CZ2010997A3

CZ2010997A3 - Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)

Info

Publication number: CZ2010997A3
Application number: CZ20100997A
Authority: CZ
Inventors: Vlasáková@Ružena; Hájícek@Josef
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2010-12-30
Filing date: 2010-12-30
Publication date: 2012-02-08
Also published as: CZ302992B6; HUP1300523A3; WO2012089177A1; HUP1300523A2

Abstract

Predložené rešení se týká zpusobu jenž zahrnuje jako klícový stupen výrobu opticky cistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I, pricemž opticky cisté nebo opticky obohacené (2R, 3R)-aminy obecného vzorce V, v nemž R znací skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, napr. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, se hydrogenují na kovovém katalyzátoru a v prípade potreby se získaný tapentadol prevede pusobením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na príslušné soli, jako napr. na hydrochlorid. Dalším predmetem rešení jsou intermediáty obecných vzorcu IV a V, kde R znací benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, zejména (2R, 3R)-3-(3-Benzyloxyfenyl)-N,N,2-trimethylpent-4-en-1-amin vzorce Va a (2R, 3R)-3-(3-Benzyloxyfenyl)-N,N,2-trimethylpent-4-enamid vzorce IVa.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby (2A,37ř)W,W-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2 methylpentylaminu vzorce I, známého rovněž pod názvem tapentadol, a jeho solí.

(I)

Dosavadní stav techniky

Tapentadol (I), chemicky (2^3Á)-A,A-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylamin, působí jako agonista μ-opioidních receptorů a inhibitor zpětného vstřebávání noradrenaiinu. Byl vyvinut ve formě hydrochloridu (2/ř,37?)-enantiomeru firmou Johnson & Johnson, na základě vývoje firmy Gruenenthal, jako celkové analgetikum.

Podle původního způsobu popsaného v dokumentu EP 0 693 475 (CZ 286441; Gruenenthal GmbH) se tapentadol vyrábí z (25,35)-l-dimethylamino-3-(3-methox

- methylpentan-3-olu (A), který se získává dvěma způsoby Grignardovou adicí na keton, např. adicí 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu na l-dimethylamino-2-methyl-3-pentanon. Reakce je nestereoselektivní a získání (2/?,3/?)-stereoisomeru vyžaduje dělení na chirální HPLC koloně. Sloučenina A se potom převádí na chlorid pomocí thionylchloridu a získaný chlorderivát se redukcí, např. pomocí NaBHVZnCh, převádí na (2/?,3/ř)-A,W-dimethyl-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpentyíaminu (B), který se nakonec demethyluje působením bromovodíkové kyseliny.

Způsob je inherentně nevýhodný kvůli náročnému HPLC dělení stereoisomerů na chirální koloně.

Podle mezinárodní přihlášky WO 2004/108658 (Gruenenthal GmbH) se sloučenina (25,35)-A převádí působením kyselých činidel, jako např. konc. kyseliny chlorovodíkové, na alken B, který se podrobí diastereoselektivní hydrogenaci za vzniku (2/?,3/?)-C, doprovázeného (2/?,35>C epimerem jako vedlejší látkou. Nevýhodou je vznik diastereoisomemích směsí a nezbytnost stereochemického čištění produktů na konci syntézy.

Obdobný způsob, tj. kyselá dehydratace A a následná hydrogenace alkenu B, je nárokována rovněž ve WO 2005/000788 a WO 2007/051576 (Gruenenthal GmbH).

Tentýž terciární amin C se alternativně vyrábí podle WO 2008/012047 (Gruenenthal GmbH) tak, ze se l-dimethylamino-3-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-l-propanon (D), získaný Manmchovou reakci z 3'-methoxypropiofenonu, rozštěpí pomocí kyseliny (O)-dibenzoylvinné, a jeho (5)-enantiomer se nechá reagovat s ethylmagnesiumbromidem za vzniku (25,35)-stereoisomeru sloučeniny A jako převažujícího stereoisomeru. Dalším způsobem[’ obdobně jak uvedeno výše, se sloučenina A kysele dehydratuje a následnou hydrogenací alkenu B se získá prevazne amin (2/ř,3/?)-C, jehož závěrečnou demethylaci se vyrobí nakonec tapentadol. Nevýhody jsou obdobné jako u předchozích způsobů.

Úvodní kroky dalšího způsobu podle WO 2008/012283 (Janssen Phaimaceutica) jsou obdobné jako u předchozího způsobu; během nich se nakonec sloučenina (5)-D konvertuje Grignardovou reakcí v převažující (2Λ,35)-Α. Nárokovaná deoxygenace se provádí způsobem, pn nemz se nejprve provede pomocí trifluoracetanhydridu O-trifluoracetylace a následuje hydrogenolýza vodíkem na Pd/C, vedoucí k (2/?,3/ř)-C s ee 92,6 %. Deoxygenační metoda se specificky týká methylu jako chránící skupiny fenolického hydroxylu.

Tataz deoxygenační metoda, s využitím hydrogenolýzy trifluoracetylderivátů je nárokována rovněž ve WO 2008/012046 (Gruenenthal GmbH), týká se však chránících skupin fenolického hydroxylu jiných než methylová skupina. Nárokováno je rovněž odchránění, připadne tvorba soli. Nevýhodou obou způsobů je problém zajištění stereochemické homogenity celého procesu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový efektivní způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I

a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, který zahrnuje:

reakci O-substituovaných kyselin (2A,3«)-3-(3-hy<iroxyfenyl).2-methyl-4-pentenových obecného vzorce II_r. 2

(Π), I v nemz R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinou benzhydrylovou nebo tritylovou, ve stupni A: s aktivačním činidlem, jako je thionylchlond, oxalylchlond nebo alkyl-chlorformiát, v přítomnosti katalyzátoru nebo base a potom s dimethylaminem;

ve stupni B: získané sloučeniny obecného vzorce 111^

(ΠΙ)/ ve kterém R má shora uvedený význam a X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR¹ nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-r-Bu, přičemž R¹ značí methyl nebo ethyl, reagují s dimethylaminem nebo jeho solemi případně v přítomnosti báze;

ve stupni C: dochází k redukci získaného W-dimethylamidu obecného vzorce IV^ e₂ (IV)_; v němž R má shora uvedený význam, pomoci hydndových Činidel na bázi hliníku v organickém rozpouštědle vybraném z řady etherů a aromatických uhlovodíků;

a nakonec ve stupni D transformaci vyrobených aminů obecného vzorce V,-^ROV^r^^^CH2NMe2 (V), /

v němž R má shora uvedený význam,

- i - • i ř hydrogenuji na kovovém pafadiovém katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle a v případě potřeby se převede n tapentadol vzorce 1, popřípadě jeho soli s farmaceuticky akceptovatelnými kyselinami.

O-Chráněné (2R,3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-^M2-trimethylpent-4-enamidy obecného vzorce IV/ θ2 ^(IV)/ v němž R značí skupinu benzyl nebo 4-mettioxybenzyi, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, ve formě opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické, jsou nové a představují užitečné intermediáty v syntéze tapentadolu.

Novými intermediáty jsou rovněž O-chráněné (2/?,3/ř)-3-(3-hydroxyfenyl)-^,2-

- trimethylpent-4-en-l-aminy obecného vzorce

(^V>/ v nemz R značí skupinu benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, a to jak opticky čisté, tak opticky obohacené, případně racemické.

Detailní popis vynálezu

Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I

a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že se O-chráněné (2/ř,3J?)-kyselmy obecného vzorce IL

RO

COOH (Uf v nemz R značí skupinu fenylmethylovou, supsuiuovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinou benzhydrylovou nebo tritylovou.

a) reaguji v inertním organickém rozpouštědle s aktivačním činidlem, jako je thionylchlorid, oxalylchlorid, nebo alkyl-chlorformiát C1-C00R¹, ve kterém R¹ značí methyl nebo ethyl, nebo chlorid kyseliny pivalové ř-Bu-CO-Cl, případně v přítomnosti katalyzátoru nebo báze (Stupeň A),

b) získané sloučeniny obecného vzorce IIV

ve kterem R i R¹ má shora uvedený význam a X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR¹ nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-rBu, se reagují s dimethylaminem nebo jeho solemi, případně v přítomnosti báze (Stupeň B), c) získané 7V,7V-dimethylamidy obecného vzorce IV, e₂ (IV), v němž R má význam jako nahoře, se redukuji pomoci hydridových činidel ve vhodném rozpouštědle (stupeň C), d) a nakonec se vyrobené aminy obecného vzorce V<

Me₂ ^(V)' v němž R značí totéž co nahoře, hydrogenují na kovovém katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle (stupeň D), a v případě potřeby se získaný tapentadol převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli, jako např. na hydrochlorid.

Zjistili jsme, Že opticky čistý nebo opticky obohacený tapentadol vzorce I, je možno efektivně, a ve vysoké čistotě vyrábět způsobem, který je založen na použití diastereoselektivně a opticky čistých, nebo obohacených, kyselin obecného vzorce II jako intermediátů. Způsob výroby tapentadolu z kyselin obecného vzorce II zahrnuje následující syntetické stupně:

Stupeň A. Konverze opticky čistých nebo opticky obohacených O-chráněných (2R,3R)' kyselin obecného vzorce II, v němž R značí skupinu fcnylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinou benzhydrylovou nebo tritylovou, na aktivované sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR¹, v níž R¹ značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-z-Bu, se provádí pomocí aktivujících činidel: Jako aktivující činidla se používají např. chloridy anorganických kyselin, např. thionylchlorid, fosforyl chlorid nebo chlorid fosforečný, nebo chloridy organických kyselin, např. oxalylchlorid. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu. Reakce se provádí v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je např. chloroform, dichlormethan nebo toluen, v rozmezí teplot 10 °C až teplota varu směsi, výhodně 0 ^50 °C až teplota varu směsi.

Podle výhodné formy provedení se použije thionylchlorid a katalytické množství dimethylformamidu, v dichlormethanu, chloroformu nebo toluenu, v rozmezí teplot 25 až 100 °C.

Jako aktivující činidla se používají rovněž alkyl-chlorformiáty Cl-COOR¹, ve kterém R¹ma shora uvedený význam, nebo chlorid kyseliny pivalové Z-Bu-CO-Cl. Tyto reakce se provádí v přítomnosti base, jako např. triethylaminu, v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 °C až 50 °C, s výhodou 0 až 30 °C.

Podle výhodné formy provedení se sloučeniny obecného vzorce III neizolují ani nečistí, ale přímo se nechají reagovat s dimethylaminem.

Stupeň B. Výroba 2V,jV-dimethylamidů obecného vzorce IV, v němž R má shora uvedený význam, z aktivovaných sloučenin obecného vzorce III, ve kterém X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR¹, v níž R¹ značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-z-Bu, se provádí reakcí s dimethylaminem v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 °C až 40 °C, přednostně při 10 až 25 °C. Přitom se dimethylamin používá ve formě plynné, nebo ve formě vodného roztoku, nebo ve formě soli, např. hydrochloridu, v přítomnosti base, jako např. triethylaminu, nebo vodného roztoku anorganické base, jako např. uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného.

Stupeň C. Redukce A/,V-dimethylamidů obecného vzorce IV, v němž R má shora uvedený význam, na aminy obecného vzorce V, se provádí pomocí hydridových činidel na bázi hliníku, jako jsou hydridohlinitan lithný, bis-(2-methoxyethoxy)hydridohlinitan sodný, nebo cliisobutylaluminium hydrid, v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. ethery, např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethylether, nebo toluen, v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, s výhodou 20 až 100 °C.

Výhodně se redukce sloučeniny obecného vzorce IV provádí pomocí bis-(2-methoxyethoxy)hydrídohlinitanu sodného v toluenu při teplotě 25 °C až teplota varu směsi, přednostně při 60 až 100 °C.

Stupen D. Současné nasycení terminální dvojné vazby a odstraněni O-chráníci skupiny R, která ma stejný význam jako nahoře, ve sloučenině obecného vzorce V se provádí redukcí vodíkem na kovových katalyzátorech, jako je např. palladium. Hydrogenace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako např. v nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo v ethyljacetátu, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa v rozmezí teplot 10 až 60 °C, výhodně 20 až 40 °C. Redukce se může provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti silných kyselin, jako např. kyseliny chlorovodíkové nebo sírové.

Podle výhodné formy provedení se použije např. vodíku na Pd/C v prostředí alkoholu jako je methanol nebo ethanol, nebo jejich směsi s vodou, za tlaku 0,1 až 2 MPa.

Získaná sloučenina vzorce I (tapentadol) se nakonec převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na odpovídající sůl a čistí se krystalizací z vhodného organického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel s vodou, jako je např. ethyl-acetát, 2-propanol nebo methanol.

Alternativně je možno postupovat také tak, že se jako výchozí látky použijí racemické kyseliny obecného vzorce II, v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinou benzhydrylovou nebo tntylovou, které se shora uvedenými způsoby transformují přes racemické aktivované sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R má shora uvedený význam, X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR¹, v níž R^! značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-r-Bu, v racemické MY-dimethylamidy obecného vzorce IV, v němž R má shora uvedený význam, a dále v racemické aminy obecného vzorce V, v němž R značí totéž co nahoře. Jejich hydrogenací se vyrobí racemický tapentadol vzorce I, který se následovně opticky štěpí pomocí kyselých štěpících kyselin typu karboxylových nebo sulfonových kyselin.

Nevýhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že se ve všech stupních pracuje s větším množstvím výchozích látek obecných vzorců II, III, IV a V, což tuto variantu znevýhodňuje jak z ekonomického, tak environmentálního hlediska.

Způsob podle vynálezu zahrnuje jako klíčový stupeň výrobu opticky čistého nebo opticky obohaceného tapentadolu vzorce I

XX i ΐ přičemž se opticky čisté nebo opticky obohacené (2R,3R)-aminy obecného vzorce

Me₂ ' ^(V)' v němž R značí skupinu fenyimethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinou benzhydrylovou nebo tritylovou, hydrogenují na kovovém katalyzátoru a v případe potřeby se získaný tapentadol převede působením farmaceuticky akceptovatelných kyselin na příslušné soli, jako např. na hydrochlorid.

Současné nasycení vinylové dvojné vazby a odchránění O-chránící skupiny R, která má stejný význam jako nahoře, ve sloučenině obecného vzorce V se provádí redukcí vodíkem na kovových katalyzátorech, jako je např. palladium. Hydrogenace se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako např. v nižších alkoholech, např. v methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu, nebo v cyklických etherech, jako je tetrahydro furan nebo 1,4-dioxan, nebo v ethyl-acetátu, nebo jejich směsi, za tlaku 0,1 až 5 MPa haf v rozmezí teplot 10 až 60 °C, výhodně 20 až 40 °C. Redukce se může provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti silných kyselin, jako např. kyseliny chlorovodíkové nebo sírové.

Způsob podle vynálezu zahrnuje výrobu opticky čistých nebo opticky obohacených, případně racemických_<(2R,3R)-W-dimethy!amidů obecného vzorce IV„

RO

CONMe₂ (IV), v němž R znaěí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinku benzhydrylovou nebo tritylovou, vyznačující se tím, že se O-chráněné (2/ř,37ř)-ky_seliny obecného vzorce 1^ (II), v němž R má shora uvedený význam,

a) reaguji s aktivačním činidlem, jako je thionylchlorid, oxalylchlorid, nebo alkyl-chlorformiát C1-C00R¹, ve kterém R¹ značí methyl nebo ethyl, nebo chlorid kyseliny pivalové r-Bu-CO-Cl, b) a získané sloučeniny obecného vzorce IIIz °-X (ΙΠ), ve kterem R i R¹ má shora uvedený význam a X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR¹ nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-/-Bu, S<reagují s dimethylaminem.

Konverze opticky čistých nebo opticky obohacených, případně racemických, O- chráněných (2/ř,3A)-kyselin obecného vzorce II, v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4- —methoxybenzyl, skupinou benzhydrylovou nebo tritylovou, na aktivované sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR¹, v níž R¹značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-t-Bu, se provádí pomocí aktivujících činidel: Jako aktivující činidla se používají např. chloridy anorganických kyselin, napr. thionylchlorid, íosforyl-chlorid nebo chlorid fosforečný, nebo chloridy organických kyselin, napr. oxalylchlorid. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu. Reakce se provádí v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního organického

rozpouštědla, jako je např. chloroform, dichlormethan nebo toluen, v rozmezí teplot 10 °C až teplota varu směsi, s výhodou 25 °C až teplota varu směsi.

Podle výhodné formy provedení se použije thionylchloridu a katalytického množství dimethylformamidu, v dichlormethanu, chloroformu nebo toluenu, v rozmezí teplot 20 až teplota varu směsi.

Jako aktivující činidla se používají rovněž aikyl-chlorformiáty Cl-COOR¹, ve kterém R¹ma shora uvedený význam, nebo chlond kyseliny pivalové t-Bu-CO-Cl. Tyto reakce se provádí v přítomnosti base, jako např. triethylaminu, v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 °C až 50 °C, s výhodou 0 až 30 °C.

Podle výhodné formy provedeni se sloučeniny obecného vzorce III neizolují ani nečisti, ale přímo se nechají reagovat s dimethylaminem.

Aktivované sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR¹, v níž R¹ značí methyl nebo ethyl, nebo skupinu pivaloyioxylovou O-CO-í-Bu, se potom konvertují v W-dimethylamidy obecného vzorce IV, v němž R má shora uvedený význam, reakcí s dimethylaminem v inertním organickém rozpouštědle, v rozmezí teplot 0 °C až 40 °C, přednostně při 10 až 25 °C. Přitom se dimethylamin používá ve formě plynné, nebo ve formě vodného roztoku, nebo ve formě soli, napr. hydrochloridu, v přítomnosti base, jako např. triethylaminu, nebo vodného roztoku anorganické base, jako např. uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného.

Způsob podle vynálezu zahrnuje i výrobu pokročilých intermediátů, (2J?,3A)-aminů obecného vzorce (V), v nemz R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinou benzhydrylovou nebo tritylovou, opticky čistých nebo opticky obohacených, případně racemických, spočívající v tom, že se ^A-dimethylamidy obecného vzorce IV_r10

RO

CONMe₂ (IV) _z v němž R značí totéž co nahoře, redukují pomocí hydridových činidel na bázi hliníku

Redukce W-dimethylamidů obecného vzorce IV, v němž R má shora uvedený význam, na aminy obecného vzorce V, se provádí pomocí hydridových činidel na bázi hliníku, jako jsou hydridohiinitan lithný nebo bis-(2-methoxyethoxy)hydridohlinitan sodný, v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou např. ethery, např. tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethylether, nebo toluen, v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu směsi, s výhodou 20 až 100 °C

Výhodně se redukce sloučeniny obecného vzorcejv provádí pomocí bis-(2- methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu při teplotě 25 °C až teplota varu směsi, přednostně při 60 až 100 °C.

Způsob je možno realizovat také tak, že se ve shora uvedeném způsobu použijí racemické kyseliny obecného vzorce II, a optické štěpení se provádí ve stadiu aminů obecného vzorce V, v němž R má shora uvedený význam, pomocí kyselých štěpících činidel, jako je např. kyselina kafrsulfonová nebo mandlová.

Výchozí opticky čisté nebo opticky obohacené O-chráněné (2Á,37?)-kyseliny obecného vzorce II/

(Π)/ v nemz R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinou benzhydrylovou nebo tritylovou.

se výhodně vyrábí způsobem, který spočívá v tom, že se estery obecného vzorce VI_r

(VI) i v němž R značí totéž co nahoře,

přesmykují působením silné base typu amidů kovů, např. iithium-hexamethyldisilazidu, a terciárního aminu, např. triethylaminu.

Způsob výroby kyselin obecného vzorce II, v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-

- methoxybenzyl, skupinou benzhydrylovou nebo tritylovou, spočívá v tom, že se estery obecného vzorce VI, v němž R má shora uvedený význam, enolisují působením silné base typu amidů kovů, např. Iithium-hexamethyldisilazidu, a terciárního aminu, např. triethylaminu za nízkých teplot, a potom při ohřátí generované enoláty podlehnou přesmyku na očekávané kyseliny obecného vzorce II. Enolizace se provádí v inertních organických rozpouštědlech, výhodně v toluenu, pomocí min. 2,5 ekvivalentu jak amidu kovu, tak i terciárního aminu, v rozmezí teplot -40 až -80 °C, výhodně při -60 až -70 °C; k přesmyku dochází během postupného ohřívání reakční směsi na laboratorní teplotu. Celý proces je vysoce diastereoselektivní a poskytuje racemický diastereoisomer s vysokou selektivitou.

Tímto způsobem se získá sloučenina vzorce II s poměrem diastereoisomerů erythro : threo 25 : 1 až 35 : 1.

Velmi výhodné je využít jako chránící skupinu R skupinu benzylovou, racemická kyselina II (R = benzyl) je krystalická látka, která se připraví s diastereomemí čistotou erythro ; threo 30 : 1 až 35 : 1. Krystalizací surové kyseliny II (R = benzyl) z vhodných rozpouštědel, jako jsou hexan, heptan, toluen, petrolether nebo jejich směsi s diethyletherem, terč, butylmethyl etherem , se pak připraví produkt s diastereoisomemí Čistotou vyšší než erythro : threo 99 : 1 ve vysokém výtěžku více než 85%.

Tyto racemicke kyseliny obecného vzorce II se potom opticky štěpí pomocí basických štěpících činidel, přičemž dojde zároveň k jejich diastereosektivnímu dočištění (poměr erythro : threo minimálně 99 : 1).

Ο-Chráněné (2R,3/ř)-3-(3-hydroxyfenyl)-W,2-trimethylpent-4-enamidy obecného vzorce IV,,

(IV) ‘ v nemz R zpačí skupinu benzyl nebo 4-metnoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou/ve formě opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické, jsou nové a představuji užitečné intermediary v syntéze tapentadolu.

Zvláště významný je amid obecného vzorce IV, v němž R je benzylová skupina, tj. (27?,3/ř)-3-(3-benzy!oxyfenyl)-jV,7V,2-trimethylpent-4-enamid vzorce IVa_r

NMe₂ (IVa), a to jak opticky čistý, tak opticky obohacený, případně racemický.

Novými intermediátyjsou rovněž O-chráněné (27ř,3R)-3-(3-hydroxyfeny])-N,N,2tri methylpent-4-en-l -aminy obecného vzorce (V) / v němž R značí skupinu benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, a to jak opticky čisté, tak opticky obohacené, případně racemické.

Z těchto sloučenin je zvláště užitečný amin obecného vzorce V/fv^němž R značí benzylovou skupinu, tj. (27?,3/?)-3-(3-benzyloxyfen_yl)-N₎M2-trimethylpent-4-eiM-amin vzorce Vaz

ve formě opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické.

Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.

Příklady provedení

Příklad 1

a) Příprava 3-[(17?,2/?)-3-(dimethylamino)-l-ethyl-2-methylpropyl]fenolu (sloučenina vzorce I, tapentadol)

13'

K roztoku 24,81 g (80,17 mmol) aminu obecného vzorce V (R = Bn) v methanolu (250 ml) se v inertní atmosféře dusíku přidá 5% Pd/C (5,2 g). Hydrogenační nádoba se třikrát propláchne vodíkem a potom se hydrogenuje za tlaku 300 kPa a za laboratorní teploty 20 hodin. Po výměně atmosféry za dusík se odfiltruje katalyzátor, promyje se methanolem a rozpouštědlo se odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 96 % surové sloučeniny vzorce I jako žlutý olej.

b) Příprava hydrochloridu 3-[(l/ř,2/?)-3-(dimethylamino)-l-ethyl-2-methyIpropyl]fenolu (hydrochlorid sloučeniny vzorce I, hydrochlorid tapentadolu)

17,03 g surové sloučeniny vzorce I se rozpustí v 130 ml methylethylketonu (MEK) a pnkape se 26 ml roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Produkt se vylučuje v podobě bílých krystalů. Směs se míchá 2h za chlazení vodou o teplotě 8 °C. Vyloučené krystaly se odsají na fritě S2, pjomyji se 15 ml MEK a vysuší se za laboratorní teploty. Získá se 16,97 g (82%) soli s t.t. 18 V203 °C; chemická čistota dle HPLC 99,7%, optická čistota dle HPLC na chirální koloně 96,9 %.

16,87 g soli se rozpustí za varu ve 180 ml i so propyl alkoholu (IPA)a získaný roztok se ponechá behem 0,5 h chladnout a potom se směs ponechá 1 h v ledové lázni. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se 18 ml IPA a vysuší se ve vakuové sušárně při 45 °C. Získá se 15,28 g hydrochloridu tapentadolu (74%) s t.t = 202 /206°C, [a]_D = - 29,7 (c= 2, MeOH); chemická čistota 99,9 % (HPLC), optická čistota 99,6 % (chirální HPLC).

'H-NMR (CDC1₃) <50.73 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.15 (3H, d, J=5 Hz), 1.53-1.66 (1H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 2.13-2.32 (2H, m), 2.77 (6H, s), 2.85-2.89 (2H, m), 6.64-6.70 (3H, m), 7.15 (1H, t, J= 7.5 Hz).

Příklad 2

Příprava (2/ř,3/ř)-3-(3-benzyloxyfenyl)-W,2-trimethyl_Pent-4-en-l-aminu (obecný vzorec V: R = Bn)

Do baňky se pod inertní atmosférou N₂ předloží 70% (w/w) roztok synhydridu (Red AI; 42 ml, 147 mmol), přidá se 70 ml toluenu, a potom se přidává roztok 24,4 g (75,4 mmol) surového amidu obecného vzorce IV (R = Bn) v 70 ml toluenu přičemž samovolně vzroste teplota k cca 50 °C. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem v inertní atmosféře na 100 °C (lázeň) 1 h, po schladnutí se vychladí v ledové lázni a rozloží se přikapáním postupně 8,5 ml vody a 8,5 ml 15% roztoku hydro_XIdu sodného. Směs se míchá 40 mm. za laboratorní teploty, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny, a filtr se promyje '70 ml ethyl-acetátu. Filtrát se extrahuje lx 150 ml a 2x 30 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé vodné podíly se alkalizují 110

14' ml 2M hydroxidu sodného a vyloučený olej se extrahuje lx 100 ml a 2x 50 ml ethyl-acetátu. Spojené výtřepy se promyjí 1 x 50 ml solanky, vysuší se Na₂SO₄, a odpaří se ve vakuí rotační vakuové odparky. Získá se amin obecného vzorce V (R = Bn) v kvantitativním výtěžku; HPLC čistota 96,2^%.

’H-NMR (CDCh) 0'0.91 (2H, d, J=6.3 Hz), 1.94- 2.06 (3H, m), 2.14 (6H, s), 3.21 (1H, dd, >5.5, 9.3 Hz), 5.03- 5.10 (4H, m), 5.96 (1H, dt, >9.3, 17.8), 6.78-6.82 (3H, m), 7 30- 7.42 (6H, m).

Příklad 3

a) Příprava chloridu (2/?,3/ř)-3-(3-benzyloxyfenyl)-2-methyIpent-4-enové kyseliny (obecný vzorec III: R - Bn, X = Cl)

K roztoku 23,09 g (77,9 mmol) (27ř,3/?)-kyseliny obecného vzorce II (R = Bn) v 320 ml sušeného toluenu se přidá 34 ml thionylchloridu (6 ekviv.), a směs se zahřívá 4 h v lázni o t = 90 °C. Směs se ochladí a potom se odpaří na rotační vakuové odparce (při t - 60 °C). Surový chlorid obecného vzorce III (R - Bn. X = Cl) se použije přímo v dalším stupni.

b) Příprava (2í,3/ř)-3-(3-benzyloxyfenyl)-Ar,A',2-trimethylpent-4-enamidu (obecný vzorec IV· R = Bn)

K roztoku surového chloridu obecného vzorce III (R = Bn, X = Cl) v 230 ml dichlormethanu se přidá 9,49 g hydrochloridu dimethylaminu (116,4 mmol; 1,5 ekv.), směs se vychladl v ledové lázni a během 20 min se přikape 30 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá ještě 20 min za chlazení, pak 30 min za laboratorní teploty, a naředí se 130 ml vody a 130 ml dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, promyje se lx 50 ml vody, lx 50 ml solanky, vysuší se Na₂SO₄ a odpaří se na rotační vakuové odparce. Získá se 24,45 g (97 %) surového amidu obecného vzorce IV (R = Bn) jako částečně ztuhlý hnědý olej.

H-NMR (CDClj) δ 1.17 (3H, d, >6.7 Hz), 2.71 (6H, s), 2.96-3.06 (1H, m), 3.54 (1H, t, J-9.8 Hz), 5.02 (2H, s), 5.08-5.17 (2H, m), 5.90 (1H, dt, >9.8, 19.5 Hz), 6.76-6.84 (3H,m), 7.13-7.28 (6H, m).

Příklad 4

Příprava (2í,3fl)-3-(3-Benzyloxyfenyl)- 2-methylpent-4-enové kyseliny (obecný vzorec II: R

-Bn)

5,05 g (12,1 mmol) soli (2/ř,3J?)-kyseliny obecného vzorce II (R = Bn) s (Λ)-fenylethylaminem se suspenduje v 80 ml methyMerc/butyletheru (MTBE) a za míchání se prikape 15 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 15 min za laboratorní teploty, vrstvy se oddělí, a vodný podíl se extrahuje ještě Ix 20 ml MTBE. Spojené organické podíly se vysuší Na₂SO₄, zfiltrují se a odpaří na rotační vakuové odparce. Získá se 3,60 g (100 %) opticky aktivní kyseliny obecného vzorce II (R = Bn); [a]_D = + 65,7 (c= 2, MeOH), optická čistota 99,5 %.

H-NMR (CDCI3) δ 1.22 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.84 (1H, dq, J=7.0, 9.3 Hz), 3.51 (1H, t, J=9.3 Hz), 5.03 (2H, s), 5.06-5.16 (2H, m), 5.89 (1H, dt, >9.3, 19.4 Hz), 6.80-6.83 (3H, m), 7.16-7.42 (6H, m).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného tapcntadolu vzorce I a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, Že 6>-chráněná (2J?,37?)-kyselina obecného vzorce 11^

COOH (II)/ v němž R značí skupinu fenylmethylovou, substituovanou nebo nesubstituovanou na benzenovém jádru, např. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, ve stupni A reaguje v inertní organickém rozpouštědle s aktivačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující chloridy organických nebo anorganických kyselin a chloroformiáty, případně v přítomnosti katalyzátoru nebo base;

ve stupni B získaná sloučenina obecného vzorce III_r

CO-X (III) / ve kterém R má shora uvedený význam a X značí chlor nebo skupinu alkoxykarbonyloxylovou O-CO-OR¹ nebo skupinu pivaloyloxylovou O-CO-/-Bu, přičemž R¹ je methyl nebo ethyl, reaguje s dimethylaminem nebo jeho solí případně v přítomnosti báze;

ve stupni C získaný Á/,jV-dimethylamid obecného vzorce IV_ř

CONMe₂ (IV) ,

--Í : ’ ^:J * J, J.

v němž R má shora uvedený význam, Me je methyl, se redukuje pomocí hydridových činidel na bázi hliníku v organickém rozpouštědle vybraném z řady etherů a aromatických uhlovodíků;

ve stupni D vyrobený amin obecného vzorce ^(V)/ v němž R má shora uvedený význam, hydrogenuje na kovovém paládiovém katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle a v případě potřeby se převede působením farmaceuticky akceptovatelné kyseliny na příslušnou sůl, např. na hydrochlorid.
2) Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako aktivační činidlo použije thionylchlorid nebo oxalylchloríd v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu.
3) Způsob výroby podle nárokuj, vyznačující se tím, že se ve stupni A jako aktivační činidlo použije methyl-chlorformiát, ethyl-chlorfbrmiát nebo pivaloylchlorid v přítomnosti base jako je triethylamin/,ν rozmezí teplot 0 až 50 °C, s výhodou 0 až 30 °C.
4) Způsob výroby podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije chloroform, dichlormethan nebo toluen.
5) Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni B použije dimethylamin ve formě plynné„nebo ve formě vodného roztoku, nebo ve formě soli, v přítomnosti base, kterou je triethylamin nebo vodný roztok anorganické base,jako y uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.

5) Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že použitá hydridová Činidla ve stupni C jsou hydridová činidla na bázi hliníku zvolená z řady hydridohlinitan lithný, bis-(2methoxyethoxyjhydridohlinitan sodný,nebo diisobutylaluminiumhydrid.
7) Způsob výroby podle nároku 1 a 6, vyznačující se tím, že se ve stupni C redukce provádí pomocí bis-(2-methoxyethoxy)hydridohlinitanu sodného v toluenu, tetrahydrofuranu, 2-methyltctrahydroíůranu nebo jejich směsi.
8) Způsob výroby podle nároku 1, 6 a 7 vyznačující se tím, že se redukce provádí v toluenu «.iíJ _1_Ať í· nz-ι v ·.

při teplotě 25 °C až teplota varu rozpouštědla.

Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni D používá jako kovového katalyzátoru palladia na uhlí
10) Způsob výroby podle nároku 1 a 9, vyznačující se tím, že se ve stupni D jako rozpouštědlo použije rozpouštědlo zvolené z řady Cljaž C3-alkohoW^jako jsou methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, cyklických etherů, jako je tetrahydrofuran, 2- methyltetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, nebo v ethylhcetátu, případně jejich směsí.
11) ^^ráněný (2/ř,37?)-3-(3-hydroxyfenyl)-7V//,2-trimethylpent-4-enamid obecného vzorce

CONMe₂ v němž R značí sl (IV),

J » vjhiltx, , „rrv« nvuv HOŮ»Ut>OtrtttU V ΕΧΓΠΤΐΓΠΠ“

í. benzyl nebo 4-methoxybenzyl, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, Me-methyl, opticky čisté, opticky obohacené, případně racemické.
12) (²^.3Á)-3-(3-Benzyloxyfenyl)-M7V,2-trimethylpent-4-enamid vzorce IVa, podle nároku

CONMe (IVa), opticky čistý, opticky obohacený, případně racemický.
13) (9-chráněn^ (2/?,3/?)-3-(3-hydroxyfenyl)-A/,Y,2-trimethylpent-4-en-l-amin obecného vzorce V_r

Me₂ (V), v němž R značí skupinu benzylovou nebo 4-methoxybenzylovou, skupinu benzhydrylovou nebo tritylovou, Meínethyl_zopticky čisté, opticky obohacené, případně racemické.
14) (2/?,3/?)-3-(3-Benzyloxyfenyl)-;VX2-trimethylpcnt-4-en-1 -amin vzorce podle nároku

(Va)_y opticky čistý, opticky obohacený, případně racemický.