CZ2014891A3 - Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující - Google Patents
Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2014891A3 CZ2014891A3 CZ2014-891A CZ2014891A CZ2014891A3 CZ 2014891 A3 CZ2014891 A3 CZ 2014891A3 CZ 2014891 A CZ2014891 A CZ 2014891A CZ 2014891 A3 CZ2014891 A3 CZ 2014891A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dinitrophenyl
- oxadiazole
- triazole
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- FEZZFNXRVSOWEL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dinitrophenyl)oxadiazole Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C(=C(C=CC=1)C=1N=NOC=1)[N+](=O)[O-] FEZZFNXRVSOWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 39
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- BDRWCUOBVIQIRD-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dinitrophenyl)-3h-1,3,4-oxadiazole-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(C=2OC(=S)NN=2)=C1 BDRWCUOBVIQIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJVPILVRNBBRSO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 IJVPILVRNBBRSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JYJBFGYKMZCYAB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C(=NN=C1C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])S Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(=NN=C1C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])S JYJBFGYKMZCYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- SXAIEPZNRSYIQZ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])C=1N(C(=NN=1)S)C Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=C(C=1)[N+](=O)[O-])C=1N(C(=NN=1)S)C SXAIEPZNRSYIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BSIIGUGKOPPTPZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Br)C=C1 BSIIGUGKOPPTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSUQVWANCTVXQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dinitrophenyl)-5-methylsulfanyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CSc1oc(nn1)c2cc(cc(c2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] BSUQVWANCTVXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MQUASWDVRJNBQH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dinitrophenyl)-5-propylsulfanyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CCCSc1oc(nn1)c2cc(cc(c2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] MQUASWDVRJNBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XMQMILJUTWWGAW-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-5-(3,5-dinitrophenyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(cc(c1)[N+](=O)[O-])c2oc(SCc3ccccc3)nn2 XMQMILJUTWWGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 2-substituted-5- (2-benzylthiophenyl) -1,4,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- IMFQYAJJXFXVMM-UHFFFAOYSA-N 1-(isothiocyanatomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CN=C=S)C=C1 IMFQYAJJXFXVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BBCKBPUCRPWLBY-UHFFFAOYSA-N 3-benzylsulfanyl-5-(3,5-dinitrophenyl)-4-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)SC1=NN=C(N1C)C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] BBCKBPUCRPWLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NCEWDOREDOGEOD-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-[(3,4-dichlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(=NN=C1C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])SCC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl NCEWDOREDOGEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALCXQILEZRONRL-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(CNC=2OC(=NN2)C2=CC(=CC(=C2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(CNC=2OC(=NN2)C2=CC(=CC(=C2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])C=C1 ALCXQILEZRONRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 3
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- APKZPKINPXTSNL-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical class NC1=NN=CO1 APKZPKINPXTSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZHPXEMPVDMDFB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(isothiocyanatomethyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=C(CN=C=S)C(Cl)=C1 JZHPXEMPVDMDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-3,4-dihydro-2h-imidazo[4,5-d][1,3]oxazole Chemical compound N1C=NC2=C1NC([N+](=O)[O-])O2 ARGDPMDFSKQVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVHZXWJKQASEIM-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC=C1CNC(=S)NNC(=O)C2=CC(=CC(=C2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=S)NNC(=O)C2=CC(=CC(=C2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])Cl GVHZXWJKQASEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPGRFDFPFJMSSO-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)CNC2=NN=C(O2)C3=CC(=CC(=C3)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CNC2=NN=C(O2)C3=CC(=CC(=C3)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-] JPGRFDFPFJMSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001455617 Sula Species 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- OVXKJJKOWLZUEE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[(3,5-dinitrobenzoyl)amino]thiourea Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(NNC(C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])=O)=S OVXKJJKOWLZUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEHXIHUIYSXZNH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(isothiocyanatomethyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=C(CN=C=S)C=C1 DEHXIHUIYSXZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBGWMRAMUROVND-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylidenethiophene Chemical compound S=S1C=CC=C1 JBGWMRAMUROVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1[C@@H](C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- PDKPRWZWQFMOLD-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1H-imidazole 2H-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1.[O-][N+](=O)C1=NC=CN1 PDKPRWZWQFMOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WYELYHMSHOKTQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-5-(3,5-dinitrophenyl)-4-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=CC=C(CSC2=NN=C(N2C)C2=CC(=CC(=C2)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])C=C1 WYELYHMSHOKTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRAJZNPKPVUDQ-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanyl-1,2-dihydrotriazole Chemical compound SN1NNC=C1 MLRAJZNPKPVUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOWUCZZRHVPBRQ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-benzylsulfanyl-5-(3,5-dinitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(=NN=C1C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-])SCC1=CC=CC=C1 OOWUCZZRHVPBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQFBWTHPDGFZBD-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-1,2-dihydro-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound SC1=NNC(C=2OC=CC=2)=N1 PQFBWTHPDGFZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUBKWODOINKONV-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-3h-1,3,4-oxadiazole-2-thione Chemical compound O1C(S)=NN=C1C1=CC=CO1 UUBKWODOINKONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- JCTBURBQEKWRDV-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C(=O)NNC(=S)NC)C=C(C=1)[N+](=O)[O-] Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C(=O)NNC(=S)NC)C=C(C=1)[N+](=O)[O-] JCTBURBQEKWRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- BITXABIVVURDNX-UHFFFAOYSA-N isoselenocyanic acid Chemical class N=C=[Se] BITXABIVVURDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229940049413 rifampicin and isoniazid Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 208000036979 totally drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Antituberkuloticky účinné látky na bázi dinitrofenyl oxadiazolu nebo triazolu obecného vzorce I, kde X = O nebo NR.sup.2.n.; přičemž když X = O, potom Y = S nebo NH, nebo když X = NR.sup.2.n.potom Y = S; R.sup.1.n.= H-, C.sub.1.n.-C.sub.11.n.alkyl, fenyl- nebo fenyl- substitovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptovatelnými či elektrondonorovými skupinami a R.sup.2.n.= CH.sub.3.n.- nebo PhCH.sub.2.n.-. Tyto sloučeniny lze vyrobit jednoduchými syntézami a vyznačující se nízkou toxicitou a vysokou účinností proti mykobakteriím včetně jejich multirezistentních kmenů. Vynález řeší i farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol vzorce I, jakož i použití tohoto dinitrofenyl oxadiazolu nebo triazolu jako antituberkulotika.
Description
Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující Oblast techniky
Vynález se týká nových antituberkulotik na bázi nitrosloučenin, které jsou účinné proti citlivým i multirezistentním kmenům mykobakterií.
Současny stav techniky
Zvyšující se výskyt bakteriálních resistencí k současné antibakteriální léčbě je hlavní důvodem pro vývoj nových účinných struktur. Tuberkulóza (TB), v důsledku zvyšujícího se výskytu multilékově resistentních forem (MDR-TB), extensivně resistentních forem (XDR-TB), a v poslední době i totálně resistentních forem (TDR-TB), je považována za celosvětový zdravotnický problém.
Tuberkulóza je vysoce infekční onemocnění vyvolané Mycobacterium tuberculosis (M.tb.), které se snadno šíří kapénkovou infekcí od nemocných s plicní formou tuberkulózy. Celosvětově je infikována kmeny M.tb. přibližně 1/3 lidské populace, z které každoročně onemocní cca 8,6 milionů lidí a kolem 1,5 milionů lidí na TB umírá (WHO - Global Tuberculosis Report 2013). Tímto je TB druhou nejčastější příčinou úmrtí mezi infekčními chorobami. Léčba tuberkulózy spočívá v současném podávání kombinace několika antituberkuloticky účinných léčiv po dobu 6-9 měsíců, čímž se zvýrazňují vedlejší účinky léků, špatná compliance ze strany pacientů a v neposlední řadě nákladnost léčby. Standardní léčba klasické TB se skládá ze současného podávání isoniazidu, rifampicinu, pyrazinamidu a ethambutolu po dobu 2 měsíců intenzivní fáze léčby, po které následuje 4-6 měsíční fáze léčby kombinací rifampicinu a isoniazidu. Rezistentní formy TB vyžadují speciální léčbu, při které je nutné používat léčiva druhé volby, např. fluorochinolony, amikacin, kanamycin, streptomycin, cykloserin, ethionamid, p-aminosalicylová kyselina, po dobu minimálně 18-24 měsíců. Dalším závažnou komplikací je kombinace tuberkulózy s HIV/AIDS. Příčinou je latentní forma TB, která se vznikem imunodeficience přechází do aktivní formy. Kombinace TB a HIV je obvykle letální. Z důvodů výše uvedených je snaha nalézt látky, které by působily vůči MDR-TB kmenům, případně vůči latentním formám TB. Musí se jednat o látky, které působí jiným mechanismem účinku než současně používaná léčiva. Strukturně nové molekuly, které jsou nyní vpreklinické a klinické fázi vývoje, obsahují často ve své molekule nitro skupinu. Nitro skupina se jeví jako esenciální pro jejich antimykobakteriální aktivitu, avšak mechanismem účinku se tyto látky liší. Jedná se o nitroimidazol-oxazin PA-824 (Stover, C.K.; Warrener, P.; VanDevanter, D. R.; Sherman, D.R.; Arain, T.M.; Langhome, M.H.; Anderson, S.W.; Towell, J.A.; Yuan, Y.; McMurray, D.N.; Kreiswirth, B.N.; Barry, C.E; Baker W.R. A small-molecule nitrimidazopyran drug candidate for the tretment of tuberculosis. Nátuře 2000, 405, 962-966),
nitro-dihydro-imidazooxazol OPC-67683 (Matsumoto, M.; Hashizume, H.; Tomishige, T.; Kawasaki, M.; Tsubouchi, H.; Sasaki, H.; Shimokawa, Y.; Komatsu, M. OPC-67683, a nitro-dihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLOSMedicine 2006, 3,2131-2143),
a benzothiazinon PBTZ169 (Makarov, V.; Manina, G.; Mikusova, K.; Mollmann, U.; Ryabova, O.; Saint-Joanis, B.; Dhar, N.; Pasca, M.R.; Buroni, S.; Lucarelli, A.P.; Milano, A.; De Rossi, E.; Belanova, M.; Bobovska, A.; Dianiskova, P.; Kordulakova, J.; Šala, C.; Fullnm, E.; Schneder, P.; McKinney, J.D.; Brodin, P.; Christophe, T.; Waddell, S.; Butcher, P.; Albrethesen, J.; Rosenkrands, I.; Brosch, R.; Nandi, V.; Bharath, S.; Gaonkar, S.; Shandil, R.K.; Balasubramanian, V.; Balganesh, T.; Tyagi, S.; Grosset, J.; Riccardi, G.; Cole, S.T. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science 2009, 324, 801-804).
Další nitro sloučeniny s antimykobakteriální aktivitou uváděné v literatuře jsou například dinitrobenzamidy (Christophe, T.; Jackson, M.; Jeon, H.K.; Fenistein, D.; Contreras-Dominguez, M.; Kim, J.; Genovesio, A.; Carralot, J.P.; Ewann, F.; Kim, E.H.; Lee, S.Y.; Kang, S.; Seo, M.S.; Park, E.J.; Škovierová, H.; Pham, H.; Riccardi, G.; Nam, J.Y.; Marsollier, L.; Kempf, M.; Joly-Guillou, M.L.; Oh, T.; Shin, W.K.; No, Z.; Nehrbass, U.; Brosch, R.; Cole, S.T.; Brodin, P. High content screening identifies decaprenyl-phosphoribose 2'epimerase as a target for intracellular antimycobacterial inhibitors. PLOS Pathog 2009, 5,1- 10) a nitroaromáty odvozené od benzothiazinonů (Tiwari, R.;Móllmann, U.; Sanghyun, Ch.; Franzblau, S.G.; Miller, P.A.; Miller M.J. Design and syntheses of anti-tuberculosis agents inspired by BTZ043 using a scaffold simplification stratégy. ACS Medicinal Chemistry Letters 2014, 5, 587-591).
Podstata vynálezu
Významnou aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis i proti atypickým kmenům, včetně patogenních a multirezistentích kmenů izolovaných z nemocných pacientů vykazují nové sloučeniny dinitrofenyl oxadiazoly nebo triazoly obecného vzorce I
kde X = O, NR2; přičemž když X = O, potom Y = S, NH, nebo když X = NR2 potom Y = S; R1 = H-, Ci-Cn alkyl, cykloalkyl, fenyl- nebo fenyl s elektronakceptorovými a/nebo elektrondonorovými skupinami v polohách 2, 3, 4 a 5; R2 - CH3-, PhCH2-.
Elektrondonorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které zvyšují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyl)2, -OH, -0(Ci-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(C,-C4 alkyl); -NHCOaryl, -(CrC4 alkyl), fenyl- nebo naftyl-, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3, 4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl.
Elektronakceptorovými skupinami se rozumí takové substituenty, které snižují elektronovou hustotu na fenylovém substituentu R. Jsou to zejména: -NO2, -N+(Ci-C4 alkyly, -CF3, CCI3, -CN, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(CrC4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, kde aryl = fenyl nebo fenyl substituovaný v polohách 2, 3,4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, naftyl nebo pyridyl. (zdroj: a) John McMurry: Organic Chemistry, Sixth edition, 2004, Brooks/Cole, a Thomson Leaming Company; b) L. G. Wade, Jr.: Organic Chemistry, Sixth edition, 2006, Pearson Prentice Halí lne.; c) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers: Organic Chemistry, 2001, Oxford University Press).
Dalším předmětem vynálezu je použití výše uvedených dinitrofenyl oxadiazolů a triazolů obecného vzorce I podle vynálezu pro použití jako antituberkulotikum.
Dalším aspektem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jakou účinnou složku dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou dostupné běžnými postupy organické syntézy. Při syntéze výchozích látek pro syntézu sloučenin obecného vzorce I byly použity syntetické metody podle následujících prací: a) Zarghi, A.; Faizi, M.; Shafaghi, B.; Ahadian, A.; Khojastehpoor, H. R.; Zanganeh, V.; Tabatabai, S.; Shafíee, A., Design and synthesis of new 2-substituted-5-(2-benzylthiophenyl)-l,3,4-oxadiazoles as benzodiazepine receptor agonists. Bioorg. Med. Chem. Letí. 2005, 15, 3126-3129. b) Koparir, M.; třetin, A.; Cansiz, A. 5-Furan-2yl[l,3,4]oxadiazole-2-thiol, 5-furan-2yl-4//[l,2,4]triazole-3-thiol and their thiol-thione tautomerism. Molecules 2005, 10, 475-480. c) A. M. Farag, A. S. Mayhoub, T. M. A. Eldebss, A. E. - G. E. Amr, K. A. K. Ali, N. A. Abdel-Hafez, and Μ. M. Abdulla. Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies of Pyrazole-based Heterocycles as Antitumor Agents, Archiv der Pharmazie, 343, 384-396, 2010 (Schéma 1).
Schéma 1.
Finální produkty obecného vzorce I, kde X = O, NR2 a Y = S pak byly získány Williamsonovou syntézou z odpovídajícího prekurzoru reakcí s vhodným alkylačním činidlem (Schéma 2). Jejich příprava není synteticky náročná a suroviny, ze kterých jsou připraveny, jsou snadno dostupné a levné.
X = O, NR2, R2 = CH3, PhCH2
TBAB = tetra-n-butylamonium bromid; Hal = Cl nebo Br nebo I
Schéma 3.
Finální produkty obecného vzorce I, kde X = O a Y = NH byly získány v literatuře popsanými metodami: Xie, Y.; Liu, J.; Zang, P.; Shi, X.; Li, J. Synthesis of 2-amino-l,3,4-oxadiazoles from isoselenocyanates via cyclodeselenization. Tetrahedron, 2011, 67, 5369-5374 (Schéma 4) a Dolman, S.J.; Gosselin, F.; 0’Shea, P. D.; Davies, I. W. Superior Reactivity of Thiosemicarbazides in the Synthesis of 2-Amino-l,3,4-oxadiazoles. J.Org.Chem., 2006, 71, 9548-9551 (Schéma 5).
Připravené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly testovány na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava) za podmínek in vitro v Sulově tekuté půdě a stanoveny jejich minimální inhibiční koncentrace (MIC). Připravené sloučeniny byly testovány na antimykobakteriální aktivitu proti sbírkovému kmenu Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88, sbírkovým atypickým kmenům M. avium CNCTC My 330/88 a M. kansasii CNCTC My 235/80 a klinicky izolovanému M. kansasii 6509/96. Jejich aktivita byla vztažena na účinnost isoniazidu (INH), běžně používanému léčivu. Výsledky testů jsou shrnuty v tabulce č. 5.
Nejúčinnější sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I byly dále testovány na multirezistentní kmeny mykobakterií (MDR kmeny) s označením 7357/1998, 8666/2010, 9449/2007, 234/2005, Praha 1, Praha 4 a Praha 131, které byly klinicky izolovány z pacientů a jsou uloženy na Zdravotním ústavu se sídlem v Ostravě (Oddělení bakteriologie a mykologie, laboratoř pro diagnostiku mykobakterií, Partyzánské náměstí 7, 702 00 Ostrava). Citlivosti těchto klinicky izolovaných kmenů na běžná antituberkulotika a antibiotika jsou shrnuty v tabulce č. 6. Antimykobakteriální aktivity látek obecného vzorce I proti těmto multirezistentním kmenům jsou shrnuty v tabulce č. 7. Příklady provedení:
V dalším textu budou uvedeny substituované dinitrofenyl oxadiazoly a triazoly obecného vzorce I
kde symboly X, Y, R1 mají výše uvedený význam. Příklad 1: 2-(3,5-Dinitrofenyl)-5-methylsulfanyl-l,3,4-oxadiazol (1)
Sloučenina 2-(3,5-Dinitrofenyl)-5-methylsulfanyl-l,3,4-oxadiazol 1 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu (1,1 mmol) s dimethylsulfátem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2/ 7 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vytřepána vodou (2 x 20 ml), vysušena pomocí Na2SC>4 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 1 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 5:1). (Metoda A) Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle schématu 1 reakcí 3,5-dinitrobenzohydrazidu (3,1 mmol) s uhličitanem draselným (3,75 mmol) a sirouhlíkem (9,2 mmol) ve vodě (15 ml) při 90 °C po dobu 10 hodin. Po skončení reakce byl přidán 1M roztok
NaOH (3 ml), reakční směs byla zfiltrována a okyselena na pH = 2-3 pomoci HC1. Výsledná směs byla extrahována ethyl-acetátem (2 x 20ml), organická fáze byla vysušena pomocí Na2S04, odpařena a produkt byl purifikován sloupcovou chromatografh na silikagelu (mobilní fáze hexan/CHCVHCOOH, 6:24:1). Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné. Příklad 2: 2-(3,5-Dinitrofenyl)-5-propylsulfanyl-l,3,4-oxadiazol (2)
Sloučenina 2-(3,5-Dinitrofenyl)-5-propylsulfanyl-l,3,4-oxadiazol 2 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu (1,1 mmol) s propylbromidem (1 mmol) v acetonitrilu (10 ml), za přítomnosti triethylaminu (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (20 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1 x 20 ml) a vodou (1 x 20 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2S04 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 2 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 6:1). (Metoda B) Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné. Příklad 3: 2-(Benzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol (3)
Sloučenina 2-(Benzylsulfany 1)-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol 3 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu (1,1 mmol) s benzylbromidem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2/ 7 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 12 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, vytřepána vodou (2 x 20 ml), vysušena pomocí Na2S04 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 3 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 3:1). (Metoda A) Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné. S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 4 - 10, 26, 27)
Sloučenina 4 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu a 4-methoxybenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyI)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 4-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 5 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolu a 2-chlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 2-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 6 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolu a 3-chlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 3-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 7 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolu a 4-chlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 4-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 8 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu a 3,4-dichlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 3,4-Dichlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 9 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolu a 4-brombenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 4-Brombenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 10 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolu a 4-nitrobenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2- thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 4-Nitrobenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 26 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu a hexylbromidu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. Hexylbromid je běžně komerčně dostupná látka. Sloučenina 27 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiolu a 2,4-dichlorbenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 1. 2,4-Dichlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Tabulka 1. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 4 -10, 26,27)
Příklad 4: 3-(Benzvlsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenvl)-4-methyl-4//-l,2,4-triazol (11)
Sloučenina 3-(benzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4//-l,2,4-triazol 11 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4//-l ,2,4-triazol-3-thiolu (1,1 mmol) s benzylbromidem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2/ 7 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 24 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, extrahována vodou (2 x 20 ml), vysušena pomocí Na2S04 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 11 byla izolována a purifíkována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 2:1). (Metoda A) Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4//-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle schématu 1 reakcí l-(3,5-dinitrobenzoyl)-4-methylthiosemikarbazidu (1 mmol) sKOH (3 mmol) v 10 ml vody při teplotě 90°C po dobu 6 hodin. Po skončení reakce bylo k reakční směsi přidáno aktivní uhlí a suspense byla míchaná po dobu 10 minut, ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. Filtrát byl extrahován ethyl-acetátem (1 χ 15 ml) a vodná vrstva byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2. Produkt byl zfiltrován a promyt na filtru vodou. Získaný produkt byl dostatečně čistý a byl použit pro přípravu produktu 11 bez dalšího čištění. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné. Příklad 5: 3-F(4-Chlorbenzvl)sulfanvll-5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4//-l,2,4-triazol (12)
Sloučenina 3-[(4-chlorbenzyl)sulfanyl]-5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4//-l,2,4-triazol 12 se připravuje dle schématu 3 reakcí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4//-l,2,4-triazol-3-thiolu (1,1 mmol) s 4-chlorbenzylchloridem (1 mmol) v acetonitrilu (10 ml), za přítomnosti triethylaminu (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (20 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1 x 20 ml) a vodou (1 x 20 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2S04 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 12 byla izolována a purifikována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 3:1). (Metoda B) Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4//-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 4. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné. Příklad 6: 4-Benzvl-3-tben2vlsulfanvlt-5-t3.5-dinitrofenvlV4//-l ,2.4-triazol (13)
Sloučenina 4-Benzyl-3-(benzylsulfanyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-4//-l,2,4-triazol 13 se připravuje dle schématu 3 reakcí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-thiolu (1,1 mmol) s benzylbromidem (1 mmol) v acetonitrilu (10 ml), za přítomnosti tnethylammu (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny. Po skončení reakce byla reakční směs zahuštěna na vakuové odparce, odparek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (20 ml) a vytřepán 1% roztokem NaOH (1 x 20 ml) a vodou (1 x 20 ml). Organická fáze byla vysušena pomocí Na2S04 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 13 byla izolována a purifíkována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1). (Metoda B) Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle schématu 1 reakcí 4-benzyl-l-(3,5-dinitrobenzoyl)thiosemikarbazidu (1 mmol) sKOH (3 mmol) v 10 ml vody při teplotě reakční směsi 90°C po dobu 8 hodin. Po skončení reakce bylo k reakční směsi přidáno aktivní uhlí a suspense byla míchaná po dobu 10 minut, ochlazena na laboratorní teplotu a zfiltrována. Filtrát byl extrahován ethyl-acetátem (1><15 ml) a vodná vrstva byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2. Produkt byl zfiltrován a promyt na filtru vodou. Získaný produkt byl dostatečně čistý a byl použit pro přípravu sloučeniny 13 bez dalšího čištění. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné. Příklad 7: 4-Benzyl-3 -[(3,4-dichlorbenzyl)sulfanyl] -5 -(3,5 -dinitrofeny 1)-4//-1,2,4-triazol (14)
Sloučenina 4-benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)sulfanyl]-5-(3,5-dinitrofenyl)-4//-l,2,4-triazol 14 se připravuje dle schématu 3 reakcí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4//-l,2,4-triazol-3-thiolu (1,1 mmol) s 3,4-dichlorbenzylchloridem (1 mmol) v systému 7 ml CH2CI2/ 7 ml H2O, za přítomnosti tetrabutylamonium-bromidu (0,05 mmol) a NaOH (1,2 mmol) za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Po skončení reakce byla organická vrstva oddělena, extrahována vodou (2 x 20 ml), vysušena pomocí Na2S04 a zahuštěna na vakuové odparce. Sloučenina 14 byla izolována a purifíkována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 3:1). (Metoda A) Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4//-L2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 6. Ostatní látky jsou běžně komerčně dostupné. S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 15-19)
Sloučenina 15 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiolu a 4-brombenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4H- 1.2.4- triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 4. 4-Brombenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 16 byla připravena s využitím uvedených postupů z 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiolu a 4-methoxybenzylchloridu. Výchozí 5-(3,5-dinitrofenyl)-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 4. 4-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 17 byla připravena s využitím uvedených postupů z 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-thiolu a 4-brombenzylchloridu. Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4H- 1.2.4- triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 6. 4-Brombenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 18 byla připravena s využitím uvedených postupů z 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-thiolu a 4-methoxybenzylchloridu. Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 6. 4-Methoxybenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Sloučenina 19 byla připravena s využitím uvedených postupů z 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-thiolu a 4-chlorbenzylchloridu. Výchozí 4-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-4H- 1.2.4- triazol-3-thiol byl připraven dle postupu v příkladu 6. 4-Chlorbenzylchlorid je běžně komerčně dostupná látka.
Tabulka 2. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 15-19)
Příklad 8: jV-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-amin (20)
Sloučenina V-benzyl-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-amin 20 se připravuje dle schématu 4 reakcí benzylisoselenokyanátu (1 mmol) a 3,5-dinitrobenzohydrazidu (1 mmol) v DMF (10 mL) při teplotě 90°C po dobu 26 hodin. Poté byla reakční směs zfiltrována a filtr promyt ethyl-acetátem (10 ml). Filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a produkt 20 byl vyčištěn sloupcovou chromatografií (mobilní fáze: hexan/ethyl-acetát 4:1). Výchozí isoselenokyanáty byly připraveny známou metodou: J.G. Femandez-Bolanos, O. Lopez, V. Ulgar, I. Maya, J. Fuentes, Synthesis of O-unprotected glycosyl selenoureas. A new access to bicyclic sugar isoureas, Tetrahedron Letters, 45 (2004) 4081-4084. Ostatní reaktanty jsou běžně dostupné. 5 využitím uvedeného postupu syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 21,22)
Sloučenina 21 byla připravena s využitím uvedených postupů z 3,5-dinitrobenzohydrazidu a 4- brombenzylisoselenokyanátu. Výchozí 3,5-dinitrobenzohydrazid byl připraven dle schématu 1. 4-Brombenzylisoselenokyanát byl připraven známou metodou: J.G. Femandez-Bolanos, O. Lopez, V. Ulgar, I. Maya, J. Fuentes, Tetrahedron Letters, 45 (2004) 4081-4084.
Sloučenina 22 byla připravena s využitím uvedených postupů z 3,5-dinitrobenzohydrazidu a hexylisoselenokyanátu. Výchozí 3,5-dinitrobenzohydrazid byl připraven dle schématu 1. Hexylisoselenokyanát byl připraven známou metodou: J.G. Femandez-Bolanos, O. Lopez, V. Ulgar, I. Maya, J. Fuentes, Tetrahedron Letters, 45 (2004) 4081-4084.
Tabulka 3. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 21,22)
Příklad 9: iV-(4-chlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amin 23 02N
/ \ A H /rN“\
/ N-N W
°2N
Cl 23
Sloučenina V-(4-chlorbenzyl)-5-(3,5-dinitrofenyl)-l,3,4-oxadiazol-2-aminu (23) se připravuje dle schématu 5 reakcí 4-(4-chlorbenzyl)-l-(3,5-dinitrobenzoyl)thiosemikarbazidu (1 mmol), tosylchloridu (1.2 mmol) a pyridinu (2.1 mmol) v THF za varu rozpouštědla po dobu 14 hodin. Reakční směs byla poté odpařena a sloučenina 23 byla izolována pomocí sloupcové chromatografie (mobilní fáze: CHCI3). Výchozí 4-(4-chlorbenzyl)-l-(3,5-dinitrobenzoyl)thiosemikarbazid byl připraven reakcí 3,5-dinitrobenzohydrazidu a 4-chlorbenzylisothiokyanátu v EtOH (96%) při teplotě varu rozpouštědla po dobu 3 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena a produkt byl zfíltrován a promyt malým množstvím EtOH. Takto byl získán v dostatečné čistotě a použit na přípravu sloučeniny 23. Ostatní reaktanty jsou běžně dostupné. S využitím uvedených postupů syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce I (sloučeniny 24,25)
Sloučenina 24 byla připravena s využitím uvedených postupů z 3,5-dinitrobenzohydrazidu a 4-methoxybenzylisothiokyanátu. Výchozí 3,5-dinitrobenzohydrazid byl připraven dle schématu 1. Výchozí 4-methoxybenzylisothiokyanát je komerčně dostupná látka.
Sloučenina 25 byla připravena s využitím uvedených postupů z 3,5-dinitrobenzohydrazidu a 2,4-dichlorbenzylisothiokyanátu. Výchozí 3,5-dinitrobenzohydrazid byl připraven dle schématu 1. Výchozí 2,4-dichlorbenzylisothiokyanát je komerčně dostupná látka.
Tabulka 4. Příklady látek obecného vzorce I (sloučeniny 24, 25)
Tabulka 5. Minimální inhibiční koncentrace (μιηοΙ.Γ1) in vitro látek obecného vzorce I -mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Sulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro M. tuberculosis a M. avium a po 7, 14 a 21 dnech inkubace pro M. kansasii
Tabulka 6. Minimální inhibiční koncentrace (μιηοΙ.Γ1) in vitro běžně používaných antibiotik a antituberkulotik - mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách - pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
R - kmen rezistentní k danému antituberkulotiku C - kmen citlivý k danému antituberkulotiku
Tabulka 7. Minimální inhibiční koncentrace (μιηοΙ.Γ1) in vitro látek obecného vzorce I -mikrometoda pro stanovení minimálních inhibičních koncentrací léků v Šulově půdě v plastikových P-destičkách, po 14 a 21 dnech inkubace pro multiresistentní kmeny M. tuberculosis.
Tabulka 9. Elementární analýza látek obecného vzorce I
Příklady farmaceutických přípravků - tablet Při výrobě pevných lékových forem se postupuje technologií v tomto oboru obvyklou, tedy suchou či vlhkou granulací, která je odborníkovi dostatečně známa. Používají se běžné a osvědčené pomocné látky a vhodné přísady dodávající lékové formě požadované fyzikální vlastnosti. Příklady na suchou granulaci: Příklad 1 (obsah účinné látky 100 mg): Léčivá látka obecného vzorce 11 100,0 mg
Celulosa mikrokrystalická 75,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 3,5 mg
Stearan horečnatý 0,5 mg
Oxid křemičitý koloidní 0,5 mg Příklad 2 (obsah účinné látky 200 mg): Léčivá látka obecného vzorce 16 200,0 mg
Celulosa mikrokrystalická 95,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 7,0 mg
Stearan hořečnatý 1,0 mg
Oxid křemičitý koloidní 1,0 mg Příklad 3 (obsah účinné látky 300 mg): Léčivá látka obecného vzorce 120 300,0 mg
Celulosa mikrokrystalická 115,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 10,5 mg
Stearan hořečnatý 1,5 mg
Oxid křemičitý koloidní 1,5 mg Příklad 4 (obsah účinné látky 400 mg): Léčivá látka obecného vzorce 125 400,0 mg
Celulosa mikrokrystalická 130,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 14,5 mg
Stearan hořečnatý 2,0 mg
Oxid křemičitý koloidní 2,0 mg Příklad 5 (obsah účinné látky 500 mel: Léčivá látka obecného vzorce 19 500,0 mg
Celulosa mikrokrystalická 140,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 17,5 mg
Stearan hořečnatý 2,5 mg
Oxid křemičitý koloidní 2,5 mg Léčivá látka se smísí s jednotlivými složkami tabletoviny a směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu. Příklady na vlhkou granulaci: Příklad 6 (obsah účinné látky 100 mg): Léčivá látka obecného vzorce 113 100,0 mg Škrob bramborový 48,0 mg
Laktosa 27,0 mg
Povidon 3,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 4,0 mg
Stearan hořečnatý 0,2 mg
Mastek 1,8 mg Příklad 7 (obsah účinné látky 200 mg): Léčivá látka obecného vzorce 14 200,0 mg Škrob bramborový 60,8 mg
Laktosa 34,2 mg
Povidon 6,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 8,0 mg
Stearan hořečnatý 0,4 mg
Mastek 3,6 mg Příklad 8 (obsah účinné látky 300 mg): Léčivá látka obecného vzorce 1 11 300,0 mg Škrob bramborový 73,6 mg
Laktosa 41,4 mg
Povidon 9,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 12,0 mg
Stearan hořečnatý 0,6 mg
Mastek 5,4 mg Příklad 9 (obsah účinné látky 400 mg): Léčivá látka obecného vzorce 121 400,0 mg Škrob bramborový 82,3 mg
Laktosa 46,8 mg
Povidon 12,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sul 16,0 mg
Stearan hořečnatý 0,8 mg
Mastek 7,2 mg Příklad 10 (obsah účinné látky 500 mek Léčivá látka obecného vzorce 1 17 500,0 mg Škrob bramborový 96,0 mg
Laktosa 54,0 mg
Povidon 15,0 mg
Karboxymethylškrob sodná sůl 20,0 mg
Stearan hořečnatý 1,0 mg
Mastek 9,0 mg Léčivá látka se postupně smíchá s laktosou, bramborovým škrobem, směs se zgranuluje povidonem, vysušený granulát se smíchá se sodnou solí karboxymethylškrobu, stearanem hořečnatým a s mastkem a vzniklá směs se obvyklým způsobem tabletuje na tabletovacím lisu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol obecného vzorce Ikde X je O nebo NR2; přičemž když X = O, potom Y = S nebo NH, nebo když X = NR2 potom Y = S; R1 je vybrán ze skupiny sestávající z: H-, Ci-Cn alkyl, fenyl- nebo fenyl- substituovaný v polohách 2, 3,4 a 5 jednou nebo více elektronakceptorovými skupinami, zahrnujícími -NO2, -N+(Ci-C4 alky 1)3, -CF3, CC13, -CN, -COOH, -COO(Ci-C4 alkyl), -COOAryl, -CHO, -CO(C]-C4 alkyl), -COAryl, -F, -Cl, -Br, nebo -I, a/nebo jednou nebo více elektrondonorovými skupinami, zahrnujícími -NH2, -NH(Ci-C4 alkyl), -N(Ci-C4 alkyly, -OH, -0(Ci-C4 alkyl), -Oaryl, -NHCO(Ci-C4 alkyl); -NHCOaryl, nebo -(Ci-C4 alkyl), fenyl- nebo naftyl-; R2 je CH3- nebo PhCH2-.
- 2. Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je O; Y je S nebo NH.
- 3. Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol obecného vzorce I podle nároku 1, kde X je NR2; Y je S.
- 4. Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro použití jako antituberkulotikum.
- 5. Použití dinitrofenyl oxadiazolu nebo triazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva k léčení tuberkulózy.
- 6. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jakou účinnou složku dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol vzorce I podle nároku 1.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-891A CZ306408B6 (cs) | 2014-12-11 | 2014-12-11 | Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-891A CZ306408B6 (cs) | 2014-12-11 | 2014-12-11 | Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014891A3 true CZ2014891A3 (cs) | 2016-06-22 |
| CZ306408B6 CZ306408B6 (cs) | 2017-01-11 |
Family
ID=56120847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-891A CZ306408B6 (cs) | 2014-12-11 | 2014-12-11 | Dinitrofenyloxadiazol nebo -triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ306408B6 (cs) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL214249B1 (pl) * | 2007-06-29 | 2013-07-31 | Inst Immunologii I Terapii Doswiadczalnej Polska Akademia Nauk | Nowe pochodne triazoli, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
| UA50129U (uk) * | 2009-12-07 | 2010-05-25 | Запорізький Державний Медичний Університет | Похідні 1,2,4-триазолу, що виявляють протитуберкульозну активність |
| MD4125C1 (ro) * | 2010-09-17 | 2012-03-31 | Inst De Chimie Al Academiei De Stiinte A Moldovei | Compuşi 1,3,4-oxadiazolici cu proprietăţi antituberculoase conţinând tiouree monosubstituită |
| WO2014165090A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | The Broad Institute, Inc. | Compounds for the treatment of tuberculosis |
| CZ305680B6 (cs) * | 2013-04-04 | 2016-02-03 | Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující |
-
2014
- 2014-12-11 CZ CZ2014-891A patent/CZ306408B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ306408B6 (cs) | 2017-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2411001B1 (en) | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain | |
| AU2008319309B2 (en) | P2X3 receptor antagonists for treatment of pain | |
| US9238647B2 (en) | P2X3 receptor antagonists for treatment of pain | |
| EP2410858B1 (en) | P2x3 receptor antagonists for treatment of pain | |
| JP2013518046A (ja) | 特定のキヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法 | |
| US10662180B2 (en) | Proteasome chymotrypsin-like inhibition using PI-1833 analogs | |
| WO2012076898A1 (en) | Triazole derivatives as wnt signaling pathway inhibitors | |
| CZ2013263A3 (cs) | Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| WO2010007966A1 (ja) | アゾール化合物 | |
| EP2765860A1 (en) | Mineralocorticoid receptor antagonists | |
| Pieroni et al. | Discovery of antitubercular 2, 4-diphenyl-1H-imidazoles from chemical library repositioning and rational design | |
| US9085568B2 (en) | Mineralocorticoid receptor antagonists | |
| CZ2013262A3 (cs) | Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ2014891A3 (cs) | Dinitrofenyl oxadiazol nebo triazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| WO2021049628A1 (ja) | Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 | |
| Patel et al. | Extensively Drug-resistant Tuberculosis (XDR-TB)-inhibitors to overcome the scourge of drug-resistant tuberculosis: A perspective | |
| CZ306245B6 (cs) | Substituovaný fenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CN117616022A (zh) | 晶形 | |
| CZ2014890A3 (cs) | Substituovaný dinitrofenyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ2018664A3 (cs) | Substituovaný 1,2,4-oxadiazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| CZ2015444A3 (cs) | Substituovaný nitrobenzyltetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující | |
| HK40101847A (zh) | 晶形 | |
| Hallikeri et al. | Synthesis And Anti-Tubercular Evaluation of Certain Pyrrole Oxadiazole Derivatives | |
| CA3038624A1 (en) | Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20201211 |