CZ2009686A3

CZ2009686A3 - Zpusob prípravy (1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

Info

Publication number: CZ2009686A3
Application number: CZ20090686A
Authority: CZ
Inventors: Rádl@Stanislav; Cerný@Josef; Reitmajer@Josef
Original assignee: Zentiva, K. S
Priority date: 2009-10-19
Filing date: 2009-10-19
Publication date: 2011-04-27
Also published as: WO2011047643A1

Abstract

Rešení se týká látky (1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vzorce I, obsahující požadovaný S- enantiomer v enantiomerním prebytku vetším nebo rovném 98,0 %. Rešení se dále týká zpusobu výroby predmetné látky vzorce I, která je syntetizována redukcí 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu vzorce II (volné báze nebo hydrochloridu) za použití (R,R)-N-(p-toluensulfonyl)-1,2-difenylethandiamin(chlor)(p-cymen)ruthenia(II) jako katalyzátoru nebo za použití katalyzátoru generovaného in situ z rutheniového komplexu a chirálního ligandu, kdy je použit katalyzátor v množství menším nebo rovném 2 % molárním, vztaženo na redukovanou látku vzorce II.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká (15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (I) o vysoké enantiomemí čistotě a způsobu jeho výroby asymetrickou hydrogenací s přenosem vodíku.

Sloučenina vzorce (I) představuje klíčový intermediát syntézy almorexantu, který je vyvíjen firmou Actelion Pharmaceuticals jako lék na léčbu primární insomnie.

Dosavadní stav techniky

V základním patentu WO2004/085403 byla popsána příprava (15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4trifluonnethylfenyl)ethyl]-l,2₃3,4-tetrahydroisochmolinu (I). Příprava spočívá v redukci 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) za podmínek asymetrické hydrogenace s přenosem vodíku. Použitým katalyzátor byl připraven in situ z jV-((U?,2J?)-2-amino-l,2-difenylethyl)-2,4,6-trifelylmethylbenzen sulfonamidu a dich!oro(pi-cymen)ruthenium(II) dimeru. Stejný postup byl popsán i v patentu WO2005/118548A1.

Z.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je (15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4tetrahydroisochinolin (I) o vysoké enantiomemí čistotě a způsob jeho výroby.

Produkt (I) lze připravit redukcí 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluonnethylfenyl)ethyl]-3,4dihydroisochinolinu volné báze nebo hydrochloridu pomocí vhodného katalyzátoru za podmínek asymetrické hydrogenace s přenosem vodíku s vysokou enantioselektivitou. K redukci lze využít komerčně dostupný katalyzátor, nebo jej připravit in silu z komerčně dostupných a cenově přijatelných komponent, na rozdíl od dříve publikovaného postupu.

V patentu WO2004/085403 použitý katalyzátor není komerčně dostupný a jeho příprava popsaná tamtéž vyžaduje čištění preparativní HPLC chromatografií. Tento způsob přípravy je cenově velmi nákladný a pro průmyslové využití nevhodný. V původním postupu není uvedena enantioselektivita redukce a při reprodukci daného postupu bylo opakovaně dosahováno mnohem horší enantioselektivity i čistoty než podle námi navrženého postupu.

Podrobný popis vynálezu

Při vývoji syntézy almorexantu (αΛ,Ιό)- a-fenyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-7V-methyl-l-[2[4-(trifluoromethyl)fenyl]ethyl]-2-(l//)-isochinolÍnacetamidu bylo nutné vyvinout průmyslově využitelnou metodu přípravy klíčového intermediátu (ló)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (I). Jediný dosud publikovaný postup vycházel z 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II), který byl redukován za podmínek asymetrické hydrogenace s přenosem vodíku v dichlormethanu. Katalyzátor pro tuto reakci byl připraven in situ z jV-((17?,27?)-2-amino-l,2difenylethyl)-2,4,6-trimethylbenzen sulfonamidu (LI) a dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimeru (Kl).

• · » · · • * * ·♦ *·· ·· · ·

Jeden z problémů tohoto postupu spočívá v obtížné přípravě jV-((lR,27?)-2-amino-l,2difenylethyl)-2,4,6-trimethylbenzen sulfonamidu (LI). Ten byl připraven reakcí 2,4,6mesitylensulfonylchloridu s 17?,2R-l,2-difenylethan-l,2-diaminem a takto připravený produkt bylo nutné čistit preparativní HPLC. Dalším problémem redukce je nedostatečná enantioselektivita reakce. V případu popsaném v literatuře bylo použito 1 mol % katalyzátoru dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimeru (Kl) a 2 mol % ligandu V-((17ř,2A)-2-amino-l,2difenylethyl)-2,4,6-trimethylbenzen sulfonamidu (LI) v dichlormethanu (DCM). Při reprodukci daného postupu bylo dosaženo enantiomemího přebytku (ee) S-isomeru max. 60 %. Lepšího enantimemího přebytku (ee) 80 % bylo dosaženo až použitím minimálně 5 mol % katalyzátoru a 10 mol % ligandu. Při tomto provedení by ovšem náklady na výrobu substance dosáhly obrovských hodnot a syntéza by byla velmi obtížně použitelná. Při použití takto vysokých množství katalyzátoru je velké riziko toho, že se v produktu budeme jen velmi těžko zbavovat zbytků ruthenia a tento produkt by proto nemohl být použit pro výrobu farmaceutických substancí. Navíc používání chlorovaných rozpouštědel ve výrobě není vhodné. Izolace opticky čistého produktu ze směsi enantiomerů, která je nedostatečně obohacená, například když je enantiomemí přebytek (ee) menší než 80 % je velmi obtížné a dochází při něm k značným ztrátám žádané látky, což činí proces neekonomickým.

Námi vyvinutý způsob přípravy spočívá v použití komerčně dostupných katalyzátorů v malém množství a ve vhodných rozpouštědlech. Jako vhodné se ukázalo použití komerčně dostupných rutheniových katalyzátorů, z nich obzvláště výhodné bylo použití toluenesulfonyl)-l ,2-diphenylethanediamine(chloro)(p-cymene)ruthemum(II) (K2). Tento katalyzátor byl použit v množství menším než 1 mol %. Při vhodných podmínkách byl použit tento katalyzátor v množství menším než 0,5 mol % (Tabulkal). Získaná reakční směs obsahuje požadovaný enantiomer v dostatečné čistotě (ee větší než 0,8), což umožňuje snadnou izolaci opticky čistého produktu. Reakci bylo vhodné provádět při teplotě 15 až 80 °C, zvláště výhodné bylo provedení při teplotě 15 až 35 °C. Vhodná rozpouštědla pro danou reakci jsou ethery, například diethylether, methyl-í-butylether, tetrahydro furan, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, nepolární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, uhlovodíky například heptan, cyklohexan, methylcyklohexan či alkoholy například methanol, ethanol 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich

3' * · · · · · · · · · • · · · · * • · · · ··· · · « * směsích s přídavkem vody. Zvláště výhodné bylo provedení reakce v polárních aprotických rozpouštědlech, zvláště v dimethylformamidu nebo použití etherů, zvláště tetrahydrofuranu. Zdrojem vodíku při reakci mohou být soli kyseliny mravenčí jako jsou mravenčan amonný, isopropylalkohol, či směsi kyseliny mravenčí s aminy jako je triethylamin, a to v molámím poměru 1 : 10 až 10 : 1, zvláště výhodné bylo provedení při poměru 4:3.

Další velmi vhodný způsob provedení spočívá v přípravě katalyzátoru in situ z vhodného rutheniového komplexu a komerčně dostupného chirálního ligandu. Vhodné rutheniové komplexy byly takové obsahující ruthenium v oxidačním stupni (II), dále obsahující neutrální aromatickou skupinu a halogen. Nejlépe vyhovovaly dihalogen(pcymen)ruthenium (II) dimery, obzvláště dobré výsledky byly dosaženy použitím dichloro(pcymen)ruthenium(II) dimeru (KI) a diiodo(p-cymen)ruthenium(II) dimeru (K3). Vhodné chirální ligandy pro danou reakci jsou (17ř,27ř)-jV-(benzensulfonyl)-l,2-difenylethandiamin (L4), (17ř,270-.V-methansulfonyl-l,2-difenylethandiamin (L5), (lR,27í)-(-)-A^r-p-tosyl-l,2cyklohexadiamin (L2) a zvláště výhodné bylo použití (l.R,22?)W-(p-toluensulfonyl)-l,2difenylethandiaminu (L3). Konečný katalyzátor byl připraven in situ smícháním rutheniového komplexu s chirálním ligandem v molámím poměru 1 : 1 až 1 : 3, zvláště vhodný byl poměr 1 : 2, s přídavkem aminu, nejlépe triethylaminu v množství 1 až 30 mol % (vztaženo na redukovanou látku). Vhodná rozpouštědla pro přípravu jsou ethery, například diethylether, methyl-í-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, nepolární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, uhlovodíky například heptan, cyklohexan, methylcyklohexan či alkoholy například methanol, ethanol 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol či jejich směsi. Obzvláště dobrým rozpouštědlem pro přípravu roztoku katalyzátoru byl acetonitril. Teplota, za které byly katalyzátory připravovány, byla 15 °C až bod varu použitého rozpouštědla. Takto připravený roztok katalyzátoru byl použit na redukci 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethyÍfenyl)ethyl]3,4-dihydroisochinolinu (II) volné báze nebo hydrochloridu v množství katalyzátoru menším než 1 mol %. Při vhodných podmínkách byl použit tento katalyzátor v množství menším než mol 0,5 % (Tabulka 1). Získaná reakční směs obsahuje požadovaný enantiomer v dostatečné čistotě (ee větší než 80 %), což umožňuje snadnou izolaci opticky čistého produktu. Reakci bylo vhodné provádět při teplotě 15 až 80 °C, zvláště výhodné bylo provedení při teplotě 15 až 35 °C. Vhodná rozpouštědla pro danou reakci jsou ethery, například diethylether, methyl-í • · · · · · • · · · · ··· ·· · butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan, chlorovaná rozpouštědla, například dichlormethan, chloroform, nebo tetrachloromethan, aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, nebo xylen, nepolární aprotická rozpouštědla, například acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, /V-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, uhlovodíky například heptan, cyklohexan, methylcyklohexan či alkoholy například methanol, ethanol 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích , tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody. Zvláště výhodné bylo provedení reakce v polárních aprotických rozpouštědlech, zvláště v dimethylformamidu nebo použití etherů, zvláště tetrahydrofuranu. Zdrojem vodíku při reakci mohou být soli kyseliny mravenčí jako je mravenčan amonný, isopropyl alkohol, či směsi kyseliny mravenčí s aminy jako je triethylamin, a to v molámím poměru 1 : 10 až 10 : 1, zvláště výhodné bylo provedení při poměru 4:3.

Takto získaný (15)-6,7-dimethoxy-l -[2-(4-trifluoimethylfenyl)ethyl]-l ,2,3,4tetrahydroisochinolin (I) je výhodné čistit ve formě vhodné soli. Jako vhodné se ukázaly soli s karboxylovými kyselinami jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina benzoová, kyselina vinná, kyselina mandlová a další, sulfonovými kyselinami jako jsou kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová. Dalšími vhodnými solemi byli soli s anorganickými kyselinami jako jsou kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková a zvláště výhodné bylo převedení na sůl kyseliny chlorovodíkové a izolace (15)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (I) ve formě hydrochloridu. Převedení na soli a následná krystalizace byla provedena ve vhodných rozpouštědlech jako jsou alkoholy například methanol, ethanol, 2-propanol, 1-propanol, 1butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody, obvzlátě výhodné bylo použití směsi methanolu a 2propanolu, dále v dipolámích rozpouštědlech jako jsou aceton, 2-butanon, methylisopropylketon, ethylacetát a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody, či v etherech jako například diethylether, methyl-í-butylether, tetrahydrofuran, nebo dioxan. Takto bylo možné získat soli s chemickou čistotou i ee (enantiomemí přebytek) větším než 98 % a pří vhodném provedení i soli chemickou čistotou i ee větším než 99 %.

V Tabulce 1 jsou shrnuty výsledky jednotlivých pokusů.

Tabulka 1.

Enantioselektivní redukce látky II za vzniku látky I

Katalyzátor (mol %)	Ligand	Rozpouštědlo	Konverze % (4h)	ee (%)
K1 (2)	LI	DCM	90	59
K2(l)	-	DCM	>99	85
K2 (0,5)	-	DCM	>99	82
K2 (0,2,5)	-	DCM	>99	80
K1 (2)	L2	DMF	>99	81
K1 (1)	L2	DMF	>99	80
K1 (2)	L3	DMF	>99	93
K1 (1)	L3	DMF	>99	94
K1 (0,5)	L3	DMF	>99	93
K1 (0,25)	L3	DMF	>99	92
K3 (1)	L3	THF	>99	84
K3 (0,5)	L3	THF	>99	84
K1 (1)	L4	DCM	>99	85
K1 (1)	L5	DCM	>99	88

DCM - dichlormethan DMF - dimethylfumarát THF - tetrahydro furan

Analytický postup

Vzorky reakční směsi jsou v odměmé baňce zředěny methanolem R na koncentraci 1 mg/ml a promíchány v ultrazvukové lázni. Vzorek je analyzován bezprostředně po přípravě.

Chemická čistota

Testovaný roztok: roztok v methanolu R o koncentraci 1 mg/ml

Kolona:

- rozměry.· 1 = 0,10 m, 0 = 2,1 mm

- stacionární fáze: Cl 8 , velikost částic 2,7 μιη

- teplota: 40°C.

Mobilní fáze:

A·, fosfátový pufr (0,02 M hydrogenfosforečnan draselný , pH upraveno 1 M hydroxidem draselným na 7,5 ± 0,05); 5: acetonitril R;

gradientová eluce:

Čas (min)	Průtok (ml/min)	% A	% B
0	0,5	70	30
1	0,5	70	30
6	0,5	20	80
7	0,5	70	30
9	0,5	70	30

Detekce: spektrofotometr 220 nm

Optická čistota

Testovaný roztok: roztok v methanolu R o koncentraci 1 mg/ml

Kolona:

rozměry: stacionární fáze: teplota:	1 - 0,15 m, 0 = 4,6 mm Cellucoat, velikost částic 3,0 pm 25 °C
Mobilní fáze:	hexan/ethanol 90/10 V/V
Eluce:	isokratická
Průtok:	1,0 ml/min
Detekce:	spektrofotometer 220 nm
Nástřik:	10 μΐ

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (15)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolm (I)

K roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-triíluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (2,7 g, 7,5 mmol) v 30 ml DCM byla přidána směs kyseliny mravenčí : triethylaminu (3,7 g, vmolámím poměru 4 : 3) a (7ř,7?)-(p-toluenesulfonyl)-l,2difenylethandiamin(chloro)(/7-cymen)ruthenaium(n) (25 mg, 37,5 pmol). Vše bylo mícháno pod atmosférou N2 po dobu 6 hodin při refluxu. Reakční směs byla zředěna 30 ml DCM, promyta nasyceným roztokem NaHCO₃, vodou a solankou. Po vysušení MgSO₄ bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v z-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HC1 (5 M, 3 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi z-PrOH/MeOH (45 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 1,84 g (68 %) bílých krystalů produktu (ee 99,2 %) ve formě hydrochloridu.

Příklad 2 (15)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)

K roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (2,7 g, 7,5 mmol) v 30 ml DMF byla přidána směs kyseliny mravenčí a triethylaminu (3,7 g,, vmolámím poměru 4 : 3) a (R,R)-7V-(p-toluenesulfonyl)-l,2diphenylethanediamine(chloro)(p-cymene)ruthenium(II) (25 mg, 37,5 pmol). Vše bylo mícháno pod atmosférou N2 po dobu 3 hodin při teplotě 30 °C. Reakční směs byla odpařena a odparek byl rozpuštěn v 30 ml DCM, promyt nasyceným roztokem NaHCO₃, vodou a solankou. Po vysušení MgSO₄ bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v z-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HC1 (5 M, 3 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi z-PrOH/MeOH (45 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 2,25 g (83 %) bílých krystalů produktu (ee 99,6 %) ve formě hydrochloridu.

Příklad 3 (15)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)

X

Dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimer (11,5 mg, 18,8 μmol) byl přidán k roztoku (1R,2R)-zV(p-toluensulfonyl)-l,2-difenylethandiaminu (13,7 mg, 37, pmol) a triethylaminu (150 mg, 1,5 mmol) v acetonitrilu (1,2 ml). Roztok byl míchán po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluonnethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (2,7 g, 7,5 mmol) v 30 ml DCM. Po přidání směsi kyseliny mravenčí a triethylaminu (3,7 g, v molámím poměru 4 : 3) bylo vše mícháno pod atmosférou Nz po dobu 6 hodin při refluxu, Reakční směs byla zředěna 30 ml DCM, promyta nasyceným roztokem NaHCCh, vodou a solankou. Po vysušení MgSO₄ bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v z-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku příkapán ethanolický roztok HC1 (5 M, 3 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi z-PrOH/MeOH (45 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 2,05 g (75 %) bílých krystalů produktu (ee 99,1 %) ve formě hydrochloridu.

Příklad 4 (15)-6₎7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)

Dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimer (263 mg, 0,43 mmol) byl přidán k roztoku (IR^Rj-A(p-toluensulfonyl)-l,2-difenylethandiaminu (315 mg, 0,86 mmol) a triethylaminu (1,74 g, 21,4 mmol) v acetonitrilu (25 ml). Roztok byl míchán po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (39 g, 107 mmol) v 250 ml DMF. Po přidání směsi kyseliny mravenčí a triethylaminu (61 g, v molámím poměru 4 : 3) bylo vše mícháno pod atmosférou N2 po dobu 3 hodin při teplotě 35 °C. Reakční směs byla odpařena a odparek byl rozpuštěn v 250 ml ethylacetátu, promyt nasyceným roztokem NaHCOj, vodou a solankou. Po vysušení MgSO₄ bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v z-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HC1 (5 M, 40 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi z-PrOH/MeOH (150 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 38 g (88 %) bílých krystalů produktu (ee 99,8 %) ve formě hydrochloridu.

Příklad 5 (15)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)

Dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimer (11,5 mg, 18,8 pmol) byl přidán k roztoku (lR,2R)-ptosyl-l,2-cyklohexadiaminu (10,0 mg, 37,5 pmol) a triethylaminu (75 mg, 0,75 mmol) v acetonitrilu (1 ml). Roztok byl míchá po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,74ο .··. .··.,·· • · · · · ·· • · · · · · · · V9 • * · · ·· ·♦· ·· ··♦ ·* ·· dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (1,3 g, 3,8 mmol) v 30 ml DCM. Po přidání směsi kyseliny mravenčí a triethylaminu (1,9 g, v molámím poměru 4 : 3) bylo vše mícháno pod atmosférou N2 po dobu 6 hodin při refluxu. Reakční směs byla zředěna 30 ml DCM, promyta nasyceným roztokem NaHCCh, vodou a solankou. Po vysušení MgS04 bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v z-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HC1 (5 M, 1,5 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi í-PrOH/MeOH (20 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,72 g (55 %) bílých krystalů produktu (ee 99,0 %) ve formě hydrochloridu.

Příklad 6 (15)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluonnethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)

Diiodo(p-cymen)ruthenium(II) dimer (18,4 mg, 18,8 μιηοΐ) byl přidán k roztoku (1R,2R)-7V(p-toluensulfonyl)-l,2-difenylethandiaminu (13,7 mg, 37,5 pmol) a triethylaminu (75 mg, 0,75 mmol) v acetonitrilu (1 ml). Roztok byl míchá po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (1,3 g, 3,8 mmol) v 30 ml THF. Po přidání směsi kyseliny mravenči a triethylaminu (1,9 g, v molámím poměru 4 : 3) bylo vše mícháno pod atmosférou N2 po dobu 6 hodin při teplotě 40 °C. Reakční směs byla odpařena a odparek byl rozpuštěn v 30 ml DCM, promyta nasyceným roztokem NaHCOa, vodou a solankou. Po vysušení MgSO4 bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v í-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HC1 (5 M, 1,5 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi z-PrOH/MeOH (20 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 1,07 g (82 %) bílých krystalů produktu (ee 99,4 %) ve formě hydrochloridu.

Příklad 7 (15)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)

Dichloro(p-cymen)mthenium(II) dimer (11,5 mg, 18,8 pmol) byl přidán k roztoku (1R,2R)-2V(benzensulfonyl)-l,2-difenylethandiamin (13,0 mg, 37,5 pmol) a triethylaminu (75 mg, 0,75 mmol) v acetonitrilu (1 ml). Roztok byl míchá po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (1,3 g, 3,8 mmol) v 30 ml DCM. Po přidání směsi kyseliny mravenčí a triethylaminu (1,9 g, v molámím poměru 4 : 3) bylo vše mícháno pod atmosférou N2 po dobu 8 hodin při refluxu.

• ··*· · · ··· í • * · · · · I «·· «* ·*· ·· ··

Reakční směs byla zředěna 30 ml DCM, promyta nasyceným roztokem NaHCOj, vodou a solankou. Po vysušení MgSO4 bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v z-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HCI (5 M, 1,5 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi z-PrOH/MeOH (20 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,85 g (65 %) bílých krystalů produktu (ee 99,0 %) ve formě hydrochloridu.

Příklad 8 (l<y)'6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)

Dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimer (11,5 mg, 18,8 pmol) byl přidán k roztoku (1R,2R)-zVmethansulfonyl-l,2-difenylethandiamin (11,0 mg, 37,5 μιηοΐ) a triethylaminu (75 mg, 0,75 mmol) v acetonitrilu (1 ml). Roztok byl míchán po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (1,3 g, 3,8 mmol) v 30 ml DCM. Po přidání směsi kyseliny mravenčí a triethylaminu (1,9 g, v molámím poměru 4:3) bylo vše mícháno pod atmosférou N2 po dobu 12 hodin při refluxu. Reakční směs byla zředěna 30 ml DCM, promyta nasyceným roztokem NaHCOj, vodou a solankou. Po vysušení MgSO4 bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v z-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán ethanolický roztok HCI (5 M, 1,5 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno na vakuové odparce a pevný odparek byl krystalován ze směsi z-PrOH/MeOH (20 ml). Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,68 g (52 %) bílých krystalů produktu (ee 99,0 %) ve formě hydrochloridu.

Příklad 9 (lS)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluonnethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)

Dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimer (69 mg, 0,11 mmol) byl přidán k roztoku (1R,2R)-7V(p-toluensulfonyl)-l,2-difenylethandiaminu (82 mg, 0,22 mmol) a triethylaminu (0,76 g, 7,5 mmol) v acetonitrilu (6 ml). Roztok byl míchán po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu hydrochloridu (II) (15 g, 37,5 mmol) a triethylaminu (3,8 g, 37,5 mmol) v 80 ml DMF. Po přidání směsi kyseliny mravenčí a triethylaminu (20,4 g, v molámím poměru 4 : 3) bylo vše mícháno pod atmosférou N₂ po dobu 3 hodin při teplotě 35 °C. Reakční směs byla vlita do 400 ml vody a extrahována 3 x 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty byly promyty 3 x 50 ml solanky. Po vysušení MgSO4 bylo k roztoku přikapáno roztok HCl(g) v EtOH (5M, 8,5 g). Po 30 minutách míchání byla pevná látka odsáta, promyta 50 ml ethylacetátu a vysušena ve .: .··. .: .··. .·· • · · ♦ · · ··* ·· ··· ·· vakuové sušárně. Po rekrystalizaci ze směsi z-PrOH/MeOH (150 ml) bylo získáno 13 g (86 %) bílých krystalů produktu (ee 100 %) ve formě hydrochloridu.

Příklad 10 (Reprodukce postupu dříve popsaného v literatuře - WO2004/085403) (15)-6,7-Dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)

Dichloro(p-cymen)ruthenium(II) dimer (120 mg, 0,2mmol) byl přidán k roztoku (1R,2R)-7V(2,4,6-trimethylbenzensulfonyl)-l,2-difenylethandiaminu (150 mg, 0,4mmol) a triethylaminu (80 mg, 0,8 mmol) v acetonitrilu (3 ml). Roztok byl míchán po dobu 1 h za 80 °C a poté přidán k roztoku 6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) (10,2 g, 28 mmol) v 30 ml DCM. Po přidání směsi kyseliny mravenčí a triethylaminu (5:2, 14 ml) bylo vše mícháno po dobu 16 hodin. Reakční směs byla promyta nasyceným roztokem NaHCOs, vodou a solankou. Po vysušení MgSO4 bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Odparek byl rozpuštěn v í-PrOH a za intenzivního míchání byl k roztoku přikapán roztok HCl(g) v í-PrOH (5 M, 10 ml). Po odsátí bylo získáno 9,6 g (85 %) světle žlutých krystalů produktu (ee 59 %) ve formě hydrochloridu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. (15)-6,7dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethylj-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I)

obsahující požadovaný >5' - enantiomer v enantiomemím přebytku větším nebo rovným 98,0 %.
2. (lS)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I) podle nároku 1, obsahující požadovaný S - enantiomer v enantiomemím přebytku větším nebo rovným 99,0 %.
3. (lS)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I) podle nároku 1, obsahující požadovaný S - enantiomer v enantiomemím přebytku větším nebo rovným 99,5 %.
4. (lS)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I) podle nároku 1, obsahující požadovaný S - enantiomer v enantiomemím přebytku větším nebo rovným 99,9 %.
5. Způsob výroby (1 S)-6,7-dimcthoxy-l-[2-(4-trifluormethylícnyl)ethyl]-l,2,3,4- tetrahydroisochinolinu (I) podle nároku 1

cf₃ vyznačující se tím, že je látka (I) syntetizována redukcí 6,7-dimethoxy-l-[2-(4trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu (II) volné báze nebo hydrochlondu

za použití (R,R)-N-(p-toluensulfonyl)-l ,2-diphenylethandiamin(chlor)(pcymen)ruthenia(II) jako katalyzátoru nebo za použití katalyzátoru generovaného in situ z rutheniového komplexu a chirálního ligandu, kdy je použit katalyzátor v množství menším nebo rovným 2 % molámí, vztaženo na redukovanou látku (II).
6. Způsob výroby podle nároku 5 vyznačující se tím, že je katalyzátor použit v množství menším nebo rovným 1 % molámí, vztaženo na redukovanou látku (II).
7. Způsob výroby podle nároku 5 až 6, vyznačující se tím, že je redukce prováděna za podmínek asymetrické hydrogenace s přenosem vodíku.

8, Způsob výroby podle nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že se pro přípravu katalyzátoru generovaného in situ použije rutheniový komplex obsahující ruthenium v oxidačním stupni (II) a/nebo neutrální aromatickou skupinu a/nebo halogen.
9. Způsob výroby podle nároků 5 až 8, vyznačující se tím, že je jako zdroj ruthenia použit dimer dihalogen(p-cymen)rutheniua(II).
10. Způsob výroby podle nároku 9, vyznačující se tím, že je jako zdroj ruthenia použit dimer dichloro(p-cymen)ruthena(II).

II. Způsob výroby podle nároku 9, vyznačující se tím, že je jako zdroj ruthenia použit dimer diiodo(p-cymen)ruthenia(II).
12. Způsob výroby podle nároků 5 až 11, vyznačující se tím, že se jako chirální ligand použije ligand zvolený z řady ; (lR,2R)-N-(benzensulfonyl)-l,2-difenylethandiamin, (1 R,2R)-N-methansulfonyl-l ,2-difenylethandiamin, (1 R,2R)-(-)-N-p-tosyl-1,2- cyklohexadiamin, nebo zvláště výhodně (lR,2R)-N-(p-toluensulfonyl)-l,2difenylethandiamin.
13. Způsob výroby podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako chirální ligand použije (lR,2R)-N-(p-toluensulfonyl)-l,2-difenylethandiamin.
14. Způsob výroby podle nároků 5 až 13, vyznačující se tím, že je katalyzátor připraven in situ smícháním rutheniového komplexu s chirálním ligandem v molámím poměru 1 : 1 až 1 : 3.
15. Způsob výroby podle nároku 14, vyznačující se tím, zeje katalyzátor připraven in situ smícháním rutheniového komplexu s chirálním ligandem v molámím poměru 1:2.
16. Způsob výroby podle nároků 5 až 15, vyznačující se tím, zeje katalyzátor připraven in situ smícháním rutheniového komplexu s chirálním ligandem za přídavku aminu.
17. Způsob výroby podle nároků 14 až 16, vyznačující se tím, zeje katalyzátor připraven in situ smícháním rutheniového komplexu s chirálním ligandem za přídavku tri ethyl aminu.
18. Způsob výroby podle nároku 17, vyznačující se tím, že je katalyzátor připraven in situ smícháním rutheniového komplexu s chirálním ligandem za přídavku triethylaminu v množství 1 až 30 mol %, vztaženo na redukovanou látku.
19. Způsob výroby podle nároků 5 až 18, vyznačující se tím, zeje katalyzátor připraven in situ smícháním rutheniového komplexu s chirálním ligandem ve vhodných rozpouštědlech při teplotě od 15 °C až po bod varu použitého rozpouštědla.
20. Způsob výroby podle nároků 5 až 19, vyznačující se tím, že je katalyzátor připraven in situ v acetonitrilu.
21. Způsob výroby podle nároků 5 až 20, vyznačující se tím, že je redukce látky (I) provedena v rozpouštědle zvoleném z řady:

ethery : diethylether, methyl-t-butylether, tetrahydrofuran, dioxan

V?

IC .: .··. .: .··. .·· • · · · · · * • · · · * · · » * · • · · · · · • · · *« ·# · «· · * chlorovaná rozpouštědla : dichlormethan, chloroform, tetrachloromethan aromatické uhlovodíky: benzen, toluen, xylen polární aprotická rozpouštědla: acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid uhlovodíky: heptan, cyklohexan, methylcyklohexan alkoholy: methanol, ethanol 2-propanol, 1 propanol, 1-butanol, 2-butanol a to jak v bezvodých rozpouštědlech či jejich směsích, tak v rozpuštědlech či jejich směsích s přídavkem vody.
22. Způsob výroby podle nároku 21, vyznačující se tím, je redukce provedena v polárním aprotickém rozpouštědle.
23. Způsob výroby podle nároku 22, vyznačující se tím, je redukce provedena v dimethylformamidu.
24. Způsob výroby podle nároku 21, vyznačující se tím, je redukce provedena v rozpouštědle zvoleném z etherů.
25. Způsob výroby podle nároku 24, vyznačující se tím, je redukce provedena v tetrahydrofuranu.
26. Způsob výroby podle nároků 5 až 25, vyznačující se tím, že je redukce provedena při teplotě 15 až 80 °C.
27. Způsob výroby podle nároku 5 až 26, vyznačující se tím, zeje redukce provedena při teplotě 15 až 35°C.
28. Způsob výroby podle nároků 5 až 27, vyznačující se tím, že jsou jako zdroj vodíku použity soli kyseliny mravenčí, výhodně mravenčan amonný, nebo směsi kyseliny mravenčí s aminy.
29. Způsob výroby podle nároků 5 až 28, vyznačující se tím, že enantiomemí přebytek ee požadovaného enantiomeru tedy (lS)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu v reakční směsi po ukončení reakce je větší než 80 %.
30. Způsob výroby podle nároku 29, vyznačující se tím, že je (lS)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (I), získaný z reakční směsi

14obsahující látku (I) v enantiomemím přebytku ee je větší než 80 %, převeden na sůl, která je pak krystalována z vhodného rozpouštědla,
31. Způsob výroby podle nároku 30, vyznačující se tím, že je látka (I) převedena na hydrochlorid.
32. Způsob výroby podle nároků 30 až 31, vyznačující se tím, že je jako rozpouštědlo pro krystalizaci použit rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C5 alifatický alkohol nebo jejich směsi s obsahem vody 0 až 10 % hmotn.
33. Způsob výroby podle nároků 30 až 32, vyznačující se tím, že je jako rozpouštědlo pro krystalizaci použita směs metanolu s isopropanolem.
34. Způsob výroby (lS)-6,7-dimethoxy-l-[2-(4*trifluormethylfenyl)ethyl]-l,2,3,4- tetrahydroisochinolinu (I) podle nároků 5 až 33, vyznačující se tím, že je získán produkt v enantiomemím přebytku ee je větší 99 %.
35. Způsob výroby podle nároků 5 až 33, vyznačující se tím, že je získán produkt v enantiomemím přebytku ee je větší 99,5 %.