CZ2010476A3 - Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidu a zpusob jejich prípravy a použití - Google Patents
Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidu a zpusob jejich prípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2010476A3 CZ2010476A3 CZ20100476A CZ2010476A CZ2010476A3 CZ 2010476 A3 CZ2010476 A3 CZ 2010476A3 CZ 20100476 A CZ20100476 A CZ 20100476A CZ 2010476 A CZ2010476 A CZ 2010476A CZ 2010476 A3 CZ2010476 A3 CZ 2010476A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- amino
- phenyl
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- CRUSIQFXDOPTDU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-oxo-2-phenyl-1H-quinoline-8-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC2=C1NC(=C(O)C2=O)C1=CC=CC=C1 CRUSIQFXDOPTDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 nitro, methyl Chemical group 0.000 claims description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- PZYDAVFRVJXFHS-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-pyrrolidone Chemical compound O=C1CCCN1C1CCCCC1 PZYDAVFRVJXFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- CVNJPJCBBHOAGM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-1h-quinolin-4-one Chemical class N1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 CVNJPJCBBHOAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004135 2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C2([H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- BHTNYVRPYQQOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyquinolin-4(1H)-one Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(O)=CN=C21 BHTNYVRPYQQOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150820 Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N Quinolinediol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C(O)=CC2=C1 BERPCVULMUPOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká derivátu 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidu obecného vzorce II, kde substituenty R.sub.1.n., R.sub.2.n.mají specifický význam, zpusobu jejich prípravy a dále cytotoxické aktivity techto derivátu vcetne jejich farmaceutického a farmakologického využití.
Description
Oblast techniky:
Vynález se týká derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-on-8-karboxamidů, které vykazují významné cytotoxické vlastnosti na nádorových buněčných liniích.
Dosavadní stav techniky
Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onů jsou v literatuře relativně málo studovány. V následující rešerši jsou uvedeny příklady nej významnějších prací, ve kterých jsou popsány deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onů obecného vzorce (I) substituované různými substituenty, které se nejvíce blíží námi studovaným sloučeninám.
Syntézou na pevné fázi byla připravena série 2-substituovaných-3-hydroxychinolin4(l//)-on-7-karboxamidů (Šoural, M.; Krchňák, V.,Combinalorial. Chem., 2007, 9, 793796), kde ligand R| je např. atom vodíku, propyl, hydroxyethyl, 4-methylbenzyl a ligand R^ je např. methyl nebo substituovaný fenyl (schéma 1).
H
i
Schéma 1
V publikaci (Spence et al., J. Chem. Soc., 1971, 3712-3719) je popsána příprava derivátu substituovaného atomem chloru v poloze č. 6 hydroxychinolonového skeletu (schéma 2).
Schéma 2
V publikaci (Sui et ah, Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 381) je popsána příprava substituovaných derivátů, které obsahují hydroxyskupinu v poloze 5 a 7 a kombinaci substituentů, např. atomu vodíku, halogenu nebo trifluormethylskupinu či hydroxyskupinu v poloze 3‘, 4‘ a 5‘ (schéma 3). Tyto deriváty jsou inhibitory prokaryotické topoisomerázy II a DNA gyrázy.
R= H, OH, Cl, F, Br.CF,
| OH | o | ||
| ιΓί | A | OH | |
| HO'X | V 11 | 4-r |
Schéma 3
V publikaci (Hradil et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1995, 60, 1357) je popsána příprava derivátů s kombinací různých substituentů, např. atomů vodíku, halogenu, nebo nitro či aminoskupiny, resp. aminoskupiny substituované isopropylem v poloze 2‘, 3‘, 4‘ a 5‘. (schéma 4).
Schéma 4 • · * · * · · · · * · · · ·« · ··· · · *·« · v
V publikaci (Šoural M. et al., Eur. J. Med. Chem., 2006, 41, 467-474) je popsána příprava a cytotoxické účinky 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(lW)-on-7-karboxylových kyselin a jejich fenacylesterů (schéma 5).
Schéma 5
V publikaci (Hradil et al., J. Heterocyclic Chem., 2004, 3 (41), 375-379) je popsána příprava a cytotoxické účinky derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu substituovaných jedním či dvěma atomy chloru na různých pozicích benzenového jádra chinolonu (schéma 6).
R - H, Cl, dici
Schéma 6
V patentové přihlášce (W02008028427) je popsána příprava a cytotoxické, resp. imunosupresivní účinky derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l/7)-onu substituovaných na 2íěnylu nitroskupinou v poloze č. 3 a v poloze č. 4 různými typy aminů nebo aminoalkoholů
R,, R2 = alkyl, subst. alkyl, H, cyklus...
Schéma 7
Derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-onu bylo do dnešní doby připraveno relativně málo a komplikovanost závislosti biologické aktivity na struktuře látek zde proto zatím není systematicky prozkoumána. Na dobře známých derivátech flavonů, z nichž mnohé se vyskytují v přírodě a které jsou se zmiňovanými 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(17/)-ony isosterní (proto se u obou skupin látek dá očekávat podobný rozsah aktivit) je možné dokumentovat, že vztah biologické aktivity a struktury je natolik komplikovaný, že sebemenší změna může způsobit nejenom kvantitativní pokles či nárůst aktivity, ale i kvalitativní změnu, kdy se aktivita látky celkově změní. Není ji tedy možné dopředu s rozumnou pravděpodobností na úspěch předpovědět. Je ale možné vytipovat pozici, která je z hlediska biologické aktivity velmi důležitá. Takovou pozicí je v tomto případě poloha č. 8 heterocyklického skeletu. V dalším textu je dané tvrzení dokumentováno, struktura zmiňovaných sloučenin je pak uvedena na obrázku 1.
Obrázek 1
··
Firma Abbot popsala použití látky 27 k léčbě inkontinence (Drug Data Rep. 1986, 8(1), 40), stejné použití podobných sloučenin uvádí i firma Recordati (EP 0558245). Firma Recordati rovněž popsala syntézu a aktivitu sloučeniny 28 a jejich derivátů (EP 0558245). Tato drobná modifikace struktury sloučeniny 27 vedla k výrazné změně aktivity a látka 28 vykazuje aktivitu proti benigní hyperplasii prostaty. Nespecifikovanou onkologickou aktivitu popisuje firma Pfizer (US 5238954) u látky 29 a jejích derivátů. S dalšími modifikacemi této struktury se silně mění biologická aktivita. Změna řetězce v poloze 2 a 8 sloučeniny 29 vede ke vzniku látky 30. Tato látka a její deriváty vykazují antiastmatickou aktivitu (Drug Data Rep. 1998, 20(6), 490). Cytostatická aktivita založená na inhibici cyklin-dependentních kinas je popsána u látky 31 (US 5733920) Látka 32 se používá jako imunostimulátor (Drug Data Rep. 1985, 7(9), 553). Modifikací látky 31, kdy do polohy 8 byla zavedena alkenová skupina, byla získána sloučenina 33 s estrogenní aktivitou a použitím k léčbě osteoporozy (WO 2009129372). Zavedením dalších substituentů do sloučeniny 33 byla získána sloučenina 34, která vykazuje kardiovaskulární aktivitu (EP 0803503).
Ve výše uvedených pracích je popsána celá řada cytostatických látek. Žádná z nich však nemá ideální vlastnosti, obvykle vykazují celou řadu problému, např. nedostatečnou selektivitu, jsou toxické, špatně biologicky dostupné apod. Je tedy třeba hledat další sloučeniny s optimálními parametry, které tyto problémy řeší. Vzhledem k současnému stupni poznání derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l/7)-onu není možné s rozumnou mírou spolehlivosti predikovat biologickou aktivitu a je tedy nutné látky syntetizovat a testovat. I malá změna struktury totiž znamená často dramatický vliv na biologickou aktivitu.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočívá v derivátech 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-on-8karboxamidů obecného vzorce (II),
o (Π) kde ·· · · · 4 ·· · » • ♦·♦ · · ·♦· · · • · · · · · · · · · *9 ♦ « · · · · · 4» ··· *· ·· ·· ···99
Ri představuje atom vodíku, methyl, nasycený či nenasycený alkyl C2-C12, přičemž tento alkyl může být lineární, větvený, cyklický, můstkový nebo polycyklícký, přičemž kterýkoliv atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž tento alkyl může být dále substituován arylem, který dále může být v libovolné poloze substituován alkylem C1-C5, přičemž tyto substituenty mohou být stejné, nebo odlišné,
R2 představuje halogen, nitroskupinu, methyl, methoxyskupinu, aminoskupinu nebo kombinaci uvedených ligandů, přičemž aminoskupina může být dále substituována Ci až Cň alkylem, které mohou tvořit nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž kterýkoli atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž tento heterocyklický kruh může být dále substituován.
Podstatou vynálezu je také způsob přípravy derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin4(l//)-on-8-karboxamidů obecného vzorce (II), podle něhož se sloučeniny obecného vzorce (II), kde Ri a R2 jsou substituenty dle podstaty vynálezu, připraví cyklizací příslušných 2-oxo2-(subst. fenyl)ethyl-2-amino-3-[(subst.amino)karbonyl]benzoátů v kyselinách jako jsou kyselina polyfosforečná, nebo kyselina trifluoroctová, nebo kyselina octová, nebo kyselina sírová, nebo kyselina mravenčí, nebo ve vysokovroucích rozpouštědlech jako jsou Nmethylpyrrolidon nebo Λ'-cyklohcxylpyrrolidon, při teplotě 50 až 200 °C (schéma 9).
Schéma 9
Podstata vynálezu dále spočívá v použití výše uvedených derivátů pro léčbu nádorových chorob a chorob s patologickou proliferací. Přestože cytostatická aktivita je u některých chinolonů známá, vlastní aktivita, toxicita i jiné biologické vlastnosti velmi silně závisí na substituci chinolinového jádra. Námi popsané nové sloučeniny vykazují vedle všeobecné cytostatické aktivity překvapivou selektivitu zejména proti nádorovým buňkám sdelecí nádorového supresoru p53 (HCT116p53 mut), která biologicky odpovídá nádorům s mutací tohoto nejčastěji alterovaného nádorového supresoru ve srovnání s isogenní p53 wild-type linii (HCT116p53 wt). Tumor supresorový gen p53 je důležitý pro kontrolu mnoha dějů v buňce. Pomocí proteinů je schopen vyvolat apoptosu a blokaci replikace buněk s poškozenou DNA. To však neplatí v případě mutovaného nebo deletovaného genu. Selektivita látek proti buňkám s mutovaným genem je tedy významná z hlediska léčby nádoru tlustého střeva, ale také řady dalších maligních onemocnění.
Příklady provedení vynálezu
Podstata derivátů podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
2-(3,5-dichloro-4-amino)-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-on-8-(jV-propyl)karboxamid
2-oxo-2-(3,5-dichloro-4-amÍnofenyl)ethyl-2-amino-3-[(propylamino)karbonyl]benzoát (0.25 mmol) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se trifluoroctová kyselina odpaří a do odparku se přidá dicthylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem do neutrální reakce filtrátu a vysuší.
Výtěžek 90% teorie, ESI-MS m/z = 406.2, [M+H]+. 'H NMR (300 MHz, DMSO-76) δ ppm 0.93 (t, ,/-7.47 Hz, 3 H) 1.60 (m, 7=7.03 Hz, 2 H) 3.32 (q, ./=6.39 Hz, 2 H) 6.14 (bs, 2 H) 7.36 (t, 7=7.86 Hz, 1 H) 7.81 (s, 2 11)8.25 (d, 7=7.83 Hz 1 H) 8.34 (d, 7=8.02 Hz, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H)
Příklad 2
2-(3,5-dichloro-4-amino)-fenyl-3-hydroxychinolin-4(17/)-on-8-karboxamid
2-oxo-2-(3,5-dichloro-4-aminofenyl)ethyl-2-amino-3-[aminokarbonyl]benzoát (0.25 mmol) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se trifluoroctová kyselina odpaří a do odparku se * ·· ·· ·· * « ♦ · · ♦ · · ·· · * *·· · · ♦·* · ·· • ♦ · · · · · φ ·· ·♦♦ ·· ·· ν« ····· přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem do neutrální reakce filtrátu a vysuší.
Výtěžek 85% teorie, ESI-MS m/z = 364.1, [M+H]+. 'H NMR (300 MHz, DMSO-t/6) δ ppm 6.14 (bs, 2 H) 7.34 (t, >8.12 Hz, I H) 7.85 (s, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 8.27 (d, ./=7.44 Hz 1 H) 8.35 (d, >8.21 Hz, I H) 8,63 (s, 1 H) 13.3 (s, 1 H)
Příklad 13
2-(3,5-dichloro-4-amino)-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l//)-on-8-(V-methyl)karboxamid
2-oxo-2-(3,5-dichloro-4-aminofenyl)ethyl-2-amino-3-[(methylamino)karbonyl]benzoát (0.25 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se octová kyselina odpaří a do odparku se přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem a vysuší.
Výtěžek 93% teorie, ESI-MS m/z = 378.2, [M+H]+. *H NMR (300 MHz, DMSO-t/6) δ ppm 2.89 (s, 3 H) 6.14 (bs, 2 H) 7.35 (t, >8.07 Hz, 1 H) 7.83 (s, 2 H) 8.21 (d, >7.69 Hz 1 H) 8.34 (d, >8.10 Hz, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 13.08 (s, 1 H)
Příklad 4
2-(3,5-dichloro-4-amino)-fenyl-3-hydroxychinolin-4(lf/)-on-8-(jV-isobutyl)karboxamid
2-oxo-2-(3,5-dichloro-4-aminofenyl)ethyl-2-amino-3-[(isobutylamino)karbonyl]benzoát (0.25 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se octová kyselina odpaří a do odparku se přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem a vysuší.
Výtěžek 88% teorie, ESI-MS m/z = 420.2, [M+H]+. *H NMR (300 MHz, DMSO-í/6) δ ppm 3.18 (d, >6.36 Hz 6 Η) 1.92 (m, >6.8 Hz 1 H) 3.18 (t, >6.48 Hz, 2 H) 6.14 (bs, 2 H) 7.37 (t, >8.02 Hz, 1 H) 7.81 ($,211) 8.27 (d, >7.47 Hz 1 H) 8.35 (d, >7.93 Hz, 1 H)9.13 (s, 1 Η) 12.98 (s, 1 H)
Příklad 5
2-(3,5-dichloro-4-amino)-phenyl-3-hydroxychinolÍn-4(l/7)-on-8-((V-3methy lbenzy 1 jkarboxamid
2-oxo-2-(3,5-dichloro-4-aminofenyl)ethyl-2-amino-3-[(N-3mcthylbenzylamino)karbonyl]benzoát (0.25 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2 ml).
| * | ·· | ·· | • ·· | ||
| « · | • | • | • | ·· · | • |
| • | ♦ | ··· | « · | • | |
| • ♦ · | • | • | • · | • « | » |
| H ·* | • · | • · · · |
Reakční směs se vyhřeje na na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se octová kyselina odpaří a do odparku se přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem a vysuší.
Výtěžek 91% teorie, ESI-MS m/z = 468.4, [M+H]+. 'H NMR (300 MHz, DMSO-í/6) δ ppm 2.29 (s, 3 H)4.55 (d, 7=5.69 Hz 1 H) 7.07 (d, 7=6.95 Hz, 1 H) 7.15-7.25 (m, 3 H) 7.37 (t, 7=7.89 Hz, 1 H) 7.81 (s,2 H) 8.32 (d, 7=7.35 Hz 1 H) 837 (d, 7=7.71 Hz, 1 H) 9.63 (s, 1 Η) 12.94 (s, 1 H)
Příklad 6
2-(4-fluorofenyl)- 3-hydroxychinolin-4(l/7)-on-8-(Vr-hydroxypropyl)karboxamid
2-Oxo-2-(4-fluorophenyl)ethyl-2-amino-3-[aminokarbonyl]benzoát (0.25 mmol) se rozpustí v kyselině trifluoroctové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se trifluoroctová kyselina odpaří a do odparku se přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem do neutrální reakce filtrátu a vysuší.
Výtěžek 85% teorie, ESI-MS m/z = 341.3, [M+H]+. 'H NMR (300 MHz, DMSO-76) δ ppm 0.91 (t, 7=7.48 Hz 3 Η) 1.58 (m, 7=7.13 Hz 2 H) 3.30 (q, 7=6.42 Hz 2 H) 6.13 (s, 2 H) 7.38 (t, 7=8.03 Hz 1 H) 7.47 (t, 7=8.74 Hz 2 H) 7.93-7.98 (m, 2 H) 8.27 (d, 7=7.07 Hz 1 H) 837 (d, 7=8.08 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 Η) 13.11 (s, 1 H)
Příklad 7
2-(4-(1-piperidinyl)-3-nitrofenyl)-3-hydroxychinolin-4(l//)-on-8-(Ar-pentyl)karboxamid
2-oxo-2-(4-(l-piperidinyl)-3-nitrofluorofenyl}ethyl-2-amino-3[(pentylamino)karbonyl]benzoát (0.25 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se octová kyselina odpaří a do odparku se přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem a vysuší.
Výtěžek 85% teorie, ESI-MS m/z = 479.6, [M+Hf.
| • | • to | ·· | • »· | ||
| • · | « | • | • | ·· » | • |
| • ··· | • | · v | · | • | |
| • · * | • | • | « · | • · | • |
| • · · · | · | • · | ·♦· »· |
Příklad 8
- {4-( 1 -pyrroiidinyl)-3 -nitrofenyl} -3 -hydroxy chinolin-4( 1 H)-on-8-( ŤV-penty l)karboxamid
2-OXO-2-{4“(l-pyrrolidinyl)-3-nitrofluorofenyl}ethyl-2-amino-3[(pentylamino)karbonyl]benzoát (0.25 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2 ml). Reakční směs se vyhřeje na teplotu refluxu a při této teplotě se míchá sto dvacet minut. Poté se octová kyselina odpaří a do odparku se přidá diethylether (2 ml). Vyloučený produkt se odsaje, promyje diethyletherem a vysuší.
Výtěžek 79% teorie, ESI-MS m/z = 465.6, [M+H]+.
Příklad 9:
In vitro protinádorová aktivita
K hodnocení protinádorové účinnosti nově připravených látek v in vitro podmínkách jsme použili cytotoxického MTT testu na buněčných liniích derivovaných z normálních tkání i nádorů. Konkrétně se jednalo o linii K562 (lidská myeloidní leukémie), K562-Tax (lidská myeloidní leukémie rezistentní na taxol a overexprimující protein mnohočetné lékové rezistence PgP), CEM (T-lymfoblastická leukémie), CEMDNR-bulk (T-lymfoblastická leukémie rezistentní na doxorubicin, postrádající expresi cílového genu pro inhibitory topoizomerázy II alfa), linie A549 (lidský adenokarcinom plic), HCT116p53 wt (lidská rakovina tlustého střeva, wild-type), HCT116p53-/-(lidská rakovina tlustého střeva, mutant p53).
In vitro cytotoxická aktivita některých derivátů 3-hydroxychinolin-4-(l//)-onů je v literatuře známa (Hradil, P.; Hlaváč, J.; Šoural, M.; Hajdúch, M.; Kolář, M.; Večeřová, R. Minirev. Med, Chem. 2009, 9, 696-702). Nové sloučeniny typu (II) jsou však významné zejména díky selektivní cytotoxicitě mezi HCT116p53 wt a HCT116p53-/-, která ve specifických případech dosahuje významného rozdílu hodnoty IC.50 a nebyla u ostatních derivátů 3-hydroxychinolin-4-(l//)-onů dosud pozorována. Tuto vlastnost lze demonstrovat na příkladu sloučeniny obecné struktury (II), kde Ri je dodecyl a R2 je 3,5-dichloro-4-amino substituce. Cytotoxicita této látky proti HCT116p53-/-je 15x vyšší než proti HCT116p53 wt (viz. tabulka 1).
| Žid | ·· | ·· | • | ·· | ||
| ·· | • · · | • | • · | • f | ||
| • | ·«· | • * | • | • · | ||
| * | • » · · · | • · » | • | • · | ||
| • | • · · · | • · | ♦ | • | ||
| ··· | ·· | ·· | ·· |
Tabulka 1: Sumarizace výsledků MTT testu derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolÍn-4(l//)-on-8karboxamidů
| Substituce | CEM | A549 | K562 | K562-Tax | CEM-DNRBULK | HCT116p53 wt | HCT116p53 | |
| R1 | R2 | ICM (pmol) | ||||||
| ThjofenyL2ethyl | 3,5-DiCI-4-NH2 | 2,20 | 7,15 | 3,49 | 2,52 | 7,89 | 3,24 | 3,52 |
| H | 3,5-OÍCW-NHj | 58,39 | 158,15 | 104,76 | 95,46 | 68,67 | 66,74 | 117,14 |
| Propyl | 3,5-DiCI-4-NH2 | 8,33 | 18,10 | 12,05 | 10,45 | 34,39 | 16,75 | 8,75 |
| Hydroxyethyl | 3,5-DiCI-4-NH2 | 8,12 | 13,11 | 9,03 | 10,05 | 15,23 | 15,09 | 9,68 |
| 4-Me-benzyl | 3,5-DiCI-4-NH2 | 6,28 | 9,39 | 5,90 | 5,44 | 9,90 | 9,38 | 8,24 |
| Imidazolyl-N-propyl | 3,5-DiCI-4-NH2 | 9,81 | 67,97 | 7,45 | 12,43 | 63,55 | 11,69 | 11,45 |
| Piperidinylethyl | 3,5-DíCI-4-NHj | 2,84 | 6,82 | 5,22 | 5,36 | 7,72 | 7,43 | 6,04 |
| Propyl | 4-MeO | 5,25 | 26,58 | 40,26 | 9,76 | 14,17 | 19,09 | 15,39 |
| Propyl | 4-Me | 5,60 | 17,50 | 28,81 | 8,90 | 12,73 | 12,67 | 13,24 |
| Propyl | 3-Br | 5,03 | 8,47 | 10,08 | 9,61 | 10,60 | 9,99 | 6,22 |
| Propyl | 3-NOr4-CI | 3,17 | 28,14 | 10,90 | 9,75 | 11,71 | 10,69 | 19,85 |
| Propyl | 4-F | 3,34 | 5,22 | 7,49 | 8,79 | 10,25 | 6,95 | 3,92 |
| Propyl | 3-NO?-4-(diPr)NH; | 2,56 | 14,07 | 6,69 | 9,41 | 9,26 | 12,00 | 7,98 |
| Cyklopropyl | 3,5-DiCI-4-NH2 | 4,77 | 10,95 | 5,12 | 8,73 | 9,67 | 33,10 | 7,47 |
| Cyklobutyl | 3,5-DÍCI-4-NH2 | 2,23 | 7,49 | 4,86 | 6,54 | 9,63 | 5,30 | 3,92 |
| Cyklopentyl | 3,5-DiCI-4-NH2 | 8,78 | 11,61 | 9,08 | 10,65 | 10,21 | 9,75 | 6,69 |
| Cyklohexyl | 3,5-DiCI-4-NH2 | 2,62 | 10,48 | 8,77 | 10,12 | 9,95 | 9,14 | 6,23 |
| Cykloheptyl | 3,5-DiCI-4-NH2 | 3,90 | 9.77 | 9,71 | 10,27 | 9,69 | 10,91 | 7,66 |
| Methyl | 3,5-DíCI-4-NH2 | 18,53 | 30,87 | 11,39 | 10,23 | 70,32 | 48,32 | 26,43 |
| ISůbutyl | 3,5-DÍC1-4-NH2 | 8,98 | 10,19 | 9,78 | 10,15 | 9,75 | 10,85 | 8,08 |
| Pentyl | 3,5-DiCI-4-NHj | 2,54 | 9,00 | 5,31 | 7,64 | 9,25 | 6,82 | 6,78 |
| Benzyl | 3,6-DÍCl-4-NH2 | 4,92 | 9,85 | 5,50 | 5,12 | 9,43 | 14,64 | 9,56 |
| 2-Me-benzyl | 3,5-DiCI-4-NHz | 2,12 | 3,10 | 2,65 | 2,46 | 2,73 | 37,60 | 3,16 |
| 3-Me-benzyl | 3.5-DÍCI-4-NH2 | 2,52 | 4,90 | 2,96 | 2,62 | 2,84 | 52,82 | 5,61 |
| Oktyl | 3,5-DiCI-4-NHz | 2,80 | 7,23 | 3,32 | 5,24 | 8,47 | 5,24 | 3,16 |
| Decyl | 3,5-DiCI-4-NH2 | 2,35 | 7,94 | 2,83 | 3,51 | 9,56 | 3,04 | 2,73 |
| Dodecyl | 3,5-DiCI-4-NH2 | 2,56 | 67,46 | 3,02 | 10,42 | 9,98 | 42,96 | 2,69 |
| Cyklooktyl | 3,5-DiCI-4-NHř | 2,39 | 6,69 | 6,35 | 4,88 | 9,03 | 31,71 | 4,94 |
| Gyklododecyl | 3.5-DÍCI-4-NH, | 2,27 | 6,10 | 3,06 | 3,05 | 6,79 | 29,45 | 3,49 |
| 2-Norbornyl | 3,5-DÍCI-4-NH2 | 6,87 | 9,88 | 11,68 | 10,51 | 9,93 | 10,81 | 15,11 |
| 2-Ethylbenzyl | 3,5-DíCI-4-NH2 | 6,50 | 13,69 | 9,94 | 11,30 | 11,65 | 7,77 | 8,42 |
| lndan-2-yl | 3,5-DICI-4-NH2 | 2,47 | 6,37 | 4,64 | 3,50 | 3,02 | 11,47 | 3,59 |
| Naftylmethyl | 3,5-DÍCI-4-NH2 | 1,56 | 3,27 | 1,97 | 2,59 | 2,82 | 53,85 | 4,73 |
| 2,2-Difenylethyl | 3,5-DíCI-4-NH2 | 2,60 | 6,36 | 3,65 | 3,21 | 5,02 | 11,36 | 3,16 |
| Hydro xypropyl | 3,5-DiCI-4-NH2 | 7,59 | 10,99 | 9,67 | 7,48 | 17,81 | 10,10 | 7,93 |
| Hydroxyethylethoxy | 3,5-DíCI-4-NH2 | 9,21 | 13,56 | 14,03 | 16,20 | 31,99 | | 10,88 | 10,68 |
(IC50 jsou uvedeny jako zprůměrované hodnoty z 3-4 nezávislých měření s celkovou SD pohybující se v rozmezí 10-25% z daných z průměrovaných hodnot)
4'?
Expresní charakteristiky, profily vnímavosti na klasická protinádorová léčiva i metodologie cytotoxického MTT testu byly opakovaně publikovány (např. Nosková V. et al., Neoplasma 2002,49(6), 418-425, Šarek J. et al., J. Med. Chem., 2003,46(25), 5402-5415).
Průmyslová využitelnost
Deriváty obecného vzorce (II) mají cytotoxické vlastnosti a jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků neboje lze použít jako meziprodukty pro výrobu jiných derivátů patricích do stejné skupiny.
Claims (8)
- Patentové nároky1. Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(l/7)-on-8-karboxamidů obecného vzorce (11), (Π) kdeRi představuje atom vodíku, methyl, nasycený či nenasycený alkyl C2-C12, přičemž tento alkyl může být lineární, větvený, cyklický, můstkový nebo polycyklický, přičemž kterýkoliv atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž tento alkyl může být dále substituován arylem, který dále může být v libovolné poloze substituován alkylem C1-C5, přičemž tyto substituenty mohou být stejné, nebo odlišné,R.2 představuje halogen, nitroskupinu, methyl, methoxyskupinu, aminoskupinu nebo kombinaci uvedených ligandů, přičemž aminoskupina může být dále substituována C| až Cý, alkylem, které mohou tvořit nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh o počtu atomů 5 až 7, přičemž jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž kterýkoli atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž tento heterocyklický kruh může být dále substituován.
- 2. Způsob přípravy derivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (II) se připraví cyklizací příslušného 2-oxo-2-(subst. fenyl)ethyl-2-amino-3[(subst.amino)karbonyl]benzoátu v kyselinách nebo ve vysokovroucích rozpouštědlech.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 2 vyznačující se tím, že kyselina je kyselina polyfosforečná, kyselina trifluoroctová, kyselina sírová, kyselina octová nebo kyselina mravenčí.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 2 vyznačující se tím, že vysokovroucí rozpouštědlo je JV-methylpyrrolidon nebo jV-cyklohexylpyrrolidon.* · 4 4 · · * · *· • · · * · · · · · · • · · * 4 · · 4 ··444 44 44 *4 4*44«
- 5. Způsob podle některého z nároků 2 až 4 vyznačující se tím, že cyklizace se provádí při teplotě 50 až 200 °C,
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároků 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, řediv a pomocných látek.
- 7. Použití podle nároku 6 pro použití v lékařství.
- 8. Použiti podle nároku 7 pro diagnostiku a léčení onemocnění vyznačujících se patologickou proliferací.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2010-476A CZ304527B6 (cs) | 2010-06-16 | 2010-06-16 | Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidů a způsob jejich přípravy a použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2010-476A CZ304527B6 (cs) | 2010-06-16 | 2010-06-16 | Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidů a způsob jejich přípravy a použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2010476A3 true CZ2010476A3 (cs) | 2010-09-22 |
| CZ304527B6 CZ304527B6 (cs) | 2014-06-18 |
Family
ID=42736125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2010-476A CZ304527B6 (cs) | 2010-06-16 | 2010-06-16 | Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidů a způsob jejich přípravy a použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ304527B6 (cs) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303009B6 (cs) * | 2010-12-15 | 2012-02-22 | Univerzita Palackého | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
| EP2650000A1 (en) | 2012-04-10 | 2013-10-16 | Univerzita Palackeho | Utilization of copper complexes involving 2-phenyl-3-hydroxy-4(1H)-quinolinone and 1,10-phenanthroline derivatives for the preparation of drugs for the treatment of tumour diseases |
| CZ307534B6 (cs) * | 2015-09-25 | 2018-11-14 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(1H)-onu se zvýšenou rozpustností, způsob jejich přípravy a použití |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2024508761A (ja) * | 2020-12-18 | 2024-02-28 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | 神経変性、変性及び代謝性障害の処置のための化合物並びにその使用 |
| PT4426434T (pt) | 2021-11-02 | 2025-11-24 | Flare Therapeutics Inc | Agonistas inversos de pparg e suas utilizações |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300589B6 (cs) * | 2006-09-04 | 2009-06-24 | Univerzita Palackého | Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití |
-
2010
- 2010-06-16 CZ CZ2010-476A patent/CZ304527B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303009B6 (cs) * | 2010-12-15 | 2012-02-22 | Univerzita Palackého | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
| EP2650000A1 (en) | 2012-04-10 | 2013-10-16 | Univerzita Palackeho | Utilization of copper complexes involving 2-phenyl-3-hydroxy-4(1H)-quinolinone and 1,10-phenanthroline derivatives for the preparation of drugs for the treatment of tumour diseases |
| CZ307534B6 (cs) * | 2015-09-25 | 2018-11-14 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Deriváty 3-hydroxy-2-fenylchinolin-4(1H)-onu se zvýšenou rozpustností, způsob jejich přípravy a použití |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ304527B6 (cs) | 2014-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2014350729B2 (en) | N-benzyl tryptanthrin derivative, and preparation method and application thereof | |
| CN101643471B (zh) | 以噁二唑为连接链的c3/c3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN116891456A (zh) | 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 | |
| CN104557973A (zh) | 一种手性噁嗪并喹啉环的3,3′-亚甲基-双氟喹诺酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| AU2017247282B2 (en) | Nitrogen heterocyclic tryptamine ketone derivative and application as IDO1 and/or TDO inhibitor | |
| WO2020125759A1 (zh) | 作为wnt信号通路抑制剂的化合物及其医学应用 | |
| JP6508796B2 (ja) | 新規なキナーゼ阻害剤の調製と使用 | |
| CZ2010476A3 (cs) | Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidu a zpusob jejich prípravy a použití | |
| WO2016028225A1 (en) | Platinum complexes as anticancer agents | |
| Ge et al. | Synthesis and biological evaluation of 6-fluoro-3-phenyl-7-piperazinyl quinolone derivatives as potential topoisomerase I inhibitors | |
| CN103191121B (zh) | 二(喹唑啉-4-基)二硒醚化合物在制备抗癌药物中的用途 | |
| Jung et al. | Synthesis and in vitro cytotoxicity of 1, 3-dioxoindan-2-carboxylic acid arylamides | |
| Hallaq et al. | In vitro antiproliferative properties of lipophililic-acid chelating fluoroquinolones and triazolofluoroquinolones with 7-dihaloanilinosubstitution | |
| EP3440070B1 (en) | Mdr-reversing 8-hydroxy-quinoline derivatives | |
| CN106279019B (zh) | 一种恩诺沙星的α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| Felicetti et al. | New anti-ovarian cancer quinolone derivatives acting by modulating microRNA processing machinery | |
| CN103910643B (zh) | 一种抗癌活性甲酮衍生物、合成方法及其用途 | |
| Gayam et al. | Synthesis, anticancer activity and molecular docking studies of some novel quinoline hydrazide derivatives of substituted benzaldehydes | |
| CN109400632B (zh) | 一种含n-甲基依诺沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104098457B (zh) | 四氢姜黄素类似物及其制备和应用 | |
| Abdulridha et al. | DESIGN, SYNTHESIS, CHARACTERIZATION, AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF SOME NEW MANNICH BASES FROM ACETYLENE ETHER | |
| CN109369676B (zh) | 一种双-氟喹诺酮噁二唑脲类n-乙酰诺氟沙星衍生物及其制备方法和应用 | |
| TW201231470A (en) | 4-anilinofuro[2,3-b]quinoline derivatives, their preparation processes, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| KR102629854B1 (ko) | 단백질 키나제 저해제로서 유용한 피리도퀴나졸린 유도체 | |
| WO2016044636A2 (en) | Method for producing benzazoloquinolium (bqs) salts and using the biological activity of the composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160616 |