CZ2008107A3 - Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu - Google Patents
Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2008107A3 CZ2008107A3 CZ20080107A CZ2008107A CZ2008107A3 CZ 2008107 A3 CZ2008107 A3 CZ 2008107A3 CZ 20080107 A CZ20080107 A CZ 20080107A CZ 2008107 A CZ2008107 A CZ 2008107A CZ 2008107 A3 CZ2008107 A3 CZ 2008107A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- tert
- process according
- oxazolidide
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 33
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- -1 1,2-ethylene, 1,2-propylene, 1,2-butylene, 1,3-propylene Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 claims description 15
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 10
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 8
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- VNNJGDYPPLXJFF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)iminomethyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C=NC1=CC=C(F)C=C1 VNNJGDYPPLXJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHDTXDQVJOIVPS-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)[Ru]Cl.O1C=NCC1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)[Ru]Cl.O1C=NCC1 ZHDTXDQVJOIVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVNIMHIOIXPIQT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybutane Chemical compound CCC(C)OC FVNIMHIOIXPIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DEFMLLQRTVNBOF-UHFFFAOYSA-K butan-1-olate;trichlorotitanium(1+) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].CCCCO[Ti+3] DEFMLLQRTVNBOF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims 1
- OFJCFIYDNIQCIV-UHFFFAOYSA-J tetrachlorotitanium dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl OFJCFIYDNIQCIV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- NMZSRRYACOQQDY-LJQANCHMSA-N (4s)-3-[5-(4-fluorophenyl)-5,5-dimethoxypentanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1([C@@H]2N(C(OC2)=O)C(=O)CCCC(OC)(OC)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 NMZSRRYACOQQDY-LJQANCHMSA-N 0.000 description 5
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N (4s)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1C1=CC=CC=C1 QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005750 Corey-Bakshi-Shibata reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 2
- IWNBEFDVKWCBFY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-1-(4-phenylmethoxyphenyl)methanimine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N=CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IWNBEFDVKWCBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical class C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYNVARJNCVQAAI-VKHMYHEASA-N (5s)-5-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound O[C@@H]1CCC(=O)O1 FYNVARJNCVQAAI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSSRSVXDNUAQX-QGZVFWFLSA-N 1-(4-fluorophenyl)-5-[(4s)-2-oxo-4-phenyl-1,3-oxazolidin-3-yl]pentane-1,5-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCC(=O)N1C(=O)OC[C@@H]1C1=CC=CC=C1 XXSSRSVXDNUAQX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIQYMVXNVNFXIP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COCC(N)=N JIQYMVXNVNFXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1OCCN1C1=CC=CC=C1 NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBQROUOOMAMCQW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZBQROUOOMAMCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQFUFHPCDFIOR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-5-oxopentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCCC(O)=O ZAQFUFHPCDFIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012004 corey–bakshi–shibata catalyst Substances 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004310 dioxan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])(*)OC1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UARDWXPTHFQYJK-UHFFFAOYSA-K trichlorotitanium(1+) Chemical compound Cl[Ti+](Cl)Cl UARDWXPTHFQYJK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby (S)-alkohol-oxazolididu obecného vzorce II, ve kterém PG znací vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, jako je napr. trimethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, pri nemž se ketal-oxazolidid obecného vzorce III, ve kterém PG znací totéž co nahore a R znací alkyl s 1-4 atomy uhlíku, lineární nebo vetvený, jako je methyl, ethyl, isopropyl nebo butyl, nebo R+R dohromady znací dvojvazný alkyl, prípadne substituovaný 1 nebo 2 alkylovými skupinami, napr. 1,2-ethylen, 1,2-propylen, 1,2-butylen, 1,3-propylen nebo 2,2-dimethyl-1,3-propylen, odchrání pusobením kyselých cinidel ve smesi vody a s vodou mísitelného rozpouštedla v rozmezí teplot 0 až 100 .degree.C (stupen A), a získaný keton-oxazolidid obecného vzorce IV, ve kterém PG má shora uvedený význam, se redukuje asymetrickými cinidly v inertním organickém rozpouštedle v rozmezí teplot -30 až +40 .degree.C (stupen B).
Description
Způsob výroby (37?,45)-1 -(4’fluorfenyl)-3-[(3 5)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4hydroxyfenyl)-2-azetidinonu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby O-chráněných (45)-3-{(2R,55)-5-(4fluorfenyl)-2-[(5)-[(4-fluorfenyl)amino](4-hydroxyfenyl)methyl]-5-hydroxypentanoyl}-4fenyl-1,3-oxazolidin-2-onů.
Dosavadní stav techniky (3R,45)-l-(4-fluorfenyl)-3-[(35)-3“(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4hydroxyfenyl)-2-azetidinon vzorce (I), „OH známý pod INN názvem ezetimib, je popsán v US Pat. 5,631.365 jako hypolipidemikum snižující intestinální absorpci cholesterolu a jiných sterolů.
Podle US patentů 5,739.321 a 5,886.171 se ezetimib vyrábí tak, že se (5)-4hydroxybutanolid aduje na N-(4-benzyloxybenzyliden)-4-fluoraniIín pomocí LDA při -78 °C, získaný diol se štěpí jodistanem na aldehyd, který reaguje s O-trimethylsilylenolem 4fluoracetofenonu za vzniku aldolu. Ten se dehydratuje za vzniku nenasyceného ketonu, jehož dvojná vazba, nebo současně i benzylová chránící skupina, se hydrogenuje na palladiovém katalyzátoru. Potom se keton asymetricky redukuje boranem v přítomnosti chirálního ligandu za vzniku ezetimibu, resp. jeho O-benzylderivátu, který se hydrogenolyzuje na palladiovém katalyzátoru. Nevýhoda postupu spočívá v nutnosti práce za velmi nízkých teplot a opakovaném použití drahých katalyzátorů typu palladia.
Postup výroby ezetimibu popsaný v US patentu 5,856.473 vychází z kyseliny 5-(4fluorfenyl)-4-pentenové, která se převede pomocí oxalylchloridu na chlorid a dále reakcí s (5)4-fenyl-2-oxazolidinonem na acyloxazolidid. Ten se aduje naAř-(4-benzyloxybenzyliden)-4 • · · fluoranilin pomocí chloridu titaničitého v přítomnosti diisopropylethylaminu za vzniku produktu, který se cyklizuje pomocí bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na olefin-azetidinon. Tento alken se převede na keton působením Pd(OAc)2 a benzochinonu v přítomnosti chloristé kyseliny. Keton se opět asymetricky redukuje boranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza (?-benzylové chránící skupiny. Značnou nevýhodou je opět opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, a použití toxického oxalylchloridu v tomto postupu.
Podle zmíněného US patentu 5,631.365 se ezetimib vyrábí tak, že se (S)-Y-(4methoxykarbonylbutanoyljoxazolidid syntetizuje z (.5)-4-fenyl-2-oxazolidinonu a esterchloridu kyseliny glutarové a potom se aduje v přítomnosti chloridu titaničitého na zmíněný ?/-(4-benzyloxybenzyliden)-4-fluoranilin, a získaný produkt se cyklizuje působením bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ester-azetidínon. Alkalickou hydrolýzou esteru se získá kyselina, která se převede na chlorid kyseliny, jehož reakcí s Grignardovým činidlem v přítomnosti ZnCl2 a Pd(PPh3)4 se vyrobí keton. Ten se asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza O-benzylové chránící skupiny na palladiovém katalyzátoru. Značnou nevýhodou je opět opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, stejně tak jako použití toxického oxalylchloridu.
Postup výroby ezetimibu podle WO 2006/137080 je podobný shora uvedenému, a má i obdobné nevýhody. Methylesterchlorid kyseliny glutarové se vyrobí působením oxalylchloridu na příslušnou kyselinu a nechá se reagovat s (S)-4-fenyl-2-oxazolidinonem za vzniku (S)-A-(4-methoxykarbonylbutanoyl)oxazolididu. Ten se aduje v přítomnosti chloridu titaničitého na zmíněný ?/-(4-benzyloxybenzyliden)-4-fluoranilin, a získaný produkt se cyklizuje působením bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ester-azetidinon. Alkalickou hydrolýzou esteru se získá kyselina, která se převede pomocí oxalylchloridu na chlorid kyseliny, jehož reakcí s Grignardovým činidlem v přítomnosti ZnCl2 a acetátu přechodového kovu, jako např. palladia, se vyrobí keton. Ten se asymetricky redukuje diboranem v přítomnosti chirálního ligandu a nakonec se provede hydrogenolýza O-benzylové chránící skupiny na palladiovém katalyzátoru. I v tomto případě je značnou nevýhodou postupu opakované použití drahých katalyzátorů palladiového typu, stejně tak jako opakované použití toxického oxalylchloridu.
Postup výroby ezetimibu podle WO 2007/072088 vychází z kyseliny 4-(4fluorbenzoyl)butanové, která je nejprve konvertována v ethylenketal a potom reakci s (S)-4fenyl-2-oxazolidínonem v (S)-3-[4-[2-(4-fluorfenyl)-[ I,3]-dioxolan-2-yl]butanoyl]-42 • φ
fenyloxazolidin-2-on. Jeho adice na O-silylovaný /ý-(4-hydroxybenzyliden)-4-fluoranilin působením trichloridu isopropoxidu titaničitého poskytla produkt, který byl cyklizován pomocí bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF na ketal azetidinon a odchráněn na keton azetidinon pomocí montmorillonitu K10. Takto vyrobený silylovaný keton byl redukován diboranem v přítomnosti chirálního (7?)-o-tolyl-CBS-oxazaborolidinu. Získaný 0silylovaný ezetimib s de > 98 % byl nakonec odchráněn kyselinou sírovou v isopropylalkoholu.
Postup výroby podle WO 2007/119106 zahrnuje nejen výše uvedený ketal (5)-3-[4-[2(4-fluorfenyl)-[l,3]-dioxolan-2-yl]butanoyl]-4-fenyloxazolidin-2-on( ale i jeho analog odvozený od 1,3-propandiolu. Jejich adice na O-benzylovaný nebo trimethylsilylovaný Af-(4hydroxybenzyliden)-4-fluoranilin působením trichloridu isopropoxidu titaničitého poskytla produkty, které byly cyklizovány na ketal azetidinony pomocí bistrimethylsilylacetamidu a katalytického TBAF, a potom odchráněny na keton azetidinony pomocí kyseliny ptoluensulfonové v acetonu. Takto vyrobený benzyloxy keton byl redukován boranem v přítomnosti chirálního (/í)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu a následně odchráněn hydrogenací na Pd/C. Alternativně byl ezetimib získán toutéž CBS redukcí hydroxy ketonu.
Obdobný postup syntézy ezetimibu z 5- i 6-členných ketalů a chráněných iminů je popsán i v patentové přihlášce WO 2007/120824.
Společným problémem těchto tří postupuje chemoselektivita a diastereoselektivita CBS redukce ketonů boranem a následně potom pracné závěrečné čištění vyrobeného ezetimibu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby (5)-alkohol-oxazolididů obecného vzorce II 'OPG ve kterém PG značí vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, jako je např, trimethylsilyl, terčbutyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, tórc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, jehož podstata spočívá v tom, že se ketal-oxazolidid obecného vzorce III
ve kterém PG značí totéž co nahoře a R značí alkyl s 1-4 atomy uhlíku, lineární nebo větvený, jako je methyl, ethyl, isopropyl nebo butyl, nebo R+R dohromady značí dvojvazný alkyl, případně substituovaný 1 nebo 2 alkylovými skupinami, např. 1,2-ethylen, 1,2-propylen, 1,2butylen, 1,3-propylen nebo 2,2-dimethyl-l,3-propylen, odehrání působením kyselých činidel ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla v rozmezí teplot 0 až 100 °C (stupeň A), a získaný keton-oxazolidid obecného vzorce IV
ve kterém PG má shora uvedený význam, se redukuje asymetrickými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -30 až +40 °C (stupeň B).
Zjistili jsme, že O-chráněné (45)-3-{(27?)-5-(4-fluorfenyl)-2-[(5)-[(4fluorfenyl)amino](4-hydroxyfenyl)methyl]-5-oxopentanoy]}-4-fenyl-l,3-oxazolidin-2-ony (dále keton-oxazolididy) obecného vzorce IV a O-chráněné (45)-3-{(27ř,55)-5-(4-fluorfenyl)2-[(5)-[(4-fluorfenyl)amino](4-hydroxyfenyl)methyl]-5-hydroxypentanoyl}-4-fenyl-l,3• ’ «· ···* ..·♦··· oxazolidin-2-ony (dále (5)-alkohol-oxazolididy) obecného vzorce II, v nichž PG má shora uvedený význam, jsou nové a představují důležité intermediáty v průmyslově dobře realizovatelné výrobě ezetimibu vzorce I. Přitom se ukázaly jako výhodné sloučeniny obecných vzorců II a IV, v nichž PG značí skupinu trimethylsilyl, íerc-butyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, íerc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, a z nich zvláště výhodná skupina benzyloxykarbonylová, terc-butyldimethylsilylová a benzylová.
Dále jsme zjistili, že redukce ketonů obecného vzorce IV na (5)-alkoholy obecného vzorce II pomocí CBS boranové metody je nejen vysoce diastereoselektivní, ale i vysoce chemoselektivní. Vysoká chemoselektivita je umožněna tím, že v molekulách obecného vzorce II a IV není přítomno citlivé azetidinonové seskupení. To přispívá k výhodnosti postupu výroby ezetimibu vzorce I z chráněných keton-oxazolididů obecného vzorce III přes keton-oxazolididy obecného vzorce IV a (3S)-alkohol-oxazolididy obecného vzorce II.
Stupeň A. Ketal obecného vzorce III, ve kterém PG i R značí totéž co nahoře, se hydrolyzuje působením kyselých činidel, jako jsou organické kyseliny, např. kyselina ptoluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, nebo anorganické kyseliny, např. kyselina chlorovodíková, ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, aceton, methylethylketon nebo isobutylmethylketon, nebo alkohol, např. methanol nebo ethanol, v rozmezí teplot 20 až 100 °C, výhodně při 50 °C až teplota varu směsi.
Stupeň B. Ketony obecného vzorce IV, ve kterém PG i R značí totéž co nahoře, se redukují asymetrickými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -30 až +40 °C. Jako asymetrické činidlo se používá boranu v přítomnosti chirálního ligandu, nebo zdroje vodíku v přítomnosti chirálního katalyzátoru.
Při použití boranu v přítomnosti chirálního ligandu se jako zdroj boranu může použít komplex boranu např. s dimethylsulfídem, tetrahydrofuranem, dimethylanilinem nebo diethylanilinem, a jako chirální ligand se použije 2-substituovaný(7?)-CBS-oxazaborolidin, jako například (/?)-2-methyl-CBS-oxazaborolidin nebo (7ř)-2-(o-tolyl)-CBS-oxazaborolidin v množství 1 až 100 mol%, s výhodou 5 až 25 mol%. Redukce se provádí v přítomnosti katalytického množství protických nebo Lewisovských kyselin, jako je kyselina methansulfonová, p-toluensulfonová, trifluoroctová, bortrifluorid etherát nebo βchlordiisopinokamfenylboran.
* ··»
Vhodnými inertními organickými rozpouštědly jsou např. tetrahydrofuran, 2methyltetrahydrofuran, terc-butylmethylether, toluen nebo dichlormethan, nebo jejich směsi. Přitom se redukce s výhodou provádí při -25 až -15 °C, nebo při 20 až +30 °C.
Při použití asymetrického činidla sestávajícího ze zdroje vodíku v přítomnosti chirálního katalyzátoru se jedná o asymetrickou homogenní redukci. Jako zdroj vodíku se použije buď přímo vodíku, nebo jeho zdroje, jako je kyselina mravenčí, její soli, např. triethylamonium-formiát, nebo isopropylalkohol. Jako chirální katalysátor se používá komplexu přechodového kovu, např. železa, rhodia a ruthenia a jejich kombinace, v přítomnosti chirálního ligandu, nebo komplexu shora uvedených přechodových kovů s chirálním ligandem zabudovaným v molekule, výhodně např. (A)-4-isopropyl-2-[(7Í)-2(difenylfosfíno)ferrocen-lyl]oxazolin trifenylfosfino ruthenium(II) chloridu. Je výhodné připravovat chirální katalyzátory in šitu.
Tento vynález rovněž zahrnuje nový způsob výroby O-chráněných (4S)-3-{(27?)-5-(4fluorfenyl)-2-[(S)-[(4-fluorfenyl)amino](4-hydroxyfenyl)methyí]-5-oxopentanoyl}-4-fenyll,3-oxazolidin-2-ony (dále keton-oxazolididy) obecného vzorce IV 'OPG
IV ve kterém PG značí vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, jako je např. trimethylsilyl, tercbutyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, tórc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, vycházející z (5)-3-[5-(4-fluorfenyl)-l,5-oxopentyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu vzorce V
Ph který se ketalizuje reakcí s jednosytným alkoholem obecného vzorce VI
R-OH
VI
V ve kterém R značí alkyl s 1-4 atomy uhlíku, lineární nebo větvený, jako je methyl, ethyl, isopropyl nebo butyl, v přítomnosti urychlovače v rozmezí teplot 10 až 100 °C (stupeň 1), získaný ketal-oxazolidid obecného vzorce VII
ve kterém R značí totéž co nahoře, se nechá reagovat s chráněným iminem obecného vzorce VIII
ve kterém PG značí totéž co nahoře, v přítomnosti Lewisovské kyseliny a silné organické báze v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -40 až 0 °C (stupeň 2), a získaný ketal-oxazolidid obecného vzorce III
ve kterém R i PG má shora uvedený význam, se odehrání působením kyselých činidel ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla v rozmezí teplot 0 až 100 °C (stupeň 3).
Zjistili jsme, že keton-oxazolididy obecného vzorce IV, ve kterém PG značí vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, jako je např. trimethylsilyl, fórc-butyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, rerc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, je možno výhodně vyrábět postupem, který využívá chránění karbonylu ve sloučenině vzorce V ve formě dialkylacetalů obecného vzorce VII. Velká výhoda postupu spočívá v tom, že se reakcí s iminy obecného vzorce Vlil z nich připravené acetal-oxazolididy obecného vzorce III velmi snadno kysele odchraňují za vzniku žádaných ketonů obecného vzorce IV,
Tento postup výroby keton-oxazolididů obecného vzorce IV sestává ze tři stupňů, které jsou dále detailně popsány.
Stupeň 1. (5)-3-[5-(4-fluorfenyl)-l,5-oxopentyl]-4-fenyloxazolidin-2-on vzorce V se ketalizuje reakcí s alkoholy R-OH obecného vzorce VI, ve kterém R značí alkyl s 1-4 atomy uhlíku, lineární nebo větvený, jako je methyl, ethyl, isopropyl nebo butyl, v přítomnosti urychlovače v rozmezí teplot 10 až 100 °C, s výhodou při 50 °C až teplota varu směsi. Jako urychlovač se používá silná minerální nebo organická kyselina, jako např. kyselina sírová nebo p-toluensuifonová v přítomnosti činidla odnímajícího vodu, jako např. molekulárního šita, výhodně trialkyl-ortoformiátu, jako např. trimethyl-ortoformiátu nebo triethylortoformiátu. Výhodně je možno postupovat tak, že se u výševroucích alkoholů R-OH použije trimethyl-ortoformiátu, a vznikající methanol se odděluje rektifikací.
Stupeň 2. (Sj-Ketal-oxazolididy obecného vzorce VII, ve kterém R má shora uvedený význam, se podrobí reakci s chráněnými iminy obecného vzorce VIII, v němž PG je vodík nebo hydroxyl chránící skupina, jako je např. trimethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, /erc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, v přítomnosti Lewisovské kyseliny, např. chloridu titaničitého nebo alkoxidu trichloridu titaničitého, v množství 1 až 2 ekvivalenty, přednostně 1,1 až 1,4 ekvivalentů. Adice se provádí za přítomnosti silné organické báze, přednostně diisopropylethylaminu, v množství 2 až 5 ekvivalentů, v inertním organickém rozpouštědle jako jsou dichlormethan, dichlorethan, toluen, terc-butylmethylether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, v rozmezí teplot -40 až 0 °C, přednostně při -35 až -15 °C.
Postup je možno výhodně provádět one-pot způsobem tak, že se nejprve připraví in šitu chráněný imin obecného vzorce VIII reakcí iminu VIII (PG = H) s chránícími činidly PG-X, v nichž má PG shora uvedený význam a X je odstupující skupina, jako např. chlor, a potom se na něj aduje acetal-oxazolidid vzorce VII způsobem uvedeným výše.
Stupeň 3. Ketal obecného vzorce III, ve kterém PG i R značí totéž co nahoře, se hydrolyzuje působením kyselých činidel, jako jsou organické kyseliny, např, kyselina ptoluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, nebo anorganické kyseliny, např. kyselina chlorovodíková, ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, aceton, methyíethylketon nebo isobutylmethylketon, nebo alkohol, např. methanol nebo ethanol, v rozmezí teplot 10 až 100 °C, výhodně při 20 °C až teplota varu směsi.
Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.
Příklad 1
Příprava (S)-3-[5,5-dimethoxy-5-(4-fluorfenyl)-l-oxopentyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu
K suspenzi 15,0 g (42,15 mmol) (S)-3-[4-(4-íluorbenzoyl)-l-oxobutyl]-4fenyloxazolidin-2-onu v methanolu (300 ml) se přidá trimethyl-ortoformiát (22,2 g, 0,21 mol, 5 ekviv) a kyselinap-toluensulfonová (0,25 g). Směs se míchá 18 h za laboratorní teploty a získaný roztok se potom zahřívá k varu 5 h. Po ochlazení se přidá toluen (400 ml) a 9% roztok NaHCOí (170 ml). Oddělená vodná fáze se extrahuje toluenem (100 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (150 ml) a po vysušení se odpaří.
Výtěžek: 17,5 g sklovité látky. HPLC: čistota 95,5 %.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7.44-7.19 (m, 7H), 6.99 (t, 7= 8.8 Hz, 2H), 5.33 (dd, J = 8.7 Hz, 7- 3.6 Hz, 1H), 4.59 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, 7= 8,9 Hz, 7= 3.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.79 (t, 7= 7.4 Hz, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 2H).
Příprava sloučeniny obecného vzorce IV (PG = Cbz)
K suspenzi N-(4-hydroxybenzyliden)-4-íluoranilinu (3,73 g; 17,35 mmol) v dichlormethanu (46 ml) se za míchání a chlazení na 5 °C přidá diisopropylethylamin (9,5 ml, 55,5 mmol) a potom během 5 min 50% toluenový roztok benzyl-chlorformiátu (6,5 ml, 19,08 mmol; 1,1 ekviv.). Získaný roztok se ponechá ohřát během 1 h na 10 °C, přičemž průběh reakce se sleduje TLC. Potom se roztok ochladí na -30 °C, a za míchání se přidá roztok (S)-3[5,5-dimethoxy-5-(4-fluorfenyl)-l-oxopentyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu (5,58 g, odpovídá 13,44 mmol) v dichlormethanu (25 ml) během 5 min. Směs se dále chladí na -33 °C, a po 45 min míchání se začne přidávat, během 30 min, roztok TiClj(Oí-Pr), který se předem připraví smícháním TiCU (1M roztok v CH2CI2; 13,0 ml, 13,0 mmol) a Ti(O/-Pr)4 (1,32 ml, 4,4 mmol) v CH2CI2 (21 ml) při 10 °C a následným mícháním 45 min. Získaný temný roztok se míchá 3 h při téže teplotě, a potom se během 5 min přidá kyselina octová (3,6 ml), a dále se míchá 5 min při -33 °C. K reakční směsi se potom přidá 0,46 M roztok natři um dihydrogen citrátu (90 ml). Reakční směs se intenzívně míchá 30 min, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje CH2CI2 (40 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (40 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se na rotační vakuové odparce. K odparku (13,3 g) se přidá methanol (70 ml) a suspenze se zahřívá k varu 1 h a potom udržuje za laboratorní teploty 2 h. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se MeOH (2x 20 ml) a vysuší se při 45 °C. T.t. 178-179 °C.
Výtěžek: 5,55 g (58,6 %) sloučeniny vzorce IV (PG = Cbz). HPLC: diastereoisomemí čistota 98,7 %.
’Η-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7.87 (m, 2H), 7,50-7.34 (m, 6H), 7.27-6.99 (m, 10H), 6.74 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.37 dd, J= 9.0 Hz, J= 4.4 Hz, 2H), 5.42 (dd, J = 8.5 Hz, J= 3.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.03 (d, 9.8 Hz, 1H), 4,65 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.59 (dt, J= 8.5 Hz,
4.6 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.18 (dd, J= 8.8 Hz, 3.5 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 7.3 Hz, 1.4 Hz, 2H), 2.21 (m,lH), 1.85 (m, 1H).
Příprava sloučeniny vzorce II (PG = Cbz)
Do roztoku ketonu obecného vzorce IV (PG = Cbz) (6,00 g, 8,51 mmol) v suchém THF (200 ml) se při laboratorní teplotě přidá 1 M roztok (A)-Me-CBS katalyzátoru (2,12 ml, 2,12 mmol, 25 mol %) pod argonem. Reakční směs se míchá 10 min a potom se během 1 h přikape 1 M roztok BHj.MejS v CH2CI2 (11,9 ml, 11,9 mmol, 1,4 ekviv.). Po dalších 40 min mícháni se reakce po kontrole na TLC ukončí pomalým přídavkem methanolu (20 ml) za chlazení na 10 °C. Potom se přidá 1 M vodná HC1 (50 ml) a dichiormethan (100 ml) a po 10 min míchání se organický podíl oddělí, promyje se vodou (50 ml) a vysuší se síranem sodným, Filtrace a odpařeni rozpouštědel poskytne surový produkt jako pevnou pěnu, která se rozvaří s methanolem (120 ml) a potom se nechá krystalovat přes noc. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se methanolem (15 ml) a vysuší se.
Výtěžek: 5,62 g, tj. 93,4 %, alkoholu obecného vzorce Π (R = Cbz). T. 1.165-167 °C, HPLC: diastereoisomemí čistota 98.6 %.
'H-NMR (250 MHz, CDClj): δ 7.47-7.35 (m, 5H), 7.27-7.03 (m, 11H), 6.99 (t, 8.7
Hz, 2H), 6.73 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.34 (m, 2H), 5.39 (dd, J= 8.5 Hz,3.3 Hz, 1H), 5.26 (s, • ···
2H), 4.97 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 4.65 (t, 7= 8.7 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 2H), 4.37 (dd,7= 10.1 Hz, 7= 8.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, 7= 8.8 Hz, 7 = 3.4 Hz, 1H), 1.86 (d, 7= 3.4 Hz, 1H), 1.85-1.41 (m,4H).
!H-NMR (250 MHz, CD3SOCD3): 8 7.50-7.36 (m, 7H), 7.30 (m, 2H), 7.25-7.07 (m, 7H), 7.06 (t, 7= 8.7 Hz, 2H), 6.79 (t, 7= 8.8 Hz, 2H), 6.55 (dd, 7= 9.1 Hz, 7= 4.5 Hz, 2H), 6.10 (d,7= 9.7 Hz, 1H), 5.55 (dd, 7= 8.5 Hz, 7= 4.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.75 (t, 7= 8.7 Hz, 1H), 4.53-4.27 (m, 3H), 4.08 (dd, 7 = 8.7 Hz, 7= 4.6 Hz, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).
Příklad 2
Příprava sloučeniny obecného vzorce IV (PG = Bn)
Suspenze ketalu obecného vzorce III (R + R = CH2CH2, PG = Bn) (8,5 g, 12,06 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (0,5 g) ve směsi acetonu (320 ml) a vody (35 ml) se za míchání zahřeje k varu. Po dokončení reakce při této teplotě (TLC, 4 h) se reakční směs zahustí na cca /2 objemu a ponechá se krystalovat při lab. teplotě. Krystaly se odsají, promyjí se studeným acetonem (15 ml), a vysuší se při 50 °C. T.t. 176,5-178 °C.
Výtěžek: 7,59 g, tj. 95,3 %, ketonu obecného vzorce IV (PG = Bn). HPLC: diastereoisomemí čistota 98,8 %.
‘H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7.86 (m, 2H), 7.49-7.25 (m, 6H), 7.21-6.99 (m, 8E), 6.85 (d se str, 7= 8.8 Hz, 2H), 6.74 (t, 7= 8.8 Hz, 2H), 6.39 dd, 7= 9.0 Hz, 7= 4.5 Hz, 2H), 5.45 (dd,7 = 8.5 Hz,7= 3.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4,65 (t, 7= 8.6 Hz, 1H), 4.55 (dt,7= 8.8 Hz,7= 4.5 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.18 (dd, 7= 8.8 Hz,7= 3.4 Hz, 1H), 2.88 (t, 7= 7.3 Hz, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).
Přiklad 3
Příprava sloučeniny vzorce II (PG = Bn)
2,00 g (3,03 mmol) sloučeniny obecného vzorce TV (PG = Bn) se rozpustí pod inertem v 100 ml suchého THF. K tomuto roztoku se za laboratorní teploty a míchání přidá 1 M roztok (R)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu v toluenu (0,75 ml, 0,25 ekviv.). Směs se míchá 10 min a potom se při teplotě místnosti přikape 1M roztok BH3.Me2S v dichlormethanu (4.24 ml) během 1 h.. Po ukončeni přidávání se reakční směs míchá ještě 30 minut (TLC), potom se opatrně rozloží methanolem (7 ml) a po 30 min míchání se naředí 1M roztokem HC1 (25 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (100 ml), a spojené organické podíly se promyjí vodou (40 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Organická rozpouštědla se odpaří na rotační • * ’ • · · .· ··♦· v
·* vakuové odparce a surový produkt se vyvaří s methanolem (80 ml) a potom se nechá krystalovat 3 h za labor. teploty. Vyloučené krystaly se odsaji, promyjí se methanolem (10 ml) a vysuší se při 50 °C.
Výtěžek: 1,57 g (78,5 %) alkoholu obecného vzorce II (PG = Bn), t.t. 172,5-174 °C. HPLC: diastereoisomemí čistota 98,7 %.
’Η-NMR (250 MHz, CDC13): δ 7.44-7.28 (m, 5H), 7.22-7.01 (m, 9H), 6.96 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.71 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.35 (m, 2H), 5.39 (dd, J= 8.4 Hz, J= 3.3 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.84 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 4,58-4.45 (m, 2H), 4.30 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 4.16 (dd, 8,8 Hz, J= 3.3 Hz, 1H), 1.86 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 1.81-1.54 (m, 3H), 1.43 (m, 1H).
Příklad 4
Příprava sloučeniny vzorce IV (PG = Cbz)
Suspenze ketalu obecného vzorce III (R + R = CH2CH2CH2, PG = Cbz) (3,83 g, 5,02 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (0,21 g) ve směsi acetonu (120 ml) a vody (22 ml) se za míchání zahřeje k varu a udržuje se při této teplotě 3 h (TLC). Reakční směs se zahustí na rotační vakuové odparce na cca Vi objemu a ponechá se krystalovat při lab. teplotě. Krystaly se odsají, promyjí se studeným acetonem (5 ml), a vysuší se při 40 °C. T.t. 178,5-179,5 °C.
Výtěžek: 3,44 g, tj. 97,2 %, ketonu obecného vzorce IV (R = Cbz). HPLC: čistota 98,2%.
Příklad 5
K suspenzi ?/-(4-hydroxybenzyliden)-4-fluoranilinu (4,30 g; 20,0 mmol) a tritylchloridu (5,91 g, 21,2 mmol; 1,06 ekviv.) v dichlormethanu (65 ml) se za míchání a chlazení na 10 °C přidá během 5 min diisopropylethylamin (10,1 ml, 59,0 mmol). Získaný roztok se ponechá ohřát na laboratorní teplotu, přičemž průběh reakce se sleduje TLC. Po ukončení reakce se roztok ochladí na -5 °C, a za míchání se přidá roztok (5)-3-[4-[2-(4fluorfenyl)-[1.3]dioxan-2-yl]-l-oxobutyl]-4-fenyloxazolidin-2-onu (6,62 g, 16,0 mmol) v dichlormethanu (15 ml) během 5 min. Potom se směs ochladí na -32 °C, a po 10 min míchání se začne přidávat, během 20 min, roztok TÍCh(Oí-Pr), který se předem připraví smícháním TiCLÍlM roztok v CH2C12; 15,5 ml, 15,5 mmol) aTi(Oí-Pr)4(l,54 g, 5,17 mmol) v CH2CI2 (25 ml) při 10 °C a následným mícháním 30 min. Získaný temný roztok se míchá 2,5 h při téže teplotě, a potom se během 5 min přidá kyselina octová (4,5 ml), a dále se míchá • φ • φ β · • ··· • · · φ· min při -30 °C. Κ reakční směsi se potom přidá 0,46 M roztok natrium dihydrogen citrátu (120 ml; nebo se naopak reakční směs nalije na tento pufr) a methylenchlorid (50 ml). Reakční směs se intenzivně míchá 20 min, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje CH2CI2 (50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (50 ml), solankou (40 ml) a odpaří se na rotační vakuové odparce. K odparku se přidá methanol (200 ml) a 10% vodná kyselina chlorovodíková (4.5 ml), a směs se míchá při teplotě 25 °C přes noc. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje EtOH (2x10 ml) a vysuší se. Získaný produkt se překrystaluje z ethylacetátu (120 ml), krystaly se odsají, promyjí se ethyl-acetátem a vysuší se při 45 °C. T.t. 210213 °C.
Výtěžek: 4,69 g (51,4 %) sloučeniny vzorce IV (PG = H). HPLC: diastereoisomemí čistota 98,6 %.
'H-NMR (250 MHz, CD3SOCD3): δ 7.95 (dd, J= 8.6 Hz, J= 5.7 Hz, 2H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.25-7.05 (m, 5H), 6.80 (t, 8.9 Hz, 2H), 6.68 (d, 8.5 Hz, 2H), 6.56 (m, 2H),
6.00 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J= 8.6 Hz, J= 4.5 Hz, 1H), 4,76 (t, 8.6 Hz, 1H), 4.504.30 (m, 2H), 4.10 (dd, J= 8.7 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 2.93 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H).
Příklad 6
Příprava sloučeniny obecného vzorce II (PG = H)
Do roztoku ketonu obecného vzorce IV (PG = H) (1,00 g, 1,59 mmol) v THF (35 ml) se přidá 1 M toluenový roztok (7?)-2-methyI-CBS-oxazaborolidinu (0,8 ml, 0,8 mmol; 50 mol%). Po 15 min míchání při lab. teplotě se během 1 h přikape 1 M roztok BHs.MezS v CH2CI2 (3,2 ml, 2 molekviv,), a roztok se míchá při laboratorní teplotě dalších 30 min, přičemž průběh redukce se sleduje TLC. Reakce se ukončí přidáním MeOH (5 ml) při teplotě 0 °C a mícháním při téže teplotě 15 min. Potom se přidá 1 M HC1 (5 ml) a voda (20 ml), a směs se dále míchá 10 min při 0 °C. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (40 a 15 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (15 ml)a odpaří se na rotační vakuové odparce. Krystalický odparek se překrystaluje z ethanolu (10 ml). Po stání 1 h při lab. teplotě a 1 h při 10 °C se vyloučené krystaly odsají, promyjí ethanolem a vysuší; t.t. 195-197 °C.
Výtěžek: 0,75 g (75 %) sloučeniny vzorce II (PG = H). HPLC: diastereoisomemí čistota 98,3 %.
'H-NMR (250 MHz, CD3SOCD3): δ 9.29 (s, 1H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.25-7.00 (m, 9H), 6.78 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.66 (d, 8.4 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 8.9 Hz, J= 4.5 Hz, ···
2H), 5,91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.54 (dd, J- 8.5 Hz, J= 4.3 Hz, 1H), 5.09 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 4.40-4.21 (m, 3H), 4.08 (dd, J= 8.8 Hz, J= 4.4 Hz, 1H), 1.54-1.27 (m, 4H).
Příklad 7
Příprava sloučeniny obecného vzorce II (PG = Cbz)
K suspenzi alkoholu obecného vzorce II (PG = H) (1,50 g; 2,62 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se za míchání a chlazení na 5 °C přidá triethylamin (0,29 g, 2,88 mmol) a DMAP (12 mg). Potom se během 10 min přikape 50% toluenový roztok benzylchlorformiátu (1,00 ml, 2,9 mmol; 1,1 ekviv.). Získaný roztok se ponechá ohřát během 1 h na 10 °C, přičemž průběh reakce se sleduje TLC. Po celkem 2 h se k reakční směsi přidá voda (25 ml) a oddělená organická fáze se promyje I N vodnou HC1 (10 ml), 9% vodným NaHCCL (15 ml) a opět vodou (15 ml) a vysuší se (Na2SC>4). Krystalický odparek se vyvaří s methanolem (12 ml) a ponechá stát 1 h při laboratorní teplotě. Krystaly se odsají, promyjí methanolem a vysuší se.
Výtěžek: 1,69 g sloučeniny vzorce II (PG = Cbz), tj. 91,1%. HPLC: čistota 98,3 %.
Příklad 8
Příprava sloučeniny obecného vzorce IV (PG = Cbz)
K suspenzi ketonu obecného vzorce IV (PG = H) (5,97 g; 9,5 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se za míchání přidá triethylamin (1,15 g, 11,39 mmol) a DMAP (15 mg). Potom se za chlazení na 5 °C během 10 min přikape 50% toluenový roztok benzyl-chlorformiátu (3,88 g, 11,39 mmol; 1,2 ekviv.). Získaný roztok se ponechá ohřát během 1 h na 15 °C, přičemž průběh reakce se sleduje TLC. Po celkem 2 h se reakční směs promyje 1 N vodnou HC1 (30 ml), 9% vodným NaHCCL (2x 30 ml) a opět vodou (40 ml) a vysuší se (Na2SC>4). Krystalický odparek se vyvaří 30 min s methanolem (100 ml) a ponechá stát 1 h při laboratorní teplotě. Krystaly se odsají, promyjí methanolem a vysuší se. T.t. 178,5-179 °C.
Výtěžek; 6,45 g (96,4%) sloučeniny obecného vzorce II (PG = Cbz). HPLC: čistota 98,6 %.
Claims (35)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby O-chráněných (45)-3- {(2fl,55)-5-(4-fluorfenyl)-2-[(S)-[(4- fl uorfenyl)amino](4-hydroxyfenyl)methyl] -5 -hydroxypentanoyl} -4-fenyl-1,3 -oxazol idin-2onů_obecného vzorce II ve kterém PG značí vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, jako je např. trimethylsilyl, tercbutyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, íerc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, vyznačující se tím, že se ketal-oxazolididy obecného vzorce III ve kterém PG značí totéž co nahoře a R značí alkyl s 1-4 atomy uhlíku, lineární nebo větvený, jako je methyl, ethyl, isopropyl nebo butyl, nebo R+R dohromady značí dvoj vazný alkyl, případně substituovaný 1 nebo 2 alkylovými skupinami, např. 1,2-ethylen, 1,2-propylen, 1,2butylen, 1,3-propylen nebo 2,2-dimethyl-i ,3-propylen, odehrání působením kyselých činidel ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla v rozmezí teplot 0 až 100 °C, a získaný keton-oxazolidid obecného vzorce IV ve kterém PG má shora uvedený význam, se redukuje asymetrickými činidly v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -30 až +40 °C (stupeň B).
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako kyselé činidlo při odchránění použije organická kyselina, např. kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, nebo anorganická kyselina, např. kyselina chlorovodíková nebo sírová.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se odchránění provádí ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, aceton, methylethylketon nebo isobutylmethylketon, nebo alkohol, např. methanol nebo ethanol, v rozmezí teplot 20 až 100 °C, výhodně při 50 °C až teplota varu směsi.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako asymetrické činidlo při redukci použije boran v přítomnosti chirálního ligandu.
- 5. Způsob podle nároku 1 nebo 4, vyznačující se tím, že se jako zdroj boranu použije komplex boranu např. s dimethylsulfidem, tetrahydrofuranem, dimethylanilinem nebo diethylanilinem.
- 6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1,4 a 5, vyznačující se tím, že se jako chirální ligand použije 2-substituovaný (Á)-CBS-oxazaborolidin, jako například (2ž)-2-methyl-CBSoxazaborolidin nebo (Á)-2-(o-tolyl)-CBS-oxazaborolidin, v množství 1 až 100 mol%, s výhodou 5 až 20 mol%.• ··· » ♦ ·« ··*·
- 7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1,4,5 a 6, vyznačující se tím, že se redukce provádí v přítomnosti katalytického množství protických nebo Lewisovských kyselin, jako je kyselina methansulfonová, /Moluensulfonová, trifluoroctová nebo bortrifluorid etherát.
- 8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1,4, 5,6 a 7, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tercbutylmethylether, toluen nebo dichlormethan, nebo jejich směs.
- 9. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1,4 až 8, vyznačující se tím, že se redukce provádí při -25 až -15 °C, nebo při 20 až +30 °C.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako asymetrické činidlo při redukci použije vodíku v přítomnosti chirálního katalyzátoru.
- 11. Způsob podle nároku 1 nebo 10, vyznačující setím, že se jako zdroje vodíku použije plynného vodíku, kyseliny mravenčí, nebo jejích solí s aminy, nebo isopropylalkoholu.
- 12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1,10 a 11, vyznačující se tím, že se jako chirálního katalyzátoru používá komplexu přechodového kovu, jako např. železa, rhodia nebo ruthenia, nebo jejich kombinace, v přítomnosti chirálního ligandu.
- 13. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1,10,11 a 12, vyznačující se tím, že se jako chirálního katalyzátoru používá komplexu přechodového kovu, jako např. železa, rhodia nebo ruthenia, nebo jejich kombinace, s chirálním ligandem zabudovaným v molekule.
- 14. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1,10,11,12 a 13, vyznačující se tím, že se chirální katalyzátor generuje in silu.
- 15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1,10,11,12 a 13, vyznačující setím, že se jako chirální katalyzátor použije (ř?)-4-isopropyl-2-[(J?)-2-(difenylfosfíno)ferrocen-lyl]oxazolin trifenylfosfino ruthenium(Il) chlorid.
- 16. Způsob výroby O-chráněných (45)-3-{(27?)-5-(4-fluorfenyl)-2-[(Ó)-[(4fluorfenyl)amino](4-hydroxyfenyl)methyl]-5-oxopcntanoyl}-4-fenyl-l,3-oxazolidin-2-onů obecného vzorce IV ve kterém PG značí vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, jako je např. trimethylsilyl, tercbutyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, vyznačující se tím, že se vychází z (S)-3-[5-(4-fluorfenyl)-l,5-oxopentyl]-4-fenyloxazolidin-2- onu vzorce V, který se ketalizuje reakcí s jednosytným alkoholem obecného vzorce VIR-OHVI ve kterém R značí alkyl s 1-4 atomy uhlíku, lineární nebo větvený, jako je methyl, ethyl, isopropyl nebo butyl, v přítomnosti urychlovače v rozmezí teplot 10 až 100 °C (stupeň 1), získaný ketal-oxazolidid obecného vzorce VII ve kterém R značí totéž co nahoře, se nechá reagovat s chráněným iminem obecného vzorce VIII ve kterém PG značí totéž co nahoře, v přítomnosti Lewisovské kyseliny a silné organické báze v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot -40 až 0 °C (stupeň 2), a získaný ketal-oxazolidid obecného vzorce III ve kterém R i PG má shora uvedený význam, se odehrání působením kyselých činidel ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla v rozmezí teplot 10 až 100 °C (stupeň 3).
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 jako urychlovač používá silná minerální nebo organická kyselina, jako např. kyselina sírová nebo p-toluensulfonová v přítomnosti činidla odnímajícího vodu, jako např. molekulárního síta, výhodně trialkylortoformiátu, jako např. trimethyl-ortofbrmiátu, nebo triethyl-ortoformiátu.
- 18. Způsob podle nároku 16 nebo 17, vyznačující se tím, že se ve stupni 1 reakce provádí výhodně při teplotě 50 C až teplotě varu směsi.
- 19. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 jako Lewisovské kyseliny použije přednostně chloridu titaničitého nebo trichloridu alkoxidu titaničitého, jako je trichlorid i-propoxid titaničitý nebo trichlorid n-butoxid titaničitý, v množství 1 až 2 ·· ·*·· ekvivalentů, a silné organické báze jako je diisopropylethylamin, v množství 2 až 5 ekvivalentů.
- 20. Způsob podle nároku 16 nebo 19, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 Lewisovská kyselina použije v množství 1,1 až 1,4 ekvivalentů a diisopropylethylamin v množství 2,1 až 4 ekvivalentů,
- 21. Způsob podle kteréhokoli z nároků 16,19 a 20, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 použije jako inertního organického rozpouštědla dichlormethanu, dichlorethanu, toluenu, nebo terc.-butylmethyletheru, nebo jejich směsí, v rozmezí teplot -40 až +0 °C, výhodně při -35 až -15 °C.
- 22. Způsob podle kteréhokoli z nároků 16,19,20 a 21, vyznačující se tím, že se ve stupni 2 připravuje imin obecného vzorce VII in silu reakcí 7V-(4-hydroxybenzyliden)-4-fluoranilinu (VII, PG = H) s chránícími činidly PG-X.
- 23. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se ve stupni 3 jako kyselé činidlo použije organická kyselina, např. kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, nebo kyselina octová, nebo anorganická kyselina, např. kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová.
- 24. Způsob podle nároku 16 nebo 23, vyznačující se tím, že se ve stupni 3 odchránění provádí ve směsi vody a s vodou mísitelného rozpouštědla, jako je tetrahydrofiiran, 2methyltetrahydrofuran, aceton nebo isobutylmethylketon, nebo nižší alkohol, jako methanol, ethanol nebo 2-propanol, nebo jejich směsi, výhodně při 20 °C až teplotě varu směsi.
- 25. Způsob podle kteréhokoli z nároků 16,23 a 24, vyznačující se tím, že se ve stupni 3 odchránění provádí pomocí katalytické kyseliny p-toluensulfonové ve vodném acetonu, kyseliny chlorovodíkové v methanolu nebo ethanolu, nebo kyseliny octové ve vodném tetrahydrofuranu.
- 26. Keton-oxazolididy obecného vzorce IV v němž PG značí vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, jako je např. trimethylsilyl, tercbutyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, íerc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl.
- 27. Použití keton-oxazolididů obecného vzorce IV, v němž PG značí vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, jako je např. trimethylsilyl, íerc-butyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, tórc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, v syntéze ezetimibu.
- 28. Keton-oxazolidid vzorce IVa • · ·· ··
- 30. Keton-oxazolidid vzorce IVc
- 31. Keton-oxazolidid vzorce IV d
- 32. ($-Alkohol-oxazolididy obecného vzorce II v němž PG značí vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, jako je např. trimethylsilyl, tercbutyldimethylsilyl, bcnzyloxykarbonyl, terobutoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl.
- 33. Použití (ýl-alkohol-oxazolididů obecného vzorce II, v němž PG značí vodík nebo hydroxyl chránící skupinu, jako je např. trimethylsilyl, íerc-butyldimethylsilyl, benzyloxykarbonyl, řerc-butoxykarbonyl, benzyl, benzhydryl nebo trityl, v syntéze ezetimibu.
- 34. Alkohol-oxazolidid vzorce HaIla
- 35. Alkohol-oxazolidid vzorce lib
- 37. Alkohol-oxazolidid vzorce lid
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2008-107A CZ305066B6 (cs) | 2008-02-25 | 2008-02-25 | Způsob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu |
| EA201001352A EA017362B1 (ru) | 2008-02-25 | 2009-02-13 | Промежуточные соединения для получения (3r,4s)-1-(4-фторфенил)-3-[(3s)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)-2-азетидинона |
| PCT/CZ2009/000016 WO2009106021A1 (en) | 2008-02-25 | 2009-02-13 | Intermediates for the preparation of (3r, 4s) -1- (4-fluorophenyl) -3- [ (3s) -3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl) ] -4- (4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone |
| EP09714452A EP2276753A1 (en) | 2008-02-25 | 2009-02-13 | Intermediates for the preparation of (3r, 4s) -1- (4-fluorophenyl) -3- [ (3s) -3- (4-fluorophenyl) -3-hydroxypropyl) ] -4- (4-hydroxyphenyl) -2-azetidinone |
| US12/918,869 US20110046389A1 (en) | 2008-02-25 | 2009-02-13 | Intermediates for the preparation of (3r, 4s)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| UAA201011408A UA103020C2 (ru) | 2008-02-25 | 2009-02-13 | Промежуточные соединения для получения (3r,4s)-1-(4-фторфенил)-3-[(3s)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)-2-азетидинона |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2008-107A CZ305066B6 (cs) | 2008-02-25 | 2008-02-25 | Způsob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2008107A3 true CZ2008107A3 (cs) | 2010-02-24 |
| CZ305066B6 CZ305066B6 (cs) | 2015-04-22 |
Family
ID=40599664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2008-107A CZ305066B6 (cs) | 2008-02-25 | 2008-02-25 | Způsob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110046389A1 (cs) |
| EP (1) | EP2276753A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ305066B6 (cs) |
| EA (1) | EA017362B1 (cs) |
| UA (1) | UA103020C2 (cs) |
| WO (1) | WO2009106021A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0501164A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-30 | Richter Gedeon Nyrt | New industrial process for the production of ezetimibe |
| DE602006009845D1 (de) * | 2005-12-22 | 2009-11-26 | Medichem Sa | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten für die herstellung von ezetimibe |
| AR060216A1 (es) * | 2006-03-29 | 2008-06-04 | Medichem Sa | Procesos para preparar ezetimibe y compuestos intermediarios utiles para su preparacion |
| WO2010113175A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
| CN102731489B (zh) * | 2011-04-11 | 2016-10-26 | 天津药物研究院有限公司 | 一种依折麦布关键中间体的制备方法 |
| CN102850390B (zh) * | 2011-07-01 | 2017-02-08 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 依折麦布的中间体及其制备方法 |
| CN103159751A (zh) * | 2011-12-13 | 2013-06-19 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 苯酮酸酰胺缩酮衍生物的制备方法 |
| CN103739537B (zh) * | 2013-12-24 | 2015-05-20 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 依折麦布的新合成方法 |
| US10717703B2 (en) | 2017-08-21 | 2020-07-21 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of (S)-tert-butyl 4,5-diamino-5-oxopentanoate |
| TR2022019472A1 (tr) * | 2022-12-16 | 2024-07-22 | Izmir Yueksek Teknoloji Enstituesue Rektoerluegue | Ezeti̇mi̇b ve sentez ara ürünleri̇ i̇le i̇zopazopani̇b yapisindaki̇ molekülleri̇n anti̇kanser ajan olarak kullanilmasi |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5886171A (en) * | 1996-05-31 | 1999-03-23 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
| US5739321A (en) * | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Schering Corporation | 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones |
| EP1137634B1 (en) * | 1998-12-07 | 2005-06-15 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| WO2006086562A2 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Microbia, Inc. | Phenylazetidinone derivatives |
| DE602006009845D1 (de) * | 2005-12-22 | 2009-11-26 | Medichem Sa | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten für die herstellung von ezetimibe |
| US20080032964A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-02-07 | Kansal Vinod K | Process for the synthesis of azetidinone |
-
2008
- 2008-02-25 CZ CZ2008-107A patent/CZ305066B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-13 EA EA201001352A patent/EA017362B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-02-13 WO PCT/CZ2009/000016 patent/WO2009106021A1/en not_active Ceased
- 2009-02-13 EP EP09714452A patent/EP2276753A1/en not_active Withdrawn
- 2009-02-13 US US12/918,869 patent/US20110046389A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-13 UA UAA201011408A patent/UA103020C2/ru unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110046389A1 (en) | 2011-02-24 |
| WO2009106021A1 (en) | 2009-09-03 |
| CZ305066B6 (cs) | 2015-04-22 |
| EA017362B1 (ru) | 2012-11-30 |
| EA201001352A1 (ru) | 2011-02-28 |
| UA103020C2 (ru) | 2013-09-10 |
| EP2276753A1 (en) | 2011-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2008107A3 (cs) | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu | |
| JP3145993B2 (ja) | 抗腫瘍化合物及びその調製方法 | |
| US20080032964A1 (en) | Process for the synthesis of azetidinone | |
| WO2009067960A2 (en) | A method of manufacturing (3r,4s)-l-(4-fluorophenyl)-3-[(3s)-3-(4-fluorophenyl)-3- hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone and its intermediates | |
| CA2761663A1 (fr) | Derives de 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US7067675B2 (en) | Process for ezetimibe intermediate | |
| CZ2008317A3 (cs) | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu | |
| CZ302395B6 (cs) | Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu | |
| JP5735913B2 (ja) | エゼチミブを合成する方法およびこのために有用な中間体 | |
| EP2722330B1 (en) | Novel method for synthesizing rivaroxaban intermediate, 4-{4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}morpholin-3-one | |
| KR20100070305A (ko) | 에제티밉의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| CN104230978A (zh) | 依折麦布的制备中间体及其制备方法 | |
| EP0252744A2 (en) | 3-Beta-(3,4-disubstituted succinimido)azetidinones | |
| CN1026489C (zh) | 抗鼻病毒的(硫代)吗啉基和哌嗪基烷基酚醚的制备方法 | |
| EP3221300B1 (en) | Antibacterial benzothiazole derivatives | |
| KR960000048B1 (ko) | 베타-락탐 항생제의 제조에 유용한 키랄 아제티디논 중간체 및 이의 제조방법 | |
| WO2005097781A1 (fr) | Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH0558630B2 (cs) | ||
| CZ293508B6 (cs) | Fenylisoserinestery silylového baccatinu III | |
| WO2007094480A1 (ja) | 光学活性アルコールを製造する方法 | |
| WO2007108007A1 (en) | A process for the preparation of ezetimibe via a novel intermediate | |
| JP2019199446A (ja) | Ｓ−ｉｃａリボシルホモシステインの製造方法 | |
| JP3748933B2 (ja) | １−置換アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| JP5059355B2 (ja) | オキサゾリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2008531527A (ja) | ドセタキセルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190225 |