CZ2010837A3 - Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu - Google Patents

Abstract

Predložené rešení se týká nového zpusobu výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu vzorce I, známého rovnež pod názvem silodosin, a jeho solí, pricemž zpusob probíhá ve 4 stupních: stupen A je alkylace sekundárního aminu obecného vzorce II, alkylacním cinidlem obecného vzorce III, stupen B je N-hydrogenolýza terciárního aminu obecného vzorce IV vodíkem na kovovém katalyzátoru, stupen C je hydrolýza nitrilu obecného vzorce V pusobením alkalických cinidel, a stupen D je 0-debenzylace amid-etheru obecného vzorce VI pomocí hydrogenolytických nebo trialkylsilylhalogenidových cinidel.

Description

(57) Anotace:

Předložené řešení se týká nového způsobu výroby (-)-1-(3hydroxypropyi )-5-| (2R)-2-( {2,2,2trifluorcthoxy)fénoxyeihyl}amino)propylJ-2,3-dihydro-l IIindol-7-karboxamidu vzorce I, známého rovnčž pod názvem silodosin. a jeho soli, přičemž způsob probíhá ve 4 stupních: stupeň A je alkyl ace sekundárního amínuobecného vzorce II, alkylačním činidlem obecného vzorce III, stupeň B je Nhydrogenolýzaterciárního amínuobecného vzorce IV vodíkem na kovovém katalyzátoru, stupeň C je hydrolýza nitrilu obecného vzorce V působením alkalických činidel, a slupeň 1) je 0-debenzylace amid-etheru obecného vzorce VI pomocí hydrogenolytických nebo trialkylsilylhalogenidových činidel.

· . . r/řr i-ÍV- Vit ' Způsob výroby (-)-l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2Jř)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lH-indol-7-karboxamidu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby (-)-l-(3-hydroxypropyl)-5-[(27?)-2-( (2,2,2- trifluorethoxy)fenoxyethyl} amino)propyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-7-karboxamidu vzorce I, známého rovněž pod názvem silodosin, a jeho solí.

Dosavadní stav techniky

Silodosin vzorce I, známý rovněž pod označením KMD-3213, nebo chemicky (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-((2/?)-2-( {2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl} amino)propyl]-2,3-dihydro-1H- indol-7-karboxamid, je vysoce selektivní antagonista αΐ-adrenoreceptorů potlačující kontrakce močovodu a zároveň vykazující minimální pokles krevního tlaku. Byl vyvinut ve formě (R)-enantiomeru japonskou společností Kissei Pharmaceutical pro léčbu benigní prostatické hyperplazie (BPH).

Podle původního způsobu popsaného v patentovém dokumentu EP 0 600 675 (Kissei Pharmaceutical) se racemický silodosin vyrábí mnohastupňovým způsobem z N-acetylindolinu, který se převede na 5-(2-brompropionyl)-derivát buď přímou acylací brompropionylhalogenidem, nebo dvojstupňové acylací propionylchloridem a následnou bromací. Deoxygenace působením triethylsilanu je následována nitrací do aromatického jádra (HNO₃); nitrosloučenina se potom konvertuje v kyanderivát redukcí (hydrogenace na PtOz), diazotací a následnou reakcí diazoniové soli s kyanidem měďnýni. Takto vyrobený /V-acetyl-7- kyan-5-(2-brompropyl)benzen (A) se potom převádí dvojstupňové v primární amin nejprve substitucí s azidem sodným a následující hydrogenací azidu na PdÁBaSOj. Zavedení 2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethylové skupiny na dusík se provádí alkylací primárního aminu pomoci alkylačních činidel B odvozených od 2-[2-(2,2,2-triíluorethoxy)fenoxy]ethanolu (bromid, mesylát, apod.).

Tentýž sekundární amin C se alternativně vyrábí alkylací 2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyjethylaminu bromidem A. K optickému štěpení raccmického aminu C se používá málo efektivní tvorby solí s kyselinou (-f-)-mandlovou.

Amin C se dále převádí na A-Boc-derivát (Boc je zkratka pro íerc-butoxycarbonyl deriváty (Boc₂O)), který se potom alkalicky A-deacetyluje za vzniku A-nor-aminu. Potom sc hydrolyzuje nitril na odpovídající karboxamid pomocí peroxidu v alkalickém prostředí, a získaný indolin se A-alkyluje nosylátem 3-tórc-butyldimethylsilyloxypropylalkoholu. Nakonec se syntéza dokončí odstraněním chránících skupin; nejprve se působením tetrabutylamonium fluoridu eliminuje TBS-skupina a potom se trifluoroctovou kyselinou odehrání amin za vzniku silodosinu. Nevýhoda způsobu tkví v mnohastupňovém způsobu, kdy teprve v pokročilém stadiu je zařazeno optické štěpení.

Způsob podle patentu JP 2002265444 (Kissei Pharmaceutical) popisuje výrobu opticky aktivního silodosinu, která se zahajuje optickým štěpením kyseliny 3-[A-(3-benzyloxypropyl)-7-kyanfenyi]-2-mcthylpropanové kyseliny pomocí soli s (15,27?)-2-benzylaminocyklohexylmethanolem. Získaná (7?)-kyselina (aktivace Im₂C0) se převede na amid, který se podrobí Hofmannovu odbourání (NaOCl) za vzniku A-acetyl-7-kyan>-5-(2-aminopropyl)benzenu (C)^-. Ten se alkyluje triflátem 3-benzyloxypropanolu, následující hydrolýzou alkalickým peroxidem se transformuje nitril v amid, a celý způsob se dokončí hydrogenolytickou debenzylací na palladiu. Nevýhoda způsobu spočívá v relativně málo efektivním optickém štěpení kyseliny.

Způsob podle patentu JP 2006188470 (Kissei Pharmaceutical; Asahi Glass) vychází z opticky aktivního Ο,Α-chráněného A-(3-hydroxypropyl)-5-(2-amino-l-oxopropyl)indolinu, který se nejprve odredukováním karbonylového kyslíku transformuje vkarbamát primárního aminu; jeho bromací v poloze 7 a následující substitucí s CuCN se vyrobí nitril. Následuje A-odchránění a potom alkylace uvolněného primárního aminu alkylačním činidlem X. Nakonec se vyrobí silodosin O-odchráněním a závěrečnou hydrolýzou nitrilu na karboxamid. Způsob má nevýhodu v nebezpečí racemizace výchozího aminoketonu, jakož i vzniku nečistot v důsledku přealkylování aminu.

Podle způsobu patentu EP l 806 340 (WO 2006046499, Kissei Pharmaceutical) se silodosin (I) vyrábí z benzoátu 3-[5-((2/?)-2-aminopropyl-7-kyanindolin-l-yl]propanolu, který se alkyluje mesylátem 2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyloxy]ethanolu za vzniku sekundární base, která se zbavuje přealkylovaného produktu ve formě soli s kyselinou šťavelovou, potom se alkalicky hydrolyzuje ester a syntéza se dokončí působením alkalického peroxidu, při němž se transformuje nitril na amid. I tento způsob má nevýhodu v tom, že vznikají přealkylované nečistoty, které je potom nutné odstraňovat.

Způsobem podle patentu CN 101302183 (China Pharmaceutical University) se A-Bocchráněný silodosin, í-butyl-[(U?)-2-[7-(aminokarbonyl)-l-(3-hydroxypropyl)indolin-5-yl]-lmethylethyl][2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]-karbamát, vyrábí alkylací t-butyl-(J?)-| 2 [7-(aininokarbonyl)indolin-5-yl]-l-methylethyl][2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl]karbamátu 3-jodpropanolem v přítomnosti Na^CCh a 18-crown-6.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový efektivní způsob výroby silodosinu vzorce I

a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje stupeň A - N-alkylaci sekundárního aminu obecného vzorce II

v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo trilylovou, alkylačním činidlem obecného vzorce III,

O^CF₃

(III), v němž X značí dobrou odstupující skupinu vybranou ze skupiny zahrnující halogen nebo skupinu alkansulfonyloxylovou RSO2O nebo skupinu arensulfonyloxylovou ArSC^O, R značí alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou, v přítomnosti base, v inertním organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny karboxamidů, N- methylpyrrolidonu, Cl až C4 alkoholů a dimethylsulfoxidu, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, přednostně při 75 až 125 °C popřípadě v přítomnosti jodidu alkalického kovu, stupeň B - získaný terciární amin obecného vzorce IV,

v němž Bn je shora uvedeného významu, / / se selektivně ÍV-hydrogenolyzuje vodíkem na kovovém katalyzátoru za tlaku 0,lMPa až 5MPa, nebo pomocí formiátu amonného, v inertním organickém rozpouštědle, vybraném z Cl až C3 alkoholů, cyklických etherů, ethybacetátu a toluenu nebo jejich směsi, v rozmezí teplot 10 až 60 °C, stupeň C - získaný ni trii obecného vzorce V

v němž Bn je shora uvedeného významu, se hydrolyzuje působením alkalických činidel jako jsou hydroxidy alkalických kovů, popřípadě v přítomnosti peroxidu vodíku, v polárních rozpouštědlech jako je methanol, ethanol, 1,2-dimethoxyethan (glym), nebo l-methoxy-2(2-methoxyethoxy)ethan (diglym) nebo dimethylsulfoxid, při teplotě -10 °C až teplota varu směsi, stupeň D se amid-ether obecného vzorce VI

O-debenzyluje pomocí hydrogenolytických nebo trialkylsilylhalogenidových činidel, a popřípadě se převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.

Detailní popis vynálezu

Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného silodosinu vzorce I,

a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že se sekundární amin obecného vzorce II

v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, stupeň A - V-alkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce III,

(ΠΙ), v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkansulfonyloxylová R.SO2O nebo skupina arensulfonyloxylová ArSOzO, R značí alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou, stupeň B - získaný terciární amin obecného vzorce IV,

v němž Bn je shora uvedeného významu, sc selektivně jV-hydrogenolyzuje vodíkem na kovovém katalyzátoru, stupeň C - vyrobený nitril obecného vzorce V

v němž Bn je shora uvedeného významu, se hydrolyzuje působením alkalických činidel, stupeň D - a nakonec se amid-ether obecného vzorce Vlil

v němž Bn je shora uvedeného významu,

O-debenzyluje pomocí dealkylačních činidel, a v případě potřeby se získaný silodosin převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.

Zjistili jsme, že opticky čistý nebo opticky obohacený silodosin vzorce I, je možno efektivně, a ve vysoké čistotě vyrábět asymetrickým způsobem, který zajišťuje eťektivitu výroby a vysokou optickou čistotu intermediátů, a rovněž zabraňuje tvorbě dvakrát JV-alkylovaných aminů jakožto vedlejších produktů alkylace. Způsob výroby silodosinu ze sekundárního aminu obecného vzorce II zahrnuje 4 syntetické stupně.

Stupeň A. Alkylace aminu obecného vzorce II, v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyí nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se provádí reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce V, v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkansulfonyloxylová nebo skupina arensulfonyloxylová. Přitom se jako halogenid použije jodid, bromid nebo chlorid.. Podle jiného provedení se může použít skupina alkansulfonylová, jako např. skupina methansulfonylová, nebo skupina arensulfonylová, jako např. skupina benzensulfonylová nebo /?rzra-tolucnsulfonylová. Přitom se alkylační činidlo používá v množství 1 až 7 ekvivalentů, s výhodou 1,5 až 4 ekvivalentů, v přítomnosti base. Jako base se mohou použít anorganické base, jako např. uhličitan draselný nebo sodný, nebo bráněné organické base, jako např. diisopropylethylamin, v množství 0,5 až 8 ekvivalentů, s výhodou 1 až 5 ekvivalentů. Alkylace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou karboxamidy, např. dimethylformamid, dimethylacetamid, nebo jV-methylpyrrolidon, nebo alkoholy, jako např. ethanol, nebo dimethylsulfoxid, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, přednostně při 75 až 125 °C.

Podle výhodné formy provedení se použije chlorid, bromid, alkansulfonát nebo arensulfonát v přítomnosti jodidu alkalického kovu, jako např, jodidu sodného nebo draselného, v množství 0,1 až 2 ekvivalenty, běžně 0,5 až 1,1 ekvivalentu, a reakce se provádí v dimethylformamidu při teplotě 90 až 125 °C. Podle zvláště výhodné formy provedení se >

alkylační činidlo, a/nebo base přidává v průběhu reakce po částech.

Stupeň B. Odstranění chirální 1-fenylethylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce IV, v němž Bn má shora uvedený význam, se provádí hydrogenolýzou vodíkem na kovových katalyzátorech, jako je např. palladium. Přitom se bud¹ používá plynný vodík nebo se alternativně hydrogenolýza provádí pomocí formiátu amonného. Hydrogenolýza se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako např. v nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo v ethyl-acetátu nebo toluenu, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C, výhodně 20 až 50 °C.

Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 3MPa.

Stupeň C. Transformace nitrilové skupiny ve sloučenině obecného vzorce V, v němž Bn značí totéž co nahoře, na skupinu karboxamidovou se provádí pomocí alkalických činidel jako jsou hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo draselný v polárních rozpouštědlech jako je methanol, ethanol nebo dimethylsulfoxid, při teplotě -10 °C až teplota varu směsi. Výhodně se proces realizuje alkalickými hydroxidy v přítomnosti peroxidu vodíku v dimethylsulfoxidu při teplotě -10 až 100 °C, zvláště výhodně v rozmezí 0 °C až 40 °C.

Stupeň D. Odchránění O-benzylové chránící skupiny ve sloučenině obecného vzorce VI, v němž Bn značí totéž co nahoře, se provádí dealkylačními procesy pomocí odchraňujícich činidel jako jsou hydrogenolytická činidla nebo trialkylsilylhalogenidová činidla. Jako hydrogenoiytické činidlo se používá vodík na kovovém katalyzátoru, jako například na palladiu nebo platině, v inertních rozpouštědlech jako je např. ethanol, methanol, 2-methyltetrahydrofuran nebo tetrahydrofuran, ethybacetát nebo jejich směsích v rozmezí teplot 10 až 50 °C. Jako trialkylsilylhalogenidové činidlo se používá např. trimethylsilyljodid v inertním rozpouštědle, např. v dichlormethanu, chloroformu nebo toluenu, v rozmezí teplot -5 až + 40 °C, výhodně v rozmezí teplot 5 až 25 °C.

Podle výhodné formy provedení se použije vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol nebo ethanol nebo ethylj-acetát, nebo jejich směs. Podle jiné výhodné formy provedení se odchránění provádí trimethylsilyijodidem v dichlormethanu v rozmezí teplot 5 až 25 °C.

Získaná sloučenina vzorce I (silodosin) se nakonec čistí krystalizací z vhodného organického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, jako je např. ethyltacetát, 2-propanol nebo methanol. V případě potřeby se získaný silodosin působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin převede na odpovídající sůl.

Způsob podle vynálezu zahrnuje jako klíčový stupeň výrobu opticky čistého nebo opticky obohaceného terciárního aminu obecného vzorce IV, 'OBn (IV), v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, vyznačující se tím, žc se sekundární amin obecného vzorce II,

OBn v němž Bn je shora uvedeného významu (ID.

/V-alkytuje alkylačním činidlem obecného vzorce III, (III) v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkansulfonyloxylová RSO₂O nebo skupina arensulfonyloxylová ArSC^O, R značí alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou.

Tento způsob zajišťuje, že terciární amin obecného vzorce IV, jakož i všechny následující intermediáty obecných vzorců V a VI, stejně tak jako silodosin vzorce I, budou prosté přealkylovaných produktů. Toto je založeno na experimentálním zjištění, že terciární amin obecného vzorce IV je příliš stericky bráněný, takže k další alkylaci, tj. kvartemizaci, nemůže dojít.

Alkylace aminu obecného vzorce II, v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyI, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se provádí reakcí s alkylačním činidlem obecného vzorce III, v němž X značí dobrou odstupující skupinu, jako jsou halogen nebo skupina alkansulfonyloxylová nebo skupina arensulfonyloxylová. Přitom se jako halogenid použije jodid, bromid nebo chlorid. Podle jiného provedení se může použít skupina alkansulfonylová, jako např. skupina methansulfonylová, nebo skupina arensulfonylová, jako např. skupina benzensulfonylová nebo pura-toluensulfonylová. Alkylační činidlo se používá v množství 1 až 7 ekvivalentů, s výhodou 1,5 až 4 ekvivalentů, v přítomnosti base. Jako base se mohou použít anorganické base, jako např. uhličitan draselný nebo sodný, nebo bráněné organické base, jako např. diisopropylethylamin, v množství 0,5 až 8 ekvivalentů, s výhodou 1 až 5 ekvivalentů. Alkylace se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako jsou karboxamidy, např. dimethylformamid, dimethylacetamid, nebo /V-methylpyrrolidon, nebo alkoholy, jako např. elhanol, nebo dimethylsulfoxid, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, přednostně při 75 až 125 °C.

Podle výhodné formy provedení se jako sloučenina obecného vzorce ITI použije chlorid, bromid, alkansulfonát nebo arensulfonát v přítomnosti jodidu alkalického kovu, jako např. jodidu sodného nebo draselného, v množství 0,1 až 2 ekvivalenty, běžně 0,5 až 1,1 ekvivalentu, a reakce se provádí v dimelhylformamidu při teplotě 90 až 125 °C. Podle zvláště výhodné formy provedení se alkylační činidlo, popřípadě i base přidává v průběhu reakce po částech.

Způsob podle vynálezu zahrnuje i výrobu pokročilého intermediátu, nitrilu obecného vzorce V, opticky čistého nebo opticky obohaceného,

v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, spočívající v tím, že se terciární amin obecného vzorce IV,

v němž Bn je s$$ora uvedeného významu, selektivně /V-hydrogenolyzuje vodíkem na kovovém katalyzátoru.

Selektivní odstranění chirální 1-fenylethylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce IV v přítomnosti O-benzylové skupiny, se provádí hydrogenolýzou vodíkem na kovových katalyzátorech, jako je např. palladium. Přitom se bud’ používá plynný vodík, nebo se alternativně hydrogenolýza provádí pomocí formiátu amonného. Hydrogenolýza se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako např. v nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo v ethyl-acetátu nebo toluenu, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 50 °C.

Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol, cthanol nebo isopropylalkohol nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 3 MPa.

Výchozí opticky čistý nebo opticky obohacený sekundární amin obecného vzorce II,

v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se výhodně vyrábí způsobem, který spočívá v tom, že se keton obecného vzorce VII,

v němž Bn je shora uvedeného významu, diastereoselektivně reduktivně aminuje s (Jí)-aminem vzorce VIII.

Způsob výroby aminu vzorce 11 spočívá v tom, že se keton obecného vzorce Vil, v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, diastereoselektivně reduktivně aminuje s (7?)-aminem vzorce VIII, který se používá v množství 0,9 až 1,5 ekvivalentu, výhodně s 1 až 1,1 ekvivalentu. Nezbytné pro úspěšnost způsobu je přítomnost Lewisovské kyseliny, např. tetraisopropoxidu titaničitého, nebo Bronstedovy kyseliny, např. benzoové kyseliny nebo alifatické karboxylové kyseliny, např. kyselina octová. Tyto kyseliny se používají v množství 0,1 až 3 ekvivalenty, výhodně 0,5 až 1,3 ekvivalentu. Reduktivní aminace se provádí v prostředí vodíku a kovového katalyzátoru v inertním organickém rozpouštědle v rozmezí teplot 0 °C až teplota varu směsi, výhodně 20 až °C. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle jako jsou cyklické ethery, např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo jejich směsi.

Podle výhodné formy provedení se reduktivní aminace provádí v přítomnosti benzoové kyseliny vodíkem v přítomnosti Adamsova katalyzátoru v tetrahydrofuranu, 2-methyltetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě 20 až 35 °C.

Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.

Příklady provedení

Příklad 1

Příprava sloučeniny vzorce I (silodosin; l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2/?)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluorethoxyjfenoxyjethyl} amino)propyl]indolin-7-karboxamid) mg (0,06 mmol) l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(2/?)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluorelhoxy)fenoxy] ethyl )t-amino)propyl]indolin-7-karboxamidu (obecný vzorec VI: Bn = PhCH?) se rozpustí v l ml suchého dichlormethanu, v inertní atmosféře se k roztoku přikape 0,02 ml (0,14 mmol) trimethylsilyljodidu. Po 30 min míchání za laboratorní- teplotyfse reakce ukončí přídavkem 0,02 ml (0,49 mmol) methanolu. Po odpaření rozpouštědla se směs rozdělí mezi vodu (5 ml) a ethyhacetát (5 ml). Vodná vrstva se třepe ještě s ethyhacetátem (2x 5 ml). Spojené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem pyrosiřičitanu sodného (3 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 ml) a solankou (3 ml). Po sušení bezvodým síranem sodným a odpaření rozpouštědla se získá 21 mg (0,04 mmol) produktu jako polotuhý olej. Po opětovném rozpuštění v 0,5 ml ethyhacetátu a ochlazení silodosin (vzorec I) vykrystaluje (t.t. 99,1 až 101,6 °C).

'H-NMR (CDC1₃) S 1.07 (3H, d, 1=6.2 Hz), 1,79 (2H, pent., >6.1 Hz), 2.33 (bs), 2.52 (1H, dd, >6.8, 13.5 Hz), 2.68 (1H, dd, >6.5,13.5 Hz), 2.93-3.10 (5H, rn), 3.18 (2H, t, >6.8 Hz), 3,41 (2H, t, >8,7 Hz), 3.73 (2H, t, > 5.6 Hz), 4.06-4,12 (2H, m), 43 (2H, q, >8.4 Hz), 6,12 (bs), 6.73 (bs), 6.88-7.06 (5H, m), 7.17 (1H, s).

Příklad 2

Příprava sloučeniny obecného vzorce VI: Bn = PhCH₂ (l-[3-(benzyloxy)propylj- 5-[(2R)-2-( {2-(2-(2,2,2-trifluorethoxy)-fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karboxamid) mg (0,11 mmol) l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(22?)-2-({2-[2-(2,2,2-trifluormethoxy)fenoxy] ethyl }amino)propyl]indolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec V: Bn - PhCH₂) se rozpustí ve 3 ml dimetylsulfoxidu, a v atmosféře dusíku se přidá 0,15 ml 5 .M roztoku hydroxidu sodného, Směs se ochladí v ledové lázni a za chlazení se přikape 0,15 ml (1,5 mmol) 30% peroxidu vodíku. Směs se míchá 10 min v ledové lázni, pak 20 h za laboratorní teploty; Ke směsi se potom přidá roztok pyrosiřičitanu sodného (75 mg, 0,4 mmol) ve 3 ml vody, po 10 minutách míchání se extrahuje do ethybacetátu (3x 5 ml) a spojené organické podíly se promyjí vodou (2x 3 ml). Odpařením rozpouštědla se získá 50 mg (0,09 mmol) surového produktu jako oranžový olej. ‘H-NMR(CDC1₃) δ 1.06 (3H, d, >6.2), 1.85-1,91 (2H, m), 2_r51 (1H, dd, >7,1,13,5 Hz), 2,72 (1H, dd, >6,2,13,5 Hz), 2,93-3,04 (5H, m), 3,11-3,17 (2H, m), 3,44 (2H,t,> 8,3 Hz), 3,51 (2H, t, >6.2 Hz), 4,06-4,09 (2H, m), 4.31 (2H, q, >8.4 Hz), 4,47 (2H, s), 5,61 (bs), 6,89-7,05 (5H, m), 7,28-7,35 (6H, m).

Příklad 3

Příprava sloučeniny obecného vzorce V: Bn = PhCH2 (l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(27ř)-2-( |2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)tfenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karbonitril)

124 mg (0,18 mmol) l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(2R)-2-([(l/ř)-l-fenylethyl]{2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec IV: Bn = PhCH₂) se rozpustí ve 4 ml ethanolu a přidá se 54 mg 5% Pd/C. Aparatura se 3x vypláchne vodíkem, a potom se hydrogenuje 19 hodin za tlaku 1,2 MPa a teploty 50 °C. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se získá 97 mg (0,17 mmol) surového produktu.

'H-NMR (CDClj) J 0,99 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.87-1,96 (2H, m), 2.35 (1H, dd, >7,0,13.6 Hz), 2,55 (1H, dd, >6.3,13.6 Hz), 2,79-3,00 (5H, m), 3.42-3.61 (6H, m), 4.00-4.06 (2H, m), 4.25 (2H, q, >8,4 Hz), 4.44 (2H, s), 6.81-6.96 (6H, m), 7.18-7,27 (5H, m).

Příklad 4

Příprava sloučeniny obecného vzorce IV: Bn = PhCH2 (l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(2/?)-2-([(1R)-1 -fenylethyl] {2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karbonitril) 0,60 g (1,32 mmol)l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(27?)-2-{[(17?)-l-fenylethyl]aminolpropyl]indolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec II: Bn = PhCH₂), 0,72 g (3,34 mmol) l-(2- bromethoxy)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzenu (obecný vzorec III: X = Br), 0,37 g (2,68 mmol) uhličitanu draselného a 0,27 g (1,63 mmol) jodidu draselného v 3,8 ml N,N-dimethylformamidu se zahřívá v uzavřené trubici na teplotu 110 °C. Po 2,5 hodinách se přidá 0,27 g (0,9 mmol) l-(2bromethoxy)-2-(2,2,2-trifluorcthoxy)benzenu (obecný vzorec III: X = Br) a 0,15 g (1,08 mmol) uhličitanu draselného. Po dalších 16 hodinách zahřívání se ještě přidá 0,28 g (0,9 mmol) l-(2- bromethoxy)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzenu (obecný vzorec III: X - Br) a 0,15 g (1,08 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se zahřívá celkem 21,5 hodin. Přidá se 6 ml vody, a směs se třepe s 3 x 8 ml cthykacetátu. Spojené organické podíly se pak promyjí 3 x 3 ml vody. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se čistí sloupcovou chromatografii, eluent petrolether : ethylacetát 6:1. Získá se 0,398 g (44,8%) 1 -(3-(benzyloxy)propyl]-5-[(2J?)-2-([(17?)-1-fenylethyl} (2- [2-(2,2,2-trifluormethoxy)*fenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec IV: Bn = PhCH₂).

'H-NMR(CDClj) δ 0,97 (3H, d, >6.6 Hz), 1.39 (3H, d, >6,7 Hz), 1.93-1,99 (2H, m), 2,23 (1H, dd, >13,4, 8.7 Hz), 2,62 (1H, dd, >13,4, 5,2 Hz), 2,77-3.06 (5H, m), 3,49 (2H, t, >8,7 Hz), 3.59-3.67 (4H, m), 3,86-4.02 (3H, m), 4.35 (2H, q, >8,4 Hz), 4,51 (2H, s), 6.62-7.04 (5H, m), 7.21-7,34 (11H, m).

Příklad 5

a) Příprava benzoátu sloučeniny obecného vzorce II: Bn = PhCH₂ (l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(27?)-2-{[(17?)-l-fenyl;ethyl]famino}propyl]indolín-7-karbonitril)

2,79 g (8,0 mmol) l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-(2-oxopropyl)indolin-7-karbonitrilu (obecný vzorec VII: Bn - PhCH₂) se rozpustí v 50 ml suchého tetrahydrofuranu, přidá se 1,04 g (8,5 mmol) kyseliny benzoové a přikape se 1,1 ml (8,5 mmol) (Tř)-l-fenylethylaminu (vzorec VIII). Po 10 minutách míchání za laboratorní teploty/se přidá 0,10 g (0,5 mmol) Adamsova katalyzátoru, a aparatura se 3x propláchne vodíkem. Potom se hydrogenuje za mírného přetlaku vodíku (cca 100 Pa) 24 h za laboratorní teplotyt Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se získá 5,10 g surového produktu vzorce II ve formě benzoátu jako světle žlutý olej.

'H-NMR (CDCh) δ 1.1 (3H, d, >6,4 Hz), 1.59 (3H, d, >6.6 Hz), 1.95-1.98 (2H, m), 2,46 (1H, dd, >8.9,13.2 Hz), 2.80-2.98 (4H, m), 3.48-3.67 (6H, m), 4,18-4.25 (1H, m), 4,50 (2H, s), 6,70-6.73 (2H, m), 7.25-7,55 (13H, m), 7.92 (2H, bs), 8,12-8.16 (2H, m).

b) Převedení benzoátu na hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce II: Bn = PhCH₂

2,60 g (4,5 mmol) benzoátu l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(27?)-2-{[(12?)-l-fenyÍethyl]amino> propyljindolin-7-karbonitrilu se rozpustí v 35 ml ethyl-acetátu, přidá se 25 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného, a míchá se 30 min za labv teploty. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se vytřepe do 20 ml ethyl-acetátu. Rozpouštědlo se odpaří; báze se získá ve formě žlutého oleje (2,03 g, 99,1%).

Tato báze (0,56 g, 1,23 mmol) se míchá v 5 ml ethanolického chlorovodíku 30 min, pak se přidá 5 ml vody. Vyloučený produkt se odsaje. Získá se 0,419 g (69,3%) béžových krystalů hydrochloridu l-[3-(benzyloxy)propyl]-5-[(27?)-2-{[(17f)-l-fenylcthyl]amino}propyl]indolín-7- karbonitrilu, 'H-NMR (MeOD) <5 1.18 (3H, d, J=6.5 Hz), 1,70 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.94 (2H, pent, J=6.6 Hz), 2.44-2.54 (1H, m), 2.91 (2H, t, J=8.6 Hz), 3,08-3,18 (2H, m), 3,54-3.68 (6H, m), 4.49 (211, s), 4.60 (1H, q, J-6.8 Hz), 6.85 (2H, m), 7,22-7.32 (5H, m), 7.43-7.61 (5H, m).

Claims (9)

1) Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného silodosinu vzorce I, a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že se sekundární amin obecného vzorce II, v němž Bn značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, vybranou ze skupiny benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, ve stupni A sé jV-alkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce III, v němž X značí dobrou odstupující skupinu vybranou ze skupiny zahrnující halogen nebo skupinu alkansulfonyloxylovou RSO2O nebo skupinu arensulfonyloxylovou ArSOjO, R značí alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a Ar značí fenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou, v přítomnosti base, v inertním organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny karboxamidů, Mmethylpyrrolidonu, Cl až C4 alkoholů a dimethylsulfoxidu, v rozmezí teplot 50 °C až teplota varu směsi, přednostně při 75 až 125 °C popřípadě v přítomnosti jodidu alkalického kovu, ve stupni B se získaný terciární amin obecného vzorce IV, v němž Bn je shora uvedeného významu, selektivně V-hydrogenolyzuje vodíkem na kovovém katalyzátoru za tlaku O.LMPa až 5MPa, nebo pomocí formiátu amonného, v inertním organickém rozpouštědle, vybraném z Cl až C3 alkoholů, cyklických etherů, ethykacetátu a toluenu nebo jejich směsi, v rozmezí teplot 10 až 60 °C, ve stupni C získaný nitril obecného vzorce V se hydrolyzuje působením alkalických činidel jako jsou hydroxidy alkalických kovů, popřípadě v přítomnosti peroxidu vodíku, v polárních rozpouštědlech vybraných ze skupiny methanol, ethanol, 1,2-dimethoxyethan, nebo l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan nebo dimethylsulfoxid, při teplotě -10 °C až teplota varu směsi, ve stupni D se amid-ether obecného vzorce VI

C-debenzyluje pomocí hydrogenoiytických nebo trialkylsilylhalogenidových činidel, a popřípadě se převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli.

2) Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako alkylační činidlo obecného vzorce III použije halogenid nebo alkansulfonát X = OSO₂R nebo arensulfonát X = OSO₂Ar v množství 1 až 7 ekvivalentů, s výhodou 1,5 až 4 ekvivalentů, v přítomnosti nebo nepřítomnosti jodidu alkalického kovu.

3) Způsob výroby podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako base použije anorganická base vybraná z uhličitanu draselného nebo sodného nebo chráněná organická base, kterou je diisopropylethylamin v množství 0,5 až 8 ekvivalentů.

4) Způsob výroby podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se ve stupni A použije chlorid, bromid, alkansulfonát nebo arensulfonát obecného vzorce III, v přítomnosti jodidu alkalického kovu v množství 0,1 až 2 ekvivalenty v dimethylformamidu při teplotě 90 až 125 °C.

5) Způsob výroby podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se ve stupni B provádí A- hydrogenolýza vodíkem na Pd/C v prostředí methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 3 MPa, při teplotě 20 až 50 °C.

6) Způsob výroby podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že se ve stupni C provádí hydrolýza alkalickými hydroxidy v přítomnosti peroxidu vodíku v dimethylsulfoxidu při teplotě -10 až 100 °C, výhodně v rozmezí 0 °C až 40 °C.

7) Způsob výroby podle nároku 1 až 6, vyznačující se tím, že se ve stupni D používá jako hydrogenolytické činidlo vodík na kovovém katalyzátoru vybraném z palladia nebo platiny, v inertních rozpouštědlech vybraných ze skupiny: ethanol, methanol, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran nebo ethylřacetát, nebo jejich směsi, v rozmezí teplot 10 až 50 °C.

8) Způsob výroby podle nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že se ve stupni D použije vodíku na Pd/C v prostředí methanolu, ethanolu nebo ethylracetátu, nebo jejich směsí.

9) Způsob výroby podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že se ve stupni D používá ·» trialkylsilylhalogenidové činidlo v inertním rozpouštědle, vybrané*ze skupiny v dichlormethanu, chloroformu nebo toluenu, v rozmezí teplot -5 až + 40 °C, výhodně v rozmezí teplot 5 až 25 °C.