CZ2013987A3 - Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu - Google Patents
Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013987A3 CZ2013987A3 CZ2013-987A CZ2013987A CZ2013987A3 CZ 2013987 A3 CZ2013987 A3 CZ 2013987A3 CZ 2013987 A CZ2013987 A CZ 2013987A CZ 2013987 A3 CZ2013987 A3 CZ 2013987A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclohexyl
- ethoxymethoxy
- hexahydro
- cyclopenta
- furan
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- PIYPAHSVTQMFQU-OMZCGLGVSA-N (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyclohexyl-3-hydroxypent-1-enyl]-5-(ethoxymethoxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C1(CCCCC1)CC[C@@H](C=C[C@@H]1[C@@H](C[C@@H]2OC(C[C@@H]21)=O)OCOCC)O PIYPAHSVTQMFQU-OMZCGLGVSA-N 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- CUGXYERPHGJZAQ-UTBUEMAESA-N (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyclohexyl-3-hydroxypent-1-ynyl]-5-(ethoxymethoxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C1(CCCCC1)CC[C@@H](C#C[C@H]1[C@@H](C[C@@H]2OC(C[C@@H]21)=O)OCOCC)O CUGXYERPHGJZAQ-UTBUEMAESA-N 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 ethoxymethoxy Chemical group 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZWJYGPSPFQVAPN-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutylphosphonic acid Chemical compound CCC(=O)CP(O)(O)=O ZWJYGPSPFQVAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- OZDSQCVLNUIYLN-JNAAKWLTSA-N methyl (z)-7-[(1r,2s,3r,5s)-2-[(3s)-5-cyclohexyl-3-hydroxypent-1-ynyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound COC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1C#C[C@@H](O)CCC1CCCCC1 OZDSQCVLNUIYLN-JNAAKWLTSA-N 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229950004900 alfaprostol Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000005281 X-ray Gandolfi Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N prostaglandin F2alpha Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITBHLTMGFDZIJM-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexyl-1-dimethoxyphosphorylbutan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CCC1CCCCC1 ITBHLTMGFDZIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001425930 Latina Species 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- HOHPOKYCMNKQJS-UHFFFAOYSA-N [P].[Br] Chemical compound [P].[Br] HOHPOKYCMNKQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předkládané řešení poskytuje způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu 17 z gama-laktonu 11 s využitím jediné chránicí skupiny, s menším počtem kroků a za mírných reakčních podmínek.
Description
Vynález se týká nového způsobu syntézy klíčového intermediátu přípravy nehalogenováného prostaglandinu alfaprostolu.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandiny (PG) jsou sloučeniny odvozené od kyseliny arachidonové. Tyto látky jsou velice podobné hormonům, ale na rozdíl od nich je netvoří specializované orgány, nepřenášejí se krví a působí přímo na místě. Jejich účinky se mění dle toho, kde účinkují. Ovlivňují prokrvení, tvorbu řady látek včetně hormonů a trávicích šťáv, srážení krve, účastní se imunitních a zánětlivých procesů, zvyšují stahy děložní svaloviny atd. Jejich nadměrná činnost je tlumena některými léky, např. nesteroidními antiílogistiky, například ibupr-jfenem, kde protizánětlivý účinek léku je dán inhibici biosyntézy prostaglandinů (Rowson, L. E. A.; Tervit, R.; Brand, A. J. Reprod. Fert. 1972, 29, 145).
V roce 1972 bylo zjištěno, že prostaglandin F2 Alpha (PGF2a) způsobuje regresi žlutého tělíska (tzv. luteolytic effect) u skotu (Maffeo, G.; Redaelli, G.; Socci, A. Folia Veterinaria Latina, 1977, 7, 71). Od té doby bylo využito mnoho látek podobného strukturního vzorce k ovlivnění říje dobytka. Látky z této skupiny byly využívány k dosažení postupné ovulace, zkracováním doby života žlutého tělíska. Kontrola říje těmito látkami přinesla možnost přesného načasování inseminace, což velice pomohlo reprodukčnímu managementu skotu a dobytka.
Strukturní vzorec prostaglandinu F2a:
Prostaglandin F2a
M: 368,51 g.moL1
CAS: 551-11-1 • 2 ·
Alfaprostol, celým chemickým názvem methyl (Z)-7-[(lÁ,25,3Á,5S)-2-[(3S)-5-cyklohexyl-3- hydroxy-l-pentynyl]-3,5-dihydroxycyklopentyl]-5-heptenoát, je známé veterinární léčivo patřící do skupiny prostaglandinů. Alfaprostol se jako syntetický prostaglandin ukázal více vhodným než PGF2Q a od roku 1983 se začal využívat také u skotu (Howey, W.; Jochle, W.; Bames, W. Austr. Vet. J, 1983, 60,180) a kobyl. Podrobnou studií byl též objasněn jeho metabolismus. (Kaykaty, M.; Weiss, G.; Barbalas, M. J. Agric. Food Chem. 1986, 34, 688-694.).
| Strukturní vzorec Alfaprostolu: | Alfaprostol: | |
| OH | 0 | |
| ' .....x í | M: 406,56 g.moF1 | |
| HO \. λ Γ | CAS: 74176-31-1 | |
| Obchodní značky: Alfavet (Roche), | ||
| HO | Alphacept (SKB) |
Pro syntézu alfaprostolu je klíčovým intermediátem skelet Corey laktonu s připojeným ω- řetězcem:
Ve stavu techniky jsou známy dvě možnosti přípravy klíčového intermediátu.
Základem prvního přístupu (Schéma 1, Gandolfi et al.: CH 617186 a Gandolfi et al.: US
4,361,577) je reakce Corey laktonu 1 s vhodným fosfonátem 2a, 2b ve smyslu WittigUomerovy reakce, který poskytoval nenasycený keton 3a nebo 3b. Brom derivát 3b byl také připraven reakcí s fosfonátem 2a, s tvorbou brom fosfor; átu 2b in šitu pomocí ¥·.
bromsukcinimidu. Látka 3a byla převedena na brom keton 3b pomocí pyrrolidonu-2hydrotribromidu. Následovala asymetrická redukce na příslušný alkohol 4a, 4b a záměna «3 dosavadní O-benzoyl chránící skupiny tetrahydropyranylovou chránící skupinou (THP) za vzniku intermediátů 5a, 5b.
a:X = H b: X = Br a: X = H b: X = Br
Schéma 1: Syntéza intermedátu 5a - 5b.
Intermediát 5b se převedl pyrrolidon-2-hydrotribromidem buď na dibrom sloučeninu 6, nebo přímo vodným hydroxidem sodným na dehydrohalogenovanou formu 7. Látka 6 byla také získána reakcí derivátu 5a s elementárním bromem. Působením vodného hydroxidu sodného na dibrom 6 byl taktéž získán cílový intermediát 7 (Schéma 2).
5a - 5b a: X = H b: X = Br
Schéma 2: Příprava dehydrohalogenovaného intermediátů 7.
Druhý přístup dle literatury (Schéma 3, Klár, U.; Pletsch, A.; Skuballa, W.; Vorbrtiggen, H. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 1992, 2(5), 445-448 a Klár, U.; Deicke, P.; Pletsch, A. Synthetic communications. 1993, 25(22), 3185-3189) vychází ze stejného aldehydu 1 jako výše zmíněné patenty. Pomocí //-biOmsukcinimidu je in šitu generován brom, který selektivně brómuje příslušný fosfonát za vzniku brom derivátu, který je poté zredukován na alkohol 8. Diol 9 byl získán bazickou hydrolýzou, a dále se přímo, bez chránění hydroxv skupin, reakcí s CsOAc v toluenu za přítomnosti 18-Crown-6 etheru dehydrohalogenoval na diol 10. Tento přístup nepopisuje syntézu klíčového intermediátu přípravy alfaprostolu, avšak klíčovou přípravu trojné vazby intermediátu.
Schéma 3: Příprava dehydrohalogenovaného intermediátu 10.
Použité skupiny R u alkoholu 8, 9 a 10 jsou sumarizovány v Tabulce 1.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cykiohexyl-3hydroxypent-1 -yn-1 -yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu, jehož podstata spočívá v tom, že se gama-lakton-A(-) 11, který může být připraven dle Weidnera (J.
Weidner a kol.: Liebigs Ann. Chem. 1991, 1301) nebo dle autorského osvědčení Veselého a kol. (I. Veselý a kol.: AO 226905)
Podstata vynálezu
podrobí reakci s chlormethyl-ethyletherem (EOM-C1) v přítomnosti diisopropylethylaminu (DIPEA) v dichlormethanu (DCM) za vzniku chráněného laktonu 12,
který se následně deacetyluje v bezvodém methanolu za přítomnosti přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného za získání alkoholu 13,
a získaný alkohol 13 se oxiduje Dess-Martin perjodnanem v dichlormethanu na odpovídající aldehyd 14,
' následně se aldehyd 14 podrobí reakci s dimethyl 4-cyklohexyl-2-oxobutylfosfonátem v dimethoxyethanu (DME) a v přítomnosti A-bromsukcinimidu, za vzniku (3aR,4S,5R,6aS)-
- 4- [(1 Z)-2-bromo-5 -cyclohexyl-3 -oxopent-1 -en-1 -yl] -5 -(ethoxymethoxy)hexahydro-2H-
- cyklopenta[b]furan-2-onu 15,
který se poté redukcí převede na příslušný hydroxy derivát 16,
a nakonec se hydroxy derivát 16 podrobí dehydrohalogenaci tetrabutylamonium fluoridem (TBAF) v tetrahydrofuranu (THF) za vzniku (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3- hydroxypent-l-yn-l-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu 17.
Způsobem podle vynálezu je tedy získán klíčový intermediát 17 přípravy alfaprostolu, který je charakteristický kompletním ω-řetězcem. Tento intermediát může být po deprotekci EOM chránící skupiny využit k syntéze molekuly alfaprostolu pomocí známých nebo nových syntetických postupů.
Výhodou způsobu podle vynálezu je příprava látky 17 s využitím mírných reakčních podmínek, menšího počtu syntetických kroků a s využitím jediné chránící skupiny. Rovněž jsou využívána činidla, která nemohou způsobovat racemizaci jednotlivých intermediátů.
Vynález je dále osvětlen s použitím následujících příkladů, aniž je jimi jeho rozsah omezen.
Příklady provedení vynálezu
Přístroje a metody
Všechny komerčně dostupné chemikálie byly zakoupeny od firmy Sigma Aldrich a TCI. Sloupcová chromatografie byla prováděna na silikagelu (S1O2 60 A, velikost částic 0,060 0,200 mm, Acros Organics) za použili komerčně dostupných rozpouštědel. Tenkovrstvá cnromatografie byla prováděna na hliníkových destičkách potažených silikagelem (S1O2 60 F254 (Měrek)) s vizualizací pomocí UV lampy (254 nebo 360 nm) nebo ethanolickým roztokem kyseliny fosfomolybdenové. fH a 13C NMR spektra byla měřena při 25 °C na přístroji Bruker AVANCE III 400 při frekvencích 400,13 MHz pro 1II resp. 100,62 MHz pro !JC. Chemické posuny jsou uvedeny v jednotkách ppm vůči středním signálům použitých rozpouštědel CDCI3 a DMSO-dé): Interakční konstanty (J) jsou uvedeny v Hz. Pozorované signály jsou popsány jako s (singlet), br (široký singlet), d (dublet), t (triplet), a m (multiplet).
Příklad 1
Příprava [(3a/?,45,5Á,6a5)-5-(ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2/7-cyklopenta[ů]furan-4- yljmethyl acetátu (12)
Do 100 ml jednohrdlé baňky byl předložen gama-lakton-A(-) 11 (0,023 mol), který byl za laboratorní teploty rozpuštěn v DCM (45 ml). Roztok byl ochlazen pod 5 °C a byl přidán DIPEA (0,058 mol) a následně EOM-C1 (0,051 mol). Po přídavku obou reakčních komponent byla chladící lázeň odstraněna a směs se nechala míchat přes noc při laboratorní teplotě. Druhý den se do načervenalého roztoku přidala voda (25 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem (EtOAc), (3x 40 ml). Organické extrakty byly spojeny a vysušeny. Izolace produktu byla provedena sloupcovou cliromuiograGí (mobilní fáze EtOAc . n Hexan; 1 : 1). Byl získán produkt 12 ve formě nažloutlé olejovité látky s výtěžkem 95 %.
. 8 ·
Charakterizace produktu: Rf: 0.3 (EtOAc : n-Hexan; 1 : 1). !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.92 (1H, m), 4.61 (2H, m), 4.00 (1H, m), 3.95 (2H, m), 3.58 - 3.49 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.66 - 2.60 (1H, m), 2.52 - 2.47 (1H, dd, J= 18.2 Hz, J= 2.64 Hz), 2.31 - 2.18 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.02 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.08 Hz) 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 176.6, 170.7, 94.1, 83.5, 78.9, 63.9, 63.5, 51.3, 39.9, 37.9, 35.3, 20.8, 15.0.
Příklad 2
Příprava (3aR,4S,,5R,6aS)-5-(ethoxymefe>xy)-4-(hydroxymethyl)hexahydro-2/f-
| cyklopenta[Z>]furan-2-onu (13) | |
| O oA. | O °A |
| ιςοο3 | ČÍ OH |
| ; J MeOH, 3 h, 35 °C Λ° °vo r° T / 12 1 | r° / 13 |
Do 100 ml jednohrdlé baňky byl předložen EOM- gama-lakton-A(-) 12 (0,004 mol), který byl suspendován vMeOH (35 ml). Poté byl najednou přidán K2CO3 a heterogenní směs se zahřívala při 35 °C (kontrola průběhu reakce prováděná tenkovrstvou kapalinovou chromatografií (TLC), mobilní fáze EtOAc : n-Hexan; 1:1, detekce 5% ethanolickým roztokem kyseliny fosfomolybdenanové). Po vymizení výchozí látky z reakční směsi (cca 3 hodiny) bylo rozpouštědlo odpařeno a produkt izolován sloupcovou chromatografií (EtOAc : n-Hexan, 3,5 : 0,5). Byl získán produkt 13 ve formě olejovité látky s výtěžkem 76 %.
Charakterizace produktu: Rf: 0.2 (EtOAc : n-Hexan; 3.5 : 0.5). *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 4.92 (1H, m), 4.64 (2H, m), 4.01 (1H, m), 3.60 - 3.53 (4H, m), 2.78 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.52 - 2.47 (1H, dd, J= 17.64 Hz, 2.2 Hz), 2.40 (1H, br), 2.33 - 2.26 (1H, m), 2.12 - 2.04 (2H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.14 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 177.3, 94.3, 83.9, 79.7, 63.6, 62.6, 54.1, 39.3, 38.2, 35.4, 15.0.
Příklad 3
Příprava (3aR,4R,5R,6aiSr)-5-(ethoxymethoxy)-2-oxohexahydro-2/7-cyklopenta[ó]furan-4karbaldehydu (14) > 9 o
//
DMP, NaHCO3
DCM, 24 h, 25 °C
Do 250 ml trojhrdlé baňky opatřené teploměrem byl předložen alkohol 13 ( 0,029 mol), který byl rozpuštěn v DCM (100 ml). Roztok byl ochlazen na 0 °C a najednou byl přidán najemno rozetřený NaHCO3 (0,143 mol) a poté po malých dávkách Dess-Martin perjodman (0,044 mol). Chladící lázeň byla odstraněna a heterogenní směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Druhý den, byl do reakční směsi pomalu přidán 10% roztok Na2S2O3 (50 ml). Po 20 minutách intenzivního míchání byla organická vrstva oddělena. Následně byla organická vrstva extrahována 10% roztokem Na2S2O3 (3x 50 ml) a následně destilovanou vodou (2x 50ml). Spojené vodné extrakty byly extrahovány DCM (lx 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny Na2SO3 a odpařeny na vakuové rotační odparce (teplota lázně 40 °C), kdy byl získán produkt 14 ve formě olejovité látky ve výtěžku 97 %. Produkt byl ihned použit do dalšího reakčního kroku.
Charakterizace produktu: ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.69 (ÍH, s), 5.00 (1H, m), 4.67 (2H, m), 4.47 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.36 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.90 - 2.82 (1H, m), 2.49 - 2.44 (1H, m), 2.31 - 2.27 (1H, m), 1.87 - 1.80 (1H, m), 1.18 (3H, t, J= 7.01 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 199.0, 176.6, 94.3, 84.3, 77.9, 65.6, 63.9, 38.0, 36.6, 35.5, 15.1.
Příklad 4
Příprava (3a7?,4S',57?,6aiS)-4-[(lZ)-2-brom-5-cyklohexyl-3-oxopent-l-en-l-yl]-5- (ethoxymethoxy)-hexahydro-277-cyklopenta[Z>]furan-2-onu (15)
Do suspenze Nall (0.022 mol) v DME (50 ml) byl při 0 °C ve 250 ml trojhrdié baňce opatřené teploměrem, míchadlem a přívodem N2 přidán roztok A-bromsukcmimidu (0,022 mol) v DME (40 ml) a roztok dimethyl 4-cyklohexyl-2-oxobutylfosfonátu (0,024 mol)
- 10 · v DME (20 ml). Tento roztok byl míchán 1 hodinu při stejné teplotě (0 °C). Následně byl přidán roztok aldehydu 14 (0,022 mol) v DME (20 ml). Chladící lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána 90 minut při laboratorní teplotě. Po této době byl roztok nalit do 100 ml destilované vody a extrahován EtOAc (3x 70 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny Na2SO4 a produkt izolován sloupcovou chromatografií (mobilní fáze n-Hexan : EtOAc; 3 : 1). Byl získán produkt ve formě olejovité látky ve výtěžku 60 %.
Charakterizace produktu: *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.83 (1H, d, J= 9.06 Hz), 5.05 -
- 5.02 (1H, m), 4.65 (2H, m), 4.41 (1H, ni), 3.96 (1H, m), 3.88 - 3 85 (2H. m), 3.62 - 3.52 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.83 - 2.75 (1H, m), 2.27 (2H, m), 1.71 -1.61 (6H, m), 1.23 - 1.13 (1 OH, m), 0.95 - 0.83 (2H, m). 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 195.0, 176.4, 141.5, 128.1, 94.1, 83.5, 81.5, 63.8, 55.1,43.4, 38.6, 38.3, 37.3, 37.1, 37.0, 35.2, 33.2, 33.1, 31.8, 31.2, 26.6, 26.3, 15.2.
Příklad 5
Příprava (3a7?,45,57?,6aS)-4-[(lZ,3S)-2-brom-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-l-en-l-yl]-5-
- (ethoxymethoxy)-hexahydro-2/7-cyklopenta[ů]furan-2-onu (16)
Do 50 ml tříhrdlé baňky opatřené teploměrem byl předložen keton 15 (0,0026 mol), který byl rozpuštěn v MeOH (20 ml). Roztok byl ochlazen na -40 °C a pomalu byl přidán NaBHj (0,0025 mol). Směs byla při stejné teplotě míchána 1 h. Po této době se přidalo 5 kapek ledové kyseliny octové a veškerý MeOH byl odpařen. Zbytek byl extrahován EtOAc (3x 50 ml). Produkt 16 se izoloval sloupcovou chromatografií (EtOAc : n-Hexan; 1 : 1) a byl izolován ve formě bezbarvé olejovité látky ve výtěžku 16 %.
Charakterizace produktu: Rf: 0.48 (EtOAc : n-Hexan; 1 : 1). *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5.74 (1H, d, J= 8.69 Hz), 5.00 - 4.98 (1H, m), 4.66 (2H, m), 4.04 - 4.00 (2H, m), 3.60 - 3.55 (2H, m), 3.09 (IR m), 2.83 - 2.76 (lil, m) 2.72 - 2.67 (1H, m), 2.64 - 2.59 (ÍH, m), 2.21 (2H, m), 2.10 OH, br), 1.69 - 1.56 (6H, m). 1 1.08 (10H, m), 0.89 - 0.82 (2H, m). 13C
NMR (100 MHz, CDC13): δ 176.8, 134.3, 128.9, 93.8, 83.6, 81.6, 76.7, 63.6, 53.7, 43.6, 38.1, 37.4, 35.1, 33.3, 32.9, 32.8, 26.6, 26.3, 15.0.
, 11 ·
Příklad 6
Příprava (3aJ?,4S',5J?,6aS)-4-[(35)-5-cyklohexyl-3-hydiOxypent-l-yn-l-yl]-5- (ethoxymethoxy)-hexahydro-2/7-cyklopenta[ň]furan-2-onu (17)
Do 50 ml jednohrdlé baňky byl předložen alkohol 16 (0,00022 mol), který se rozpustil v THF (10 ml) a najednou byl přidán 1M roztok 1BAF 3H2O v THF (0,0011 mol). Roztok byl zahříván po dobu 4 hodin na 60 °C (kontrola reakce: TLC, fáze EtOAc : n-Hexan; 1:1, detekce 5% ethanolickým roztokem kyseliny fosfomolybdenanové). Po ochlazení se do reakční směsi přidalo 20 ml vody a roztok se extrahoval EtOAc (3x 20 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny Na2SO4 a produkt 17 izolován sloupcovou chromatografíí (n-Hexan : EtOAc; 2:1). Byla získána bezbarvá olejovitá látka ve výtěžku 30 %.
Charakterizace produktu: Rf: 0.4 (EtOAc : n-Hexan; 1 : 1). *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 5.11 - 5.07 (1H, m), 4.70 - 4.66 (2H, m), 4.29 (1H, m), 4.22 - 4.19 (1H, m), 3.62 - 3.55 (2H, m), 3.07 - 3.02 (1H, m), 2.88 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.57 - 2.52 (1H, m), 2.28 (2H, m), 1.77 (1H, br), 1.70-1.61 (6H, m), 1.30 - 1.14 (10H, m), 0.91 -0.86 (2H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 176.8, 94.1, 84.9, 84.2, 84.0, 82.5, 63.9, 63.9, 62.9, 44.8, 44.1, 37.8, 37.5, 35.5, 33.5,33.4,32.9, 26.7, 26.4, 15.2.
Claims (1)
1. Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-l-yn-l-yl]-5(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu, vyznačující se tím, že se gamalakton-A(-) 11
11 ) o podrobí reakci s chlormethyl-ethyletherem v přítomnosti diisopropylethylaminu v dichlormethanu za vzniku chráněného laktonu 12, který se následně deacetyluje v bezvodém methanolu za přítomnosti přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného za získání alkoholu 13, a získaný alkohol 13 se oxiduje Dess-Martin perjodnanem v dichlormethanu na odpovídající aldehyd 14, následně se aldehyd 14 podrobí s dimcthyl 4-cyklohexy; 2-oxobutylfosfonátem v dimethoxyethanu a v přítomnosti V-bromsukcinimidu, za vzniku (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(lZ)< 13 - 2-bromb-5-cy<lohexyl-3-oxopent-1 -en-1 -yl]-5-(ethoxymethoxy)hexahydro-2H- ktery se pote redukcí převede na příslušný hydroxy derivát 16, a nakonec se hydroxy derivát 16 podrobí dehydrohalogenaci tetrabutylamonium fluoridem v tetrahydrofuranu za vzniku (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-l-yn-lyl] -5 -(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b] furan-2-onu 17.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-987A CZ305221B6 (cs) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-987A CZ305221B6 (cs) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013987A3 true CZ2013987A3 (cs) | 2015-06-17 |
| CZ305221B6 CZ305221B6 (cs) | 2015-06-17 |
Family
ID=53396066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-987A CZ305221B6 (cs) | 2013-12-10 | 2013-12-10 | Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305221B6 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1053781B (it) * | 1974-09-25 | 1981-10-10 | Erba C S P A Ora Farmitalia | Omega nor cicloalcil 13.14 deidro prostaglandine |
| CS204595B1 (en) * | 1979-03-16 | 1981-04-30 | Karel Capek | Process for preparirng analogs of prostaglandin f2alpha |
| CS226905B1 (cs) * | 1981-05-19 | 1984-04-16 | Vesely Ivan | Způsob výroby derivátů hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H- -cyklopenta (b)furan-2-onu |
-
2013
- 2013-12-10 CZ CZ2013-987A patent/CZ305221B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ305221B6 (cs) | 2015-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8987479B2 (en) | Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin B analogs | |
| KR102171469B1 (ko) | (1e,6e)-1,7-비스-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-이치환된-헵타-1,6-디엔-3,5-디온 구조적 골격을 갖는 화합물, 이들의 생물학적 활성 및 이의 용도 | |
| JP6706018B2 (ja) | シクロヘキセノン組成物およびその作製のためのプロセス | |
| FI63221C (fi) | Prostansyraderivat foer anvaendning saosom antikonceptionella medel eller foer icke-terapeutisk kontroll av husdjurens oestriska cykel | |
| US8563599B2 (en) | Methods for synthesizing glycinols, glyceollins I and II, compositions of selected intermediates, and therapeutic uses thereof | |
| US7897793B2 (en) | Process for preparation of 13,14-dihydro-PGF2 alpha derivatives | |
| Yang et al. | Total synthesis of a nonclassical bioactive acetogenin,(+)-muconin | |
| Mohapatra et al. | The protecting-group directed diastereoselective Nozaki–Hiyama–Kishi (NHK) reaction: total synthesis and biological evaluation of zeaenol, 7-epi-zeaenol and its analogues | |
| US5965718A (en) | Analogs of sarcodictyin and eleutherobin | |
| Bajwa et al. | Regiospecific O-alkylation of δ-tetronic acids under mitsunobu-reaction conditions | |
| PL112539B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 11-desoxy-16-aryl-omega-tetranorprostaglandine | |
| CZ305221B6 (cs) | Způsob přípravy (3aR,4S,5R,6aS)-4-[(3S)-5-cyklohexyl-3-hydroxypent-1-yn-1-yl]-5-(ethoxymethoxy)-hexahydro-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu | |
| US6828444B2 (en) | Process for use in 11-oxa prostaglandin synthesis | |
| CZ306366B6 (cs) | Způsob přípravy intermediátu přípravy prostaglandinového derivátu alfaprostolu | |
| Reddy et al. | Synthesis of a diarylheptanoid,(+)-centrolobine | |
| Yadav et al. | Three-component synthesis of 2-aryl-4-arylthio-tetrahydro-2H-pyrans via the Prins-cyclization | |
| Tap et al. | Asymmetric synthesis of a highly functionalized enantioenriched system close to thapsigargin framework | |
| Kobayashi et al. | Total synthesis of (−)-phaeosphaeride B by a biomimetic conversion from (−)-phaeosphaeride A | |
| Nagaiah et al. | Enantioselective Synthesis of the Natural Product (S)‐Rugulactone | |
| Villamizar et al. | Highly efficient synthesis of the optically active sesquiterpene hydroquinone (+)-zonarol and the sesquiterpene quinone (+)-zonarone | |
| EP0816334A1 (de) | Herstellung von Polyen(di)aldehyden | |
| IWAMOTO et al. | Studies on prostaglandins. VI. Synthesis of 16 (S)-methyl-20-methoxy-PGE2 (YPG-209) having oral bronchodilator activity and its analogs | |
| US5113014A (en) | Processes for preparing prostaglandins | |
| Banerjee et al. | A simple and highly stereoselective route to (.+-.)-podocarpic acid | |
| KR102752118B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20211210 |