CZ2014941A3 - Příprava vysoce čistého intermediátu pro syntézu Odanacatibu - Google Patents
Příprava vysoce čistého intermediátu pro syntézu Odanacatibu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2014941A3 CZ2014941A3 CZ2014-941A CZ2014941A CZ2014941A3 CZ 2014941 A3 CZ2014941 A3 CZ 2014941A3 CZ 2014941 A CZ2014941 A CZ 2014941A CZ 2014941 A3 CZ2014941 A3 CZ 2014941A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- odanacatib
- synthesis
- reaction
- Prior art date
Links
- FWIVDMJALNEADT-SFTDATJTSA-N (2s)-n-(1-cyanocyclopropyl)-4-fluoro-4-methyl-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-methylsulfonylphenyl)phenyl]ethyl]amino]pentanamide Chemical compound C1=CC([C@H](N[C@@H](CC(C)(F)C)C(=O)NC2(CC2)C#N)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 FWIVDMJALNEADT-SFTDATJTSA-N 0.000 title abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 3
- 229950009755 odanacatib Drugs 0.000 title abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- SHEVPEFIAIEJAL-KBPBESRZSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(4-bromophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]-n-(1-cyanocyclopropyl)-4-fluoro-4-methylpentanamide Chemical compound C1([C@H](N[C@@H](CC(C)(F)C)C(=O)NC2(CC2)C#N)C(F)(F)F)=CC=C(Br)C=C1 SHEVPEFIAIEJAL-KBPBESRZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N (1-cyanocyclopropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.N#CC1(N)CC1 PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 1
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- -1 benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical class [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby (S)-2-(((S)-1-(4-bromofenyl)-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-N-(1-cyanocyklopropyl)-4-fluoro-4-methylpentanamidu vzorce 1, který je intermediátem pro syntézu Odanacatibu, reakcí kyseliny vzorce 3 nebo jejich solí se sloučeninou vzorce 4, přičemž reakce probíhá v rozpouštědle za přítomnosi anhydridu kyseliny n-propanfosfonové vzorce 5 a báze.
Description
Tato sloučenina je pokročilým intermediátem pro syntézu Odanacatibu - inhibitoru cathepsinu K struktury, který byl vyvinut firmou Merck pro léčbu osteoporózy (WO2003/075836).
Dosavadní stav techniky
Amidový kapling kterým se připravují deriváty typu 1 se v základním patentu (WO2003/075836) byl prováděn s následující aktivačními činidly: PyBOP (benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorofosfát, HATU(o-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N‘,N‘-tetramethyluronium hexafluorofosfát nebo EDCI (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimide hydrochlorid.
Patent firmy Merck Frosst (WO2008/119176) uvádí použití následujících aktivačních činidel N-hydroxysuccinimidu, 2-hydroxypyridinu, N-hydroxyftalimidu, carbonyldiimidazolu (CDI), HOBt (hydroxybenzotriazol) a činidlem je karbodiimid nebo fosfoniová či uroniová sůl. Specificky je upřednostňován EDCI (1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochlorid).
Schéma 1:
Další procesní patent (WO2012/148555) pro kapling ve schématu 1 nárokuje širokou škálu činidel na bázi benzotriazolu a také karbodiimidové deriváty jako je EDCI za použití pyridinových bází.
Tato dosud používaná činidla však vykazovala poměrně vysokou toxicitu a dále ve vodě nerozpustné vznikající vedlejší produkty působí komplikace isolace a čištění produktu amidace.
Podstata vynálezu
Vyzkoušením různých činidel, bází, rozpouštědel jsme zjistili, že nejvhodnějším činidlem pro amidový kapling ve Schématu 2 je komerčně dostupný cyklický anhydrid T3P (anhydrid n-propanfosfonové kyseliny). Toto činidlo má oproti benzotriazolovým, uraniovým a karbodiimidovým derivátům výhodu nižší toxicity a také vedlejší produkty jsou vodorozpustné a tudíž nekomplikují isolaci a čištění produktu amidového kaplingu. Snazší oddělení vedlejších produktů se projeví zejména ve vyšší čistotě meziproduktu 1 a vyšším výtěžku. Také odpadá riziko používání potenciálně explozivního činidla HOBt ( K. D. Wehrstedt et al., J Hazardous Materials (2005), A126, 1-7).
Předložený vynález se týká způsobu výroby (S)-2-(((S)-1-(4-bromofenyl)-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-N-(1-cyanocyklopropyl)-4-fluoro-4-methylpentanamidu vzorce 1
reakcí kyseliny nebo jejich solí vzorce 3
se sloučeninou vzorce 4:
(4) přičemž reakce probíhá za přítomnosti anhydridu kyseliny n-propanfosfonové vzorce
5, rozpouštědla a báze:
(5)
Dále v reakční směsi je přítomný Ν,Ν-dimethylaminopyridin (DMAP). Rozpouštědlem při této reakci je výhodně dimethylformamid (DMF) a bází je výhodně diisopropylethylamin (DIEA).
Detailní popis vynálezu
Schéma 2:
Optimalisovaný postup využívá výše uvedených výhod T3P, přídavek
Ν,Ν-imethylaminopyridinu (DMPA) slouží k urychlení reakce. Reakce je s výhodou prováděna v /V,/V-dimethylformamidu (DMF) kdy po ukončení reakce se získá produkt o vysoké čistotě a výtěžku pomalým přidáním vody do reakční směsi.
Příklady provedení
Příklad 1: EDC
Karboxylát (1 g, 1,82 mmol), 1-amino-1-cyclopropanekarbonitril hydrochlorid (0,216 g, 1,82 mmol) a pyridinu (0,25 g, 5,5 mmol) se suspendoval v DMF (8,5 ml) a suspenze se míchala při laboratorní teplotě 1 hodinu. Potom se reakční směs ochladila na -10 °C a pak byl pomalu přidán EDC (0,4 ml, 2,26 mmol). Reakční směs se při -10 °C míchala 1 hodinu potom 3 hodiny při -5 °C. Potom byla pomalu ohřátá na 35 °C a po 1 hodině byl k ní přidán vodný roztok H3PO4 5 % hmotn. k úpravě pH na hodnotu 7. První podíl precipitát byl isolován filtrací. Filtrát byl ještě naředěn vodou a přes noc vykrystaloval druhý podíl produktu. Celkový výtěžek 0,1 g (12,6 %), HPLC čistota 89%.
Příklad 2: HATU v DMF.
Karboxylát (1 g, 1,82 mmol) a 1-amino-1-cyclopropanekarbonitril hydrochlorid (0,216 g, 1,82 mmol) se suspendoval v DMAc (5 ml) a míchaná suspenze se ochladila na 3 °C a pak byl pomalu přidán HATU (0,83 g, 2,2mmol). Reakční směs se pak míchala 15 min a poté byl přidán diisopropylethylamin (DIEA, 1 ml, 5,5 mmol). Směs byla dále míchána 4 hodiny při 5 °C (kontrola pomocí TLC 50/1 chloroform/metanol) potom 3 hodiny při -5 °C. Reakce byla ukončena pomalým přídavkem vody (6 ml) po kapkách při 5 °C a suspenze byla dále 1 hodinu míchána. Precipitát byl isolován filtrací a promyt směsí DMAC-H2O (10 ml - 10 ml) a sušen za vakua (180 mbar) při 45 °C. Byl získán krystalický produkt 0,66 g (84 %, HPLC 91,00%).
Příklad 3: T3P v EA.
Karboxylát (1 g, 1,82 mmol), 1-amino-1-cyclopropanekarbonitril hydrochlorid (0,216 g, 1,82 mmol) a diisopropylethylamin (DIEA, 1 ml, 5,5 mmol) se suspendoval v DMF (7 ml) a suspenze se míchala 1 hodinu při laboratorní teplotě. Pak byl pomalu přidán T3P 50% roztok v EtOAc (1,16 g, 1,82 mmol po kapkách, během asi5 min). Reakční směs se pak míchala 16 hodin při laboratorní teplotě. Pak byla směs naředěna
EtOAc (5 ml) a nerozpustný podíl byl odstraněn filtrací. Organická vrstva byla promyta 1x 10 ml vody, 1x 10 ml 5% roztok NaHCO3, 1x10 ml solanky a vysušena nad Na2SO4. Po filtraci sušidla a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl získán pevný produkt (0,81 g, HPLC 72%). Rekrystalizací z toluenu byl získán bílý krystalický produkt (0,47 g, HPLC 99,40%).
Příklad 4: T3P DMF.
K suspenzi karboxylátu (40 g, 70,48mmol), 1-aminocyclopropan-1-karbonitrilu hydrochloridu (10,02 g, 84,57 mmol) a DMAP (0,86 g. 7,04 mmol) v DIEA (49 ml, 281,92 mmol) a DMF (200 ml) byl během 0,5 hodin přidán 50% roztok T3P v DMF (V=53,8 ml, n=84,57 mmol) při laboratorní teplotě. Reakční směs byla dále míchána pri 22 °C 4 hodiny. Pak byla za míchání (400 otáček/min) přidána voda (280 ml) během 3 hodin. Po přidání vody se suspenze dále míchala 16 hodin při laboratorní teplotě (100 otáček/min). Po 16 hodinách byl skoro bílý krystalický produkt odsát, promyt 100 ml DMF/voda 1:1 obj./obj. a 100 ml vody. Produkt byl sušen 24 hodin při 40 °C vo vákuové sušárně (ca. 180 mbar). Po vysušení byl získán krystalický produkt (30,5 g, 96 %, Tt= 167,8 až169,5 °C, HPLC čistota 96,5%, zbytková rozpouštědla: DIPEA 120 ppm, DMF 1100 ppm, voda 0,10 %, titrace 108,8 %, síranový popel <0,05 %, obsah DMAP <0,01 %).
Claims (4)
- Patentové nároky1. Způsob výroby (S)-2-(((S)-1 -(4-bromofenyl)-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-N-(1 -cyanocyklopropyl)-4-fluoro-4-methylpentanamidu vzorce 1Lf cf3 rH reakcí kyseliny nebo jejich solí vzorce 3 cf3 se sloučeninou vzorce 4:vyznačující se tím, že reakce probíhá v rozpouštědle za přítomnosti anhydridu kyseliny n-propanfosfonové vzorce 5 a báze.(5)
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že je v reakční směsi dále přítomný N,N-dimethylaminopyridin.
- 3. Způsob podle některého z nároků 1 nebo 2 vyznačující se tím, že rozpouštědlem je dimethylformamid.
- 4. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že bází je diisopropylethylamin.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-941A CZ2014941A3 (cs) | 2014-12-19 | 2014-12-19 | Příprava vysoce čistého intermediátu pro syntézu Odanacatibu |
| PCT/CZ2015/000151 WO2016095879A1 (en) | 2014-12-19 | 2015-12-14 | Preparation of a highly pure intermediate for the synthesis of odanacatib |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-941A CZ2014941A3 (cs) | 2014-12-19 | 2014-12-19 | Příprava vysoce čistého intermediátu pro syntézu Odanacatibu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014941A3 true CZ2014941A3 (cs) | 2016-06-29 |
Family
ID=55168075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-941A CZ2014941A3 (cs) | 2014-12-19 | 2014-12-19 | Příprava vysoce čistého intermediátu pro syntézu Odanacatibu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2014941A3 (cs) |
| WO (1) | WO2016095879A1 (cs) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7375134B2 (en) | 2002-03-05 | 2008-05-20 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| CN1842515A (zh) * | 2003-08-27 | 2006-10-04 | 默克弗罗斯特加拿大有限公司 | 组织蛋白酶抑制剂 |
| US8273913B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-09-25 | Merck Canada Inc. | Amidation process for the preparation of cathepsin K inhibitors |
| EP2681188A4 (en) | 2011-03-02 | 2015-04-15 | Merck Sharp & Dohme | amidation |
-
2014
- 2014-12-19 CZ CZ2014-941A patent/CZ2014941A3/cs unknown
-
2015
- 2015-12-14 WO PCT/CZ2015/000151 patent/WO2016095879A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016095879A1 (en) | 2016-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2588193T3 (es) | Derivados de 3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona activos como inhibidores de cinasa, proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden | |
| KR101523311B1 (ko) | 다이펩타이드 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 화학센서 및 이를 이용한 은 이온(Ａｇ＋), 수은 이온(Ｈｇ２＋), 구리 이온(Ｉ)(Ｃｕ＋) 및 은나노 입자를 검출하는 방법 | |
| WO2019026014A1 (en) | METHODS FOR PREPARING LIFITEGRAST AND ITS INTERMEDIATES | |
| WO2013067391A1 (en) | Fluorescent substrates for determining lysine modifying enzyme activity | |
| JP2018507858A (ja) | トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法 | |
| IL274757B1 (en) | Process for the preparation of drug linker compounds | |
| Kumar et al. | Aroyl-isothiocyanates/isoselenocyanates as precursors to obtain novel cis-3-aroyl-thiourea/urea-β-lactams: design, synthesis, docking and biological evaluation | |
| Heine et al. | A widespread bacterial phenazine forms S-conjugates with biogenic thiols and crosslinks proteins | |
| CN106083807B (zh) | 4-氨基-5-联苯-4-基-2-羟甲基-2-甲基-戊酸化合物及其制备方法 | |
| Voitekhovich et al. | Synthesis of new functionally substituted 1-R-tetrazoles and their 5-amino derivatives | |
| CZ2014941A3 (cs) | Příprava vysoce čistého intermediátu pro syntézu Odanacatibu | |
| CN103059047B (zh) | 一种制备头孢唑肟丙匹酯盐酸盐的方法 | |
| Poojari et al. | Synthesis of macrocycles containing 1, 3, 4-oxadiazole and pyridine moieties | |
| ES2991258T3 (es) | Procedimientos y productos intermedios para producir compuestos de diazaespiro-lactama | |
| JP5476541B2 (ja) | テロメラーゼ阻害剤 | |
| CA2621809A1 (en) | Alkoxy indolinone based protein kinase inhibitors | |
| WO2018104962A1 (en) | Hemiaminal-tag for protein labeling and purification | |
| CN104356110B (zh) | 一种硫诱导3,6‑芳香杂环不对称取代‑1,2,4,5‑四嗪化合物及其合成方法 | |
| JP6670502B2 (ja) | 神経伝達物質受容体のリガンドスクリーニングシステムの開発 | |
| ES2938053T3 (es) | Nuevo procedimiento de preparación de enzalutamida | |
| Pemberton et al. | Synthesis and evaluation of dihydroimidazolo and dihydrooxazolo ring-fused 2-pyridones—targeting pilus biogenesis in uropathogenic bacteria | |
| Sinha et al. | Anticancer activity of aminoacid linked novel 4-methylumbelliferone derivatives | |
| CN101962351A (zh) | 一类α-氨基酸衍生物、其制备方法、中间体及其应用 | |
| CZ201532A3 (cs) | Způsob výroby vysoce čistého Rilpivirinu a jeho solí | |
| ES2753856T3 (es) | Proceso seguro y eficaz para la preparación de carmustina |