CZ20088A3 - Zpusob prípravy lumiracoxibu - Google Patents
Zpusob prípravy lumiracoxibu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20088A3 CZ20088A3 CZ20080008A CZ20088A CZ20088A3 CZ 20088 A3 CZ20088 A3 CZ 20088A3 CZ 20080008 A CZ20080008 A CZ 20080008A CZ 20088 A CZ20088 A CZ 20088A CZ 20088 A3 CZ20088 A3 CZ 20088A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- chloro
- solvent
- fluorophenylamino
- methylphenyl
- Prior art date
Links
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- -1 1- (2-chloro- 6-fluorophenyl) -5-methylindoline-2,3-dione Chemical compound 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- DHEQXMRUPNDRPG-UHFFFAOYSA-N strontium nitrate Chemical compound [Sr+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O DHEQXMRUPNDRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFXMCCUTBWQOJG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(C)=CC=C2N1C1=C(F)C=CC=C1Cl LFXMCCUTBWQOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5-methylfenyl)octové kyseliny ve trech reakcních stupních, zahrnující cyklizaci 2-chlor-6-fluorfenyl-4'-methylfenylaminu na 1-(2-chlor-6-fluorfenyl)-5-methylindolin-2,3-dion, dále jeho alkalickou hydrolýzu na 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5-methylfenyl)-2-oxooctovou kyselinu, respektive její sul, a její redukci na 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5-methylfenyl)octovou kyselinu.
Description
ZPŮSOB PŘÍPRAVY LUMIRACOXIBU
OBLAST TECHNIKY
Vynález se týká nového způsobu provedení přípravy 2-(2-(2-chlor-6-fluorfeny1amino)-5methylfenyljoctové kyseliny vzorce I z 2-chlor-6-fluorfenyL4'-methylfenylaminu vzorce II třístupňovou syntézou zahrnující cyklizaci na l-(2-chlor-6-fluorfenyl)-5-methylindolin-2,3dion vzorce III, alkalickou hydrolýzu na sůl kyseliny 5-inethyl-2-(2-chlor-6-fluoramlino)-2oxofenyloctové vzorce IV a redukci na žádaný produkt (I).
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
V původní patentové literatuře (EP 1 007 505, WO 99/11605) je popisován složitý osmistupňový postup přípravy lumiracoxibu. Patentové přihlášky (WO 01/23346, WO 03/039599) popisují přípravu lumiracoxibu vycházející z 2-chlor-6-fluorfenyl-4'methylfenylaminu (II), který je podroben cyklizační reakci, kdy v prvním stupni reaguje amin (II) s chloracetylchloridem, kterého je cca 125 % teoretického množství, v propan-2-olu za vzniku 2-chlor-Y-(2-chlor-6-fluorfenyl)-Y-4-toIylacetamidu vzorce V. Ve stupni druhém je meziprodukt (V) podroben reakci s chloridem hlinitým, kterého je cca 130 % teorie, za vysoké teploty. Následnou alkalickou hydrolýzou l-(2-chlor-6-íluorfenyl)-5-methylindolin-2-onu vzorce VI louhem, kterého je cca 300 % teoretického množství, ve směsi ethanol/voda byla získána 2-(2-(2-chlor-6-fluorfcnylamino)-5-methylfenyl)octová kyselina (I) v celkovém výtěžku těchto tří stupňů cca 59 %.
» · • ·
U všech dříve publikovaných postupů jsme experimentálně zjistili různé nevýhody. Postup z patentů EP 1 007 505 a WO 99/11605 je velmi složitý a zdlouhavý, což vede k velmi nízkému výtěžku. Druhým postupem lze sice získat produkt v dobrém výtěžku, ale je v syntéze použito toxického a korozivního chloridu hlinitého za extrémní teploty.
PODSTATA VYNÁLEZU
Podstatou vynálezu je nový proces výroby 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5methylfenyl)octové kyseliny, známé pod nechráněným názvem lumiracoxib, třístupňovou syntézou zahrnující cyklizaci oxalylchloridem ve výševroucím organickém rozpouštědle, alkalickou hydrolýzu anorganickou bází nebo kombinací bází se solemi dvoumocných kovů ve směsi organického rozpouštědla a vody a redukci hydrazin hydrátem v alkoholu v alkalickém prostředí (schéma 1).
Schéma 1
Organická rozpouštědla používaná v prvním a druhém reakčním stupni zahrnují skupinu aromatických uhlovodíků (toluen, ethylbenzen, xyleny, benzen, nitrobenzen apod.), halogenovaných uhlovodíků (dichlormethan, chloroform) či etherů (diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan apod,). Anorganické báze použitelné pro hydrolýzu ve druhém stupni jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid bamatý, uhličitan sodný, uhličitan draselný, íerc-butoxid sodný, /erobutoxid draselný, amoniak a jejich kombinace. Jako soli dvoumocných kovů lze použít chlorid hořečnatý, • ♦ · · «*>* * t · · ·*·· »·· * « ·· ·'···*· ·*»*·* *···« · « * .
·· ·· ·· *»· ** ·· chlorid vápenatý, chlorid bamatý, chlorid zinečnatý či dusičnan strontnatý. Pro vyšší rozpustnost těchto iontů lze použít katalyzátory fázového přenosu jako např. tetrabutylamonium bromid, cetyltrimethylamonium bromid, benzyltriethylamonium chlorid nebo tetrabutylamonium hydrogensíran. Jako rozpouštědlo pro redukci hydrazin hydrátem lze použít níže- i výševroucí, mono- i vícesytné alkoholy jako např. ethanol, propan-l-ol, propan2-ol, butan-l-ol, butan-2-ol, ethylenglykol, propylenglykol, krátké polyethylenglykoly Či glycerol. Jako alkalické Činidlo slouží silné báze jako např. hydroxid sodný, hydroxid draselný, íerc-butoxid sodný či řerc-butoxid draselný.
Jako výhodné se pro provedení prvního reakčního stupně ukázalo použít jako rozpouštědel aromatických uhlovodíků toluenu, ethylbenzenu, p-xylenu a o-xylenu, jako zvláště výhodné pak použití toluenu. Jako výhodné se ukázalo provádět reakci při alespoň 70 °C, jako zvlášť výhodné za varu rozpouštědla.
Jako výhodné se pro konkrétní provedení vynálezu v druhém reakčním stupni ukázaly následující báze: hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a uhličitan draselný, zvláště vhodným pak uhličitan draselný. Jako výhodné se ukázaly kombinace hydroxidu sodného a nebo uhličitanu draselného s chloridem vápenatým, chloridem hořečnatým nebo bamatým. Jako zvláště výhodná pak kombinace uhličitanu draselného s chloridem vápenatým. Jako výhodné se ukázalo použití katalyzátorů fázového přenosu tetrabutylamonium bromidu a benzyltriethylamonium chloridu, jako obzvláště výhodné použití tetrabutylamonium bromidu. Jako výhodné se ukázalo připravit sodné, draselné a vápenaté soli kyseliny 2-(2-(2-chlor-6fluorfenylamino)-5-methylfenyl)octové (IV), jako zvlášť výhodné soli vápenaté. Pro přípravu vápenaté soli je také výhodné použít připravenou draselnou sůl a z vodného roztoku vysrážet sůl vápenatou chloridem vápenatým. Takto byl získán produkt v nejvyšší čistotě a s nejvyšším výtěžkem. Jako dostačující se ukázalo provádět reakci za laboratorní teploty, jako výhodné při teplotě zvýšené. Obzvláště výhodné se ukázalo provádět reakci při teplotě alespoň 70 °C. Celková reakční doba se pohybuje od 2 do 24 hodin.
Jako výhodné se pro redukci hydrazin hydrátem ukázalo použití rozpouštědel ethanolu, 2propanolu, ethylenglykolu či krátkých polyethylenglykolů, zvláště vhodný pak byl ethylengylkol a PEG 600. Jako výhodné se ukázalo použití bází hydroxidu sodného a nebo hydroxidu draselného, jako zvláště výhodné se ukázalo použití hydroxidu sodného. Jako • · výhodné se ukázalo provádět reakci při teplotě alespoň 70 °C, jako zvlášť výhodné při teplotě 100 °C a vyšší.
Využitím tohoto postupu se podařilo ze syntézy odstranit toxický a korozivni chlorid hlinitý.
Konkrétně lze postup podle vynálezu provádět například takto:
Cyklizace oxalylchloridem probíhá v organickém rozpouštědle za teploty 40 - 70 °C a po vymizení výchozí látky je směs vyhřána na teplotu 100 - 140 °C, při které se oddestiluje přebytečný oxalylchlorid a rozpouštědlo a směs je dále míchána za této vyšší teploty několik hodin. Po dosažení úplné konverze je dále surová reakční směs používána bez dalšího čištění. Pro přípravu soli je surový odparek rozpuštěn ve směsi organického rozpouštědla a vody a k emulzi je přidán roztok báze a popřípadě roztok soli dvoumocného kovu. Směs je míchána za laboratorní nebo mírně zvýšené teploty několik hodin. Po dosažení úplné konverze je produkt v závislosti na druhu vzniklé soli buď získán filtrací reakční směsi a nebo je vodná vrstva oddělena a poté buď odpařena za sníženého tlaku a nebo použita pro přípravu méně rozpustné soli jejím vysrážením z roztoku solí dvoumocného kovu a následnou filtrací. Sůl ve formě pevné látky je rozpuštěna v alkoholu a k roztoku je přidán hydrazin hydrát s bází. Reakční směs je míchána několik hodin za varu rozpouštědla nebo výševroucích alkoholů při teplotě alespoň 100 DC. Po dosažení úplné konverze je směs nalita na ledovou vodu a po filtraci a okyselení je vodný roztok extrahován do organického rozpouštědla, jehož odpařením za sníženého tlaku je získán lumiracoxib.
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady.
PŘÍKLADY
Přikladl:
K roztoku oxalylchloridu (0,110 mol) v (75 ml) toluenu je za laboratorní teploty během 30 minut přidán po kapkách 2-chlor-6-fluorfenyl-4'-methyIfenylamin (0,100 mol). Po zahřátí na 60 °C je směs míchána dalších 30 minut. Poté je směs opět zahřána, tentokrát na teplotu 130 °C a za této teploty je oddestilován přebytečný oxalylchlorid a toluen. Nakonec pomalu směs vyhřána až ke 150 °C a za této teploty míchána až do dosažení úplné konverze. Po ochlazení je získána pevná látka, l-(2-chlor-6-fluorfenyl)-5-methylindolin-2,3-dion v 94,6% výtěžku. 'H NMR (CDC13), δ: 2.37 (s, 3H); 6.48 (d, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H); 7.35-7.54 (m,
4H), 13C NMR (CDClj) δ: 20.66, 111.01, 115.37, 115.69, 117.71, 119.35, 119.60, 125.91,
126.15,131.32,131.46,134.42,134.56,139.04,148.15,156.88,157.19,161.26, 181.68.
Průběh reakce (konverze látek) byl sledován plynovou chromatografií.
Příklad 2:
l-(2-chlor-6-fluorfenyl)-5-methylindolin-2,3-dion (0,100 mol) je rozpuštěn v (600 ml) toluenu a k roztoku je za laboratorní teploty přidán roztok uhličitanu draselného (0,105 mol) ve (300 ml) vodě. Emulze je poté míchána za teploty 70 °C do dosažení úplné konverze. Po ochlazení je vodná vrstva oddělena a po malých dávkách je přidán roztok chloridu vápenatého (0,105 mol) ve (150 ml) vodě. Vzniklá žlutá sraženina je zfíltrována, promyta vodou a sušena za sníženého tlaku. Po vysušení je získána vápenatá sůl 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5methylfenyl)-2-oxooctové kyseliny jako pevná krystalická látka v 89,3% výtěžku. ’H NMR (DMSO-dó), δ: 2.21 (s, 3H); 6.36 (m, 1H), 7.19 (d, 1H); 7.34-7.58 (m, 4H). 13C NMR (DMSOd6) δ: 20.03,113.39, 115.56, 115.82,115.89,125.77,126.01,126.06, 127.12,127.26,129.26, 131.25, 131.31,134.17,135.20,145.11,155.98,159.94,169.11,199.74.
Příklad 3:
Vápenatá sůl 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5-methylfenyl)-2-oxooctové kyseliny (0,100 mol) je rozpuštěna při teplotě 100 °C v (2000 ml) ethylenglykolu a po přidání hydrazin hydrátu (0,220 mol) a hydroxidu sodného (0,140 mol) je směs míchána do vymizení vzniknuvšího meziproduktu ve formě hydrazonu. Po vychladnutí je směs nalita na ledovou vodu, zfíltrována, okyselena a extrahována do toluenu. Toluenový roztok je odpařen za sníženého tlaku. Surový, ale velmi čistý pevný produkt, 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5methylfenyl)octová kyselina byla získána v 79,7% výtěžku. ’H NMR (CDCI3), δ: 2.28 (s, 3H); 3.78 (s, 2H), 6.57 (bs, 1H), 6.66 (dd, 1 H), 6.85-7.02 (m,4H); 7.20 (dt, 1H). 13C NMR (CDCh) δ: 20.27, 37.88, 114,44, 114.76, 118.26, 118.31, 121.75, 121.90, 123.27, 126.94, 127.01,128.55,129.21,129.34,131.16,131.66,139.58,153.08,157.04,177.93.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5-methylfenyl)octové kyseliny ve třech reakčních stupních, vyznačující se tím, že zahrnuje cyklizaci 2-chlor-6fluorfenyl-4'-methylfenylaminu na l-(2-chlor-6-fluorfcnyl)ó^methylindolin-2,3dion, dále jeho alkalickou hydrolýzu na 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5methylfenyl)-2-oxooctovou kyselinu, respektive její sůl, a její redukci na 2-(2-(2chlor-6-fluorfenylamino)-5-methylfenyl)octovou kyselinu
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklizační reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle pomocí oxalylchloridu.
- 3. Způsob podle nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že se rozpouštědlo i přebytečný oxalylchlorid oddestiluje a reakce se provádí za teploty alespoň 100 °C.
- 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije inertní rozpouštědlo jako je toluen, ethylbenzen, xylen nebo jejich směsi.
- 5. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije toluen.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkalická hydrolýza se provádí ve dvoufázovém prostředí organického rozpouštědla a vody pomocí anorganické báze.
- 7. Způsob podle nároku 1 a 6, vyznačující se tím, že jako anorganické báze je použito uhličitanu draselného.
- 8. Způsob podle nároku 1,6 a 7, vyznačující se tím, že se produkt čistí převedením na nerozpustnou sůl alkalické zeminy.
- 9. Způsob podle nároku 1 a 6 až 8, vyznačující se tím, že se produkt čistí převedením na vápenatou sůl pomocí chloridu vápenatého.• I · · · · *« « ·· • » ·· * · ·« • «· · · · ' «·t t • · · · ·· t»·«« *· ·· ·· ··*** «I
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukce provádí pomocí hydrazin hydrátu v přítomnosti anorganické báze.
- 11. Způsob podle nároku 1 a 10, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije vícefunkční alkohol nebo ether, jako ethylenglykol, propylenglykol, glycsrol, polyethylenglykol, polypropylenglykol nebo jejich kopolymer nebo celosolvy.
- 12. Způsob podle nároku 1,10 a 11, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije ethylenglykol.
- 13. Způsob podle nároku 1, 10 až 12, vyznačující se tím, že se jako báze použije hydroxid alkalického kovu.
- 14. Způsob podle nároku 1, 10 až 13, vyznačující se tím, že se jako báze použije hydroxid sodný.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080008A CZ20088A3 (cs) | 2008-01-08 | 2008-01-08 | Zpusob prípravy lumiracoxibu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080008A CZ20088A3 (cs) | 2008-01-08 | 2008-01-08 | Zpusob prípravy lumiracoxibu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20088A3 true CZ20088A3 (cs) | 2009-07-15 |
Family
ID=40848143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080008A CZ20088A3 (cs) | 2008-01-08 | 2008-01-08 | Zpusob prípravy lumiracoxibu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20088A3 (cs) |
-
2008
- 2008-01-08 CZ CZ20080008A patent/CZ20088A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3166927B1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| TWI774791B (zh) | 1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法 | |
| KR20170016894A (ko) | 1,3-벤조디옥솔 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법 | |
| AU2018389809B2 (en) | A process for the preparation of crisaborole | |
| EP3422855B1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| CZ20088A3 (cs) | Zpusob prípravy lumiracoxibu | |
| US7439261B2 (en) | Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof | |
| CN109641822B (zh) | 制备取代苯乙烯衍生物的方法 | |
| TWI844663B (zh) | 製造經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物之方法 | |
| KR20070036080A (ko) | 히드라존 화합물의 제조 방법 | |
| JP4194984B2 (ja) | フェニルナフチルイミダゾール化合物 | |
| RU2292340C1 (ru) | Способ получения r-метилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола | |
| JP2001302611A (ja) | ５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法 | |
| WO2017126197A1 (ja) | ２－アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法 |