CZ2007373A3

CZ2007373A3 - Zpusob prípravy lasofoxifenu

Info

Publication number: CZ2007373A3
Application number: CZ20070373A
Authority: CZ
Inventors: Lustig@Petr; Hejtmánková@Ludmila
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2007-05-29
Filing date: 2007-05-29
Publication date: 2008-12-10
Also published as: US20100256394A1; EA200901615A1; WO2008145075A2; WO2008145075A3; EP2164836A2

Abstract

Zpusob prípravy (-)-cis-(5R,6S)-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu D-tartrátu - lasofoxifenu vzorce 1, zahrnující kroky Príprava cis-1-{2-[4-(2-fenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)-fenoxy]ethyl}pyrrolidinu vzorce (3) alkylací cis-1-(4-hydroxyfenyl)-2-fenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu 1-(2-chlorethyl)pyrrolidinem bází nebo jeho solí, Deprotekce hydroxylové skupiny u látky vzorce (3) úcinkem kyseliny bromovodíkové za vzniku cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-olu hydrobromidu vzorce (2a), Prevedení látky vzorce (2a) na cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol vzorce (2b), Príprava lasofoxifenu vzorce (1) prevedením na príslušný diastereoisomer reakcí s kyselinou D-vinou a krystalizací.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy vysoce čistého (-)-cis-(5R,6S)-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-lylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, respektive 2-naftalenolu, 5,6,7,8-tetahydro6-fenyl-5-[4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-(5R,6S) známého pod názvem lasofoxifen.

Dosavadní stav techniky «

Lasofoxifen je agonistou estrogenu v kostech a je užitečný pro aplikace jako je orální kontracepce, úleva od symptomů memopauzy, prevence hrozícího nebo habituálního potratu, úleva od dysfunkčního děložního krvácení, zmírňování, endometriosy, podpora vývoje vaječníků, léčba akné, snížení nadměrného růstu chlupů u žen, prevence a léčby kardiovaskulárních chorob, aterosklerózy, osteoporózy, léčení benigní hyperplasie prostaty a karcinomu prostaty, léčení obezity. Tato sloučenina vykazuje také prospěšný účinek na l* hladinu lipidů v krevní plazmě a jako taková je užitečná při léčení a prevenci hypercholesterolemie, Lasofoxifen je zároveň také antiestrogenem v prsnítkáni a jako takový je užitný při léčení a prevenci rakoviny prsu. Používá se jako volná báze nebo D-vinná sůl.

6-Fenyl-5T4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol má ve své molekule dva asymetrické uhlíky a může existovat ve čtyřech enantiomemích formách. Farmakologicky _y aktivitní je 5R,6S izomer (-)-cz's-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol, lasofoxifen vzorce 1.

Lasofoxifen se připravuje několika postupy. V patentu US 3274213 (1966) je popsána syntéza hydrochloridu l-[2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl]pyrrolidinu, Nafoxidenu hydrochloridu 4, jako klíčového meziproduktu přípravy lasofoxifenu, vycházející z 3-methoxyacetofenonu a 4-(2-pyrrolídinoethoxy)brombenzenu 13, viz následující schema 1.

Mg.THF, CH₃I

SCHEMA 1

V novějším patentu EP 0802910 (1995) je popsán postup přípravy hydrochloridu l-[2[4-(6-methoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-1 -yl)fenoxy]ethyl]pyrrolidinu, Nafoxidenu hydrochloridu 4 vycházející z 6-methoxy-l-tetralonu a 4-(2-pyrrolidinoethoxy)-bronibenzenu 13, viz schema 2.

NAFOXIDEN *HCI

SCHEMA 2

Dle patentu EP 1055658 (2000) je cis-l-[2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-l_?2_?3_?4tetrahydronaftalen-l-yl) fenoxy]ethyl]pyrrolidin 3 připravován 6-ti stupňovou syntézou vycházející z 2-bromo-5-methoxytoluenu 17 a 4-benzyloxybenzonitrilu 24, viz schéma 3.

NBS/AIBN CICH₂CH₂Ct

II

1. NaOEt/EtOH

2. H₂SO₄° ⁰

OH OBn

M 'HOCH₂CH₂OH TMSCI

SCHEMA 3

Látka 3 cis-l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl} pyrrolidin se připravuje redukcí dvojné vazby v poloze 5,6 nafoxidenu hydrochloridu 4. Redukce prováděná hydrogenačně vede ke směsi cis diastereizomerů, viz schema 4.

SCHEMA 4

Dle patentu EP 0802910 se redukce provádí hydrogenací v absolutním ethanolu v přítomnosti hydroxidu palladnatého na aktivním uhlí jako katalyzátoru 19 hodin za tlaku 343,5 kPa při teplotě 20 °C.

Deprotekce methoxy skupiny v poloze 6 intermediátu 3, viz schema 5, se provádí dvěma obdobnými způsoby popsanými patentu EP 0802910. První popisovaný způsob se provádí v dichlormetanu působením bromidu boritého. Druhým způsobem je deprotekce působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové.

SCHEMA 5

Optické štěpení a zároveň čištění racemátu 2, viz schéma 6, se dříve provádělo krystalizací R-(-)-l,l‘-binaftyl-2,2‘-dihydrogenfosfátové soli (R-binap), jak je uvedeno v patentu EP 0802910. Dosazená optická čistota je 98 %. Jelikož R-binap není farmaceuticky

vhodnou solí, je nutno R-binap produkt dále převést na volnou bázi a tuto volnou bázi na farmaceuticky vhodnou sůl.

Novější způsob optické rezoluce popsaný v patentu WO 9716434 (1996) se provádí rozpuštěním racemického lasofoxifenu 2 ve vroucím 95% ethanolu s ekvimolámím množství kyseliny D-vinné. Po ochlazení na pokojovou teplotu se vyloučí požadovaný cis (-) izomer ve formě pevné látky. Tento produkt vykazuje asi 95% optickou čistotu.

V literatuře jsou ještě popsány způsoby optického Čištění enzymatickou cestou v patentu . EP 1156120 nebo pomocí mikrobiálních kultur v patentu EP 0989187.

SCHEMA 6

Problémem přípravy (-)-cis-(5R,6S)-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-olu je vznik poměrně značného množství špatně identifikovatelných nečistot. Podle klasických, v literatuře popsaných uspořádání přípravy racemického lasofoxifenu je získán surový produkt ve formě báze, kterou nelze pomocí kyseliny D-vinné rozštěpit a získat tak požadovaný optický izomer v krystalické formě v kvalitě kladené na aktivní farmaceutickou ingredienci.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je způsob přípravy vysoce čistého (-)-cis-(5R,6S)-6-fenyl-5-[4-(2pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu (lasofoxifenu), který se založen na získání racemického hydrobromidu lasofoxifenu 2a postupem, který minimalizuje vznik nečistot v jednotlivých syntetických stupních. Takto získanou sůl lze dále efektivně čistit krystalizací. Krystalický lasofoxifen hydrobromid s obsahem hlavní látky dle HPLC vyšším než 97 % je úplně charakterizován X-ray, DSC a ¹³C CP-MAS NMR. Uvolněná kvalitní racemická báze z vysoce čistého hydrobromidu je dále dočištěna krystalizací a lze tak získat krystalickou látku, charakterizovanou X-ray, DSC a ¹³C CP-MAS NMR, na rozdíl od v literatuře připravované ztuhlé pěny, kterou nelze krystalizací dočistit.

Následuje podrobný popis vynálezu:

Experimentálně bylo zjištěno, že běžným způsobem syntézy cis-6-fenyl-5-[4-(2pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu (cis-racemátu lasofoxifenu) dle patentové přihlášky WO 9621656 vzniká znečištěný produkt izolovaný ve formě nekrystalické báze, který následnými reakcemi neposkytuje (-)-cis-(5R,6S)-6-fenyl-5-[4-(2pynOlidin71-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol. vinan. v pevné krystalické formě v kvalitě požadované pro API. .

Příprava cis-l-{2-[4-(2-f ?nyl-6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu (3)

Alkylace cis-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-fenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu 1 -(2chlorethyljpyrrolidinem baží nebo jeho hydrochloridem v běžných uspořádáních, jako je např. DMF/K2CO3, CH3OH/CH3O·, DMSO/t-butoxid draselný nebo DMF/NaH, neprobíhala vůbec nebo jen částečně. Izolované produkty obsahovaly vedlejší látky. Překvapivě se ukázalo, že reakce probíhá prakticky kvantitativně, pokud se provede ve speciálně sušeném acetonu s čerstvě žíhaným uhličitanem draselným za refluxu. Třebaže doba reakce 24 h je poměrně dlouhá, vreakční směsi se nenalézají vedlejší látky a izolace produktu je snadná. Anorganickou bázi lze přímo odfiltrovat, rozpouštědlo oddestilovat a pro odstranění zbytků solí ethylacetátový roztok produktu protřepat vodou. Po odstranění rozpouštědla se produkt získá ve formě bezbarvého oleje.

Příprava cis-e-fenyl^-^-fl^yrrolidin-l^lethoxyjfenylJ-S.e, 7,8-tetrahydronaftalen-2-olu hydrobromidu (2a)

Deprotekce hydroxyskupiny v poloze 6 cw-l-{2-[4-(2-fenyl-6-methoxy-l,2,3,4tetrahydronaftalen-l-yl)-fenoxy]ethyl}pyrrolidinu 3, jak je popsána v patentu EP 0802910 jak působením bromidu boritého, tak kyselinou bromo vodíkovou v kyselině octové, poskytuje surový produkt ve formě báze jako šedozelenou pěnu, která ztuhne, ale nelze ji čistit krystalizacL Kvalita produktu není dostatečná a Štěpení kyselinou D-vinnou neposkytuje krystalickou látku.

Pokusili jsme se provést deprotekci pouze v kyselině bromo vodíkové za refhixu v inertní atmosféře. K našemu překvapení se reakční doba zkrátila asi na polovinu, v reakční směsi vznikalo podstatně méně tmavých nečistot a po ochlazení se v reakční směsi vyloučil slabě narůžovělý hydrobromid lasofoxifenu. Reakční směs pak byla nalita na led a míchána do jeho rozpuštění. Pevný produkt byl odfiltrován a promyt vodou do neutrální reakce. Takto byl získán dosud neizolovaný a v literatuře nepopsaný hydrobromid cív-racemátu lasofoxifenu 2a. V následujících pokusech se nám podařilo nalézt metodu čištění surového hydrobromidu krystalizací z rozpouštědel ze skupiny alkoholů a charakterizovat krystalickou formu hydrobromidu pomocí X-ray a DSC. Tato kvalita .produktu byla. dostatečná pro provedení optického štěpení uvolněné báze.

Příprava cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-Pylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu volné báze (2b)

V patentech popisovaná volná báze byla vždy připravena odpařením rozpouštědla z roztoku volné báze. Produkt pak byl ve formě více či méně bezbarvé ztuhlé pěny. O její čištění se pokoušeli autoři v patentové přihlášce WO 03/082814 vymícháváním suspenze ve směsi rozpouštědel ethanol tetrahydrofuran za různých teplot a po různou dobu. Aplikací tohoto postupu se nám nedařilo vždy dosáhnout požadované kvality racemické báze. Spektrum nečistot je velmi závislé na zvoleném postupu přípravy API. Pakliže je báze připravována z krystalického hydrobromidu čistoty dle HPLC vyšší než 97 %, dokázali jsme, že látku lze připravit v krystalické formě: Báze krystalizuje ve formě sol vátu s diethyletherem ze směsi rozpouštědel methanol di ethylether v různých poměrech za vzniku polymorfu I. Při dlouhodobém sušení ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C lze diethylether z krystalové

mřížky odstranit a připravit desolvatovaný polymorf II. Vysoce čisté báze lze krystalizovat z alkoholických rozpouštědel jak je uvedeno v následujících příkladech.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je RTG prášková difrakce krystalické soli cř5-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-lylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu hydrobromidu (2a) dle příkladu 2.

Na obr. 2 je RTG prášková difrakce krystalické formy báze lasofoxifenu polymorf I připravené dle příkladu 4.

Na obr. 3 je RTG prášková difrakce krystalické formy báze lasofoxifenu polymorf II připravené dle příkladu 4.

Na obr. 4 je RTG prášková difrakce krystalické formy báze lasofoxifenu polymorf II připravené krystalizací z ethanolu dle příkladu 5.

Na obr. 5 je RTG prášková difrakce krystalické formy báze lasofoxifenu polymorf II připravené krystalizací z acetonu dle příkladu 6.

Obr. 6 představuje FTIR záznam krystalické formy hydrobromidu a báze lasofoxifenu polymorf I připravené dle příkladu 2 a 4. Byl použit FTIR spektrometr Nicolet Nexus (Termo, USA), uspořádání ATR, akumulace 64 skanu, rozlišení 2.1/cm.............

Obr. 7 představuje zaznam Romanových spekter krystalické formy hydrobromidu a báze lasofoxifenu polymorf I připravené dle příkladu 2 a 4.

Na obr. 8 je DSC křivka krystalické soli cŇ-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-lylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu hydrobromidu (2a) dle příkladu 2.

Na obr. 9 je DSC křivka krystalické formy báze lasofoxifenu polymorf I připravené dle příkladu 4.

Obr. 10 představuje ^I3C CP-MAS NMR krystalické soli ds-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidinl-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu hydrobromidu (2a) dle příkladu 2.

Obr. 11 představuje ¹³C CP-MAS NMR krystalické formy báze lasofoxifenu polymorf I připravené dle příkladu 4.

Obr. 12 představuje ^I3C CP-MAS NMR krystalické formy báze lasofoxifenu polymorf II připravené dle příkladu 4.

Difraktogramy byly změřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical za následujících experimentálních podmínek:

Záření: CuKa (λ=1.5402Á)

Monochromator: grafitový

Excitační napětí: 45 kV

Anodový proud: 40 mA

Měřený rozsah: 4 - 40’ 2Θ

Velikost kroku: 0,008 20

Plochý vzorek o ploše/tloušťce 10/0,5 mm

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

PŘÍPRAVA cí5-1-{2-[4-(2-FENYL-6-METHOXY-1,2,3,4-TETRAHYDRONAFTALEN-1YL)FENOXY] ETHYL} PYRROLIDINU (3)

Fenol 33 14,86 g a l-(2-chlorethyl)pyrrolidin hydrochlorid 11,5 g se rozpustí v 1000 ml suchého acetonu. Přidá se 68 g K2CO3 sušeného žíháním a směs se za míchání refluxuje 20 hodin. Po ukončení reakce se soli odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje dvakrát vodou. Ethylacetátový roztok se usuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se voskovitý světle žlutý produkt 3 ve formě báze.

Příklad 2

PŘÍPRAVA cA-6-FENYL-5-[4-(2-PYRROLIDIN-l-YLETHOXY)FENYL]-5_} 6,7,8TETRAHYDRONAFTALEN-2-OLU HYDROBROMIDU (2a)

Methoxyderivát 3 38,5 g se refluxuje v 400 ml 48% kyseliny bromo vodíkové v argonové atmosféře po dobu 5 h. Poté se reakční směs nechá samovolně ochladit do druhého dne. V reakční směsi se vyloučí slabě narůžovělý hydrobromid lasofoxifenu 2a. Suspenze se nalije na drcený led a mícha se do jeho rozpustem. Pevný produkt se o.dfiltruje a promyje.vodou do., neutrální reakce. Získá se surový produkt ve výtěžku 42,8 g, tj, 96,2 %. Usušený pevný narůžovělý hydrobromid se za laboratorní teploty rozmíchá v 1300 ml ethanolu. Směs se zahřívá za míchání do rozpuštění pevné látky až na teplotu refluxu. Roztok se za horka přefiltruje. Filtrát se za míchaní nechá samovolné chladnout na laboratorní teplotu přičemž dojde k vyloučení produktu. Směs se dochladí na teplotu 5-10 °C (chladnička do druhého dne). Produkt se odfiltruje a suší při teplotě 105 °C do konstantní hmotnosti. Získá se 28 g produktu 2a s obsahem hlavní látky stanoveným HPLC více než 97 %. Bod tání látky je v rozmezí 220 - 222 °C. Látka je charakterizována FT-IR (KBr) viz obr. 6, FT-Raman viz obr. 7, DSC viz obr. 8, X-ray viz obr. 1 a ¹³C CP-MAS NMR viz obr. 10. Větší počet signálů než je počet uhlíků naznačuje složitější uspořádání více molekul vjedné buňce krystalové mřížky.

Příklad 3

PŘÍPRAVA cw-6-FENYL-5-[4-(2-PYRROLIDIN-l-YLETHOXY)FENYL]-5,6,7,8TETRAHYDR0NAFTALEN-2-0LU (2b)

Hydrobromid 2 a 26,8 g se za laboratorní teploty rozpustí v 270 ml dichlormethanu a 90 ml methanolu, k roztoku se přidá 360 ml 10% roztoku NaHCOa. Směs se intenzivně míchá 1,5 h a poté se frakce oddělí. Vodná vrstva se ještě dvakrát extrahuje směsí dichlormethan methanol v poměru 3:1. Organické podíly se spojí, vysuší a rozpouštědla se oddestilují. Takto se získá báze 2b ve formě ztuhlé téměř bílé pěny ve výtěžku cca 22 g, tj. 99 %.

Přiklad 4

PŘÍPRAVA KRYSTALICKÉ BÁZE LASOFOXIFENU 2b JAKO SOLVÁTU

S DIETHYLETHEREM

Volná báze 2b v množství 22,2 g se suspenduje v 220 ml diethyletheru a za refluxu se přidáváí po částech cca 600 ml methanolu do úplného rozpuštění pevné látky. Roztok se za míchání) nechá samovolně chladnout na laboratorní teplotu přičemž dojde k vyloučení produktu. Směs se dochladí na teplotu 5-10 °C (chladnička do druhého dne). Produkt se odfiltruje a suší při teplotě 50 °C do konstantní hmotnosti. Takto se získá krystalická báze 2b ve formě solvátu s diethyletherem polymorf I jako bílá krystalická látka ve výtěžku cca 17,9 g, tj. 80,6 %.

Obsah hlavní látky stanovený HPLC je více než 99 %. Bod tání látky je v rozmezí 106 - 108 °C. Látka je charakterizována FT-IR (KBr) viz obr. 6, FT-Raman viz obr. 7, ¹³C CP-MAS NMR viz obr. 11 DSC viz obr. 9 a X-ray viz obr. 2.

Sušením této látky při 60 °C za vakua lze za dobu 72-96 h odstranit diethylether z krystalové mřížky a tak připravit polymorf II, aniž by došlo k změně polymorfie krystalické báze dle Xray, jak je ilustrováno ¹³C CP-MAS NMRvizobr. 12 aX-ray viz obr. 3.

Příklad 5

KRYSTALIZACE BÁZE LASOFOXIFENU 2b Z ETHANOLU

Krystalický solvát báze lasofoxifenu 0,42 g připravený dle příkladu 3 se za řefluxu rozpustí v 5,5 ml absolutního ethanolu. Po samovolném ochlazení se produkt vyloučí. Směs se dochladí na teplotu 5-10 °C (chladnička do druhého dne). Produkt se odfiltruje a suší při teplotě 50 °C do konstantní hmotnosti. Takto se získá krystalická báze 2b jako bílá krystalická látka polymorf II ve výtěžku cca 0,32 g, tj. 76 %. Obsah hlavní látky stanovený HPLC je více než 99,7 %. Bod tání látky je v rozmezí 108 - 112 °C. Látka je charakterizována X-ray, viz obr. 4.

Příklad 6

KRYSTALIZACE BÁZE LASOFOXIFENU 2b Z ACETONU Ί

Krystalický solvát báze lasofoxifenu 0,42 g připravený dle příkladu 3 se za refluxu rozpustí v 10 ml acetonu. Po samovolném ochlazení se produkt vyloučí. Směs se dochladí na teplotu 5-10 °C (chladnička do druhého dne). Produkt se odfiltruje a suší při teplotě 50 °C do konstantní hmotnosti. Takto se získá krystalická báze 2b jako bílá krystalická látka polymorf II ve výtěžku cca 0,34 g, tj. 79 %. Obsah hlavní látky stanovený HPLC je více než 99,7 %. Bod tání látky je v rozmezí 108 - 112 °C. Látka je charakterizována X-ray, viz obr. 5.

Příklad 7

PŘÍPRAVA (-)-cw-(5R,6S)-6-FENYL-5-[4-(2-PYRROLIDIN-l-YLETHOXY)FENYL]5,6,7,8-TETRAHYDRONAFTALEN-2-OL D-TARTRÁT - LASOFOXIFENU

Lasofoxifen

Racemická báze 2b: připravená v příkladu 3, případně čištěná dle příkladu 4, 5 nebo 6, v množství 17,2 g, se za tepla rozpustí v 172 ml ethanolu kvasného. Do tohoto roztoku se vlije roztok 6,24 g kyseliny D-vinné v 62 ml ethanolu kvasného a vzniklý roztok se opatrně ohřeje k mírnému refluxu na dobu 5 min. Při samovolném ochlazení se vyloučí požadovaný lasofoxifen D-vinan ve výtěžku 11,8 g, tj. 50,3 %.

Claims

1. Způsob přípravy (-)-cis-(5R,6S)-6’fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu D-tartrátu - lasofoxifenu vzorce 1, vyznačující se tím, že se provedou kroky

a. Příprava cis-1 - {2-[4-(2-fenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu vzorce (3) alkylací cis-l-(4-hydroxyfenyl)-2-fenyl-6methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu 1 -(2-chlorethyl)pyrrolidinem baží nebo jeho solí,

b. Deprotekce hydroxylové skupiny u látky vzorce (3) účinkem kyseliny bromo vodíkové za vzniku cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-olu hydrobromidu vzorce (2a),

c. Převedení látky vzorce (2a) na cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-lylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol vzorce (2b),

d. Příprava lasofoxifenu vzorce (1) převedením na příslušný diastereoisomer reakcí s kyselinou D-vinou a krystalizací.

2. Způsob podle nároku Ί; vyznačující se tím,' že “se látka vzorce'(2a)^_ isoluje “ v pevném stavu v čistotě minimálně 97 %.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se látka vzorce (2a) isoluje v krystalickém stavu.

4. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že látka vzorce (2a) se připraví za refluxu cis-l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-l,2,3,4tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl} pyrrolidinu vzorce (3) v 48% kyselině bromovodíkové.

5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olem podle nároku 22, mající čistotu 97,0 % (HPLC) a vyšší.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že reakce se provádí po dobu 2 až 8 hodin.

6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že reakce se provádí po dobu 4 až 6 hodin.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se látka vzorce (2a) krystalizuje z ethanolu.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve stupni (c) isolována látka vzorce (2b) v krystalickém stavu.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že krystalická látka vzorce (2b) se isoluje ve formě solvátu.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že látka vzorce (2b) se isoluje ve fonně solvátu s diethyleterem.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že poměr látky vzorce (2b) a diethyleteru v krystaluje 1 : 0,1 až 0,5.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedený solvát se získá v krystalické formě I, v níž je podíl obou složek solvátu látky vzorce (2b) k diethyleteru 1 : 0,3.

13,53 14,52 15,55 17,36 19,13 21,85 25,62 (° 2Θ).

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje rozmíchání látky vzorce (2b) v diethyletheru a následné přidání methanolu do rozpuštění látky za refluxu, načež po ochlazení dojde k vyloučení solvátu polymorf I.

14. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že látka vzorce (2b) se isoluje v krystalické formě IircHářakterizované^Tflexemi práškového difraktogramu 6,92 10,90 12,21 16,20 19,13 24,13 25,52 (° 2Θ) a bodem tání 108 až 112 °C.

15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje rozmíchání látky vzorce (2b) v některém z alkoholů Cl - C4 za refluxu a vyloučení polymorfu II po ochlazení.

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že je jako rozpouštědlo použit absolutní ethanol.

17. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje rozmíchání látky vzorce (2b) v acetonu.

18. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že cis-l-{2-[4-(2-fenyl-6-methoxyI,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidin vzorce (3) se připraví refluxem cis-l-(4-hydroxyfenyl)-2-fenyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu vzorce (33) s l-(2-chlorethyl)pyrrolidin hydrochloridem a anorganickou bází v acetonu.

19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se reakce provádí po dobu 15 až 40 hodin.

20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se reakce provádí po dobu 20 až 25 hodin.

21. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se k reakci jako báze použije čerstvě žíhaný uhličitan draselný.

22. Sůl kyseliny bromovodíkové s cís-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidm-l-ylethoxy)fenyl]5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olem vzorce 2a, včetně jejích solvátů.

23. Sůl kyseliny-bromovodíkové s cz5-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl·]-—---------

24. Sůl kyseliny bromovodíkové s czs-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olem podle nároku 22 v krystalické formě.

25. Sůl podle nároku 24, charakterizovaná reflexemi v RTG difraktogramu: 7,01 8,81

26. Sůl podle nároku 24, mající bod tání v teplotním intervalu 220 až 225 °C,

27. Sůl podle nároku 24, mající DSC Onset 221,5 ± 2,0 a Peak 226,0 ± 2,0 °C.

28. Sůl podle nároku 24, charakterizovaná pásy FT-IR (KBr): 3176 (br), 2952, 2835, 2706, 1606,1505, 1449,1254, 1240, 1174, 1067, 829, 756, 698.(^¹).

29. Sůl podle nároku 24, charakterizovaná pásy FT-Raman 3059, 2946, 2866, 1606, 1583, 1439, 1175,1001, 735 (cm’¹).

30. Sůl podle nároku 24, charakterizovaná signály v ¹³C CP-MAS NMR: C - CH₂20,27 21,78 22,73 23,93 30,09 32,41 CH 46,10 47,37 50,13 50,68 N - CH₂ 52,58 56,09 58,11 O - CH₂ 59,48 61,53 C arom. 106,50 108,96 112,53 113,53 115,86 117,75 125,01 127,40 128,38 129,14 134,66 136,25 137,28 144,47 156,82 (ppm).

31. Krystalická forma cÍ5-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-olu vzorce 2b.

32, Krystalická forma cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8- tetrahydronaftalen-2-olu vzorce 2b ve formě solvátu s diethyletherem.

33. Krystalická forma cÍ5-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8- tetrahydronaftalen-2-olu vzorce 2b ve formě solvátu s diethyletherem v poměru 1 : 0,1-0,5 molámě.

34. Krystalická forma ciís-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-olu vzorce 2b ve formě solvátu s diethyletherem polymorf I v poměru 1 : 0,3 molámě.

35.-Krystalická forma polymorf I podle nároku 34, charakterizovaná reflexemi v RTG --difraktogramu:-6_;924-0;904-2^ —_:-------------

36. Krystalická forma polymorf I podle nároku 34, charakterizovaná bodem tání v teplotním intervalu 106 až 108 °C.

37. Krystalická forma polymorf I podle nároku 34, charakterizovaná DSC Onset 123,6 ±2,0 a Peak 127,3 ±2,0 °C,

38. Krystalická forma polymorf I podle nároku 34, charakterizovaná pásy FT-IR (KBr): 3026, 2929, 2872, 2822, 1609, 1577, 1507, 1496, 1277, 1235, 1151, 1052,. 983, 916, 819, 809, 757, 697.(cm⁴).

39. Krystalická forma polymorf I podle nároku 34, charakterizovaná pásy FT-Ramaň 3054, 2930, 2874, 2837,1609,1600,1582,1432,1185,1177,1003, 732 (cm⁴).

40. Krystalická forma polymorf I podle nároku 34, charakterizovaná signály v ¹³C CPMAS NMR: C - CH₂ 21,05 24,13 26,59 29,58 CH 46,27 51,01 N - CH₂ 52,67 55,51 57,93 O - CH₂ 66,85 C arom. 110,04 111,95 114,68 115,78 125,54 128,34 129,77 131,60 136,69 138,47 144,92 156,85 diethylether CH₃ 13,04 CH₂ 64,77 (PPm).

41. Krystalická forma cN-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8- tetrahydronaftalen-2-olu vzorce 2b polymorf II.

42. Krystalická forma polymorf II podle nároku 41, charakterizovaná bodem tání v teplotním intervalu 108 až 112 °C.

43. Krystalická forma polymorf II podle nároku 41, charakterizovaná signály v ¹³C CP-MAS NMR: C - CH₂ 21,05 24,13 26,59 29,58 CH 46,27 51,01 N - CH₂52,67 55,51 57,93 O - CH₂ 66,85 C arom. 110,04 111,95 114,68 115,78 125,54 128,34 129,77 131,60 136,69 138,47 144,92 156,8 (ppm).