CZ2011767A3 - Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami - Google Patents
Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2011767A3 CZ2011767A3 CZ20110767A CZ2011767A CZ2011767A3 CZ 2011767 A3 CZ2011767 A3 CZ 2011767A3 CZ 20110767 A CZ20110767 A CZ 20110767A CZ 2011767 A CZ2011767 A CZ 2011767A CZ 2011767 A3 CZ2011767 A3 CZ 2011767A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vardenafil
- acid
- solution
- aqueous
- formula
- Prior art date
Links
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical class CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 137
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 claims abstract description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 67
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 FBCDRHDULQYRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 23
- 229960004573 vardenafil hydrochloride trihydrate Drugs 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 13
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 2-ethoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C1=CC=CC=C1OCC YRRWQMBIMZMVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTMCEBZOWCIYQF-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical class CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1OCC XTMCEBZOWCIYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ITOAVBRRRCBWLU-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N2)=O)N1N=C2C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1OCC ITOAVBRRRCBWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M chlorosulfate Chemical compound [O-]S(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- ZCVDYMMNVAZSTH-UHFFFAOYSA-N nitric acid hydrobromide Chemical compound Br.O[N+]([O-])=O ZCVDYMMNVAZSTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- NOIHTGOGFDFCBN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-1h-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 NOIHTGOGFDFCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 4
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 238000002479 acid--base titration Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960001540 vardenafil hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000004131 Bayer process Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000001838 alkalimetric titration Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- UETQVDZZPKAQIC-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl UETQVDZZPKAQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229940097443 levitra Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Predmetem vynálezu je zpusob prípravy solí vardenafilu s kyselinou v pomeru obou slozek 1:1, vzorce 2a, a krystalických hydrátu techto solí, který zahrnuje a) prípravu roztoku vardenafilu v organickém rozpoustedle nemísitelném nebo omezene mísitelném s vodou, b) extrakci vardenafilu z roztoku z kroku a) bud b1) pomocí vodného roztoku kyseliny, nebo b2) pomocí vodného roztoku báze, za zisku vodného roztoku ve vode rozpustné acidobazické formy vardenafilu, kterou muze být z kroku b1) sul vardenafilu s kyselinou HA (1:2) nebo z kroku b2) sul vardenafilu s kovem, c) úpravu pH vodných extraktu z kroku b) na hodnotu 3,2 az 4,2, s výhodou 3,7 az 3,8 pri teplote 20 az 30 .degree.C, d) izolaci soli vardenafilu s kyselinou HA (1:1).
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového, ekonomicky výhodného a průmyslově využitelného způsobu přípravy vardenafilu, přičemž se jedná o farmaceutickou substanci používanou k přípravě řady léčiv (LEVITRA, VIVANZA, NUVIVA).
Dosavadní stav techniky
Vardenafil vzorce 1 je perorálně účinnou látkou při léčbě erektilní dysfunkce, přičemž jeho terapeutický účinek je založen na selektivní inhibici enzymu fosfodiesterasy 5 (PDE5). Vardenafil, chemicky 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-yl)sulfonylfenyl]-5-methyl-7-propyllH-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on, je popsán chemickým vzorcem 1.
x HCI x 3.H2O
(4)
Pro volnou bázi vardenafilu popsanou vzorcem 1 jsou známé dvě polymorfní struktury (forma I popsaná v dokumentu WO1999/024433 a forma II popsaná v přihlášce US 2007197535), Vardenafil může dále vytvářet soli, které popisuje obecný chemický vzorec 2, kde HA značí libovolnou kyselinu. Dominantní postavení mezi pevnými formami vardenafilu zaujímají příslušné hydrochloridy a jejich hydráty (WO1999024433 a US 2007197535. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 865-868), které popisuje obecný vzorec 3. Zvláště důležitou formou vardenafilu je hydrochlorid trihydrát (WO1999024433, WO2002050076), popsaný chemickým vzorcem 4, který se používá pro přípravu lékové formy (WO2010130393, WO2008151811, WO2005110420, WO2004006894). Popsána byla jak amorfní forma vardenafilu hydrochloridu trihydrátu (US 2007197535), tak termodynamicky stabilní krystalová forma používaná při přípravě lékových forem, která byla popsána v patentové přihlášce WO2004006894. Krystalický hydrát podle vzorce 4 je nestabilní, neboť může docházet ke ztrátě krystalové vody při použití této soli pro přípravu lékové formy (WO2004006894), ale i při jakékoliv nevhodné manipulací s touto solí během její přípravy.
V literature jak patentové, tak odborné byly dosud popsány čtyři odlišné procesy chemické syntézy vedoucí k vardenafilu vzorce 1.
První proces vyvinutý firmou Bayer (WO1999024433, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12(6) 865) probíhá podle schématu 1. Alternativní proces vyvinutý také firmou Bayer (WO2002050076) probíhá podle schématu 2, přičemž pro porovnání s předchozím procesem jsou důležité poslední syntetické stupně (ve schématech jsou uvedeny uvnitř rámečku). Pro oba postupy je klíčovým intermediátem sloučenina vzorce 5, chemicky 2-(2-ethoxyfenyl)-5methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on, kterou lze získat v několika krocích z O-ethylsahcylamidu a alaninu. Oba procesy se liší v provedení závěrečných stupňů vycházejících ze shodného pokročilého intermediátů vzorce 5.
První proces využívá chlorsulfonovou kyselinu jakožto zdroj sulfonové funkční skupiny v cílové molekule. Nejprve se intermediát vzorce 5 chlorsulfonuje pomocí kyseliny chlorsulfonové za zisku sulfonylchloridu vzorce 6. V dalším kroku se působením 1ethylpiperazinu ve vhodném organickém rozpouštědle připraví volná báze vardenafilu vzorce 1 a ta se posleze také izoluje. Nakonec se připraví finální sůl vardenafilu vzorce 4 působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na roztok volné báze vardenafilu vzorce 1 ve vhodném organickém rozpouštědle.
Schéma 1
O-ethyl salicylamid# alanina
(a) HOSO2C1, (b) 1-ethylpiperazin, CH2C12, (c) organické rozpouštědlo, HC1 (aq)
Druhý proces se odlišuje ve způsobu zavedení sulfonové funkční skupiny. V tomto případě se jedna o dvoustupňový proces, kdy se nejprve provede sulfonace kyselinou sírovou a poté chlorace pomocí thionylchloridu. Tento dvoustupňový proces umožňuje vyhnout se rizikové prací s kyselinou chlorsulfonovou, což může být ve výrobním měřítku výhodnější varianta. Priprava a izolace volné báze vardenafilu vzorce 1, stejně jako příprava finální soli vzorce 4 pak probíhá za podmínek podobných předchozímu řešení. Vardenafíl hydrochlorid trihydrát vzorce 4 byl v tomto případě připraven působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na roztok volné báze ve směsi acetonu a vody.
Schéma 2
(a) H2SO4, (b) SOC12, xylen, (c) 1-ethylpiperazin, NaOH, (d) aceton-voda (12:1), HC1 (aq)
Třetí syntéza vardenafilu vzorce 1 vyvinutá firmou Topharma (WO 2009030095) probíhá podle schématu 3. Syntéza nevyužívá sloučeninu vzorce 5, neboť je založena na jiných intermediátech než tomu bylo pro oba procesy firmy Bayer.
Schéma 3
POCI, DCHE
Čtvrtý syntetický postup, který byl také vyvinut firmou Tophanna (WO 2009082845, Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 1206-1208), probíhá podle schématu 4. Principle je velmi podobný procesům firmy Bayer. Je založen na stejných základních surovinách (O-ethyl salicylamid a alanin) i na stejných reakcích. Odlišné je však pořadí jednotlivých kroků. Klíčová chlorsulfonačni reakce byla dle tohoto postupu provedena v počátečním stádiu syntézy, čímž bylo dosaženo reversního uspořádání reakčních stupňů v porovnání s původním procesem.
Schéma 4
O-ethyl salicylamida
v literatuře (WO 1999024433, WO2002050076, US2007197535) popsané způsoby přípravy farmaceuticky využívaného vardenafilu hydrochloridu trihydrátu vzorce 4 vycházejí z volné baze vardenafilu vzorce 1, která se izoluje v pevné formě z reakčního prostředí po její předchozí syntetické přípravě. Následuje převedení volné báze na požadovanou sůl působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na roztok volné báze ve vhodném rozpouštědle. Jako rozpouštědlo může sloužit vhodné organické rozpouštědlo, případně směs organického rozpouštědla s vodou. V literatuře bylo pro tento účel popsáno užití směsi aceton voda v poměru složek 12:1 (WO2002050076, US2007197535).
Volná báze vardenafilu (WO1999024433, WO2002050076, US2007197535) byla obvykle izolována z reakční směs, získané reakci chlorsulfonylchloridu vzorce 6 s 1-ethylpiperazinem ve vhodném organickém rozpouštědle (dichlormethan nebo xylen). Po skončeni reakce bylo provedeno odpaření použitého rozpouštědla a zbytek byl krystalován z dalšího rozpouštědla, napr. z bezvodého etheru nebo acetonu s příměsí 4 % vody. Dle WO1999024433 byla tímto postupem získána volná báze vardenafilu vzorce 1 s výtěžkem 66 %, dle US2007197535 byl výtěžek pro analogický postup 54 %. Popsán byl též postup, ktetý nevyžadoval odpaření rozpouštědla použitého pro vlastni chemickou reakci (WO2002050076). V tomto případě byla reakce provedena v xylenu, následovala extrakce produktu do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, oddělení vodné fáze a její smíchání s acetonem a následovala neutralizace získaného roztoku působením roztoku hydroxidu sodného. Po ochlazení této směsi byla získaná volná báze v pevném stavu. V tomto případě byla pevná forma volné báze vardenafilu vzorce 1 získána krystalizací z roztoku acetonu a vody po jeho ochlazení.
Námi předkládané řešení představuje nový, procesně jednoduchý, vysoce účinný a průmyslové využitelný způsob získáni chemicky čistých solí vardenafilu vzorce 2 s kyselinám, v poměru složek 1:1a krystalických hydrátů těchto soli, zvláště pak vardenafilu hydrochloridu trihydrátu vzorce 4.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy, izolace a čištění vardenafilu vzorce 1 ve formě jeho solí s vhodnou kyselinou v poměru složek 1:1, který využívá rozdílných rozpustností acidobazických forem vardenafilu ve vodném prostředí v závislosti na hodnotě pH těchto prostředí.
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález se týká způsobu přípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinou v poměru obou složek 1:1, popsaných vzorcem (2a), kde HA značí kyselinu, a krystalických hydrátů těchto solí, vyznačující se postupem sestávajícím z následujících kroků:
(2a) (a) příprava roztoku vardenafilu v organickém rozpouštědle, s výhodou v rozpouštědle, které je nemísitelné nebo omezeně mísitelné s vodou, (b) extrace vardenafilu z roztoku v organickém rozpouštědle pomocí vodného roztoku kyseliny nebo naopak vodného roztoku báze, za zisku vodného roztoku ve vodě rozpustné acidobazické formy vardenafilu, kterou může být sůl vardenafilu s kyselinou (1:2) nebo sůl vardenafilu s a kovem, (c) úprava pH vodných extraktů získaných podle kroků (a> a (b) na hodnotu 3,2 až 4,2, s výhodou na hodnotu 3,7 až 3,8 při teplotě 20 až 30 °C pomocí přídavku báze k roztoku obsahující sole vardenafilu s kyselinami v poměru (1:2) nebo pomocí přídavku kyseliny k roztoku obsahujícího roztok sole vardenafilu s kovem, (d) izolace krystalické soli vardenafilu s kyselinou (1:1) popsané vzorcem (2a), kde HA značí kyselinu.
Kyselinou HA pro účely tohoto vynálezu se rozumí kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná nebo kyselina triíluoroctová.
Sůl vardenafilu s kovem představuje sole s alkalickými kovy, zvláště sole s Na, K a Li.
Jako organické rozpouštědlo, s výhodou rozpouštědlo ) které je nemísitelné nebo omezeně mísitelné s vodou, pro přípravu roztoku vardenafilu se použije například Ci až C6 chlorované rozpouštědlo s jedním až 4 atomy chloru, výhodně se použije dichlormethan.
Dalším predmetem předloženého vynálezu je způsob přípravy surového vardenafilu, přičemž látka 2-(2-ethoxyfenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on vzorce 5
(5) se chlorsulfonuje kyselinou chlorsulfonovou v organickém chlorovaném rozpouštědle Ci až C6 s jedním až čtyřmi atomy chlóru, s výhodou v dichlormethanu, přičemž se izoluje 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonylchlorid vzorce 6 v pevném stavu,
který nakonec reaguje s 1-ethylpiperazinem, za zisku roztoku vardenafilu v organickém rozpouštědle, přičemž takto připravený roztok lze s výhodou použít pro přípravu solí vardenafilu s kyselinami (1:1).
Způsob podle tohoto vynálezu zahrnuje také přípravu vardenafilu ve formě krystalického hydrochloridu trihydrátu, který sestává z následujících kroků:
(a) chemické syntézy sestávající v prvním stupni z reakce 2-(2-ethoxyfenyl)-5-methyl-7propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-onu s kyselinou chlorsulfonovou provedenou v dichlormethanu a následně z reakce produktu prvního stupně s 1-ethylpiperazinem, která vede k zisku roztoku vardenafilu v dichlormethanu, (b) extrakce ve vodě rozpustné formy vardenafilu z roztoku vardenafilu v dichlormethanu pomocí vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, (c) úprava pH vodného roztoku získaného podle kroku (b) při teplotě 20 až 30 °C pomocí pndavku roztoku hydroxidu sodného na hodnotu pH 3,2 až 4,2, s výhodou pak na hodnotu pH 3,7 až 3,8, (d) krystalizace a izolace vyloučeného krystalického hydrochloridu trihydrátu vardenafilu.
Předložený vynález je založen na využití dvou základních principů. Prvním je schopnost vardenafilu tvořit 4 acidobazické formy. Druhým principem je rozdílná rozpustnost těchto čtyřech acidobazických forem ve vodě. Součinným uplatněním obou principů je pak možné selektivně získat požadovanou formu vardenafilu ve vysoké kvalitě a bez přídavku organických rozpouštědel při krystalizacích těchto forem.
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy krystalických forem vardenafilu, zejmena jeho solí s kyselinami (1:1) a krystalických hydrátů těchto solí. Podstatným, výhodným a od předchozích řešení odlišným znakem způsobu podle vynálezu je příprava krystalických solí vardenafilu s kyselinami změnou pH vodného roztoku jiné rozpustnější formy vardenafilu. Vodným roztokem se zde rozumí takový roztok, který jako rozpouštědla využívá vodu a neobsahuje záměrný přídavek jiného nevodného rozpouštědla. Takovéto vodné roztoky rozpustných forem vardenafilu lze získat extrakcemi reakčních směsí obsahujících vardenafil rozpuštěný v použitém organickém rozpouštědle pomocí vodných roztoků kyselin nebo naopak bází. Vhodnou úpravou PH takto získaných kyselých nebo naopak alkalických vodných roztoků obsahující rozpustnou formu vardenafilu lze s výhodou získat odpovídající krystalické sole vardenafilu, vyznačující se nízkou rozpustností ve vodě. Výhodným znakem způsobu podle vynálezu je přímá izolace solí vardenafilu bez nutnosti předchozí izolace volné báze v pevném stavu.
Způsob podle vynálezu tedy využívá vody jako výhodného prostředí jak pro získání vodných roztoků ve vodě rozpustných forem vardenafilu, umožňujících snadnou separaci vedlejších produktu a nečistot, tak pro přípravu pevných, ve vodě málo rozpustných finálních forem vardenafilu. Tento způsob, použitý ve specifickém provedení k přípravě volné báze vardenafilu nebo trihydrátu vardenafilu hydrochloridu popisuje schéma 5.
Schéma 5
hoso2ci CHjCIj
110-115- %
.CL· ch2ci2
(5)-(6)-(4): 69-86 % (5)-(6)-(1)-(4): 58 %
ch2ci2
1. 2M HCI
2. 2M NaOH (pH-3,7-3,8)
63-75 %
2. 2M HCI
3. 2M NaOH (pH-7-10)
Provedeni izolace solí vadrenafílu s kyselinami (1:1) podle schématu 5 umožňují volit ze dvou možností. První možností je izolaci volné báze vardenafilu vzorce 1 a její následné převedeni na sůl s kyselinou (1:1) ve druhém kroku. Druhou možností je výhodnější přímá izolaci solí vardenafilu s kyselinami z vodného prostředí, tedy bez předchozí izolace volné baze v pevném stavu. V případě provedení dle schématu 5 se jako produkt získá hydrochlorid tnhydrat vzorce 4, ale analogické řešení je možné uplatnit obecně i na jiné soli. Ve výhodných provedeních vynálezu, kdy je zpracovávána přímo reakční směs ze syntézy vardenafilu, zahajuje izolaci vardenafilu z reakčního prostředí extrakce pomocí vodného roztoku vhodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Získaný vodný roztok, který v tomto případě obsahuje dobře rozpustnou dvakrát protonovanou formu, tj. dihydrochlorid vardenafilu, se pak parciálně neutralizuje pomocí vhodné báze, např. pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného. O složení pevné formy vardenafilu, která se na konci procesu izoluje, rozhoduje výsledná hodnota pH vodného roztoku, resp. vznikající vodné suspenze. Lze postupovat i opačné, kdy se vardenafil z reakční směsi extrahuje pomocí roztoku báze a pH získaného vodného roztoku se upraví na požadovanou hodnotu pomocí přídavku vhodné kyseliny.
Optimální pH nalezené pro izolaci vardenafilu jako volné báze leží v intervalu 7 až 10, pro izolaci solí vardenafilu s kyselinami v poměru složek 1:1 pak byla nalezena hodnota optimálního pH v intervalu 3,2 až 4,2. Uvedené hodnoty pH jsou spíše orientační, neboť závisí na radě faktorů, např. na teplotě a na koncentracích jednotlivých složek. Například při teplotě 20 až 30 °C se jako optimální pH pro krystalizaci volné báze vardenafilu jeví rozmezí 8,8 až 9,4 a pro krystalizaci vardenafilu hydrochloridu trihydrátu rozmezí 3,7 až 3,8. Optimální hodnotu pH je tak pro každý specifický případ dobré upřesnit experimentálně pomocí acidobazické titrace (viz Obr. 1). Nalezení optimální hodnoty pH zvyšuje efektivitu celého procesu, neboť při optimální hodnotě pH se z vodného roztoku selektivně vyloučí požadovaná forma s maximálním výtěžkem, přičemž ostatní nežádoucí složky zůstávají rozpuštěné ve vodném roztoku.
Volna baze vardenafilu vzorce 1 obsahuje dvě bazická centra. Může tedy vázat jeden, připadne dva protony poskytované vhodnou kyselinou, viz schéma 6. Z tohoto důvodu může vardenafil tvořit s jednosytnými kyselinami soli v poměru složek 1:1 nebo 1:2. Příkladem takovýchto solí se silnou jednosytnou kyselinou je mono- a di- hydrochlorid vardenafilu vzorce 3. Volná báze vardenafilu vzorce 1 obsahuje dále i jedno slabě kyselé centrum, které je schopno při reakci se silnou bází proton uvolnit. Z tohoto důvodu může například vardenafil tvořit soli s vhodnými kovy v poměru složek 1:1. Příkladem takovéto soli je sodná sůl vzorce 8 vznikající působením hydroxidu sodného na volnou bázi vardenafilu. Příklad acidobazických reakcí při reakcích různých forem vardenafilu s kyselinou chlorovodíkovou nebo naopak s hydroxidem sodným popisuje schéma 6. Závislost těchto reakcí na pH prostředí je možné vyjádřit pomocí rovnovážných konstant pKb pK2 a pK3.
Schéma 6
Rozdílná rozpustnost uvedených acidobazických forem ve vodě je druhou důležitou vlastnosti, která umožňuje selektivní přípravu a izolaci požadovaných pevných forem. Ve vodě dobře rozpustné formy vardenafilu je možné izolovat zreakčních směsí ve formě vodných roztoků, které mohou být jak kyselé, tak zásadité. V oddělené organické fázi pak zůstávají rozpuštěny nežádoucí chemické nečistoty, např. nezreagované vstupní suroviny. Úpravou pH vodných roztoků rozpustných forem vardenafilu, dochází k přeměně rozpustných forem na formy ve vodě nerozpustné, případně na formy rozpustné omezeně. Nerozpustné nebo omezeně rozpustné formy vardenafilu mohou ve vodném prostředí vytvářet krystalické struktury, s výhodou pak krystalické hydráty solí vardenafilu s kyselinami (1:1), v případě soli vardenafilu s kyselinou chlorovodíkovou je to krystalický trihydrát.
Ze čtyř acidobazických forem je ve vodě špatně rozpustná především samotná báze vardenafilu. Sodná sůl a dihydrochlorid jsou rozpustné dobře, zatímco monohydrochlorid lze z vody snadno vykrystalizovat ve formě méně rozpustného trihydrátu. Úprava pH vedoucí k požadované změně rozpustnější acidobazické formy vardenafilu v méně rozpustnou formu se dá nejjednodušeji provést přidáváním vodného roztoku kyseliny nebo báze k roztoku rozpustnější formy vardenafilu, zpravidla za míchání. Méně rozpustná pevná forma vardenafilu, která po úpravě pH z vodného prostředí vykrystalizovala, se izoluje vhodným způsobem, například pomocí filtrace nebo odstředěním, přičemž v oddělené vodné fázi zůstávají rozpuštěny zbylé chemické nečistoty, například nežádoucí anorganické soli, které vznikají v průběhů úpravy pH. Získanou krystalickou látku lze nakonec zbytků matečného louhu zbavit promýváním vodou a vhodným způsobem sušení za definovaných podmínek (především tlaku, teploty, doby sušení, případně rychlosti proudění plynu) na vhodném technologickém zařízení získat v kvalitě odpovídající požadované specifikaci. V případě vardenafilu hydrochloridu tnhydrátu bylo pomocí rentgenové práškové difrakce prokázáno, že je krystalová forma produktu získaná postupem podle vynálezu shodná s krystalovou formou používanou pro výrobu lékové formy léčiva, které se používá pro léčbu erektilní dysfunkce (tato krystalová forma byla popsána v přihlášce patentu WO2004006894). Výhodným znakem provedení dle vynálezu je i překvapivý čistící efekt procesu, kdy se po změně pH vodných roztoků, které obsahují rozpustné formy vardenafilu, vylučuje nerozpustná forma vardenafilu vyznačující se vysokou kvalitou, která vyhovuje požadavkům kladeným na farmaceutické substance. Při provedení izolace solí vardenafilu s kyselinami (1:1) dle vynálezu tak bylo nečekaně dosaženo výhodného stavu, kdy není nutná žádná dodatečná manipulace upravující jak krystalovou morfologii vyloučené formy vardenafilu, tak její chemickou čistotu.
Při krystalizaci pevných forem vardenafilu způsobem dle vynálezu není potřeba přítomnosti organického rozpouštědla ve směsi s vodou. Pokud jde o získání solí vardenafilu, je možné je získat přímo zpracováním reakční směsi po syntéze vardenafilu, přičemž není třeba izolovat volnou bázi v pevném stavu. Toto řešení přináší řadu výhod. Snižují se tak ztráty produktu vlivem menšího počtu manipulací a dociluje se vyššího výtěžku ve srovnání s procesy, při kterých se nejprve izoluje volná báze vardenafilu. Při přípravě hydrátů solí umožňuje způsob podle vynalezu snáze dosahovat definovaného obsahu krystalické vody a to i v případě natolik nestabilního hydrátu, jako je trihydrát hydrochloridu vardenafilu vzorce 4. Použití vody jako krystalizačního prostředí odstraňuje náklady na organická rozpouštědla nutná při jiných způsobech k provedení krystalizace finální pevné formy. Soli vardenafilu získané postupem dle předloženého vynálezu také neobsahují zbytky organických rozpouštědel, které je jinak nutné z farmaceutické substance odstranit před jejím použitím do lékových forem. Speciálně u hydrátu soli vardenafilu připravených jinými způsoby může totiž při odstraňování zbytkových rozpouštědel nejrůznějšími způsoby sušení docházet ke snižování obsahu krystalové vody, což je nežádoucí z hlediska registrace léčivé látky, u které příslušné úřady vyžadují vysokou reprodukovatelnost a definované složení. Výhodou způsobu podle vynálezu je dále to, že umožňuje přímo a reprodukovatelně získat požadovanou krystalickou formu vardenafilu jako je tnhydrat monohydrochloridú vyznačující se profilem nečistot odpovídajícím požadavkům pro léčivou substanci jedinou krystalizací, bez potřeby dalšího čištění, a dovoluje tak přímé použití takto získané krystalické formy vardenafilu pro přípravu léčivých přípravků.
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu umožňuje způsob podle vynálezu získat pevnou formu vardenafilu ve vysokém výtěžku a čistotě ve dvou stupních z výchozí suroviny vzorce 5 provedením chlorsulfonační reakce vstupní suroviny vzorce 5 s roztokem chlorsulfonové kyseliny v dichlormethanu, kdy se po smíchání reakční směsi s ledem získá sulfonylchlorid vzorce 6 jako pevná látka. Výtěžek prvního stupně, počítaný na předpokládanou volnou bázi sulfonylchloridu vzorce 6, vycházel přitom v rozmezí 110 až 115 %, což není teoreticky možné. Důvodem je schopnost sulfonylchloridu vzorce 6 tvořit soli s kyselinami, takže produkt prvního stupně je vlastně směsí volné báze vzorce 6 a jejích solí s kyselinami, jmenovitě s kyselinou sírovou a chlorovodíkovou, viz schéma 7. Tuto pevnou směs je výhodné použít bez úprav do dalšího syntetického stupně a výtěžek procesu pak počítat pro oba syntetické stupně dohromady.
Schéma 7
<6>*HCI (6) (6)*H2SO4
Podstatným vylepšením známého způsobu z přihlášky WO1999024433 je již samotné nalezení vhodného rozpouštědla umožňujícího technologicky kontrolovatelnou reakci chlorsulfonové kyseliny s výchozí látkou vzorce 5 a následné hladké rozložení nadbytečné chlorsulfonové kyseliny vodou (ideálně ve formě ledu, jehož skupenské teplo tání absorbuje uvolňované reakční teplo) a vyprání vznikajících kyselin v oddělené vodné fázi. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci se ukázaly chlorované uhlovodíky C|-C6 s jedním až čtyřmi atomy Cl jako je dichlormethan nebo chloroform. Další možnosti poskytuje získání krystalického meziproduktu vzorce 6 ve formě málo rozpustné v dichlormethanu (na rozdíl od stavu techniky, kdy tento meziprodukt po přípravě reakcí v samotné chlorsulfonové kyselině a jejím rozkladu vodou byl do dichlormethanu extrahován), které se ukázalo být výsledkem součinného působení šetrného provedení chlorsulfonační reakce v rozpouštědle a nasazení dostatečně čisté výchozí suroviny vzorce 5.
Pn reakci produktu prvního stupně, tj. směsi acidobazických forem látky vzorce 6, s 1 -ethylpiperazinem, vzniká cílová struktura vardenafilu. Reakce může být provedena i ve vodě nebo v cele řadě polárních i nepolárních rozpouštědel, výhodně však v rozpouštědlech nemísitelných s vodou. Je možné použít oddělenou pevnou směs solí vzorce 6 nebo pracovat pnmo s reakční směsí z předchozího stupně zbavenou vodní propírkou většiny kyselých složek. Ve druhém případě je nejvýhodnější způsobem provedení obou reakčních stupňů ve stejném rozpouštědle, tedy provedení, které nevyžaduje přidávání druhého rozpouštědla (kosolventu) pro provedení druhého stupně ani odstraňování rozpouštědla použitého v prvním stupni. Dichlormethan se ukázal výhodným rozpouštědlem právě pro takovéto přímé zpracování reakční směsi z prvního stupně. Dříve popsaná řešení předpokládají odpaření rozpouštědla použitého při syntéze a krystalizaci volné báze vardenafilu z dalšího organického rozpouštědla (WO1999024433, WO2002050076 a US2007197535). Postup dle vynalezu s výhodami využívá pro izolaci vardenafilu jeho extrakci do vodného prostředí a nezahrnuje tak energeticky náročné procesy jako je odpaření rozpouštědla a následnou krystalizace volné báze.
Výhodnost resem podle vynálezu dokládá též srovnání procesu přímé izolace soli vardenafilu, s postupem, který navíc zahrnuje izolaci volné báze v pevném stavu, viz, schéma 5. Zatímco pnmý způsob vedl ve dvou dílčích krocích k vardenafilu hydrochloridu trihydrátu s celkovými výtěžky 69-86 % (počítáno na vstupní surovinu vzorce 5), tak o stupeň delší proces vyznačující se izolací volné báze dosáhl nižšího celkového výtěžku 58 %, viz. schéma 5. Navíc nebylo v přímém procesu nutné použít pro krystalizaci izolované soli žádné organické rozpouštědlo. Výhodnost řešení podle vynálezu dále dokládají i s výtěžky izolací volné baze nalezene v literatuře. Pro tuto izolaci byly publikovány výtěžky 54 resp. 66 % (US2007197535 a WO 1999024433), tj. hodnoty podstatně nižší než výtěžky dosahované pro soli vardenafilu s kyselinami (1:1) procesně jednodušším způsobem podle předloženého vynálezu.
Podrobněji jsou podmínky a výsledky námi provedených pokusů popsány v experimentální časti. Jedna se zejmena o popis syntézy vardenafilu do stadia jeho roztoku v organickém rozpouštědle, dále pak popis přípravy vodných roztoků rozpustných forem vardenafilu, úpravy jejich pH a následné krystalizace ve vodě méně rozpustných forem jako jsou volná báze vardenafilu a krystalický hydrát sole vardenafilu s kyselinou chlorovodíkovou (1:1). Popsán je tez experiment dokládající rozpustnost hydrochloridu vardenafilu ve vodě, acetonu a směsích obou rozpouštědel při teplotě 25 °C. Nakonec je popsán experiment, který representuje acidobazickou titraci roztoku dihydrochloridu dihydrátu ve vodě pomocí roztoku hydroxidu sodného, tj. příklad stanovení optimální hodnoty pH pro izolaci ve vodě nerozpustných či omezeně rozpustných forem vardenafilu. Oba poslední experimenty simulují podmínky, jaké obvykle nastávají v procesu výroby pevných forem vardenafilu postupem, který je charakteristický pro předložený vynález.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje titrační křivku získanou při titraci vodného roztoku vardenafilu dihydrochloridu dihydrátu pomocí 10 % roztoku hydroxidu sodného ve vodě, titrace byla provedena při teplotě 26 °C.
Obr. 2 znázorňuje křivku rozpustnosti vardenafilu hydrochloridu trihydrátu ve směsích aceton voda při teplotě 25 °C.
Obr. 3 znázorňuje srovnání záznamů rentgenové práškové difrakce změřených pro vardenafil hydrochlorid trihydrát vzorce 4 připravený za různých podmínek:
(a) ze směsi acetonu a kyseliny chlorovodíkové (podle příkladu 7), (b) z vodných extraktů po změně pH (podle příkladu 3), (c) rekrystalizací surového produktu z vody (podle příkladu 4).
Příklady provedení vynálezu
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři ochrany definovanou v nárocích.
PŘIKLAD 1 (postup přípravy 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonyl chloridu)
hoso2ci ch2ci2
K roztoku 100 ml kyseliny chlorsulfonové a 50 ml dichlomiethanu byl během ca 90 minut pnkapán roztok 50 g 2-(2-ethoxyfenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4onu rozpuštěného v 500 ml dichlormethanu. Směs byla dále míchána za laboratorní teploty (23 C) přes noc, celkem 24 hodin. Druhý den byla reakční směs nalita do 800 g ledu. Po roztátí ledu byla směs důkladně rozmíchána. Vyloučená pevná látka byla odfiltrována, filtrační koláč byl promyt dichlormethanem (2x100 ml) a izolovaný pevný produkt posléze vakuově sušen (20 °C, 1 až 2 kPa (10 až 20 mbar)). Získán byl produkt ve formě téměř bílého prášku s výtěžky 110 až 115 % (počítáno na neprotonovanou formu produktu).
PŘÍKLAD 2 (postup přípravy roztoku vardenafilu v organickém rozpouštědle)
g produktu z předchozího stupně (příklad 1), bylo suspendováno ve 200 ml dichlormethanu, suspenze byla důkladně rozmíchána. Následovalo pozvolné přikapání 23 ml 1-ethylpiperazinu. Zakalený roztok byl dále míchán ca 30 minut, pak byl tento roztok promyt vodou (5x100 ml). Získán byl roztok volné báze vardenafilu v dichlormethanu.
PŘIKLAD 3 (postup izolace vardenafilu hydrochloridu trihydrátu z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle)
1. 2M HCí
2. 2M NaOH (pH -3,7-3,8)
Dichlormethanový roztok volné báze vardenafilu, získaný dle příkladu 2, byl extrahován 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Oddělená vodná vrstva (pH 1,8 až 2,0) obsahující roztok dihydrochlondu vardenafilu byla částečně neutralizována pomocí 2M roztoku hydroxidu sodného na hodnotu pH 3,75±0,05 při teplotě 24 až 28 °C. Vyloučená suspenze byla 30 minut míchána, pak provedena filtrace a promytí koláče destilovanou vodou. Získán byl krystalický produkt (b.t. 195 až 197 °C). Výtěžky při opakovaných provedeních byly 63 až 75 %, chemická čistota dle HPLC: 99,75 % až 99,85 %, obsah vody 9,20 až 9,30 % (hmotn./hmotn.), obsah chloridového iontu 5,9 až 6,2 % (hmotn./hmotn.), síranový popel vždy pod 0,10 %. Krystalová morfologie produktu byla kontrolována pomocí rentgenové práškové difrakce, viz obr. 3 (b). Nalezená krystalová modifikace byla vždy shodná s krystalovou formou vardenafilu hydrochloridu trihydrátu popsanou v patentové přihlášce WO2004/006894A1 (viz obr. 8 a tab. 8 v této přihlášce).
PŘIKLAD 4 (krystalizace vardenafilu hydrochloridu trihydrátu z vody)
Ke 20 g vardenafilu hydrochloridu trihydrátu, získaného postupem dle příkladu 3, bylo přidáno 150 ml destilované vody. Směs byla míchána a zahřívána na ca 90 °C. Následovalo provedení filtrace ještě horkého roztoku. Filtrát byl míchán ca 2 až 3 hodiny za pozvolného chlazení do dosažení laboratorní teploty. Pak byla provedena filtrace vyloučeného produktu, promytí koláče destilovanou vodou a volné sušení. Výtěžky krystalizace byly při opakovaných provedeních 72 až 75 %, b.t. 193 až 196 °C, obsahy vody byly 9,2 až 9,3 %. Krystalová modifikace byla shodná s produktem připraveným podle příkladu 3, viz obr. 3 (c).
PŘIKLAD 5 (krystalizace vardenafilu hydrochloridu trihydrátu ze směsi aceton voda) 10 g vardenafilu hydrochloridu trihydrátu, získaného postupem dle příkladu 3, bylo při ca 55 °C rozpuštěno ve směsi acetonu (100 ml) a vody (10 ml). Následovala filtrace ještě teplého roztoku, přídavek 20 ml acetonu k filtrátu a pozvolné ochlazení míchané směsi na laboratorní teplotu. Pak byla provedena filtrace vyloučeného produktu a promytí koláče 5 ml acetonu.
Výtěžek krystalizace byl 55 %. Krystalová modifikace byla shodná s produkty připravenými podle příkladu 3 a 4.
PŘIKLAD 6 (postup izolace volné báze vardenafilu z jejího roztoku v organickém rozpouštědle)
<1> (1)
Dichlormethanový roztok volné báze vardenafilu, získaný dle příkladu 2, byl extrahován 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Oddělená vodná vrstva (pH 1,7) obsahující roztok dihydrochlondu vardenafilu byla alkalizována pomocí 2M roztoku hydroxidu sodného na cílovou hodnotu pH 9,0±0,2 při teplotě 24 až 28 °C. Vyloučená suspenze byla ca 30 minut michana, pak provedena filtrace a promytí koláče destilovanou vodou a vakuové sušení.
Získán byl téměř bílý, krystalický produkt s výtěžkem 69 % a b.t. 183 až 185 °C
PŘÍKLAD 7 (příprava vardenafilu hydrochloridu trihydrátu z volné báze)
Volná báze vardenafilu (6,0 g) byla suspendována ve směsi 30 ml acetonu a 2 ml vody. Tato suspenze byla ohřátá na 50 °C. Následovalo přikapání 1,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Suspenze byla dále ohřívána do zisku roztoku, pak provedena filtrace a pozvolné ochlazení míchaného filtrátu na laboratorní teplotu. Následovala filtrace vyloučeného produktu a jeho volné sušení. Získán byl krystalický produkt s výtěžkem 77 %, b.t. 196 az 198 °C a obsahem vody 9,1 % (hmotn./hmotn.). Krystalová modifikace byla shodná s produkty připravenými podle příkladu 3, 4 a 5, viz obr. 3 (a).
PŘÍKLAD 8 (příprava vardenafilu hydrochloridu trihydrátu z alkalických vodných roztoků)
Dichlormethanový roztok volné báze vardenafilu, získaný dle příkladu 2, byl promyt 50 ml 2M hydroxidu sodného. Oddělená vodná vrstva (pH ca 14), obsahující roztok sodné soli vardenafilu, byla okyselena pomocí 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové na cílovou hodnotu pH 3,75±0,05 při teplotě 24 až 28 °C. Vyloučená suspenze byla 60 minut míchána, pak provedena filtrace a promytí koláče destilovanou vodou. Získán byl téměř bílý krystalický produkt s b.t. 194 až 196 °C a s výtěžkem 66 %.
PŘÍKLAD 9 (rozpustnosti vardenafilu hydrochloridu dihydrátu ve vodě, acetonu a jejich směsích)
V řadě směsí acetonu s vodou (100 %, 95 %, 90 %, 75 %, 50 %, 25 %, 10 %, 5 % a 0 % acetonu) o objemu 10,0 ml byl při 25 °C a po dobu 1 h míchán vardenafil hydrochlorid tnhydrat (1 až 2 g), následovalo odfiltrování nerozpuštěné složky, která byla po usušení zvazena. Následně byl proveden odečet hmotností nerozpuštěných podílů od původní navážky a ziskana hmotnost (mg) byla podělena objemem použitého rozpouštědla (ml). Výsledkem je křivka rozpustnosti vardenafilu hydrochloridu trihydrátu ve směsi aceton-voda při 25 °C (viz Obr. 2). Minimální rozpustnosti byly zjištěny pro čistou vodu a směs acetonu s obsahem ca 7 % vody (obj./obj.). Maximální rozpustnost je pak ve směsi acetonu s vodou s obsahem vody 40 až 50 % (obj./obj.).
PŘÍKLAD 10 (alkalimetrická titrace roztoku vardenafilu dihydrochloridu dihydrátu) 8,0 g vardenafilu dihydrochloridu dihydrátu (připraven postupem dle příkladu 5 v US2007197535A1) bylo při 25 °C rozpuštěno ve vodě a tento roztok naředěn vodou na výsledný objem 25 ml vody. Získaný roztok byl titrován pomocí 10%ó roztoku hydroxidu sodného, přičemž byla sledována závislost pH směsi obsahující různé formy vardenafilu na objemu přidávaného hydroxidu sodného. Na získané titrační křivce (Obr.l) bylo možné odečíst experimentální hodnoty rovnovážných konstant pKl (ca 2,1), pK2 (ca 5,3), pK3 (ca 13,5) a tři body ekvivalence odpovídající spotřebě činidla nutného pro převedení jedné acidobazické formy na druhou. Při daném provedení bylo nalezeno pH ca 3,7 až 3,8 odpovídající bodu ekvivalence pro sůl vardenafilu se silnou kyselinou v poměru složek 1:1a pH ca 9,3 az 9,4 odpovídající bodu ekvivalence pro volnou bázi vardenafilu.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY ,/l ť1. Způsob přípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinou v poměru obou složek 1:1. popsaných vzorcem (2a), kde HA značí kyselinu a krystalických hydrátů těchto solí, vyznačující se tím, že se sestává z následujících kroků:OHN ' ' Av·/ Á .-tiO N x HA 1 (2a)a) přípravy roztoku vardenafilu v organickém rozpouštědle, s výhodou v rozpouštědle, které je nemísitelné nebo omezeně mísitelné s vodou.b) extrakce vardenafilu z roztoku získaného z kroku a) v organickém rozpouštědle buď bl) pomocí vodného roztoku kyseliny nebo b2) pomocí vodného roztoku báze, za zisku vodného roztoku ve vodě rozpustné acidobazické formy vardenafilu, kterou může být zkroku bl) sůl vardenafilu s kyselinou HA (1:2) nebo z kroku b2) sůl vardenafilu s kovem,c) úpravy pH vodných extraktů získaných v krocích bl) a b2) na hodnotu 3,2 až 4.2. s výhodou na hodnotu 3,7 až 3,8 při teplotě 20 až 30°C pomocí přídavku báze k roztoku obsahující sole vardenafilu s kyselinami v poměru 1:2 nebo pomocí přídavku kyseliny k roztoku obsahujícího roztok sole vardenafilu s kovem,d) izolace krystalické soli vardenafilu s kyselinou 1:1 popsané vzorcem 2a, kde HA značí kyselinu.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že HA značí kyselinu zvolenou z řady kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina trifluoroctová.
- 3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že v kroku a) se připraví roztok vardenafilu v chlorovaném rozpouštědle Cl až C6 s jedním až čtyřmi atomy chlóru.
- 4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že chlorované rozpouštědlo je dichlormethan.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku b2) se pro extrakci rozpustné formy vardenafilu užije vodný roztok báze, kterým je roztok hydroxidu alkalického kovu volené z řady hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku bl) se získá vodný roztok acidobazické formy vardenafilu, kterou je sůl vardenafilu s kyselinou 1:2 popsaná chemickým vzorcem 2b, kde HA značí kyselinu volenou z řady kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina dusičná, kyselina trifluoroctová nebo' sůí vardenafilu s kovem popsaná chemickým vzorcem 8, kde M značí alkalický kov zvolený z řady Na. Li, K.„ (2b) n = 2HA = HCI, HBr, HNO3, CFjCOOH(8)
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (c) se pro úpravu pH roztoku z kroku bl) užije vodný roztok báze volené z řady hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku (c) se pro úpravu pH roztoku z kroku b2) použije vodný roztok kyseliny volený z řady kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná a kyselina trifluoroctová.
- 9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se v kroku d izoluje sůl vardenafilu s kyselinou chlorovodíkovou.
- 10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se izoluje krystalický vardenafil hydrochlorid trihydrát vzorce 4.(4)
- 11. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že roztok vardenafilu se připraví ze surového vardenafilu, který se připraví, že se 2-(2-ethoxyfenyl)-5-methyl-7-propyl3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on vzorce 5O(5) chlorsulfonuje kyselinou chlorsulfonovou v organickém chlorovaném rozpouštědle C'i až C6 s jedním až čtyřmi atomy chlóru, s výhodou v dichlormethanu. přičemž se izoluje 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,l-f] [1.2,4] triazin-2-yl)benzensulfonylchlorid vzorce 6 v pevném stavu.který nakonec reaguje s 1-ethylpiperazinem.
- 12. Způsob pripravy soli vardenafilu ve formě krystalického hydrochloridu trihydrátu podle některého z nároku 1 až 11, vyznačující se tím, že se sestává z následujících kroků:(a) chemické syntézy sestávající v prvním stupni z reakce 2-(2-ethoxyfenyl)-5-methyl-7propyl-jH-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-onu s kyselinou chlorsulfonovou provedenou v dichlormethanu a následně z reakce produktu prvního stupně s 1-ethylpiperazinem. která vede k zisku roztoku vardenafilu v dichlormethanu, (b) extrakce ve vodě rozpustné formy vardenafilu z roztoku vardenafilu v dichlormethanu získaného v kroku a) pomocí vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, (c) úprava pH vodného roztoku získaného podle kroku (b) při teplotě 20 až 30 °C pomocí přídavku roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 3,2 až 4,2, s výhodou pak na hodnotu 3,7 až 3,8, (d) krystalizace a izolace vyloučeného krystalického hydrochloridu trihydrátu vardenafilu.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110767A CZ303877B6 (cs) | 2011-11-24 | 2011-11-24 | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
| HU1400334A HUP1400334A3 (en) | 2011-11-24 | 2012-11-26 | A method for the preparation and isolation of salts of vardenafil with acids |
| IN1308KON2014 IN2014KN01308A (cs) | 2011-11-24 | 2012-11-26 | |
| CN201280057517.3A CN103946225B (zh) | 2011-11-24 | 2012-11-26 | 用于制备和分离伐地那非与酸的盐的方法 |
| BR112014012430A BR112014012430A2 (pt) | 2011-11-24 | 2012-11-26 | métodos para a preparação e isolamento de sais de vardenafila e para a preparação de vardenafila, e, uso de sais de vardenafila com ácidos |
| PCT/CZ2012/000120 WO2013075680A1 (en) | 2011-11-24 | 2012-11-26 | A method for the preparation and isolation of salts of vardenafil with acids |
| IL232652A IL232652A (en) | 2011-11-24 | 2014-05-15 | A method for the preparation and isolation of Vardenafil salts with acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110767A CZ303877B6 (cs) | 2011-11-24 | 2011-11-24 | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011767A3 true CZ2011767A3 (cs) | 2013-06-05 |
| CZ303877B6 CZ303877B6 (cs) | 2013-06-05 |
Family
ID=47435673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110767A CZ303877B6 (cs) | 2011-11-24 | 2011-11-24 | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103946225B (cs) |
| BR (1) | BR112014012430A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ303877B6 (cs) |
| HU (1) | HUP1400334A3 (cs) |
| IL (1) | IL232652A (cs) |
| IN (1) | IN2014KN01308A (cs) |
| WO (1) | WO2013075680A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3082428A4 (en) | 2013-12-09 | 2017-08-02 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| PL223869B1 (pl) | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
| CN107445964A (zh) * | 2017-07-29 | 2017-12-08 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种盐酸伐地那非杂质的合成方法 |
| MX2020005890A (es) | 2017-12-20 | 2020-10-19 | Klaria Pharma Holding Ab | Formulacion de pelicula que comprende vardenafil, metodo para su preparacion y uso de la misma. |
| EP3887376A1 (en) * | 2018-11-28 | 2021-10-06 | Topadur Pharma AG | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| CN114085225A (zh) * | 2021-06-04 | 2022-02-25 | 广东西捷药业有限公司 | 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200001338T2 (tr) * | 1997-11-12 | 2000-08-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Fenil-ikameli imidazotriazinonlar |
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| DE102004023069A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| US7977478B2 (en) | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
| DE102007027067A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat |
| CN101965348B (zh) | 2007-09-06 | 2013-11-13 | 上海特化医药科技有限公司 | 伐地那非的制备方法及其中间体 |
| US8410098B2 (en) | 2007-12-28 | 2013-04-02 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | N-{1-[3-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazinyl)sulfonylphenyl)-4,5-dihydro-5-OXO-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}butyramide, the preparation method and use thereof |
| DE102009020888A1 (de) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Ratiopharm Gmbh | Schmelztablette, enthaltend ein Vardenafil-Salz |
| PL390079A1 (pl) * | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
| CN101870698B (zh) * | 2010-04-02 | 2012-10-17 | 漆又毛 | 磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物及制备方法 |
-
2011
- 2011-11-24 CZ CZ20110767A patent/CZ303877B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-26 HU HU1400334A patent/HUP1400334A3/hu unknown
- 2012-11-26 BR BR112014012430A patent/BR112014012430A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-11-26 IN IN1308KON2014 patent/IN2014KN01308A/en unknown
- 2012-11-26 WO PCT/CZ2012/000120 patent/WO2013075680A1/en not_active Ceased
- 2012-11-26 CN CN201280057517.3A patent/CN103946225B/zh active Active
-
2014
- 2014-05-15 IL IL232652A patent/IL232652A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103946225B (zh) | 2016-06-15 |
| HUP1400334A2 (hu) | 2014-10-28 |
| BR112014012430A2 (pt) | 2017-06-06 |
| IL232652A (en) | 2017-05-29 |
| WO2013075680A1 (en) | 2013-05-30 |
| CZ303877B6 (cs) | 2013-06-05 |
| CN103946225A (zh) | 2014-07-23 |
| IN2014KN01308A (cs) | 2015-10-16 |
| HUP1400334A3 (en) | 2014-12-29 |
| IL232652A0 (en) | 2014-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103946225B (zh) | 用于制备和分离伐地那非与酸的盐的方法 | |
| CS272241B2 (en) | Method of crystalline citromycindihydrate production | |
| ES2476967T3 (es) | Métodos para la producción de 2-halo-4-nitroimidazol e intermedios del mismo | |
| EP2054396A1 (en) | A process for the preparation of lamotrigine | |
| RU2434869C2 (ru) | Способ получения абакавира | |
| US8952148B2 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| CN108430968B (zh) | 制备(5s,10s)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三氧代-15,17,19-三氧杂-2,7,8-三硫杂-12-氮杂二十一烷-5-铵(e)-3-羧基丙烯酸盐的工业工艺 | |
| US20070197535A1 (en) | Polymorphic forms of vardenafil | |
| WO2005085218A1 (en) | A novel process for preparing valdecoxib | |
| WO2015145163A1 (en) | Process for the manufacture of s-(+)-flurbiprofen | |
| WO2011079935A2 (en) | A process for the preparation and isolation of vardenafil and salts thereof | |
| US20070066602A1 (en) | Process for Making Olanzapine Form I | |
| RU2162843C2 (ru) | Способ получения натрия 10-метиленкарбоксилат-9-акридона или 10-метиленкарбокси-9-акридона из акридона | |
| KR20220010476A (ko) | 카살람의 제조 방법 | |
| JP5334852B2 (ja) | アバカビルの製造方法 | |
| FI64596B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 9-(2,6-dihalogenbensyl) adenin vaesentligen fri fraon 3-isomeren | |
| ES2562234T3 (es) | Proceso en un recipiente para producir 1,2-bencisoxazol-3-metanosulfonamida | |
| CZ2002146A3 (cs) | Způsob přípravy 2-methoxy-4-(N-terc-butylaminokarbonyl)-benzensulfonylchloridu | |
| WO2007069265A1 (en) | A novel process for the synthesis of lamotrigine and its intermediate | |
| PL223869B1 (pl) | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli | |
| CZ20023312A3 (cs) | Příprava a izolace @substituovaných@pyridylkarboxylových kyselinŹ jejich karboxylových solí a produktů redukce | |
| PL87388B1 (cs) | ||
| US20090163478A1 (en) | Salts and Crystal Modifications Thereof | |
| ITMI20060466A1 (it) | Procedimento per la preparazione di 1-oxa-o 1-tia-3-cefen derivati e relativi intermedi | |
| PL55617B1 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151124 |