CZ2015833A3 - Příprava lékové formy obsahující amorfní apixaban pomocí hot-melt extruze - Google Patents
Příprava lékové formy obsahující amorfní apixaban pomocí hot-melt extruze Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015833A3 CZ2015833A3 CZ2015-833A CZ2015833A CZ2015833A3 CZ 2015833 A3 CZ2015833 A3 CZ 2015833A3 CZ 2015833 A CZ2015833 A CZ 2015833A CZ 2015833 A3 CZ2015833 A3 CZ 2015833A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- apixaban
- pharmaceutically acceptable
- amorphous
- process according
- polymer
- Prior art date
Links
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 title claims abstract description 91
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 claims description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical class COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical class COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073310 Occupational exposures Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940047562 eliquis Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 231100000675 occupational exposure Toxicity 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- JWYVGKFDLWWQJX-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylazepan-2-one Chemical compound C=CN1CCCCCC1=O JWYVGKFDLWWQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000616 occupational exposure limit Toxicity 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005629 polypropylene homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení popisuje způsob přípravy apixabanu v amorfní formě pomocí hot-melt extruze. Takto připravený apixaban je buď ve formě amorfní disperze ve farmaceuticky přijatelném polymeru, nebo ve formě tuhého roztoku s farmaceuticky přijatelným polymerem a lze jej použít pro léčení nebo prevenci tromboembolických příhod. Součástí řešení je také farmaceutická kompozice obsahující apixaban připravený metodou hot-melt extruze.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby amorfního apixabanu metodou hot-melt extruze.
Dosavadní stav techniky
Apixaban neboli 1 -(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidinyl)fenyl-4,5,6,7tetrahydro-lH-pyrazol-[3,4-c]pyridin-3-karboxamid je silný a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru Xa, a je proto využíván k léčení a profylaxi chorob spojených se srážlivostí krve. V současnosti je schváleno jeho použití pro prevenci tromboembolických příhod u pacientů, kteří podstoupili náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, pro prevenci cévních mozkových příhod a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní a pro léčbu trombózy hlubokých žil a plicní embolie.
Molekula apixabanu, která byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 03/026652, má následující strukturní vzorec:
V závislosti na podmínkách přípravy může apixaban tvořit různé druhy krystalických forem nebo formu amorfní. Tyto formy se od sebe liší krystalovým uspořádáním a svými fyzikálními vlastnostmi, zejména rozpustností a biodostupností. První zmínku o krystalických formách apixabanu lze nalézt v patentové přihlášce WO 2006/078331, ve které byla popsána příprava dihydrátu H2-2 a nesolvatované formy N-l. Tyto formy byly následně charakterizovány ve WO 2007/001385. Později bylo popsáno velké množství dalších polymorfů apixabanu, viz např. WO 2013/119328 nebo WO 2014/173377.
• · · ·· ·· · · • · · · · · # • · · · ·· ··· ··· ····
Originální přípravek, prodávaný pod obchodním jménem Eliquis, obsahuje krystalický apixaban ve formě N-l. Eliquis je dostupný na trhu v lékové formě o celkové síle 2,5 a 5,0 mg účinné látky s doporučenou denní dávkou dvakrát denně. Lékovou formou jsou potahované tablety s okamžitým uvolňováním aktivní látky, jejíž částice vykazují D(0,9) <30 pm, měřeno metodou rozptylu světla. Právě velikost částic je kritický faktor pro rychlost rozpouštění apixabanu, a to navzdory tomu, že podle biofarmaceutického klasifikačního systému je apixaban zařazen do skupiny látek BCS III, tj. látek dobře rozpustných, ale špatně vstřebatelných. U takových látek by odborník očekával, že velikost částic nebude mít zásadní vliv na jejich biodostupnost. Překvapivě je však rozpustnost a tím i biodostupnost krystalického apixabanu silně závislá na velikosti částic, jak bylo dokázáno ve WO 2011/106478. Při přípravě lékových forem s obsahem krystalického apixabanu je proto třeba úzkostlivě sledovat velikost částic, neboť každá odchylka může silně ovlivnit disoluční vlastnosti finálního přípravku.
Rozpustnost apixabanu je možné zlepšit tak, že se namísto krystalické formy použije forma amorfní. Ve WO 2010/147978 byla popsána léková forma pro řízené vylučování apixabanu obsahující účinnou látku ve formě pevné amorfní disperze. Amorfní apixaban byl připraven procesem sprejového sušení za užití polymeru, jako je například hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), a tetrahydrofuranu (THF) jako rozpouštědla. Řízené vylučování apixabanu jev tomto dokumentu chápáno v tom smyslu, že během hodiny se uvolní méně jak 70 % hmotn. účinné látky. Sprejově sušení je nicméně energeticky a technologicky velice náročný proces, který jev průmyslovém měřítku často ekonomicky velmi nevýhodný. Tetrahydrofuran je pak vysoce hořlavou látkou s podezřením na rakovinotvomost. Při jeho skladování se navíc musí zamezit styku s kyslíkem, jinak dochází k tvorbě výbušných peroxidů.
Patentové přihlášky WO 2013/164839, WO 2014/203275 a WO 2015/103230 popisují amorfní apixaban připravený pomocí metody odpaření rozpouštědla za použití různých polymerů jako je například hydroxypropylmethylcelulóza acetát sukcinát, HPMC, kopolymery kyseliny methakrylové, polyvinylpyrrolidon nebo PVP-K30. Nevýhodou této metody je stejně jako v předchozím případě nutnost použití organických rozpouštědel, která škodí jak lidskému zdraví tak používaným přístrojům. Ve výsledné lékové formě pak lze prakticky vždy detekovat zbytkové rozpouštědlo, což je u přípravků určených pro použití v medicíně značně problematické.
V oboru proto přetrvává potřeba snadného, ekonomicky výhodného způsobu přípravy amorfního apixabanu s dobrou rozpustností a stabilitou.
• · · • · · ···· • · · · ·· • · · · ·· • · · ·· ···· ·· ··· ··♦
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy apixabanu v amorfní formě, při kterém se apixaban nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl smíchá s farmaceuticky přijatelným polymerem a vzniklá směs se podrobí hot-melt extruzi (HME). Principem této metody je protlačování materiálu za zvýšené teploty a tlaku přes trysku, čímž je zaručen vznik produktu o uniformní hustotě a tvaru. HME se provádí na extrudéru, který se skládá z plnicího zařízení, hřídele (šneku), která zajišťuje posouvání materiálu vyhřívaným prostorem, a vytlačovací hlavy. Doba zdržení směsi farmaceuticky přijatelného polymeru s apixabanem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí v extrudéru je výhodně méně než 10 minut, zvláště výhodně pak 1 až 5 minut. Extruze probíhá výhodně za teploty 145 až 235 °C, výhodněji za teploty 165 až 215 °C a nej výhodněji za teploty 195 ± 10 °C.
Jako zdroj apixabanu lze použít v podstatě libovolnou polymorfní formu apixabanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. S výhodou se použije krystalická forma N-l. Tato forma byla poprvé připravena a charakterizována ve WO 2006/078331 a je odborníkům v oboru dobře známá.
Pro vytvoření polymemí matrice lze použít v zásadě libovolný polymer schválený pro farmaceutické využití a vykazující termoplastické vlastnosti. Vhodné farmaceuticky přijatelné polymery jsou odborníkům dobře známé. S ohledem na vlastnosti farmaceuticky účinné látky a/nebo výsledného extrudátu mohou být v určitých případech některé polymery vhodnější než jiné. Mezi faktory ovlivňující výběr polymeru patří například chemická čistota účinné látky, její teplotní stabilita, hygroskopicita, aj. Výběr vhodného polymeru nebo skupiny polymerů se tedy může v konkrétních případech lišit.
Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné polymery patří zejména homopolymery a kopolymery polyalkylenoxidů, zvláště polyethylenglykol a polypropylenglykol, homopolymery a kopolymery N-vinyllaktamů, zvláště N-vinylpyrrolidonu, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP), a N-vinylkaprolaktamu, homopolymery a kopolymery akrylové kyseliny a jejích derivátů, homopolymery a kopolymery methakrylové kyseliny a jejích derivátů, zvláště methylmethakrylátu, a dále deriváty celulózy, jako je methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza (HEC), hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), karboxymethylcelulóza, deriváty škrobu, aj.
S výhodou mají farmaceuticky přijatelné polymery teplotu skelného přechodu (Tg) menší než 180 °C, zvláště výhodně pak mají Tg v rozmezí 50 až 150 °C.
Ve výhodném provedení vynálezu je farmaceuticky přijatelný polymer vybrán ze skupiny, kterou tvoří Soluplus, což je chemicky póly viny lkaprolaktam-polyvinylacetátpolyethylenglykol graft kopolymer, a Eudragity, které patří mezi kopolymery methakrylové kyseliny, ZEudragitů jsou zvláště výhodné Eudragity S100 a LI00, což jsou chemicky kopolymery methakrylové kyseliny s methylmethakrylátem v poměru 1:2 (S100) nebo 1:1 (LI 00).
Hmotnostní poměr apixabanu a farmaceuticky přijatelného polymeru je výhodně 1:2 až 1:10, zvláště výhodně pak 1:5.
Předmětem vynálezu je dále amorfní apixaban připravený metodou hot-melt extruze. V jednom provedení je apixaban ve formě amorfní disperze ve farmaceuticky přijatelném polymeru, kterým je s výhodou Soluplus. V dalším provedení je amorfní apixaban ve formě tuhého roztoku s farmaceuticky přijatelným polymerem, kterým je výhodně Eudragit LI00 nebo S100.
Amorfní apixaban připravený metodou hot-melt extruze je vhodný pro léčení nebo profylaxi tromboembolických příhod. Mezi ty patří zejména cévní mozková příhoda, systémová embolie, trombóza hlubokých žil a plicní embolie.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice obsahující amorfní apixaban připravený metodou hot-melt extruze. Obsah apixabanu ve farmaceutické kompozici činí 1 až 10 mg, což s výhodou představuje od 1 do 10% celkové hmotnosti kompozice. Zvláště výhodně je obsah apixabanu 2,5 nebo 5 mg.
Součástí kompozice může být také jedna nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, které slouží zejména jako plniva, pojivá, lubrikanty, surfaktanty, rozvolňovadla, barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky nebo chuťová a čichová korigencia. S výhodou obsahuje kompozice alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří mikrokrystalická celulóza, laktóza, laurylsíran sodný, kroskarmelóza sodná a stearan hořečnatý.
Farmaceutická kompozice může být připravena v prakticky jakékoli pevné lékové formě, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, pelet nebo granulí. Výhodnou lékovou formou je kapsle, tableta nebo potahovaná tableta. Tu lze s výhodou připravit tak, že se extrudát získaný shora uvedeným způsobem namele na částice o D(0,9) >100 pm, s výhodou pak na částice oD(0,9) = 0,5 mm, nebo D(0,9) = 1,0 mm (měřeno pomocí obrazové analýzy), smíchá se s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a podrobí tabletování, po kterém případně následuje potahování.
Podrobný popis vynálezu
Při vývoji pevné lékové formy amorfního apixabanu bylo zapotřebí vyřešit nevýhodné technologické vlastnosti apixabanu. Pokusy se sprej ovým sušením směsi apixabanu s polymerem v rozpouštědle ukázaly, že zásadním faktorem ovlivňujícím kvalitu výsledného produktu je homogenita směsi. Vzhledem k tomu, že obsah apixabanu v lékové formě činí pouze 2,5 nebo 5 mg, dochází při sebemenší nehomogenitě ke kolísání obsahu účinné látky ve výsledné amorfní disperzi. Apixaban kromě toho vykazuje vysokou adhezi k běžně používaným povrchům. Při sprejovém sušení tak docházelo kproblémům slepením výsledných částic uvnitř cyklonu sprejové sušárny.
Technologie sprejového sušení je navíc obtížně přenositelná do průmyslového měřítka. V případě apixabanu není možné použít jako rozpouštědlo vodu, ale musí se použít organická rozpouštědla. To klade zvýšené nároky na bezpečnost procesu a zajištění odpaření reziduí organických rozpouštědel ve výsledném produktu. Obdobné problémy s sebou přináší také metoda odpaření rozpouštědla. Tato technologie navíc není zcela zavedena pro průmyslová měřítka, ale používá se spíše pro laboratorní účely a pokusy.
Žádný z postupů známých ze stavu techniky tedy nebyl vhodný pro průmyslovou produkci amorfního apixabanu. Při hledání nového způsobu přípravy amorfního apixabanu však bylo původci vynálezu překvapivě zjištěno, že pro jeho přípravu je možné využít hotmelt extruzi.
V literatuře se obvykle uvádí, že pro získání amorfní formy farmaceuticky účinné látky by hot-melt extruze měla být provedena při teplotě, která je alespoň o 30 °C vyšší než je její teplota skelného přechodu (Tg). Současně je však v nevodném prostředí doporučováno pracovat při teplotách do 140 °C po dobu maximálně pěti minut, a to z důvodu přílišného tepelného namáhaní farmaceuticky účinné látky, které vede k její chemické degradaci a tvorbě nečistot. V případě apixabanu, který má Tg okolo 120 °C, se však při teplotách nižších než 140 °C získat amorfní formu nepodařilo. Vzhledem ktomu, že za vyšších teplot by mělo docházet k degradaci účinné látky, nebyla tato metoda považována pro přípravu amorfní formy apixabanu za vhodnou. Překvapivě však bylo zjištěno, že v kombinaci s určitými farmaceuticky přijatelnými polymery se daří apixaban ochránit až do teplot přesahujících 200 °C. Původci vynálezu tak byla získána amorfní forma apixabanu, aniž by došlo k nežádoucí degradaci účinné látky.
Oproti sprejovému sušení je hot-melt extruze rychlejší, energeticky méně náročná a odpadá také potřeba manipulovat s organickými rozpouštědly. Výsledný extrudát má navíc lepší technologické vlastnosti než částice vzniklé sprejovým sušením nebo odpařením rozpouštědla. Apixaban je uzavřen v polymemí matrici v podobě amorfní disperze nebo tuhého roztoku, čímž jsou sníženy jeho nežádoucí adhezivní vlastnosti. Zároveň je omezena také prašnost a případná expozice apixabanem při tabletovaní, kapslování nebo balení prášku do sáčku. To je velice důležité, jelikož se jedná o látku klasifikovanou jako OEB 4 (z anglického Occupational Exposure Band). Tato klasifikace vyjadřuje pásmo expozice při práci a pro Apixaban je předběžná hodnota stanovena konkrétně na 5 pg/m3 (tzv. OEL, z anglického Occupational Exposure Limit). Apixaban v podobě amorfní disperze nebo tuhého roztoku může být snadno formulován s pomocnými látkami do farmaceutické kompozice. Takto připravená formulace je vysoce stabilní, nedochází k následné rekrystalizaci nebo degradaci apixabanu a díky tomu nejsou nutné žádné zvláštní skladovací podmínky léčiva.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 představuje XRPD charakterizaci a) krystalického apixabanu formy N-l (dolní křivka), b) extrudátu připraveného postupem podle příkladu 1 při teplotě HME 135 °C (horní křivka).
Obr. 2 představuje XRPD charakterizaci a) krystalického apixabanu formy N-l (dolní křivka), b) extrudátu připraveného postupem podle příkladu 1 při teplotě HME 195 °C (horní křivka).
Obr. 3 představuje DSC charakterizaci extrudátu získaného postupem podle příkladu 1 při teplotě HME 195 °C.
Obr. 4 představuje disoluční profil extrudátu připraveného postupem podle příkladu 1 při teplotě HME 195 °C namletého na velikost 1,0 mm (Amorfní formulace I) a 0,5 mm (Amorfní formulace II). Pro srovnání je zde uveden také disoluční profil krystalického apixabanu o velikosti částic d(0,9) < 50 pm, měřeno rozptylem světla.
Obr. 5 představuje DSC charakterizaci extrudátu získaného postupem podle příkladu 2 při teplotě HME 185 °C.
• · · . . .· • · · ·· ···· · ··?
·ΐ·· *··* ··· ··· ···*
Příklady uskutečnění vynálezu
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
Příklad 1 g apixabanu vpolymorfní formě N-l bylo smícháno se 450 g Soluplusu a vzniklá směs byla homogenizována na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a apixabanu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž dva byly nastaveny na teplotu 90 °C a tři na teplotu vyšší (viz Tabulka 1). Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla pět minut, a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm a rovnou sekán na částice o velikosti 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm.
Extrudáty připravené při různých teplotách byly charakterizovány metodou rentgenové práškové difrakce (XRPD), viz Obr. 1 a 2. Výsledky shrnuté v Tabulce 1 ukazují, že ke vzniku amorfní formy apixabanu dochází až od teploty okolo 165 °C. Za nižších teplot zůstává apixaban v krystalické podobě. Teplota použitá v hot-melt extrudéru tedy představuje jeden ze zásadních faktorů ovlivňujících vznik a kvalitu amorfní formy apixabanu.
Tabulka 1
| Teplota | Forma apixabanu v extrudátu |
| 125-165 °C | krystal, forma N-l |
| 165-175 °C | krystal, formaN-l + amorf |
| 175-185 °C | amorf + do 5 % kryst. formy N-l |
| 195-215 °C | čistá amorfní forma |
Ke zjištění, zda se jedná o tuhý roztok amorfního apixabanu s polymerem nebo amorfní disperzi apixabanu v polymeru, byla použita metoda diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) s rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C, perioda = 60 s). Výsledky na Obr. 3 ukazují, že extrudát připravený při teplotě 195 °C vykazoval dvě různé teploty skelného přechodu (Tgl=57,l °C a Tg2=106,2 °C). Jedná se tedy o apixaban ve formě amorfní disperze.
Částice extrudátu připraveného při teplotě 195 °C byly podrobeny disolučním testům. Jak ukazuje Obr. 4, došlo v případě amorfní formy k výraznému zrychlení rozpustnosti apixabanu a zvýšení reprodukovatelnosti rozpouštění oproti krystalické formě N-l.
Příklad 2 g apixabanu bylo smícháno se 450 g Eudragitu S100 a homogenizováno na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a apixabanu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž dva byly nastaveny na teplotu 90 °C a tři na teplotu vyšší (viz Tabulka 2). Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla pět minut a provedla se hotmelt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm a rovnou sekán na částice o velikosti 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm.
Extrudáty připravené při různých teplotách byly charakterizovány metodou XRPD. Výsledky shrnuté v Tabulce 2 ukazují, že ke vzniku amorfní formy apixabanu dochází již od teploty 145 °C. Za nižších teplot zůstává apixaban v krystalické podobě.
Tabulka 2
| Teplota | Forma apixabanu v extrudátu |
| 125-145 °C | krystal, formaN-l |
| 145-165 °C | krystal, forma N-l + amorf |
| 165-215 °C | čistá amorfní forma |
Ke zjištění, zda se jedná o tuhý roztok amorfního apixabanu s polymerem nebo amorfní disperzi apixabanu v polymeru, byla použita metoda DSC s rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C, perioda = 60 s). Výsledky na Obr. 5 ukazují, že extrudát připravený při teplotě 165 °C vykazoval jednu teplotu skelného přechodu (Tg=146,0 °C). Jedná se tedy o apixaban ve formě tuhého roztoku.
Příklad 3
Extrudát připravený postupem podle příkladu 1 nebo 2 se smíchal s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg nebo 5 mg apixabanu. Složení jednotlivých tablet je uvedeno v Tabulkách 3 a 4.
Tabulka 3 - síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Extrudát | Polymemí matrice s účinnou látkou | 15 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 24,3 mg |
| Laktóza | Plnivo | 54,4 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 0,5 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,3 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,5 mg |
Tabulka 4 - síla 5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Extrudát | Polymemí matrice s účinnou látkou | 30 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 48,6 mg |
| Laktóza | Plnivo | 108,8 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 1 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 8,6 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 3 mg |
Příklad 4 g apixabanu bylo smícháno se 180 g Eudragitu S100 a homogenizováno na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a apixabanu přivedla do hot-melt extrudéru. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž dva byly nastaveny na teplotu 90 °C a tři na teplotu 185 °C. Množství směsi přiváděné do extrudéru se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extrudéru nepřesáhla pět minut a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm a rovnou sekán na částice o velikosti 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm.
Příklad 5
Extrudát připravený postupem podle příkladu 4 se smíchal s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg apixabanu. Složení tablet je uvedeno v Tabulce 5.
Tabulka 5 - síla 2,5 mg
| Složka | Funkce | Obsah |
| Extrudát | Polymerní matrice s účinnou látkou | 7,5 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | Plnivo | 31,8 mg |
| Laktóza | Plnivo | 54,4 mg |
| Laurylsíran sodný | Surfaktant | 0,5 mg |
| Kroskarmelóza sodná | Rozvolňovadlo | 4,3 mg |
| Stearan hořečnatý | Lubrikant | 1,5 mg |
Příklad 6 g apixabanu bylo smícháno s 900 g Eudragitu S100 a homogenizováno na homogenizačním zařízení. Následně se směs polymeru a apixabanu přivedla do hot-melt extruderu. Extrudér byl vybaven pěti topnými segmenty, z nichž dva byly nastaveny na teplotu 90 °C a tři na teplotu 185 °C. Množství směsi přiváděné do extruderu se vypočítalo tak, aby doba zdržení směsi v extruderu nepřesáhla pět minut a provedla se hot-melt extruze. Výsledný extrudát byl protlačován přes trysku o průměru 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm a rovnou sekán na částice o velikosti 0,5 mm, 1,0 mm nebo 1,5 mm.
Příklad 7
Extrudát připravený postupem podle příkladu 6 se smíchal s mikrokrystalickou celulózou, laktózou, laurylsíranem sodným, kroskarmelózou sodnou a stearanem hořečnatým. Směs byla homogenizována a tabletována na tablety o síle 2,5 mg apixabanu. Složení tablet je uvedeno v Tabulce 6.
Claims (18)
1. Způsob přípravy apixabanu v amorfní formě, vyznačující se tím, že se apixaban nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl smíchá s farmaceuticky přijatelným polymerem a vzniklá směs se podrobí hot-melt extruzi.
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že hot-melt extruze probíhá za teploty 145 až 235 °C.
3. Způsob přípravy podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že hot-melt extruze probíhá za teploty 165 až 215 °C, výhodně za teploty 195 ± 10 °C.
4. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že doba zdržení v extrudéru je u směsi apixabanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelným polymerem méně než 10 minut, výhodně 1-5 minut.
5. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr apixabanu a farmaceuticky přijatelného polymeruje 1:2 až 1:10, s výhodou 1:5.
6. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný polymer má teplotu skelného přechodu Tg menší než 180 °C.
7. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný polymer je vybraný ze skupiny, kterou tvoří homopolymery akopolymery polyalkylenoxidů, N-vinyllaktamů, akrylové kyseliny, methakrylové kyseliny, methylmethakrylátu, a deriváty celulózy.
8. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný polymer je vybraný ze skupiny, kterou tvoří Soluplus, Eudragit S100 a Eudragit LI 00.
9. Amorfní apixaban připravitelný způsobem podle kteréhokoli z nároků 1 až 8.
10. Amorfní apixaban podle nároku 9, který je ve formě disperze ve farmaceuticky přijatelném polymeru.
11. Amorfní apixaban podle nároku 10, kde polymerem je Soluplus.
12. Amorfní apixaban podle nároku 9, který je ve formě tuhého roztoku s farmaceuticky přijatelným polymerem.
13. Amorfní apixaban podle nároku 12, kde polymerem je Eudragit LI00 nebo Eudragit S100.
14. Amorfní apixaban podle kteréhokoli z nároků 9 až 13 pro použití pro léčení nebo prevenci tromboembolických příhod.
15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje amorfní apixaban podle kteréhokoli z nároků 9 až 13.
16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsah apixabanu je 1 až 10 mg, s výhodou 2,5 nebo 5 mg.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že je ve formě kapsle, tablety nebo potahované tablety.
18. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 15 až 17, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden excipient vybraný ze skupiny, kterou tvoří mikrokrystalická celulóza, laktóza, laurylsíran sodný, kroskarmelóza sodná a stearan hořečnatý.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-833A CZ2015833A3 (cs) | 2015-11-26 | 2015-11-26 | Příprava lékové formy obsahující amorfní apixaban pomocí hot-melt extruze |
| PCT/CZ2016/000124 WO2017088841A1 (en) | 2015-11-26 | 2016-11-21 | Preparation of a drug form containing amorphous apixaban |
| EP16822881.5A EP3380083A1 (en) | 2015-11-26 | 2016-11-21 | Preparation of a drug form containing amorphous apixaban |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-833A CZ2015833A3 (cs) | 2015-11-26 | 2015-11-26 | Příprava lékové formy obsahující amorfní apixaban pomocí hot-melt extruze |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015833A3 true CZ2015833A3 (cs) | 2017-06-07 |
Family
ID=59021165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-833A CZ2015833A3 (cs) | 2015-11-26 | 2015-11-26 | Příprava lékové formy obsahující amorfní apixaban pomocí hot-melt extruze |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015833A3 (cs) |
-
2015
- 2015-11-26 CZ CZ2015-833A patent/CZ2015833A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12403140B2 (en) | Pharmaceutical compositions of nilotinib | |
| EP2755637B1 (en) | Solid dispersion of poorly soluble compounds comprising crospovidone and at least one water-soluble polymer | |
| KR100634953B1 (ko) | 에프로사르탄을 포함하는 생물학적으로 강화된 경구 고형투여 형태의 제제 | |
| US20160193151A1 (en) | Dosage form incorporating an amorphous drug solid solution | |
| CN106232144B (zh) | 固体分散体 | |
| EP1957048A2 (de) | Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen mit schneller wirkstofffreisetzung | |
| CA2691667A1 (en) | Method for the production of a pharmaceutical containing tadalafil | |
| PL210862B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania i sposób wytwarzania kompozycji | |
| WO2013022924A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| EP3086781A1 (en) | Pharmaceutical composition of dpp-iv inhibitor in combination with metformin | |
| WO2017088841A1 (en) | Preparation of a drug form containing amorphous apixaban | |
| KR102128321B1 (ko) | 아픽사반을 포함하는 가용화를 위한 약제학적 제제 및 이의 제조 방법 | |
| CZ2018188A3 (cs) | Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek | |
| TWI899133B (zh) | 非晶形激酶抑制劑調配物及其使用方法 | |
| CA3152909A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising enzalutamide | |
| US20110274754A1 (en) | Oral tablet compositions of dexlansoprazole | |
| KR101778050B1 (ko) | 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제의 제조 방법 | |
| EP2701689B1 (en) | Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and use thereof | |
| CZ2017152A3 (cs) | Příprava lékové formy obsahující amorfní empagliflozin pomocí hot-melt extruze | |
| WO2017029609A1 (en) | Pharmaceutical composition of alogliptin and metformin | |
| CZ2017821A3 (cs) | Léková forma obsahující krystalický nilotinib | |
| TR201722523A2 (tr) | Api̇ksaban i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar | |
| TR202022144A1 (tr) | Alogli̇pti̇n i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar | |
| CN118252807A (zh) | 恩扎卢胺药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN107007559B (zh) | 一种稳定的口服药物组合物及其制备方法 |