CZ2006546A3 - Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití - Google Patents

Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2006546A3
CZ2006546A3 CZ20060546A CZ2006546A CZ2006546A3 CZ 2006546 A3 CZ2006546 A3 CZ 2006546A3 CZ 20060546 A CZ20060546 A CZ 20060546A CZ 2006546 A CZ2006546 A CZ 2006546A CZ 2006546 A3 CZ2006546 A3 CZ 2006546A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
sub
kde kde
halogen
compound
Prior art date
Application number
CZ20060546A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300589B6 (cs
Inventor
Krejcí@Petr
Hradil@Pavel
Hlavác@Jan
Hajduch@Marián
Original Assignee
Univerzita Palackého
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerzita Palackého filed Critical Univerzita Palackého
Priority to CZ20060546A priority Critical patent/CZ300589B6/cs
Priority to US12/439,723 priority patent/US8299092B2/en
Priority to EP07785502.1A priority patent/EP2064200B1/en
Priority to PCT/CZ2007/000075 priority patent/WO2008028427A1/en
Publication of CZ2006546A3 publication Critical patent/CZ2006546A3/cs
Publication of CZ300589B6 publication Critical patent/CZ300589B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu obecného vzorce (II) kde X predstavuje nitroskupinu, aminoskupinu a Y predstavuje atom halogenu, kyslíkunebo síry substituovaný C.sub.1.n. až C.sub.6.n. alkylem nebo fenylovou skupinou, pricemž jak alkylová tak fenylová skupina muže být dále substituována, kde substituenty mohou být stejné nebo odlišné, nebo dusíkem substituovaným nezávisle vodíkem, C.sub.1.n. až C.sub.6.n. alkylem, C.sub.1.n. až C.sub.6.n. alkylem, který muže být substituován mimo jiné halogenem, hydroxy, C.sub.1.n. až C.sub.4.n. alkoxy nebo C.sub.1.n. až C.sub.4.n. alkylamino skupinou, nebo mohou tvorit nasycený nebo nenasycenýheterocyklický kruh o poctu atomu 5 až 7, pricemžjednotlivé atomy kruhu jsou tvoreny atomy uhlíku,pricemž kterýkoli atom uhlíku muže být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, X a Y dohromady tvorí imidazoskupinu, nebo imidazoskupinu substituovanou C.sub.1.n. až C.sub.6.n. alkylem, který mužebýt substituován mimo jiné halogenem, hydroxy C.sub.1.n. až C.sub.4.n. alkoxy nebo C.sub.1.n. až C.sub.4.n. alkylamino skupinou, CHO nebo acetylskupinou, nebo heterocyklický kruh o poctu atomu 5 až 6, pricemž atomy kruhu mohou být dále substituovány. Jsou popsány zpusoby prípravy techto sloucenin. Dále je popsána jejich cytostatická, cytotoxická, antiproliferacní a imunosupresivní aktivita s príklady jejich možného farmakologického a farmaceutického použití.

Description

Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu a způsob jejich přípravy a použití
Oblast techniky:
Vynález se týká derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu, které vykazují biologickou aktivitu.
Dosavadní stav techniky
Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu uvedené v předloženém vynálezu nebyly dosud v literatuře popsány. V literatuře jsou popsány deriváty 2-fenyl-3hydroxychinolin-4(l//)-on obecného vzorce I
a jeho další deriváty, kteréjsou substituovány různými substituenty.
Například v publikaci (Spence et al., J. Chem. Soc., 1971, 3712-3719.) je popsán derivát substituovaný atomem chlóru v poloze 6 chinolinového skeletu. Dále je popisována příprava tohoto derivátu, která vychází z o-nitrobenzaldehydu (1), který Darzensovou reakcí s bromacetofenonem poskytuje Zra«s-l-benzoyl-2-(o-nitrofenyl)ethylen epoxid (2), ze kterého působením chloro-vodíku vzniká 6-chlor-l,3-dihydroxy-2-fenylchinolin-4(l//)-on (3), který následnou redukcí dithioničitanem poskytuje 6-chlor-2-fenyl-3-hydroxychinolin4(l//)-on (4), což je patrné ze schématu 1.
(D
Schéma 1 • · • · · · • · · · • · · ··· · • · · «· ··
·. ♦ ·
I ··· ·· · · • · ♦ • a · · « • a a · • a · · • a a a
V publikaci (Sui et al., Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 381.) je popsána příprava substituovaných derivátů, které obsahují hydroxyskupinu v poloze 5 a 7 a kombinaci substituentů např. atomu vodíku, halogenu nebo trifluormethylskupinu nebo hydroxyskupinu v poloze 3‘, 4‘ a 5‘. Tyto deriváty jsou inhibitory prokaryotické topoisomerázy II a DNA gyrázy. Příprava těchto derivátů vychází ze substituovaného anilinu (5), který Susagawovou acylací vhodným acetonitrilem poskytuje keton (6). Následnou Λ-acylací benzoylchloridem a pak působením methanolátu sodného dochází k cyklizaci na 3-methoxy-4-chinolony (7). Po následné demethylaci bromovodíkem vznikají deriváty chinolonu (8) zobrazené ve schématu 2.
Schéma 2
V publikaci (Hradil et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1995, 60, 1357) je popsána příprava derivátů, které obsahují kombinace substituentů, např. atomů vodíku, halogenu, nebo nitro nebo aminoskupiny nebo aminoskupiny substituované isopropylem v poloze 2‘, 3‘, 4‘ a 5‘. Příprava těchto derivátů vychází z vhodně substituovanou solí anthranilové kyseliny (9), která po reakci s bromacetofenonem poskytuje fenacylestery (10), které cyklizaci v polyfosforečné kyselině poskytují chinolonové deriváty (11) - (Schéma 3).
Schéma 3 • · ·
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočívá v derivátech 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu obecného vzorce (II), • · a • · · · • · · · · · · • · · • · · ·· ·* • · · · • · · • · · · · · • · · • · · · • · · · • » · • 9 9 99 • · · · • · · · • · · ·
kde
X představuje nitroskupinu nebo aminoskupinu a
Y představuje atom halogenu, kyslíku nebo síry substituovaný uhlíkatým řetězcem Ci až Cá s jednoduchými nebo násobnými vazbami nebo fenylovou skupinou, přičemž jak alkylová tak fenylová skupina může být dále substituována, kde substituenty mohou být stejné nebo odlišné a mohou být tvořeny halogenem, hydroxy, alkylem s počtem uhlíků 1-4, nebo alkoxy skupinou s počtem uhlíkových atomů 1-4 nebo alkylamino skupinou s počtem uhlíkových atomů 1-4, nebo atomem dusíku substituovaným nezávisle vodíkem, uhlíkatým řetězcem Ci až Cé s jednoduchými nebo násobnými vazbami, přičemž jednotlivé atomy řetězce mohou být dále substituovány mimo jiné halogenem, hydroxy, alkoxy skupinou s počtem uhlíku 1-4 nebo alkylamino skupinou s počtem uhlíkových atomů 1-4, nebo mohou tvořit nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, kde kterýkoli atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž tento atom dusíku může být dále spojen methinovou skupinou s atomem dusíku X.
Podstatou vynálezu jsou rovněž deriváty obecného vzorce ΠΙ
OH
00 • 0 · ·· ·· • · · 0 0 0 0
9·· ····
0······ 0 999
0 0 · · · ·« 0 0· ·· kde R znamená vodík nebo uhlíkatý řetězec Ci až C6 s jednoduchými nebo násobnými vazbami, který může být substituován mimo jiné halogenem, hydroxy, Ci až C4 alkoxy nebo
Ci až C4 alkylamino skupinou, formyl nebo acetylskupinou, nebo nasyceným či nenasyceným heterocyklickým kruhem o počtu atomů 5 až 6, přičemž atomy kruhu mohou být dále substituovány.
Podstatou vynálezu je také způsob přípravy derivátů 2-feny 1-3-hydroxy chinolin4(l//)-onu obecného vzorce (II), podle něhož se sloučeniny obecného vzorce (II), kde X je nitro skupina a Y je halogen, připraví cyklizaci 2-(4-halogen-3-nitrofenyl)-2-oxoethyí 2aminobenzoátu v kyselinách jako jsou kyselina polyfosforečná, nebo kyselina trifluoroctová nebo kyselina mravenčí, nebo ve vysoko vroucích rozpouštědlech jako jsou Nmethylpyrrolidon nebo Y-cyklohexylpyrrolidon, při teplotě 50 až 200 °C, obvykle při teplotě 100 °C (schéma 4);
Schéma 4
Rovněž je podstatou vynálezu Způsob přípravy derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin4(l//)-onu obecného vzorce (II), kde X je nitroskupina a Y je různě substituovaný atom dusíku, které se připravují reakcí vhodně substituované aminosloučeniny se sloučeninou obecného vzorce (II), kde X je nitroskupina a Y je halogen v přebytku reagující aminosloučeniny nebo ve směsi aminosloučeniny s Y-methyl-pyrrolidonem při teplotě 70 až 150 °C, obvykle při teplotě varu reakční směsi (schéma 5);
Schéma 5 *« » ·· ·· • · · · · · · ··♦· ···· • · ···· · · · ··· • « v · · ·
Μ ♦ ·· ·· · · · • · · • · · · · • · · · • · · · ·· ·«
Dále je podstatou vynálezu způsob přípravy derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin4(177)-onu obecného vzorce (II). kde X je nitroskupina a Y je atom dusíku, který tvoří součást nenasyceného heterocyklu nebo substituovaný atom síry nebo kyslíku, které se připravují reakcí vhodně substituovaného heterocyklu nebo thiosloučeniny se sloučeninou obecného vzorce (II), kde X je nitroskupina a Y je halogen v Y-methyl-pyrrolidonu nebo výševroucím alkoholu v přítomnosti silných bází, jako jsou například hydrid sodný nebo alkoholát sodný, při teplotě 70 až 220 °C, obvykle při teplotě varu reakční směsi (schéma 5);
Konečně je podstatou vynálezu Způsob přípravy derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin4(l//)-onu obecného vzorce (III). Sloučeniny obecného vzorce (III) se připraví ze sloučeniny obecného vzorce (Π), kde X je nitroskupina a Y je atom dusíku substituovaný jedním atomem vodíku a jedním dalším substituentem podle popisu v prvním odstavci podstaty vynálezu, působením vodíku v organických kyselinách, jako jsou kyselina mravenčí nebo kyselina octová, za přítomnosti katalyzátorů hydrogenace, jako jsou Raney nikl, platina nebo paladium na aktivním uhlí, kdy nejprve dojde k redukci nitroskupiny s následnou cyklizaci na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (ΙΠ), při teplotě 0 až 105 °C, obvykle při teplotě varu reakční směsi (schéma 6)
Y = NH-R
Schéma 6
Podstatou vynálezu je též způsob použití derivátů podle nároků 1 a 2 pro léčbu nádorových onemocnění, onemocnění s patologickou proliferací a onemocnění vyznačujících se patologickou aktivací imunitního systému, např. autoimunitní a alergické nemoci.
·· • · ·· ♦· ·· ·· • · · · · * · • ··· · · · · · · · · ♦ • · ···· ♦ · · ··· · · · · · • · · · · ···«· · · ···· ····
Příklady provedení vynálezu
Podstata postupů podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
2-(4-Chlor-3 -nitrofeny l)-3 -hydroxychinolin-4( lH)-on
2- (4-Chlor-3-nitrofenyl)-2-oxoethyl 2-aminobenzoátu (44,8 mmol) se suspenduje v kyselině polyfosforečné (167,3 g). Reakční směs se vyhřeje na 100 °C a při této teplotě se míchá devadesát minut. Poté se směs nalije do vody s drceným ledem (700 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje vodou do neutrální reakce filtrátu a vysuší.
Výtěžek: 84 % teorie, bod tání 284 až 287 °C, MS: m/z 316,9 [M(35C1)+H]+.
Přiklad 2
3- Hydroxy-2-[(3-nitro-4-piperidin-l-yl)fenyl]chinolin-4(l//)-on
2-(4-Chlor-3-nitrofenyl)-3-hydroxychinolin-4(l//)-on (0,63 mmol) se rozpustí ve směsi piperidinu (6,3 mmol) a V-methylpyrrolidonu (1 ml). Směs se míchá při teplotě 110 °C dvě hodiny. Potom se směs ochladí na 20 °C, přidá se voda (20 ml) a pH se upraví zředěnou HCI (1:3) na pH 7. Vyloučená pevná látka se odsaje, promyje vodu a vysuší. Produkt krystalizuje z 2-methoxyethanolu.
Výtěžek: 95 % teorie, bod tání 264 až 267 °C, MS: m/z 365,9 [M+H]+.
Příklad 3
-Hydroxy-2- {4-[(3-hydroxypropyl)amino]-3 -nitrofenyl} chinolin-4(l//)-on
Výsledný produkt se získá postupem podle příkladu 2 při použití 3-amino-l-propanolu v Nmethylpyrrolidonu.
Výtěžek: 65 % teorie, bod tání 233 až 236 °C, MS: m/z 355,9 [M+H]+, φφ ·Φ φ β φ φ • · · φ φ φ φ φφφ φ « · • Φ φ • φ · • φ · φ • φ φφφφ • φ · • φ φ φφ φφ φ φ φ • « φφφ φ φ φ φ <
φ · φ <
φφ φφ
Příklad 4
3-Hydroxy-2-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-3-nitrofenyl}chinolin-4(l//)-on
Výsledný produkt se získá postupem podle příkladu 2 při použití V-(2-hydroxyethyl)piperazinu v V-methylpyrrolidonu.
Výtěžek: 76 % teorie, bod tání 218-221 °C, MS: m/z 410,9 [M+H]+.
Přiklad 5
3-Hydroxy-2-(4-{4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1-yl}-3-nitrofenyl)chinolin-4(l//)on
Výsledný produkt se získá postupem podle příkladu 2 při použití l-[2-(hydroxyethoxy)ethyljpiperazinu v V-methylpyrrolidonu.
Výtěžek: 91 % teorie, bod tání 203 až 204 °C, MS: m/z 454,9 [M+H]+.
Příklad 6
2- [4-(Ethylamino)-3-nítrofenyl]-3-hydroxychinolin-4(177)-on
Výsledný produkt se získá postupem podle příkladu 2 při použití ethylaminu vV-methyl pyrrolidonu.
Výtěžek: 95 % teorie, bod tání 282 až 285 °C, MS: m/z 326,0 [M+H]+.
Příklad 7
3- Hydroxy-2-[3-nitro-4-(fenylthio)fenyl]chinolin-4(1//)-on
Thiofenol (1,95 mmol) se rozpustí v butanolu (8,0 ml) a do vzniklého roztoku se přidá hydrid sodný (1,95 mmol). Po pěti minutách míchání se do reakční směsi přidá 2-(4-chlor-3nitrofenyl)-3-hydroxychinolin-4(17/)-on (1,94 mmol) a směs se refluxuje po dobu šesti hodin.
• 1 ·· · .» ·» • · · , .. · « · · 1 · · · · • * ···· β · · ··· • · · · · · «« • · * • · f ·· • · · · • · · · ·· ··
Potom se reakční směs ochladí na 20 °C a okyselí zředěnou kys. HC1 (1:3) na pH 6.
Vyloučený produkt se odsaje, promyje 3x ethanolem a vysuší. Rekrystalizuje se z 2-methoxyethanolu.
Výtěžek: 94 % teorie, bod tání 322 až 324 °C, MS: 390,9 [M+H]+.
Příklad 8
-Hydroxy-2-[4-( 1/ř-imidazol-1 -y 1)-3 -nitrofenyl] chinolin-4( 1H) - on
Imidazol (0,48 mmol) se rozpustí v V-methylpyrrolidonu (1,0 ml). K roztoku se přidá hydrid sodný (0,48 mmol) a po pěti minutách také 2-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3 -hydroxychinolin4(l//)-on (0,4 mmol). Reakční směs se míchá dvě hodiny při bodu varu. Potom se nalije na drcený led a upraví sepH zředěnou HC1 (1:3) na pH 7. Vyloučený produkt se odsaje, promyje 2x vodou a vysuší. Rekrystalizuje se z 2-methoxyethanolu.
Výtěžek: 92 % teorie, bod tání 278 až 280 °C, MS: m/z 349,0 [M+H]+.
Příklad 9
3-[5-(3-Hydroxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-2-yl)-U7-benzimidazol-l-yl]propyl ester kyseliny mravenčí
3-Hydroxy-2-{4-[(3-hydroxypropyl)amino]-3-nitrofenyl}chinolin-4(l//)-on (4,5 mmol) se suspenduje v kyselině mravenčí (27 ml) a do míchané směsi se přidá katalyzátor 5% Pd/C (0,1 g). Aparatura se profoukne dusíkem, a potom se do reakční směsi vhání vodík. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Po ochlazení se katalyzátor odfiltruje a směs se zahustí na vakuové odparce do podoby viskózního oleje. Olej se rozpustí v přídavku vody. Potom se směs neutralizuje roztokem NaHCO3 na pH 7. Vyloučená pevná látka se odsaje, promyje vodou a vysuší. Rekrystalizuje ze směsi V-methylpyrrolidon ethylacetát
Výtěžek: 95 %, bod tání 215 až 217 °C, MS: m/z 364,0 [M+H]+.
·· 9
9 9
9 9 9
Β ····
9 9
9
99 · »Β • · · · · 9 · « 9 9 · · · ··« • I φ 999 99 99
9 9 9 9 9
99 99 99
Příklad 10:
Protinádorová účinnost in vitro
Khodnocení protinádorové účinnosti nově připravených látek vin vitro podmínkách jsme použili cytotoxického MTT testu na buněčných liniích derivovaných z normálních tkání i nádorů. Konkrétně se jednalo o linii NIH 3T3 (myší fibroblasty), K562 (lidská myeloidní leukémie), K562-tax (lidská myeloidní leukémie rezistentní na taxol a overexprimující protein mnohočetné lékové rezistence PgP), CEM (Tlymfoblastická leukémie), CEM-DNR-bulk (T-lymfoblastická leukémie rezistentní na doxorubicin, postrádající expresi cílového genu pro inhibitory topoizomerázy II alfa) a linie A549 (lidský adenokarcinom plic). Expresní charakteristiky, profily vnímavosti na klasická protinádorová léčiva i metodologie cytotoxického MTT testu byly opakovaně publikovány (Nosková V. et al., Neoplasma 2002, Šarek J. et al., J. Med. Chem., 2003, Džubák P. et al., Bioorg. Med. Chem., 2006).
Výsledky testování jsou shrnuty v Tabulce 1. Testované látky vykazovaly obecně vyšší cytotoxicitu vůči nádorovým buňkám než nenádorovým (NIH 3T3 fibroblasty).
» · • · · • ···· • · • · · • · · • · · • · ·* •t • •β · •fc
4» ·· • 4 • 444
4 ·
4 4
Tabulka 1: Protinádorová účinnost testovaných látek in vitro.
Cytotoxická a antiproliferační aktivita MTT test (IC50, μΜ)
Látka vzorce Substituce Y x = no2 CEN CEM-DN R-BULK K562 K562-TAX A 549
X SD X SD X SD X SD X SD
II Cl 2,6 0,10 3,5 0,52 2,3 0,36 3,2 0,41 4,2 2,01
II —ι/'Ί 1,4 0,77 3,4 0,45 0,7 0,02 2,1 0,62 1,7 1,22
II -Ό 1,6 1,02 3,0 0,29 0,7 0,03 2,0 0,73 1,6 1,03
II ΛΛ —N 0 CJ 3.1 0,66 10,5 0,72 3,1 0,36 3,3 0,17 2,8 0,18
II -iLn^^oh 4,3 2,09 85,0 20,11 10,9 0,83 41,4 3,77 31,0 16,53
II -NH(CH2)2OH 2,7 0,15 98,8 53,82 7,3 4,05 44,9 4,55 46,8 8,89
II -NH(CH2)3OH 1,4 0,77 46,3 4,27 6,2 3,83 12,9 0,93 12,4 0,76
II -NH(CH2)4OH 0,7 0,04 15,1 1,15 1,8 1,33 8,6 1,90 5,7 4,48
II -NH(CH2)5OH 1,0 0,50 10,8 0,75 2,8 1,88 5,7 3,96 5,3 3,95
II -N(CH2CH2OH)2 0,3 0,02 142,9 22,05 186,6 53,46 198,0 28,22 224,5 31,35
II -N(CH2CH2CH3)2 0,7 0,06 2,2 0,27 0,6 0,08 1,2 0,63 1,1 0,56
II -NHCH(CH3)2 1,6 0,64 6,8 2,89 2,1 2,56 3,0 0,49 2,8 0,10
II -N(CH3)(CH2CH3) 1,7 0,98 129,1 16,08 0,7 0,03 162,7 16,37 66,5 57,81
II H 6,5 0,78 2,5 0,4 0,6 0,1 0,93 0,67 7,2 3,1
II /SxZ\J-CH3 2,1 0,34 3,2 0,24 9,3 0,13 5,2 0,75 4,3 2,1
II x = nh2
II Xl, 4,5 0,56 16,3 4,8 170 24,6 4,2 0,60 7,9 4,12
II 0,45 0,1 7,3 2,1 67 13,2 6,9 2,34 123,2 37,1
Substituce R
III -(CH2)5CH3 2,8 0,81 54 21,2 8,5 1,01 35 12,50 44,3 12,5
III -(CH2)2S(CH2)2OH 0,8 0,10 2,2 0,35 3,1 0,25 4,5 0,76 3,6 0,51
III -(CH2)2N(C2H5)2 5,2 2,67 71,2 12,56 2,1 1,24 6,5 2,45 3,5 1,23
III OH An x N N OH H 1,0 0,23 12,43 4,32 4,3 1,56 123,1 28,1 2,1 0,67
• · · • · · β 9 9
9
9
9 99
9 9 · • · · ·
9 9 99
9 9
9 9
Příklad 11:
Imunosupresivní aktivita in vitro
Mezi nejdůležitější parametry specifické buněčné imunity patří proliferační odpověď izolovaných lymfocytů na polyklonální mitogeny. Většina lidských lymfocytů se nachází v klidovém stavu. Antigeny nebo polyklonální mitogeny mají však schopnost aktivovat lymfatické buňky, což je doprovázeno dramatickými změnami jejich buněčného metabolismu (zvýšení mitochondriální aktivity, syntézy proteinů i nukleových kyselin, tvorbou blastických buněk a proliferací). Látky, které mají schopnosti tyto pochody tlumit vykazují v klinických podmínkách imunosupresivní aktivitu a těchto testů lze proto vin vitro podmínkách použít ke skríningovému testování imunosupresivní aktivity. Z těchto důvodů využíváme výše zmíněného MTT testu, který hodnotí jak přežívání, tak proliferační aktivitu buněk na klidových versus polyklonálním mitogenem (concanavalin A, 5 pg/ml) stimulovaných lidských lymfocytech pro skríning imunosupresivní aktivity nových látek (Jegorov et al., J. Mass. Spectrom., 2006).
Výsledky testování jsou zahrnuty v Tabulce 2. Vybrané látky vykazovaly preferenční inhibiční aktivitu vůči stimulovaným versus klidovým lymfocytům, což je v souladu s předpokládaným imunosupresivním účinkem látek.
·· ·· • · · · • · · ♦ • · · · · • · · ·· ·· ·· * • · · • · · · β · ··· • · · ·· ·
Tabulka 2: Imunosupresivní aktivita nových látek.
Inhibice
Látka vzorce Substituce akt lymf s C (IC5 X vace ocytů lonA ), μΜ) SD
II F 3,8 0,33
II -O 1,5 0,17
II —N 0 6,3 0,54
II -o 2,7 0,22
II 5,8 0,62
II -NH(CH2)2OH 3,8 0,51
II -NH(CH2)3OH 0,8 0,09
II -NH(CH2)4OH 1,1 0,09
II -NH(CH2)5OH 0,6 0,08
II -N(CH2CH2OH)2 0,9 0,11
II -N(CH2CH2CH3)2 0,9 0,13
II -NHCH(CH3)2 4,8 0,42
II -N(CH3)(CH2CH3) 5,7 0,55
II 0,5 0,1
III -ch2ch2nhcho 1,1 0,45
III 0,8 0,12
III 1,25 0,01
III O N 4,6 1,3
III \xCF3 4,2 1,1
III /°^-ο^Ν^γ0Η3 ^^ch3 3,7 1,25
• · · · • · • · • · · · ·· ·· ·· · · • ♦ ♦ · • ♦ • ♦ • · • · · • · · • · · · ·♦·· • · • ♦ • · · · • · · · • · · • · · • · • · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · »· • <
• · ' • · • · · · • · · · • · · ··· β · · ·· ··
Průmyslová využitelnost
Deriváty obecného vzorce (Π) a (III) vykazují široké spektrum biologických aktivit, které jsou využitelné prakticky, například aktivitu cytostatickou, antiproliferační a imunoupresivní a jsou vhodné pro výrobu farmaceutických či diagnostických prostředků, nebo je lze použít jako meziprodukty pro výrobu jiných derivátů patřící do stejné skupiny.

Claims (19)

1. Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu obecného vzorce (II), • · • · · • ♦··· • · · ·· · • · • · · • · · • ··♦ • · ♦ ♦·· • · • * ···· ♦ fl ·♦ ·♦·· • fl • · ♦ fl · fl « · • · · • · · • flfl · kde
X představuje nitroskupinu nebo aminoskupinu a
Y představuje atom halogenu, kyslíku nebo síry substituovaný uhlíkatým řetězcem Ci až Có s jednoduchými nebo násobnými vazbami nebo fenylovou skupinou, přičemž jak alkylová tak fenylová skupina může být dále substituována, kde substituenty mohou být stejné nebo odlišné a mohou být tvořeny halogenem, hydroxy, alkylem s počtem uhlíků 1-4, nebo alkoxy skupinou s počtem uhlíkových atomů 1-4 nebo alkylamino skupinou s počtem uhlíkových atomů 1-4, nebo atomem dusíku substituovaným nezávisle vodíkem, uhlíkatým řetězcem Ci až Ce s jednoduchými nebo násobnými vazbami, přičemž jednotlivé atomy řetězce mohou být dále substituovány mimo jiné halogenem, hydroxy, alkoxy skupinou s počtem uhlíku 1-4 nebo alkylamino skupinou s počtem uhlíkových atomů 1-4, nebo mohou tvořit nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, kde kterýkoli atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž, tento atom dusíku může být spojen methinovou skupinou s atomem dusíku X.
flfl·· • · • · • · · · fl · · · • flfl flfl
2. Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu podle nároku 1 obecného vzorce (III) (I) • · • · · « • · · * • · ··· • · · ·· ·· kde R znamená vodík nebo uhlíkatý řetězec Ci až Cň s jednoduchými nebo násobnými vazbami, který může být substituován mimo jiné halogenem, hydroxy, Ci až C4 alkoxy nebo
Ci až C4 alkylamino skupinou, formyl nebo acetylskupinou, nebo nasyceným či nenasyceným heterocyklickým kruhem o počtu atomů 5 až 6, přičemž atomy kruhu mohou být dále substituovány.
• · 9 • · · • · · · φ φ ···· · • · · ·· « • · • · · • · · * · · « • · « ·· • · · · • · • ·
3. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného UU.
• · · · vzorce (II), kde Y je atom halogenu, se připraví cyklizací 2-(4-halogen-3-nitrofenyl)-2- ’ oxoethyl 2-aminobenzoátu v kyselinách nebo ve vysokovroucích rozpouštědlech. : ”' *:
• · · · • · • · · • · · • · · «
4. Způsob přípravy podle nároku 3 vyznačující se tím, že kyselina je kyselina • ·· · póly fosforečná, kyselina trifluoroctová nebo kyselina mravenčí. ·....* • · · ·
9 9 9
9 9 9
4 ·
5. Způsob přípravy podle nároku 3 vyznačující se tím, že vysokovroucí rozpouštědlo je Y-methylpyrrolidon nebo Y-cyklohexylpyrrolidon.
6. Způsob podle některého z nároků 3 až 5 vyznačující se tím, že cyklizace se provádí při teplotě 50 až 200 °C,
7. Způsob podle některého z nároků 3 až 6 vyznačující se tím, že cyklizace se provádí s výhodou při teplotě 100 °C,
8. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučeniny obecného vzorce (II), kde Y je různě substituovaný atom dusíku, se připravují reakcí vhodně substituované amino sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce (II), kde X je nitroskupina a Y je halogen, v přebytku reagující aminosloučeniny nebo ve směsi aminosloučeniny sYmethylpyrrolidonem
9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplotě 70 až 150 °C.
10. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeniny obecného vzorce (II), kde Y je atom dusíku, který tvoří součást nenasyceného heterocyklu nebo substituovaný atom síry nebo kyslíku, se připravují reakcí vhodně substituovaného ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · «· ·· • · · · • · ···· • · · ·· · heterocyklu nebo thiosloučeniny se sloučeninou obecného vzorce (II), kde X je nitroskupina a Y je halogen v Y-methyl-pyrrolidonu nebo výševroucím alkoholu v přítomnosti silných bází.
11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že silná báze je hydrid sodný nebo alkoholát sodný.
• · • · • ·· · • · · ·
12. Způsob podle některého z nároků 10 a 11 vyznačující se tím, že reakce probíhá při ”·* teplotě 70 až 220 °C.
• · • · · · • · • · · • · ·
13. Způsob přípravy derivátů podle nároku 2 vyznačující se tím, že sloučeniny obecného *’*’ ···· vzorce (ΠΙ) se připraví ze sloučeniny obecného vzorce (Π), kde X je nitroskupina a Y je atom I :
• · · · dusíku substituovaný jedním atomem vodíku a jedním dalším substituentem podle popisu • · v nároku 1, působením vodíku v kyselině mravenčí za přítomnosti katalyzátorů hydrogenace, kdy nejprve dojde k redukci nitroskupiny s následnou cyklizaci na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (ΙΠ).
14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že katalyzátor hydrogenace je Raney nikl, platina nebo paladium na aktivním uhlí.
15. Způsob podle některého z nároků 13 až 14 vyznačující se tím, že hydrogenace a následná cyklizace probíhá při teplotě 0 až 105 °C.
16. Způsob podle některého z nároků 8, 10, 11, 13 až 15 vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplotě varu reakční směsi.
17. Způsob farmaceutického a farmakologického využití derivátů podle některého z nároků 1 až 2 vyznačující se tím, že takto připravená léčiva je možné použít pro léčbu nádorových onemocnění.
18. Způsob farmaceutického a farmakologického využití derivátů podle některého z nároků 1 až 2 vyznačující se tím, že takto připravená léčiva je možné použít pro léčbu onemocnění s patologickou proliferací.
·· • · • · • · · • · • · • · • · · • · · • · • β « • ···· • · ·· ··
19. Způsob farmaceutického a farmakologického využití derivátů podle některého z nároků 1 až 2 vyznačující se tím, že takto připravená léčiva je možné použít pro léčbu onemocnění vyznačujících se patologickou aktivací imunitního systému, např. autoimunitní a alergické nemoci.
CZ20060546A 2006-09-04 2006-09-04 Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití CZ300589B6 (cs)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20060546A CZ300589B6 (cs) 2006-09-04 2006-09-04 Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití
US12/439,723 US8299092B2 (en) 2006-09-04 2007-07-26 Derivatives of 2-phenyl-3-hydroxyquinoline-4(1H)-one and methods of their preparation and utilization
EP07785502.1A EP2064200B1 (en) 2006-09-04 2007-07-26 Derivatives of 2-phenyl-3-hydroxyquinoline-4(1h)-one and methods of their preparation and utilization
PCT/CZ2007/000075 WO2008028427A1 (en) 2006-09-04 2007-07-26 Derivatives of 2-phenyl-3-hydroxyquinoline-4(1h)-one and methods of their preparation and utilization

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20060546A CZ300589B6 (cs) 2006-09-04 2006-09-04 Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2006546A3 true CZ2006546A3 (cs) 2008-06-04
CZ300589B6 CZ300589B6 (cs) 2009-06-24

Family

ID=38951344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060546A CZ300589B6 (cs) 2006-09-04 2006-09-04 Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8299092B2 (cs)
EP (1) EP2064200B1 (cs)
CZ (1) CZ300589B6 (cs)
WO (1) WO2008028427A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ307534B6 (cs) * 2015-09-25 2018-11-14 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(1H)-onu se zvýšenou rozpustností, způsob jejich přípravy a použití

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2956816B1 (fr) 2010-03-01 2012-05-18 Univ Joseph Fourier Utilisation de quinolones pour la preparation de medicaments, nouvelles quinolones et leur procede de synthese
CZ304527B6 (cs) * 2010-06-16 2014-06-18 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidů a způsob jejich přípravy a použití
GB201020076D0 (en) * 2010-11-26 2011-01-12 Liverpool School Tropical Medicine Antimalarial compounds
CZ2010937A3 (cs) * 2010-12-15 2012-02-22 Univerzita Palackého Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii
CZ304045B6 (cs) 2012-04-10 2013-09-04 Univerzita Palackého Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení
WO2014018741A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Emory University Heterocyclic flavone derivatives, compositions, and methods related thereto
CN107868071B (zh) 2012-11-05 2021-07-20 爱默蕾大学 7,8-二羟黄酮和7,8-取代的黄酮衍生物、组合物及其相关方法
CN103787966B (zh) * 2012-11-05 2016-06-15 清华大学 一种化合物及其在制备抗寄生虫病药物中的应用
CN107661333B (zh) * 2016-07-27 2020-12-29 清华大学 化合物在治疗肺癌中的应用
HUE066348T2 (hu) 2018-08-07 2024-07-28 Univ Emory Heterociklusos flavon-származékok és az ezekhez kapcsolódó készítmények és eljárások
PT4426434T (pt) * 2021-11-02 2025-11-24 Flare Therapeutics Inc Agonistas inversos de pparg e suas utilizações
EP4490147A1 (en) * 2022-03-08 2025-01-15 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994002145A2 (en) * 1992-07-22 1994-02-03 Genelabs Technologies, Inc. 2-aryl-4-quinolones as antitumor compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ307534B6 (cs) * 2015-09-25 2018-11-14 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(1H)-onu se zvýšenou rozpustností, způsob jejich přípravy a použití

Also Published As

Publication number Publication date
US8299092B2 (en) 2012-10-30
EP2064200A1 (en) 2009-06-03
CZ300589B6 (cs) 2009-06-24
EP2064200B1 (en) 2013-09-04
WO2008028427A1 (en) 2008-03-13
US20100022587A1 (en) 2010-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8299092B2 (en) Derivatives of 2-phenyl-3-hydroxyquinoline-4(1H)-one and methods of their preparation and utilization
CA2922077C (en) Quinoline-substituted compound
JP5403709B2 (ja) 新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法およびそれらを含む薬学的組成物
CN101820879B (zh) 具有柔性侧链的抗疟用化合物
PL175347B1 (pl) Trójpierścieniowe heterocykliczne aminy aktywne farmaceutycznie
JP2019518776A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としてのアニリンピリミジン化合物の結晶
KR102615095B1 (ko) 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 효능제
US7361662B2 (en) Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same
JP6268276B2 (ja) ＰＥＲＫ阻害剤としての新規なＮ（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体およびＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体
JP2012532187A (ja) イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体ならびに腫瘍および／または炎症の治療におけるそれらの使用
WO2013013614A1 (zh) 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
FI100530B (fi) Menetelmä substituoitujen diaminoftaali-imidien ja niiden analogien va lmistamiseksi
JP2020531526A (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのキノキサリン誘導体
SK283833B6 (sk) Deriváty benzoxadiazolu, benzotiadiazolu, benzotriazolu a chinoxalínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
US20200071316A1 (en) Activators of the retinoic acid inducible gene &#34;rig-i&#34; pathway and methods of use thereof
CN112521371A (zh) 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途
JP2020528922A (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのチアゾロピリジン誘導体
CN107635991A (zh) 作为tdp2的抑制剂的呋喃并喹啉二酮
WO2020036574A1 (en) Activators of the retinoic acid inducible gene &#34;rig-i&#39; pathway and methods of use thereof
CA3152757C (en) 4-amino-imidazoquinoline compounds and use thereof
Kumar et al. SYNTHESIS, CHARACTERIZATION AND BIOLOGICAL EVALUATION OF SOME NEWER BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES BY MANNICH REACTION.
JP6227149B2 (ja) 新規のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体
Som et al. Synthesis of Some Quinolino Substituted Benzimidazole Derivatives as Possible Antibacterial Agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160904