH % hnut,	DP ,, produktu	Bioresorbabilita dny
Vata bavlněná	7	1 095	vyhovuje	19,0	16,4	24
Viscostar	5,7	214	vyhovuje	23,3	0,0	6
Viscose	7,6	242	vyhovuje	23,5	0,2	9
Lyocell	6,8	554	vyhovuje	23,1	0,0	6

Všechny produkty mají jemnou vláknitou strukturu a mohou být využity např. jako dentální čepy.

Přiklad 4 i v « i i I (4 li i i » « # ř < i t « « I < tli

- 6 - *

Ρ/ν/ίφΡ y

Oxidace mikrokrystalické celulózy g mikrokrystalické celulózy s polymeračním stupněm DP 145 bylo přidáno za stálého míchání do oxidační nádoby s obsahem 200 ml oxidační směsi složené z 90 obj. % perfluoropolyéteru s bodem varu 90 °C a 10 obj. % kapalného N₂O₄. Oxidace probíhala při laboratorní teplotě 25 °C po dobu 16 hodinů Po ukončenroxi dače “byla oxidační směs odfiltrována a zoxidovaný produkt suspendován v 200 ml 70% etanolu po dobu 2 h, poté byl etanol odfiltrován a promývání se opakovalo. Promytí 70% etanolem bylo provedeno celkem 3x, poté byl produkt promyt 96% etanolem a nakonec 99,8% isopropanolem. Produkt byl ponechán schnout ve volné atmosféře po dobu 16 hodin. Výsledný produkt byl sněhobílý prášek s následujícími parametry: Obsah COOH 16,6 % hm; DP 27,6; identifikace vyhovuje.

Příklad 5

Vliv poměru hmotnosti N₂O₄ ku hmotnosti celulózy

Vzorky úpletu z nativní bavlny (DPo = 2525) o hmotnosti 20 g byly zality různými objemy oxidační směsi 10 obj. % N₂O₄ v perfluoropolyéteru s bodem varu 90 °C. Oxidace probíhala při teplotě 20 °C po dobu 23 h. Po ukončení oxidace byly vzorky proprány vodným a bezvodým alkoholem jako v příkladu 1. Podmínky a výsledky experimentu jsou shrnuty v tabulce č. 3:

Tab. č. 3:

Pokus	Vox. směsi ml	VN₂O4/m_Cel ml/g	mN2O4/m_cei g/g	WCOOH % hmeúw	DP
1	100	0,5	0,725	10,5	68,4
2	156	0,78	1,13	12,6	58,0
3	200	1,0	1,45	14,7	43,7
4	400	2,0	2,90	18,1	18,8

Příklad 6

Hodnocení vlastností

Hodnoty chemických, fyzikálních a aplikačních vlastností různých materiálů z nativní celulózy připravených postupy podle příkladů 2 a 3 v různých rozpouštědlech podle vynálezu v porovnání s postupem v kyselinovém prostředí a z oxidované textilní regenerované celulózy připravené známým rozpouštědlovým postupem jsou uvedeny v tabulce č. 4. Hodnocení základních chemických vlastností produktu oxidace probíhá podle metod uvedených v U.S. Pharmacopeia (USP 25 - Oxidized Cellulose). Dále se hodnotí polymerační číslo (DP) » » » viskozimetricky z cadoxenového roztoku a pH 1% vodného extraktu vzorku pomocí pH elektrody. Fyzikální vlastnosti (gramáž, savost a rychlost potopení) jsou určovány procesem oxidace a finalizace produktu a ovlivňují konečné aplikační možnosti materiálu. K posouzení aplikačních vlastností se využívá hodnocení adherence oxidované celulózy v mokrém stavu k pokožce, ^hodnocení stability za různých podmínek, a konečně hodnocení herno statického účinku a biologické vstřebatelnosti materiálu.

Vzorek č. 1 - oxidovaná textilní nativpí celulóza dle příkladu 2, rozpouštědlo perfluoropolyéter s bodem varu 70 °C

Vzorek č. 2 - oxidovaná textilní nativní celulóza dle příkladu 2, rozpouštědlo ks/XrfcH· perfluoropolyéter s bodem varu 84 °C

Vzorek č. 3 - oxidovaná textilní nativní celulóza dle příkladu 2, rozpouštědlo perfluoropolyéter s bodem varu 90 °C

Vzorek č. 4 - oxidovaná textilní nativní celulóza vyrobená oxidací v kyselinovém polárním prostředí

Vzorek č. 5 - oxidovaná textilní regenerovaná celulóza připravená známým rozpouštědlovým postupem

Vzorek č. 6 - oxidovaná bavlněná vata dle příkladu 3, rozpouštědlo perfluoropolyéter s bodem varu 90 °C Tab. č. 4:

Vzorek	Ztráta sušením hmjL%	COOH	DP	Gramáž g/w²	Savost gHfi/5 g vzorku	Rychlost potopení sec.	Doba hemostázy min.	Simulace bioresorbability v peptonu - dny	Vstřebatelnost dny
1	9,6	18,8	UJ	86,2	36,3	5	0,7	27	30
2	10,7	18,7	25,2	85,6	35,9	7	0,7	36	32
3	9,8	18,8	16,7	90,0	33,3	3	0,7	25	30
4	9,5	18,4	16,3	120,5	27,2	5	1,3	21	20
5	11,4	19,8	3,1	78,0	44,2	3	1,5	15	20
6	12,0	19,0	16,4	-	76,1	-	0,6	24	21

Tyto pokusy ukazují, že oxidací v organickém rozpouštědle je možné stejný výchozí materiál naoxidovat na podobnou úroveň obsahu karboxylových skupin při dosažení porovnatelných chemických vlastností a podobného stupně degradace materiálu.

Gramáž nelze u vzorku č. 6 stanovit, z důvodu jeho netextilního charakteru.

Adherence k pokožce je u všech vzorků vyhovující, mokrý materiál je pružný, přilne k pokožce a kopíruje její povrch. Při styku vzorků textilní oxidované celulózy s krví dochází u

-8 — « * t vzorků připravených oxidací v perfluoropolyéterech k okamžitému gelovatění, rychlé koagulaci a účinné hemostáze. U všech vzorků dochází v živé tkáni k dobrému vstřebávání, rychlému hojení, nedochází ke hnisání ani k negativní reakci organismu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

I < t ( < t t t » i t ( I ( t ti

Způsob přípravy bioresorbovatelného celulózového materiálu s obsahem karboxylových skupin 5 až 24 % hmotn. a polymeračnim stupněm 3 až 100 oxidaci přírodní nebo regenerované celulózy oxidem dusičitým v prostředí organických rozpouštědel, následným promýváním a sušením, vyznačený tím, že se jako organické rozpouštědlo použije alespoň jeden perfluoroéter a/nebo alespoň jeden perfluoropolyéter obecného vzorce I

Rl-(O-R2)m-(O-R3)n-O-R4 I, kde Ri, R2, R3, R4 představují monomery ze třídy lineárních nebo rozvětvených perfluoroalkylů nebo perfluoroarylů a m, n >0, s bodem varu rozpouštědla 50 až 110 °C, přičemž perfluoropolyéter může být homopolymer či kopolymer dvou či více uvedených monomerů a hlavní skelet perfluoropolyéterů může být lineární či rozvětvený.