CZ2008639A3

CZ2008639A3 - Nové polymorfní formy N-piperidino-5(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu) a zpusoby prípravy techto nových polymorfních forem

Info

Publication number: CZ2008639A3
Application number: CZ20080639A
Authority: CZ
Inventors: Pekárek@Tomáš; Reitmajer@Josef; Brusová@Hana; Rádl@Stanislav; Cerný@Josef
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2008-10-20
Filing date: 2008-10-20
Publication date: 2010-04-28

Abstract

Rešení se týká nových polymorfních forem A a B rimonabantu a zpusobu prípravy techto nových polymorfních forem.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká polymorfních forem V-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1 -(2,4-dichlorfenyl)-4methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu) (I) a způsobu jejich přípravy.

Sloučenina vzorce (I) působí jako selektivní antagonista kanabinoidních CB1 receptorů a je schválena jako léčivo pro snižování chuti k jídlu při léčbě obezity. Její terapeutické použití bylo popsáno v patentech US 6,344,474, US 6,642,258 a dalších. Tablety k ústnímu podání obsahující rimonabant jako aktivní látku byly uvedeny na trh firmou Sanofi-Aventis pod obchodní značkou Acomplia.

Dosavadní stav techniky

V základním patentu EP 0 656 354 a jeho ekvivalentu US 5,624,941 byl popsán rimonabant ve formě báze, solí a solvátů. V patentové přihlášce US 2005/0043356 byla popsána nová polymorfní forma, označená zde jako forma II. V tomtéž patentu je také uvedeno, že podle postupů přípravy v základním patentu EP 0 656 354 byla připravena původně forma I. Obě formy jsou zde charakterizovány pomocí XRPD, IČ spektrometrie, jsou zde popsány rozpustnosti, body tání. Forma II byla připravena z acetonitrilu, 4-methyl-2-pentanonu, acetonu, methylcyklohexanu nebo jejich směsi.

• · · « ·· • v · • · * 0

00 * · · » • · · * · · • « · ···· v«

V patentové přihlášce W02007/090949 byla popsána příprava krystalického monohydrátu označeného jako forma III. Ten byl získán z acetonitrilu, methylcyklohexanu, 4-methyl-2pentanonu, acetonu, toluenu a DMSO, vždy s přídavkem vody. V patentové přihlášce W02007/103711 byla popsána příprava dalších polymorfních forem rimonabantu. Ty zde byly pojmenovány jako III, IV, V a VI. Dále zde byla popsána příprava amorfního rimonabantu.

V patentové přihlášce W02007/121466 je popsán proces přípravy rimonabantu. V patentové přihlášce US 2008/0004313 byly popsány polymorfní formy rimonabantu hydrochloridu.

V patentové přihlášce EP1816125 byly popsány polymorfní formy rimonabantu označené jako ΠΙ, IV, V a amorfní rimonabant. V patentové přihlášce WO28026219A2 byl popsán hydrát rimonabantu a solváty s «-propanolem a «-butanolem a také amorf, V patentové přihlášce W02008056377 byly uvedeny polymorfhí formy označené jako VI a VII a také amorfní rimonabant. V patentové přihlášce W02008/081009 byla popsána příprava dvou hydrátů (označených jako III a V), dále příprava formy IV (solvát s methanolem), formy VI (solvát s propanolem) a amorfu. V patentové přihlášce W02008/088900 byla popsána nová příprava forem I a II. dále byla popsána příprava dalších polymorfních forem (III, IV, V, VI, VII, IX, X, XII).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové polymorfní formy /V-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamidu (rimonabantu) a způsob jejich přípravy. Výhodou takto získaných forem A a B je snadný způsob přípravy spočívající v krystalizaci ze směsí rozpouštědel (příklady 1-10). Takto získané formy vykazují velkou stabilitu. Zatímco u dříve popsaných polymorfních forem je vysušení od zbytkových rozpouštědel velmi obtížné, mnohdy až nemožné, u našich forem je možné dosáhnout a velmi nízký obsah rozpouštědel.

Podrobný popis vynálezu

Při vývoji substance /V-piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3karboxamidu (rimonabantu) jsme zjistili, že látka může krystalovat v různých polymorfních formách, přičemž u dříve popsaných forem se Často vyskytují problémy se stabilitou. Je také popsáno několik solvátů z různými rozpouštědly (ethanol, methanol, propanol), které ovšem · ♦ · ·· · · ···« • · · · · t ·««« * · 9 4 4« 4 4 9 9 4 4 • · · ···»♦♦* ··*··* 49444 49 99 není možno použít jako farmaceutickou substanci. Dalším, neméně závažným problémem, bylo nesnadné, mnohdy přímo nemožné dosušení rimonabantu (I) od zbytkových rozpouštědel na takové hodnoty, aby bylo možné použít produkt jako farmaceutickou substanci. V případě přípravy rimonabantu (I) podle základního patentu EP 0 656 354 nebylo možné dosáhnout požadovaných hodnot. Obsah diisopropyletheru (podle příkladu 1 v EP 0 656 354) byl vždy vyšší než 10 000 ppm. V případě postupu 2 z téhož patentu byl obsah methylcyklohexanu vždy vyšší než 7400 ppm. V případě jiných popsaných postupů bylo mnohdy použito rozpouštědel, která nejsou vhodná pro přípravu farmaceutických substanci (chloroform, chlorbenzen - W02008/08S900), nebojsou časově a ekonomicky náročná.

Námi vyvinutý způsob přípravy rimonabantu formy A spočívá v krystalizaci rimonabantu ve vhodných rozpouštědle jako jsou ethery, například diethylether, methyl-r-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, nepolární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, dimethylformamid, Nmethylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, uhlovodíky například heptan, cyklohexan, methylcyklohexan a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpouštědlech či jejich směsích s přídavkem vody.

Zvláště výhodné se ukázalo použití směsi cykohexanu s přídavkem tetrahydrofuranu od 0,5 % do 20 % jak v bezvodém prostředí tak s přídavkem vody od 0,1 % do 10 %. Při tomto procesu byl nejprve rimonabant rozpuštěn v cyklohexanu a zahřát na teplotu 40 °C až 80 °C, nejlépe na teplotu 60 °C až 80 °C. Poté byl přidán přídavek tetrahydrofuranu od 0,5 % do 20 %, nejlépe od 1 % do 10 %. Po přídavku tetrahydrofuranu byl roztok míchán po dobu 10 min až 5 hodin, nejlépe 10 minut až 1 hodinu při teplotě 60 °C až 80 °C. Poté byla přidána voda a roztok byl míchán po dobu 10 min až 5 hodin, nejlépe 10 minut až 1 hodinu při teplotě 60 °C až 80 °C. Za intenzivního míchání byl roztok ochlazen na laboratorní teplotu. Rychlost chlazení byla 10 °C za hodinu až 10 °C za minutu, nejlépe rychlostí 0,5 °C za minutu až 1 °C za minutu. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla suspenze míchána po dobu 30 minut až 24 hodin, nejlépe 1 hodinu až 3 hodiny. Produkt byl odsát, promyt směsí cyklohexan/tetrahydrofuran v poměru 100/1 až 1/1, nejlépe v poměru 10/1 až 20/1. Získaný produkt, rimonabant forma A byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 1 hodiny až 48 hodin, nejlépe po dobu 8 až 24 hodin. Teplota při které byl produkt sušen se pohybovala od 40 °C po

131

120 °C, nejlépe v rozmezí 60 až 90 °C, Analýzou pomocí plynové chromatografie bylo zjištěno, že získaný rimonabant forma A obsahuje snížená zbytková rozpouštědla s obsahem cyklohexanu nižšího než 5000 ppm, obvykle nižším než 1000 ppm a obsah tetrahydrofuranu byl nižší než 1000 ppm, obvykle nižší než 100 ppm. Obsah vody měřen v získaném rimonabantu formy A pomocí Karl Fischer titrace byl nižší než 1 %, obvykle nižší než 0,5 %. Takto připravená forma A obsahuje méně než 5 % ostatních známých polymorfních forem, obvykle obsahuje méně než 1 % jiných polymorfních forem, Krystalová forma A vykazuje vRTG záznamu charakteristické píky vpozicích 9,16; 12,26; 16,30; 16,78; 18,41; 19,35; 20,17; 20,65; 21,24; 22,75; 26,11; 27,14° 2Θ ± 0,1° 20, což odpovídá RTG záznamu (obrázek 1). V IR spektru rimonabantu formy A byly přiřazeny následující charakteristické pásy funkčním skupinám: v(NH) 3251, v(CH) 2922, 2857, v(C=O) 1664, v(C=C) 1497, v(CCl) 1090, 1012 cm'¹, což odpovídá IR záznamu (obrázek 2). Dále bylo měřeno DSC z formy A. Použitý teplotní program byl 50-300 °C, rychlostí zahřívání 10 °C/min. v atmosféře dusíku. Získaný termogram má jednu výraznou endotermu, která odpovídá tání látky. Endoterma je charakterizována hodnotami onset 155,3 °C a peak 158,2 °C (průměrné hodnoty získané z více měření), což odpovídá záznamu (obrázek 3).

Zvláště výhodné se ukázalo také použití směsi methylcykohexanu s přídavkem tetrahydrofuranu od 0,5 % do 20 % jak v bezvodém prostředí tak s přídavkem vody od 0,1 % do 10 %. Při tomto procesu byl nejprve rimonabant rozpuštěn v methylcyklohexanu a zahřát na teplotu 50 °C až 100 °C, nejlépe na teplotu 80 °C až 100 °C. Poté byl přidán přídavek tetrahydrofuranu od 0,5 % do 20 %, nejlépe od 1 % do 10 %. Po přídavku tetrahydrofuranu byl roztok míchán po dobu 10 min až 5 hodin, nejlépe 10 minut až 1 hodinu při teplotě 80 °C až 100 °C. Poté byla přidána voda a roztok byl míchán po dobu 10 min až 5 hodin, nejlépe 10 minut až 1 hodinu při teplotě 80 °C až 100 °C. Za intenzivního míchání byl roztok ochlazen na laboratorní teplotu. Rychlost chlazení byla 10 °C za hodinu až 10 °C za minutu, nejlépe rychlostí 0,5 °C za minutu až 1 °C minutu. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla suspenze míchána po dobu 30 minut až 24 hodin, nejlépe 1 hodinu až 3 hodiny. Produkt byl odsát, promyt směsí methylcyklohexan/tetrahydrofuran v poměru 100/1 až 1/1, nejlépe v poměru 10/1 až 20/1. Získaný produkt, rimonabant forma A byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 1 hodiny až 48 hodin, nejlépe po dobu 8 až 24 hodin. Teplota pří které byl produkt sušen se pohybovala od 40 °C po 120 °C, nejlépe v rozmezí 60 až 100 °C. Analýzou pomocí plynové chromatografie bylo zjištěno, Že získaný rimonabant forma A obsahuje snížená zbytková

HI • · ♦ 9 99 · 9 9 9 9 9 *99 9 9 9 »999 *9 ·· · 9 999 99 9 • · 9 9*9*999 •99* «« *9* 9« 9« «9 rozpouštědla s obsahem methylcyklohexanu nižšího než 1180 ppm, obvykle nižším než 500 ppm a obsah tetrahydrofuranu byl nižší než 1000 ppm, obvykle nižší než 100 ppm. Obsah vody měřen v získaném rimonabantu formy A pomocí Karl Fischer titrace byl nižší než 1 %, obvykle nižší než 0,5 %. Takto připravená forma A obsahuje méně než 5 % ostatních známých polymorfních forem, obvykle obsahuje méně než 1 % jiných polymorfních forem. Krystalová forma A vykazuje v RTG záznamu charakteristické píky v pozicích 9,16; 12,26; 16,30; 16,78; 18,41; 19,35; 20,17; 20,65; 21,24; 22,75; 26,11; 27,14° 2Θ ± 0,1° 2Θ, což odpovídá RTG záznamu (obrázek 1). V IR spektru rimonabantu formy A byly přiřazeny následující charakteristické pásy funkčním skupinám: v(NH) 3251, v(CH) 2922, 2857, v(C=O) 1664, v(C=C) 1497, v(CCl) 1090, 1012 cm'¹, což odpovídá IR záznamu (obrázek 2). Dále bylo měřeno DSC z formy A. Použitý teplotní program byl 50-300 °C, rychlostí zahřívání 10 °C/min, v atmosféře dusíku. Získaný termogram má jednu výraznou endotermu, která odpovídá tání látky. Endoterma je charakterizována hodnotami onset 155,3 °C apeak 158,2 °C (průměrné hodnoty získané z více měření), což odpovídá záznamu (obrázek 3).

Příprava polymorfní formy B, což je monohydrát, spočívá v krystalizací rimonabantu ve vhodných rozpouštědle jako jsou ethery, například diethylether, methyl-ř-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, nepolární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, dimethylformamid, Nmethylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, uhlovodíky například heptan, cyklohexan, methylcyklohexan či jejich směsích s přídavkem vody.

Zvláště výhodné se ukázalo použití směsi cykohexanu s přídavkem tetrahydrofuranu od 0,5 % do 30 % a s přídavkem vody od 0,1 % do 10 %. Při tomto procesu byl nejprve rimonabant rozpuštěn ve směsi cyklohexanu, adekvátního množstní tetrahydrofuranu a vody, zahřát na teplotu 40 °C až 80 °C, nejlépe na teplotu 60 °C až 80 °C a roztok byl míchán po dobu 10 min až 5 hodin, nejlépe 10 minut až 1 hodinu při teplotě 60 °C až 80 °C. Za intenzivního mícháni byl roztok ochlazen na laboratorní teplotu. Rychlost chlazení byla 1 °C za minutu až 10 °C za minutu, nejlépe rychlostí 1 °C za minutu až 5 °C minutu. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla suspenze míchána po dobu 30 minut až 24 hodin, nejlépe 0,5 hodin až 1 hodinu. Produkt byl odsát, promyt směsí cyklohexan/tetrahydrofuran v poměru 100/1 až 1/1, nejlépe v poměru 10/1 až 20/1. Získaný produkt, rimonabant forma B byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 1 to • · 4 4 ·· 4 φ * · 4 • 44 444 4444 •4 44 · 4 444 44 4

4 4 444 444· • 444 < · *4« 44 44 44 hodiny až 48 hodin, nejlépe po dobu 8 až 24 hodin. Teplota pri které byl produkt sušen se pohybovala od 20 °C do 80 °C, nejlépe v rozmezí 20 až 40 °C. Analýzou pomocí plynové chromatografie bylo zjištěno, že získaný rimonabant forma B obsahuje snížená zbytková rozpouštědla s obsahem cyklohexanu nižšího než 5000 ppm, obvykle nižším než 1000 ppm a obsah tetrahydrofuranu byl nižší než 1000 ppm, obvykle nižší než 100 ppm, Obsah vody měřen v získaném rimonabantu formy B, která je monohydrát, byl pomocí Karl Fischer titrace naměřen 3,7 % ± 0,5 %, vypočtený obsah vody je 3,74 %. Takto připravená forma B obsahuje méně než 5 % ostatních známých polymorfních forem, obvykle obsahuje méně než 1 % jiných polymorfních forem. Krystalová forma B vykazuje v RTG záznamu charakteristické píky v pozicích 6,85; 9,28; 13,81; 14,92; 16,07; 16,86; 21,19; 21,84; 22,65° 20 ± 0,1° 2Θ, což odpovídá RTG záznamu (obrázek 4). V IR spektru rimonabantu formy A byly přiřazeny následující charakteristické pásy funkčním skupinám: v(NH) 3375, 3207, v(CH) 2934, v(C=O) 1657, v(OC) 1495, v(CCl) 1090, 1012 cm'¹, což odpovídá IR záznamu (obrázek 5).Dále bylo měřeno DSC z formy B. Použitý teplotní program byl 50-300 °C, rychlostí zahřívání 10 °C/min. v atmosféře dusíku. Získaný termogram má jednu výraznou endotermu, která odpovídá tání látky. Endotermaje charakterizována hodnotami onset 154,4 °C apeak 157,0 °C (průměrné hodnoty získané z více měření), což odpovídá záznamu (obrázek 6).. A dvě menší endotermy okolo 85 °C a 109 °C odpovídají krystalové vodě. Obsah vody byl měřen mimo jiné také pomocí TG, což odpovídá záznamu (obrázek 7). Získaná průměrná hodnota byla 3,67 %.

Zvláště výhodné se ukázalo také použití směsi methylcykohexanu s přídavkem tetrahydrofuranu od 0,5 % do 20 % a s přídavkem vody od 0,1 % do 10 %. Pri tomto procesu byl nejprve rimonabant rozpuštěn ve směsi methylcyklohexanu, adekvátního množství tetrahydrofuranu a vody, zahřát na teplotu 50 °C až 100 °C, nejlépe na teplotu 80 ^aC až 100 °C a roztok byl míchán po dobu 10 min až 5 hodin, nejlépe 10 minut až 1 hodinu pri teplotě 80 °C až 100 °C, Za intenzivního míchání byl roztok ochlazen na laboratorní teplotu. Rychlost chlazení byla 1 °C za minutu až 10 °C za minutu, nejlépe rychlostí 1 °C za minutu až 5 °C za minutu. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla suspenze míchána po dobu 30 minut až 24 hodin, nejlépe 0,5 hodin až 1 hodinu. Produkt byl odsát, promyt směsí methylcyklohexan/tetrahydrofuran v poměru 100/1 až 1/1, nejlépe v poměru 10/1 až 20/1. Získaný produkt, Rimonabant forma B byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 1 hodiny až 48 hodin, nejlépe po dobu 8 až 24 hodin. Teplota, při které byl produkt sušen, se pohybovala od

0 0 · · « 0 • 0 0 0 0 00 « · 0000 00

000 00 ·· 01 °C do 80 °C, nejlépe v rozmezí 20 až 40 °C. Analýzou pomocí plynové chromatografie bylo zjištěno, že získaný Rimonabant forma B obsahuje snížená zbytková rozpouštědla s obsahem methylcyklohexanu nižšího než 1180 ppm, obvykle nižším než 500 ppm a obsah tetrahydrofuranu byl nižší než 1000 ppm, obvykle nižší než 100 ppm. Obsah vody měřen v získaném rimonabantu formy B, která je monohydrát, byl pomocí Karl Fischer titrace naměřen 3,7 % ± 0,5 %, vypočtený obsah vody je 3,74 %. Takto připravení forma B obsahuje méně než 5 % ostatních známých polymorfních forem, obvykle obsahuje méně než 1 % jiných polymorfních forem, Krystalová forma B vykazuje v RTG záznamu charakteristické píky v pozicích 6,85; 9,28; 13,81; 14,92; 16,07; 16,86; 21,19; 21,84; 22,65° 2Θ ± 0,1° 2Θ, což odpovídá RTG záznamu (obrázek 4). V IR spektru rimonabantu formy A byly přiřazeny následující charakteristické pásy funkčním skupinám:: v(NH) 3375, 3207, v(CH) 2934, v(C=O) 1657, v(C=C) 1495, v(CCl) 1090, 1012 cm'¹, což odpovídá IR záznamu (obrázek 5). Dále bylo měřeno DSC z formy B. Použitý teplotní program byl 50-300 °C, rychlostí zahřívání 10 °C/min, v atmosféře dusíku. Získaný termogram má jednu výraznou endotermu, která odpovídá tání látky, Endoterma je charakterizována hodnotami onset 154,4 °C a peak 157,0°C (průměrné hodnoty získané zvíce měření), což odpovídá záznamu (obrázek 6).. A dvě menší endotermy okolo 85 °C a 109 °C odpovídají krystalové vodě. Obsah vody byl měřen mimo jiné také pomocí TG, což odpovídá záznamu (obrázek 7). Získaná průměrná hodnota byla 3,67 %.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

•v*· 44 4 « ···*

4·· · · · · » ·« * 4 · » *4 44« 4· · * ·· 44« · · » « •44« «4 ··««« «4 ««

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Λ-Piperi dino-5-(4-chlorfenyl)-1 -(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3 -karboxamid (1) rimonabant forma A

Rimonabant (3 g) byl rozpuštěn v cyklohexanu (30 ml) a po ohřáni na 70 °C byl přidán tetrahydrofuran (0,3 ml). Poté byl roztok ohřát k refluxu a po deseti minutách míchání byl přilit 1 ml vody. Reakční směs byla za intenzivního míchání ochlazena na 65 °C a přidáno 0,2 g rimonabantu formy A. Za stálého míchání byla reakce ochlazena na laboratorní teplotu. Po 1 hodině míchání při laboratorní teplotě byl produkt odsát, promyt 5 ml směsi cyklohexan/tetrahydrofuran 50:1 a sušen na fritě (1 hod). Produkt byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C a poté 8 hodin při teplotě 90 °C, Bylo získáno 2,7 g (92 %) rimonabantu formy A (potvrzeno XRPD analýzou).

Příklad 2

A-Piperidino-5-(4-ch!orfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid (I) rimonabant forma A

Rimonabant (3 g) byl rozpuštěn v cyklohexanu (30 ml) a po ohřáni na 60 °C byl přidán tetrahydrofuran (1,5 ml). Poté byl roztok ohřát k refluxu a po deseti minutách míchání byl přilit 1 ml vody. Reakční směs byla za intenzivního míchání ochlazena na 65 °C a přidáno 0,2 g rimonabantu formy A. Za stálého míchání byla reakce ochlazena na laboratorní teplotu. Po 1 hodině míchání při laboratorní teplotě byl produkt odsát, promyt 10 ml směsi cyklohexan/tetrahydrofuran 50/1 a sušen na fritě (1 hod). Produkt byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C a poté 8 hodin při teplotě 90 °C. Bylo získáno 2,6 g (91 %) rimonabantu formy A (potvrzeno XRPD analýzou).

• · · * φ· · Β Β Φ · • Φ 1 Β Β Φ Φ

Φ Β Β > Β · Β β Β Β Β • · Φ · V · ΦΦΦ •ΦΦΦ Φ « ΦΦΦ Β« < Φ «V

Příklad 3

A-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamíd (I) rimonabant forma A

Rimonabant (5 g) byl rozpuštěn v cyklohexanu (50 ml) a po ohřáni na 60 °C byl přidán tetrahydrofuran (5 ml). Poté byl roztok ohřát k refluxu a po deseti minutách míchání byl přilit 1 ml vody, Reakční směs byla za intenzivního míchání ochlazena na 65 °C a přidáno 0,2 g rímonabantu formy A, Za stálého míchání byla reakce ochlazena na laboratorní teplotu. Po 1 hodině míchání při laboratorní teplotě byl produkt odsát, promyt 10 ml směsi cyklohexan/tetrahydrofuran 50/1 a sušen na fritě (1 hod). Produkt byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C a poté 8 hodin při teplotě 90 °C. Bylo získáno 4,4 g (87 %) rímonabantu formy A (potvrzeno XRPD analýzou).

Příklad 4

A-PÍperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid (I) nmonabant forma A

Rimonabant (3 g) byl rozpuštěn v methycyklohexanu (30 ml) a po ohřáni na 70 °C byl přidán tetrahydrofuran (0,3 ml). Poté byl roztok ohřát k refluxu a po deseti minutách míchání byl přilit 1 ml vody. Reakční směs byla za intenzivního míchání ochlazena na 60 °C a přidáno 0,2 g rímonabantu formy A. Za stálého míchání byla reakce ochlazena na laboratorní teplotu. Po 1 hodině míchání při laboratorní teplotě byl produkt odsát, promyt 5 ml směsi methylcyklohexan/tetrahydrofuran 50/1 a sušen na fritě (1 hod). Produkt byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C a poté 8 hodin pří teplotě 90 ^ŮC. Bylo získáno 2,8 g (93 %) rímonabantu formy A (potvrzeno XRPD analýzou).

ty

4 · « · » » • 4 4 « 4 ·«

Příklad 5

A-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l -(2,4-dichlorfenyl)'4-methylpyrazol-3-karboxamid (I) rimonabant forma A

Rimonabant (3 g) byl rozpuštěn v methycyklohexanu (15 ml) a po ohřáni na 70 °C byl přidán tetrahydrofuran (0,75 ml). Poté byl roztok ohřát k refluxu a po deseti minutách míchání bylo přilito 0,3 ml vody. Reakční směs byla za intenzivního míchání ochlazena na 60 °C a přidáno 0,2 g rimonabantu formy A. Za stálého míchání byla reakce ochlazena na laboratorní teplotu, Po 1 hodině míchání při laboratorní teplotě byl produkt odsát, promyt 5 ml směsi methylcyklohexan/tetrahydrofuran 50/1 a sušen na fritě (1 hod). Produkt byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C a poté 8 hodin při teplotě 115 °C. Bylo získáno 2,7 g (91 %) rimonabantu formy A (potvrzeno XRPD analýzou) sc sníženým obsahem zbytkových rozpouštědel (obsah methylcyklohexanu byl 440 ppm a obsah tetrahydrofuranu byl 55 ppm).

Příklad 6

N-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-díchlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid (I) rimonabant forma A

Rimonabant (80 g) byl rozpuštěn v methycyklohexanu (400 ml) a po ohřáni na 70 °C byl přidán tetrahydrofuran (20 ml). Poté byl roztok ohřát k refluxu a po deseti minutách míchání bylo přilito 10 ml vody. Reakční směs byla za intenzivního míchání ochlazena na 60 °C a přidáno 3 g rimonabantu formy A. Za stálého míchání byla reakce ochlazena na laboratorní teplotu. Po 1 hodině míchání při laboratorní teplotě byl produkt odsát, promyt 80 ml směsi methylcyklohexan/tetrahydrofuran 50/1 a sušen na fritě (1 hod). Produkt byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C a poté 8 hodin při teplotě 90 °C. Bylo získáno 76 g (95 %) rimonabantu formy A (potvrzeno XRPD analýzou) se sníženým obsahem zbytkových rozpouštědel (obsah methylcyklohexanu byl 410 ppm a obsah tetrahydrofuranu byl 60 ppm).

• · · · · · «··· *·» ·« ··· *« «· ·

Příklad Ί /'/-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid (I) rimonabant forma B

Rimonabant (3 g) byl rozpuštěn ve směsi cyklohexan (15 ml) tetahydrofuran (0,3 ml) a voda (1 ml) při teplotě 70 °C. Poté byl roztok ohřát k refluxu. Reakční směs byla za intenzivního míchání ochlazena během 30 minut na laboratorní teplotu. Po 1 hodině míchání při laboratorní teplotě byl produkt odsát, promyt 5 ml směsi cyklohexan/tetrahydrofuran 50/1 a sušen na fritě (1 hod). Produkt byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 24 hodin při teplotě 35 °C . Bylo získáno 2,9 g (91 %) rimonabantu formy B (potvrzeno XRPD analýzou) ve formě monohydrátu.

Příklad 8 /V-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid (I) rimonabant forma B

Rimonabant (3 g) byl rozpuštěn ve směsi cyklohexan (30 ml) tetahydrofuran (1,5 ml) a voda (1 ml) při teplotě 70 °C. Poté byl roztok ohřát k refluxu, Reakční směs byla za intenzivního míchání ochlazena během 30 minut na laboratorní teplotu. Po 1 hodině míchání při laboratorní teplotě byl produkt odsát, promyt 5 ml směsi cyklohexan/tetrahydrofuran 50/1 a sušen na fritě (1 hod). Produkt byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 24 hodin při teplotě 35 °C . Bylo získáno 2,7 g (89 %) rimonabantu formy B (potvrzeno XRPD analýzou) ve formě monohydrátu.

Příklad 9 /V-Piperidino-5-{4-chlorfenyl)-l -(2,4-dichlorfenyl)-4-methylpyrazol-3-karboxamid (I) rimonabant forma B

Rimonabant (3 g) byl rozpuštěn ve směsi methylcyklohexan (15 ml) tetahydrofuran (0,3 ml) a voda (1 ml) při teplotě 80 °C. Poté byl roztok ohřát k refluxu. Reakční směs byla za

H »**« ·· * · «··· * · · ··· · 9 «· · · ··««·* ····* · · · ·« V · ·« intenzivního míchání ochlazena během 30 minut na laboratorní teplotu. Po 1 hodině míchání při laboratorní teplotě byl produkt odsát, promyt 5 ml směsi methylcyklohexan/tetrahydrofuran 50/1 a sušen na fritě (1 hod). Produkt byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 24 hodin při teplotě 35 °C . Bylo získáno 2,9 g (91 %) rimonabantu formy B (potvrzeno XRPD analýzou) ve formě monohydrátu se sníženým obsahem zbytkových rozpouštědel (obsah methylcyklohexanu byl 490 ppm a obsah tetrahydrofuranu byl 80 ppm).

Příklad 10 /V-Piperidino-5-(4-chlorfenyl)-l-(2,4-dichlorfenyl)-4’methylpyrazol-3-karboxamÍd (I) rimonabant forma B

Rimonabant (3 g) byl rozpuštěn ve směsi methylcyklohexan (30 ml) tetahydrofuran (3 ml) a voda (1 ml) při teplotě 80 °C. Poté byl roztok ohřát k refluxu. Reakční směs byla za intenzivního míchání ochlazena během 30 minut na laboratorní teplotu. Po 3 hodinách míchání při laboratorní teplotě byl produkt odsát, promyt 5 ml směsi methylcykiohexan/tetrahydrofuran 50/1 a sušen na fritě (1 hod). Produkt byl sušen ve vakuové sušárně po dobu 24 hodin při teplotě 35 °C . Bylo získáno 2,8 g (90 %) rimonabantu formy B (potvrzeno XRPD analýzou) ve formě monohydrátu se sníženým obsahem zbytkových rozpouštědel (obsah methylcyklohexanu byl 480 ppm a obsah tetrahydrofuranu byl 65 ppm).

Experimentální část

RTG difrakční analýza: Difraktogram byl získán na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalyticat sgrafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (X=1.542Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 4 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,008° 20, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/ 0.5 mm. DSC analýza: termogram byl získán na přístroji Pyris 1 DSC Perkin Elmer. Vzorek byl měřen v rozsahu teplot 50-300°C s rychlostí ohřevu 10°C/min, v proudu dusíku. Měření bylo prováděno ve standardních Al pánvičkách. TG analýza: Záznam TG byl získán na přístroji Thermoanalytical balance TGA 6 Perkin Elmer. Vzorek byl měřen v rozsahu teplot 20-350°C rychlostí ohřevu 10°C/min. v dusíkové atmosféře. IR spektra byla měřena ATR technikou na přístroji Nicolet Nexus akumulací 64 skenů při rozlišení 2 cm’¹.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Polymorfní forma rimonabantu A vzorce I, vykazující v RTG záznamu charakteristické píky v pozicích 9,16; 12,26; 16,30; 16,78; 18,41; 19,35; 20,17; 20,65; 21,24; 22,75; 26,11; 27,14° 2θ±0,1°2θ.
2. Polymorfní forma rimonabantu A vzorce I, vykazující v IR spektru následující charakteristické pásy funkčních skupin: v(NH) 3251, v(CH) 2922,2857, v(C=O) 1664, v(C=C) 1497, v(CCl) 1090,1012 cm’¹.
3. Polymorfní forma rimonabantu A podle alespoň jednoho z nároků 1 a 2, se sníženým obsahem zbytkových rozpouštědel, obsahující méně než 1 % hmotn. rozpouštědel.
4. Polymorfní forma rimonabantu A podle nároku 3, se sníženým obsahem zbytkových rozpouštědel, obsahující méně než 0,5 % hmotn. rozpouštědel.
5. Polymorfní forma rimonabantu A podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4, obsahující méně než 7000 ppm zbytkových rozpouštědel.
6. Polymorfní forma rimonabantu A podle nároku 5, obsahující méně než 5000 ppm zbytkových rozpouštědel.
7. Polymorfní forma rimonabantu A podle nároku 6, obsahujícím méně než 2000 ppm zbytkových rozpouštědel,

«·« tttt · · I « * » * · · * « · · « ·♦ * · » tt · 9 « · · · ·♦· tttt ·«· ·· *· «φ
8. Polymorfní forma rimonabantu A podle alespoň jednoho z nároků 1 až 7, obsahující méně než 5000 ppm cyklohexanu a 720 ppm tetrahydrofuranu.
9. Polymorfní forma rimonabantu A podle nároku 8, obsahující méně než 3000 ppm cyklohexanu a 500 ppm tetrahydrofuranu.
10. Polymorfní forma rimonabantu A podle alespoň jednoho z nároků 1 až 7, obsahující méně než 1180 ppm methylcyklohexanu a 720 ppm tetrahydrofuranu.
11. Polymorfní forma rimonabantu A podle nároku 10, obsahující méně než 500 ppm methylcyklohexanu a 300 ppm tetrahydrofuranu.
12. Způsob přípravy polymorfní formy rimonabantu A, vzynačující se krystalizaci ze směsi cyklohexanu a tetrahydrofuranu.
13. Způsob přípravy polymorfní formy rimonabantu A, vyznačující se krystalizaci ze směsi cyklohexanu a tetrahydrofuranu s přídavkem vody.
14. Způsob přípravy polymorfní formy rimonabantu A, vyznačující se krystalizaci ze směsi cyklohexanu a tetrahydrofuranu, kde je obsah tetrahydrofuranu od 0,1 % do 20 %.
15. Způsob přípravy polymorfní formy rimonabantu A, vyznačující se krystalizaci ze směsi cyklohexanu a tetrahydrofuranu, kde je obsah tetrahydrofuranu od 0,1 % do 20 %, s přídavkem vody od 1% do 10 %.
16.. Způsob přípravy polymorfní formy rimonabantu A, vyznačující se krystalizaci ze směsi methylcyklohexanu a tetrahydrofuranu.
17. Způsob přípravy polymorfní formy rimonabantu A, vyznačující se krystalizaci ze směsi methylcyklohexanu a tetrahydrofuranu s přídavkem vody.

• 4 4 tt
18. Způsob přípravy polymorfní formy rimonabantu A, vyznačující se krystalizaci ze směsi methylcyklohexanu a tetrahydrofuranu, kde je obsah tetrahydrofuranu od 0,1 % do 20 %.
19. Způsob přípravy polymorfní formy rimonabantu A, vyznačující se krystalizaci ze směsi methylcyklohexanu a tetrahydrofuranu, kde je obsah tetrahydrofuranu od 0,1 % do 20 %, s přídavkem vody od 1 % do 10 %.
20. Polymorfní forma rimonabantu monohydrátu B, vykazující v RTG záznamu charakteristické píky v pozicích 6,85; 9,28; 13,81; 14,92; 16,07; 16,86; 21,19; 21,84; 22,65° 2θ±0,1°2θ.
21. Polymorfní forma rimonabantu monohydrátu B, vykazující v IR spektru následující charakteristické pásy funkčních skupin: v(NH) 3375, 3207, v(CH) 2934, v(C=O) 1657, v(C=C) 1495, v(CCl) 1090,1012 cm'¹.
22. Polymorfní forma rimonabantu monohydrátu B podle alespoň jednoho z nároků 20 a 21, obsahující méně než 7000 ppm zbytkových rozpouštědel.
23. Polymorfní forma rimonabantu monohydrátu B podle nároku 22, obsahující méně než 5000 ppm zbytkových rozpouštědel.
24. Polymorfní forma rimonabantu monohydrátu B podle nároku 23, obsahující méně než 2000 ppm zbytkových rozpouštědel.
25. Polymorfní forma rimonabantu monohydrátu B podle nároku 20 až 24, obsahující méně než 5000 ppm cyklohexanu a 720 ppm tetrahydrofuranu.
26. Polymorfní forma rimonabantu monohydrátu B podle nároku 25, obsahující méně než 3000 ppm cyklohexanu a 500 ppm tetrahydrofuranu.

00*0 0*0*

0*0 0 · 00 • 0 *0* *0 0 • * · *000 ·* «* *0 00
27. Polymorfní forma rimonabantu monohydrátu B podle nároku 20 až 24, obsahující méně než 1180 ppm methylcyklohexanu a 720 ppm tetrahydrofuranu.
28. Polymorfní forma rimonabantu monohydrátu B podle nároku 27, obsahující méně než 500 ppm methylcyklohexanu a 300 ppm tetrahydrofuranu.
29. Způsob přípravy polymorfní formy rimonabantu monohydrátu B, vyznačující se krystalizaci ze směsi cyklohexanu a tetrahydrofuranu s přídavkem vody.
30. Způsob přípravy polymorfní formy rimonabantu monohydrátu B, vyznačující se krystalizaci ze směsi cyklohexanu a tetrahydrofuranu, kde je obsah tetrahydrofuranu od 0,1 % do 20 %, s přídavkem vody od 1 % do 10 %.
31. Způsob přípravy polymorfní formy rimonabantu monohydrátu B, vyznačující se krystalizaci ze směsi methylcyklohexanu a tetrahydrofuranu s přídavkem vody.
32. Způsob přípravy polymorfní formy rimonabantu monohydrátu B, vyznačující se krystalizaci ze směsi methylcyklohexanu a tetrahydrofuranu, kde je obsah tetrahydrofuranu od 0,1 % do 20 %, s přídavkem vody od 1 % do 10 %.