CZ2014680A3 - Způsob přípravy glykopyrronium bromidu - Google Patents
Způsob přípravy glykopyrronium bromidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2014680A3 CZ2014680A3 CZ2014-680A CZ2014680A CZ2014680A3 CZ 2014680 A3 CZ2014680 A3 CZ 2014680A3 CZ 2014680 A CZ2014680 A CZ 2014680A CZ 2014680 A3 CZ2014680 A3 CZ 2014680A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- glycopyrronium bromide
- propanol
- mixture
- butanol
- diastereoisomers
- Prior art date
Links
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 38
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 34
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- -1 tert Chemical compound 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 claims 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- UVZGOOXAARJPHD-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;methanol Chemical compound OC.CCC(C)=O UVZGOOXAARJPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu přípravy glykopyrronium bromidu ve formě [R,S] a [S,R] diastercoisomerů, přičemž způsob spočívá v odkrystalizování těchto žádoucích diastereoisomerů ze směsi diastereoisomerů [R,S], [S,R], [R,R] a [S,S] dvěma nebo více řízenými krystalizacemi z roztoku rozpouštědla voleného ze skupiny 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, terc-butanol.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy glykopyrronium bromidu, (3RS)-3-[(2SR)-(2cyklopentyl-2-hydroxy-2-fenylacetyl)oxy]-l,l-dimethylpyrrolidinium bromidu (I). Konkrétně se jedná o rozdělení směsi čtyř izomerů krystalizací z nových rozpouštědel, přičemž žádoucí je směs [25, 3Λ]- a [2Λ, 3S]-izomerů.
(I)
Glykopyrronium bromid se vyznačuje anticholinergními bronchodilatačními účinky. To znamená, že rozšiřuje dýchací cesty tím, že blokuje určité receptory ve svalových buňkách v plících, tzv. muskarinové receptory, které kontrolují stahy svalů. Po inhalaci léčivé látky, obsahující glykopyrronium bromid, dochází k uvolnění svalů dýchacích cest, což napomáhá udržet dýchací cesty průchozí a umožňuje pacientovi snáze dýchat. Glykopyrronium bromid je indikován jako inhalační anticholinergikum u spolupracujících nemocných s diagnózou CHOPN (chronická obstrukční plicní nemoc). CHOPN je definována jako preventabilní a léčitelné onemocnění, jež je charakterizováno perzistujícím omezením průtoku vzduchu v průduškách (bronchiální obstrukcí), která obvykle progreduje a je spojena se zesílenou zánětlivou odpovědí dýchacích cest na škodlivé částice nebo plyny. Hlavním cílem léčby CHOPN je zlepšení současné kontroly, tj. odstranění příznaků, zlepšení tolerance fyzické námahy, zlepšení zdravotního stavu a snížení budoucího rizika, tj. prevence a léčba exacerbaCí, prevence progrese nemoci a snížení mortality.
Dosavadní stav techniky
V patentu EP 1 856 041B1 je popsán postup přípravy směsi dvou možných diastereomemích párů glykopyrronium bromidu, [Z?,S] a [S,/?] pár a [/?,/?] a [S,S] pár. Rozdělení těchto dvou diastereomemích párů glykopyrronium bromidu krystalizací je zde popsáno ze směsi rozpouštědel, methanolu a methylethylketonu, v poměrech pohybujících se v rozmezí 1.5 až 1.8. Z patentu vyplývá, že při použití těchto rozpouštědel je k dosažení vyhovující optické čistoty produktu potřeba trojnásobná krystalizace, přičemž celkový výtěžek těchto tří krystalizací je zde uveden 33%. Podle patentových údajů by se měl produkt vyznačovat velikostí částic maximálně do 100 mikrometrů, které se následně výhodně mikronizují pro použití do lékové formy, nejsou zde však uvedeny žádné bližší informace k distribuci velikosti částic, použité analytické metodě atd. Reprodukcí postupu přípravy podle patentu však bylo zjištěno, že velikost částic získaných touto metodou, se pohybuje v rozmezí 15 až 240 pm.
Podstata vynálezu
Podstatou tohoto vynálezu je proces krystalizace, při kterém je s vysokým výtěžkem získán žádoucí diastereomemí pár, [/?,S] a [S,R], glykopyrronium bromidu o vysoké diastereomemí čistotě. Produkt se dále vyznačuje úzkou distribucí částic, které se v některých provedeních dají s výhodou použít pro přípravu lékové formy bez potřeby následné mikronizace.
Podrobný popis vynálezu
Podstatou tohoto vynálezu je proces krystalizace, kdy se ze směsi dvou diastereomemích párů glykopyrronium bromidu, [/?,S] a [S,/?] pár a [/?,/?] a [S,S] pár, odkrystaluje pomocí vhodného rozpouštědla žádoucí [/?,S] a [S,/?] pár. Jako vhodné rozpouštědlo byl použit 2-propanol, 1-propanol, 1-butanol a terč.butanol. Ve výhodném provedení podle tohoto vynálezu se směs dvou diastereomemích párů glykopyrronium bromidu rozpustí za horka ve vybraném rozpouštědle a roztok se následně ochladí, přičemž žádoucí pár [/?,S] a [S,/?] z rozpouštědla vykrystaluje. Toto ochlazení je výhodné provádět řízeným teplotním gradientem, který zajištuje vyhovující distribuci velikosti částic. Oproti použití soustavy rozpouštědel (rozpouštědlo antirozpouštědlo) je tedy výhodné použít pouze jedno rozpouštědlo, kdy se pak lépe kontroluje teplotní gradient chlazení a řídí se tak samotná krystalizace.
V patentu EP1 856 041B1, při použití methanolu a 2-butanonu jako antirozpouštědla, jsou popsané tři rekrystalizace potřebné k dosažení vyhovující optické čistoty, přičemž celkový výtěžek těchto tří krystalizací je zde uveden 33 %. Velikost částic, získaných touto metodou, se pohybuje v rozmezí 15 až 240 pm.
V případě krystalizací z 2-propanolu, 1-propanolu, 1-butanolu a /erc.butanolu stačí k dosažení vyhovující diastereomemí čistoty (ne méně než 99,9%) pouze dvě krystalizace a celkový výtěžek se pohybuje v rozmezí 40 až 45 %. V případě 2-propanolu se získají částice o velikosti 8 až 170 pm, v případě 1-propanolu částice o velikosti 2 až 11 pm, v případě 1-butanolu se získají částice o velikosti 2 až 14 pm a v případě terč, butanolu částice o velikosti 2 až 30 pm. V případě 1-propanolu, 1-butanolu vznikají krystaly s úzkou distribucí částic, pohybující se pod 20 pm, které jsou s výhodou použitelné pro lékovou formu bez potřeby mikronizace. Při všech krystalizacích byl získán glykopyrronium bromid v krystalické formě A, charakterizovaný spektrem XRPD na obr. 1 a uhlíkovým NMR spektrem v pevném stavu na obr. 2.
Přehled obrázků
Obr. 1: XRPD záznam krystalického glycopyrronium bromidu připraveného podle příkladu 3 Obr. 2: ssNMR záznam krystalického glycopyrronium bromidu připraveného podle příkladu 3 Obr. 3: Záznam distribuce velikosti částic z mikroskopu glykopyrronium bromidu překrystalováného ze směsi methanol - 2-butanon (příklad 1)
Obr. 4: Záznam distribuce velikosti částic z mikroskopu glykopyrronium bromidu překrystalovaného z 2-propanolu (příklad 3)
Obr. 5: Záznam distribuce velikosti částic z mikroskopu glykopyrronium bromidu překrystalovaného z 1-propanolu (příklad 4)
Obr. 6: Záznam distribuce velikosti částic z mikroskopu glykopyrronium bromidu překrystalovaného z 1 -butanolu (příklad 5)
Obr. 7: Záznam distribuce velikosti částic z mikroskopu glykopyrronium bromidu překrystalovaného z terč, butanolu (příklad 6)
Obr. 8: Fotografický snímek částic glykopyrronium bromidu překrystalovaného ze směsi methanol - 2-butanon z mikroskopu (příklad 1)
Obr. 9: Fotografický snímek částic glykopyrronium bromidu překrystalovaného z 2-propanolu z mikroskopu (příklad 3)
Obr. 10: Fotografický snímek částic glykopyrronium bromidu překrystalovaného z 1-propanolu z mikroskopu (příklad 4)
Příklady provedení
Výchozí surová směs dvou diastereomemích párů glykopyrronium bromidu pro rekrystalizace byla připravena podle patentu EP 1 856 041B1. Chemická čistota takto připravené směsi byla 98,1 % (HPLC). Směs obsahovala a [S'/?] pár a [/?,/?] a [S,S] pár v poměru 60 : 40 (CE).
Příklad 1 - referenční
Rekrystalizace glykopyrronium bromidu z methanolu a 2-butanonu podle patentu EP1856041B1, krok 3
První rekrystalizace:
Surová směs glykopyrronium bromidu (4 g, 10,1 mmol) byla zahřívána ve 3,5 ml methanolu a 24 ml 2-butanonu k 80 °C. Následně bylo přidáno dalších 36 ml 2-butanonu a zahříváno 30 minut při 80 °C. Pak byla směs ochlazována tempem 30 °C / hod na konečných -10 C. Vzniklé krystaly byly odsáty a promyty chladným 2-butanonem (12 ml). Bylo získáno 1,9 g produktu, chemická čistota 99,1 % (HPLC), diastereomemí čistota 94,2 % (CE).
Druhá rekrystalizace:
Produkt z první rekrystalizace (1,9 g, 4,8 mmol) byl zahříván ve 2,8 ml methanolu a 12,2 ml 2-butanonu k 80 °C. Následně bylo přidáno dalších 17,6 ml 2-butanonu a zahříváno 30 minut při 80 °C. Pak byla směs ochlazována tempem 30 °C / hod na konečných -10 C. Vzniklé krystaly byly odsáty a promyty chladným 2-butanonem (8 ml). Bylo získáno 1,4 g produktu, chemická čistota 99,9 % (HPLC), diastereomemí čistota 99,7 % (CE).
Třetí rekrystalizace:
Produkt z druhé rekrystalizace (1,4 g, 3,5 mmol) byl zahříván v 1,1 ml methanolu a 8,7 ml 2-butanonu k 80 °C. Následně bylo přidáno dalších 12,4 ml 2-butanonu a zahříváno 30 minut při 80 °C. Pak byla směs ochlazována tempem 30 °C / hod na konečných -10 °C. Vzniklé krystaly byly odsáty a promyty chladným 2-butanonem (5 ml). Bylo získáno 1,3 g (celkový výtěžek tří krystalizací 33 %) čistě bílé krystalické látky s chemickou čistotou 99,95 % (HPLC) a diastereomemí čistotou 99,9 % (CE). *H NMR (500 MHz, D2O). δ 1,24 (m, 1H), 1,50 1,72 (m, 7H); 2,13 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 3,02 (s, 3H); 3,15 (qui, J= 8,5 Hz, 1H); 3,18 (s, 3H); 3,56 (m, 2H); 3,73 (d, J= 13,9 Hz, 1H); 3,83 (dd, J = 13,9 Hz, J = 6,0 Hz, 1H); 5,50 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,63 (m, 2H). 13C NMR (125,8 MHz, D2O): δ 28,4; 28,7; 28,8; 29,3; 32,6; 47,6; 51,5; 55,6; 56,2; 67,5; 72,8; 76,7; 83,4; 128,7; 131,0; 131,4; 143,3; 177,1. XRPD: krystalická forma A.
PSD (microscope): 15 - 240 pm — viz. tabulka 1.
Tabulka 1: Distribuce velikosti částic (PSD) - procentuální zastoupení částic o určité velikosti ve vzorku
GLP6_ME_BU_K2
| Velikost (pm) | V (%) v kategorii | V (%) kumulativní |
| 15 | 0,58% | 0,58% |
| 20 | 2,85% | 3,43% |
| 30 | 12,49% | 15,91% |
| 50 | 29,52% | 45,43% |
| 60 | 13,42% | 58,85% |
| 80 | 19,05% | 77,90% |
| 100 | 10,31% | 88,21% |
| 120 | 4,78% | 93,00% |
| 140 | 3,45% | 96,45% |
| 160 | 1,50% | 97,95% |
| 180 | 0,76% | 98,70% |
| 200 | 0,78% | 99,48% |
| 220 | 0,27% | 99,75% |
| 240 | 0,25% | 100,00% |
Příklad 2
Rekrystalizace glykopyrronium bromidu z 2-propanolu
První rekrystalizace:
Surová směs glykopyrronium bromidu (4 g, 10,1 mmol) byla zahřívána v 60 ml 2-propanolu k 80 °C a při této teplotě míchána 30 minut. Následně byl roztok ochlazován tempem 20 C / hod na konečných -10 °C, při 50 až 60 °C bylo naočkováno krystaly žádoucího diastereoisomemího páru. Při -10 °C byla směs udržována 15 minut a vzniklé krystaly byly pak odsáty a promyty chladným 2-propanolem (10 ml). Byly získány 2 g produktu, chemická čistota 99,3 % (HPLC), diastereomemí čistota 94,6 % (CE).
Druhá rekrystalizace:
Produkt z první rekrystalizace (2 g, 5 mmol) byl zahříván 30 minut ve 35 ml 2-propanolu pn 80 °C. Následně byl roztok ochlazován tempem 20 °C / hod na konečných -10 °C, pn 50 az °C bylo naočkováno krystaly žádoucího diastereoisomemího páru. Při -10 °C byla směs udržována 30 minut a vzniklé krystaly byly odsáty a promyty chladným 2-propanolem (10 ml). Bylo získáno 1,75 g (celkový výtěžek dvou krystalizací 44 %) čistě bílé krystalické látky s chemickou čistotou 99,95 % (HPLC) a diastereomemí čistotou 99,9 % (CE). *H NMR (500 MHz, D2O): δ 1,24 (m, 1H); 1,50-1,72 (m, 7H); 2,13 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 3,02 (s, 3H); 3,15 (qui, J = 8,5 Hz, 1H); 3,18 (s, 3H); 3,56 (m, 2H); 3,73 (d, J= 13,9 Hz, 1H); 3,83 (dd, J = 13,9 Hz, J= 6,0 Hz, 1H); 5,50 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,63 (m, 2H). 13C NMR (125,8 MHz, D2O): δ 28,4; 28,7; 28,8; 29,3; 32,6; 47,6; 51,5; 55,6; 56,2; 67,5; 72,8; 76,7; 83,4; 128,7; 131,0; 131,4; 143,3; 177,1. XRPD: krystalická forma A. PSD (microscope): 8 -170 pm.
Příklad 3
Rekrystalizace glykopyrronium bromidu z 2-propanohi
První rekrystalizace:
Surová směs glykopyrronium bromidu (2 g, 5 mmol) byla zahřívána ve 30 ml 2-propanolu k 80 °C a při této teplotě míchána 30 minut. Následně byl roztok ochlazován tempem 20 °C/hod na konečných -10 °C, při 50 až 60 °C bylo naočkováno krystaly žádoucího diastereoisomemího páru. Při -10 °C byla směs udržována 15 minut a vzniklé krystaly byly pak odsáty a promyty chladným 2-propanolem (5 ml). Bylo získáno 0,95 g produktu, chemická čistota 99,3 % (HPLC), diastereomemí čistota 95,9 % (CE).
Druhá rekrystalizace:
Produkt z první rekrystalizace (0,95 g, 2,4 mmol) byl zahříván 30 minut v 17 ml 2-propanolu při 80 °C. Následně byl roztok ochlazován tempem 20 °C / hod na konečných -10 °C, při 50 až 60 °C bylo naočkováno krystaly žádoucího diastereoisomemího páru. Při -10 °C byla směs udržována 30 minut a vzniklé krystaly byly odsáty a promyty chladným 2-propanolem (4 ml). Bylo získáno 0,80 g (celkový výtěžek dvou krystalizací 40 %) čistě bílé krystalické látky s chemickou čistotou 99,95 % (HPLC) a diastereomemí čistotou 99,95 % (CE). ’H NMR (500 MHz, D2O): δ 1,24 (m, 1H); 1,50-1,72 (m, 7H); 2,13 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 3,02 (s, 3H); 3,15 (qui, J= 8,5 Hz, 1H); 3,18 (s, 3H); 3,56 (m, 2H); 3,73 (d, J= 13,9 Hz, 1H); 3,83 (dd, J= 13,9 Hz, J= 6,0 Hz, 1H); 5,50 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,63 (m, 2H). 13C NMR (125,8 MHz, D2O): δ 28,4; 28,7; 28,8; 29,3; 32,6; 47,6; 51,5; 55,6; 56,2; 67,5; 72,8; 76,7; 83,4; 128,7; 131,0; 131,4; 143,3; 177,1. XRPD: krystalická forma A.
PSD (microscope): 6-160 pm. - viz. tabulka 2.
Tabulka 2: Distribuce velikosti částic (PSD) - procentuální zastoupení částic o určité velikosti ve vzorku
GLP7J0F»_K2
| Velikost (pm) | V (%) v kategorii | v |%) kumulativní |
| 8 | 0,54% | 0,54% |
| 10 | 0,95% | 1,48% |
| 20 | 19,02% | 20,51% |
| 30 | 26,85% | 47,36% |
| 40 | 17,72% | 65,08% |
| 50 | 13,29% | 78,37% |
| 60 | 7,24% | 85,61% |
| 80 | 9,04% | 94,65% |
| 100 | 2,80% | 97,45% |
| 120 | 1,43% | 98,88% |
| 140 | 0,57% | 99,45% |
| 160 | 0,37% | 99,83% |
| 170 | 0,17% | 100,00% |
Příklad 4
Rekrystalizace glykopyrronium bromidu z l-propanolu
První rekrystalizace:
Surová směs glykopyrronium bromidu (2 g, 5 mmol) byla zahřívána ve 15 ml l-propanolu k 80 °C a při této teplotě míchána 30 minut. Následně byl roztok ochlazován tempem 20 C/hod na laboratorní teplotu, při 50 až 60 °C bylo naočkováno krystaly žádoucího diastereoisomemího páru. Za pomalého míchání nechána směs krystalovat za laboratorní teploty do druhého dne. Následující den byly vzniklé krystaly odsáty a promyty chladným 1-propanolem (2 ml). Bylo získáno 0,9 g produktu, chemická čistota 99,4 % (HPLC), diastereomemí čistota 94,6 % (CE).
Druhá rekrystalizace:
Produkt z první rekrystalizace (0,9 g, 4,5 mmol) byl při 80 °C míchán 30 minut ve 13 ml l-propanolu. Následně byl roztok ochlazován tempem 20°C/hod na laboratorní teplotu, pn 50 až 60 °C byla naočkována krystaly žádoucího diastereoisomemího páru. Za pomalého míchání nechána směs krystalovat za laboratorní teploty do druhého dne. Následující den byly vzniklé krystaly odsáty a promyty chladným 1-propanolem (2 ml). Bylo získáno 0,86 g (celkový výtěžek dvou krystalizací 43 %) čistě bílé krystalické látky s chemickou čistotou 99,9 % (HPLC) a diastereomerní čistotou vyšší než 99,9 % (CE). ’H NMR (500 MHz, D2O): δ 1,24 (m, 1H), 1,501,72 (m, 7H); 2,13 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 3,02 (s, 3H); 3,15 (qui, J= 8,5 Hz, 1H); 3,18 (s, 3H); 3,56 (m, 2H); 3,73 (d, J = 13,9 Hz, 1H); 3,83 (dd, J= 13,9 Hz, J= 6,0 Hz, 1H); 5,50 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,63 (m, 2H). 13C NMR (125,8 MHz, D2O): δ 28,4; 28,7; 28,8; 29,3; 32,6; 47,6; 51,5; 55,6; 56,2; 67,5; 72,8; 76,7; 83,4; 128,7; 131,0; 131,4; 143,3; 177,1. XRPD: krystalická forma A.
PSD (microscope): 2-11 μπι - viz. tabulka 3.
Tabulka 3: Distribuce velikosti částic (PSD) - procentuální zastoupení částic o určité velikosti ve vzorku
GLP3_NP_K1
| Velikost (μηη) | V (%} v kategorii | V (%) kumulativní |
| 2 | 5,32% | 5,32% |
| 3 | 30,48% | 35,79% |
| 4 | 37,96% | 73,75% |
| 5 | 19,33% | 93,08% |
| 6 | 4,64% | 97,73% |
| 8 | 1,97% | 99,69% |
| 10 | 0,15% | 99,84% |
| 11 | 0,16% | 100,00% |
Příklad 5
Rekrystalizace glykopyrronium bromidu z l-butanolu
První rekrystalizace:
Surová směs glykopyrronium bromidu (4 g, 10,1 mmol) byla zahřívána ve 30 ml l-butanolu k 80 °C a při této teplotě míchána 30 minut. Následně byl roztok ochlazován tempem 20 C/hod na laboratorní teplotu, při 50 až 60 °C bylo naočkováno krystaly žádoucího diastereoisomemího páru. Za pomalého míchání nechána směs krystalovat za laboratorní teploty do druhého dne. Následující den byly vzniklé krystaly odsáty a promyty chladným 1-butanolem (4 ml). Bylo získáno 1,85 g produktu, chemická čistota 99,5 % (HPLC), diastereomerní čistota 94,4 % (CE).
Druhá rekrystalizace:
Produkt z první rekrystalizace (1,85 g, 4,7 mmol) byl při 80 °C míchán 30 minut ve 15 ml 1-butanolu. Následně byl roztok ochlazován tempem 20 °C / hod na laboratorní teplotu, při 50 až 60 °C byla naočkována krystaly žádoucího diastereoisomemího páru. Za pomalého míchání nechána směs krystalovat za laboratorní teploty do druhého dne. Následující den byly vzniklé krystaly odsáty a promyty chladným 1-butanolem (2 ml). Bylo získáno 1,65 g (celkový výtěžek dvou krystalizací 41 %) čistě bílé krystalické látky s chemickou čistotou 99,9 % (HPLC) a diastereomemí čistotou 99,9 % (CE). *H NMR (500 MHz, D2O): δ 1,24 (m, 1H), 1,50-1,72 (m, 7H); 2,13 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 3,02 (s, 3H); 3,15 (qui, J= 8,5 Hz, 1H); 3,18 (s, 3H); 3,56 (m, 2H); 3,73 (d, J= 13,9 Hz, 1H); 3,83 (dd, J = 13,9 Hz, 6,0 Hz, 1H); 5,50 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,63 (m, 2H). 13C NMR (125,8 MHz, D2O): δ 28,4; 28,7; 28,8; 29,3; 32,6; 47,6; 51,5; 55,6; 56,2; 67,5; 72,8; 76,7; 83,4; 128,7; 131,0; 131,4; 143,3; 177,1. XRPD: krystalická forma A.
PSD (microscope); 2-14 pm - viz. tabulka 4.
Tabulka 4: Distribuce velikosti částic (PSD) — procentuální zastoupení částic o určité velikosti ve vzorku
GLP4_NB_K1
| Velikost (μπή | V (%) v kategorii | v (%) kumulativní |
| 2 | 5,85% | 5,85% |
| 3 | 41,09% | 46,94% |
| 4 | 28,77% | 75,72% |
| 5 | 12,67% | 88,38% |
| 6 | 6,50% | 94,89% |
| 8 | 3,51% | 98,39% |
| 10 | 1,02% | 99,42% |
| 14 | 0,58% | 100,00% |
Příklad 6
Rekrystalizace glykopyrronium bromidu z tóře, butanolu
První rekrystalizace:
Surová směs glykopyrronium bromidu (2 g, 5 mmol) byla zahřívána v 15 ml terč, butanolu k 80 °C a při této teplotě míchána 30 minut. Následně byl roztok ochlazován tempem 20 °C/hod na laboratorní teplotu, při 50 až 60 °C bylo naočkováno krystaly žádoucího diastereoisomemího páru. Za pomalého míchání nechána směs krystalovat za laboratorní teploty do druhého dne. Následující den byly vzniklé krystaly odsáty a promyty chladným terč.butanolem (1 ml). Bylo získáno 0,85 g produktu, chemická čistota 99,3 % (HPLC), diastereomemí čistota 94,9 % (CE).
Druhá rekrystalizace:
Produkt z první rekrystalizace (0,85 g, 2,1 mmol) byl při 80°C míchán 30 minut v 6 ml terč.butanolu. Následně byl roztok ochlazován tempem 20 °C/hod na laboratorní teplotu, při 50 až 60 °C byla naočkována krystaly žádoucího diastereoisomemího páru. Za pomalého míchání nechána směs krystalovat za laboratorní teploty do drahého dne. Následující den byly vzniklé krystaly odsáty a promyty chladným terč.butanolem (1 ml). Bylo získáno 0,8 g (celkový výtěžek dvou krystalizací 40 %) čistě bílé krystalické látky s chemickou čistotou 99,8 % (HPLC) a diastereomemí čistotou 99,9 % (CE). Ή NMR (500 MHz, D2O): δ 1,24 (m, 1H); 1,50-1,72 (m, 7H); 2,13 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 3,02 (s, 3H); 3,15 (qui, J= 8,5 Hz, 1H); 3,18 (s, 3H), 3,56 (m, 2H); 3,73 (d, J = 13,9 Hz, 1H); 3,83 (dd, J = 13,9 Hz, 6,0 Hz, 1H); 5,50 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,63 (m, 2H). 13C NMR (125,8 MHz, D2O): δ 28,4; 28,7; 28,8; 29,3; 32,6; 47,6; 51,5; 55,6; 56,2; 67,5; 72,8; 76,7; 83,4; 128,7; 131,0; 131,4; 143,3; 177,1. XRPD: krystalická forma A.
PSD (microscope): 2-30 pm - viz. tabulka 5.
Tabulka 5: Distribuce velikosti částic (PSD) - procentuální zastoupení částic o určité velikosti ve vzorku
GLP5_TB_KÍ
| Velikost (μηπ) | V (%) v kategorii | V (%) kumulativní |
| 2 | 1,49% | 1,49% |
| 3 | 16,99% | 18,48% |
| 4 | 22,94% | 41,42% |
| 5 | 16,76% | 58,18% |
| 6 | 13,40% | 71,58% |
| 8 | 17,28% | 88,86% |
| 10 | 6,66% | 95,51% |
| 15 | 3,35% | 98,86% |
| 20 | 0,89% | 99,76% |
| 25 | 0,11% | 99,87% |
| 30 | 0,00% | 99,87% |
| 31 | 0,13% | 100,00% |
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difřaktometru X'PERT PRO MPD P Analytical, použité záření CuKa (λ-0,1542 nm (1,542 A)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka lA°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Chemická čistota byla měřena kapalinovou chromatografií (HPLC):
| Přístroj'. | Waters Acquity UPLC, PDA detekce |
| Příprava vzorku: Kolona: | 10,0 mg zkoušeného vzorku rozpustit v 10,0 ml 50% acetonitrilu R - rozměr: 1 = 0,10 m, 0 = 4,6 mm - stacionární fáze: Waters CSH Phenyl-Hexyl, 2,5 pm částice - teplota kolony: 35 °C. |
Mobilní fáze:
A: 0,2% roztok trifluoroctové kyseliny ve vodě
B: acetonitril R
Gradientová eluce:
| Čas (min) | Průtok (ml/min) | % A | %B |
| 0 | 0,7 | 75 | 25 |
| 9 | 0,7 | 40 | 60 |
| 10 | 0,7 | 75 | 25 |
| 11 | 0,7 | 75 | 25 |
Detekce: spekrofotometr 220 nm
Nástřik: 2 μΐ
Teplota vzorku: 20 °C
Koncentrace vzorku: 1 mg/ml
Diastereomerní čistota byla měřena kapilární elektroforézou (CE):
| Zařízení: | kapilární elektroforéza s vestavěným detektorem (DAD) a datovou stanicí |
| Kapilára: | křemenná, vnitřní průměr 50 pm, celková délka 48,5 cm, účinná délka 40,0 cm |
| Teplota kapiláry: | 30 °C |
| Použité napětí: | -10 kV |
| Detekce: | UV při 192 nm |
| Nástřik: | hydrodynamický, 4 s, 50 mbar přetlaku |
| Příprava roztoků: Základní elektrolyt: | 1,08 g dihydrogenfosforečnanu draselného (KH2PO4) se rozpustí v 90 ml vody pro chromatografií R, přídavkem 85% kyseliny fosforečné R se upraví pH na hodnotu 3,0±0,05 a roztok se zředí vodou pro chromatografii R na 100 ml. |
| Separační elektrolyt: | 55 mg sulfátováného γ-cyklodextrinu (HS-y-CD) (Cyclolab) se rozpustí v 0,8 ml základního elektrolytu. Poznámka: separační elektrolyt musí být vždy připraven čerstvý - v den analýzy. |
Porovnávací roztok: 5 mg každého diastereoisomeru se naváží do 5 ml odměmé baňky, rozpustí se ve 3 ml vody pro chromatografii R a doplní vodou pro chromatografii 7? na 5 ml.
Zkoušený roztok: obsah jedné kapsle se rozpustí se 3 ml vody pro chromatografii R a doplní vodou pro chromatografii Λ na 5 ml.
Každodenní kandidování kapiláry:
Kapilára se promyje 5 min vodou pro chromatografii R, 5 min 1M hydroxidem sodným, 5 min vodou pro chromatografii R a 5 min separačním elektrolytem (vše za přetlaku 950 mbar).
Postup měření:
Před každou analýzou se kapilára promyje 2 min separačním elektrolytem (přetlak 950 mbar). Potom se nastříkne vzorek (50 mbar, 4 s do nástřikové vialky). Oba konce kapiláry se ponoří do separačního elektrolytu a aplikuje se napětí -10 kV.
Migrační časy: Diastereoisomer 1: kolem 13,0 min
Diastereoisomer 2: kolem 14,3 min
Diastereoisomer 3: kolem 14,7 min
Diastereoisomer 4: kolem 15,2 min
Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla naměřena na přístroji Avance 500 od firmy Bruker. Ή spektra byla měřena při frekvenci 500,13 MHz, 13C při frekvenci 125,8 MHz. Vzorek byl měřen v deutero váném rozpouštědle uvedeném u konkrétní analýzy, standardně při 25°C (pokud není u konkrétní analýzy uvedeno jinak). Chemický posun δ je vyjádřen jako ppm, interakční konstanty J jsou uvedeny v Hz. Spektra byla standardně vztahována ke zbytkovému signálu rozpouštědla. V případě D2O byl jako interní standard použit DSS.
Uhlíková spektra nukleární magnetické rezonance v pevném stavu (ssNMR) byla merena na přístroji Avance 400 WB Bruker metodou CP/MAS v rotoru 4 mm při otáčkách 13 kHz, standardně při 25 °C.
Distribuce velikosti částic (PSD) byla změřena na optickém mikroskopu Nikon eclipse N80i, objektiv LU PLAN Fluor lOx, okulár CFI10/22x, použité suspendační médium - parafinový olej.
Claims (7)
- Patentové nároky1. Způsob přípravy glykopyrronium bromidu ve formě [R,S] a [S,R] diastereoisomerů, vyznačující se tím, že spočívá v odkrystalizování těchto žádoucích diastereoisomerů ze směsi diastereoisomerů [R,S], [S,R], [R,R] a [S,S] dvěma nebo více řízenými krystalizacemi z roztoku rozpouštědla voleného ze skupiny 1-propanol, 2-propanol, 1butanol, terč, butanol.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že diastereoisomemí čistota produktu je alespoň 99,9 % R,S / S,R.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 1 až 2, vyznačující se tím, že řízená krystalizace spočívá v rozpuštění směsi diastereoisomerů za horka a následném ochlazování roztoku na laboratorní teplotu rychlostí 20 °C/h.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že se směs diastereoisomerů rozpustí v rozpouštědle při teplotě 50 °C až teplotě varu daného rozpouštědla.
- 5. Způsob přípravy podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že se použije rozpouštědlo 1propanol nebo 1-butanol.
- 6. Způsob přípravy podle nároku 5, vyznačující se tím, že velikost všech částic produktu je menší než 20 pm, při měření pomocí optického mikroskopu.
- 7. Krystalický glykopyrronium bromid ve formě [R,S] a [S,R] diastereoisomerů, připravitelný způsobem podle nároků 1 až 6, s velikostí všech částic menších než 20 pm, při měření pomocí optického mikroskopu, a diastereoisomemí čistotou produktu alespoň99,9 % R,S / S,R.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-680A CZ2014680A3 (cs) | 2014-10-06 | 2014-10-06 | Způsob přípravy glykopyrronium bromidu |
| EP15784266.7A EP3204354A1 (en) | 2014-10-06 | 2015-09-30 | A process for preparing glycopyrronium bromide |
| PCT/CZ2015/000110 WO2016055033A1 (en) | 2014-10-06 | 2015-09-30 | A process for preparing glycopyrronium bromide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-680A CZ2014680A3 (cs) | 2014-10-06 | 2014-10-06 | Způsob přípravy glykopyrronium bromidu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014680A3 true CZ2014680A3 (cs) | 2016-04-13 |
Family
ID=54345399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-680A CZ2014680A3 (cs) | 2014-10-06 | 2014-10-06 | Způsob přípravy glykopyrronium bromidu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3204354A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2014680A3 (cs) |
| WO (1) | WO2016055033A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113234003B (zh) * | 2021-04-23 | 2024-02-02 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种格隆溴铵及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0504463D0 (en) * | 2005-03-03 | 2005-04-13 | Arakis Ltd | Method of crystallisation and purification |
-
2014
- 2014-10-06 CZ CZ2014-680A patent/CZ2014680A3/cs unknown
-
2015
- 2015-09-30 EP EP15784266.7A patent/EP3204354A1/en not_active Withdrawn
- 2015-09-30 WO PCT/CZ2015/000110 patent/WO2016055033A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3204354A1 (en) | 2017-08-16 |
| WO2016055033A1 (en) | 2016-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3062602A1 (en) | Thienopyridines and benzothiophenes useful as irak4 inhibitors | |
| EA018080B1 (ru) | Соединения, пригодные для лечения дегенеративных и воспалительных заболеваний | |
| EA032596B1 (ru) | Соли, способ их получения и их применение для лечения воспалительных заболеваний | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| WO2016124137A1 (zh) | 一种表皮生长因子受体抑制剂的磷酸盐、其晶型及制备方法 | |
| EA029827B1 (ru) | Производные бензимидазола и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний | |
| US10538482B2 (en) | Adamantane and memantine derivatives as peripheral NMDA receptor antagonists | |
| JP2024535804A (ja) | 置換された１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチミダミド及びその使用 | |
| EA031569B1 (ru) | Солевые и кристаллические формы ингибитора plk-4 | |
| WO2017100553A1 (en) | Fumagillol derivatives and polymorphs thereof | |
| AU2013406206A1 (en) | Quinoline derivatives as bromodomain inhibitors | |
| CN104356038B (zh) | 维生素d2与d3的共晶及其制备方法和用途 | |
| ES2962829T3 (es) | Procesos novedosos para preparación de estimuladores de guanilato ciclasa soluble | |
| UA119818C2 (uk) | Кристалічна форма сполуки (s)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипіридин-4-іл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-2-етил-6-метилфенокси}пропан-1,2-діолу | |
| BR112013007073B1 (pt) | Derivados do cromeno; composição farmacêutica; utilização de um composto da fórmula i e processo de preparação de um composto da fórmula i | |
| ES2915830T3 (es) | Forma cristalina del inhibidor de parp-1 y procedimiento de preparación del mismo | |
| CZ2014680A3 (cs) | Způsob přípravy glykopyrronium bromidu | |
| ES2934533T3 (es) | Cristal y sal del compuesto 4-(naftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol y método para su preparación | |
| US12202834B2 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| CN114728982A (zh) | 固体形式的s1p-受体调节剂 | |
| TW201904954A (zh) | 一種苯并哌啶類衍生物的鹽、其晶型及鹽、其晶型的製備方法 | |
| JP2026505734A (ja) | トリアゾール系化合物の薬用可能な塩、結晶型及びその調製方法 | |
| KR20250116731A (ko) | 갑상선 호르몬 β 수용체 작용제, 그 결정형, 제조 방법 및 용도 | |
| CN115368355A (zh) | 一种吡唑并杂芳基类衍生物的结晶形式 | |
| CN115286626A (zh) | 作为外周nmda受体拮抗剂的新型地佐环平衍生物 |