CZ2015834A3 - Pevná forma dapagliflozinu - Google Patents
Pevná forma dapagliflozinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015834A3 CZ2015834A3 CZ2015-834A CZ2015834A CZ2015834A3 CZ 2015834 A3 CZ2015834 A3 CZ 2015834A3 CZ 2015834 A CZ2015834 A CZ 2015834A CZ 2015834 A3 CZ2015834 A3 CZ 2015834A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dapagliflozin
- proline
- mixture
- water
- solution
- Prior art date
Links
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims abstract description 35
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- -1 dapagliflozin hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Řešení se týká pevné formy dapagliflozinu vzorce I, konkrétně formy I-4 kokrystalu dapagliflozinu s L-prolinem, způsobu její přípravy a použití do lékové formy. Tato pevná forma může být s výhodou použita pro zvýšení chemické a polymorfní čistoty. Zároveň tato forma zvyšuje chemickou i polymorfní stabilitu a zabraňuje degradaci dapagliflozinu. Dalším řešením je farmaceutická kompozice obsahující formu I-4 kokrystalu dapagliflozinu s L-prolinem.
Description
Pevná forma dapagliflozinu
Oblast techniky
Vynález se týká nové pevné formy dapagliflozinu vzorce I, způsobu její přípravy a použití do lékové formy. Tato pevná forma může být s výhodou použita pro zvýšení chemické a polymorfní čistoty. Zároveň tato forma zvyšuje chemickou i polymorfní stabilitu a zabraňuje degradaci dapagliflozinu.
(I)
Dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor transportéru SGLT2 (sodium glucose co-transporter 2), který je zodpovědný za renální reabsorpci glukózy. Inhibice SGLT2 pomocí dapagliflozinu vede ke zvýšení exkrece glukózy ledvinami a k následnému snížení glykemie a zlepšení kompenzace diabetů. Dapagliflozin je v současné době v Evropě schválen pro podávání u diabetiků 2. typu vmonoterapii (při intoleranci metforminu), případně v kombinaci s jinými antidiabetiky včetně inzulínu. Podávání dapagliflozinu vede nejen ke zlepšení kompenzace diabetů, ale také k mírnému poklesu tělesné hmotnosti a ke snížení krevního tlaku. Výhodou je zcela unikátní mechanismus účinku komplementární k působení jiných typů antidiabetické léčby a také fakt, že podávání dapagliflozinu nevede k vyvolání hypoglykemie.
Dosavadní stav techniky
Poprvé jsou látky obdobné dapagliflozinu zmíněny v patentové přihlášce W02001027128, ve které není uvedeno nic bližšího k charakteru pevné formy produktu.
Patentová přihláška W02002083066 popisuje přípravu kokrystalů obdobných látek jako dapagliflozin s aminokyselinami, konkrétně s L-prolinem 1:2 a L-fenylalaninem 1 :1. Tyto typy kokrystalů v této publikaci nebyly aplikovány na dapagliflozin samotný.
Amorfní formu dapagliflozinu popisují patentové přihlášky W02003099836, WO2004063209 a WO2013064909.
V přihlášce W02008002824 je popsán krystalický monohydrát (S>-propylenglykolového solvátu dapagliflozinu a v patentové přihlášce WO2013079501 pak krystalické hydráty dapagliflozinu
A ·· · · · ······ ··· ·· ····· ···· · ····· • · · · · · · · · • · · · ·· · ···· ·· ··· ··· ······ (hydrát a dihydrát). Patentová přihláška W02008002824 zároveň opět zmiňuje kokrystaly s L-prolinem a L-fenylalaninem. U kokrystalů s L-fenylalaninem patentová přihlaáka zmiňuje pouze přípravu, pevná forma je charakterizována pouze poměrem farmaceuticky účinné látky (API) : L-fenylalaninu 1:1. U kokrystalů s L-prolinem patentová přihláška popisuje jak přípravu kokrystalů, tak charakterizuje pevné formy získaných produktů. Jsou zde popsány formy N-l (molámí poměr API: L-prolin = 1 : 2), N-l (molámí poměr API: L-prolin = 1 : 1) a forma H5-2 (molámí poměr API : L-prolin = 1:2). Tyto tři formy jsou v patentové přihlášce popsány pomocí XRPD.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je nová pevná forma kokrystalu dapagliflozinu a L-prolinu v molámím poměru API: L-prolinu =1:2 vzorce II.
COOH
(Π)
Tato forma je chemicky stabilní a ani při zátěžových podmínkách nevykazovala chemickou degradaci a nárůst nečistot. Její rozpustnost ve vodě je velmi dobrá, je tudíž vhodná pro použití do lékové formy. Tato nová pevná forma také vyniká dobrou krystalinitou a je tudíž vhodná k čištění produktu.
Podrobný popis vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je nová pevná forma kokrystalu dapagliflozinu a L-prolinu (1-4), kteráje stabilní a vyniká dobrou krystalinitou.
Forma 1-4 vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 1. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 4,3; 14,3; 18,2 a
23,2 ± 0,2° 2-theta. Forma 1-4 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe 6,2; 13,2; 16,0; 18,9 a
24,5 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Difrakční píky formy 1-4
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [A] = 0,1 nm | Rel. intenzita [%] |
| 4,32 | 20,419 | 100,0 |
| 6,21 | 14,224 | 31,9 |
| 8,49 | 10,407 | 11,5 |
| 13,19 | 6,708 | 17,6 |
| 14,29 | 6,195 | 31,2 |
| 16,04 | 5,522 | 19,0 |
| 16,79 | 5,277 | 10,7 |
| 17,17 | 5,162 | 6,1 |
| 18,23 | 4,862 | 34,4 |
| 18,87 | 4,698 | 20,5 |
| 19,81 | 4,477 | 17,9 |
| 20,06 | 4,422 | 15,4 |
| 20,46 | 4,337 | 15,8 |
| 22,36 | 3,973 | 6,2 |
| 23,24 | 3,824 | 14,6 |
| 23,64 | 3,761 | 5,8 |
| 24,53 | 3,626 | 11,7 |
| 25,65 | 3,470 | 5,1 |
| 26,59 | 3,350 | 3,5 |
| 27,39 | 3,253 | 2,4 |
| 27,76 | 3,211 | 2,9 |
| 29,12 | 3,064 | 1,9 |
| 29,86 | 2,990 | 1,9 |
| 30,24 | 2,953 | 2,4 |
| 32,19 | 2,778 | 3,6 |
DSC analýzou byla zjištěna teplota tání formy 1-4 103 °C. Podle termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje forma 1-4 1,34 % vody.
Forma 1-4 kokrystalů dapagliflozinu a L-prolinu vykazuje molární poměr dapagliflozin : L-prolin =1:2, který byl potvrzen NMR analýzou.
···· · · ·· · ··· · ·
Dapagliflozin tvoří formu 1-4 kokrystalu s prolinem v molámím poměru dapaglifiozin k prolinu 1 :2. Ideální je tedy nasazovat do reakce látky přibližně v tomto poměru. Rozmezí se může pohybovat v molámím poměru dapagliflozin k prolinu 0.5 : 2 až 1.5 : 2, s výhodou 0.9 : 2 až
1.1 : 2.
Příprava formy 1-4 zahrnuje následující kroky:
a/ smíchání dapagliflozinu a L-prolinu ve formě roztoků;
b/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku a/.
Rozpouštění dapagliflozinu může probíhat v rozmezí od 20 °C po teplotu varu rozpouštědla. Pro rozpouštění dapagliflozinu jsou vhodná běžná organická rozpouštědla jako např. alkoholy, s výhodou methanol, ethanol, 2-propanol nebo 1-propanol. Rozpouštění L-prolinu může probíhat ve směsi vody a organického rozpouštědla, např. vody a alkoholu, při teplotě od 20 °C po teplotu varu rozpouštědla. Oba dva roztoky jsou za zvýšené teploty smíchány, ideálně při 50 °C až 90 °C. Následně je směs míchána 10-60 minut za této teploty a poté pomalu chlazena na teplotu 0 °C až 30 °C, s výhodou na rozmezí 20 °C až 25 °C a nechána krystalovat. Během chlazení lze krystalizaci iniciovat očkováním. Výtěžek kokrystalu lze s výhodou zvýšit přidáním antisolventu, např. terč, butylmethyletheru. Kokrystal může být izolován buď přímo filtrací, nebo může následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel.
Pro vznik krystalické formy 1-4 je důležitá rychlost přidávání dapagliflozinového roztoku. Přidávání musí být prováděno tak, aby byla vmíchané nádobě po celou dobu přidávání koncentrace obou reaktantů v každém okamžiku konstantní. Jinými slovy, mezi jednotlivými místy v míchané nádobě nesmí docházet ke koncentračnímu rozdílu. V praxi, jedná li se například o množství okolo 500 ml, přidává se roztok dapagliflozinu koncentrace 50 až 100 g/1 rychlostí 20 až 80 ml/minutu.
V případě provedení reakce ve vodném isopropanolu dochází k vylučování formy 1-4 již během přidávání roztoku dapagliflozinu do roztoku prolinu. Ze začátku přidávání je reakční směs ve formě čirého roztoku. Ke konci přidávání se však začíná reakční směs kalit a začíná vypadávat produkt ve formě bílé sraženiny. Výhodou tohoto postupu není nutnost reakční směs očkovat.
Forma 1-4 dapagliflozinu a prolinu vzniká zpravidla v minimálně 80 % výtěžku, s výhodou v 90 % výtěžku, přičemž chemická čistota, měřena HPLC, není nižší než chemická čistota vstupního dapagliflozinu. Zpravidla se naopak stává, že chemická čistota formy 1-4 je výrazně vyšší než čistota vstupního dapagliflozinu. Formu 1-4 dapagliflozinu s prolinem lze tudíž s výhodou použít k čištění surového dapagliflozinu.
Formu 1-4 lze s výhodou používat pro zvýšení chemické čistoty dapagliflozinu. Tato forma dobře krystaluje a zbavuje dapagliflozin nečistot. Při vzniku formy 1-4 z amorfní formy dapagliflozinu se zvýšila chemická čistoty z 99,00 % (výchozí amorfní forma) na 99,92 % (konečná forma 1-4). Také při samotné rekrystalizaci formy 1-4 dochází ke zvyšování chemické čistoty z původních 99,51 % na konečných 99,98 % (HPLC).
V porovnání s amorfní formou je forma 1-4 chemicky daleko více stabilní. Při zátěžových podmínkách (70 °C, 75 % relativní vlhkost, 3 dny) se chemická čistota (HPLC) amorfní formy změnila z původních 99,83 % na konečných 97,41 %. Při zatížení formy 1-4 stejnými podmínkami se chemická čistota nezměnila a zachovala si vstupní hodnotu 99,89% (HPLC).
Připravená forma 1-4 kokrystalu dapagliflozinu s L-prolinem podle tohoto vynálezu může být použita při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické směsi mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakohol nebo polyethylenglykol.
Byly připraveny také dvě formy kokrystalu dapagliflozinu s L-fenylalaninem. Obě formy, formy 1-5 v poměru 1 : 2 a 1-6 v poměru 1 : 8, vykazují výrazně krystalickou povahu.
Kokrystal dapagliflozinu s L-fenylalaninem má několik výhod oproti amorfní formě, formě SC-3 (solvátu s (S)-l,2-propandiolem- nej výhodnější forma dle W02008002824) i kokrystalu s Lprolinem. Předně nevyniká tak vysokou hygroskopicitou jako ostatní zmíněné formy. Amorfní forma je velmi hygroskopická, maximální sorpce vody je 12% a vykazuje roztékavost. Forma SC-3 je stabilní do 50 % relativní vlhkosti, kdy obsahuje pod 1 % vody. Při podmínkách nad 50 % relativní vlhkosti se její maximální sorpce vody pohybuje u 29 %. Kokrystal s L-prolinem je stabilní do 60 % relativní vlhkosti, přičemž nad touto hranicí absorbuje 41 % vody. Kokrystal dapagliflozinu s L-prolinem při běžných podmínkách do 60 % relativní vlhkosti obsahuje pod 0,5% vody. Absorpce vody u kokrystalu dapagliflozinu s L-fenylalaninem má konstantní průběh. Při běžné vlhkosti 50 - 60 % obsahuje tento kokrystal 1,5 % vody a jeho maximální sorpce vody je pouze 2,2 %.
Kokrystal dapagliflozinu s L-fenylalaninem vykazuje vysokou fyzikální i chemickou stabilitu. Při zátěžových testech (80 °C / 75 % rel.vlhkost / 3 dny) se jeho pevná forma (XRPD) ani chemická čistota (HPLC) nemění.
RTG práškový záznam formy 1-5 kokrystalu dapagliflozinu s L-fenylalaninem je uveden na obrázku 2. Charakteristické difrakce formy 1-5 s použitím záření CuKa jsou 3,9; 6,2; 11,8; 17,2;
20,7 ± 0,2° 2-theta. Forma 1-5 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe 5,7; 15,1; 19,7 a
21,3 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky formy 1-5 s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2: Difrakční píky formy 1-5
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á] - 0,1 nm | Rel. intenzita [%] |
| 3,92 | 22,520 | 100,0 |
| 5,68 | 15,543 | 13,4 |
| 6,18 | 14,286 | 21,8 |
| 8,67 | 10,191 | 3,4 |
| 11,80 | 7,491 | 6,1 |
| 14,56 | 6,079 | 2,7 |
| 15,14 | 5,847 | 6,5 |
| 16,38 | 5,406 | 4,0 |
| 16,72 | 5,300 | 2,4 |
| 17,24 | 5,139 | 33,0 |
| 18,07 | 4,904 | 7,5 |
| 19,26 | 4,605 | 5,1 |
| 19,71 | 4,500 | 14,8 |
| 20,07 | 4,420 | 6,8 |
| 20,68 | 4,293 | 18,8 |
| 21,34 | 4,161 | 14,8 |
| 22,82 | 3,895 | 4,5 |
| 23,18 | 3,834 | 6,0 |
| 23,49 | 3,784 | 4,1 |
| 23,71 | 3,749 | 4,4 |
| 24,18 | 3,678 | 4,3 |
| 25,28 | 3,520 | 3,8 |
| 25,58 | 3,479 | 2,5 |
| 27,11 | 3,286 | 5,4 |
| 27,75 | 3,212 | 4,4 |
| 29,31 | 3,045 | 2,1 |
| 31,05 | 2,878 | 4,0 |
• · · · · · > ··············’ DSC analýzou byla zjištěna teplota tání formy 1-5 kokrystalu dapagliflozinu s L-fenylalaninem
132 °C. Podle termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje forma 1-5 kokrystalu dapagliflozinu s L-fenylalaninem 2,5 % vody.
RTG práškový záznam formy 1-6 kokrystalu dapagliflozinu s L-fenylalaninem je uveden na obrázku 3. Charakteristické difrakce formy 1-6 s použitím záření CuKa jsou 6,5; 14,8 a
21,4 ± 0,2° 2-theta. Forma 1-6 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe 8,9; 10,6; 17,2 a
26,2 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky formy 1-6 s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3: Difrakční píky formy 1-6
| Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á] = 0,1 nm | Rel. intenzita [%] |
| 6,48 | 13,62 | 79,9 |
| 8,94 | 9,88 | 20,6 |
| 10,64 | 8,30 | 19,6 |
| 14,78 | 5,99 | 100,0 |
| 16,05 | 5,52 | 14,1 |
| 17,18 | 5,16 | 19,3 |
| 17,56 | 5,05 | 13,3 |
| 17,95 | 4,94 | 11,1 |
| 19,54 | 4,54 | 10,3 |
| 19,74 | 4,49 | 7,4 |
| 21,38 | 4,15 | 63,5 |
| 23,77 | 3,74 | 12,1 |
| 24,30 | 3,66 | 13,3 |
| 25,57 | 3,48 | 9,9 |
| 26,18 | 3,40 | 27,4 |
| 27,61 | 3,23 | 13,0 |
| 32,92 | 2,72 | 11,4 |
Molámí poměry byly stanoveny na základě NMR měření.
Pojmem „laboratorní teplota“ se pro účely následujícího, i předchozího textu rozumí rozmezí teplot od °C do 26 °C.
Přehled obrázků
Obr. 1: XRPD záznam formy 1-4
Obr. 2: XRPD záznam formy 1-5
Obr. 3: XRPD záznam formy 1-6
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení
Dapagliflozin byl připraven podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce W02003099836. Chemická čistota takto připraveného dapagliflozinu byla 99,0 % (HPLC). JH a l3C NMR spektra potvrdily strukturu dapagliflozinu. XRPD i DSC záznam potvrdily amorfní formu.
Příklad 1
Příprava formy 1-4
L-prolin (269 mg, 2,34 mmol) byl za zvýšené teploty (80 °C až 85 °C) rozpuštěn v 0,24 ml vody. K čirému roztoku byl za rychlého míchání zvolna přidán roztok dapagliflozinu (500 mg,
1,23 mmol) ve 2,34 ml 2-propanolu. Vzniklý roztok byl pomalu chlazen (10 °C za hodinu) na laboratorní teplotu. Při laboratorní teplotě necháno míchat přes noc. Krystaly odsáty, promyty 2-propanolem a sušeny ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Byly získány krystaly formy 1-4 o chemické čistotě 99,94 % (HPLC).
Příklad 2
Příprava formy 1-4
L-prolin (2,69 g, 23,4 mmol) byl za zvýšené teploty (80 °C až 85 °C) rozpuštěn v 2,4 ml vody. K čirému roztoku byl za rychlého míchání zvolna přidán roztok dapagliflozinu (5 g, 12,2 mmol) ve 23,5 ml 2-propanolu. Vzniklý roztok byl pomalu chlazen (20 °C za hodinu) na laboratorní teplotu. Při teplotě 45 až 50 °C byl roztok naočkován formou 1-4 připravenou podle příkladu 1. Při laboratorní teplotě necháno míchat přes noc. Krystaly odsáty, promyty 2-propanolem a sušeny ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Bylo získáno 6,0 g krystalů formy 1-4 o chemické čistotě 99,89 % (HPLC).
Příklad 3
Příprava formy 1-4
L-prolin (538 mg, 4,67 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 3 ml ethanolu a 0,4 ml vody. K čirému roztoku byl za rychlého míchání zvolna přidán roztok dapagliflozinu (1 g, 2,45 mmol) ve 3 ml ethanolu. Vzniklý roztok míchán 10 minut při 80 °C, následně byl pomalu chlazen (20 °C za hodinu) na teplotu 30 °C. Při teplotě 45 až 50 °C byl roztok naočkován formou 1-4 připravenou podle příkladu 1. Při 30 °C byla směs míchána 2 hodiny a následně do ní bylo během 15 minut za rychlého míchání přikapáno 15 ml terč, butylmethyletheru. Poté byla směs vychlazena v ledové lázni a v ní míchána 2 hodiny. Vzniklé krystaly byly zfiltrovány, promyty terč, butyImethyletherem a sušeny ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Bylo získáno 1,4 g krystalů formy 1-4 o chemické čistotě 99,87 % (HPLC).
Příklad 4
Příprava formy 1-4
L-prolin (11 g, 0,096 mol) byl při 80 °C rozpuštěn ve směsi 10 ml vody a 50 ml 2-propanolu. K čirému roztoku byl za rychlého míchání během 5 minut přikapán roztok dapagliflozinu (20 g, 0,049 mol) ve 250 ml 2-propanolu. Ke konci přikapávání se reakční směs zakalila a začal vypadávat pevný produkt. Po přikapání roztoku dapagliflozinu byla reakční směs míchána 30 minut při 80 °C, následně byla pomalu chlazena (20 °C za hodinu) na laboratorní teplotu. Při laboratorní teplotě byla nechána směs krystalovat 2 hodiny. Vzniklé krystaly byly zfiltrovány, promyty 2-propanolem .a sušeny ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Bylo získáno 27 g krystalů formy 1-4 o chemické čistotě 99,91 % (HPLC).
Příklad 5
Příprava formy 1-5
L-fenylalanin (4,04 g, 24,46 mmol) rozpuštěn při 80 °C ve 100 ml vody. Za rychlého míchání byl k tomuto roztoku přikapán roztok dapagliflozinu (5 g, 12,23 mmol) ve 20 ml ethanolu. Vzniklá reakční směs byla míchána ještě 20 minut při teplotě 85 - 90 °C a poté chlazena (20 °C za hodinu) na laboratorní teplotu. Přes víkend necháno krystalovat v lednici. Pevný podíl byl odsát, promyt ethanolem a sušen ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Bylo získáno 8,2 g formy 1-5 kokrystalů dapagliflozinu s L-fenylalaninem v molámím pornem 1 : 2.
Příklad 6
Příprava formy 1-6 • · · ·· · · ··· • ··· · · ···· • · · · ·· · · • · · · ·· ···· ·· ··· ··· «·····
L-fenylalanin (202 mg, 1,22 mmol) byl při 80 °C rozpuštěn ve 4 ml vody. K tomuto roztoku byl přidán roztok dapagliflozinu (500 mg, 1,22 mmol) ve 2 ml ethanolu. Mícháno ještě 10 minut při 80 °C, poté necháno vychladnout (10 °C za hodinu) na laboratorní teplotu a následně vychlazeno v ledové lázni po dobu 1 hodiny. Pevný podíl byl zfíitrován a sušen ve vakuové sušárně při 40 °C přes noc. Bylo získáno 80 mg formy 1-6 kokrystalu dapagliflozinu s L-fenylalaninem v molámím poměru 1:8.
Příklad 7
Farmaceutická kompozice produktu - jádra
| Substance | Množství - jádro /mg/ |
| kokrystal dapagliflozin - L-prolin | 15,6 |
| Laktóza bezvodá | 60,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | 160,0 |
| Kollidon CL | 10,0 |
| Stearan hořečnatý | 2,5 |
| SiO2 | 2,5 |
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: kokrystal dapagliflozin - L-prolin, bezvodá laktóza, mikrokrystalická celulóza, Kollidon CL a voda. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearan hořečnatý a SiO2 a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 250 mg. Vzniklá jádra mohou být případně potažena (směs hypromelóza, PEG, talek, oxid titaničitý, oxid železa).
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy 10
• · clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 'λ0. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor XOelerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 2-3 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen zl stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 260 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla 19-21 mg a rychlost ohřevu 10 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml / min.
Chemická čistota byla měřena kapalinovou chromatografií (HPLC):
| Přístroj'. | Waters Acquity UPLC, PDA detekce |
| Příprava vzorku: | 12,0 mg zkoušeného vzorku se rozpustí ve 20,0 ml 20 % acetonitrilu |
| Kolona: | - rozměr: 1 = 0,10 m, 0 = 2,1 mm |
- stacionární fáze: Kinetex Cl 8 (Phenomenex), 1,7 pm částice
- teplota kolony: 15 °C.
Mobilnífáze: A: lOmM Ammonium dihydrogen fosfáte, pH 2,5
B: Acetonitril
Gradientová eluce:
| V Cas (min) | Průtok (ml / min) | % A | %B |
| 0 | 0,30 | 90 | 10 |
| 15 | 0,30 | 50 | 50 |
| 18 | 0,30 | 20 | 80 |
| 20 | 0,30 | 20 | 80 |
| 21 | 0,30 | 90 | 10 |
| 23 | 0,30 | 90 | 10 |
Detekce:
Nástřik:
Teplota vzorku:
spekrofotometr 225 nm
1,0 μΐ °C
Koncentrace vzorku: 0,6 mg / ml
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Forma 1-4 kokrystalu dapagliflozinu s L-prolinem vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím CuKa záření 4,3; 14,3; 18,2 a 23,2 ± 0,2° 2-theta.
- 2. Forma 1-4 kokrystalu dapagliflozinu s L-prolinem podle nároku 1, vykazující další charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím CuKa záření 6,2; 13,2; 16,0; 18,9 a 24,5 ±0,2° 2-theta.
- 3. Forma 1-4 kokrystalu dapagliflozinu s L-prolinem podle nároku 1 a 2, přičemž její teplota tání je 101,5 až 104,5 °C.
- 4. Způsob přípravy formy 1-4 definované v nárocích 1 až 3, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:a) smíchání dapagliflozinu a L-prolinu ve formě roztoků;b) odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku a).
- 5. Způsob přípravy podle nároku 4 vyznačující se tím, že rozpouštědla v kroku a) jsou běžná organická rozpouštědla a/nebo voda, s výhodou směsi alkoholů a vody.
- 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5 vyznačující se tím, že se do vodného nebo vodně alkoholického roztoku L-prolinu postupně přidává alkoholický roztok dapagliflozinu.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je zvolen alkohol Cl až C4.
- 8. Způsob podle nároků 6 nebo 7 vyznačující se tím, že alkoholický roztok dapagliflozinu se přidává takovou rychlostí, aby byly koncentrace L prolinu i dapagliflozinu v celém objemu stejné po celou dobu přidávání.
- 9. Způsob přípravy podle nároku 4 až 8 vyznačující se tím, že k odstranění rozpouštědla ze směsi v kroku b) se přednostně použije filtrace, sprejové sušení nebo může následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-834A CZ2015834A3 (cs) | 2015-11-26 | 2015-11-26 | Pevná forma dapagliflozinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-834A CZ2015834A3 (cs) | 2015-11-26 | 2015-11-26 | Pevná forma dapagliflozinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015834A3 true CZ2015834A3 (cs) | 2017-06-07 |
Family
ID=59021163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-834A CZ2015834A3 (cs) | 2015-11-26 | 2015-11-26 | Pevná forma dapagliflozinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015834A3 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024062310A1 (en) * | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Savoi Guilherme | Co-crystals derived from empagliflozin and dapagliflozin with l-proline |
-
2015
- 2015-11-26 CZ CZ2015-834A patent/CZ2015834A3/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024062310A1 (en) * | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Savoi Guilherme | Co-crystals derived from empagliflozin and dapagliflozin with l-proline |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| US10703724B2 (en) | Crystalline forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} acetic acid and processes for preparation thereof | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| CZ2015110A3 (cs) | Pevné formy empagliflozinu | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| US10815221B2 (en) | Crystal forms of an androgen receptor antagonist, preparation method and use thereof | |
| US20240317743A1 (en) | Solid Forms of BCL-2 Inhibitors, Method of Preparation, and Use Thereof | |
| JP2024001167A (ja) | ノボビオシン類似体とプロリンとの共結晶形態 | |
| CA2614545A1 (en) | Choline salt crystal of azulene compound | |
| CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
| AU2022273787B2 (en) | Solid forms of a modulator of hemoglobin | |
| US12384784B2 (en) | Polymorphs of Acalabrutinib, a Bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
| CZ2015834A3 (cs) | Pevná forma dapagliflozinu | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| WO2023196361A1 (en) | Amorphous and crystalline forms of mci-1 antagonists | |
| US20230286998A1 (en) | Succinate salts of octahydrothienoquinoline compound and crystals thereof | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| US20160122274A1 (en) | Salts of Sitagliptin, Process from the Preparation and Pharmaceutical Composition Therefore | |
| IL184781A (en) | CRYSTALLINE 1H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-5-AMINE, 7-[5-[(CYCLOHEXYLMETHYLAMINO)-METHYL]-1H-INDOL-2-YL]-2-METHYL, SULFATE (1:1), TRIHYDRATE AND ITS PHARMACEUTICAL USES | |
| EA030029B1 (ru) | СТАБИЛЬНЫЙ ПОЛИМОРФ СОЛИ (2R)-4-ОКСО-4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,6-ДИГИДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-α]ПИРАЗИН-7(8H)-ИЛ]-1-(2,4,5-ТРИФТОРФЕНИЛ)БУТАН-2-АМИНА И L-ВИННОЙ КИСЛОТЫ | |
| CN107868059B (zh) | 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用 | |
| CZ2017732A3 (cs) | Pevná forma tenapanoru a způsob její přípravy | |
| CZ201587A3 (cs) | Amorfní pevná forma suvorexantu s kyselinou sírovou | |
| CZ201599A3 (cs) | Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy |