CZ2013943A3 - Krystalické formy vemurafenibu - Google Patents
Krystalické formy vemurafenibu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013943A3 CZ2013943A3 CZ2013-943A CZ2013943A CZ2013943A3 CZ 2013943 A3 CZ2013943 A3 CZ 2013943A3 CZ 2013943 A CZ2013943 A CZ 2013943A CZ 2013943 A3 CZ2013943 A3 CZ 2013943A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vemurafenib
- preparation
- dioxane
- solvent
- crystalline form
- Prior art date
Links
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 abstract description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 2
- DROIHSMGGKKIJT-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(N)(=O)=O DROIHSMGGKKIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových krystalických forem vemurafenibu, tj. N-(3-{[5-(4-chlorfenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]karbonyl}-2,4-ditluorfenyl)propan-1-sulfonamidu, vzorce (I), které vykazují následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuK.alfa. při vlnové délce .lambda. = 0,1542 nm: 6,5; 9,7; 18,0; 19,5 a 23,7 .+-. 0,2.degree.2-theta, a způsobu jejich přípravy.
Description
Krystalické formy vemurafenibu
Oblast techniky
Vynález se týká nových krystalických forem vemurafenibu, tj. V-(3-{[5-(4-chlorfenyl)-/Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbonyl}-2,4- difluorphenyl)propan-l-sulfonamid, vzorce (I) a způsobu j ej í přípravy.
Dosavadní stav techniky
Vemurafenib, inhibitor B-Raf enzymu, je používaný pro léčbu metastatického melanomu. Příprava vemurafenibu je popsána v W02007002433. Řada pevných forem vemurafenibu, včetně vybraných solí, solvátů a tuhých roztoků či disperzí, je charakterizována v
WO2010114928, W02010129570 a WO2012/161776. V dostupné literatuře však není popsán krystalizační postup vedoucí k chemicky vysoce čistému vemurafenibu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové krystalické formy vemurafenibu. Forma A je charakterizována těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu:
6,5; 9,7; 18,0; 19,5 a 23,7 ± 0,2° 2-theta.
Forma B je charakterizována těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 5,9; 9,1; 14,2; 18,3; 19,7 a 23,7.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy formem A a B a jejich použití pro přípravu léčiva nebo pro přípravu vysoce čistého vemurafenibu, případně jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, solvátů, kokrystalů, tuhých roztoků.
Podrobný popis vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové krystalické formy Vemurafenibu označené A a B. Tyto formy byly charakterizované RTG práškovou difrakcí, NMR, diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a termogravimetrickou analýzou (TGA).
Forma A vemurafenibu podle tohoto vynálezu je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 1.
Tab. 1: Difrakční píky Formy A (b.n. VE-DW2)
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] | Rel. Int. [%] |
| 4,5 | 1,9778 | 6,24 |
| 5,5 | 1,5998 | 25,98 |
| 6,5 | 1,3630 | 100,00 |
| 9,1 | 0,9757 | 16,62 |
| 9,7 | 0,9102 | 30,84 |
| 11,3 | 0,7830 | 10,53 |
| 12,9 | 0,6835 | 9,79 |
| 15,3 | 0,5783 | 8,12 |
| 16,0 | 0,5548 | 18,30 |
| 18,0 | 0,4924 | 38,38 |
| 19,5 | 0,4557 | 73,52 |
| 21,4 | 0,4145 | 18,90 |
| 22,1 | 0,4024 | 19,53 |
| 23,3 | 0,3821 | 27,10 |
| 23,7 | 0,3753 | 36,40 |
| 24,9 | 0,3577 | 22,88 |
| 27,9 | 0,3200 | 12,67 |
Difraktogram formy A je uveden na obrázku 1.
Forma B vemurafenibu podle tohoto vynálezu je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 2.
Tab. 2: Difrakční píky Formy B (b.n. VE-DW2/1)
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] | Rel. Int. [%] |
| 5,9 | 1,4932 | 36,53 |
| 9,1 | 0,9708 | 100,00 |
| 11,9 | 0,7450 | 9,32 |
| 12,3 | 0,7218 | 10,87 |
| 13,5 | 0,6566 | 3,80 |
| 14,2 | 0,6226 | 30,72 |
| 15,2 | 0,5837 | 9,40 |
| 16,1 | 0,5498 | 6,20 |
| 17,8 | 0,4990 | 20,16 |
| 18,3 | 0,4851 | 28,93 |
| 19,1 | 0,4640 | 14,53 |
| 19,7 | 0,4493 | 25,20 |
| 20,7 | 0,4293 | 2,45 |
| 21,2 | 0,4181 | 5,54 |
| 23,7 | 0,3754 | 26,27 |
| 24,7 | 0,3598 | 12,52 |
| 25,6 | 0,3471 | 7,91 |
| 27,8 | 0,3212 | 8,22 |
| 29,9 | 0,2983 | 3,24 |
Difraktogram formy B je uveden na Obrázku 7.
Krystalické formy A a B vemurafenibu podle tohoto vynálezu byly rovněž charakterizovány diferenční skenovací kalorimetrií DSC a termogravimetrií TGA. Výsledky DSC a TGA analýzy obou forem jsou uvedeny v Tabulce 3.
Tab. 3: DSC a TGA analýzy krystalických forem A a B Vemurafenibu
| Forma | DS< | Z (DMSC | 0 | DSC | TGA | ||
| Tonset (°C) | Tpeak (°C) | ΔΗ m | Tonset (°C) | Tpeak (°C) | ΛΗ | Solvent (%) | |
| A | 124,4 | 133,9 | 45,4 | 264,6 | 268,5 | 96,5 | 16,6 |
| B | 101,9 | 112,1 | 1,1 | 268,8 | 270,9 | 128,6 | 1,9 |
V obrázkové příloze jsou uvedeny příslušné DSC a TGA forem A a B.
Formu A vemurafenibu sHPLC čistotou min. 98,0 % lze získat krystalizací surového vemurafenibu z dioxanu, nebo ze směsi dioxanu a dalšího rozpouštědla ze skupiny zahrnující Cl - C4 alkyl alkoholy a vodu. Ve výhodném provedení se použije dioxan nebo směs dioxanu a vody nebo směs dioxanu a methanolu. Poměr množství rozpouštědla a surového vemurafenibu se volí v rozsahu 20:1 až 1:2 (hmotnostní poměr).
r
F^ohiu A lze připravit jak za refluxu, kdy dojde k úplnému rozpuštění vemurafenibu v krystalizačním rozpouštědle, nebo i při laboratorní teplotě (20 až 25 °C), kdy je vemurafenib rozpuštěn v krystalizačním rozpouštědle jen částečně.
Formu B vemurafenibu lze připravit sušením formy A při teplotě 40°C po dobu jednoho týdne.
Formy A a B vemurafenibu jsou pro jejich dobré fyzikálně-chemické vlastnosti vhodné pro použití při přípravě léčiva. Lze je rovněž použít v procesu přípravy vemurafenibu, popřípadě jakékoliv jiné farmaceuticky akceptovatelné formy vemurafenibu ze skupiny solvátů, solí a kokrystalů, tuhých roztoků, a to vzhledem k vysoké čistící schopnosti při krystalizaci surového vemurafenibu z dioxanu, nebo směsi dioxanu a/nebo dalšího rozpouštědla a/nebo vody.
Souhrn obrázků
Obr. 1: RTG práškový záznam Formy A
Obr. 2: 1H NMR spektrum Formy A
Obr. 3: DSC záznam Formy A
Obr. 4: TGA záznam Formy A
Obr. 5: RTG práškový záznam Formy B
Obr. 6: 1H NMR spektrum Formy B
Obr. 7: DSC záznam Formy B
Obr. 8: TGA záznam Formy B
Popis analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1,542 Á = 0,15 nm), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka lA. Pro nastavení sekundární 4 optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 3 až 4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy 1H NMR byly naměřeny na přístroji Bruker Avance 250 při 250,013 MHz v rozpouštědle DMSO-d6.
Stanovení chemické čistoty HPLC:
Zkoušený roztok: 10,0 mg API bylo rozpuštěno v 10,0 ml 50% acetonitrilu R.
Kolona:
- velikost: 1 = 0,10 m, 0 - 4,6 mm
- stacionární faze: Gemini NX C18
- teplota: 30 °C
Mobilní fáze:
A: Fosfátový pufr (0.02 M hydrogen fosforečnan amonný, byl upraven na pH 9,8 ± 0,05)
B: acetonitrile R
Gradientový program:
| Čas (min) | Rychlost průtoku | % A | %B |
| 0 | 1,2 | 60 | 40 |
| 5 | 1,2 | 30 | 70 |
| 8 | 1,2 | 20 | 80 |
| 9 | 1,2 | 60 | 40 |
| 11 | 1,2 | 60 | 40 |
Detekce: spektrofotometr při 230 nm
Injekce: 2 μΐ
Teplota vzorku: 20 °C
Příklady
Příklad 1
Příprava surového vemurafenibu (V-{2,4-difluor-3-[[5-(4-chlorfenyl)-177-pyrrolo[2,3-ó]pyridin3-yl] karbony 1]} propan-1 -sulfonamid (I)) (Vlil) (i)
7,00 g (30,60 mmol) 5-(4-Chlorfenyl)-lH-pyrrolo[2,3-6]pyridinu vzorce (VIII) bylo suspendováno ve 140 ml 1,2-dichlorethanu. Po ochlazení suspenze na 0 °C bylo během 10 min přidáno 28,57 g (214,23 mmol) chloridu hlinitého a reakční směs byla míchána 30 minut za stálého chlazení. Poté byl během 40 min přikapán roztok chloridu vzorce (IV) (45,91 mmol) v 1,2-dichlorethanu (160 ml). Reakční směs byla míchána přes noc, přičemž teplota postupně vystoupila z 0 °C na 20 °C. Vzniklá tmavá směs byla poté nalita na 300 g ledu a následně bylo přidáno 320 ml solanky. Produkt byl extrahován směsí 1 x 500 ml ethylacetátu se 120 ml etanolu a 1 x 400 ml ethylacetátu se 100 ml ethanolu. Spojené extrakty byly promyty 300 ml solanky, vysušeny síranem sodným a odpařeny. Residuum bylo podrobeno sloupcové chromatografii, 220 g silikagelu, eluce 30 % THF/hexan, 40 % THF/hexan, 50 % THF/hexan. Frakce s obsahem produktu byly odpařeny a surový produkt byl rekrystalován ze směsi THF/hexan. Po 1. krystalizaci bylo získáno 9,00 g nažloutlých krystalů vemurafenibu (výtěžek 60 %).
Příklad 2
Příprava krystalické formy A vemurafenibu
Vemurafenib (5 g, HPLC 93,3%) byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (20 ml) za refluxu. Roztok byl poté pozvolně krystalován ochlazováním na laboratorní teplotu. Získaná pevná látka byla izolována filtrací a sušena při 40 °C přes noc (cca 12 hodin). Výsledkem byl bílý prášek, (4,3 g, 86%), HPLC 98,3%, Forma A.
Příklad 3
Příprava krystalické formy A vemurafenibu
Vemurafenib (5 g, HPLC 93,3%) byl rozpuštěn ve směsi 1,4- dioxan/voda (30/10 ml) za refluxu. Roztok byl poté pozvolně krystalován ochlazováním na laboratorní teplotu. Získaná pevná látka byla izolována filtrací a sušena při 40 °C přes noc (cca 12 hodin). Výsledkem byl bílý prášek, (4,1 g, 82 %), HPLC 94,8%, Forma A.
Příklad 4
Příprava krystalické formy A vemurafenibu
Vemurafenib (5 g, HPLC 93,3%) byl částečně rozpuštěn v 1,4- dioxanu (10 ml) a míchán při 25 °C. Získaná pevná látka byla izolována filtrací a sušena při 40 °C přes noc (cca 12 hodin). Výsledkem byl bílý prášek, (4,5g, 90 %), HPLC 98,5%, Forma A.
Příklad 5
Příprava krystalické formy A vemurafenibu
Vemurafenib (5 g, HPLC 93,3%) byl rozpuštěn ve směsi 1,4- dioxan/methanol (30/10 ml) za refluxu. Roztok byl poté pozvolně krystalován ochlazováním na laboratorní teplotu. Získaná pevná látka byla izolována filtrací a sušena při 40 °C přes noc (cca 12 hodin). Výsledkem byl bílý prášek, (4,4g, 88 %), HPLC 97,6%, Forma A.
Příklad 6
Příprava krystalické formy B vemurafenibu
Sušením Formy A při 40 °C po dobu jednoho týdne vznikla Forma B.
Claims (12)
1. Krystalická forma A vemurafenibu vykazující následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa při vlnové délce λ = 0,1542 nm: 6,5; 9,7; 18,0; 19,5 a 23,7 ± 0,2° 2-theta.
2. Krystalická forma B vemurafenibu vykazující následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa při vlnové délce λ = 0,1542 nm: 5,9; 9,1; 14,2; 18,3; 19,7 a 23,7 ± 0,2° 2-theta.
3. Způsob přípravy krystalické formy A vemurafenibu charakterizované v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění vemurafenibu v rozpouštědle dioxanu, nebo ve směsi dioxanu a dalšího rozpouštědla ze skupiny Cl - C4 alkyl alkoholů nebo ve směsi dioxanu a vody, a krystalizaci formy A vemurafenibu z roztoku.
4. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je dioxan.
5. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je směs dioxanu a vody.
6. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je směs dioxanu a methanolu.
7. Způsob přípravy podle nároku 3 až 6, vyznačující se tím, že se vemurafenib rozpustí v rozpouštědle za refluxu a vemurafenib formy A se izoluje po pozvolném ochlazení na laboratorní teplotu.
8. Způsob přípravy podle nároku 3 až 6, vyznačující se tím, že se vemurafenib částečně rozpustí v rozpouštědle při laboratorní teplotě, 20 až 25 °C, a vemurafenib formy A se izoluje po alespoň 1 hodině míchání směsi.
9. Způsob přípravy krystalické formy B vemurafenibu charakterizované v nároku 2, vyznačující se tím, že se suší krystalická forma A charakterizovaná v nároku 1 při teplotě 40 °C po dobu jednoho týdne.
10. Použití krystalické formy A vemurafenibu pro přípravu léčiva.
11. Použití krystalické formy B vemurafenibu pro přípravu léčiva.
12. Použití krystalické formy A nebo B při přípravě jakýchkoliv odvozených farmaceuticky přijatelných forem vemurafenibu jako jsou solváty, soli, kokrystaly a tuhé roztoky
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-943A CZ2013943A3 (cs) | 2013-11-27 | 2013-11-27 | Krystalické formy vemurafenibu |
| PCT/CZ2014/000140 WO2015078424A1 (en) | 2013-11-27 | 2014-11-26 | Crystalline forms of vemurafenib |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-943A CZ2013943A3 (cs) | 2013-11-27 | 2013-11-27 | Krystalické formy vemurafenibu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013943A3 true CZ2013943A3 (cs) | 2015-06-03 |
Family
ID=52278316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-943A CZ2013943A3 (cs) | 2013-11-27 | 2013-11-27 | Krystalické formy vemurafenibu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2013943A3 (cs) |
| WO (1) | WO2015078424A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017098336A1 (en) * | 2015-12-11 | 2017-06-15 | Laurus Labs Private Limited | Novel polymorphs of vemurafenib, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof |
| HUE049682T2 (hu) | 2016-07-01 | 2020-10-28 | Fermion Oy | Új eljárások vemurafenib elõállítására |
| ES2928773T3 (es) | 2017-01-17 | 2022-11-22 | Heparegenix Gmbh | Inhibidores de proteína cinasas para fomentar la regeneración hepática o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos |
| CN115991704A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-04-21 | 深圳市新阳唯康科技有限公司 | 维莫非尼的新晶型、使用新晶型制备的活性药物和药物组合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA95244C2 (ru) | 2005-06-22 | 2011-07-25 | Плексикон, Инк. | Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения |
| MY172424A (en) | 2009-04-03 | 2019-11-25 | Hoffmann La Roche | Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof |
| TW201041888A (en) | 2009-05-06 | 2010-12-01 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| AR085279A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Plexxikon Inc | Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico |
| EA201590041A1 (ru) * | 2012-07-03 | 2015-04-30 | Ратиофарм Гмбх | Твердая форма холиновой соли вемурафениба |
-
2013
- 2013-11-27 CZ CZ2013-943A patent/CZ2013943A3/cs unknown
-
2014
- 2014-11-26 WO PCT/CZ2014/000140 patent/WO2015078424A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015078424A1 (en) | 2015-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102688907B1 (ko) | Btk 키나아제 억제제의 결정질 형태 및 이의 제조 방법 | |
| KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| US9199970B2 (en) | 4-[5-(pyridin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile crystalline polymorph and production method therefor | |
| JP2023536893A (ja) | Ｊａｋ阻害剤の塩形、結晶及びその製造方法と使用 | |
| EP2985277A1 (en) | Dipyrromethene crystal and method for manufacturing same | |
| JP6830888B2 (ja) | Ｊａｋ阻害剤の硫酸水素塩の結晶形およびその製造方法 | |
| WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
| JP6092376B2 (ja) | Ｊａｋ１およびｊａｋ２の阻害剤 | |
| JP2020514360A (ja) | Ｍｋ２阻害剤の形態および組成物 | |
| JP2022517280A (ja) | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 | |
| CZ2014502A3 (cs) | Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy | |
| CZ2013943A3 (cs) | Krystalické formy vemurafenibu | |
| CZ2015233A3 (cs) | Způsob přípravy Ixazomib citrátu | |
| CZ2014773A3 (cs) | Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu | |
| WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
| SK50032014U1 (sk) | Kryštalický dihydrát bilastínu | |
| CZ306623B6 (cs) | Soli abirateronu acetátu | |
| KR20220129495A (ko) | 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물의 결정형 | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| CN108430987B (zh) | Pi3k抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
| WO2014173377A2 (en) | New crystalline forms of apixaban and a method of their preparation | |
| CZ2015278A3 (cs) | Krystalické formy trametinibu | |
| US20210188823A1 (en) | Method for Producing Diarylpyridine Derivatives | |
| CZ27764U1 (cs) | uMethanolový solvát umeclidinium bromidu | |
| JP2016523899A (ja) | ゲフィチニブの新規な結晶形およびその製造方法 |