CZ2008537A3 - Zpusob výroby escitalopramu - Google Patents
Zpusob výroby escitalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2008537A3 CZ2008537A3 CZ20080537A CZ2008537A CZ2008537A3 CZ 2008537 A3 CZ2008537 A3 CZ 2008537A3 CZ 20080537 A CZ20080537 A CZ 20080537A CZ 2008537 A CZ2008537 A CZ 2008537A CZ 2008537 A3 CZ2008537 A3 CZ 2008537A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- benzonitrile
- hydroxybutyl
- fluorophenyl
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims description 14
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 259
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- RVGFHORHCHHPCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=C(C#N)C=C(CO)C=1C(O)(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 RVGFHORHCHHPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- GNULRNVWXYXBQY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=C(CO)C=1C(O)(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 GNULRNVWXYXBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 82
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 37
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- NTOIKDYVJIWVSU-PMACEKPBSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)[C@](O)(C(O)=O)[C@@](O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-PMACEKPBSA-N 0.000 description 8
- OGODKNYCTJYXFF-HOTGVXAUSA-N bis(4-methylbenzoyl) (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OGODKNYCTJYXFF-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 7
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- PCOFIIVWHXIDGT-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC=CC(C#N)=C1 PCOFIIVWHXIDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká zpusobu delení racemické nebo neracemické smesi enantiomeru 4- [4- (dimethylamino)-1- (4´-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu na izolované enantiomery tak, že sepodrobí frackní krystalizaci 4-[4-(dimethylamino)-1-(4´-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril ve forme soli s (+)- (S,S) - nebo (-)-(R,R)-enantiomerem kyseliny O,O´-di-p-toluoylvinné v systému rozpouštedel, obsahující 1-propanol, ethanol nebo acetonitril.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby dobře známé anti depresivní látky escitalopramu.
Dosavadní stav techniky
Escitalopram je dobře známá antidepresivní látka s následující strukturou:
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptamin, 5-HT), sloučenina má antidepresivní vlastnosti.
Escitalopram a jeho farmaceutická účinnost byly popsány v dokumentu US 4 943 590. Popsány jsou dva způsoby výroby escitalopramu. Podle jednoho z těchto způsobů se
4- [4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril podrobí frakční krystalizací ve formě soli s kyselinou (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinnou v 2-propanolu. Krystalický produkt, získaný tímto způsobem má formu malých krystalků, které mají tendenci uchovat mezi sebou matečný louh a jen pomalu ztrácejí kapalinu. Nedostatečná odstranění matečného louhu má za následek vznik produktu s nízkou enanciomerní čistotou, takže je nezbytné • · · * · · _ • · · · · · ·\ • · · · t · · · · • » * ·· * další čištění. Toto čištění je náročné na čas rozpouštědla. Tyto problémy se ještě zvýrazní průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že při dělení 4-[4-(dimethylamino)- 1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3 -(hydroxymethyl)benzonitrilu frakční krystalizací ve formě soli s kyselinou ( + )-(S,S)- nebo (-) (R,R) O^^-di-p-toluoyl-(S, S)-vinnou v systému rozpouštědel, obsahujícím 1-propanol, přičemž se užije nejvýš 0,5 mol kyseliny ( + )-(S,S)- nebo (-)-(R,R)-O,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné na 1 mol 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu se získá krystalický produkt, jehož krystalky jsou větší a mají odlišný tvar od krystalků, získaných při použití 2-propanolu. Ukázalo se, že jde o výhodnější a stálejší postup pro získání krystalků, které je možno dobře odfiltrovat. Tímto způsobem je možno dosáhnout zkrácené doby filtrace, což má příznivý dopad na výrobu ve velkém měřítku. Typické doby filtrace v průmyslovém měřítku po vsázkách jsou několik hodin nebo ještě méně.
Uvedený postup je tedy velmi vhodným způsobem výroby escitalopramu.
Podrobný popis vynálezu
Podle jednoho z možných provedení vynálezu se vynález týká způsobu dělení 4-[4-(dimethylamino)-1-(4-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu jako racemické nebo neracemické směsi enanciomerů na izolované i na spotřebu při výrobě v » · · · • « ···· » · * • · φ enanciomery, postup spočívá v tom, že se 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl] -3-(hydroxymethyl)benzonitril podrobí frakční krystalizací ve formě soli s (+)-(S,S)- nebo (-)-(R,R)-enanciomerem kyseliny 0,0'- di-p-toluoylvinné v systému rozpouštědel, obsahujícím 1-propanol, ethanol nebo acetonitril.
Ve specifickém provedení se užije nejvýš 1 mol, specificky nejvýš 0,5 mol ( + )-(S,S)- nebo (-)-(R,R)-enanciomeru kyseliny 0,0'- di-p-toluoylvinné na 1 mol 4-[4-(dimethylamino) -1- (4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl] -3-(hydroxymethyl)benzonitrilu.
Podle jednoho z možných provedení se užije kyselina (+)-0,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinná. Podle dalšího provedení se užije kyselina (-)-0,0'-di-p-toluoyl -(R,R)-vinná.
Podle specifického provedení tvoří 1-propanol hlavní složku systému rozpouštědel. Zvláště tvoří 1-propanol alespoň 50 % systému rozpouštědel, například alespoň 75 %, alespoň 90 % a zvláště 95 % a v nejspecifičtějším provedení je 1-propanol jediným rozpouštědlem.
Podle dalšího rovněž specifického provedení je ethanol hlavní složkou systému rozpouštědel. Zvláště tvoří ethanol alespoň 50 % objemových systému rozpouštědel, například alespoň 75 %, alespoň 90 % nebo alespoň 95 % a v nej specifičtějším provedení je ethanol jediným rozpouštědlem.
Podle dalšího rovněž specifického provedení je acetonitril hlavní složkou systému rozpouštědel. Zvláště tvoří acetonitril alespoň 50 % objemových systému rozpouštědel, například alespoň 75 %, alespoň 90 % nebo alespoň 95 % a v nejspecifičtějším provedení je acetonitril jediným rozpouštědlem.
Podle dalšího provedení obsahuje systém rozpouštědel jedno nebo větší počet pomocných organických rozpouštědel, specificky zvolených ze skupiny, zahrnující toluen, diethylether, ethylacetát, dichlormethan a acetonitril, zvláště toluen. V dalším specifickém provedení je množství pomocného rozpouštědla v rozmezí 0 až 20 % objemových systému rozpouštědel, například 0 až 15 %, 0 až 10 %, 0,5 až 8 %, 1 až 5 % nebo 1,5 až 3 %.
Podle ještě dalšího provedení obsahuje systém rozpouštědel vodu. Ve specifickém provedení se množství vody pohybuje v rozmezí 0 až 8 % objemových systému rozpouštědel, například 0,05 až 5 %, 0,1 až 3 % nebo 0,15 až 2 %.
Podle dalšího provedení obsahuje systém rozpouštědel achirální kyselinu, schopnou protonace 4-[4-(dimethylamino)-1- (4-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl) benzonitrilu, avšak nesrážející 4 [4-(dimethylamino)-1 -(4'- fluorfeny1)-1-hydroxybutyl]-3 -(hydroxymethyl)benzonitril ve formě soli za daných podmínek. Ve specifickém provedení se tato achirální kyselina volí ze skupiny, zahrnující organické kyseliny, například kyselinu mravenčí, octovou, trifluoroctovou a methansulfonovou, zvláště kyselinu octovou. Podle dalšího specifického provedení se použije množství achirální kyseliny v rozmezí 0 až 0,5 ekvivalentu vzhledem k množství 4-[4-(dimethylamino)-1-(4-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu, například 0 až 0,4 ekvivalentu.
*
Podle dalšího možného provedení se systém rozpouštědel spolu s rozpuštěným 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilem a kyselinou ( + )-(S,S)- nebo (-)- (R,R) -0,0-di-p-toluoylvinnou chladí z první teploty v blízkosti 20 °C až teploty varu systému rozpouštědel pod zpětným chladičem, zvláště z teploty 25 až 70, specificky 30 až 50 °C na druhou teplotu v rozmezí 0 až 40, specificky 10 až 30 a zvláště 15 až 25 °C. Podle specifického provedení se rozdíl mezi první a druhou teplotou pohybuje v rozmezí 5 až 50, specificky 10 až 40 a zvláště 15 až 30 °C.
Ve specifickém provedení se směs 4-[4-(dimethylamino) -1 - (4' - fluorfeny1)-1-hydroxybutyl] -2 ínydroxymet hyl)benzonitrilu, kyseliny (+)-(S,S)- nebo (-)-(R,R)-0,0-di-p-toluoylvinné a systému rozpouštědel udržuje na první teplotě 0 až 4 hodiny před chlazením, zvláště 0,5 až 3 hodiny a s výhodou 1 až 2 hodiny.
Podle dalšího specifického provedení se směs 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu, kyseliny (+)-(S,S)- nebo (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoylvinné a systému rozpouštědel naočkuje krystalky požadované soli při první teplotě nebo v průběhu chlazení. Typicky se množství očkovacích krystalků pohybuje v rozmezí 0,4 až 0,8 g očkovacích krystalků/kg 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl] -3-(hydroxymethyl)benzonitrilu, typičtěji v rozmezí 0,45 až 0,7 g/kg a zvláště v rozmezí 0,5 až 0,6 g/kg.
Podle dalšího specifického provedení se směs chladí 8 hodin, zvláště 4 hodiny a s výhodou 2 hodiny. Podle dalšího rovněž specifického provedení se vysrážená sůl od matečného φ · louhu oddělí do 8 hodin po začátku srážení, zvláště do 4 hodin. Podle dalšího rovněž specifického provedení se oddělená sůl promývá do 4 hodin, zvláště do 2 hodin.
Podle ještě dalšího provedení se oddělená sůl znovu uvede do suspenze nebo se nechá překrystalovat jednou nebo vícekrát ze systému rozpouštědel, obsahujícího 1-propanol nebo ethanol tak, že se zahřeje na teplotu 30 °C až teplotu varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, zvláště 40 až 60 °C a pak se zchladí na teplotu v rozmezí 0 až 40, zvláště 10 až 30 a s výhodou 15 až 25 °C. Podle specifického provedení je hlavní složkou systému rozpouštědel 1-propanol nebo ethanol. Podle dalšího specifického provedení tvoří 1-propanol nebo ethanol alespoň 50 % systému rozpouštědel, například alespoň 75 %, alespoň 90 % nebo alespoň 95 % a v nejspecifičtějším provedení je 1-propanol nebo ethanol jediným rozpouštědlem. Podle specifického provedení je hlavní složkou systému rozpouštědel, použitou pro opětné uvedení do suspenze tatáž složka systému rozpouštědel, která byla použita pro krystalizaci.
Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká způsoby výroby escitalopramu dělením 4-[4-(dimethylamino)-1- (4'-fluorfenyl) -1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu na jednotlivé enanciomery, tak jak bylo svrchu popsáno.
Podle jednoho z možných provedení se izolované enanciomery 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfeny1)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl) benzonitrilu stereoselektivně převedou na escitalopram.
·· ·
Podle specifického provedení se S-4-[4-(dimethylamino)-1 (4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril stereoselektivně převede na escitalopram.
Podle specifičtějšího provedení se S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfeny1)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril uvede do reakce s reaktivním derivátem kyseliny, například chloridem nebo anhydridem kyseliny, zvláště methansulfonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem v přítomnosti baze, například triethylaminu nebo pyridinu.
Pojmy „dělení a „dělený v průběhu přihlášky znamenají postup, při němž dochází ke zvýšení enanciomerní čistoty racemické nebo neracemické směsi enanciomerů, jde například o postup, při němž se podíl nežádoucího izomeru ve směsi sníží o alespoň 20 % za předpokladu, že se dosáhne ve výsledné směsi enanciomerů poměru, příznivého pro žádoucí enanciomer, jak je zřejmé z následujících dvou příkladů:
i) racemická směs 50:50 se převede na směs s poměrem enanciomerů alespoň 60:40 nebo ii) směs v poměru 80:20 se převede na směs s poměrem enanciomerů alespoň 84:16.
Pod pojmem „racemická směs se v průběhu přihlášky rozumí směs enanciomerů v poměru 50:50, kdežto pojem „neracemická směs znamená jakoukoliv směs v poměru, odlišném od 50:50.
Pod pojmem „izolovaný enanciomer se rozumí enanciomer s enanciomerní čistotou alespoň 95 %, zvláště alespoň 97 %,
• · · · * ·♦ ···· · ··· • ,»··Ι· · ···* « · · · ·* ·· · ·· ·* s výhodou s enanciomerní čistotou alespoň 98 % a nej výhodněji s enanciomerní čistotou alespoň 99 %.
Pod pojmem „frakční krystalizace se rozumí postup, při němž jeden z enanciomerů krystalizuje ve formě soli s chirální kyselinou ve větší míře než druhý enanciomer, tato krystalizace může být zahájena z roztoku nebo ze suspenze uvedené soli.
Pod pojmem „systém rozpouštědel se v průběhu přihlášky rozumí kombinace organických rozpouštědel a popřípadě vody. Pod pojmem „organické rozpouštědlo se rozumí jakékoliv protické nebo aprotické rozpouštědlo, například alkoholy, estery, alkány, ethery a aromatické látky, vyloučeny jsou však kyseliny, například karboxylové kyseliny a také baze, jako aminy.
Pod pojmem „znovu uvést do suspenze se v průběhu přihlášky a nároků rozumí postup, při němž se krystalický materiál uvede do suspenze v rozpouštědle při teplotě, při níž se krystalický materiál částečně rozpouští, načež se směs zchladí, čímž dojde k opět ke krystalizaci částečně rozpuštěného materiálu.
Pod pojmem „překrystalování se rozumí postup, při němž se krystalický materiál rozpustí při určité teplotě v rozpouštědle, roztok se popřípadě zfiltruje k odstranění nerozpustného materiálu a pak se roztok chladí, čímž opět dojde k částečné krystalizaci rozpuštěného materiálu.
V případě, že chirální čistota S- nebo R-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-34 4 • 4
- (hydroxymethyl)benzonitrilu jako produktu popsaného postupu není dostatečně vysoká, k Čemuž může dojít v případě, že se jako produkt užije matečný louh, je dále možno chirální čistotu zvýšit srážením racemického 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu z roztoku produktu, obohaceného o S- nebo R-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu, čímž se získá ještě více obohacený roztok S- nebo R-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl)-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu, jak je popsáno v dokumentu WO 2004/056754.
S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril je možno stereoselektivně převést na escitalopram podle EP 0347 066.
4- [4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl] -3- (hydroxymethyl) benzonitril je možno převést na escitalopram způsobem podle dokumentu WO 03/000672.
V případě, že chirální čistota S-citalopramu jako produktu svrchu popsaného postupu není dostatečně vysoká, k čemuž může dojít mimo jiné v případě, že se jako výchozí produkt použije matečný louh, je možno chirální čistotu dále zvýšit srážením racemického citalopramu z roztoku produktu, obohaceného o S-citalopram za získání dále obohaceného roztoku S-citalopramu, jak bylo popsáno v dokumentu WO 2003/000672.
Příklady provedení vynálezu
V průběhu popisu přihlášky vynálezu a patentových nároků jsou použity následující zkratky:
• · ·
Eq znamená ekvivalent, který se vypočítá jako molární poměr vzhledem k množství 4-[4-(dimethylamino) -Ί-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl] 3-(hydroxymethyl)benzonitrilu.
V znamená objem, který je vypočítán jako ml rozpouštědla na g volného 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu.
Molární výtěžek je vypočítán jako molární množství S-4- [4- (dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu ve výsledném produktu na 1 mol racemického 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu ve výchozím materiálu.
Očkovací krystalky
Očkovací krystalky je možno připravit tak, že se smísí roztok 10 g S-4-[4 - (dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu v 9,5 ml 1-propanolu s roztokem 11,6 g kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné v 88 ml 1-propanolu, nebo se smísí roztok 10 g R-4-[4-(dimethylamino) -1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu v 9,5 ml 1-propanolu s roztokem 11,6 g kyseliny (-)-O,O'-di-p-toluoyl-(R,R)-vinné v 88 ml 1-propanolu. Očkovací krystalky je možno připravit obdobným způsobem při použití ethanolu jako rozpouštědla místo 1-propanolu. Očkovací krystalky se nechají krystalizovat z téhož rozpouštědla, jaké má být použito pro hlavní krystalizaci. Krystalky, získané způsobem podle následujících způsobů je rovněž možno použít jako očkovací krystalky.
*· ·
S- nebo R-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril, použitý pro přípravu očkovacích krystalků je možno získat způsobem podle dokumentů EP 347066 nebo WO 03/006449.
Pokus 1
0,39 eq kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné se rozpustí v 3,44 V Iprcpanolu. Směs se zahřeje na přibližně 40 °C a přidá se 0,2 eq kyseliny octové. Tento roztok se v průběhu 1 hodiny přenese do roztoku volného 4-[4-(dimethylamino) -1- (4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl) benzonitrilu v 0,95 V 1-propanolu s obsahem 0,1 V toluenu. Výsledná směs, která nyní obsahuje celkem 4,4 V 1-propanolu se naočkuje očkovacími krystalky, které sestávají, z S-4-[4-(dimethylamino)-l-(V-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3 -(hydroxymethyl)benzonitrilu a kyseliny ( + )-O,O'-di-p-toluoyl-(S,Ξ)-vinné a pak se směs míchá 2 hodiny při teplotě 40 °C, načež se v průběhu dvou hodin zchladí na 20 až 25 °C. Produkt se odfiltruje a dvakrát promyje 1-propanolem. Enanciomerní čistota byla typicky v rozmezí 91 až 98 % S.
Produkt byl znovu uveden do suspenze ve 2,5 V 1-propanolu na 2 hodiny při teplotě přibližně 50 °C. Pak byla směs zchlazena na 20 až 25 °C. Produkt byl zfiltrován a promyt 1-propanolem. Enanciomerní čistota byla typicky přibližně 99,3 % S. Molární výtěžek byl typicky 34 až 36 %,
Pokus 2
0,4 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné se rozpustí ve 3,5 V 1-propanolu. Směs se zahřeje na 40 °C, • 9 · · · · · · · ·· • · · · · v · · · ··· « · ···· · · · ··· · · · ·9 • · 9 99 9 · · 99 · 99 99 ··** přidá se 0,2 eq kyseliny octové a pak se roztok, přenese do roztoku volného 4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)~l-hydroxybutyl]-3 -(hydroxymethyl)benzonitrilu v 1-propanolu s obsahem 0,1 V toluenu. Výsledná směs, která nyní obsahuje
4,5 V 1-propanolu se naočkuje krystalky, které sestávají z
S-4- [4 (dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu a kyseliny (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a pak se směs míchá 2 hodiny při 40 °C. Pak se směs zchladí na 2 hodiny na 20 až 25 °C. Produkt se zfiltruje [filtrační reaktor) a promyje se 1-propanolem.
Enanciomerní čistota byla typicky přibližně 97 % S nebo vyšší. Vsázky mely typicky molární výtěžek 33,8 %, jedna z nich měla enanciomerní čistotu 99,0 % S.
Pokus 3
Opakuje se obecný postup podle pokusu 2 s tím rozdílem, že se použije 0,5 eq kyseliny (+)-O,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a 10 V 1-propanolu. V systému se nenachází ani toluen ani kyselina octová.
Typická vsázka měla molární výtěžek 29,5 % a enanciomerní čistotu 99,2 % S.
Pokus 4
Opakuje se obecný postup podle pokusu 2. K roztoku volného 4-[4-(dimethylamino)-1 (4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu v 1-propanolu se přidá 0,05 V vody, systém neobsahuje ani toluen ani kyselinu octovou.
·· ·
Typická vsázka měla molární výtěžek 29,3 % a enanciomerní čistotu 99,3 % S.
Pokus 5
Opakuje se postup podle pokusu 2 při použití pouze 0,25 eq kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné. Systém neobsahoval kyselinu octovou.
Typická vsázka měla molární výtěžek 29,4 % a enanciomerní čistotu 99,0 % $.
Pokus 6
Opakuje se postup podle pokusu 2. Systém neobsahoval žádnou kyselinu octovou.
Typická vsázka měla molární výtěžek 32,6 % a enanciomerní čistotu 98,0 % S.
Pokus 7
Opakuje se obecný postup podle pokusu 2. Systém neobsahuje žádnou kyselinu octovou. Postup se však provádí v přítomnosti malého množství 0,01 V vody.
Typická vsázka měla molární výtěžek 32,5 % a enanciomerní čistotu 98,7 % S.
Pokus 8
Opakuje se obecný postup podle pokusu 2. Systém neobsahuje kyselinu octovou, pokus se však provádí v přítomnosti vyššího množství 0,05 V vody.
♦ · ♦ «* · φ* • φ φ
φ φφ * φφ « ·· φ ·φ
Typická vsázka měla molární výtěžek 34,7 % a enanciomerní čistotu 99,0 % Ξ.
Pokus 9
Opakuje se obecný postup podle pokusu 2. K roztoku volného 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu v 1-propanolu se navíc přidá malé množství 0,05 V vody.
Typická vsázka měla molární výtěžek 33,0 % a enanciomerní čistotu 99,1 % S.
Pokus 10
100 g (0,292 mol) 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu se rozpustí ve 150 ml čistého ethanolu při 40 °C. Teplota se udržuje na přibližně 40 °C, k roztoku se přidá 57,5 g (0,148 mol) kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a 350 ml čistého ethanolu v průběhu jedné hodiny. Směs se naočkuje a pak se přes noc zchladí na teplotu místnosti. Vzniklá suspenze se zchladí až na 0 °C a pak se zfiltruje.
Typická vsázka měla molární výtěžek 29,5 % a enanciomerní čistotu 98,2 % S.
Pokus 11
0,25 eq kyseliny (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné se rozpustí ve 200 ml 1-propanolu. Směs se zahřeje na přibližně 40 °C a pak se přenese do roztoku 100 g volného 4 [4 (dimethylamino)- 1 -(4- fluorfeny1) -1-hydroxybutyl]- 3 15
9*9 9999 · ♦ ·· • φ 9 · 99·· 9 999 * ···· 9 · * 99* · · · ··
9*9 *9 9 · · ·9 ** 9 ·· 99 ··* *
-(hydroxymethyl)benzonitrilu ve 100 ml 1-propanolu s obsahem 11 g toluenu. Výsledná směs, která nyní obsahuje celkem 3 V 1-propanolu se naočkuje při 40 °C krystalky, sestávajícími z S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu a kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a pak se míchá 2 hodiny při 40 °C. Pak se směs zchladí v průběhu 2 hodin na 20 °C a na této teplotě se udržuje přes noc. Pak se produkt zfiltruje (filtrační reaktor) a promyje se 1-propanolem.
Typická vsázka měla molární výtěžek 31,8 % a enancioměrní čistotu 95,5 % Ξ.
Pokus 12
Opakuje se pokus 11 s tím rozdílem, že se použije celkem 10 V 1-propanolu.
Typická vsázka měla molární výtěžek 30,7 % a enanciomerní čistotu 98,9 % S.
Pokus 13
Opakuje se pokus 11 s tím rozdílem, že se použije celkové množství 4,3 V 1-propanolu a 0,39 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné. Postup se několikrát opakuje. Krystalizační vsázky se udržují až 16 hodin, typicky až 8 hodin na 20 °C.
Typická vsázka měla molární výtěžek 35 % a enanciomerní čistotu vyšší než 98 % S.
Pokus 14
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že celkový objem 1-propanolu byl 4,5 V, bylo použito 0,50 eq kyseliny
| * · | 4 | • ’· | ’· | i | » | • | |||
| « | • | • · | • | • | « · | 4 | * | t · | |
| • · | ««44 | 4 * | • | • 4 · | * · | • | 4 | t | |
| « | * | 4 | 4 | 4 | • | • | • | 4 | |
| ·« | 4 | • 4 | 4· | • 4 | • · |
(+)-O,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a celková doba před filtrací byla 0,5 h.
Typická vsázka měla molární výtěžek 36 % a enanciomerní čistotu 97,2 % S.
Pokus 15
Byl opakován pokus LI s tím rozdílem, že celkový objem 1-propanolu byl 4,4 V, bylo použito 0,60 eq kyseliny (+)-0,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a celková doba před filtrací byla 0,5 h.
Typická vsázka měla molární výtěžek 38,9 % a enanciomerní čistotu 82,8 % S.
Pokus 16
Byl opakován postup 11 s tím rozdílem, že celkový objem 1-propanolu byl 4,5 V, bylo použito 0,675 eq kyseliny (+) O,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinno a celková doba před filtrací byla přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 35,2 % a enanciomerní čistotu 76,2 % S.
Pokus 17
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že celkový objem 1-propanolu byl 6 V, bylo použito 0,75 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a směs byla před filtrací ponechána stát půl hodiny.
Typická vsázka měla molární výtěžek 24,8 % a enanciomerní čistotu 99,4 % S.
> »· *· · · * · ···· •* * ·* ’ • · ·· » · ·* •« »·» ·· »* *· ; ϊ'..
• · *· « · ·* *·
Pokus 18
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že celkový objem 1-propanolu byl 6 V, bylo použito 0,75 eq kyseliny (+)-O,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a směs byla před filtrací ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 31 % a enancioměrní čistotu 99,4 % S.
Pokus 19
Byl opakován postup 11 s tím rozdílem, že celkový objem 1-propanolu byl 4,5 V, bylo použito 0,75 eq kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a směs byla před filtrací ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 30,3 % a enanciomerní čistotu 99,0 % S.
Pokus 20
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že celkové množství 1-propanolu bylo 4,5 V, bylo použito 0,75 eq kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a směs byla před filtrací ponechána stát 4 dny.
Typická vsázka měla molární výtěžek 32,2 % a enancioměrní čistotu 92,8 % S.
Pokus 21
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byl místo 1-propanolu použit acetonitril v celkovém objemu 10 V, bylo použito 0,25 eq kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a směs byla před filtrací ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 30,0 % a enanciomerní čistotu 96,0 % S.
Pokus 22
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že místo l-propanolu byl jako rozpouštědlo použit acetonitril v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,50 eq kyseliny (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a směs byla před filtrací ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 24,7 % a enanciomerní čistotu 99,2 % S.
Pokus 23
Bylo opakován pokus 11 s tím rozdílem, že místo l-propanolu byla jako rozpouštědla použita směs 1-propanolu a dichlormethanu v poměru 50:50 v celkovém objemu 2 V (kyselina (+)-O,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinná a 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril ve volné formě se rozpustí v
4,5 V dichlormethanu, pak se 3,5 V dichlormethanu oddestiluje a přidá se 1 V l-propanolu). Bylo použito 0,25 eq kyseliny (+)-0,0-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 18,5 % a enanciomerní čistotu 96,9 % S.
··· • · · • ···· ·· « ·* • · · • · · .· ·· ··
Pokus 24
Bylo opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 95:5 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,35 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 35,7 % a enanciomerní čistotu 78,8 % S.
Pokus 25
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 85:15 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,4 eq kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 31 % a enanciomerní čistotu 98,2 % S.
Pokus 26
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 50:50 v celkovém objemu 4,4 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 15,4 % a enanciomerní čistotu 98,9 % Ξ.
• v ; · · · · · , · ··«« · · ·
Σ · · · · ··
Pokus 27
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 75:25 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny (+)-O,O-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 34,2 % a enanciomerní čistotu 98,8 % S.
Pokus 28
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 85:15 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny (+)-CuCT-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné, krystalizační směs neobsahovala toluen a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Typická vsázka mela molární výtěžek 37,8 % a enanciomerní čistotu 98,8 % S.
Pokus 29
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 85:15 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny (+)-O,O'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Typická vsázka měla molární výtěžek 36,6 % měrní čistotu 97,6 % S.
a enancio« 9
Pokus 29
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 90:10 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny (+)-0,0-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc. Tento pokus byl opakován dvakrát s následujícím výsledkem. Molární výtěžek: 38,9 %, enanciomerní čistota: 97,7 % S. Molární výtěžek: 35,8 %, enanciomerní čistota: 98,5 % S.
Pokus 30
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 92,5:7,5 v celkovém objemu 6,0 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny (+)-O,0-di-p-toluoyl-(S,S)vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc. Tento pokus byl opakován dvakrát s následujícím výsledkem. Molární výtěžek: 35,1 %, enanciomerní čistota: 98,6 % S. Molární výtěžek: 39,0 %, enanciomerní čistota: 81,3 % S.
Pokus 31
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 95:5 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny ( + )-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc. Molární výtěžek: 35,0 %, enanciomerní čistota: 98,4 % S.
Pokus 32
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a dichlormethanu 90:10 v celkovém objemu 4,6 V, bylo použito 0,6 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Molární výtěžek: 38,5 %, enanciomerní čistota; 99,1 % S.
Pokus 33
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a acetonitrilu 15:85 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny (+)-O,0-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Molární výtěžek: 25,9 %, enanciomerní čistota: 99,2 % S.
Pokus 34
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a acetonitrilu 85:15 v celkovém objemu 4,5 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny {+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Molární výtěžek: 18,5 %, enanciomerní čistota: 99,4 % S.
Pokus 35
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a acetonitrilu 90:10 v celkovém objemu 4,5 V, bylo • · použito 0,5 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát přes noc.
Molární výtěžek: 29,9 %, enanciomerní čistota: 99,3 % S.
Pokus 36
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1--propanolu a ethylacetátu 31:69 v celkovém objemu 4,5 V, pak byly přidány ještě další 2 V 1-propanolu, bylo použito 0,25 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,Ξ)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát 0,5 h.
Molární výtěžek: 28,6 %, enanciomerní čistota: 98,4 % S.
Pokus 37
Byl opakován pokus 11 s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byla místo 1-propanolu použita směs 1-propanolu a ethanolu 50:50 v celkovém objemu 4,4 V, bylo použito 0,5 eq kyseliny (+)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinné a před filtrací byla směs ponechána stát 0,5 h.
Molární výtěžek: 27,4 %, enanciomerní čistota: 99,4 % S.
Pokus 3 8
Byla provedena řada pokusů k průkazu dělení diolu pomocí (+)-(S,S)-DTT. Obecný postup bude dále popsán, podrobnosti a výsledky pro každou reakci jsou shrnuty v následující Tabulce 1.
g, 58,4 mmol racemického diolu se rozpustí v přibližně polovině rozpouštědla, použitého pro pokus při teplotě 40 °C. (+)-(S,S)-DTT.H2O (množství je uvedeno v tabulce) se přidá ve formě roztoku ke druhé polovině rozpouštědla. Roztok se udržuje na teplotě 40 °C a v průběhu 2 minut se naočkuje krystalky (S)-diolu. 1/2 ( + ) -(S,S)-DTT (5 mg). Ke krystalizaci typicky dojde v průběhu 5 až 10 minut po naočkování. Po 2 hodinách při teplotě 40 °C se teplota sníží v průběhu 2 hodin na 20 °C a při této teplotě se roztok ještě hodinu udržuje další hodinu. Pak se produkt oddělí filtrací, promyje se příslušným rozpouštědlem (2x20 ml) a suší, přes noc při 60 °C za sníženého tlaku.
Tabulka 1: Výsledky pokus u 3 8
| Pokus č. | Rozpouštědlo nebo směs (1 obj.) | Celkový užitý obgem ml | Ekvivalenty DTT | Výtěžek □ | Poměr S/R |
| 38a | i -propanu 1 | 60 | 0.25 | 16.7 | 96.0/4.0 |
| 38b | 1-propanol | 86 | 0.39 | 19.9 | 97.0/3.0 |
| 38c | 1-propanol | 90 | 0.5 | 26 | 77.3/22.7 |
| 38d | 1-propanol | 90 | 0.68 | 15.8 | 98.4/1.6 |
| 38e | 1 -propanu 1 | 120 | 0.75 | 11.5 | 96.6/3.4 |
| 38f | Acetonitril | 200 | 0.25 | 9.4 | 91.8/8.2 |
| 38g | Acctonitril | 90 | 0.5 | 17.2 | 78.7/21.3 |
| 38h | 1 -propanol/acetonitri 1 (15/85) | 90 | 0.5 | 14.2 | 99,3/0.7 |
| 381 | I -propanol/acetonitril. (85/15) | 90 | 0.5 | 9.8 | 99.0/1.0 |
| 38j | 1-propanol/acetonitril (90/10) | 90 | 0.5 | 13.9 | 99.4/0.6 |
| 38k | 1 -propanol/ethyl acetate (31/69) | 90 | 0.25 | 15.1 | 94.0/6.0 |
| 381 | 1-propanol/ethanol (50/50) | 90 | 0.5 | 15.4 | 99.3/0.7 |
| 38m | 1 -propanol/DCM (50/50) | 40 | 0.25 | 11.7 | 96.0/4.0 |
| 38n | 1-propanol/DCM (85/15) | 90 | 0.4 | 34.6 | 98.6/1.4 |
| 38o | 1 -propanol/DCM (75/25) | 90 | 0.5 | 26.6 | 98.4/1.6 |
| 38p | 1-propanol/DCM (85/15) | 90 | 0.5 | 33.7 | 98.8/1.2 |
| ’38q | l-propanol/DCM (90/10) | 90 | 0.5 | 35.8 | 99.3/0.7 |
| 38r | 1 -propanol/DCM (92.5/7.5) | 120 | 0.5 | 37.6 | 99.0/1.0 |
| 38s | l-propanol/DCM (95/5) | 90 | 0.5 | 36.6 | 99.4/0.6 |
| 38t | l-propanol/DCM (90/10) | 90 | 0.6 | 29.6 | 99.1/0.9 |
| 38u | Ethanol/DCM (50/50) | 60 | 0.5 | 0 | n/a |
| 38v | Ethanol/DCM (75/25) | 90 | 0.5 | 0.7 | 96.5/3.5 |
| 38w | Ethanol/DCM (85/15) | 90 | 0.5 | 9.9 | 98.8/1,2 |
| 38x | Ethanol | 100 | 0.5 | 20.7 | 99.6/0.4 |
» » · « ··*·
Přestože všechny pokusy byly provedeny s kyselinou (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinnou, která se vysrážela spolu s S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilem, přičemž zbýval matečný louh, obohacený o R-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3 -(hydroxymethyl)benzonitril, odborníkům bude zřejmé, že by stejně dobře mohli použít kyselinu (-)-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-(R,R)-vinnou, která by se vysrážela spolu s R-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl] - 3-(hydroxymethyl)benzonitrilem a matečný louh by byl obohacen S-4-[4-(dimethylamino) -1- (4 ' -fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl )benzonitrilem.
Přestože se běžné přidává kyselina (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinná k 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl] -3-(hydroxymethyl)benzonitrilu je zřejmé, že by bylo možno také přidávat 4-[4-(dimethylamino) -1 - (4 ”-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl) benzonitril ke kyselině (+)-0,0'-di-p-toluoyl-(S,S)vinné.
Zastupuje:
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob dělení racemické nebo neracemické směsi enanciomerů 4-[4-(dimethylamino) 1 (4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu na izolované enanciomery, vyznačující se tím, že se podrobí frakční krystalizaci 4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril ve formě soli s ( + )- (S,S) nebo (-)-(R,R)-enanciomerem kyseliny Ο,Ο'-di-p-toluoylvinné v systému rozpouštědel, obsahujícím 1-propanol, ethanol nebo acetonitríl.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se užije nejvýš 1 mol, zvláště nejvýš 0,5 mol kyseliny (+)-(S,S) nebo (-)-(R,R)-enanciomerem kyseliny O,O'-di-p-toluoylvinné na 1 mol 4 -[4 -(dimethylamino)-1--(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3 -(hydroxymethyl)benzonitrilu.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m, že se užije kyselina (+)-O,0'-di-p-toluoyl-(S,S)-vinná.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m, že se užije kyselina (-)-O,0'-di-p-toluoyl-(R, R)-vinná.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že 1-propanol je hlavní složkou systému rozpouštědel.·
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že ethanol je hlavní složkou systému rozpouštědel.
- 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že acetonitril je hlavní složkou systému rozpouštědel.
- 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že systém rozpouštědel obsahuje alespoň jedno organické pomocné rozpouštědlo, které se volí ze skupiny, zahrnující toluen, diethylether, ethylacetát a dichlormethan, zvláště výhodně toluen.
- 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že systém rozpouštědel obsahuje vodu.
- 10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že systém rozpouštědel obsahuje achirální kyselinu, schopnou protonace 4-[4-(dimethylamino) -1- (4 -fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3--(hydroxymethyl)benzonitrilu, aniž by došlo k vysrážení4-[4-(dimethylamino) 1 (4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu ve formě soli za použitých podmínek.
- 11. Způsob podle nároku 10,vyznačující se tím, že se achirální kyselina volí ze skupiny organických kyselin, zahrnující kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, « « kyselinu trifluoroctovou a kyselinu methansulfonovou, s výhodou kyselinu octovou.
- 12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že systém rozpouštědel spolu s rozpuštěným 4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)- 1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilem a kyselinou ( + )- (S,S)- nebo (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoylvinnou se chladí z první teploty v rozmezí 20 ŮC až teplota varu systému rozpouštědel pod zpětným chladičem na druhou teplotu v rozmezí 0 až 40 °C.
- 13. Způsob podle nároku 12,vyznačující set. í m, že se směs 4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu a kyseliny ( + )- (S,S)- nebo (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoylvínné udržuje na první teplotě po dobu 0 až 4 hodiny před chlazením.
- 14. Způsob podle nároku 12 nebo 13, vyznačuj ící se t í m, že se směs 4-[4-(dimethylamino)-1-(4 '-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]- 3 -(hydroxymethyl)benzonitrilu a kyseliny ( + )- (S,S)- nebo (-)-(R,R)-0,0'-di-p-toluoylvinné naočkuje krystalky požadované soli při první teplotě nebo v průběhu chlazení.
- 15. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že se chlazení provádí v průběhu 8 hodin.
- 16. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vyznačující se tí m, že se vysrázená sůl oddělí od matečného louhu v průběhu 8 hodin po začátku srážení.
- 17. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že se oddělená sůl promývá v průběhu 4 hodin.
- 18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že se oddělená sůl znovu uvede do suspenze nebo se nechá překrystalovat jednou nebo vícekrát ze systému rozpouštědel, obsahujícího 1-propanol neb ethanol tak, že se směs zahřeje na teplotu 30 °C až teplotu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, zvláště 40 až 60 °C, načež se zchladí na teplotu v rozmezí až 40 °C.
- 19. Způsob výroby escitalopramu, vyznačuj ící se t í m, že se uskuteční způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ící se tím, že dále zahrnuje stereoselektivní transformaci jednoho z izolovaných enanciomerů 4-[4 -(dimethylamino)-1-(4 fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrilu na escitalopram.
- 21. Způsob podle nároku 20,vyznačující se tím, že se S-4-[4-(dimethylamino)-1-(4'-fluorfenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril transformuje na escitalopram.
- 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se t í m, že se S-4-[4-(dimethylamino)-l-(4'-fluorfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitril uvede do reakce s reaktivním derivátem kyseliny, například chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, zvláště s methylsulfonylchloridem nebo p-toluensulfonylchloridem v přítomnosti baze, například triethylaminu nebo pyridinu.Zastupuj e:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200701314 | 2007-09-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2008537A3 true CZ2008537A3 (cs) | 2009-03-18 |
Family
ID=39735675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080537A CZ2008537A3 (cs) | 2007-09-11 | 2008-09-04 | Zpusob výroby escitalopramu |
Country Status (52)
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007012954A1 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of escitalopram |
| CN102796065A (zh) * | 2011-05-27 | 2012-11-28 | 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 | 一种制备光学纯度高的艾司西酞普兰的方法 |
| CN104119240A (zh) * | 2013-04-23 | 2014-10-29 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | (S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮的制备方法 |
| CN103497145B (zh) * | 2013-10-10 | 2016-01-27 | 南昌大学 | 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺 |
| CN104119248A (zh) * | 2014-08-08 | 2014-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | S-西酞普兰的制备方法 |
| US10287240B2 (en) | 2014-11-14 | 2019-05-14 | Zhejiang Hushai Pharmaceuticals Co., Ltd. | Method for resolution of citalopram intermediate 5-cyano diol |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| AR034612A1 (es) | 2001-06-25 | 2004-03-03 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram |
| AR034759A1 (es) * | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
| IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| US7390913B2 (en) | 2002-12-23 | 2008-06-24 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of racemic citalopram diol and/or S- or R-citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, R-citalopram and/or S-citalopram |
| WO2004065375A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Natco Pharma Limited | Processes for the preparation of escitalopram and its precursor |
| EP1706394B1 (en) * | 2003-11-12 | 2014-12-17 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
| EP1877394A1 (en) * | 2005-04-04 | 2008-01-16 | Jubilant Organosys Limited | Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts |
| WO2007012954A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of escitalopram |
-
2008
- 2008-08-29 NZ NZ570884A patent/NZ570884A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-08-29 FI FI20085807A patent/FI121570B/fi not_active IP Right Cessation
- 2008-09-01 GB GB0815773A patent/GB2448848B/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-01 TW TW097133379A patent/TWI391383B/zh active
- 2008-09-01 IE IE20080708A patent/IES20080708A2/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-01 NO NO20083756A patent/NO20083756L/no unknown
- 2008-09-02 EA EA200801797A patent/EA012787B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-09-02 IS IS8758A patent/IS8758A/is unknown
- 2008-09-02 LV LVP-08-154A patent/LV13813B/lv unknown
- 2008-09-02 JP JP2008224435A patent/JP4966933B2/ja active Active
- 2008-09-02 BG BG110206A patent/BG110206A/en unknown
- 2008-09-02 HR HR20080425A patent/HRP20080425A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2008-09-02 IL IL193845A patent/IL193845A/en active IP Right Grant
- 2008-09-03 LT LT2008068A patent/LT5577B/lt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-03 AR ARP080103832A patent/AR068174A1/es active IP Right Grant
- 2008-09-03 ME MEP-2008-101A patent/ME00176B/me unknown
- 2008-09-04 PL PL386026A patent/PL386026A1/pl unknown
- 2008-09-04 MY MYPI20083415A patent/MY144210A/en unknown
- 2008-09-04 RS RSP-2008/0401A patent/RS20080401A/sr unknown
- 2008-09-04 CZ CZ20080537A patent/CZ2008537A3/cs unknown
- 2008-09-04 NL NL2001953A patent/NL2001953C2/en not_active IP Right Cessation
- 2008-09-05 HU HU0800549A patent/HUP0800549A2/hu unknown
- 2008-09-05 SI SI200800207A patent/SI22567A2/sl not_active IP Right Cessation
- 2008-09-08 AU AU2008212055A patent/AU2008212055C1/en active Active
- 2008-09-08 MX MX2008011451A patent/MX2008011451A/es active IP Right Grant
- 2008-09-09 ZA ZA200807753A patent/ZA200807753B/en unknown
- 2008-09-09 EE EEU200800091U patent/EE00864U1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-09-09 SE SE0801929A patent/SE533041C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2008-09-09 PT PT104169A patent/PT104169A/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-10 HR HR20110636T patent/HRP20110636T1/hr unknown
- 2008-09-10 FR FR0856077A patent/FR2920766A1/fr active Pending
- 2008-09-10 UA UAU200811050U patent/UA43461U/uk unknown
- 2008-09-10 CO CO08095718A patent/CO6140012A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-10 ES ES200802582A patent/ES2334875B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-10 CL CL2008002686A patent/CL2008002686A1/es unknown
- 2008-09-10 UA UAU200901635U patent/UA41919U/uk unknown
- 2008-09-10 WO PCT/DK2008/050222 patent/WO2009033488A1/en not_active Ceased
- 2008-09-10 PT PT08801398T patent/PT2061753E/pt unknown
- 2008-09-10 SI SI200830361T patent/SI2061753T1/sl unknown
- 2008-09-10 CA CA2638499A patent/CA2638499C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-10 EP EP08801398A patent/EP2061753B1/en active Active
- 2008-09-10 CN CNA2008101686272A patent/CN101386583A/zh active Pending
- 2008-09-10 SK SK50030-2008A patent/SK500302008A3/sk unknown
- 2008-09-10 DE DE102008046530A patent/DE102008046530A1/de not_active Withdrawn
- 2008-09-10 AT AT08801398T patent/ATE518829T1/de active
- 2008-09-10 CY CY0800015A patent/CY2600B1/xx unknown
- 2008-09-10 DK DKPA200801265A patent/DK177075B1/da not_active IP Right Cessation
- 2008-09-10 GR GR20080100581A patent/GR1006595B/el not_active IP Right Cessation
- 2008-09-10 SG SG200806650-8A patent/SG151195A1/en unknown
- 2008-09-10 ES ES08801398T patent/ES2368294T3/es active Active
- 2008-09-10 EP EP11172640A patent/EP2397461A1/en not_active Withdrawn
- 2008-09-10 PL PL08801398T patent/PL2061753T3/pl unknown
- 2008-09-10 RS RS20110394A patent/RS51909B/sr unknown
- 2008-09-10 DK DK08801398.2T patent/DK2061753T3/da active
- 2008-09-11 CH CH01450/08A patent/CH697885B1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-09-11 RO ROA200800706A patent/RO125301A2/ro unknown
- 2008-09-11 LU LU91479A patent/LU91479B1/fr active
- 2008-09-11 TR TR2008/06903A patent/TR200806903A2/xx unknown
- 2008-09-11 AT AT0048708U patent/AT10984U1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-09-11 BR BRPI0804121-0A patent/BRPI0804121B1/pt active IP Right Grant
- 2008-09-11 TR TR2009/07629A patent/TR200907629A2/xx unknown
- 2008-09-11 BE BE2008/0498A patent/BE1017548A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2008-09-11 KR KR1020080090058A patent/KR101054224B1/ko active Active
-
2011
- 2011-10-07 CY CY20111100963T patent/CY1111924T1/el unknown
-
2017
- 2017-06-26 AR ARP170101761A patent/AR108885A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2008537A3 (cs) | Zpusob výroby escitalopramu | |
| CZ2004131A3 (cs) | Způsob výroby racemického citalopramu | |
| JP4505335B2 (ja) | ラセミ体シタロプラムジオール（ｒａｃｅｍｉｃｃｉｔａｌｏｐｒａｍｄｉｏｌ）および／またはＳ−もしくはＲ−シタロプラムジオールの製造方法、およびラセミ体シタロプラム、Ｒ−シタロプラムおよび／またはＳ−シタロプラムを製造するために、上記ジオールを使用する方法。 | |
| US8022232B2 (en) | Method for manufacture of escitalopram | |
| HK1131964A (en) | Method for manufacture of escitalopram | |
| IES85258Y1 (en) | Method for the manufacture of escitalopram | |
| IE20080708U1 (en) | Method for the manufacture of escitalopram | |
| MC200121A1 (fr) | Procédé de préparation d'escitalopram |