CZ2014478A3 - Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice - Google Patents
Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2014478A3 CZ2014478A3 CZ2014-478A CZ2014478A CZ2014478A3 CZ 2014478 A3 CZ2014478 A3 CZ 2014478A3 CZ 2014478 A CZ2014478 A CZ 2014478A CZ 2014478 A3 CZ2014478 A3 CZ 2014478A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mandelic acid
- crystal
- ivabradine
- ivabradine hydrochloride
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004482 13C cross polarization magic angle spinning Methods 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 241000482268 Zea mays subsp. mays Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N selenium;zinc Chemical compound [Se]=[Zn] SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000982 solution X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000009163 spontaneous depolarization Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Předložené řešení se týká nové pevné formy ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny vzorce II, v molárním poměru 1:1. Způsob přípravy uvedeného kokrystalu spočívá ve smíchání nebo mletí jednotlivých složek v přítomnosti rozpouštědla. Dalším předmětem předloženého řešení je polymorfně stálá farmaceutická kompozice a granulát, jenž obsahuje kokrystal a farmaceuticky přijatelný excipient.
Description
Pevná forma Tvabradin hydrochloridu a (7?)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice
Oblast techniky
Vynález se týká nové pevné formy ivabradin hydrochloridu a (7?)-mandlové kyseliny, způsobů její přípravy a fyzikálně stálé farmaceutické kompozice obsahující tuto pevnou formu.
Dosavadní stav techniky
Ivabradin, 3-[3-({[(7S)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7yl]methyl} (methyl)amino)propyl] -7,8-dimethoxy-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-3 -benzazepin-2-on hydrochlorid, reprezentovaný chemickým vzorcem (IX
se v léčivých přípravcích (originální přípravek Procorolan 5 mg; 7,5 mg) vyskytuje ve formě hydrochloridu. Je představitelem nově konstituované skupiny, označované jako inhibitory sinusového uzlu čili bradiny. Mechanismus působení ivabradinu spočívá v inhibici spontánní depolarizace buněk sinusového uzlu blokádou specifického kaliového kanálu If. Ivabradin účinně snižuje srdeční frekvenci a následně spotřebu kyslíku myokardem. Indikací ivabradinu je symptomatická léčba angíny pectoris.
Příprava a terapeutické použití ivabradinu a jeho solí, především hydrochloridu, jsou popsány v patentu EP 0 534 859.
U ivabradinu hydrochloridu je známa řada polymorfních forem. Servier popsal následující polymorfy: alpha (EP 1 589 005), beta (EP 1 695 965), beta-d (EP 1 695 710), gama (EP 1 707 562), gama-d (EP 1 695 709), delta a delta d (WO2007042656 a WO2007042657). Později byly popsány další polymorfy ivabradin hydrochloridu: forma I (WO2008065681), forma IV (WO2013064307) a formy Z, X a K v WO2011098582. V patentové přihlášce WO2008146308 je popsána amorfní forma.
Ze solí ivabradinu byl popsán oxalát v WO2008/146308 a sulfát v WO2010081342.
Kokrystaly jsou stechiometrické multimomponentní sloučeniny složené ze dvou a více molekulárních nebo iontových sloučenin, které jsou za pokojové teploty v pevném stavu. Farmaceutické kokrystaly se nejčastěji skládají z molekuly aktivní sloučeniny a kokrystalizačního partnera (neaktivní molekuly). Kokrystalizační partner musí splňovat podmínku farmaceutické akceptovatelnosti. Kokrystaly jsou ve farmacii intenzivně studovány, neboť představují další početnou skupinu pevných forem vedle polymorfů, hydrátů, solvátů a solí. Kokrystaly vykazují odlišné fyzikálně-chemické vlastnosti, například rozpustnost nebo rozpouštěcí rychlost související přímo s biodostupností léčivé látky. Kokrystaly ivabradinu, popř. ivabradin hydrochloridu, nebyly dosud v literatuře popsány.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou způsoby přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu a fRý-mandlové kyseliny (IC1RM), jeho charakterizace a příprava farmaceutické kompozice obsahující tento kokrystal. Připravený kokrystal vykazuje vysokou fyzikální stabilitu, a tak se ukazuje vhodnou pevnou formou ivabradin hydrochloridu použitelnou ve farmaceutické kompozici.
Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (Áý-mandlovou kyselinou v molárním poměru 1:1 reprezentovaný chemickým vzorcem II:
o
(TI), přičemž uvedený kokrystal vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 6,9; 11,5; 15,6; 17,0; 17,7; 20,6; 24,2° ± 0,2° 2-theta, při použití záření CuKa λ = 0,1542 nm, mřížkové parametry a = 0,754 nm, b - 0,863 nm, c = 5,1506 nm, α = β = γ = 90° a v DSC záznamu hlavní onset teploty při 132 °C.
Kokrystal se připravuje smícháním ivabradin hydrochloridu, (%)-mandlové kyseliny a rozpouštědla. Další možností přípravy je mletí ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny.
Dalším provedením vynálezu je polymorfně stálá farmaceutická kompozice obsahující kokrystal ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny.
Dalším provedením vynálezu je také granulát skládající se z kokrystalu ivabradin HCl'a (R)-mandlové kyseliny a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu, přičemž jsou navzájem v těsném kontaktu („intimate contact“).
'z v
Popkobrázkur
Obrázek 1. RTG práškový záznam kokrystalu ICIRM.
Obrázek 2. RTG práškový záznam kokrystalu ICIRM (horní záznam). Difraktogramy výchozí formy ivabradin hydrochloridu (forma II, uprostřed) a kyseliny (%i-mandlové (dole) jsou také uvedeny.
Obrázek 3. ssNMR spektrum kokrystalu ICIRM (DOLE. Srovnání se spektry obou vstupních komponent: nahoře (R) mandlová kyselina, uprostřed forma II ivabradin hydrochlorid.
Obrázek 4. Porovnání teoretického (dole) a experimentálního (horní záznam) RTG práškového záznamu.
Obrázek 5. DSC záznam kokrystalu ICIRM.
Obrázek 6. Ramanovo spektrum kokrystalu ICIRM.
Obrázek 7. Infračervené spektrum kokrystalu ICIRM.
Obrázek 8. DVS křivka kokrystalu ICIRM.
dy W&'.í 'Podrobný popi-V vynálezu
Předmětem vynálezu je nová pevná forma ivabradin hydrochloridu, jeho kokrystalu s (R)-mandlovou kyselinou s fyzikálně-chemickými vlastnostmi vhodnými pro použití ve farmacii.
Vynález popisuje způsoby přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu s ^-mandlovou kyselinou: (i) suspedování směsi ivabradin hydrochloridu a Á-mandlové kyseliny v malém množství rozpouštědla a následné míchání suspenze v třepačce, (ii) hnětení směsi ivabradin hydrochloridu a (Rý-mandlové kyseliny v kulovém mlýnku za přítomnosti několika kapek
Λ rozpouštědla, (iii) pomalé chlazení zahorka nasyceného roztoku obsahujícího ivabradin hydrochlorid a kyselinu /^-mandlovou. Další možností přípravy může být (iv) sprejové sušení roztoku ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny v ethanolu.
Takto připravený kokrystal ivabradin hydrochloridu s (7?>mandlovou kyselinou, který nebyl dosud v literatuře popsán, byl charakterizován následujícími analytickými metodami: RTG prášková difrakce (XRPD), difrakce na monokrystalu (SXRD), Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), Ramanova spektroskopie, IČ spektroskopie, NMR spektroskopie a dynamická sorpce par (DVS).
Krystalová forma kokrystalu IC1RM podle tohoto vynálezu je charakterizována reflexemi V uvedenými v fabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnoty relativní intenzity jsou vyšší než 2 procenta. Charakteristické difrakční píky kokrystalu IC1RM podle tohoto vynálezu jsou: 6,9; 11,5; 15,6; 17,0; 17,7; 20,6; 24,2° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1. Obrázek 2 znázorňuje RTG práškový záznam kokrystalu IC1RM a práškové záznamy komponent, ze kterých byl kokrystal připraven: formu II ivabradin hydrochloridu (prostřední difraktogram) a (Aí-mandlovou kyselinu (spodní difraktogram). Je patrné, že difraktogram kokrystalu se liší od difraktogramů výchozích komponent. Horní difraktogram tak odpovídá zcela nové fázi - kokrystalu. Pevnofázová NMR spektra potvrdila pozorování z RTG práškové difrakce: spektrum kokrystalu se odlišuje od spekter výchozích komponent (Obrázek 3).
Tabulka 1.
| Pozice (°2 Theta) | Mezirovinná vzdálenost d (Á) = 0,1 nm | Rel. Intenzita (%) |
| 3,46 | 25,530 | 4,6 |
| 6,87 | 12,873 | 9,9 |
| 11,46 | 7,721 | 17,8 |
| 11,78 | 7,510 | 15,3 |
| 12,72 | 6,957 | 2,9 |
| 13,51 | 6,555 | 2,2 |
| 14,45 | 6,131 | 2,3 |
| 15,58 | 5,681 | 22,2 |
| 16,36 | 5,417 | 5,1 |
| Pozice (°2 Theta) | Mezirovinná vzdálenost d (Á) = 0,1 nm | Rel. Intenzita (%) |
| 16,98 | 5,222 | 84,4 |
| 17,72 | 5,006 | 100,0 |
| 18,63 | 4,763 | 20,6 |
| 19,34 | 4,590 | 5,5 |
| 19,63 | 4,523 | 5,5 |
| 20,58 | 4,315 | 35,1 |
| 20,81 | 4,268 | 10,7 |
| 21,18 | 4,195 | 4,7 |
| 21,48 | 4,137 | 5,5 |
| 22,20 | 4,005 | 15,7 |
| 22,98 | 3,870 | 18,2 |
| 23,40 | 3,802 | 15,2 |
| 23,63 | 3,765 | 17,9 |
| 24,21 | 3,677 | 48,3 |
| 24,63 | 3,615 | 11,3 |
| 25,78 | 3,456 | 14,9 |
| 26,04 | 3,422 | 7,3 |
| 26,56 | 3,356 | 11,4 |
| 26,96 | 3,307 | 5,7 |
| 27,38 | 3,257 | 5,4 |
| 28,29 | 3,155 | 4,6 |
| 28,68 | 3,112 | 3,4 |
| 29,95 | 2,984 | 4,4 |
| 30,39 | 2,941 | 2,6 |
| 31,28 | 2,860 | 4,9 |
| 32,42 | 2,761 | 2,6 |
| 33,31 | 2,690 | 5,6 |
| 33,88 | 2,646 | 2,5 |
| 34,83 | 2,577 | 2,7 |
| 35,37 | 2,538 | 2,7 |
Stechiometrie kokrystalu byla zjištěna NMR spektrokopií. Bylo určenono, že stechiometrický poměr v kokrystalu je 1:1, na jednu molekulu ivabradin hydrochloridu připadá jedna molekula (%)-mandlové kyseliny.
Krystalová struktura kokrystalu IC1RM byla stanovena pomocí rentgenové difrakce na monokrystalu. Použitý čirý bezbarvý krystal byl získán krystalizací chlazením z roztoku ivabradin hydrochlorid a (Áý-mandlové kyseliny v etanolu.
Struktura byla vyřešena přímými metodami (program SIR92) a upřesněna v programu CRYSTALS 14.40b. Všechny nevodíkové atomy byly upřesněny s termálními kmity. Struktura neobsahovala žádné stopy disorderu nebo přítomnosti solventu.
Tabulka 2 shrnuje krystalografická data kokrystalu IC1RM.
Tabulka 2
| Systém | Ortorombický |
| Grupa symetrie | ^212121 |
| a (A) | 7,5398(2) |
| b(A) | 8,6296(2) |
| c(Á) | 51.5013(13) |
| a(°) | 90 |
| β(°) | 90 |
| γ(°) | 90 |
| Objem (Á3) | 3350,96(15) |
| Z | 4 |
| D vyp. (g/ml) | 1,303 |
| Počet reflexí | 11567 |
| Počet reflexí s I > 2 σ (I) | 5472 |
| R (I > 2 σ (I)) | 0,0449 |
Z difrakce na monokrystalu byl získán teoretický práškový záznam, který byl porovnán s experimentálně získaným RTG práškovým záznamem. Bylo dosaženo shody obou záznamů, 5 viz ®brázek 4. í
DSC záznam kokrystalu IC1RM (Qbrázek 5) ukazuje majoritní endotermu s Tonset 131,5 °C (135,4 °C v maximu). Teploty tání vstupních komponent se od teploty tání kokrystalu liší: (7?ý-mandlová kyselina Tonset = 131,8 °C (134,3 °C v maximu), forma II ivabradin hydrochloridu TonSet = 151,6 °C (157,1 °C v maximu).
Ramanovo spektrum kokrystalu IC1RM je uvedeno na Obrázku 6. Změřené spektrum kokrystalu není pouhým součtem spekter vstupních složek a nejedná se tak o prostou fyzikální směs. Pozorované změny ve spektru kokrystalu lze přisoudit nově vytvořeným interakcím mezi ivabradin hydrochloridem a (7?)-mandlovou kyselinou. Nejvýraznější je posun vibrace karbonylu (7?)-mandlové kyseliny směrem k vyšším hodnotám vlnočtu, karbonylu ivabradin hydrochloridu směrem k nižším hodnotám vlnočtu a změny C-H deformačních vibrací ivabradinu v okolí 1450 cm’1. Pozorované změny souvisejí se vznikem nové fáze.
f
Infračervené spektrum kokrystalu IC1RM je uvedeno na Qbrázku 7. IČ spektrum kokrystalu také není prostým součtem spekter vstupních složek stejně jako u Ramanova spektra. Jsou pozorovány změny (Áý-mandlové kyseliny: (i) změny v oblasti valenčních vibrací -OH skupin okolo 3000 cm'1 (ii) změny deformačních vibrací hydroxy skupin v oblasti 1,400 cm'1 (iii) posun pásu vibrace karbonylu karboxylové skupiny kyseliny mandlové k vyšším vlnočtům a karbonylu ivabradin hydrochloridu k nižším vlnočtům.
Dále se mění intenzita vibrace funkční skupiny N-H+ hydrochloridu při 2500 cm1, což odpovídá nově vzniklé interakci mezi ivabradin hydrochloridem a kyselinou (R)-mandlovou. IC1RM byl dále charakterizován dynamickou soprcí par. Vzorek byl zatížen dvěma cykly 0 90 /0 % relativní vlhkosti (RH). Při 90% RH vzorek zvýšil hmotnost o 1,1% z důvodu sorpce vody. Při následné desorbci byla veškerá nasorbovaná voda ztracena. Celý proces se ukazuje být reverzibilní. První cyklus je identický s druhým cyklem. Kokrystal IC1RM je slabě hygroskopický. ,
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický kompozice obsahující zmíněný kokrystal a alespoň jednu farmaceuticky akceptovatelnou látku. Kompozice může být připravena buď s využitím připraveného kokrystalu běžnými farmaceutickými procesy (suchá granulace, vlhká granulace, přímé tabletování), nebo může kokrystal vznikat in-situ v průběhu procesu přípravy kompozice některým z výše popsaných postupů. V případě in-situ přípravy kokrystalu, je výsledný produkt ve formě granulátu skládajícího se z kokrystalu a alespoň jedné farmaceuticky akceptovatelné látky, které jsou v těsném kontaktu („intimate contact“).
Příklady
Příklad 1
Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (R)-mandlová
3-[3-({[(75)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-177-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) byl vždy navážen v množství 50 mg (0,1 mmol) do HPLC vialky a byl smíchán s ekvimolámím množstvím kyseliny (7?ý-mandlové. Směs byla suspendována v 0,5 ml rozpouštědla. Rozpouštědla byla zvolena ze skupiny C1-C4 alkoholů (přednostně etanol a metanol), esterů (přednostně ethylacetát), ketonů (přednostně aceton), éterů (přednostně dioxan) a dimethylsulfoxid. Vialky byly umístěny do HLC třepačky a třepány při 500 ot/min. při laboratorní teplotě po dobu 3 dnů. Výsledný krystalický produkt byl izolován filtrací, sušen při laboratorní teplotě a dále popsán jako kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina (/?)-mandlová. V krystalickém produktu byla detekována příměs výchozí formy II ivabradin hydrochloridu.
Příklad 2
Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (7?)-mandlová 3-[3-({[(7S)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7. yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) v množství 100 mg (0,2 mmol) byl smíchán s 30 mg (0,2 mmol) kyseliny (R)-mandlové. Směs byla umístěna do kulového mlýnku, zakápnuta dvěma kapkami rozpouštědla a byla jemně mleta po dobu 30 minut. Rozpouštědla byla zvolena ze skupiny C1-C4 alkoholů (přednostně etanol a metanol), esterů (přednostně ethylacetát), ketonů (přednostně aceton), éterů (přednostně dioxan) a dimethylsulfoxid. Výsledný produkt byl identifikován jako kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina (R)mandlová. V krystalickém produktu byly detekovány příměsí výchozích složek: formy II ivabradin hydrochloridu a (7?)-mandlové kyseliny.
Příklad 3
Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (7?ý-mandlová 3-[3-({[(75)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) v množství 100 mg (0,2 mmol) byl smíchán s 30 mg ‘ ! e * í > » : » «4 4 * - t >**»»<
(0,2 mmol) kyseliny //(/-mandlové a zahorka rozpuštěn ve 2 ml etanolu. Za pozvolného chlazení roztoku na laboratorní teplotu se během 72 h vyloučil krystalický produkt, kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina //(/-mandlová.
Experimentální část
R TG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru XPERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 2Θ při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku je 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Kapalinové NMR
Ke zjištění stechiometrie kokrystalu
Instrumentace: Bruker Avance 250 nebo 500 MHZ; rozpouštědlo: DMSO; metoda: 1H NMR spektrum (repetition delay 10s).
Pevnofázové ssNMR
Ke studiu polymorfie
Instrumentace: Bruker Avance 400 MHz WB; metoda: 13C CP/MAS, 4 mm sonda, 13 kHz spinning.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Záznamy byly měřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 2,7 - 3,9 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen ze stabilizace vzorku po dobu 1 minuty při teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 220 °C s rychlostí 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
’ « * 3 it - · 1 ϊ í · í
Romanova spektroskopie
Vzorky byly měřeny ve skleněných HPLC vialkách na spektrometru FT-Raman RFS100/S, s germaniovým detektorem (Bruker Optics, Germany), při vlnové délce Nd:YAG laseru 1064 nm, v rozsahu měření od 4000 do -2000 cm-1, se spektrálním rozlišením 4,0 cm-1. Data byla získána při počtu akumulací spektra- 64’ Ke zpracování spekter byl použit software O MNÍC.
Infračervená spektroskopie
ATR (ZnSe - single reflection) infračervená spektra práškových vzorků byla změřena infračerveným spektrometrem (Nicolet Nexus, Thermo, USA) vybaveným DTGS detektorem KBr, v rozsahu měření 600-4000 cm'1 a se spektrálním rozlišením 2,0 cm'1. Data byla získána při počtu akumulací spektra 12. Ke zpracování spekter byl použit software OMNIC 6.2.
Dynamická sorpce par (DVS)
Záznamy dynamické sorpce par (DVS) byly naměřeny na přístroji DVS Advantage 1 od firmy a*
Surface measurement systems. Navážka vzorku do křemenné mističky byla mezi 19*22 mg a teplota v přístroji byla 25,6 °C. Měřící program, který byl použit: vzorek byl zatížen dvěma cykly, které mají průběh od relativní vlhkosti 0^ po 90% (sorpce) a poté od 90^4 do 0% RH (desorpce). Tento průběh byl v druhém cyklu zopakován. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 200 sccm.
Difrakce na monokrystalu
Analýza byla provedena za teploty 120 K za použití difraktometru Xcalibur, Atlas, Gemini ultra se zrcadlovým monochromátorem a CCD detektorem zářením Cu Ka s vlnovou délkou 0,15418 nm. Kolekce a redukce dat byla provedena programem CrysAlisPro, Agilent Technologies, verze 1.171.36.28. Empirická korekce na absorpci byla provedena škálovacím algoritmem SCALE3 ABSPACK.
Claims (7)
- Patentové nároky1. Kokrystal Ivabradin HCI s (///-mandlovou kyselinou v molámím poměru 1:1 reprezentovaný chemickým vzorcem II:(II).
- 2. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (/(/-mandlovou kyselinou podle nároku 1 vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 6,9; 11,5; 15,6; 17,0; 17,7; 20,6; 24,2° ± 0,2° 2-theta, při použití záření CuKaX = 0,1542 nm.
- 3. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (///-mandlovou kyselinou podle nároku 1 vykazuje následující mřížkové parametry a = 0,754 nm, b = 0,863 nm, c = 51,50 nm, α = β = γ = 90°.
- 4. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (R)-mandlovou kyselinou podle nároku 1 ; ý'' ;: AA Ao.vykazuje, v DSC záznamu hlavnítonset teploty okolo-132 °C.
- 5. Způsob přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu s (/(/-mandlovou kyselinou AO . . 'A·'- definovaný, v nárocích 1 až 3; vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání ivabradin HC1, (/(/-mandlové kyseliny a rozpouštědla nebo mletí ivabradin hydrochloridu a (R)- mandlové kyseliny za přítomnosti rozpouštědla.
- 6. Polymorfně stálá farmaceutická kompozice,,vyznačující se tím, že obsahuje kokrystal ivabradin HC1 a (///-mandlové kyseliny definovaný v nárocích 1 až 3.
- 7. Granulát pro výrobu tablet, vyznačující se tím, že se skládá z kokrystalu ivabradin HCIs (///-mandlovou kyselinou definovaného v nárocích 1 až 3 a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-478A CZ2014478A3 (cs) | 2014-07-10 | 2014-07-10 | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
| PCT/CZ2015/000076 WO2016004911A1 (en) | 2014-07-10 | 2015-07-10 | A cocrystal of ivabradine hydrochloride and (r)-mandelic acid and its pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-478A CZ2014478A3 (cs) | 2014-07-10 | 2014-07-10 | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ305436B6 CZ305436B6 (cs) | 2015-09-16 |
| CZ2014478A3 true CZ2014478A3 (cs) | 2015-09-16 |
Family
ID=53765011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-478A CZ2014478A3 (cs) | 2014-07-10 | 2014-07-10 | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2014478A3 (cs) |
| WO (1) | WO2016004911A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20220024924A1 (en) * | 2018-11-27 | 2022-01-27 | Teva Czech Industries S.R.O | Solid state forms of lumateperone salts and processes for preparation of lumateperone and salts thereof |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2681862B1 (fr) | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2868777B1 (fr) | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2882556B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882555B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882554B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882553B1 (fr) | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891826B1 (fr) | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891827B1 (fr) | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| EP2460797A3 (en) | 2006-11-30 | 2012-12-05 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparation of ivabradine hydrochloride |
| EP2162438A4 (en) * | 2007-05-30 | 2011-07-06 | Ind Swift Lab Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE AND CORRESPONDING POLYMORPHIDE |
| CN101774969B (zh) | 2009-01-13 | 2012-07-04 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 硫酸伊伐布雷定及其i型结晶的制备方法 |
| EP2534135A2 (en) | 2010-02-12 | 2012-12-19 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Novel forms of ivabradine hydrochloride |
| WO2011104723A2 (en) * | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Ind-Swift Laboratories Limited | Acid addition salts of ivabradine and preparation thereof |
| EP2579859B1 (en) * | 2010-06-14 | 2015-08-05 | ratiopharm GmbH | Solid ivabradine-containing composition |
| US9440924B2 (en) * | 2011-08-02 | 2016-09-13 | Sandoz Ag | Acetone solvate of ivabradine hydrochloride |
| EP2589594A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-08 | Urquima S.A. | Ivabradine hydrochloride Form IV |
| CZ2013767A3 (cs) * | 2013-10-02 | 2015-04-29 | Zentiva, K.S. | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice |
-
2014
- 2014-07-10 CZ CZ2014-478A patent/CZ2014478A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-07-10 WO PCT/CZ2015/000076 patent/WO2016004911A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ305436B6 (cs) | 2015-09-16 |
| WO2016004911A1 (en) | 2016-01-14 |
| WO2016004911A8 (en) | 2016-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102881316B1 (ko) | 암 치료를 위한 raf 억제제로서의 n-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2 (트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 새로운 결정질 형태 | |
| JP7352841B2 (ja) | ３－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イルエチニル）－４－メチル－Ｎ－｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形 | |
| US8829015B2 (en) | Crystalline forms of 4-methyl-N-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide | |
| CN103958469B (zh) | 一种新的普利多匹定盐酸盐多晶型形态 | |
| ES2733460T3 (es) | Co-cristales de Ibrutinib | |
| JP7644027B2 (ja) | Ｂｔｋ阻害剤の結晶形態 | |
| KR20210013554A (ko) | Tlr7/tlr8 억제제의 결정질 형태 | |
| EP1870400A1 (en) | Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative | |
| US20240199585A1 (en) | Solid forms of (3r)-n-[2-cyano-4-fluoro-3-(3-methyl-4-oxo-quinazolin-6-yl)oxy-phenyl]-3-fluoro-pyrrolidine-1-sulfonamide | |
| AU2014286047B2 (en) | Crystalline forms of ponatinib hydrochloride | |
| EP3239138A1 (en) | Hydrogen fumarate salt of 1-[3-[3-(4-chlorophenyl)propoxy]propyl]piperidine | |
| KR20190005904A (ko) | 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1ｈ-벤조이미다졸-5-일]-ｎ-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태 및 그의 용도 | |
| TW201736352A (zh) | 經取代之５，６－二氫－６－苯基苯并［ｆ］異喹啉－２－胺化合物之固體形式 | |
| US9062074B2 (en) | (9E)-15-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetracyclo[18.3.1.1(2.5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22-nonaene citrate salt | |
| CZ305096B6 (cs) | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice | |
| CZ2014478A3 (cs) | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice | |
| WO2025149547A1 (en) | New solid forms of n-[(1s,2e)-1-cyclopropyl-3-(methanesulfonyl)prop-2-en-1-yl]-2- (1,1-difluoroethyl)-4- phenoxypyrimidine-5-carboxamide | |
| KR102858471B1 (ko) | Lta4h 저해제의 결정질 형태 | |
| EP2886543A1 (en) | Crystalline form of mastinib mesylate | |
| TW201506020A (zh) | ６－［４－［３－（（ｒ）－２－甲基吡咯啶－１－基）－丙氧基］苯基］２ｈ－嗒－３－酮鹽酸鹽之固態形式 | |
| EP3976598B1 (en) | Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof | |
| RU2828460C2 (ru) | Кристаллические формы ингибитора btk | |
| TW202527943A (zh) | 2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙醯胺鹽及其結晶形式 | |
| JP7068280B2 (ja) | キナゾリン誘導体の塩、その製造方法および使用 | |
| EA045559B1 (ru) | Кислотно-аддитивные соли селективного антагониста гистаминовых h3-рецепторов и способ их получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190710 |