CZ2013621A3 - Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci - Google Patents
Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013621A3 CZ2013621A3 CZ2013-621A CZ2013621A CZ2013621A3 CZ 2013621 A3 CZ2013621 A3 CZ 2013621A3 CZ 2013621 A CZ2013621 A CZ 2013621A CZ 2013621 A3 CZ2013621 A3 CZ 2013621A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- agomelatine
- solid solution
- weight
- pharmaceutical composition
- extrudate
- Prior art date
Links
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims abstract description 141
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 139
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 51
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 11
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 10
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 4
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 16
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 17
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 11
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 6
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 6
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 5
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000305 Fourier transform infrared microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 101100370100 Mus musculus Tor3a gene Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Předmětem řešení je termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu obsahující agomelatin rozpuštěný v polymerním nosiči, kterým je kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem v hmotnostním poměru 3:2, jeho způsob výroby a jsou farmaceutické kompozice obsahující agomelatin (N-[2-(7-methoxy-1-naphtyl)ethyl]acetamid) vzorce (I) a způsob jejich přípravy.
Description
TERMODYNAMICKY STABILNÍ TUHÝ ROZTOK AGOMELATINU PRO
POUŽITÍ VE FARMACEUTICKÉ FORMULACI
Oblast techniky
Předmětem vynálezu jsou farmaceutické kompozice obsahující tuhý roztok agomelatinu (N[2-(7-methoxy-l-naphtyl)ethyl]acetamid) vzorce (I) a postup jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Přípravky obsahující agomelatin patří do skupiny antidepresivních léčiv. Agomelatin je melatoninergní agonista (receptorů MTi a MT2) a antagonista serotoninergních 5-HT2c receptorů.
Agomelatin byl poprvé uveden v patentu EP 0 447 285 (Adir et Compagnie). Existuje řada polymorfních forem agomelatinu. Např. v přihlášce WO2005077887 (Servier) je popsána forma II agomelatinu, v přihlášce WO2007015003 (Servier) forma III agomelatinu, v přihlášce WO2007015002 (Servier) forma IV agomelatinu, v přihlášce WO2007015004 (Servier) forma V agomelatinu, v přihlášce WO2009095555 (Servier) forma VI agomelatinu a v přihlášce WO2011006387 (Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd.) formy A, B, and C agomelatinu.
Z těchto polymorfních forem je nej stálejší forma II. Během výroby a skladování přípravků obsahujících agomelatin polymorfní formy jiné než je forma II zpravidla dochází dříve či později k přeměně jiné formy či forem na termodynamicky stabilnější formu II.
Agomelatin je na trhu dostupný ve dvou přípravcích (Valdoxan a Thymanax, oba o síle 25 mg) firmy Servier. V těchto přípravcích je agomelatin v polymorfní formě II.
Farmakokinetické studie ukázaly, že biodostupnost agomelatinu při orálním podání je velmi nízká v porovnání s parenterálním podáním a je velmi variabilní při podání různým pacientům (interindividuální variabilita) i při opakovaném podání agomelatinu témuž pacientovi (intraindividuální variabilita).
Problémy s biodostupností a variabilitou farmaceutických kompozic agomelatinu s okamžitým uvolňováním vedly k hledám takových formulací, které by tyto problémy překonaly.
Z literatury je známý fakt, že rozpustnost, a tedy i disoluci, potažmo biodostupnost látek špatně rozpustných ve vodě lze zvýšit jejich převedením na tuhý roztok.
Dokument firmy BASF Hot Melt Extrusion with BASF Pharma Polymers Extrusion Compendium, srpen, 2010, popisuje přípravu tuhých roztoků špatně rozpustných látek (mj. agomelatinu) roztavením s polymery, přednostně s Kollidonem VA-64, Soluplusem a Kollidonem 30. Je doporučena teplota tavení v rozmezí 90 - 140 °C, po ztuhnutí taveniny se extrudát mele a mletý tuhý roztok se použije pro přípravu farmaceutických kompozicí.
Při přípravě tuhých roztoků podle těchto doporučení se však autorům předkládaného vynálezu nedařilo připravit pravý tuhý roztok bez detekovatelných částic agomelatinu. Namísto toho vznikala tuhá disperze, a to buď přímo po výrobě anebo později během stabilitního testování rekrystalizací agomelatinu.
Autorům vynálezu se nakonec podařilo najít parametry, které mají vliv na výsledný stav materiálu - zda bude ve formě tuhého roztoku nebo ve stavu tuhé disperze nejen bezprostředně po výrobě, ale také po zpracování do farmaceutické formulace po celou dobu stabilitního testování.
Předkládaný vynález poskytuje biologicky dostupné farmaceutické kompozice obsahující termodynamicky stálý tuhý roztok agomelatinu, které poskytují rovnoměrné uvolňování agomelatinu, zaručují vhodný disloluční profil a nedochází v nich k nežádoucí rekrystalizací agomelatinu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci o koncentraci agomelatinu v polymerním nosiči až 45 % hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku, jehož distribuce velikosti částic po mletí je taková, aby bylo maximálně 60% hmotn. částic menších než 0,1 mm. Použitým polymerním nosičem je kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem (kopovidon) v hmotnostním poměru 3:2 (Kollidon VA64). Nárokována je také farmaceutická kompozice obsahující tento stabilní tuhý roztok agomelatinu a nehygroskopické farmaceuticky přijatelné pomocné látky s nízkým obsahem vody. Tyto tuhé roztoky i farmaceutické kompozice jsou termodynamicky stabilní, což bylo potvrzeno stabilitním testováním za různých podmínek (přirozené i zrychlené stability) a vyhovují z hlediska disolučních profilů.
Podrobný popis vynálezu
Předmětem vynálezu jsou termodynamicky stálé tuhé roztoky agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci o koncentraci agomelatinu v polymerním nosiči až 45 % hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku, jehož distribuce velikosti částic po mletí je taková, aby bylo maximálně 60% hmotn. částic menších než 0,1 mm, přičemž použitým polymerním nosičem je kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem (kopovidon) v hmotnostním poměru 3:2 (Kollidon VA64). Dále jsou předmětem tohot vynálezu farmaceutické formulace obsahující tento tuhý roztok, jejichž výhodou je jejich rychlejší a lepší rozpustnost než rozpustnost referenčního přípravku agomelatinu obsahujícího částice agomelatinu (viz obrázek 10).
Tuhý roztok agomelatinu a takovéhoto polymerního nosiče je termodynamicky stabilní a nedochází v něm k nežádoucí rekrystalizaci agomelatinu. Kompozice obsahující tuhý roztok agomelatinu a polymerního nosiče podle předloženého vynálezu jsou rychleji a lépe rozpustné než referenční přípravek agomelatinu.
Pro přípravu tuhého roztoku agomelatinu byly nejprve využity veškeré informace dostupné v materiálu firmy BASF Hot Melt Extrusion with BASF Pharma Polymers Extrusion Compendium, srpen, 2010, který popisuje přípravu tuhých roztoků špatně rozpustných látek (mj. agomelatinu) roztavením s polymery, přednostně s Kollidonem VA-64, Soluplusem a Kollidonem 30. Je doporučena teplota tavení v rozmezí 90 - 140°C, po ztuhnutí taveniny se extrudát mele a mletý tuhý roztok se použije pro přípravu farmaceutických kompozicí.
Přesto namísto vzniku tuhého amorfního roztoku docházelo v některých případech k nežádoucí rekrystalizaci agomelatinu, tedy že místo vytvoření tuhého roztoku vznikala tuhá disperze částic agomelatinu. Použití takovýchto tuhých disperzí ve formulaci však vedlo k velmi špatným disolučním profilům (viz obrázek 10) a bylo třeba najít parametry takové, které spolehlivě zaručí, že vzniklý materiál bude ve formě tuhého roztoku (nikoli tuhé disperze). Jak je diskutováno níže, autorům vynálezu se podařilo takovou kombinaci parametrů najít.
Dalším překvapením však bylo, že dokonce i v případech, kdy byl materiál bezprostředně po výrobě ohodnocen jako tuhý roztok, docházelo k rekrystalizaci na disperzi později během stabilitního testování.
Bylo tedy nutné dále hledat vhodné podmínky dané kombinací optimálních parametrů, při kterých k rekrystalizaci nedocházelo během procesu tuhnutí taveniny, během skladování tuhého roztoku ani během přípravy a skladování farmaceutické kompozice. Parametry podstatné pro dosažení technického efektu vynálezu jsou typ polymerního nosiče, koncentrace agomelatinu v tomto polymerním nosiči a velikost částic namletého tuhého roztoku. Naopak parametry, které se ukázaly pro dosažení technického efektu vynálezu bezvýznamné, jsou např. teplota procesu (může být použita jakákoli teplota tavení v rozmezí, kdy spolehlivě dochází k roztavení účinné látky a polymeru a kdy zároveň nedochází k degradaci účinné látky), rychlost zchlazení, typ zařízení pro přípravu tuhého roztoku, způsob mletí tuhého roztoku (testovány byly tři typy zařízení) atd.
„Tuhým roztokem“ se rozumí chemicky i fyzikálně homogenní amorfní materiál, v němž jsou molekuly rozpouštěné látky homogenně rozptýleny mezi molekulami nosné látky (látky tvořící matrici tuhého roztoku) a v němž nejsou detekovatelné částice rozpouštěné látky žádnou metodou známou ze stavu techniky (např. optický a elektronový mikroskop, FTIR mikroskopie, rentgenovou analýzou, NMR).
„Tuhou disperzí“ se rozumí chemicky i fyzikálně nehomogenní materiál, v němž jsou detekovatelné částice rozpouštěné látky metodou známou ze stavu techniky (např. optický a elektronový mikroskop, FTIR mikroskopie, rentgenovou analýzou, NMR).
Koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku
Koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku podle vynálezu, který je tvořen agomelatinem rozpuštěným vpolymerním nosiči, může být až 45 % hmotn., s výhodou pak 15 až 30 % hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku.
V preferovaném řešení je koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku 15% hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku. V dalším preferovaném řešení je koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku 30% hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku.
Poměr agomelatinu k polymernímu nosiči je v tuhém roztoku podle vynálezu nižší než 1 : 1,2 (hmotnostně), s výhodou pak od 1 : 1,2 do 1 : 5,7 (hmotnostně).
Polymerni nosič
Byly testovány polymerni nosiče uvedené v dokumentu firmy BASF jako preferované, tedy Kollidon VA-64 (kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem (kopovidon) v hmotnostním poměru 3:2), Soluplus (kopolymer polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu) a Kollidonem 30 (polyvinylpyrrolidon o molekulové hmotnosti charakterizované hodnou K 30).
Použití Kollidonem 30 (polyvinylpyrrolidon o molekulové hmotnosti charakterizované hodnou K 30) se ukázalo jako možné, ale nevýhodné. Teplota skelného přechodu (Tg) Kollidonu 30 je 149°C a pracovní teplota ještě o 20°C vyšší, zatímco teplota tání agomelatinu se pohybuje okolo 100°C. Pro přípravu tuhých roztoků je optimální, aby účinná látka a polymerni nosič měly blízké teploty tání, což zde není splněno, přesto bylo možné tuhý roztok agomelatinu připravit. Vyšší teplota tání Kollidonu 30 však znamená vyšší náklady na energii, a proto nebyly prováděny další stabilitní ani disoluční testy.
Soluplus se ukázal pro přípravu tuhého roztoku agomelatinu naprosto nevhodný. Při použití kopolymeru polyvinyl kaprolaktamu, polyvinyl acetátu a polyethylen glykolu (Soluplus) byla v extrudátu vždy alespoň částečně detekována krystalická forma II agomelatinu a stejně tak i v konečné lékové formě (potahovaných tabletách) byla ihned po výrobě detekována krystalická forma II (viz srovnávací Příklad 3). S tímto polymerem se nepodařilo najít podmínky, za kterých by bylo možné připravit stabilní tuhý roztok bez příměsi rekrystalizovaných dispergovaných částic agomelatinu.
Preferovaným polymerním nosičem tohoto technického řešení je kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem (Kollidon VA64). Použití Kollidonu VA64 vedlo při dodržení ostatních diskutovaných parametrů ke vzniku stabilní formy jak extrudátu s hrubší velikostí částic, dále extrudátu po rozemletí nájemnou velikost částic, tak i konečné lékové formě po výrobě a během skladování zabalených tablet po dobu 1 měsíce při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti. Z hlediska analýzy XRPD jde o potvrzení nepřítomnosti krystalické formy ve vzorku.
Velikost částic tuhého roztoku
Velice překvapivým bylo pozorování, že na stabilitu tuhého roztoku má velice významný vliv velikost částic, na kterou se tuhý roztok pro použití ve farmaceutických formulacích mele. Pokud byl tuhý roztok namletý příliš jemně, docházelo ihned během mletí nebo dokonce až postupně během stabilitního testování na postupnou rekrystalizaci na nežádoucí tuhou disperzi, která však při použití ve farmaceutických formulacích vykazovala velice špatné disoluční profily.
Bylo zjištěno, že pro zajištění stability tuhého roztoku a zamezení rekrystalizace agomelatinu z tuhého roztoku na tuhou disperzi je nutné, aby po mletí bylo maximálně 60% hmotn. částic tuhého roztoku menších než 0,1 mm.
Z hlediska použití tuhého roztoku ve farmaceutické formulaci a zajištění výhodných disolučních profilů je pak výhodné, aby bylo minimálně 20 % hmotn. částic rozemletého extrudátu menších než do 100 mikrometrů, minimálně 70 % hmotn. částic bylo rozemletého extrudátu menších než 500 mikrometrů a minimálně 90 % hmotn. částic rozemletého extrudátu menších než 1000 mikrometrů.
Farmaceutické formulace obsahující tuhý roztok agomelatinu
Dalším aspektem předloženého vynálezu jsou farmaceutické kompozice obsahující tuhý roztok agomelatinu a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, např. plniva, rozvolňovadla, pojivá a/nebo lubrikanty.
Preferovanými pomocnými látkami jsou ty, které mají nízký obsah volné vody (do 7% hmotn.) a jsou nehygrospopické.
Jako plnivo může být použita mikrokrystalická celulosa, hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý, hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, laktosa monohydrát, mannitol a/nebo sorbitol. Preferovaným plnivem je mikrokrystalická celulosa, zvláště pak mikrokrystalická celulosa s obsahem vody maximálně do 1,5 % hmotn. (např. typ Avicel PH112).
Jako rozvolňovadlo lze použít krospovidon, hydroxypropylcelulosa nízko substituovaná a/nebo koloidní oxid křemičitý. Výhodnými jsou pak krospovidon a oxid křemičitý, a zvláště preferovaná je kombinace těchto dvou rozvolňovadel.
Jako pojivo mohou být použity povidon, kopovidon, hydroxypropylcelulosa a/nebo hydroxyethylcelulosa.
Jako lubrikant může být použit stearan hořečnatý, stearan vápenatý, kyselina stearová a/nebo stearyl fumarát sodný. Preferovaným řešením je pak použití kombinace stearanu hořečnatého a kyseliny stearové.
Farmaceutické formulace mohou být připraveny ve jakékoli běžně používané formě pro orální podání, např. ve formě kapslí, tablet nebo nebo potažených tablet, a mohou být baleny např. do lahviček nebo blistrů z fólie obsahující vrstvu PVC, vrstvu PE a vrstvu PVDC uzavřených hliníkovou fólií (tzv. PVC/PE/PVDC//ALU blistry) nebo do blistrů z hliníkové fólie uzavřených hliníkovou fólií (tzv. ALU//ALU blistry), a to v běžné nebo inertní atmosféře. Běžnou atmosférou se rozumí vzduch, inertní atmosférou se rozumí plyn s obsahem kyslíku nižším než 21% obj. Inertní atmosféra je s výhodou tvořena alespoň 95 % obj. dusíku nebo 95 % obj. argonu.
Příprava tuhých roztoků
Tuhé roztoky agomelatinu a polymerního nosiče podle vynálezu mohou být připraveny s využitím technologie extruze taveniny (hot melt extruze, HME).
Jedná se o zahřívání předem homogenizované směsi agomelatinu a polymerního nosiče, a případně dalších pomocných látek, na vhodnou teplotu, při níž lze v roztaveném polymerním nosiči rozpustit agomelatin. V preferovaném řešení je jako výchozí surovina použit agomelatin krystalické formy I. Teplota procesu nesmí být příliš vysoká, aby nedocházelo k chemickému rozkladu účinné látky, avšak dostatečně vysoká ke vzniku čirého roztoku účinné látky v polymerním nosiči.
Pro preferovaný kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem v hmotnostním poměru 3:2 (Kollidon VA64) byla ověřena optimální teplota 120 °C až 140 °C. To bylo potvrzeno XRPD analýzou, která prokázala nepřítomnost krystalické formy. Při nižších teplotách, např. 95 °C nebo 110 °C vznikala tuhá disperze agomelatinu, nikoli tuhý roztok. Obzvláště výhodné, z ekonomického hlediska, je použití teploty tavení 120 °C.
Během procesu extruze po rozpuštění agomelatinu v polymeru se vzniklá směs postupně protlačuje přes matrici vhodného rozměru např. 3-6 mm a poté se ochlazuje vzduchem. Po ochlazení a ztuhnutí se vzniklý extrudát rozemele rotujícím nožem nebo jinou technikou na malé kousky a je připraven na další zpracování.
Výroba extrudátu je ověřena na dvou typech extrudérů (Thermofisher, ThreeTec). Množství vyrobeného extrudátu za hodinu je vyzkoušeno do 1 kg/hod a kroutící moment síly extrudéru byl 35-125 N.m.
Vzniklý tuhý roztok může být dále použit pro výrobu farmaceutické kompozice.
Příprava farmaceutických formulací
Při přípravě farmaceutické kompozice obsahující tuhý roztok agomelatinu byly vzhledem k vlastnostem účinné látky použity technologie s vyloučením rozpouštědla (např. vody nebo ethanolu). Jedná se o technologii přímého tabletování nebo technologii suché granulace.
Přímé tabletování představuje technologický postup, kdy se postupně, v několika krocích, prosávají a míchají pomocné látky s extrudátem obsahujícím agomelatin tak, že výsledkem je dostatečně homogenní směs látek pro tabletování. Jádra se potahují suspenzí tvořenou běžnými excipienty. Proces přímého tabletování je výhodný svojí jednoduchostí.
Alternativní technologií může být suchá granulace, např. kompaktace. Kompaktací se rozumí způsob výroby, kdy jsou homogenizovány extrudát obsahující agomelatin a další excipienty v jednom či několika výrobních krocích, následně se působením tlaku v kompaktoru vylisuje pás kompaktní hmoty, který se následně rozemele na sítovacím zařízení na definovanou velikost částic podle velikosti ok síta. Vzniklý granulát se použije buď přímo na výrobu tablet, nebo se k němu přimíchá jeden či více excipientů a poté se použije na výrobu jader či tablet. Jádra se potahují suspenzí tvořenou běžnými excipienty.
Další fází výroby je tabletování a poté potahování a adjustace tablet.
Podrobnější provedení postupu podle vynálezu je naznačeno v Příkladech provedení.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 1(1- extrudát rozemletý na hrubo, 2 - rozemletý najemno, 3 - samotný polymer kollidon VA64, 4 - srovnávací: agomelatin krystalické formy I)
Obr. 2: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v jádrech vyrobených z extrudátu z příkladu 1 (1 - extrudát rozemletý najemno, 2 - jádra z tohoto extrudátu, 3 - ověření přítomnosti stearanu horečnatého v jádrech)
Obr. 3: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 2 (1 - extrudát rozemletý na hrubo, 2 - rozemletý najemno, 3 srovnávací: agomelatin krystalické formy II)
Obr. 4: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v jádrech vyrobených z extrudátu z příkladu 2(1- extrudát rozemletý najemno, 2 - jádra z tohoto extrudátu, 3 - ověření přítomnosti stearanu hořečnatého, 4 - ověření přítomnosti kyseliny stearové v jádrech)
Obr. 5: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 3 (1 - extrudát rozemletý najemno, 2 - samotný polymer Kollidon VA64, 3 - srovnávací: agomelatin krystalické formy I)
Obr. 6: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 4 (1 - extrudát rozemletý najemno, 2 - samotný polymer Kollidon VA64, 3 - srovnávací: agomelatin krystalické formy I)
Obr. 7: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 5 (1 - extrudát rozemletý najemno, 2 - srovnávací: agomelatin krystalické formy II)
Obr. 8: XRPD analýza - potvrzení nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu příkladu 6 (1 - extrudát rozemletý najemno, 2 - srovnávací: agomelatin krystalické formy II)
Obr. 9 : XRPD analýza - prokázání přítomnosti směsi krystalické formy II v extrudátu najemno rozemletém v příkladu 7(1- extrudát rozemletý nahrubo, 2 - extrudát rozemletý najemno, 3 - srovnávací: agomelatin krystalické formy II)
Obr. 10: Disoluční profdy
- příklad 1 (šarže 230611), 2 - příklad 2 (šarže 200511), 3 - příklad 7 (šarže 210511), 4 referenční přípravek (u šarže 200511 - příklad 2 a ještě více u šarže 230611 - příklad 1 se jadná o tuhé roztoky, jsou pozorovány rychlejší disoluční profily proti referenčnímu přípravku; naopak u šarže 210511 - příklad 7 se jedná o tuhou disperzi a dochází k významnému zpomalení disolučního profilu proti referenčnímu přípravku)
Příklady provedení vynálezu
| Příklad | Polymerní nosič | Poměr ago : póly* | % hmot. <0,1 mm ** | teplota tavení |
| 1 | Kollidon VA-64 | 15:85 | 48 % | 140 °C |
| 2 | Kollidon VA-64 | 30:70 | 51 % | 120 °C |
| 3 | Kollidon VA-64 | 30:70 | 60 % | 135 °C |
| 4 | Kollidon VA-64 | 45:55 | 50 % | 120 °C |
| 5 - srovnávací | Kollidon VA-64 | 30:70 | 77 % | 120 °C |
| 6 - srovnávací | Kollidon VA-64 | 50:50 | 52 % | 120 °C |
| 7 - srovnávací | Soluplus | 30:70 | 23 % | 120 °C |
* poměr agomelatinu k polymernímu nosiči ** % hmotn. částic extrudátu menších než 0,1 mm
PŘÍKLAD 1
Agomelatin a Kollidon VA64 v hmotnostním poměru 15 : 85 se prosají přes 1,0 mm síto a následně se homogenizují po dobu 10 min nerezovém kontejneru. Vzniklá směs se nasype do zásobníku hot melt extrudéru POLYLAB OS Thermofisher. Směs se kontinuálně dávkuje do šnekového transportéru, kde postupně prochází od plnící sekce přes vytápěné sekce, v nichž dochází k promíchávání, kompresi a tavení polymeru. Teplota procesu je 140 °C. Na konci šnekového transportéru je roztavená směs protlačována přes otvory (matrice) ven z extrudéru. Po ochlazení vzduchem a ztuhnutí extrudátu probíhá jeho mletí pomocí rotujících nožů (mletí nahrubo). Vzniklý nahrubo namletý extrudát se dále zjemní na dalším mlýnku na definovanou velikost částic, viz příklad 1 - mletí na jemno. Jemně namletý extrudát se použije pro další fázi výroby, kdy se postupně, v několika krocích, prosávají (přes 1,0 mm síto) a míchají pomocné látky s extrudátem obsahujícím agomelatin tak, že výsledkem je dostatečně homogenní směs látek pro tabletování. Jádra se potahují suspenzí tvořenou běžnými excipienty.
Kompozice produktu - jádra
| Substance | Množství/jádro (mg) | Specifikace |
| Extrudát Agomelatine (15%) - Kollidon VA64 (85%) | 166,67 - 25,00 - 141,67 | In-house Ph.Eur. |
| Microcrystalická celulosa | 109,94 | Ph.Eur. |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Ph.Eur.___________________ |
Krospovidon 66,38
| Kyselina stearová | 3,00 | Ph.Eur. |
| Stearan hořečnatý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Celková hmotnost jádra | 350 mg |
Velikost částic extrudátu měřená sítovou analýzou (agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 15 : 85)
| Frakce částic (mm) | Mletí nahrubo | Mletí najemno |
| Nad 1,6 | 2,2 | 0 |
| 1,4-1,6 | 3,4 | 0,4 |
| 1,25-1,4 | 72,2 | 1,2 |
| 1,0-1,25 | 15,2 | 1,2 |
| 0,8-1,0 | 2,4 | 0,4 |
| 0,5-0,8 | 2,4 | 1,2 |
| 0,25 - 0,5 | 1,4 | 5,8 |
| 0,125-0,25 | 0,2 | 21,6 |
| 0,1 -0,125 | 0 | 19,6 |
| Pod 0,1 | 0 | 47,6 |
V namletém extrudátu podle příkladu 1 ani v jádrech vyrobených z tohoto extrudátu nebyla detekována krystalická forma agomelatinu (viz obr. 1 a 2). Disoluční profil byl rychlejší než disoluční profil referenčního přípravku (viz obr. 10). Tuhý roztok v jádrech vyrobených z tohoto extrudátu byl stabilní po dobu 6 měsíců při 25°C a 60% relativní vlhkosti i po dobu 6 měsíců při 40°C a 75% relativní vlkosti.
PŘÍKLAD 2
Postupuje se stejně jako v příkladu 1. Rozdílné je pouze složení - Agomelatin a Kollidon VA64 v hmotnostním poměru 30 : 70. Teplota procesuje 120 °C.
Kompozice produktu - jádra
| Substance | Množství/jádro (mg) | Specifikace |
| Extrudát Agomelatine (30%) - Kollidon VA64 (70%) | 83,33 - 25,00 - 58,33 | In-house Ph.Eur. |
| Microcrystalická celulosa | 59,67 | Ph.Eur. |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Krospovidon | 30,00 | Ph.Eur. |
| Kyselina stearová | 3,00 | Ph.Eur. |
| Stearan hořečnatý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Celková hmotnost jádra | 180 mg | -- |
Velikost částic extrudátu měřená sítovou analýzou (agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 30 : 70)
| Frakce částic (mm) | Mletí nahrubo (hmotn.% frakce) | Mletí najemno (hmotn.% frakce) |
| Nad 1,6 | 1,5 | 0,1 |
| 1,4-1,6 | 3,1 | 0,6 |
| 1,25-1,4 | 68,4 | 1,5 |
| 1,0-1,25 | 15,3 | 1,4 |
| 0,8-1,0 | 3,9 | 1,2 |
| 0,5-0,8 | 5,1 | 3,4 |
| 0,25-0,5 | 2,1 | 5,3 |
| 0,125-0,25 | 0,5 | 18,1 |
| 0,1 - 0,125 | 0,1 | 17,3 |
| Pod 0,1 | 0 | 51,1 |
V namletém extrudátu podle příkladu 2 ani v jádrech vyrobených z tohoto extrudátu nebyla detekována krystalická forma agomelatinu (viz obr. 3 a 4). Disoluční profil byl rychlejší než disoluční profil referenčního přípravku (viz obr. 10). Tuhý roztok v jádrech vyrobených z tohoto extrudátu byl stabilní po dobu 6 měsíců při 25°C a 60% relativní vlhkosti i po dobu 6 měsíců při 40°C a 75% relativní vlkosti.
PŘÍKLAD 3
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 nebo 2. Složení je stejné jako v příkladu 2 - Agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 30 : 70, teplota procesu je 135 °C. Rozdílná je velikost částic rozemletého extrudátu - mletí na jemnější částice než v příkladu 1 nebo 2.
Kompozice produktu - jádra
| Substance | Množství/jádro (mg) | Specifikace |
| Extrudát Agomelatine (30%) - Kollidon VA64 (70%) | 83,33 - 25,00 - 58,33 | In-house Ph.Eur. |
| Microcrystalická celulosa | 59,67 | Ph.Eur. |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Krospovidon | 30,00 | Ph.Eur. |
| Kyselina stearová | 3,00 | Ph.Eur. |
| Stearan horečnatý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Celková hmotnost jádra | 180 mg | — |
Velikost částic extrudátu měřená sítovou analýzou (agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 30 : 70)
| Frakce částic (mm) | Mletí nahrubo (hmotn.% frakce) | Mletí na jemnější částice (hmotn.% frakce) |
| Nad 1,6 | 1,5 | 0 |
| 1,4-1,6 | 3,1 | 0 |
| 1,25-1,4 | 68,4 | 0 |
| 1,0-1,25 | 15,3 | 0,1 |
| 0,8-1,0 | 3,9 | 0,2 |
| 0,5-0,8 | 5,1 | 0,6 |
| 0,25-0,5 | 2,1 | 4,1 |
| 0,125-0,25 | 0,5 | 13,6 |
| 0,1 -0,125 | 0,1 | 21,6 |
| Pod 0,1 | 0 | 59,8 |
V namletém extrudátu podle příkladu 3 nebyla detekována příměs krystalické formy agomelatinu (viz obr. 5). Tento příklad byl vyhodnocen jako vyhovující.
PŘÍKLAD 4
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 nebo 2. Rozdílné je pouze složení - Agomelatin a Kollidon VA64 v hmotnostním poměru 45 : 55. Teplota procesuje 120 °C.
Kompozice produktu - jádra
| Substance | Množství/jádro (mg) | Specifikace |
| Extrudát Agomelatine (45%) - Kollidon VA64 (55%) | 55,56 - 25,00 - 30,56 | In-house Ph.Eur. |
| Microcrystalická celulosa | 59,67 | Ph.Eur. |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Krospovidon | 30,00 | Ph.Eur. |
| Kyselina stearová | 3,00 | Ph.Eur. |
| Stearan hořečnatý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Celková hmotnost jádra | 152,23 mg | — |
Velikost částic extrudátu měřená sítovou analýzou (agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 45 : 55)
| Frakce částic (mm) | Mletí nahrubo (hmotn.% frakce) | Mletí najemno (hmotn.% frakce) |
| Nad 1,6 | 0,9 | 0 |
| 1,4-1,6 | 2,2 | 0,2 |
| 1,25-1,4 | 65,8 | 1,3 |
| 1,0-1,25 | 19,2 | 2 |
| 0,8-1,0 | 4 | 1,7 |
| 0,5-0,8 | 4,9 | 3,8 |
| 0,25-0,5 | 1,9 | 5 |
| 0,125-0,25 | 0,8 | 15,3 |
| 0,1 -0,125 | 0,2 | 19,8 |
| Pod 0,1 | 0,1 | 50,9 |
V namletém extrudátu podle příkladu 4 nebyla detekována příměs krystalické formy agomelatinu (viz obr. 6). Při koncentraci 45 % agomelatinu v extrudátu je možno docílit nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu, jedná se o vyhovující příklad.
PŘÍKLAD 5 - SROVNÁVACÍ
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 nebo 2. Složení stejné jako v příkladu 2 - Agomelatin a Kollidon VA64 v hmotnostním poměru 30 : 70. Teplota procesu je 120 °C. Rozdílná je velikost částic rozemletého extrudátu - mletí na velmi jemné částice, 77% hmot, částic extrudátu je menších než 0,1 mm.
Kompozice produktu - jádra
| Substance | Množství/jádro (mg) | Specifikace |
| Extrudát Agomelatine (30%) - Kollidon VA64 (70%) | 83,33 - 25,00 - 58,33 | In-house Ph.Eur. |
| Microcrystalická celulosa | 59,67 | Ph.Eur. |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Krospovidon | 30,00 | Ph.Eur. |
| Kyselina stearová | 3,00 | Ph.Eur. |
| Stearan hořečnatý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Celková hmotnost jádra | 180 mg | — |
Velikost částic extrudátu měřená sítovou analýzou (agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 30 : 70)
| Frakce částic (mm) | Mletí nahrubo (hmotn.% frakce) | Mletí na velmi jemno (hmotn.% frakce) |
| Nad 1,6 | 1,1 | 0 |
| 1,4-1,6 | 3,9 | 0 |
| 1,25-1,4 | 65,8 | 0 |
| 1,0-1,25 | 16,1 | 0 |
| 0,8-1,0 | 4,4 | 0,1 |
| 0,5-0,8 | 5,4 | 0,5 |
| 0,25-0,5 | 1,9 | 2 |
| 0,125-0,25 | 0,8 | 5,9 |
| 0,1-0,125 | 0,4 | 14,2 |
| Pod 0,1 | 0,2 | 77,3 |
V namletém extrudátu podle příkladu 5 byla detekována příměs krystalické formy II agomelatinu (viz obr. 7). Z důvodu nevyhovující polymorfie nebyl měřen ani disoluční profil.
PŘÍKLAD 6 - SROVNÁVACÍ
Postupuje se stejně jako v příkladu 1 nebo 2. Rozdílné je pouze složení - Agomelatin a kollidon VA64 v hmotnostním poměru 50:50 - viz příklad 2. Teplota procesuje 120 °C.
Kompozice produktu - jádra
| Substance | Množství/jádro (mg) | Specifikace |
| Extrudát Agomelatine (45%) - Kollidon VA64 (55%) | 50,00 - 25,00 - 25,00 | In-house Ph.Eur. |
| Microcrystalická celulosa | 59,67 | Ph.Eur. |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Krospovidon | 30,00 | Ph.Eur. |
| Kyselina stearová | 3,00 | Ph.Eur. |
| Stearan hořečnatý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Celková hmotnost jádra | 146,67 mg | -- |
Velikost částic extrudátu měřená sítovou analýzou (agomelatin a Kollidon VA64 v hmotnostním poměru 50 : 50)
| Frakce částic (mm) | Mletí nahrubo (hmotn.% frakce) | Mletí najemno (hmotn.% frakce) |
| Nad 1,6 | 1,1 | 0 |
| 1,4-1,6 | 2,6 | 0,4 |
| 1,25-1,4 | 65,2 | 1,2 |
| 1,0-1,25 | 18,9 | 1,6 |
| 0,8-1,0 | 4,5 | 1,5 |
| 0,5-0,8 | 4,7 | 4 |
| 0,25 - 0,5 | L5 | 5,2 |
| 0,125-0,25 | 1,1 | 16 |
| 0,1-0,125 | 0,3 | 18,1 |
| Pod 0,1 | 0,1 | 52 |
V namletém extrudátu podle příkladu 6 byla detekována příměs krystalické formy II agomelatinu (viz obr. 8). Při koncentraci 50 % agomelatinu v extrudátu není možno docílit nepřítomnosti krystalické formy agomelatinu v extrudátu. Z důvodu nevyhovující polymorfie nebyl měřen ani disoluční profil.
PŘÍKLAD 7 - SROVNÁVACÍ
Agomelatin a Soluplus v hmotnostním poměru 30 : 70 se prosají přes 1,0 mm síto a následně se homogenizují po dobu 10 min nerezovém kontejneru. Vzniklá směs se nasype do zásobníku hot melt extrudéru POLYLAB OS Thermofisher. Směs se kontinuálně dávkuje do šnekového transportéru, kde postupně prochází od plnící sekce přes vytápěné sekce, v nichž dochází k promíchávání, kompresi a tavení polymeru. Teplota procesuje 120 °C.
Na konci šnekového transportéru je roztavená směs protlačována přes otvory (matrice) ven z extrudéru. Po ochlazení vzduchem a ztuhnutí extrudátu probíhá jeho mletí pomocí rotujících nožů. Vzniklý nahrubo namletý extrudát se dále zjemní na dalším mlýnku na definovanou velikost částic, viz.příklad 1 - mletí na jemno. Jemně namletý extrudát se použije pro další fázi výroby, kdy se postupně, v několika krocích, prosávají (přes 1,0 nim síto) a míchají pomocné látky s extrudátem obsahujícím agomelatin tak, že výsledkem je dostatečně homogenní směs látek pro tabletování. Jádra se potahují suspenzí tvořenou běžnými excipienty, viz.příklad 1.
Kompozice produktu - jádra
| Substance | Množství/jádro (mg) | Specifikace |
| Extrudát Agomelatine (30 %) - Soluplus (70 %) | 83,33 - 25,00 - 58,33 | In-house In-house |
| Microcrystalická celulosa | 59,67 | Ph.Eur. |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Krospovidon | 30,00 | Ph.Eur. |
| Kyselina stearová | 3,00 | Ph.Eur. |
| Stearan hořečnatý | 2,00 | Ph.Eur. |
| Celková hmotnost jádra | 180 mg |
X^elikost částic extrudátu měřená sítovou analýzou (agomelatin a Soluplus v hmotnostním poměru 30 : 70)
| Frakce částic (mm) | Mletí nahrubo (% hmotn. frakce) | Mletí najemno (% hmotn. frakce) |
| Nad 1,6 | 0,2 | 0 |
| 1,4-1,6 | 1,2 | 0 |
| 1,25-1,4 | 4,0 | 0,2 |
| 1,0-1,25 | 17,2 | 0,2 |
| 0,8-1,0 | 27,2 | 0,4 |
| 0,5-0,8 | 24,8 | 0,8 |
| 0,25-0,5 | 16,2 | 13,2 |
| 0,125-0,25 | 6 | 40,4______________________ |
• · · · · 0 9 · · · · · · · ·: .· : i .· ··· ···· · · ·
| 0,1-0,125 | 0,6 | 20,8 |
| Pod 0,1 | 0,8 ....... | 23,0 |
V hrubě namletém extrudátu podle příkladu 7 nebyla detekována příměs krystalické formy agomelatinu. Tato velikost částic však není vhodná pro použití ve farmaceutických formulacích. V jemně namletém extrudátu podle srovnávacího příkladu 7 i v jádrech vyrobených z tohoto extrudátu byla detekována přítomnost krystalická formy agomelatinu (viz obr. 9). Disoluční profil této formulace obsahující tuhou disperzi agomelatinu byl výrazně pomalejší než disoluční profil referenčního přípravku (viz. obr. 10).
Claims (23)
- Patentové nároky1. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické kompozici, vyznačující se tím, že obsahuje agomelatin (N-[2-(7-methoxy-l-naphtyl)ethyl]acetamid) vzorce I rozpuštěný v polymerním nosiči, přičemž polymerním nosičem je kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem v hmotnostním poměru 3:2, koncentrace agomelatinu v polymerním nosiči je až do 45 % hmotn., vztaženo na hmotnost tuhého roztoku, a maximálně 60 % hmotn. částic tuhého roztoku je menších než 0,1 mm.(I)
- 2. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace agomelatinu v tuhém roztoku je 15 až 30 % hmotn.
- 3. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr agomelatinu k polymernímu nosiči je nižší než 1 : 1,2.
- 4. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároku 3, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr agomelatinu k polymernímu nosiči je v rozmezí od 1 : 1,2 do 1: 5,7.
- 5. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že maximálně 53% hmotn. částic tuhého roztoku je menších než 0,1 mm.
- 6. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je minimálně 20 % hmotn. částic menších než 100 mikrometrů, minimálně 70 % hmotn. částic menších než 500 mikrometrů a minimálně 90 % hmotn. částic menších než 1000 mikrometrů.
- 7. Způsob přípravy termodynamicky stabilního tuhého roztoku agomelatinu podle nároků 1 až6, vyznačující se tím, že je připraven technologií hot melt extruze a následným mletím vzniklého extrudátu.
- 8. Způsob přípravy podle nároku 7, vyznačující se tím, že je připraven procesem zahrnujícím kroky a/ smíchání a homogenizování agomelatinu s polymerním nosičem, kterým je kopolymer polyvinylpyrrolidonu s polyvinylacetátem v hmotnostním poměru 3:2, v hmotnostním poměru agomelatinu k polymernímu nosiči nižším než 1 : 1,2 b/ zahřátí směsi po nebo během kroku a/ na teplotu dostatečnou k roztavení směsi a c/ následné ochlazení směsi na teplotu nižší než je její bod tání, a to během procesu extrudování.
- 9. Způsob přípravy podle nároku 8, vyznačující se tím, že agomelatin použitý jako výchozí surovina, je v krystalické formě I.
- 10. Způsob přípravy podle nároků 8 nebo 9, vyznačující se tím, že k roztavení směsi agomelatinu s polymerním nosičem je použita teplota v rozmezí 120 - 140 °C.
- 11. Způsob přípravy podle nároku 10, vyznačující se tím, že k roztavení směsi agomelatinu s polymerním nosičem je použita teplota 120 °C.
- 12. Farmaceutická kompozice pro orální použití, vyznačující se tím, že obsahuje termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároků 1 až 6, připravený způsobem podle nároků 7 až 11 a nehygroskopické farmaceuticky přijatelné pomocné látky s obsahem volné vody nižším než 7 % hmotn.
- 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že distribuce velikosti částic tuhého roztoku agomelatinu je minimálně 20 % hmotn. částic menších než 100 mikrometrů, minimálně 70 % hmotn. částic menších než 500 mikrometrů a minimálně 90 % hmotn. částic menších než 1000 mikrometrů.
- 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že pomocnými látkami jsou plniva, rozvolňovadla, pojivá a/nebo lubrikanty.
- 15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako plnivo je použita mikrokrystalická celulosa, hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý, hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát, laktosa monohydrát, mannitol a/nebo sorbitol.
- 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že jako plnivo je použita mikrokrystalická celulosa s obsahem vody do 1,5 % hmotn.
- 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako rozvolňovadlo je použit krospovidon, hydroxypropylcelulosa nízko substituovaná a/nebo koloidní oxid křemičitý.
- 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako pojivo je použit polyvinylpyrrolidon, kopovidon, hydroxypropylcelulosa a/nebo hydroxyethylcelulosa.
- 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako lubrikant je použit stearan hořečnatý, stearan vápenatý, kyselina stearová a/nebo stearyl fumarát sodný.
- 20. Farmaceutická kompozice podle nároků 12-19, vyznačující se tím, že je ve formě tablet.
- 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že je ve formě potahovaných tablet.
- 22. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 12 až 21, vyznačující se tím, že je připraven stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároků 7 až 11, ke kterému se dále přidávají nehygroskopické farmaceuticky přijatelné pomocné látky s obsahem volné vody nižším než 7% hmotn., přičemž tato směs je zpracována suchou granulací.
- 23. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 12 až 21 , vyznačující se tím, že je připraven stabilní tuhý roztok agomelatinu podle nároků 7 až 11, ke kterému se dále přidávají nehygroskopické farmaceuticky přijatelné pomocné látky s obsahem volné vody nižším než 7 % hmotn., přičemž tato směs je zpracována přímým tabletováním.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-621A CZ2013621A3 (cs) | 2013-08-13 | 2013-08-13 | Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci |
| PCT/CZ2014/000088 WO2015021949A1 (en) | 2013-08-13 | 2014-08-13 | A thermodynamically stable solid solution of agomelatine for use in a pharmaceutical formulation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-621A CZ2013621A3 (cs) | 2013-08-13 | 2013-08-13 | Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013621A3 true CZ2013621A3 (cs) | 2015-02-25 |
Family
ID=51589032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-621A CZ2013621A3 (cs) | 2013-08-13 | 2013-08-13 | Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2013621A3 (cs) |
| WO (1) | WO2015021949A1 (cs) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658818B1 (fr) | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2866335B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2889522B1 (fr) | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2889523B1 (fr) | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2889521B1 (fr) | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2923482B1 (fr) | 2007-11-09 | 2010-01-29 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| WO2011006387A1 (zh) | 2009-07-11 | 2011-01-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法 |
| CN102106807B (zh) * | 2009-12-29 | 2013-03-27 | 上海中西制药有限公司 | 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂 |
| WO2012093402A1 (en) * | 2011-01-04 | 2012-07-12 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide |
| WO2012130837A1 (en) * | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Ratiopharm Gmbh | Solid agomelatine in non-crystalline form |
| CN102670514B (zh) * | 2012-04-29 | 2017-05-10 | 浙江华海药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀固体制剂 |
-
2013
- 2013-08-13 CZ CZ2013-621A patent/CZ2013621A3/cs unknown
-
2014
- 2014-08-13 WO PCT/CZ2014/000088 patent/WO2015021949A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015021949A1 (en) | 2015-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Repka et al. | Applications of hot-melt extrusion for drug delivery | |
| JP2021059540A (ja) | 非晶質薬物の固溶体を含む剤型（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ ａｎ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｄｒｕｇ ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ） | |
| JP6666490B2 (ja) | Ｃｇｒｐ活性化合物の錠剤製剤 | |
| JP6453482B2 (ja) | 固体分散体 | |
| EP3616696B1 (en) | Orally administrable enzalutamide-containing pharmaceutical composition | |
| CN106232144B (zh) | 固体分散体 | |
| CN113925833A (zh) | 包含酪氨酸蛋白激酶抑制剂的剂型组合物 | |
| CA3022878C (en) | Improved drug formulations | |
| JP2013532651A (ja) | シロドシンと塩基性コポリマーとの混合物を含む経口投与用医薬品 | |
| JP2019534293A (ja) | ポリビニルアルコールを基にする制御放出錠剤およびその製造 | |
| CN102525879B (zh) | 制备阿瑞匹坦固体分散组合物的方法 | |
| CN102525880B (zh) | 一种阿瑞匹坦固体分散组合物 | |
| EA036513B1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие фениламинопиримидиновое производное | |
| Almeida et al. | Hot-melt extrusion developments in the pharmaceutical industry | |
| CZ2012108A3 (en) | A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine | |
| US20240390285A1 (en) | High-dose compressible dosage forms manufactured by simultaneous melt-coating and melt-granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| US10881616B2 (en) | Process of preparing active pharmaceutical ingredient salts | |
| CZ2017152A3 (cs) | Příprava lékové formy obsahující amorfní empagliflozin pomocí hot-melt extruze | |
| AU2016217658B2 (en) | Method of producing a granulated composition | |
| CZ2013621A3 (cs) | Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci | |
| EP3706731A1 (en) | Improved drug formulations | |
| TR201722523A2 (tr) | Api̇ksaban i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar | |
| JP2015510920A (ja) | ベンダムスチンを含む薬剤 | |
| CN106580924B (zh) | 一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物及其制备方法 | |
| BR112019008914A2 (pt) | comprimido de dumping de dose induzida de antiálcool à base de álcool de polivinila |