CZ2008468A3

CZ2008468A3 - Zpusob prípravy N-(1-benzo[b]thien-2-ylethyl)-N-hydroxymocoviny

Info

Publication number: CZ2008468A3
Application number: CZ20080468A
Authority: CZ
Inventors: Koristek@Kamil; Hradil@Pavel; Grepl@Martin; Šlézar@Petr
Original assignee: Farmak, A. S.
Priority date: 2008-07-31
Filing date: 2008-07-31
Publication date: 2009-11-18
Also published as: US20110184189A1; CZ301145B6; WO2010012246A1; US8933250B2

Abstract

Zpusob prípravy N-(1-benzo[b]thien-2-ylethyl)-N-hydroxymocoviny vzorce I reakcí 1-(benzo[b]thien-2-yl)-ethanolu vzorce II s hydroxymocovinou vzorce III v organických rozpouštedlech, organických kyselinách, jejich smesi nebo ve smesi s vodou za katalýzy silne kyselými katexy nebo ruznými hydrogensírany. Zpusob izolace slouceniny vzorce I, pripravované výše uvedeným zpusobem, z reakcní smesi neutralizací za prítomnosti organických kyselin.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy N-(l-benzo[b]thien-2-ylethyl)-N-hydroxymočoviny vzorce I_x

která je známá jako zileuton. Používá se k léčbě astmatu, alergií, arthritidy a lupenky jako látka inhibující biosyntézu leukotrienů.

Dosavadní stav techniky

Dosud bylo popsáno několik způsobů přípravy zileutonu vzorce I, které jsou uvedeny v patentech.

Způsob (a): (US 4,873,259) Reakce 2-acetylbenzo[b]thiofenu vzorce IV s hydroxyl/aminem za vzniku oximu vzorce V, který má poskytovat redukcí komplexem boran-pyridin odpovídající substituovaný hydroxylamin vzorce VI. Látka vzorce Vise pak převádí na zileuton vzorce I buď reakcí s kyselinou kyanatou nebo trimethylsilylisokyanátem (schéma 1).

Schéma 1

Způsob (b): (US 4^873.^259) Substituce l-(benzo[b]thien-2-yl)-l-chlorethanu vzorce VII s hydroxylaminem za vzniku látky vzorce VI a následná adice na kyselinu kyanatou nebo trimethylsilylisokyanát (schéma 2).

Schéma 2

Nevýhodou shora uvedených způsobů přípravy a) a b) je, že i při pečlivé reprodukci podle nich se nepodařilo zileuton připravit.

Způsob (c): (US 6_t080J874) Kondenzace l-(benzo[b]thien-2*yl)fethanolu vzorce II s hydroxymočovinou vzorce III v organickém rozpouštědle v přítomnosti kyselin, jako jsou:

chlorovodíková, sírová, trifluoroctová a toluensulfonová (schéma 3)

Schéma 3

Při reprodukci podle tohoto způsobu byly získány poměrné přijatelné výsledky, avšak i zde byla shledána řada problémů. Jedním z nich je veliká pracnost při izolaci produktu z reakční směsi a s tím spojená poměrně nízká čistota a nízký výtěžek získaného zileutonu.

'J5

V americkém patentu ,4 6,080,874 je popisováno obecné použití kyselin jako prostředí pro reakci. Při prověřování tohoto postupu jsme však zjistili, že reakce je značně složitější a že použití kyselin není tak obecné jak je popisováno. Reakce probíhá v kyselině chlorovodíkové či některých dalších vyjmenovaných kyselinách, ale neprobíhá, nebo jen stopy produktu vznikají při použití celé řady dalších kyselin, především v kyselinách organických, např. kyselině octové nebo propionové. Reaktivita není rovněž prostou otázkou pH - například reakce neprobíhá při použití kyseliny citrónové, jejíž pKa je 3,14, nebo kyseliny šťavelové spKal,25.

Postup popsaný podle US 6,080,874 je těžkopádný a obtížně schůdný, produkt se izoluje v nízkých výtěžcích a s poměrně velkým obsahem nečistot.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy N-(l-benzo[b]thien-2-ylethyl)-N•hydroxymočoviny vzorce U

reakcí l-(benzo[b]thien-2-yl)-tethanolu vzorce II * 1 ♦ ·

(II) s hydroxymočovinou vzorce III_Z

v organických rozpouštědlech, organických kyselinách, jejich směsi nebo ve směsi s vodou. Tento postup je založen na překvapivém zjištění, že reakce může být katalyzována různými hydrogensírany nebo může úspěšně s vysokým výtěžkem probíhat v heterogenní fázi za katalýzy silně kyselými katexy. Další zjištění se týká překvapivého faktu, že pokud se k reakční směsi přidá slabá organická kyselina, např. kyselina mravenčí, octová nebo kyselina propionová, tak při neutralizaci dochází k vylučování pevného produktu, s relativně vysokým výtěžkem i přijatelnou čistotou (až 99 %). Při zpracování nového postupu jsme se zaměřili na ovlivnění výtěžku, dosažení potřebné čistoty produktu a výrazné zjednodušení postupu přípravy, především provedení in-situ, použitím vhodných rozpouštědel i katalyzátorů.

Velmi výhodnými rozpouštědly jsou organické kyseliny, jejich směsi s vodou nebo tetrahydrofuranem.

Podstatou vynálezu je, že reakce se provádí za přítomnosti katalyzátoru silně kyselého katexu nebo různých hydrogensíranů.

Ve výhodném provedení se jako katex může použít polystyren-divinylbenzen se sulfonovými funkčními skupinami vedený pod názvem Amberlite IR-120,.

V dalším výhodném provedení se jako hydrogensíran použije hydrogensíran sodný nebo draselný.

Podstatou vynálezu je také způsob izolace zileutonu zreakční směsi, získané reakcí l-(benzo[b]thien-2-yl)-ethanolu vzorce II s hydroxymočovinou vzorce III, který se provádí, po ukončeni reakce, neutralizací za přítomnosti organických kyselin.

Výhodně se jako organická kyselina může použít kyselina mravenčí, octová nebo propionová.

K. neutralizaci organické kyseliny je možné použít běžné báze jako jsou např. uhličitany či hydroxidy alkalických kovů, alkalických zemin nebo hydroxid amonný, např. uhličitan draselný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný apod.

Výhody způsobu podle vynálezu jsou následující:

• vysoké výtěžky, které až o 30 % překračují výtěžky podle vynálezu (US 4^873^259);

• vysoká čistota látek;

• jednoduchá izolace látek;

• vynechání extrakcí a tím dosažení úspory rozpouštědel, pracnosti a výrazné zvýšení čistoty.

• Katalytické množství hydrogensíranu se s výhodou připraví in-situ.

Příklady provedeni vynálezu

Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Přiklad 1

K 0,4 g (5,33 mmol) methylý-karbamátu bylo přidáno 0,39 g (5,87 mmol) 50|k vodného roztoku hydroxylaminu a směs byla míchána do úplného rozpuštění při teplotě místnosti. Potom za chlazení bylo přikapáno 0,3 ml (5,77 mmol) 50í% vodného roztoku hydroxidu sodného tak, aby teplota reakční směsi byla v rozmezí 5 až 30 °C. Potom byla teplota snížena na 20 až 25 °C a míchána ještě 4 hodiny. K takto získanému sirupu bylů za chlazení přidány 2 ml tetrahydrofuranu, 0,47 g (2,67 mmol) 2-acetylbenzo[b]thiofenu, 62 mg (1,64 mmol) tetrahydridoboritanu sodného a nakonec 0,38 ml methanolu takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi pohybovala mezi 10 až 40 °C. Po přidání methanolu byla směs míchána ještě 75 minut při teplotě 20 až 25 °C.

Byly přidány 2 ml kyseliny octové, 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs byla míchána 3 hodiny při teplotě 40 až 45 °C. Poté byla ochlazena na 20 až 25 °C, zneutralizována 15 ml 10|% vodného roztoku hydroxidu sodného na pH~7 a ochlazena na teplotu 20 až 25 °C. Vyloučená sraženina byla ještě 15 minut míchána při teplotě 20 až 25 °C, odfiltrována a na filtru promyta postupně 20 ml vody, 6,5 ml toluenu, znovu 5 ml vody a nakonec ještě 2 ml toluenu. Po vysušeni v horkovzdušné sušárně při 80 až 85 °C bylo izolováno 0,55 g bezbarvého krystalického prášku N-(l-benzo[b]thÍen-2-ylethyl)-N-hydroxymočoviny ve výtěžku 88 % s HPLC čistotou 99 %.

Příklad 2

Ke směsi 0,2 g (2,63 mmol) hydroxymočoviny, 0,288 g (1,62 mmol) l-(benzo[b]thien-2-yl)ethanolu, 2 ml tetrahydrofuranu a l ml vody bylo přidáno 1,57 g iontoměniče Amberlite IR-120 a reakční směs byla intenzivně míchána při teplotě varu po dobu 180 hodin. Po této době byla konverze výchozího ketonu na zileuton pomocí HPLC stanovena na 71 %.

Příklad 3

Ke směsi 0,1 g (1,31 mmol) hydroxymočoviny, 0,144 g (0,808 mmol) l-(benzo-[b]thien-2-yl)ethanolu, 2 ml kyseliny octové a 0,5 ml vody bylo přidáno 1,1 g iontoměniče Amberlite IR-120 a reakční směs byla intenzivně míchána při teplotě 40 až 45 °C celkem 7 hodin. Po této době byla konverze výchozího ketonu na zileuton pomocí HPLC stanovena na 85 %.

Příklad 4

Směs 0,1 g (1,31 mmol) hydroxymočoviny, 0,144 g (0,808 mmol) l-(benzo[b]thien-2-yl)ethanolu, 2 ml kyseliny octové a 0,5 ml vody byla míchána při teplotě 40 až 45 °C. Po 6 hodinách dle HPLC zileuton nevzniká. K reakční směsi bylo přidáno 0,59 g ionexu Amberlite IR-120 a ta byla dále míchána při teplotě 40 až 45 °C. Po 6 hodinách bylo dosaženo 65 % konverze na zileuton (pomocí HPLC). Po dalších 7 hodinách bylo dosaženo 81 % konverze.

« I

Příklad 5

Směs 0,1 g (1,31 mmol) hydroxymočoviny, 0,144 g (0,808 mmol) l-(benzo[b]thien-2-yl)ethanolu, 2 ml kyseliny octové a 0,5 ml vody byla zahřála k teplotě varu (118 °C). Po 5 hodinách nebyl zileuton na HPLC identifikován. Reakční směs obsahovala pouze 65 % výchozího l-(benzo[b]thien-2-yl)-ethanolu a zbytek byl tvořen nečistotami.

Příklad 6

Směs 1 g (13,1 mmol) hydroxymočoviny, 1,44 g (8,08 mmol) l-(benzo[b]thien-2-yl)-ethanolu, 20 ml kyseliny octové, 5 ml vody a 1,1 g (8,08 mmol, 1 eq.) hydrogensíranu draselného byla míchána při teplotě 40 až 45 °C. Po 6 hodinách byla reakce ukončena a reakční směs byla .1 zředěna 100 ml vody, zneutralizována 40 ml 1(^% hydroxidu sodného, vyloučená sraženina produktu byla odfiltrována, promyta 20 ml vody a potom 5 ml toluenu. Po vysušení v horkovzdušné sušárně bylo získáno 1,56 g (82%) bezbarvého práškovitého zileutonu s HPLC čistotou vyšší než 95 %.

Příklad 7

Směs 0,1 g (1,31 mmol) hydroxymočoviny, 0,144 g (0,808 mmol) l-(benzo[b]thien-2-yl)ethanolu, 2 ml kyseliny propionové a 0,5 ml vody byla míchána při teplotě 40 až 45 °C. Ani po 10 hodinách dle HPLC zileuton nevzniká. Reakční směs byla zahřáta k varu (141 °C). Ani po 3,5 hodinách varu nebyl na HPLC zileuton nalezen.

Příklad 8

Směs 0,1 g (1,31 mmol) hydroxymočoviny, 0,144 g (0,808 mmol) l-(benzo[b]thien-2-yl)ethanolu, 2 ml kyseliny propionové, 0,5 ml vody a 1,26 g ionexu Amberlite IR-120 byla míchána při teplotě 40 až 45 °C. Po 5 hodinách dle HPLC byl výchozí l-(benzo[b]thien-2-yl)ethanol vzorce II odreagován. Po celkem 6 hodinách při teplotě 40 až 45 ^CC byla reakce ukončena, iontoměnič byl odfiltrován a filtrát zneutralizován 4 ml 10i% hydroxidu sodného. Vyloučená sraženina produktu byla odfiltrována, promyta vodou (10 ml) a potom 5 ml «

toluenu. Po vysušeni v horkovzdušné sušárně bylo získáno 0,16 g (80%) bezbarvého prásko vitého zileutonu s HPLC čistotou 98 %.

Příklad 9

Směs 0,1 g (1,31 mmol) hydroxymočoviny, 0,144 g (0,808 mmo!) l-(benzo[b]thien-2-y))ethanolu, 2 ml kyseliny propionové, 0,5 ml vody a 0,55 g (4,04 mmol, 5 eq.) hydrogensíranu draselného byla míchána při teplotě 40 až 45 °C. Po celkem 6 hodinách při teplotě 40 až 45 °C byla reakce ukončena, konverze na zileuton podle HPLC byla 91 %.

Příklad 10

Směs 0,1 g (1,31 mmol) hydroxymočoviny, 0,144 g (0,808 mmol) l-(benzo[b]thien-2-yl)ethanolu, 2 ml methanolu, 0,5 ml vody a 1,26 g ionexu Amberlite IR-120 byla míchána 20 hodin při teplotě varu. Po uplynutí této doby byla potvrzena 86 % konverze na zileuton.

Příklad 11

Směs 0,1 g (1,31 mmol) hydroxymočoviny, 0,144 g (0,808 mmol) l-(benzo[b]thien-2-yl)ethanolu, 2 ml tetrahydrofuranu, 2 ml vody a 0,51 g (1,04 mmol, 5 eq.) dihydrátu kyseliny šťavelové byla míchána 6 hodin při teplotě 40 až 45 °C. Po uplynutí této doby nebyl zileuton nalezen.

Příklad 12

K 0,8 g (10,66 mmo!) methyl-karbamátu bylo přidáno 0,78 g (11,81 mmol) 50% vodného roztoku hydroxylaminu a směs byla míchána do úplného rozpuštění při teplotě místnosti. Potom bylo za chlazení přikapáno 0,6 ml (11,54 mmol) 50i% vodného roztoku hydroxidu sodného tak, aby teplota reakční směsi byla v rozmezí 5 až 30 °C. Potom byla teplota upravena na 20 až 25 °C a míchána ještě 4 hodiny. K takto získanému sirupu byly za chlazení přidány 4 ml tetrahydrofuranu, 0,94 g (5,34 mmol) 2-acetylbenzo[b]thiofenu, 0,124 g (3,28 mmol) tetrahydridoboritanu sodného a nakonec 0,76 ml methanolu takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi pohybovala mezi 10 až 40 °C. Po přidání methanolu byla směs mícháještě 1 hodinu při teplotě 20 až 25 °C.

K získané směsi byly za chlazení při teplotě 5*45 °C přidány 4 ml kyseliny mravenčí a 0,79 ml (14,82 mmol) kyseliny sírové, která převedla všechny sodné ionty pocházející z hydroxidu sodného a tetrahydridoboritanu sodného v reakční směsi na hydrogensíran sodný. Potom byla reakční směs míchá ještě 6 hodin při teplotě 40 až 45 °C. Poté byla ochlazena na 20 až 25 °C, zneutralizována 25 ml 10|Vo vodného roztoku hydroxidu sodného na pH=7 a ochlazena na teplotu 0 až 5 °C. Vyloučená sraženina byla ještě 10 minut míchána při teplotě 0 až 5 °C, odfiltrována a na filtru se promyta postupně dvakrát 10 ml vody a potom dvakrát 10 ml toluenu. Po vysušení v horkovzdušné sušárně při 80 až 85 °C bylo získáno 1,02 g (81 %) zileutonu.

Příklad 13

K 0,8 g (10,66 mmol) methylfkarbamátu bylo přidáno 0,78 g (11,81 mmol) 50)Vo vodného roztoku hydroxylaminu a směs byla míchána do úplného rozpuštění při teplotě místnosti. Potom bylo za chlazení přikapáno 0,6 ml (11,54 mmol) 501% vodného roztoku hydroxidu sodného tak, aby se teplota reakční směsi udržela v rozmezí 5 až 30 °C. Potom byla teplota upravena na 20 až 25 °C a míchána ještě 4 hodiny. K takto získanému sirupu byly za chlazení přidány 4 ml tetrahydrofuranu, 0,94 g (5,34 mmol) 2-acetylbenzo[b]thiofenu, 0,124 g (3,28 mmol) tetrahydridoboritanu sodného a nakonec 0,76 ml methanolu takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi pohybovala mezi 10 až 40 °C. Po přidání methanolu hvla směs míchána ještě 1 hodinu při teplotě 20 až 25 °C.

K získané směsi byly za chlazení při teplotě 5 až 45 °C přidány 4 ml kyseliny mravenčí a vzniklý roztok byl míchán při teplotě 40 až 45 °C celkem 6 hodin. Ani po této době nebyl detegován žádný zileuton. Proto byly k reakční směsi přidány další 4 ml kyseliny mravenčí a ta byla míchána při teplotě 40 až 45 °C dalších 6 hodin. Vznik zileutonu nebyl pozorován.

Příklad 14

Čištění

Surový zileuton 0,79 g (3,34 mmol) získaný podle příkladu 1 byl při teplotě místnosti rozpuštěn ve směsi 2,19 ml (8,35 mmol) 10% vodného hydroxidu sodného a 8 ml vody.

Získaný roztok byl extrahován 4 ml toluenu. Po oddělení byla toluenová vrstva zlikvidována a k získané vodné vrstvě bylo přidáno 0,1 g aktivního uhlí a 10 minut byla míchána, Uhlí bylo odfiltrováno, k čirému filtrátu bylo přidáno 0,7 ml kyseliny octové a získaná suspenze byla míchána ještě 15 minut při teplotě 20 až 25 °C. Vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt 10 ml vody a vysušen v horkovzdušné sušárně při teplotě 80 až 85 °C. Bylo získáno 0,71 g (90%) bezbarvé, krystalické N-(l-benzo[b]thien-2-ylethyl)-N-hydroxymočoviny sHPLC Čistotou 99,9 %. Obsah nečistot není vyšší jak 0,1 %.

Průmyslová využitelnost

Způsob přípravy N-(l-benzo[b]thien-2-ylethyl)-N-hydroxymočoviny vzorce I podle vynálezu je možno uplatnit ve výhodných technickoekonomických podmínkách, při současném dodržení vysoké výtěžnosti, a to za mírných reakčních podmínek.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy N-(l-benzo[b]thien-2‘ylethyl)-N-hydroxymočoviny vzorce I reakcí l-(benzo[b]thien-2-yl)-ethanolu vzorce II s hydroxymočovinou vzorce III», v organických rozpouštědlech, vyznačující se tím, že reakce se provádí za přítomnosti silně kyselého katexu nebo hydrogensíranujako katalyzátoru.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako katex se použije polystyrendivinylbenzen se sulfonovými funkčními skupinami.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako hydrogensíran se použije hydrogensíran sodný nebo draselný.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije hydrogensíran vytvořený in šitu.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v organickém rozpouštědle a/nebo organické kyselině nebo v jejich směsích, popřípadě ve směsi s vodou.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako organická kyselina použije kyselina mravenčí, octová nebo propionová.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije tetrahydrofuran.
8. Způsob izolace N-(l-benzo[b]thien-2-ylethyl)-N-hydroxymočoviny vzorce I připravené způsobem podle nároku 1 z reakční směsi l-(benzo[b]thien-2-yl^ethanolu vzorce II s hydroxymočovinou vzorce III podle nároku 1, vyznačující se tím, že se po ukončení reakce N-(l-benzo[b]thien-2-ylethyl)-N-hydroxymočovinyt/vzorce I izoluje z reakčni směsi neutralizací za přítomnosti organických kyselin.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako organická kyselina se použije kyselina mravenčí, octová nebo propionová.