CZ2007248A3

CZ2007248A3 - Donepezilové soli vhodné pro prípravu farmaceutických kompozic

Info

Publication number: CZ2007248A3
Application number: CZ20070248A
Authority: CZ
Inventors: Mezei@Tibor; Simig@Gyula; Lukács@Gyula; Porcs-Makkay@Márta; Volk@Balázs; Molnár@Enikö; Fekete@Valéria Hofmanné
Original assignee: Egis Gyogyszergyár Nyrt.
Priority date: 2004-09-15
Filing date: 2005-09-12
Publication date: 2007-06-20
Also published as: WO2006030249A1; NO20071912L; HUP0401850A3; BG109855A; SK50342007A3; RU2007114082A; US20080194628A1; IL181827A0; RU2382032C2; HU0401850D0; PL382842A1; EA200700637A1; EP1817286A1; UA88481C2; HUP0401850A2; CN101039910A

Abstract

Resení se týká donepezilových solí vytvorených s organickými kyselinami a zpusobu jejich prípravy. Uvedené soli mohou být pouzívány pro prípravu farmaceutických kompozic. Resení se také týká zpusobu prípravy uvedených solí, farmaceutických kompozic je obsahujících a pouzití uvedených sloucenin pro lécení onemocnení senilní demence.

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká donepezilových solí vytvořených s organickými kyselinami a způsobu jejich přípravy. Uvedené soli mohou být používány pro přípravu farmaceutických kompozic. Řešení se také týká Způsobu přípravy uvedených solí, farmaceutických kompozicje obsahujících a použití uvedených sloučenin pro léčení onemocnění senilní demence.

M| <*>

<

CM

N

O ν,-ΤΪ⁷'

Donepezilové soli vhodné pro přípravu farmaceutických kompozic

Oblast vynálezu

Vynález se týká doriepezilových solí použitelných k přípravě farmaceutických kompozic. Dále se vynález týká způsobu přípravy uvedených solí, farmaceutických kompozic je obsahujících a použití uvedených sloučenin k léčení onemocnění.

Podrobněji se předložený vynález týká solí l-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-l-indanon-2-yl)methylj-piperidinu (INN název: donepezil) vzorce (I),

vytvořených s organickými kyselinami obecného vzorce H-X, kde X znamená radikál organické kyseliny.

Dosavadní stav techniky

Donepezil je farmaceutická složka k léčení senilní demence, který je používán ve formě hydrochloridové soli pro přípravu léčiv.

Rychlé zestárnutí populace vyžaduje vývoj účinných terapií k léčení a profyláxi senilní demence, např. v důsledku Alzheimerovy nemocí.

K léčení demence bylo vyzkoušeno několik sloučenin, nicméně pouze s částečnými úspěchy. Bylo zjištěno, že v organismu pacientů s Alzheimerovou nemocí je koncentrace acetylcholinu podstatně nižší než u zdravých jedinců. Na základě toho lze konstatovat, že způsob léčení uvedeného onemocnění by se mohlo provádět aplikováním léčiv, které

I» 4 ·· zvyšují hladinu acetylcholinu, zejména pak v mozku. Prakticky je toho možné dosáhnout dvěma způsoby.

Podle jednoho z nich jsou roztoky acetylcholinových prekurzorů dodávány do organismu, a z nich se posléze vytvoří acetylcholin složitými biochemickými procesy. Tyto sloučeniny lze tedy považovat za proléčiva. Jejich aplikací je možné dosáhnout vyšší koncentrace acetylcholinu v organismu.

Podle druhého způsobu je do organizmu dodána sloučenina inhibující enzym odpovědný za rozložení acetylcholinu, tj. inhibitor acetylcholinesterázy. Tímto způsobem je inhibováno rozložení acetylcholinu'.'Mezi takové inhibitory'acetylcholiněštěrázy patří fýsostigmin a tetrahydroakridin. Nicméně tyto sloučeniny mají nežádoucí vedlejší účinky,

W · · * - A - 4» -i* ·· , ¥·' -flí *-·** - 4*· W— /·.. -«*· ·τ- ·-*—¹ - ·» -V ’ U... «- H. J jelikož inhibují rozklad acetylcholinu nejenom v mozku, ale i v celém organismu.

Donepezil je první dlouhopůsobící, účinná a vysoce selektivní farmaceutická složka, která inhibuje acetylcholinesterázu a zvyšuje hladinu acetylcholinu v mozku mnohem více než v jiných částech organismu. Podle modelových experimentů je účinnost této sloučeniny v případě ztrát paměti a její klinická použitelnost mnohem vyšší než u fysostigminu.

Donepezil je vhodný k léčení a profylaxi onemocnění mozku, která mohou být připisována na úkor deficitu acetylcholinu. Taková onemocnění zahrnují např. Alzheimerovu nemoc, Huntingtonův syndrom, ataxii nebo Pickovu nemoc.

Donepezil je vyráběn podle popisu maďarského patentu č. 214,592. Lékařské použití jeho solí vytvořených s hydrochloridem je popsáno v popisu maďarského patentu č. 211,165. Byly vynalezeny a podány k patentování další čtyři polymorfní krystalické formy hydrochloridové soli této aktivní složky. Uvedené krystalické formy, které jsou jiné než formy specifikované v základním patentu, jsou publikovány v mezinárodní přihlášce vynálezu č. WO97/46526.

Léčiva, které jsou uváděny na trh, musejí splňovat mnoho požadavků různých ochranných úřadů. Dané požadavky jsou čím dál tím více přísnější a klade se větší důraz na dokumentaci. Část popisu se týká aktivní složky, další část se vztahuje na farmaceutickou kompozici. Obě části jsou vzájemně úzce propojeny během vývoje kompozice a vyhodnocení marketingové dokumentace.

·«* ·* • fc fc

Nejpřísnější požadavky vůči farmaceuticky aktivním složkám jsou ty, do kterých jsou zahrnuty nároky na Čistotu. Ve většině případů jsou aktivními složkami organické báze o vysoké molekulové hmotnosti, které jsou nerozpustné ve vodě a nesmáčitelné vodou. Hydrofobní vlastnost aktivní složky je problematická, zejména pak v případě formulace dávkových jednotek. Je vhodné převést bazickou aktivní složku na sůl s farmaceuticky přijatelnou organickou solí a používat takto získanou sůl k přípravě farmaceutické kompozice. Další výhoda použití solí spočívá ve faktu, že jsou mnohem lépe rozpustné ve vodě a' snadněji smáěitelné vodou ňéž odpovídající bážě. Navíc díky jejich teplotě tání,' která je vyšší než u bází, mohou být snadněji a účinněji purifikovány.

Nej důležitější požadavek na farmaceutické kompozice vstupující na trh je kladen na stabilitu. Kompozice by měly zůstat stabilní za podmínek uvedených v lékopisech. Stabilita znamená, že úbytek aktivní složky ve farmaceutické kompozici během výroby nebo skladování nepřesáhne povolenou hladinu.

Zajištění stability farmaceutické kompozice je komplexní úkol, a to díky některým mechanickým vlivům a zahřívání, které se vyskytuje při výrobě. Během přípravy farmaceutické kompozice jsou často používány látky, které jsou vhodné pro tvorbu specifického velkého povrchu a vlivem vlhkosti případně bobtnají. Na velkém povrchu mohou být určité chemické procesy rychlejší, což může být nežádoucí rozklad, oxidace nebo hydrolýza, protože v takových případech je aktivní složka v kontaktu se vzduchem a vlhkostí na větším povrchu. Zejména v případě, kdy jsou používány farmaceutické složky s malou velikostí částic a aktivní látka je v mikromleté formě.

Kvůli důkazu stability, jsou farmaceutické kompozice přísně zkoumány z hlediska požadavků úřadů, udělujících povolení, na rozkladné reakce, které by prakticky neměly být předpokládány. Podstatná část testů stability se sestává ze skladování farmaceutické kompozice při konstantní vysoké teplotě (mezi 50 °C až 70 °C) za vysoké vlhkosti, stanovování obsahu aktivní složky v předem určených Časech (obvykle po několik měsíců) a provádění kvantitativní a kvalitativní analýzy nečistot vzniklých při rozkladu v důsledku »«* ··· · » ·» rozkladných procesů. Pro tento účel se musí nej důležitější nečistoty, o kterých se předpokládá, že přesáhnou určitou hladinu, charakterizovat a nasyntetizovat vzorek, který je posléze použitelný jako referenční látka.

Během testů stability tablet obsahujících hydrochlorid donepezilu se objevuje několik nečistot, které jsou přítomny v různých koncentracích. Tyto nečistoty lze detekovat hmotnostní spektrometrií (MS), identifikovat a jejich koncentrace může být stanovena vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (HPLC).

Za účelem důkazu, že nečistota s identifikovanou strukturou a nasyntetizovaná srovnávací látka jsou identické; se musejí provést oddělené'experimenty, např, MS nebo tandemová

HPLC-MS.

•bJ··* * ••••r-' * > -wv* t·· * · kw* -a^Mvah- y· * h- w·- · τ —4- — · ··.·- * Λ - *·+ * +. '4^-· -v* - imn, V průběhu testů stability prováděných s tabletami majícími různé složení, které ale obsahují jako aktivní složku hydrochlorid donepezilu, lze ve vzorku detekovat různé nečistoty. Vynálezci určili molekulovou hmotnost uvedených nečistot podle hmotnostní spektrometrie (MS). Na základě prozkoumání MS spekter jedné ž nečistot byla určena sloučenina vzorce (III)

(ΠΙ) vzniklá z donepezilu částečnou demethylací. Vynálezci připravili (±)-2-[(l-benzyl-4piperidyl)methyl]-5-hydroxy-6-methoxy-l-indan vzorce (III) a dokázali pomocí HPLC, že stejná sloučenina vzniká při testech stability tablet obsahujících hydrochlorid donepezilu. Při studiu technické literatury bylo zjištěno, že aromatické methoxyskupiny v poloze ortho, které se rovněž nacházejí na molekule donepezilu, jsou náchylné k částečně hydrolýze v přítomnosti silných minerálních kyselin. Demethylace aromatických methoxyderivátů je prováděna vodným roztokem chlorovodíku (Pyman, J. J. Chem. Soc. 97, 275 (1910)) nebo bromovodíkem v kyselině octové (Tomit et al. , Yakugaku Zasshi, 76, 1122 (1956)) za »

»4« ··· • 4 t

t zvýšené teploty. Za intenzivních podmínek obvykle dochází k odštěpení obou methoxyskupin v poloze ortho, nicméně překvapivě jedna z methoxyskupin v poloze ortho je demethylovaná na hydroxyskupinu ještě za velmi mírných podmínek, a to v závislosti na substituentech na aromatickém kruhu. Podle literatury je možné, že k částečné demethylaci aromatických methoxyskupin v poloze ortho v přítomnosti minerálních kyselin dochází i při laboratorní teplotě (Blaskó, G. et al., Tetrahedron Lett. 22, 3135-3138 (1981)). Proces o-demethylace, ke kterému docházelo v případě reakce donepezilu s minerálními kyselinami, probíhá rovněž také za specifických podmínek charakteristických pro tablety. Pro účely srovnání byly rovněž připraveny soli donepezilu vytvořené s bromovodíkem a kyselinou sírovou podle srovnávacích příkladů 1 a 2 (viz níže). Lze konstatovat, že stabilita tablet připravených' z těchto solí'jé prakticky identická jako stabilita tablet připravených z hydrochloridové soli.

— -I— .* «*·· · *+ '· *-. ' 1.¾ fr...» Ai»*· ·· -=· · .^J· »! - . ** ?* '“· —’ ‘ *. J? .-*·» Ή¹ ·*· * »' ¹ ’Τ* Í··'

Záměrem vynálezu bylo připravit donepezilové soli vhodné pro přípravu stabilních farmaceutických kompozic a v podstatě se vyhnout vzniku (±)-2-[(l-benzyl-4piperidyl)methyl]-5-hydroxy-6-methoxy-l-indanonu vzorce (III).

Podstata vynálezu

Vynález je založen na překvapujícím zjištění, že v případě použití solí donepezilu vytvořených s organickou kyselinou pro přípravu tablet, nemůže být sloučenina vzorce (III) detekována v průběhu testů stability.

Detaily vynálezu

V rámci jednoho provedení poskytuje předložený vynález donepezilové soli obecného vzorce (II), ··· ··· ·· * »

(Π) kde X znamená radikál organické kyseliny, např. kyseliny mravenčí, octové, přopionové, maleinové, filmařové, jantarové (sukcinové), mléčné, jablečné, vinné, citrónové, askorbové, malonové, oxalové, mandlové, glykolové, ftalové, benzensulfonové, toluensulfonové, naftalensulfonové nebo methansulfonové, výhodně filmařové, maleinové, methansulfonové, benzensulfonové nebo toluensulfonové, které mají výhodnější charakteristicky stability než donepezilové soli vytvořené s anorganickými kyselinami, které j sou známy z literatury.

Mezi donepezilovými solemi podle vynálezu vytvořenými s organickými kyselinami má fumarátová sůl vynikající charakteristiky. Fyzikální vlastnosti, stabilita a rozpustnost této soli jsou zejména výhodné pro přípravu farmaceutických kompozic. Její rozpustnost ve vodě je téměř shodná s rozpustností hydrochloridové soli, která je známá z literatury. Její teplota tání je nad 150 °C, což je zejména výhodné pro přípravu léčiv, např. tablet. Fumarátová sůl donepezilu podle vynálezu je v podstatě bez nečistoty mající vzorec (III).

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy donepezilových solí obecného vzorce (II) vytvořených s organickými kyselinami, který zahrnuje reakci donepezilové báze ve vhodném organickém rozpouštědle s požadovanou organickou kyselinou, izolaci krystalické donepezilové soli a případně její promytí organickým rozpouštědlem.

Jako rozpouštědlo je možné použít Cualkohol. ether nebo ester, výhodně diethylether, ethylacetát, methanol, ethanol, 2-propanol nebo jejich směsi.

• · 9 9···

Organická kyselina sloužící k přípravě soli je používána v množství pohybujícím se v rozmezí od 1,0 do 1,3 molámích ekvivalentů, výhodně v ekvimolámím množství, vztažené na množství donepezilové báze.

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku sloučeninu vzorce (II) ve směsi s jedním nebo více nosiči(em) nebo pomocnou látkou(ami), které se běžně používají ve farmaceutickém průmyslu. Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou prakticky bez (±)-2-[(l-benzyl4-piperidyl)methyl]-5-hydroxy-6-methoxy-l-indanonu vzorce (III).

V rámcfdalšího provedení poskytuje předložený vynáležžpůsobpřípřavy farmaceutických' kompozic obsahujících jako aktivní složku donepezilovou sůl obecného vzorce (II), který

M- . _ -ΗΛ·. β _ - - Hl *1· . M ¥ -j.' ¹ Τ' ·· W| < - +T 'F 9*-· - ^-J· '· '· A zahrnuje smíchání dané aktivní složky s jedním nebo více nosiči(em) nebo pomocnými látkami(ou), které se běžně používají ve farmaceutickém průmyslu, a uvedení směsi do galenické formy.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu obvykle obsahují 0,1 - 95 % hmont., výhodně 1 * 50 % hmotn., zejména pak 5 - 30 % hmotn. aktivní složky.

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou být vhodné k perorálnímu (např. prášky, tablety, potažené tablety, kapsle, mikrokapsle, pilule, roztoky, suspenze nebo emulze), parenterálnímu (např. injikovatelné roztoky pro intravenózní, intramuskulární, subkutánní nebo intraperitoneální použití), rektálnímu (např. čípky), transdermálnímu (např. náplastí) nebo lokálnímu (např, masti nebo náplasti) podání nebo k aplikaci ve formě implantátů. Pevné, měkké nebo tekuté farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být vyráběny metodami, které jsou běžně používány ve farmaceutickém průmyslu.

Pevné farmaceutické kompozice pro perorální podání obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou mohou obsahovat plnidla nebo nosiče (např. laktóza, glukóza, škrob, fosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, pojivá (např. želatina, sorbit, polyvinylpyrrolidon), dezintegrační prostředky (např. kroskarmelóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, krospovidon), pomocné : i ·: ·^;·:· ·: : : .:. .........

prostředky při tabletaci (např. stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol, kyselina křemičitá, oxid křemičitý) a povrchově aktivní prostředky (např. laurylsulfát sodný).

Tekuté kompozice vhodné pro perorální podání, obsahující sloučeniny obecného vzorce (II), mohou být roztoky, suspenze nebo emulze. Takové kompozice mohou obsahovat suspendační prostředky (např. želatinu, karboxymethylcelulózu), emulgátory (např. sorbitan monooleát), rozpouštědla (např. vodu, oleje, glycerol, propylenglykol, ethanol), pufrovací prostředky (např. acetátové, fosfátové, citrátové pufry) a konzervační prostředky (např. methyl-4-hydroxybenzoát), atd.

Tekuté'farmaceutické kompozice vhodné pro párerifeřální podání obecně zahrnují sterilní izotonické roztoky, které případně obsahují kromě rozpouštědla pufrovací prostředky a . .. - u. -** Λ· JÍ -* TT ’ . r . ·—r . »· . f. » · T*··* tt . · M -F-.Λ i. - 'Ml·--· — f konzervační prostředky.

Měkké farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, např. čípky, obsahují aktivní složku rovnoměrně dispergovanou v základním materiálu pro čípky (např. v polyethylenglykolu nebo kakaovém másle).

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obsahující sloučeninu obecného vzorce (II) mohou být připraveny známými metodami, které se používají ve farmaceutickém průmyslu. Aktivní složka je smíchána s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo tekutými, nosiči a/nebo pomocnými prostředky a směs je uvedena do galenické formy. Nosiče a pomocné prostředky společně s metodami, které mohou být používány ve farmaceutickém průmyslu jsou uvedeny v literatuře (Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obecně obsahují dávkovou jednotku aktivní složky obecného vzorce (II).

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález použití sloučenin obecného vzorce (II) jako farmaceutických složek.

• ··

Další detaily předloženého vynálezu lze nalézt v následujících příkladech, které v žádném případě nelimitují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava fumarátu donepezilu

Do nádoby umožňující intenzivní míchání bylo nalito 550 ml bezvodého ethanolu a za intenzivního míchání v něm bylo rozpuštěno 38,0 g (0,10 mol) donepezilové báze. Do roztoku bylo za teploty 60 °C přidáno 11,6 g (0,10 mol) fumarové kyseliny, roztok byl zahříván k varu, přečištěn na 2,5 g aktivního uhlí a nechal se vychladnout na laboratorní teplotu během 2 hodin. Krystalizace začala při teplotě 60 °C. Suspenze byla míchána při . teplotě 0 °C po dobu 2 hodin, filtrována a promývána na filtru ethanolem o teplotě 0 °C dokud nebyla zbavena matečného louhu.

Výtěžek: 47,2 g (95,4%) bílých krystalů

Teplota tání: 170-171 °C

Analýza sloučeniny vzorce C24H29NO3.C4H4O4 (495,5):

Vypočteno: C: 67,86% H: 6,71% N: 2,83%

Nalezeno: C: 67,74% H: 6,65% N: 2,83%

Podle HPLC činila čistota produktu 99,8%.

Příklad 2

Příprava maleinátu donepezilu

Do nádoby umožňující intenzivní míchání bylo nalito 100 ml 2-propanolu a za intenzivního míchání v něm bylo rozpuštěno 7,6 g (20 mmol) donepezilové báze. Do roztoku bylo za teploty 60 °C přidáno 2,32 g (20 mmol) maleinové kyseliny, roztok byl zahříván k varu, přečištěn na aktivním uhlí a nechal se vychladnout na laboratorní teplotu během 1 hodiny. Suspenze byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin, filtrována a promývána na filtru ethylacetátem o teplotě 0 °C dokud nebyla zbavena matečného louhu. Výtěžek: 9,04 g (91,2%) bílých krystalů.

Teplota tání: 116 -118 °C

Analýza sloučeniny vzorce C24H29NO3.C4H4O4 (495,5):

o

Vypočteno C: 67,86% H: 6,71% N: 2,83% Nalezeno: C: 67,24% H: 6,85% N: 2,79 % Podle HPLC činila Čistota produktu 99,8%.

Příklad 3

Příprava methanesulfonátu donepezilu

Do nádoby umožňující intenzivní míchání bylo nalito 100 ml 2-propanolu a za intenzivního míchání v něm bylo rozpuštěno 7,6 g (20 mmol) donepezilové báze. Do roztoku bylo přidáno 1,92 g (20 mmol) methansulfonové kyseliny, roztok byl zahříván k varu, přečištěn, na 2,5 g aktivního- uhlí a nechal-se vychladnout na pokojovou teplotu. Suspenze byla filtrována při teplotě 0 °C a promývána na filtru ethylacetátem o teplotě 0 °C dokud nebyl ázbavěhamatečnéholouhu7 ' ~ ~

Výtěžek: 9,34 g (89,2%) bílých krystalů.

Teplota tání: 180-182 °C

Analýza sloučeniny vzorce C25H33NO6S (475,6):

Vypočteno: C: 63,14% H: 6,99% N: 2,95% S: 6,74%

Nalezeno: C: 62,98% H: 7,02% N: 2,94% S: 6,70%

Příklad 4

Příprava benzensulfonátu donepezilu

Do nádoby umožňující intenzivní míchání bylo nalito 100 ml 2-propanolu a za míchání v něm bylo rozpuštěno 7,6 g (20 mmol) donepezilové báze. Do roztoku bylo přidáno 3,16 g (20 mmol) benzensulfonové kyseliny, roztok byl zahříván k varu, přečištěn na 2,5 g aktivního uhlí a roztok se nechal vychladnout na laboratorní teplotu. Suspenze byla filtrována při teplotě 0 °C a promývána na filtru ethylacetátem o teplotě 0 °C dokud nebyla zbavena matečného louhu.

Výtěžek: 9,41 g (87,5%) bílých krystalů.

Teplota tání: 175-176 °C

Analýza sloučeniny vzorce C30H35NO6S (537,7):

Vypočteno: C: 67,02% H: 6,56% N:2,61% S: 5,96%

Nalezeno: C: 66,94% H: 6,53% N: 2,58% S: 5,91% i^-'

9*

Příklad 5

Příprava p-toluen-sulfonátu donepezilu

Do nádoby umožňující intenzivní míchání bylo nalito 100 ml 2-propanolu a za míchání v něm bylo rozpuštěno 7,6 g (20 mmol) donepezilové báze. Do roztoku bylo přidáno 3,45 g (20 mmol) methansulfonové kyseliny, roztok byl zahříván k varu, přečištěn na aktivním uhlí a roztok se nechal vychladnout na laboratorní teplotu. Suspenze byla filtrována při teplotě 0 °C a promývána na filtru ethylacetátem o teplotě 0 °C dokud nebyla zbavena matečného louhu.

Výtěžek: 9,29 g (84,2%) bílých krystalů.

Teplota tání: 171 -173 °C

Analýza sloučeniny vzorce C31H37NO6S (551,7):

Vypočteno: C: 67,49% H: 6,76% N: 2,54% S: 5,81% - Nalezeno: C: 67,54% H: 6,83% N: 2,54% S: 5,76%.

Příklad 6

Příprava hydrochloridu (±)-2-[(1 -benzyl-4-piperidmyl)methyl]-5-hydroxy-6-methoxy-lindanonu [sloučenina vzorce (III)]

7,6 g (20 mmol) donepezilové báze bylo mícháno ve směsi 50 ml 48% vodného roztoku bromovodíku a 10 ml kyseliny octové ve vodní lázni po dobu 20 hodin. Roztok byl nalit do 500 g ledu, neutralizován uhličitanem draselným, produkt byl extrahován ethylacetátem a roztok byl odpařován za sníženého tlaku. Ze zbylého oleje byl připraven hydrochlorid ve směsi 5:1 (obj.) diethyletheru a 2-propanolu.

Výtěžek: 2,85 g (35,4%) bílých krystalů.

Teplota tání: 159-160 °C

Analýza sloučeniny vzorce C23H28CINO3 (401,9):

Vypočteno: C: 68,73% H: 7,02% N: 3,48% Cl: 8,82%

Nalezeno: C: 68,63% H: 7,12% N: 3,45% Cl: 8,95%

Příklad 7

Příprava hydrochloridu (±)-2- [(1 -benzyl-4-piperidinyl)methyl] -5 -hydroxy-6-methoxy-lindanonu [sloučenina obecného vzorce (III)]

• ·

7,6 g (20 mmol) donepezilové báze bylo mícháno ve směsi 50 ml 36,5% vodného roztoku hydrobromidu a 10 ml kyseliny octové ve vodní lázni o teplotě 80 °C po dobu 24 hodin. Roztok byl nalit do 500 g ledu, neutralizován uhličitanem draselným, produkt byl extrahován ethylacetátem a roztok byl odpařován za sníženého tlaku. Ze zbylého oleje byla připravena hydrochloridová sůl v ethylacetátu.

Výtěžek: 2,10 g (26,1%) bílých krystalů.

Teplota tání: 158-160 °C

Analýza sloučeniny vzorce C23H28CINO3 (401,9):

Vypočteno: C: 68,73% H: 7,02% N: 3,48% Cl: 8,82%

Nalezeno: C: 68,55% H: 6,94% N: 3,54% Cl: 8,71%

Příklad 8

Příprava farmaceutické kompozice

K přípravě tablet o celkové hmotnosti 100 mg obsahující 5 mg aktivní složky byly použity následující složky (vztaženo na jednu tabletu): fumarát donepezilu 5 mg laktóza 47 mg kukuřičný škrob 47 mg stearát hořečnatý 1 mg

Prášková směs byla homogenizována a lisována do tablet.

Příklad 9

Příprava farmaceutické kompozice

K přípravě tablet o celkové hmotnosti 100 mg obsahující 10 mg aktivní složky byly použity následující složky (vztaženo na jednu tabletu):

fumarát donepezilu 10 mg laktóza 30 mg kukuřičný škrob 59 mg stearát hořečnatý 1 mg

Prášková směs byla homogenizována a lisována do tablet.

• ·

Příklad 10

Příprava farmaceutické kompozice

K přípravě tablet o celkové hmotnosti 100 mg obsahující 25 mg aktivní složky byly použity následující složky (vztaženo na jednu tabletu):

fumarát donepezilu 25 mg laktóza 50 mg kukuřičný škrob 24 mg stearát horečnatý 1 mg

Prášková směs byla homogenizována a lisována do tablet.

Příklad 11 ** ··· -.«to— “”* W· f Ji ·. -k· iB ·*,*. - ··. ¹ .

(Srovnávací příklad) Příprava hydrobromidu donepezilu

Do nádoby umožňující intenzivní míchání bylo nalito 100 ml 2-propanolu a za intenzivního míchání v něm bylo rozpuštěno 7,6 g (20 mmol) donepezilové báze. Do roztoku obsahujícího 2-propanolu bylo přidáno 1,62 g (20 mmol) bromovodíku. Suspenze byla filtrována při teplotě 0 °C a promývána na filtru ethylacetátem dokud nebyla zbavena matečného louhu.

Výtěžek: 8,28 g (89,9%) bílých krystalů.

Teplota tání: 246 - 247 °C

Analýza sloučeniny vzorce C24HjoBrN03 (460,7):

Vypočteno: C: 62,61% H: 6,57% Br: 17,35% N: 3,04%

Nalezeno: C: 62,33% H: 6,55% Br: 17,57% N: 3,00%.

Příklad 12 (Srovnávací příklad) Příprava sulfátu donepezilu (1:1)

Do nádoby umožňující intenzivní míchání bylo nalito 100 ml 2-propanolu a za intenzivního míchání v něm bylo rozpuštěno 7,6 g (20 mmol) donepezilové báze. Do roztoku obsahujícího 2-propanol bylo přidáno 2,45 g (25 mmol) kyseliny sírové. Suspenze byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a promývána na filtru ethylacetátem dokud nebyla zbavena matečného louhu.

Výtěžek: 8,83 g (92,4%) bílých krystalů.

V‘ «

fc ·«

Teplota tání: 190 - 195 °C

Analýza sloučeniny vzorce C24H31NO7S (477,6): Vypočteno: C: 60,36% H: 6,54% N: 2,93% S: 6,71% Nalezeno: C: 59,95% H: 6,52% N: 2,87% S: 6,64%

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Adiční soli obecného vzorce (II) donepezilu piperidinyl)methyl]-5,6-di-methoxy-l-indanonu] s kyselinou, [(±)-2-[(l-benzyl-4- (Π) připravené s organickými kyselinami, kde X znamená radikál organické kyseliny.
2. Soli obecného vzorce (II) podle nároku 1, kde X znamená radikál organické kyseliny, např. kyseliny mravenčí, octové, propionové, maleinové, fumarové, jantarové, mléčné, jablečné, vinné, citrónové, askorbové, malonové, oxalové, mandlové, glykolové, fialové, benzensulfonová, toluensulfonové, naftalensulfonové nebo methansulfonové, výhodně fumarové, maleinové, methansulfonové, benzensulfonová nebo toluensulfonové.
3. Fumarát donepezilu (1:1).
4. Maleinát donepezilu (1:1).
5. Methansulfonát donepezilu.
6. Benzensulfonát donepezilu.
7. Toluensulfonát donepezilu.

r ·«·· * · « ·
8. Adiční soli donepezilu s kyselinou vytvořené s organickými kyselinami podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, které jsou v podstatě bez (±)-2-[(l-benzyl-4piperidinyl)methyl]-5-hydroxy-6-methoxy-l-indanonu vzorce (III).
9. Způsob přípravy donepezilových solí podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci donepezilové báze ve vhodném organickém rozpouštědle s požadovanou organickou kyselinou, separaci takto získané donepezilové soli a případně její promytí s organickým rozpouštědlem.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že zahrnuje použití uvedené organické kyseliny v množství pohybuj ící sé od 1,0 do Γ,3 molámího ekvivalentu, výhodně 1,0 molámího ekvivalentu.

W* *
11. Způsob podlé nároku 9 a 10, vyznačující se tím, že zahrnuje použití Cualkoholu, etheru nebo esteru, výhodně diethyletheru, ethylacetátu, methanolu, ethanolu, 2-propanolu nebo jejich směsí jako rozpouštědla.
12. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že zahrnují jako aktivní složku donepezilové soli podle nároků 1 až 8 společně s jedním nebo více nosiči(em) nebo pomocnými látkami(ou), které jsou běžně používány ve farmaceutickém průmyslu.
13. Způsob přípravy farmaceutických kompozic podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny obecného vzorce (II) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně áalším pomocným prostředkem a uvedení směsi do galenické formy.
14. Použití donepezilové soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro přípravu farmaceutické kompozice vhodné k profylaxi nebo léčení onemocnění souvisejícího s cerebrální deficiencí acetylcholinu, Alzheimerovou nemocí nebo senilní demencí.
15. Způsob profylaxe nebo léčení onemocnění souvisejícího s cerebrální deficiencí acetylcholinu, Alzheimerovou nemocí nebo senilní demencí, vyznačující se • ·

4 · *

4 ·« • · W • ··»· * tím, že zahrnuje podání alespoň jedné donepezilové soli obecného vzorce (II) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 ve farmaceuticky účinném množství pacientovi, při potřebě takového ošetření.
16. (±)-2-[(l -benzyl-4-piperidinyl)-methyl]-5-hydroxy-6-methoxy-l-indanon vzorce (III).
17. Soli (±)-2-[(l-benzyl-4-piperidinyl)methyl)-5-hydroxy-6-methoxy-l-indanonu vytvořené s minerálními kyselinami, např. kyselinou sírovou, chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou.
18. Způsob přípravy 2-[(l-benzyl-4-piperidinyl)methyl]-5-hydroxy-6-methoxy-l” · ».. ·*»» - -w·-· ΓΤ- ♦ .ta™ — . —H- · *· '· 4!. , «u. J.. A .J ►. I w. _ . fc. --μχ η indanonu vzorce (III) nebo jeho adičních solí s kyselinou, vyznačující se t í m, že zahrnuje reakci 2-[(l-benzyl-4-piperidinyl)metyl]-(5,6-dimethoxy-l-indanonu vzorce (I) nebo jeho adiční soli s kyselinou s anorganickou kyselinou vybranou z kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové.