CZ2016117A3 - Jodovaná radioznačitelná analoga cholinu, jejich příprava a použití jako léčiva - Google Patents

Jodovaná radioznačitelná analoga cholinu, jejich příprava a použití jako léčiva Download PDF

Info

Publication number
CZ2016117A3
CZ2016117A3 CZ2016-117A CZ2016117A CZ2016117A3 CZ 2016117 A3 CZ2016117 A3 CZ 2016117A3 CZ 2016117 A CZ2016117 A CZ 2016117A CZ 2016117 A3 CZ2016117 A3 CZ 2016117A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxyethyl
group
methylbenzenesulfonate
iodobenzyl
ium
Prior art date
Application number
CZ2016-117A
Other languages
English (en)
Inventor
vec Pavel Ĺ
Martin Hrubý
Jan KuÄŤka
Ondřej Sedláček
Miloš Petřík
Zbyněk Nový
Marian HajdĂşch
Original Assignee
Ústav makromolekulární chemie AV ČR, v. v. i.
Univerzita Palackého v Olomouci
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ústav makromolekulární chemie AV ČR, v. v. i., Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci filed Critical Ústav makromolekulární chemie AV ČR, v. v. i.
Priority to CZ2016-117A priority Critical patent/CZ2016117A3/cs
Priority to PL17713146T priority patent/PL3423441T3/pl
Priority to DK17713146.3T priority patent/DK3423441T3/da
Priority to PCT/CZ2017/050010 priority patent/WO2017148455A1/en
Priority to ES17713146T priority patent/ES2905785T3/es
Priority to EP17713146.3A priority patent/EP3423441B1/en
Publication of CZ2016117A3 publication Critical patent/CZ2016117A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/62—Quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

········
Jodovaná radioznačitelná analoga cholinu, jejich příprava a použití jako léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká nových aromatických analog cholinu, syntézy těchto analog, přípravy jejich radioznačených forem a jejich medicínského využití jako zobrazovacích činidel a terapeutik, především u onkologických, zánětlivých a neurologických onemocnění.
Dosavadní stav techniky
K úspěšné léčbě nádorových onemocnění významně přispívají nástroje nukleární medicíny včetně tzv. funkčních zobrazovacích metod, jako je planární scintigrafie, pozitronová emisní tomografie (PET) ajednofotonová emisní výpočetní tomografie (SPÉCT) [Zaidi H. (Ed.) (2006), Quantitative Analysis in Nuclear Medicine Imaging, Springer US, 1. Vydání, ISBN 978-0-387-25444-9; Welch M. J., Redvanly C. S. (2003), Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistry and Applications, John Wiley & Sons, Ltd. ISBN: 0-471-49560-3], Výše zmíněné funkční zobrazovací metody, na rozdíl od tzv. anatomických zobrazovacích metod (počítačová tomografie - CT, magnetická rezonance - MRI), umožňují vizualizaci biochemických změn ve tkáni, a jsou proto využívány pro diagnostiku mnoha onemocnění [Pimlott S. L., Sutherland A. (2011), Chem. Soc. Rev. 40, 149-162],
Planární scintigrafie, pozitronová emisní tomografie i jednofotonová emisní výpočetní tomografie využívají radioaktivně značená zobrazovací činidla. Mnoho zobrazovacích činidel však vykazuje některé nedostatky, zejména velmi krátký poločas přeměny uplatněných radioizotopů, komplikovanou syntézu nebo ne zcela vhodnou distribuci v organismu [Pimlott S. L., Sutherland A. (2011), Chem. Soc. Rev. 40, 149-162], Jen malá část radiofarmak využívaných například v onkologii dovoluje teranostický přístup, kdy stejná molekula může sloužit jak pro diagnostické, tak pro terapeutické účely. Teranostický přístup umožňuje výrazně přesnější sledování dávkování, distribuce radiofarmaka v organismu a výsledků léčby [Velikyan I. (2012), Theranostics 2, 424-426; Del Vecchio S. a spol. (2007) J. Nud. Med. Mol. Imaging 51, 152-63]. Příkladem léčiv dovolujících aplikovat teranostický přístup jsou některá radiojodovaná farmaka, která jsou pro diagnostické účely nejčastěji značena pomocí l23I či 13II a pro terapeutické účely pomocí 131I [Giammarile F. a spol. (2008), Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 35, 1039-1047].
Cholinový transportér je jednou z molekulárních struktur vhodných pro cílení diagnostických a terapeutických radiofarmak, jelikož je ve zvýšené míře přítomen na povrchu některých typů nádorových buněk, především karcinomu prostaty, malobuněčného karcinomu plic a gliomu [Hara T. a spol. (2006), Mol. Imaging 5, 498-509; Inazu M. a spol. (2013), Pharmacol. Res. 76, 119-131], Tohoto faktu se již využívá v klinické praxi, kde jsou pro vizualizaci některých typů nádorových
• · ložisek, zejména karcinomu prostaty, využívány tři radioizotopově značené deriváty cholinu, a to [18F]-fluormethylcholin, [’8F]-fluorethylcholin a [llC]-cholin [Umbehr Μ. H. a spol. (2013), Eur. Urol. 64, 106-117; Evangelista L. a spol. (2015), Nucl. Med. Biol. 42, 340-348]. Tyto látky se přednostně hromadí v nádorové tkáni, která ve zvýšené míře exprimuje cholinový transportér. [18F]-fluormethylcholin, [18F]-fluorethylcholin a [nC]-cholin obsahují ve své molekule radioizotopy, které jsou pozitronovými zářiči. Emitovaný pozitron anihilací s elektronem poskytne pár antiparalelních fotonů, ty jsou následně zachyceny na detektoru a takto získaná data poté slouží k rekonstrukci prostorového obrazu nádorového ložiska [Pimlott S. L., Sutherland A. (2011), Chem. Soc. Rev. 40, 149-162],
Exprese cholinového transportéru je zvýšená i v řadě dalších tkání - v myokardu, trávicím ústrojí, neuronální tkáni, v žlázách s vnitřní sekrecí, v kostní dřeni a krvi, v kůži a v plicích. Patologie ve funkci nebo expresi cholinového transportéru tak doprovází řadu lidských onemocnění - nejen nádory, ale například i neuromuskulámí onemocnění [Barwick K. E. S. a spol. (2012), Am. J. Hum. Genet. 91, 1103-1107], aterosklerózu [Neumann S. A. a spol. (2012), Int. J. Cardiovasc. Imaging 28, 243-250], závislost na alkoholu [Stankiewitz A. M. a spol. (2015), Pharmacol. Biochem. Behav. 139 Part A, 2738] a některá psychiatrická onemocnění jako je deprese [Hahn Μ. K. a spol. (2008), Genes Brain Behav. 7, 487-495] nebo poruchy pozornosti [English B. A. a spol. (2009), J. Neurodev. Disord. 1, 252-263],
Již zmíněné deriváty cholinu používané v klinické praxi však trpí řadou nedostatků. Vzhledem k velmi krátkému poločasu rozpadu ”C (ti,2 = 20 min) a do jisté míry i u l8F (tJ/2 = 110 min) je pro úspěšnou aplikaci takového léčiva pacientovi nutná přítomnost cyklotronu sloužícího k přípravě těchto radionuklidů v přímé blízkosti oddělení nukleární medicíny. Krátký poločas rozpadu také klade významné nároky na syntézu radiofarmaka a kontrolu kvality výroby. U vizualizace karcinomu prostaty navíc krátký poločas rozpadu [l8F]-fluormethylcholinu, [l8F]-fluorethylcholinu a [nC]-cholinu způsobuje problémy v kombinaci s rychlou exkrecí ledvinami [Bauman G. a spol. 2012, Prostatě Cancer Prostatic Dis. 15, 45-55], Kvalita obrazu je pak silně zhoršena pozadím z močového měchýře, ale krátký poločas rozpadu neumožňuje s akvizicí obrazu počkat do chvíle, kdy by došlo k eliminaci většiny radioaktivity z močového měchýře. [l8F]-fluormethylcholin, [l8F]-fluorethylcholin a [Cj-cholin jsou také vzhledem k charakteru emitovaného záření aplikovatelné pouze pro diagnostické účely a nelze je použít pro účely terapie.
» • · ·
Podstata vynálezu χPředmětem předkládaného vynálezu jsou deriváty obecného vzorce I
R6 _ I R8
N
Yx R7 Rx A. /R xz ^z
II I
I
R (I) kde
- Z jsou nezávisle na sobě atomy vybrané ze skupiny zahrnující uhlík, dusík, kyslík, síra;
- n je 1 nebo 0; tedy kruh obsahující atomy Z je aromatický nebo heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný kruh;
- R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující H; 123I; 124I; l25I; l27I; 131I; C, až Cj4 alkyl; C2 až Cn alkenyl; C2 až C14 alkynyl; C3 až C6 heteroaryl obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N; C3 až C6 heterocyklyl obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z O, S, N; C, až Ci4 alkoxy; Cf> až C10 aryloxy; C3 až C6 heteroaryloxy obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N; C3 až C6 heterocyklyloxy obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z O, S, N; benzyloxy; Q až C14 alkylthio; halogen; OH; SH; NH2; C, až C14 alkylamino; C6 až Cl0 arylamino; C, až Ci4 acylamino; di(Cj až C14 alkyl)amino, kde alkyly jsou stejné nebo různé; di(C6 až C10 aryljamino, kde aryly jsou stejné nebo různé; di(C] až C|4 acyljamino, kde acyly jsou stejné nebo různé; CN; nitro a COORn, kde Rn je vodík nebo C] až C]4 alkyl nebo aryl;
- přičemž alespoň jeden ze substituentů R je 123I; 124I; 125I; 1271 nebo l3lI,
- R6 je Ci až C4 lineární alkyl, přičemž C2-C4 lineární alkyl může být popřípadě terminálně substituovaný OH skupinou,
- R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující Ci až Ce alkyl; C2 až C6 alkenyl; C2 až C6 alkynyl; C3 až C8 cykloalkyl; C3 až C8 cykloalkenyl; C6 až C10 aryl; C3 až C6 heteroaryl obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N; C3 až C6 heterocyklyl obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z O, S, N; přičemž R7 a R8 mohou být popřípadě substituovány OH skupinou nebo C)-C4 hydroxyalkyl skupinou; nebo
- R7 a R8 dohromady s atomem dusíku tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N, a popřípadě substituovaný OH skupinou nebo C1-C4 hydroxyalkyl skupinou; nebo • · • ·
- R6, R7 a R8 dohromady s atomem dusíku tvoří bicyklickou skupinu, obsahující 5 až 12 uhlíků a popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N, a popřípadě substituovanou OH skupinou nebo C1-C4 hydroxyalkyl skupinou; s výhodou je takovou bicyklickou skupinou chinuklidin;
- přičemž alespoň jeden, s výhodou právě jeden, ze substituentů R6, R7 a R8 je substituovaný OH skupinou nebo C1-C4 hydroxyalkyl skupinou,
- Y je spojka tvořená lineárním nebo větveným uhlovodíkovým řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, přičemž popřípadě 1 až 2 atomy uhlíku mohou být nahrazeny atomy kyslíku a/nebo atomy síry, a
- a X'je anion farmaceuticky přijatelných solí, přičemž
- když právě jeden ze substituentů R je l23I; l24l; 125I; 127I nebo l31I a je v poloze ortho a ostatní substituenty R jsou atomy vodíku, Y je -CH2-, R6 je 2-hydroxyethyl, pak NR7R8 není dimethylamino nebo pyrrolidino skupina,
- když právě jeden ze substituentů R je 123I; 124I; 125I; 127I nebo l31I a je v poloze ortho a ostatní substituenty R jsou atomy vodíku, Y je -CH2-, R6 je ethyl nebo 2-hydroxyethyl, R7 je ethyl nebo 2-hydroxyethyl, pak R8 není methyl.
Uvedený obecný vzorec zahrnuje všechny možné izomery, enantiomery a diastereomery.
S výhodou je nejvýše jeden Z jiný atom než uhlík.
S výhodou je kruh obsahující atomy Z vybraný z fenylu a thiofenylu.
Ve výhodném provedení R6 je 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, nebo 4-hydroxybutyl.
S výhodou když R7 a R8 dohromady s atomem dusíku tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, je tento kruh substituovaný OH skupinou nebo C1-C4 hydroxyalkyl skupinou v poloze 3 nebo 4.
S výhodou R7 a R8 dohromady s atomem dusíku tvoří pěti- až šestičlenný kruh.
S výhodou když R6, R7 a R8 dohromady s atomem dusíku tvoří bicyklickou skupinu, je tento kruh substituovaný OH skupinou nebo C|-C4 hydroxyalkyl skupinou v poloze 3 nebo 4.
S výhodou obsahují alkylové řetězce 1 až 10 uhlíků, nebo 1 až 8 uhlíků, nebo 1 až 6 uhlíků, nebo 1 až uhlíky.
výhodou obsahují alkenylové nebo alkynylové řetězce 2 až 10 uhlíků, nebo 2 až 8 uhlíků, nebo 2 až uhlíků, nebo 2 až 4 uhlíky.
S výhodou je Y alkylenový řetězec. Výhodně, je-li Y větvený uhlovodíkový řetězec, jsou fenyl substituovaný R1 až R5 a atom dusíku vázány na stejném uhlíku větveného uhlovodíkového řetězce, a řetězec obsahuje 2 až 8, s výhodou 2 až 5 atomů uhlíku. Výhodně, je-li Y lineární uhlovodíkový řetězec, obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, nebo 2 až 3 atomy uhlíku.
• · • · • ·· · · ··· • · · · · • ····· · · • · ·· · ······ ·····*
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli s anorganickými či organickými anionty, soli s anorganickými či organickými kationty a adiční soli s anorganickými či organickými kyselinami či bázemi, kokrystaly, inkluzní sloučeniny a další soli vhodné pro fyziologické podání [Stáhl P. H., Wermuth, C. G. (Ed.) (2011), Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2. Vydání, ISBN 978-3-90639-051-2],
Vhodné farmaceuticky přijatelné anionty podle tohoto vynálezu s výhodou zahrnují anionty odvozené od anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, boritá, tetrafluoroboritá, fosforečná, dusičná, uhličitá, siřičitá a sírová; a od organických kyselin zahrnujících alifatické, cykloalifatické, aromatické, arylalifatické, heterocyklické, karboxylové a sulfonové kyseliny. Vhodné organické anionty jsou s výhodou anionty vybrané ze skupiny zahrnující acetát, isethionát, laktobionát, methansulfonát, trifluormethansulfonát, 4-methylbenzensulfonát, trifluoracetát, formiát, propionát, sukcinát, glykolát, glukonát, diglukonát, laktát, malát, tartarát, citrát, askorbát, glukuronát, maleát, fumarát, pyruvát, aspartát, glutamát, benzoát, anthranilát, stearát, salicylát, 4hydroxybenzoát, fenylacetát, mandelát, pamoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, pantotenát, 4-methylbenzensulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, sulfanilát, TV-cyklohexylsulfamát, 3hydroxybutyrát, galaktarát, galakturonát, adipát, alginát, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, glykoheptanoát, glycerofosfát, heptanoát, hexanoát, nikotinát, 2nafitalensulfonát, oxalát, pektinát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, thiokyanát, oktanoát, dekanoát, undekanoát, oxoglutarát, cinamát, l-hydroxy-2-naftoát, 4-acetamidobenzoát, gentisát, glukoheptonát, hippurát, isobutyrát, undecylenát, pyroglutamát, naftalen-l,5-disulfonát, laurát, oleát, sebakát, pentanoát a palmitát.
Předmětem vynálezu jsou ve výhodném provedení zejména následující deriváty obecného vzorce I: (2-hydroxyethyl)-[2-(3-jod-4-methoxyfenyl)ethyl]-dimethylamonium 4-methylbenzensulfonát, tj. 1, 3-hydroxy-l-[2-(3-jod-4-methoxyfenyl)ethyl]chinuklidin-l-ium 4-methylbenzensulfonát, tj. 2, (2-hydroxyethyl)-[2-(3,5-dijod-4-methoxyfenyl)ethyl]-dimethylamonium 4-methylbenzensulfonát, tj.
3, (2-hydroxyethyl)-[3-(3-jod-4-methoxyfenyl)propyl]-dimethyl-amonium 4-methylbenzensulfonát, tj. 4, (2-hydroxyethyl)-[2-(4-jodfenyl)ethyl]-dimethylamonium 4-methylbenzensulfonát, tj. 5, 3-hydroxy-l-[2-(4-jodfenyl)ethyl]-l-methylpiperidin-l-ium 4-methylbenzensulfonát, tj. 6, l-(2-hydroxyethyl)-l-[2-(4-jodfenyl)ethyl]pyrrolidin-l-ium 4-methylbenzensulfonát, tj. 7, 3-hydroxy-l-[2-(4-jodfenyl)ethyl]chinuklidin-l-ium 4-methylbenzensulfonát, tj. 8, (2-hydroxyethyl)-(3-jodbenzyl)-dimethylamonium methansulfonát, tj. 9, l-(2-hydroxyethyl)-l-(3-jodbenzyl)pyrrolidin-l-ium methansulfonát, tj. 10, (2-hydroxyethyl)-(4-jodbenzyl)-dimethylamonium bromid, tj. 11,
• · · « • · • · • · · · · diethyl-(2-hydroxyethyl)-(4-jodbenzyl)amonium bromid, tj. 12, l-(2-hydroxyethyl)-l-(4-jodbenzyl)pyrrolidin-l-ium bromid, tj. 13. l-(2-hydroxyethyl)-l-(2-jodbenzyl)piperidin-l-ium 4-methylbenzensulfonát, tj. 14, diethyl-(2-hydroxyethyl)-(2-jodbenzyl)amonium 4-methylbenzensulfonát, tj. 15, 3-hydroxy-l-(2-jodbenzyl)-l-methylpiperidin-l-ium 4-methylbenzensulfonát, tj. 16, l,4-bis(2-hydroxyethyl)-l-(2-jodbenzyl)piperazin-l-ium 4-methylbenzensulfonát, tj. 17, 3-hydroxy-l-(2-jodbenzyl)chinuklidin-l-ium 4-methylbenzensulfonát, tj. 18, [3-(4-hexyloxy-3-jodfenyl)propyl]-(2-hydroxyethyl)-dimethyl-amonium 4-methylbenzensulfonát, tj- 21, [3-(4-decyloxy-3-jodfenyl)propyl]-(2-hydroxyethyl)-dimethyl-amonium 4-methansulfonát, tj. 22.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou rovněž deriváty obecného vzorce I podle tohoto vynálezu pro použití jako léčiva a/nebo diagnostická činidla.
Předmětem předkládaného vynálezu je také léčivý přípravek obsahující alespoň jeden derivát obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli či solvátu, a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, plnivo a/nebo ředidlo.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou rovněž deriváty obecného vzorce Ia
II I
R-Z^ZR
I
R (Ia) kde
- Z jsou nezávisle na sobě atomy vybrané ze skupiny zahrnující uhlík, dusík, kyslík, síra;
- n je 1 nebo 0; tedy kruh obsahující atomy Z je aromatický nebo heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný kruh;
a n 10/1 10C 10 0 141
- R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující Η; I; 1; 1; I; I; Ci až C14 alkyl; C2 až Cm alkenyl; C2 až Ci4 alkynyl; C3 až C6 heteroaryl obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N; C3 až C6 heterocyklyl obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z O, S, N; C] až C]4 alkoxy; C6 až C]0 aryloxy; C3 až C6 heteroaryloxy obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, • · • · · · · · • ····· · · · • · · · · η ······ ······
S, Ν; C3 až C6 heterocyklyloxy obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z O, S, N; benzyloxy; C| až C14 alkylthio; halogen; OH; SH; NH2; Ci až C]4 alkylamino; C6 až Cio arylamino; Cj až C14 acylamino; di(C] až C|4alkyl)amino, kde alkyly jsou stejné nebo různé; di(C6 až Cio aryljamino, kde aryly jsou stejné nebo různé; di(Ci až Cj4 acyl)amino, kde acyly jsou stejné nebo různé; CN; nitro a COORn, kde R„ je vodík nebo C| až C]4 alkyl nebo aryl;
- přičemž alespoň jeden ze substituentů Rje 123I; l24I; l25I; 127I nebo l31I,
- R6 je Ci až C4 lineární alkyl, přičemž C2-C4 lineární alkyl může být popřípadě terminálně substituovaný OH skupinou,
- R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující Ci až C6 alkyl; C2 až C6 alkenyl; C2 až C6 alkynyl; C3 až C8 cykloalkyl; C3 až C8 cykloalkenyl; C6 až Cio aryl; C3 až C6 heteroaryl obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N; C3 až C6 heterocyklyl obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z O, S, N; přičemž R7 a R8 mohou být popřípadě substituovány OH skupinou nebo C)-C4 hydroxyalkyl skupinou; nebo
- R7 a R8 dohromady s atomem dusíku tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N, a popřípadě substituovaný OH skupinou nebo C]-C4 hydroxyalkyl skupinou; nebo
- R6, R7 a R8 dohromady s atomem dusíku tvoří bicyklickou skupinu, obsahující 5 až 12 uhlíků a popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N, a popřípadě substituovanou OH skupinou nebo CrC4 hydroxyalkyl skupinou; s výhodou je takovou bicyklickou skupinou chinuklidin;
- přičemž alespoň jeden, s výhodou právě jeden, ze substituentů R6, R7 a R8 je substituovaný OH skupinou nebo C|-C4 hydroxyalkyl skupinou,
- Y je spojka tvořená lineárním nebo větveným uhlovodíkovým řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, přičemž popřípadě mohou být 1 až 2 atomy uhlíku nahrazeny atomy kyslíku a/nebo atomy síry, a
- a X'je anion farmaceuticky přijatelných solí, pro použití v léčbě a/nebo diagnostice onemocnění s patologickou funkcí nebo expresí cholinového transportéru.
Onemocnění s patologickou funkcí nebo expresí cholinového transportéru zahrnují zejména onkologická onemocnění, zejména pak karcinom prostaty, plic, gliom; zánětlivá, neurologická a neuromuskulární onemocnění; aterosklerózu; závislost na alkoholu; psychiatrická onemocnění, zejména deprese a poruchy pozornosti.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je i použití derivátů obecného vzorce la podle tohoto vynálezu pro in vitro diagnostiku.
• · • · • ·
Látky podle předkládaného vynálezu lze připravit alkylací terciárního aminu vhodným alkylačním činidlem.
Předkládaný vynález představuje novou skupinu aromatických analog cholinu, která jsou radioznačitelná pomocí různých izotopů jódu. Tato nová analoga cholinu překonávají výše zmíněné nedostatky [18F]-fluormethylcholinu, [l8F]-fluorethylcholinu a [''Cj-cholinu, jelikož existují čtyři medicínsky relevantní radioizotopy jodu s výrazně delšími poločasy rozpadu. Vhodným zvolením izotopu jódu [Coenen Η. H. a spol. (2006), Radioiodination Reactions for Pharmaceuticals: Compendium for Effective Synthesis Strategies, Springer Netherlands, 1. vydání] lze navíc získat radiofarmakum aplikovatelné nejen pro pozitronovou emisní tomografii (124I), ale také pro jednofotonovou výpočetní emisní tomografii (123I, l25I, 13II), planámí scintigrafii (123I, l25I, I31I) a v neposlední řadě také pro terapii (13II).
Sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia, které obsahují radioizotopy jodu (123I, l24I, l25I, l31I) jsou zejména vhodné pro radiodiagnostiku a radioléčbu. Látky obsahující stabilní jod 127I jsou zejména vhodné jako prekurzory těchto radiofarmak a radiodiagnostik, nebo jako léčiva.
Příprava radiofarmaka dle tohoto vynálezu je velmi usnadněna možností neradioaktivní léčivo jodované přírodním 127I převést na radioaktivně značené léčivo jednoduchou izotopovou výměnou za katalýzy palladiem. Tato izotopová výměna probíhá i ve vodném prostředí za mírných podmínek a v krátkém reakčním čase. Díky těmto vlastnostem je umožněna velmi výhodná příprava radiofarmaka formou kitu přímo na klinickém pracovišti.
Nově připravené jodované deriváty cholinu podle tohoto vynálezu vykazovaly v in vitro experimentech vyšší afinitu k cholinovému transportéru než medicínsky běžně využívaný fluormethylcholin (resp. [l8F]fluormethylcholin) a afinita některých derivátů podle tohoto vynálezu byla dokonce vyšší než u přirozeného ligandu - cholinu (resp. [Cjcholinu). Deriváty podle tohoto vynálezu se jeví být výhodnější než dosud používaná zobrazovací činidla, a také je možno je aplikovat i pro terapii onemocnění spojených se zvýšenou expresí cholinového transportéru na cílové tkáni.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje radiochromatogram látky 4 značené radioaktivním izotopem 125I připravené postupem dle příkladu 23 dle tohoto vynálezu.
Obr. 2 znázorňuje příklad inhibiční křivky cholinu popsané v Biologickém testování pro Příklady 1 22 (křivka inhibice příjmu [3H]cholinu neradioaktivním cholinem).
• · • ·· · · ·· · · · * ··· ·· · · · · · • ····· · · · ·· • · · · · · · 0 ···· ·· ·· ···· ··· ··
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude dále ozřejměn příklady provedení, které ho však žádným způsobem nelimitují.
Číselné údaje posunů v NMR spektrech jsou uvedeny v ppm.
Notace v NMR spektrech: s (singlet), d (dublet), t (triplet), m (multiplet), br (široký signál). Zkratky v zápisu infračervených spekter (IČ): sh (raménko v absorpčním pásu), br (rozšířený pás). Následující zkratky popisují intenzitu pásů v IČ spektrech: vs (velmi silný), s (silný), m (střední), w (málo intenzivní), vw (velmi málo intenzivní).
NMR spektra byla měřena na Bruker Avance 300 (300 MHz pro ’H, 75 MHz pro 13C) aBruker Avance 600 (600 MHz pro ’H, 150 MHz pro 13C) NMR spektrometrech (Bruker Daltonik, Germany). Elementární analýzy byly pro C, Η, N provedeny na přístroji PE 2400 Series II Analyzer (Perkin Elmer, USA). Elementární analýzy pro síru a jod byly provedeny na rentgenofluorescenčním spektrometru SPECTRO iQ II (Spectro Analytical Instruments, Německo). Pro chromatografické analýzy byl použit HPLC chromatograf Dionex Ultimate 3000 (Dionex, USA) s in-line měřením radioaktivity pomocí detektoru FlowStar LB 513 Rádio Flow Detector (Berthold Technologies, Německo) a kolona s reverzní fází (Chromolith Performance RP-18e 100 x 4.6 mm, Měrek, Německo). Jako eluent sloužila směs acetonitrilu a vody s 0,1 % trifluoretové kyseliny při průtoku dmLmin’1. Infračervená spektra byla měřena na spektrometru Specac MKII Golden Gate Single Reflection ATR Systém, úhel dopadu paprsku 45° s diamantovým krystalem.
Seznam zkratek
BCA IČ stanovení proteinů pomocí kyseliny bicinchoninové (bicinchoninic acid assay) infračervené spektrum
NMR nukleární magnetická rezonance
ekv. ekvivalent
mekv. miliekvivalent (látkové množství násobené nábojem iontu)
DMF AýV-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
v/v v objemovém poměru
MeOH methanol
Et2O diethylether
EtOAc ethylester kyseliny octové
Ms methansulfonyl
MsO’ methansulfonátový anion
M mol. L'1
Tris 2-amino-2-hydroxymethyl-propan-l,3-diol
Ts 4-methylbenzensulfonyl
TsO' 4-methylbenzensulfonátový anion
t.t. teplota tání
ATR zeslabený úplný odraz
ESI elektrosprej
HMRS hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením
PBS fosfátem pufrovaný fyziologický roztok
cps HPLC počet registrovaných rozpadů radionuklidu za sekundu vysokoúčinná kapalinová chromatografie
TLC tenkovrstvá chromatografie
I. Syntéza látek
Obecný postup přípravy látek 1 až 21 pomocí alkylačních činidel A až J a příslušných aminů:
Do baňky bylo vloženo magnetické míchadlo, příslušné alkylační činidlo a příslušný amin. Pokud není uvedeno jinak, jako rozpouštědlo byl použit DMF. Baňka byla propláchnuta argonem, uzavřena zátkou, vložena do vyhřáté olejové lázně a reakční směs byla míchána. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi odstraněno na vakuové odparce odpařením s toluenem. Pokud není uvedeno jinak, produkt byl přečištěn přesrážením, a to následujícím způsobem: odparek byl rozpuštěn v minimálním množství MeOH, přenesen do centrifugační zkumavky, vysrážen směsí Et2O a hexanu popřípadě čistým Et2O a vzniklá suspenze byla odstředěna a dekantována. Produkt byl poté rozpuštěn v MeOH, přenesen Pasteurovou pipetou do 25mL kapkovité baňky a rozpouštědlo bylo odstraněno na vakuové odparce odpařením s toluenem. Produkt byl zbaven zbytkových rozpouštědel sušením za vysokého vakua.
• ·
Vzorce alkylačních činidel:
OTs
B C
D
Příklad 1
Příprava (2-hydroxyethyl)-[2-(3-jod-4-methoxyfenyl)ethyl]-dimethylamonium 4-methylbenzensulfonátu, tj. 1
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo A (viz Obrazová příloha 1, 200 mg, 0,463 mmol, 1 ekv.), DMF (2 mL) a 2-(dimethylamino)ethanol (140 pL, 1,39 mmol, 3 ekv.). Reakční čas činil 3 h při teplotě 80 °C. Srážení bylo provedeno dvakrát směsí Et2O a hexanu (1:1 v/v, 45 mL). Produkt byl získán jako bílá pevná látka (137 mg, 0,263 mmol, 57 %).
'H NMR (600 MHz, DMSO-íZ6) δ 7,75 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,30 (dd, .7=8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d,J=7,9 Hz, 2H), 6,97 (d, .7=8,4 Hz, 1H), 5,34 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 3,88 - 3,83 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,52 - 3,47 (m, 2H), 3,48 - 3,44 (m, 2H), 3,13 (s, 6H), 2,98 - 2,94 (m, 2H), 2,28 (s, 3H). I3C NMR (151 MHz, DMSO-ď6)8 156,76, 145,69, 139,27, 137,65, 130,47, 130,43, 128,09, 125,49, 111,62, 86,24, 64,82, 64,68, 56,42, 55,04, 50,87, 26,73, 20,82. IČ (diamant-ATR): v (cm’1) 3300m,br, 3081vw, 3036vw, 3006vw, 2946w, 2918vw, 2867vw, 2840vw, 1981vw,
1912vw, 1598w, 1566vw, 1491m, 1461m, 1439m, 1407w, 1394w, 1356w, 1280m, 1254m, 1217s,
1194s, 1178s, 1170s, 1119s, 1102m, 1052m, 1032s, 1018m, 1008s, 939w, 923m, 895w, 882w, 856w, 82ls, 798w, 780w, 748w, 713w, 680s, 662m, 564s, 55ls, 516w, 496w. HRMS (ESI) m/z: [M+] (C13H21INO2Ú vypočteno: 350,061148, nalezeno: 350,06124. Elem. analýza C21H28INO4S, vypočteno: C (46,07), H (5,41), N (2,69), S (6,15), nalezeno: C (46,02), H (5,48), N (2,58), S (6,24).
Příklad 2
Příprava 3-hydroxy-l-[2-(3-jod-4-methoxyfenyl)ethyl]chinuklidin-l-ium 4-methylbenzensulfonátu, tj. 2
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo A (viz Obrazová příloha 1, 200 mg, 0,463 mmol, 1 ekv.), DMF (2 mL) a chinuklidin-3-ol (178 mg, 1,400 mmol, 3 ekv.). Reakční čas činil 3 h při teplotě 80 °C. Srážení bylo provedeno jedenkrát směsí Et2O a hexanu (1:1 v/v, 45 mL) a následně čistým Et>0 (45 mL). Produkt byl získán jako šedobílá pevná látka (238 mg, 0,425 mmol, 92 %).
T.t. 173-176 °C. ‘H NMR (600 MHz, DMSO-ď6) δ 7,75 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 6,97 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,60 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 4,11 - 4,06 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (ddd, J = 12,7, 8,2, 2,9 Hz, 1H), 3,47 - 3,41 (m, 1H), 3,40 - 3,27 (m, 5H), 3,09 (dt, J= 12,8, 2,8 Hz, 1H), 2,96 - 2,86 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,16 - 2,10 (m, 1H), 2,06 - 2,02 (m, 1H), 1,96 - 1,89 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-íý) δ 156,73, 145,73, 139,24, 137,62, 130,61, 130,43, 128,08, 125,49, 111,58, 86,22, 63,44,
62,65, 56,42, 54,03, 52,71, 26,36, 26,05, 20,90, 20,81, 17,39. IČ (diamant-ATR): v (cín') 3274m,br,
3014w, 2938w, 2918w, 2885w, 2840w, 1662vw, 1600w, 1570vw, 1491m, 1461w, 1421w, 1392w,
1363w, 1338w, 1324w, 1284w, 1254m, 1212s, 1180s, 1168s, 1119s, 1098m,1049m, 1032m, 1008s,
975w, 946w, 923w, 906w, 884w, 820m, 761w, 710w, 682s, 664m, 638w, 563s, 492w, 468w. HRMS (ESI) m/z: [M+] (C16H23INCV) vypočteno: 388,076798, nalezeno: 388,07672. Elem. analýza C23H30INO5S, vypočteno: C (49,38), H (5,40), N (2,50), I (22,68), S (5,73), nalezeno: C (49,51) H (5,35), N (2,24), I (22,40), S (5,76).
Příklad 3
Příprava (2-hydroxyethyI)-[2-(3,5-dijod-4-methoxyfenyI)ethyl]-dimethylamonium 4-methylbenzensulfonátu, tj. 3
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo B (viz Obrazová příloha 1, 350 mg, 0,627 mmol, 1 ekv.), DMF (3 mL) a 2-(dimethylamino)ethanol (190 pL, 1,888 mmol, 3 ekv.). Reakční čas činil 4 h při teplotě 85 °C. Srážení bylo provedeno jedenkrát směsí Et2O a hexanu (1:1 v/v, 45 mL) a následně čistým Et2O (40 mL). Produkt byl získán jako bílá pevná látka (258 mg, 0,399 mmol, 64 %).
• ·
T.t. 178-180 °C, 'H NMR (600 MHz, DMSO-<) δ 7,82 (s, 2H), 7,48 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 5,34 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,88 - 3,83 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,52 - 3,48 (m, 2H), 3,46 - 3,43 (m, 2H), 3,11 (s, 6H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,28 (s, 3H). I3C NMR (151 MHz, DMSO-c/ň) δ 157,38, 145,67, 140,12, 137,64, 136,74, 128,08, 125,48, 91,52, 64,94, 64,21, 60,29, 55,00, 50,90, 26,26,
20,82. IČ (diamant-ATR): v (cm'1) 3322m,br, 3032w, 2999vw, 2948vw, 2934vw, 2915vw, 2870vw, 2850vw, 2817vw, 1991vw, 1980vw, 1930vw, 191 lvw,
1893vw, 1803vw, 1752vw, 1599vw, 1581w, 1536w, 1493w, 1480w, 1461m, 1414m, 1396w, 1377w, 1360w, 1337w, 1326w, 1306w, 1248m, 1207m, 1196s, 1173s, 1150m, 1122s, 1102m, 1094m, 1054w, 1032s, 1009s, 996s, 978w, 961w, 938m, 91 lw, 889w, 869w, 854w, 840w, 812m, 799w, 772w, 742w, 706m, 682s, 622w, 610w, 564s, 552s, 517w, 493w, 463w. HRMS (ESI) m/z: [M+] (C]3H2oI2N02 +) vypočteno: 475,957791, nalezeno: 475,95731, Elem. analýza C20H27I2NO5S, vypočteno: C (37,11), H (4,20), N (2,16), I (39,21), S (4,95), nalezeno: C (37,14), H (4,27), N (1,98), I (39,23), S (5,17).
Příklad 4
Příprava (2-hydroxyethyl)-[3-(3-jod-4-methoxyfenyl)propyl]-dimethyl-amonium 4-methylbenzensulfonátu, tj. 4
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo C (viz Obrazová příloha 1, 342 mg, 0,766 mmol, 1 ekv.), DMF (3 mL) a 2-(dimethylamino)ethanol (190 pL, 1,888 mmol, 3 ekv.). Reační čas činil 2 h při teplotě 80 °C. Produkt byl přečištěn chromatografií na Cis-silikagelu (eluent 4:6 MeOH:voda v/v). Produkt byl získán jako bílá pevná látka (354 mg, 0,661 mmol, 86 %).
T.t. 120-122 °C. 'H NMR (600 MHz, DMSO-í/6) δ 7,67 (d, ./=2,2 Hz, 1H), 7,49 (d,J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 6,93 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,28 (br s, 1H), 3,82 - 3,78 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,40 - 3,36 (m, 2H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 3,05 (s, 6H), 2,49 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,98 - 1,92 (m, 2H). I3C NMR (151 MHz, DMSO-tý) δ 156,22, 145,70, 138,53, 137,66, 134,67, 129,62, 128,10, 125,49, 111,44, 86,14, 64,63, 63,60, 56,37, 54,97, 50,91, 30,23, 23,86, 20,82. IČ (diamant-ATR): v (cm'1) 3324m,br, 3035vw, 3021vw, 3000vw, 2972vw, 2958vw, 2937w, 2862vw, 2840vw, 1981vw, 1915vw, 1655vw, 1598w,
1562vw, 1486m, 1474w, 1459w, 1441w, 1418w, 1400w, 1362w, 1290w, 1278w, 1253m, 1227m, 1214m, 1173s, 1150m, 1118s, 1096m, 1073m, 1048m, 1030s, 1020w, 1008s, 968w, 944w, 893w, 846w, 814s, 800w, 756w, 712w, 680s, 663m, 598w, 562s, 540m, 512w, 494w. HRMS (ESI) m/z: [M)+] (C14H23INO2Á vypočteno: 364,076798, nalezeno: 364,07690. Elem. analýza C21H30INO5S, vypočteno: C (47,11), H (5,65), N (2,62), S (5,99), nalezeno: C (47,18), H (5,63), N, (2,47), S (6,04).
« · e • · · ♦ ·
·.·· ·· ·· ··»·
Příklad 5
Příprava (2-hydroxyethyI)-[2-(4-jodfenyl)ethyl]-dimethylamonium 4-methylbenzensulfonátu, tj. 5 Při syntéze bylo použito alkylační činidlo D (viz Obrazová příloha 1, 400 mg, 0,99 mmol, 1 ekv.), DMF (5 mL) a 2-(dimethylamino)ethanol (300 pL, 2,98 mmol, 3 ekv.). Reakce probíhala 2 h při teplotě 60 °C a 2 h při teplotě 80 °C. Srážení bylo provedeno jedenkrát směsí Et2O a hexanu (1:1 v/v, 45 mL) a následně dvakrát čistým Et2O (40 mL). Produkt byl získán jako bílá pevná látka (270 mg, 0,55 mmol, 56 %).
T.t. 204-206 °C. ‘H NMR (600 MHz, DMSO-<76) δ 7,70 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 5,35 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 3,88 - 3,83 (m, 2H), 3,55 - 3,50 (m, 2H), 3,49 - 3,44 (m, 2H), 3,13 (s, 6H), 3,03 - 2,97 (m, 2H), 2,28 (s, 3H). ,3C NMR (151 MHz, DMSO-JQ δ 145,66, 137,67, 137,38, 136,25, 131,48, 128,10, 125,48, 92,88, 64,78, 64,27, 55,04, 50,90, 27,73,
20,82. IČ (diamant-ATR): v (cm’1) 3347m,br, 3041w, 3026w, 3003w, 2968w, 2947w, 2915w, 2864w, 1981vw, 1936vw, 1902vw, 1596w, 1484m, 1468w, 1442w, 1424w,
1406w, 1400w, 1354w, 1322w, 1306w, 1287w, 1218s, 1181s, 1168s, 1154m, 1118s, 1102m, 1084w,
1063m, 1053w, 1030s, 1007s, 975w, 946w, 923m, 907w, 883w, 858w, 832m, 824m, 802m, 730w, 713w, 682s, 628w, 564s, 552s, 512m, 453w. HRMS (ESI) m/z: [M+] (C12Hi9INO+) vypočteno: 320,050584, nalezeno: 320,05048. Elem. analýza C|9H26INO4S, vypočteno: C (46,44), H (5,33), N (2,85), I (25,83), S (6,53), nalezeno: C (46,65), H (5,32), N (2,64), I (25,56), S (6,55).
Příklad 6
Příprava 3-hydroxy-l-[2-(4-jodfenyl)ethyl]-l-methylpiperidin-l-ium 4-methylbenzensulfonátu, tj. 6
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo D (viz Obrazová příloha 1, 400 mg, 0,99 mmol, 1 ekv.), DMF (5 mL) a l-methylpiperidin-3-ol (344 pL, 2,98 mmol, 3 ekv.). Reakce probíhala 2 h při teplotě 60 °C, 2 h při teplotě 80 °C a 2 h při teplotě 90 °C. Srážení bylo provedeno třikrát směsí Et2O a hexanu (1:1 v/v, 45 mL). Produkt byl získán jako směs dvou diastereomerů (dle NMR analýzy v poměru 1:1) v podobě nažloutlé pevné látky (269 mg, 0,52 mmol, 53 %).
'H NMR (600 MHz, DMSO-e/6) δ 7,71 (d, J= 8,3 Hz, 1H, diastereomer 1), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H, diastereomer 2), 7,48 (d, J= 8,2 Hz, 2H, 4-methylbenzensulfonát), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H, 4-methylbenzenesulfonát), 5,52 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,06 3,99 (m, 2H), 3,72 - 3,66 (m, 1H), 3,58 - 3,49 (m, 2H), 3,48 - 3,30 (m, 6H), 3,21 (s, 3H), 3,16 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,07 - 2,94 (m, • · • ·
4H), 2,28 (s, 6H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,87- 1,75 (m, 4H), 1,52-1,40 (m, 2H). nCNMR(151 MHz, DMSO-í/6) δ 145,70, 137,64, 137,41, 137,34, 136,37, 136,19, 131,58, 131,50, 128,09, 125,49, 92,89,
20,82, 17,06, 16,70. IČ (diamant-ATR): v (cm’1) 3320m,br, 3056vw, 3021vw, 2998vw, 2949w,
2922vw, 2869vw, 1979vw, 1968vw, 1954vw, 1933vw, 1915vw, 1906vw, 1598w, 1585w, 1562w,
1493w, 1457m, 1383w, 1354w, 1278w, 1206m, 1176s, 1119s, 1080m, 1052w, 1032s, 1008s, 914w, 876m, 816m, 765m, 745w, 734w, 71 lw, 679s, 648m, 563s, 518m, 494m. HRMS (ESI) m/z: [M+] (C14H21INCE) vypočteno: 346,066234, nalezeno: 346,06600, Elem. analýza C21H28INO4S, vypočteno: C (48,75), H (5,45), N (2,71), 1 (24,53), S (6,20), nalezeno: C (48,91), H (5,48), N (2,59), I (24,25), S (6,25).
Příklad 7
Příprava l-(2-hydroxyethyl)-l-[2-(4-jodfenyl)ethyl]pyrrolidin-l-ium 4-methylbenzensulfonátu, tj.
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo D (viz Obrazová příloha 1, 400 mg, 0,99 mmol, 1 ekv.), DMF (5 mL) a 2-(pyrrolidin-l-yl)ethanol (350 pL, 2,99 mmol, 3 ekv.). Reakce probíhala 2 h při teplotě 60 °C, 2 h při teplotě 80 °C a 2 h při teplotě 90 °C. Srážení bylo provedeno třikrát směsí Et2O a hexanu (1:2 v/v, 45 mL). Produkt byl získán v podobě nažloutlé pevné látky (165 mg, 0,32 mmol, 32 %).
T.t. 152-154 °C. 'H NMR (600 MHz, DMSO-í/6) δ 7,69 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,15 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 5,40 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 3,88 - 3,83 (m, 2H), 3,66 - 3,54 (m, 4H), 3,52 - 3,46 (m, 4H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,10 - 2,02 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-ď6) δ 145,67, 137,66, 137,32, 136,36, 131,51, 128,09, 125,48, 92,84, 62,78, 60,27, 60,08, 55,73, 28,36, 21,21, 20,82. IČ (diamant-ATR): v (cm'1) 3314m,br, 3064vw, 3040vw,
3021vw, 3007vw, 2978vw, 2965vw, 2916vw, 2890vw, 2862vw, 1995vw, 1981vw, 1935vw, 1912vw,
1823vw, 1795vw, 1670vw, 1598w, 1484m, 1468w, 1443w, 1418w, 1402w, 1389w, 1379w, 1359w,
1346w, 1321w, 1307w, 1212s, 1200m, 1184s, 1168s, 1120s, 1104m, 1086m, 1060w, 1032s, 1007s,
973w, 941w, 908w, 884w, 835m, 822m, 800m, 724w, 712w, 682m, 655m, 641m, 562s, 553s,sh, 524w, 508m, 496w. HRMS (ESI) m/z: [M)+] (Ci4H2iINO+) vypočteno: 346,066234, nalezeno: 346,06629, Elem. analýza C21H28INO4S, vypočteno: C (48,75), H (5,45), N (2,71), I (24,53), S (6,20), nalezeno: C (48,93), H (5,46), N (2,53), I (24,07), S (6,30).
• · • · « · • · • · • · · · · · · · • · · · · · • ····· · · · „ - · · · · · 15 ···· ·· ·· ····
Příklad 8
Příprava 3-hydroxy-l-[2-(4-jodfenyl)ethyl]chinuklidin-l-ium 4-methylbenzensulfonátu, tj. 8
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo D (viz Obrazová příloha 1, 400 mg, 0,99 mmol, 1 ekv.), DMF (5 mL) a chinuklidin-3-ol (380 mg, 2,99 mmol, 3 ekv.). Reakce probíhala 3 h při teplotě 60 °C. Srážení bylo provedeno jedenkrát směsí Et2O a hexanu (1:1 v/v, 45 mL) a dvakrát čistým Et2O (40 mL). Produkt byl získán v podobě šedobílé pevné látky (425 mg, 0,80 mmol, 80 %).
T.t. 217-218 °C. 'H NMR (600 MHz, DMSO-ď6) δ 7,70 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,14 - 7,10 (m, 4H), 5,60 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,69 (ddd, J= 12,7, 8,3, 3,0 Hz, 1H), 3,48 - 3,42 (m, 1H), 3,41 - 3,28 (m, 5H), 3,09 (dt, J= 12,9, 2,8 Hz, 1H), 2,99 - 2,90 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,95 - 1,88 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 2H). I3CNMR(151 MHz, DMSO-O δ 145,69, 137,65, 137,35, 136,43, 131,46, 128,09, 125,49, 92,83, 63,44, 63,02, 62,67, 54,04, 52,74, 27,06, 26,36, 20,90, 20,82, 17,39.
IČ (diamant-ATR): v (cm’1) 3259m,br, 3061vw, 3036vw, 3020vw, 301 lvw, 2956w, 2920vw, 2879vw,
1991vw, 1980vw, 1920vw, 1899vw, 1802vw, 1655vw, 1596vw, 1486m, 1456w, 1386w, 1360w, 1338w, 1323w, 1306w, 1217s, 1184s, 1137w, 1120s, 1096m, 1060m, 1031s, 1006s, 969w, 954w, 944w, 922w, 906w, 884w, 841w, 816m, 806m,sh, 720w, 71 lw, 680s, 639w, 564s, 551m,sh, 508m, 485w. HRMS (ESI) m/z: [M+] (Ci5H2]INO+) vypočteno: 358,066234, nalezeno: 358,06608, Elem. analýza C22H28INO4S, vypočteno: C (49,91), H (5,33), N (2,65), I (23,97), S (6,06), nalezeno: C (50,12), H (5,37), N (2,46), I (23,73), S (6,21).
Příklad 9
Příprava (2-hydroxyethyl)-(3-jodbenzyl)-dimethylamonium methansulfonátu, tj. 9
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo E (viz Obrazová příloha 1,200 mg, 0,67 mmol, 1 ekv.),
DMF (1,5 mL) a 2-(dimethylamino)ethanol (134 pL, 1,33 mmol, 2 ekv.). Reakce probíhala 1 h při teplotě 80 °C. Srážení bylo provedeno jedenkrát z dichlormethanového roztoku směsí Et2O a hexanu (2:1 v/v, 45 mL) a jedenkrát zMeOH směsí Et2O a hexanu (2:1 v/v, 45 mL). Produkt byl získán v podobě bezbarvé viskózní kapaliny (259 mg, 0,67 mmol, 100 %).
'HNMR (300 MHz, DMSO-c/e) δ 7,99 (dd, J= 1,8, 1,7 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J= 7,9, 1,8, 1,1 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J= 7,7, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, .7=7,9, 7,7 Hz, 1H), 5,36 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,95 - 3,87 (m, 2H), 3,41 - 3,34 (m, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,30 (s, 3H).
• ·
Příklad 10
Příprava l-(2-hydroxyethyl)-l-(3-jodbenzyl)pyrroIidin-l-ium methansulfonátu, tj. 10
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo E (viz Obrazová příloha 1, 400 mg, 1,27 mmol, 1 ekv.), DMF (2,0 mL) a 2-(pyrrolidin-l-yl)ethanol (223 pL, 1,91 mmol, 1,5 ekv.). Reakce probíhala 1 h při teplotě 75 °C. Srážení bylo provedeno z MeOH jedenkrát směsí Et2O a hexanu (2:1 v/v, 45 mL) ajedenkrát čistým Et2O (45 mL). Produkt byl získán v podobě nažloutlé viskózní kapaliny (500 mg, 1,16 mmol, 91 %).
'H NMR (300 MHz, DMSO-<76) δ 8,02 (t,J= 1,7 Hz, 1H), 7,89 (dt,J=7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,65 (dt, .7=7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,31 (t, .7= 7,8 Hz, 1H), 5,51 (t, .7= 4,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,94 (dt, J= 5,0, 4,8 Hz, 2H), 3,64 - 3,44 (m, 4H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,11 - 2,03 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-JQ δ 141,04, 138,83, 132,29, 131,34, 130,95, 95,30, 61,67, 60,97, 59,94, 55,40, 54,94, 20,84.
Příklad 11
Příprava (2-hydroxyethyl)-(4-jodbenzyl)-dimethylamonium bromidu, tj. 11
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo F (viz Obrazová příloha 1, 400 mg, 1,35 mmol, 1 ekv.), DMF (2 mL) a 2-(dimethylamino)ethanol (303 pL, 3,01 mmol, 2,2 ekv.). Reakce probíhala 30 min při teplotě 75 °C. Srážení bylo provedeno z MeOH jedenkrát směsí Et2O a hexanu (3:1 v/v, 40 mL) ajedenkrát čistým Et2O (40 mL). Produkt byl získán v podobě bílé pevné látky (472 mg, 1,22 mmol, 91 %).
*H NMR (300 MHz, DMSO-c/ň) δ 7,88 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 8,2 Hz, 2H),
5,34 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,94 - 3,86 (m, 2H), 3,43 - 3,37 (m, 2H), 3,03 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-í76) δ 137,67, 135,10, 127,75, 98,01, 66,51, 64,88,
54,83, 49,78.
Příklad 12
Příprava diethyl-(2-hydroxyethyi)-(4-jodbenzyl)amonium bromidu, tj. 12
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo F (viz Obrazová příloha 1, 400 mg, 1,35 mmol, 1 ekv.), DMF (2 mL) a 2-(diethylamino)ethanol (268 pL, 2,02 mmol, 1,5 ekv.). Reakce probíhala 30 min při teplotě 75 °C. Srážení bylo provedeno z MeOH jedenkrát směsí Et2O a hexanu (3:1 v/v, 40 mL) • · a jedenkrát čistým Et2O (40 mL). Produkt byl získán v podobě bílé pevné látky (459 mg, 1,11 mmol,
%).
'H NMR (300 MHz, DMSO-ďň) δ 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 5,38 (t, .7= 5,1 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,88 (dt, J = 5,2, 5,1 Hz, 1H), 3,30 -3,20 (m, 6H), 1,31 (t, J= 7,1 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-U) δ 137,76, 134,87, 127,48, 97,87, 60,30, 58,06, 54,45, 53,25, 7,79.
Příklad 13
Příprava l-(2-hydroxyethyl)-l-(4-jodbenzyl)pyrrolidin-l-ium bromidu, tj. 13
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo F (viz Obrazová příloha 1, 400 mg, 1,35 mmol, 1 ekv.), DMF (2 mL) a 2-(pyrrolidin-1 -yl)ethanol (236 pL, 2,02 mmol, 1,5 ekv.). Reakce probíhala 30 min při teplotě 75 °C. Srážení bylo provedeno z MeOH jedenkrát směsí Et2O a hexanu (3:1 v/v, 40 mL) a jedenkrát čistým Et2O (40 mL). Produkt byl získán v podobě bílé pevné látky (484 mg, 1,17 mmol, 87 %).
’H NMR (300 MHz, DMSO-íZ6) δ 7,87 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 5,43 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,93 (dt, J= 4,9, 4,9 Hz, 2H), 3,64 3,45 (m, 4H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 2,14-1,99 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSOUJ δ 137,75, 134,86, 128,42, 97,83, 61,71, 60,90, 59,75, 55,31, 20,78.
Příklad 14
Příprava l-(2-hydroxyethyl)-l-(2-jodbenzyl)piperidin-l-ium 4-methylbenzensulfonátu, tj. 14
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo G (viz Obrazová příloha 1, 600 mg, 2,38 mmol, 1 ekv.) a l-(2-hydroxyethyl)piperidin (4 mL, 30 mmol, 12,5 ekv.) bez použití přidaného rozpouštědla. Reakce probíhala 18 h při teplotě 80 °C. Reakční směs byla naředěna vodou (50 mL) a přebytečný amin byl odstraněn extrakcí do ethylesteru kyseliny octové (4 x 40 mL). Vodná fáze byla zakoncentrována, olejovitý zbytek byl rozpuštěn v MeOH a pomalu překapán skrz kolonu obsahující silně bazický anex (30 mL, velikost částic 650-820 pm, 1 mekv. mL'1) v TsO' cyklu. Ze získaného roztoku bylo na vakuové odparce odstraněno rozpouštědlo a produkt byl získán v podobě hnědé olejovité látky, která po ochlazení zkrystalizovala (938 mg, 1,81 mmol, 76 %).
‘H NMR (300 MHz, DMSO-rig) δ 8,08 (dd, J= 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 7,8,
1,6 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J= 7,5, 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,26 (ddd, J= 7,8, 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 5,48 (t, J=4,7 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,08 - 3,87 (m, 2H), 3,73 - 3,58 (m, 4H), 3,19 - 3,07 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,05 - 1,83 (m, 2H), 1,82 - 1,67 (m, 2H), 1,65 - 1,47 (m, 1H), 1,40 - 1,17 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-JÓ) δ 145,66, 140,99, 137,65, 135,25, 132,16, 130,87, 128,79, 128,07, 125,48, 105,67, 69,34, 58,65, 57,77, 54,94, 20,80, 20,09, 19,29. IČ (diamant-ATR): v (cm-1) 3343m,br, 3086vw, 3063vw, 3023w, 2960w, 2918vw, 2884w, 1982vw, 1967vw, 1953vw, 19l6vw, 1660vw, 1598vw, 1586vw, 1492w, 1465w, 1455m, 1436w, 1400w, 1346w, 1315w, 1290w, 1213s, 1178s, 1120s, 1103m, 1052m, 1034s, IOIOs, 990w, 946w, 932w, 908w, 868w, 818m, 798w, 763s, 726w, 712w, 679s, 650m, 623w, 56ls, 464w. HRMS (ESI) m/z: [M+] (C14H21INO+) vypočteno: 346,066234, nalezeno: 346,06628, Elem. analýza C2iH28lNO4S, vypočteno: C (48,75), H (5,45), N (2,71), S (6,20), nalezeno: C (49,07), H (5,58), N (2,62), S (6,28).
Obecný postup přípravy látek 15-18 pomocí alkylačního činidla H:
Do baňky bylo vloženo magnetické míchadlo, alkylační činidlo H (viz Obrazová příloha 1, 400 mg, 1,16 mmol, 1 ekv.), DMF (5 mL) a příslušný amin (3,49 mmol, 3 ekv.). Baňka byla propláchnuta argonem, uzavřena zátkou, vložena do olejové lázně vyhřáté na 50 °C a reakční směs byla míchána 2 h. Průběh reakce byl sledován pomocí TLC. Rozpouštědlo bylo z reakční směsi odstraněno na vakuové odparce odpařením s toluenem. Odparek byl následně rozpuštěn v minimálním množství MeOH, přenesen do centrifugační zkumavky, vysrážen směsí Et2O a hexanu (1:1 v/v, 45 mL) a obsah zkumavky byl odstředěn a dekantován. Látka pak byla opět rozpuštěna v minimálním objemu MeOH, vysrážena čistým Et2O, odstředěna a dekantována (tato celá procedura byla dvakrát opakována). Získaný produkt byl rozpuštěn v MeOH a pomalu překapán skrz kolonu obsahující silný anex (15 mL, velikost částic 650-820 pm, 1 mekv. mL'1) vTsO' cyklu. Ze získaného roztoku bylo na vakuové odparce odstraněno rozpouštědlo a u olejovitých vzorků byla provedena koevaporace s toluenem. Zbytková rozpouštědla pak byla odstraněna pod vysokým vakuem.
Příklad 15
Příprava Diethyl-(2-hydroxyethyl)-(2-jodbenzyl)amonium 4-methyIbenzensulfonátu, tj. 15
Bezbarvá viskózní kapalina, která po ochlazení zkrystalizovala (477 mg, 0,94 mmol, 81 %).
T.t. 103-105°C. ’H NMR (600 MHz, DMSO-<) δ 8,07 (dd, J= 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J= 7,6, 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,26 (ddd, J= 7,7, 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 5,44 (br s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,87 (br s, 2H), 3,47 - 3,37 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, • · ·· · · · · · · * ···· ···· ··« ··· ·· · ···· • ····· · · · ·· · • ··»· · · · ···· ·· ·· ···· ··· ··
6H). I3C NMR (151 MHz, DMSO-í/6) δ 145,71, 140,92, 137,63, 134,11, 132,17, 131,26, 129,07, 128,08, 125,49, 105,51, 65,31, 59,38, 54,76, 54,32, 20,81, 8,18. IČ (diamant-ATR): v (cm’1) 3270m,br, 3010w, 2990vw, 2972w, 2916vw, 2889vw, 2870vw, 1990vw, 1980vw, 1646vw, 1596vw, 1581vw, 1567vw, 1494w, 1468w, 1457w, 1443w, 1424w, 1402w, 1382w, 1357w, 1304w, 1274w, 1215m, 1186s, 1160m, 1116m, 1090m, 1052w, 1033m, IOIOs, 982w, 963w, 934w, 890w, 858w, 820m, 802w, 785w, 760m, 730w, 721m, 713m, 678s, 648m, 624w, 562s, 526w, 496w, 458w. HRMS (ESI) m/z: [M+] (Ci3H2lINO+) vypočteno: 334,066234, nalezeno: 334,06648. Elem. analýza C20H28INO4S, vypočteno: C (47,53), H (5,58), N (2,77), 1 (25,11), S (6,34), nalezeno: C (47,42), H (5,60), N (2,74), I (25,01), S (6,51).
Příklad 16
Příprava 3-hydroxy-l-(2-jodbenzyl)-l-methylpiperidin-l-ium 4-methylbenzensulfonátu, tj. 16
Směs diastereomerů (2:1 dle NMR analýzy) v podobě našedlé hygroskopické pevné látky (424 mg, 0,84 mmol, 73 %).
'H NMR (300 MHz, DMSO-í/6) δ 8,08 (dd, J= 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 7,8, 1,7 Hz, 0,67H), 7,65 (dd, J= 7,7, 1,7 Hz, 0,33H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,84 - 4,58 (m, 2H), 4,22 - 4,14 (m, 0,33H), 4,05 - 3,93 (m, 0,67H), 3,57 3,01 (m, 4H), 3,14 (s, 1H), 3,04 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,11-1,69 (m, 3H), 1,68 1,52 (m, 0,33H), 1,41 - 1,22 (m, 0,67H). I3C NMR (75 MHz, DMSO-ďtf) δ 145,70,
145,69,
141137,61, 135,16, 134,84, 132,25, 132,23, 130,76, 130,71, 128,78, 128,72, 128,06,
20,79, 17,76, 17,75, 16,31. IČ (diamant-ATR): v (cm'1) 3320m,br, 3056vw, 3021vw, 2998vw, 2949w,
2922vw, 2869vw, 1979vw, 1968vw, 1954vw, 1933vw, 1915vw, 1906vw, 1598w, 1585w, 1562w, 1493w, 1457m, 1383w, 1354w, 1278w, 1206m, 1176s, 1119s, 1080m, 1052w, 1032s, 1008s, 914w, 876m, 816m, 765m, 745w, 734w, 71 lw, 679s, 648m, 563s, 518m, 494m. HRMS (ESI) m/z: [M+] (C13H19INOÁ vypočteno: 332,050584, nalezeno: 332,05079. Elem. analýza C2oH26IN04SO,5H20, vypočteno: C (46,88), H (5,31), N (2,73), I (24,77), S (6,26), nalezeno: C (47,13), H (5,36), N (2,78), I (24,67).
Příklad 17
Příprava l,4-bis(2-hydroxyethyl)-l-(2-jodbenzyl)piperazin-l-ium 4-methylbenzensulfonátu, tj. 17
Bílá amorfní silně hygroskopická pevná látka (502 mg, 0,89 mmol, 77 %).
• · · • · · · « · · *
‘H NMR (600 MHz, DMSO-í/fi) δ 8,09 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= Ί,Ί, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J= Ί,β, Ί,6, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,28 (ddd, J= 7,7, 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 5,52 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,49 (br s, 1H), 4,03 - 3,99 (m, 2H), 3,77 - 3,65 (m, 4H), 3,44 (q, J= 5,7 Hz, 2H), 3,24 (t, J= 10,7 Hz, 2H),
2,96 - 2,86 (m, 2H), 2,82 - 2,65 (m, 2H), 2,46 - 2,41 (m, 2H), 2,28 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz,
DMSO-<76) δ 145,64, 141,06, 137,70, 135,55, 132,33, 130,64, 128,85, 128,11, 125,50, 105,87, 69,36,
58,71, 58,47, 58,27, 56,81, 54,94, 46,05, 20,82. IČ (diamant-ATR): v (cm'1) 3352m,br, 3082vw,
3056vw, 3018vw, 2937w, 2920w, 2869vw, 2834w, 1993vw, 1966vw, 1925vw, 1904vw, 1654vw,
1598w, 1584w, 1562w, 1494w, 1453m, 1360w, 1283w, 1207s, 1173s, 1120s, 1081w, 1053w, 1031s,
1008s, 988w, 944w, 932w, 888w, 855w, 816m, 800w, 764m, 728w, 71 lw, 680s, 648w, 633w, 601w, 563s, 493w, 450w. HRMS (ESI) m/z: [M+] (C15H24IN2O2Á vypočteno: 391,087697, nalezeno: 391,08771.
Příklad 18
Příprava 3-hydroxy-l-(2-jodbenzyl)chinuklidin-l-ium 4-methylbenzensulfonátu, tj. 18
Bílá pevná látka (496 mg, 0,96 mmol, 83 %).
T.t. 154-156 °C. ’H NMR (600 MHz, DMSO-í/6) δ 8,07 (dd, .7=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (ddd, J= Ί,Ί, Ί,Ί, 1,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J= Ί,9 Hz, 2H), 5,60 (s, 1H), 4,59 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 3,74 (ddd, J= 12,7, 8,3, 3,0 Hz, 1H), 3,51 (tt, J= 11,2, 3,8 Hz, 1H), 3,47-3,32 (m,3H), 3,14 (dt, J= 12,7, 2,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15-2,07 (m, 1H), 2,03 - 1,99 (m, 1H), 1,94-
1,87 (m, 1H), 1,80- 1,70 (m, 2H). 13CNMR(151 MHz, DMSO-ďJ δ 145,73, 140,90, 137,63, 135,04,
132,17, 130,73, 128,78, 128,08, 125,50, 105,03, 69,40, 63,31, 63,21, 54,68, 53,51, 26,39, 20,97,
20,82, 17,47. IČ (diamant-ATR): v (cm·1) 3185m,br, 3088w, 3060w, 3052w, 3013w, 2982w, 2946w,
2888w, 1931vw, 1855vw, 1826vw, 1664vw, 1598w, 1586w, 1560w, 1490w, 1460m, 1436w, 1425w,
1412w, 1385w, 1347w, 1318w, 1279w, 1217m, 1171s, 1133m,sh, 1119s, 1092m, 1070w, 1048w,
1032s, 1010S, 997m, 966w, 940w, 910w, 889w, 852w, 827m, 802w, 774m, 733w, 714w, 678s, 648w, 619w, 601w, 560s, 550m,sh, 484w, 469w. HRMS (ESI) m/z: [M+] (Ci4Hi9INO+) vypočteno: 344,050584, nalezeno: 344,05065. Elem. analýza C2iH26lNO4S, vypočteno: C (48,94), Η (5,08), Ν (2,72), I (24,62), S (6,22), nalezeno: C (48,64), H (5,15), N (2,59), I (24,21), S (6,11).
• ·
Příklad 19
Příprava (2-hydroxyethyl)-(2-jodbenzyl)-dimethylamonium tosylátu, tj. 19
Bezbarvá viskózní kapalina (500 mg, 1,05 mmol, 90%).
*H NMR (600 MHz, DMSO-íZ6) δ 8,08 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J= 7,5, 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,27 (ddd, J= 7,7, 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,11 (d,7= 7,8 Hz, 2H), 5,41 (br s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,97 - 3,91 (m, 2H), 3,56 - 3,53 (m, 2H), 3,09 (s, 6H), 2,28 (s, 3H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-JJ δ 145,71, 140,97, 137,64, 134,94, 132,28, 131,16, 128,82, 128,09, 125,50, 105,11, 70,48, 66,54, 55,15, 50,31, 20,82. IR (diamant-ATR): v (cm'1) 3321m,br, 3082w, 3046w,
3024w, 2965w, 2919w, 2868w, 1970vw, 1965vw, 1941vw, 1912vw, 1641w, 1598w, 1584w, 1563w,
1467m, 1434m, 1382w, 1354w, 1278w, 1206s, 1174s, 1119s, 1106m, 1093m, 1052w, 1032s, 1009s,
978w, 953w, 912w, 860w, 816m, 767m, 741m, 71 lw, 680s, 648m, 562s, 494w, 466w. HRMS (ESI) m/z: [M+] (ChHi7INO+) vypočteno: 306,034934, nalezeno: 306,03521.
Příklad 20
Příprava l-(2-hydroxyethyl)-l-(4-jodbenzyl)pyrrolidin-l-ium tosylátu, tj. 20
Nažloutlá viskózní kapalina, která po chlazení zkrystalovala (453 mg, 0,90 mmol, 78 %).
T.t. 97-99 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-ď6) δ 8,07 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (ddd, 7= 7,5, 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,26 (ddd, J= 7,7, 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d,7=7,8 Hz, 2H), 5,47 (t,7=4,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,99 - 3,93 (m, 2H), 3,83 - 3,63 (m, 2H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 3,44 3,29 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,14-1,87 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-J6) δ
55,70, 22,41, 20,80. IR (diamant-ATR): v (cm'1) 3356m,br, 3038vw, 3021vw, 2982vw, 2965vw,
2916vw, 2902vw, 2874vw, 2849vw, 1978vw, 1965vw, 1954vw, 1923vw, 1900vw, 1668vw, 1646vw,
1598vw, 1585vw, 1598vw, 1585vw, 1562vw, 1496w, 1470w, 1457m, 1438w, 1356w, 1306w, 1277w, 1256vw, 1214m, 1186s, 1120s, U06m, 1075m, 1051w, 1036s, 1013s, 993m, 959m, 908w, 892w, 875w, 822m, 799w, 765m, 730w, 713w, 696w, 681s, 649w, 626w, 590w, 563s, 547m, 521w, 450w. HRMS (ESI) m/z: [M+] (C^H^INO4) vypočteno: 332,050584, nalezeno: 332,05093. Elem. analýza C2oH26IN04S, vypočteno: C (47,72), H (5,21), N (2,78), S (6,37), nalezeno: C, (47,68), H(5,21),
N (2,78), S (6,31).
• · • ·
Příklad 21
Příprava [3-(4-hexyloxy-3-jodfenyl)propyI]-(2-hydroxyethyl)-dimethyl-amonium 4-methylbenzensulfonátu, tj. 21
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo I (viz Obrazová příloha 1, 338 mg, 0,655 mmol, 1 ekv.), DMF (0,8 mL) a 2-(dimethylamino)ethanol (350 pL, 3,48 mmol, 5,3 ekv.). Reační čas činil 2 h při teplotě 75 °C. Srážení bylo provedeno z roztoku dichlormethanu hexanem (45 mL), produkt byl pak znovu rozpuštěn ve směsi dichlormethanu a MeOH (2 mL, 9:1 v/v) a srážen směsí Et2O a hexanu, a poté byl produkt ještě jednou rozpuštěn v čistém dichlormethanu a vysrážen čistým hexanem (45 mL). Produkt byl získán jako bílá pevná látka (391 mg, 0,65 mmol, 99 %).
'H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 7,66 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,21 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 6,91 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,98 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,81 (br s, 2H), 3,42 - 3,28 (m, 4H), 3,06 (s, 6H), 2,49 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,53 - 1,40 (m, 2H), 1,37 - 1,24 (m, 4H), 0,93 - 0,84 (m, 3H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-J6) δ 155,62, 145,74, 138,43, 137,61, 134,57, 129,56, 128,06, 125,48, 112,43, 86,81, 68,63, 64,63, 63,63, 54,95, 50,90, 30,88, 30,25, 28,53, 25,22, 23,84, 22,08, 20,78, 13,91.
Příklad 22
Příprava [3-(4-decyloxy-3-jodfenyl)propyl]-(2-hydroxyethyl)-dimethyl-amonium 4-methansulfonátu, tj. 22
Při syntéze bylo použito alkylační činidlo J (viz Obrazová příloha 1, 250 mg, 0,504 mmol, 1 ekv.), DMF (0,7 mL) a 2-(dimethylamino)ethanol (200 pL, 1,99 mmol, 3,9 ekv.). Reakce probíhala 1 h při teplotě 65 °C a teplota pak byla na 45 min zvýšena na 75 °C. Reakce však neproběhla kompletně, a proto byla teplota ještě na 30 min zvýšena na 82 °C. Produkt byl přečištěn srážením z roztoku MeOH pomocí směsi Et2O a hexanu (1:4 v/v). Takto byl získán produkt v podobě bílé voskovité pevné látky (186 mg, 0,318 mmol, 63 %).
‘H NMR (600 MHz, DMSO-ď6) δ 7,67 (s, 1H), 7,21 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,28 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 3,98 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 3,81 (br s, 2H), 3,40 - 3,37 (m, 2H), 3,35 - 3,30 (m, 2H), 3,06 (s, 6H), 2,49 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 2H), 1,49 - 1,42 (m, 2H), 1,36 1,20 (m, 12H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H). I3C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 156,57, ·· ·· ·· ·· ♦ · · «··· ···« ··· ··· ·· · · ··· • ····· · · · · · • · · · · · ·
.........*.......
139,05, 133,57, 129,55, 112,29, 87,02, 69,49, 65,78, 65,27, 56,24, 51,95, 51,94, 39,77, 32,02, 30,87, 29,69, 29,67, 29,45, 29,45, 29,22, 26,20, 24,80, 22,81, 14,26.
II, Syntéza radioznačených látek
Příklad 23
Roztok A: Do 2 mL mikrocentrifugační zkumavky byl vložen PdCl2 (1 mg) acetonitril (1 mL) a vzniklá suspenze byla agitována v ultrazvukové lázni po dobu 15 min. Suspenze pak byla odstředěna a dekantována od nerozpuštěného PdCl2.
Roztok B: Kyselina askorbová (30 mg) v deionizované vodě (1 mL)
Roztok C: Látka 4 (1 mg) v deionizované vodě (100 pL)
Do 0,5mL mikrocentrifugační zkumavky byl přidána roztok A (4 pL), B (2 pL) and C (1 pL). Obsah zkumavky byl mírně protřepán, zkumavka byla ponechána 15 min při laboratorní teplotě a odstředěna. Poté byl přidán vodný roztok Na125I (8 pL, 74,0 MBq) a reakční směs byla mírně protřepána. Zkumavka byla zatěsněna plastickým fdmem, odstředěna a následně byla vložena do vodní lázně předehřáté na 75 °C. Po uplynutí 1 h byla zkumavka vyjmuta z lázně, odstředěna a znovu vložena do lázně, aby rozpouštědlo odpařené v horní části zkumavky přešlo zpět ke zbylému roztoku. Po uplynutí další 1 h byla zkumavka vyjmuta, ochlazena na laboratorní teplotu a reakční směs byla naředěna deionizovanou vodou (100 pL). Do zkumavky byl vložen silně bazický anex v TsO' cyklu (5 zrn, velikost částic 650-820 pm, 1 mekv. mL’1) pro odstranění většiny volného l25f. Zrna anexu byla následně dekantována, roztok byl přenesen do čisté centrifugační zkumavky a zrna anexu byla opláchnuta deionizovanou vodou (2 x 50 pL), která byla poté přidána k prvnímu roztoku. Takto vzniklý roztok byl přefdtrován skrz 0,20 pm stříkačkový fdtr. Tímto způsobem byla získána radioaktivně značená látka 4 (55,8 MBq, 75 %) v dobré radiochemické čistotě dle radio-HPLC analýzy (viz Obr. 1).
III, Biologické testy
In vitro stanovení koncentrace IC50 analogů cholinu
Koncentrace IC50 je taková koncentrace daného analogu cholinu, která sníží akumulaci přirozeného ligandu cholinových transportérů cholin chloridu na 50 % maximální hodnoty. Pro praktické provedení testu byl použit cholin chlorid značený tritiem, tj. [3H]-cholin chlorid. Test byl prováděn in vitro na buněčné linii PC-3 odvozené od lidského nádoru prostaty, která ve zvýšené míře exprimuje cholinový transportér. Buňky PC-3 byly pro vlastní stanovení IC50 kultivovány v 24-jamkových • · kultivačních destičkách do konfluence 90 %. Jako negativní kontrola byla použita buněčná linie lidského karcinomu ovarií SKOV3 taktéž připravených do konfluence 90 % v 24-jamkových destičkách.
Z takto připravených buněk v kultivačních destičkách bylo odsáto kultivační medium a buňky byly opláchnuty fosfátovým pufrem pufrovaným fyziologickým roztokem („phosphate buffered šalině“, PBS). K buňkám bylo přidáno 0,3 ml „inkubačního pufru“ (25 mM Tris/HCl, 5,4 mM KC1, 1,8 mM CaCl2, 0,8 mM MgSO4, 5 mM glukóza, 140 mM NaCl, pH upraveno na 7,4). Dále bylo kPC-3 buňkám přidáno 0,1 mL roztoku testované látky (analog cholinu) v inkubačním pufru, a to v takových koncentracích, aby po přidání 3H-cholin chloridu (viz dále) byly výsledné koncentrace testovaného analogu v médiu s buňkami následující: 0 Μ, ΙΟ’8 Μ, ΙΟ'7 Μ, 10'6 M, 5χ 10’6 Μ, 10'5 Μ, 10'4 M, 5χ 10 4 M, 10’3M, 5*10'3M. Pro každou uvedenou koncentraci byly použity tři opakování.
K buňkám SKOV3 bylo přidáno 0,1 mL roztoku testované látky (analog cholinu) v inkubačním pufru, a to v takových koncentracích, aby po přidání [3H]-cholin chloridu (viz dále) byly koncentrace analogu cholinu v médiu s buňkami 0 M a ΙΟ'4 M. Pro každou uvedenou koncentraci byly použity tři opakování.
Následně byly všechny takto připravené buňky (PC-3 i SKOV3) s testovanými analogy cholinu inkubovány 15 minut při teplotě 37 °C.
Poté bylo do všech jamek s buňkami přidáno 0,1 mL roztoku [3H]-cholin chloridu v inkubačním pufru tak, aby těchto 0,1 mL roztoku vykazovalo radioaktivitu 15 kBq a rovněž aby finální koncentrace [3H]-cholin chloridu v médiu s buňkami byla 0,81x10'6 M. Následovala inkubace buněk při 37 °C po dobu 60 min. Po inkubaci byl z buněk odsát veškerý pufr. Poté byly buňky opláchnuty PBS a po jeho odstranění bylo do každé jamky přidáno 0,2 mL vodného roztoku NaOH (0,1 M). Buňky byly s hydroxidem sodným inkubovány 30 min při 37 °C. Poté byl lyzát homogenizován pipetou a bylo z něj odebráno 10 pL pro stanovení koncentrace proteinů metodou „bicinchonic acid assay“ (BCA).
Zbylý lyzát (180 pL) byl kvantitativně přenesen do scintilačních lahviček s předpřipraveným scintilačním roztokem (2 mL roztoku na lahvičku). Každá jamka byla poté ještě vypláchnuta 0,2 mL čisté vody a tato byla přidána do příslušných scintilačních lahviček. Scintilační lahvičky byly uzavřeny a jejich obsah zamíchán na třepačce.
Do tří dalších scintilačních lahviček s předpřipraveným scintilačním roztokem (2 mL roztoku na lahvičku) byly přidány standardy [3H]-cholin chloridu, tj. vždy 10 pl jeho výše uvedeného roztoku spolu se 180 pl vodného roztoku NaOH (0,1 M) a 200 pl vody. Lahvičky byly uzavřeny a jejich obsah zamíchán na třepačce.
Následně byla změřena radioaktivita jednotlivých scintilačních lahviček pomocí přístroje Tri-Carb 2910TR Liquid Scintillation Counter (PerkinElmer). Naměřené počty rozpadů za sekundu (cps) byly použity pro výpočet akumulace [3H]-cholin chloridu v jednotlivých vzorcích buněk vztažené na podanou dávku radioaktivity (standardy 3H-cholin chloridu) a množství proteinu v jednotlivých • · • ·
...... ·· ···· vzorcích. Z takto získaných hodnot byla sestrojena sigmoidní křivka závislosti míry akumulace [3H]-cholin chloridu na koncentraci konkurenčního ligandu (analogu cholinu) tzv. inhibiční křivka křivky (viz Obr. 2). Z této inhibiční křivky byla následně vypočtena koncentrace IC50.
Zhodnocení in vitro stanovené koncentrace ICSO analogů cholinu
Koncentrace IC50 byla výše popsaným způsobem stanovena pro 22 analogů cholinu dle tohoto vynálezu a dále pro hemicholinium-3, fluormethylcholin a cholin (viz Tabulka 1). Cholin byl zvolen jako přirozený ligand cholinového transportéru, hemicholinium-3 bylo vybráno jako klasický představitel inhibitorů cholinového transportéru a radioaktivním fluorem (18F) značený fluormethylcholin se rutinně používá v nukleární medicíně k diagnostice karcinomu prostaty. Hodnoty IC50 stanovené pro hemicholinium-3 a cholin odpovídaly hodnotám nalezeným v literatuře (7,3x10'6 mol. L'1 pro cholin a 1,7* 10'5 mol. L’1 pro hemicholinium-3 [Můller S. A. a spol. (2009), Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 36, 1434-1442]). U deseti derivátů cholinu dle tohoto vynálezu byly získané hodnoty IC50 stejné nebo vyšší než hodnota IC50 stanovená pro hemicholinium-3 a u sedmi derivátů cholinu dle tohoto vynálezu byly získané hodnoty IC50 stejné nebo vyšší než hodnota IC50 stanovená pro fluormethylcholin, který je rutinně používán v nukleární medicíně k diagnostice karcinomu prostaty. U dvou derivátů cholinu dle tohoto vynálezu byly získané hodnoty IC50 dokonce vyšší než hodnota IC50 stanovená pro cholin.
Stanovení základních farmakologických vlastností analogů cholinu
U všech testovaných analogů cholinu byla stanovena stabilita v plazmě, vazba na plazmatické proteiny, mikrosomální stabilita a míra permeability přes umělou membránu (PAMPA) (viz Tabulka 2). Většina studovaných analogů cholinu prokázala dostatečnou stabilitu v plazmě po dvouhodinové inkubaci (> 70 - 80 % původního množství látky). Testování vazby na plazmatické proteiny, které ovlivňuje zejména distribuci léčiva v organismu, ukázalo relativně vyšší hodnoty (> 20% vazby na plazmatické bílkoviny) u šesti studovaných analogů cholinu. Více jak polovina sledovaných derivátů cholinu byla poměrně rychle (vnitřní clearance > 50 pL . min1. mg1) metabolizována vjaterních mikrosomech. Všechny studované látky vykazovaly nízkou schopnost transportu přes umělou membránu pomocí pasivní difúze, což je žádoucí jev pro specifickou distribuci těchto látek pro jejich plánované diagnostické či terapeutické využití (cholinový transportér je lokalizovaný na plazmatické membráně). Obecně látky prokázaly vhodné farmakologické vlastnosti pro jejich diagnostické i terapeutické využití.
Tabulka 1. IC50 jednotlivých derivátů
Analog cholinu IC5o (mol. L1)
Příklad 1 4,7x10'5
Příklad 2 9,2x10’5
Příklad 3 2,5x10’5
Příklad 4 1,9x10’5
Příklad 5 7,4x10'6
Příklad 6 8,3x10’5
Příklad 7 1,6x10'5
Příklad 8 1,2x10'4
Příklad 9 9,9x10'5
Příklad 10 1,3x10‘5
Příklad 11 l,5xl0‘4
Příklad 12 8,0xl0'5
Příklad 13 2,9x10’5
Příklad 14 1,9χ10'4
Příklad 15 8,4x10’6
Příklad 16 2,4x10’4
Příklad 17 7,4x10’4
Příklad 18 1,8x10'4
Příklad 19 1,6x10'4
Příklad 20 6,3x10’6
Příklad 21 4,3x10’7
Příklad 22 1,9x10’6
hemichoIinium-3 2,9x10’5
fluormethylcholin 1,6x10’5
Cholin 3,7xlO’6
Tabulka 2. In vitro farmakokinetické vlastnosti derivátů dle příkladů 1-8 a 14-20
Analog cholinu podle Příkladu Stabilita v plazmě (120 min) Vazba na plazmatické proteiny Mikrosomální stabilita „Parallel Artificial Membrane Permeability Assay“ (PAMPA)
[%] [%1 11/2 [min] Vnitřní clearance [pL , min'1. mg'1] log Pe
1 28,4 19,5 165,0 8,4 -9,88
• · • ·
2 59,0 25,2 97,6 14,2 -9,98
3 76,4 48,8 1,3 1035,8 -10,20
4 63,9 28,5 1,2 1123,6 -10,50
5 43,0 34,7 15,6 88,6 -10,26
6 81,3 26,5 U 1232,0 -8,48
7 97,6 16,7 15,3 90,6 -8,49
8 89,9 28,3 34,8 39,8 -9,04
14 80,7 16,9 61,3 22,6 -9,49
15 84,9 18,6 18,8 73,6 -7,74
16 79,0 4,4 119,5 11,6 -8,30
17 58,4 5,7 1732,5 0,8 -7,75
18 73,4 9,7 22,0 63,0 -7,55
19 91,3 33,9 8,3 166,4 -10,12
20 81,3 7,88 4,5 310 -8,44
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný v medicíně k lokalizaci a léčbě některých typů nádorového bujení a dalších onemocnění vyznačujících se patologickou funkcí nebo expresí cholinového transportéru.

Claims (8)

1. Jodovaná aromatická analoga cholinu obecného vzorce I
XY/N^R7
II I
R^zJ^R
R (I) kde
- Z jsou nezávisle na sobě atomy vybrané ze skupiny zahrnující uhlík, dusík, kyslík, síra;
- n je 1 nebo 0; tedy kruh obsahující atomy Z je aromatický nebo heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný kruh;
- R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující H; 123I; 124I; 125I; l27I; l31I; Cj až Ci4 alkyl; C2 až C14 alkenyl; C2 až Cj4 alkynyl; C3 až C6 heteroaryl obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N; C3 až C6 heterocyklyl obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z O, S, N; Ci až Cj4 alkoxy; C6 až Cj0 aryloxy; C3 až C6 heteroaryloxy obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N; C3 až C6 heterocyklyloxy obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z O, S, N; benzyloxy; Ci až C14 alkylthio; halogen; OH; SH; NH2; C, až C]4 alkylamino; C6 až C]0 arylamino; Ci až C]4o acylamino; di(Ci až C|4 alkyljamino, kde alkyly jsou stejné nebo různé; di(C6 až Cjo aryljamino, kde aryly jsou stejné nebo různé; di(C| až C]4 acyljamino, kde acyly jsou stejné nebo různé; CN; nitro a COORn, kde Rn je vodík nebo C, až C|4 alkyl nebo aryl;
- přičemž alespoň jeden ze substituentů Rje 123I; 124I; l25I; l27I nebo l31I,
- R6 je C] až C4 lineární alkyl, přičemž C2-C4 lineární alkyl může být popřípadě terminálně substituovaný OH skupinou,
- R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující C, až (% alkyl; C2 až C(> alkenyl; C2 až C6 alkynyl; C3 až C8 cykloalkyl; C3 až C8 cykloalkenyl; C6 až C]0 aryl; C3 až C6 heteroaryl obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N; C3 až C6 heterocyklyl obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z O, S, N; přičemž R7 a R8 mohou být popřípadě substituovány OH skupinou nebo Ci-C4 hydroxyalkyl skupinou; nebo
- R7 a R8 dohromady s atomem dusíku tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N, a popřípadě substituovaný OH skupinou nebo C]-C4 hydroxyalkyl skupinou; nebo • · ·· · · ·· ···· · · ·· • · · · ·· • ····· · · · • · · ··
30 ............
- R4 * 6, R7 a R8 dohromady s atomem dusíku tvoří bicyklickou skupinu, obsahující 5 až 12 uhlíků a popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N, a popřípadě substituovanou OH skupinou nebo C]-C4 hydroxyalkyl skupinou; s výhodou je takovou bicyklickou skupinou chinuklidin;
- přičemž alespoň jeden, s výhodou právě jeden, ze substituentů R6, R7 a R8 je substituovaný OH skupinou nebo Ci-C4 hydroxyalkyl skupinou,
- Y je spojka tvořená lineárním nebo větveným uhlovodíkovým řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, přičemž popřípadě 1 až 2 atomy uhlíku mohou být nahrazeny atomy kyslíku a/nebo atomy síry, a
- a X'je anion farmaceuticky přijatelných solí, přičemž
- když právě jeden ze substituentů R je 123I; 1241; l25I; 1271 nebo l3lI a je v poloze ortho a ostatní substituenty R jsou atomy vodíku, Y je -CH2-, R6 je 2-hydroxyethyl, pak NR7R8 není dimethylamino nebo pyrrolidino skupina,
- když právě jeden ze substituentů R je 123I; l24I; 125I; 127I nebo 1311 a je v poloze ortho a ostatní substituenty R jsou atomy vodíku, Y je -CH2-, R6 je ethyl nebo 2-hydroxyethyl, R7 je ethyl nebo 2hydroxyethyl, pak R8 není methyl.
2. Látky podle nároku 1, vyznačené tím, že nejvýše jeden Z je jiný atom než uhlík.
3. Látky podle nároku 1 nebo 2, vyznačené tím, že R6 je 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, nebo 4-hydroxybutyl.
4. Látky podle nároku 1, vyznačené tím, že jsou vybrané ze skupiny zahrnující (2-hydroxyethyl)-[2-(3-jod-4-methoxyfenyl)ethyl]-dimethylamonium 4-methylbenzensulfonát, 3-hydroxy-l-[2-(3-jod-4-methoxyfenyl)ethyl]chinuklidin-l-ium 4-methylbenzensulfonát, (2-hydroxyethyl)-[2-(3,5-dijod-4-methoxyfenyl)ethyl]-dimethylamonium 4-methylbenzensulfonát, (2-hydroxyethyl)-[3-(3-jod-4-methoxyfenyl)propyl]-dimethyl-amonium 4-methylbenzensulfonát, (2-hydroxyethyl)-[2-(4-jodfenyl)ethyl]-dimethylamonium 4-methylbenzensulfonát, 3-hydroxy-l-[2-(4-jodfenyl)ethyl]-l-methylpiperidin-l-ium 4-methylbenzensulfonát,
1-(2-hydroxyethyl)-l-[2-(4-jodfenyl)ethyl]pyrrolidin-l-ium 4-methylbenzensulfonát,
3-hydroxy-l-[2-(4-jodfenyl)ethyl]chinuklidin-l-ium 4-methylbenzensulfonát, (2-hydroxyethyl)-(3-jodbenzyl)-dimethylamonium methansulfonát,
1-(2-hydroxyethyl)-l-(3-jodbenzyl)pyrrolidin-l-ium methansulfonát, (2-hydroxyethyl)-(4-jodbenzyl)-dimethylamonium bromid, diethyl-(2-hydroxyethyl)-(4-jodbenzyl)amonium bromid, l-(2-hydroxyethyl)-l-(4-jodbenzyl)pyrrolidin-l-ium bromid, l-(2-hydroxyethyl)-l-(2-jodbenzyl)piperidin-l-ium 4-methylbenzensulfonát, • 9 diethyl-(2-hydroxyethyl)-(2-jodbenzyl)arnonium 4-methylbenzensulfonát,
3-hydroxy-l-(2-jodbenzyl)-l-methylpiperidin-l-ium 4-methylbenzensulfonát,
1,4-bis(2-hydroxyethyl)-1 -(2-jodbenzyl)piperazin-1 -ium 4-methylbenzensu lfonát,
3-hydroxy-l-(2-jodbenzyl)chinukIidin-l-ium 4-methylbenzensulfonát, [3-(4-hexyloxy-3-jodfenyl)propyl]-(2-hydroxyethyl)-dimethyl-amonium 4-methylbenzensulfonát, [3-(4-decyloxy-3-jodfenyl)propyl]-(2-hydroxyethyl)-dimethyl-amonium 4-methansulfonát.
5. Látky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použití jako léčiva a/nebo diagnostická činidla.
6. Léčivý přípravek obsahující alespoň jeden derivát obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, popřípadě ve formě farmaceuticky přijatelné soli či solvátu, a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, plnivo a/nebo ředidlo.
7. Jodovaná aromatická analoga cholinu obecného vzorce Ia
X- r6 « X I +.R8
N
Y R7 R^z/^>z/R
II I
RZ'(ZÉZ'R
I
R (Ia) kde
- Z jsou nezávisle na sobě atomy vybrané ze skupiny zahrnující uhlík, dusík, kyslík, síra;
- n je 1 nebo 0; tedy kruh obsahující atomy Z je aromatický nebo heteroaromatický pětičlenný nebo šestičlenný kruh;
- R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující H; l23I; 124I; 125I; 127I; 131I; Ci až C]4 alkyl; C2 až C]4 alkenyl; C2 až C]4 alkynyl; C3 až C6 heteroaryl obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N; C3 až C6 heterocyklyl obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z O, S, N; C] až C|4 alkoxy; C6 až C10 aryloxy; C3 až C6 heteroaryloxy obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N; C3 až C’6 heterocyklyloxy obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z O, S, N; benzyloxy; Ci až C14 alkylthio; halogen; OH; SH; NH2; Ci až C,4 alkylamino; Cé až C10 arylamino; C] až C14 acylamino; di(Ci až Cj4 alkyl)amino, kde alkyly jsou stejné nebo různé; di(C6 až C|0 aryl)amino, kde aryly jsou stejné nebo různé; di(C| až C14 acyl)amino, kde acyly jsou stejné nebo různé; CN; nitro a COORn, kde Rn je vodík nebo C] až C]4 alkyl nebo aryl;
- přičemž alespoň jeden ze substituentů R je I; I; I; I nebo I,
- R6 je Ci až C4 lineární alkyl, přičemž C2-C4 lineární alkyl může být popřípadě terminálně substituovaný OH skupinou,
- R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující Ci až C6 alkyl; C2 až C6 alkenyl; C2 až C6 alkynyl; C3 až C8 cykloalkyl; C3 až C8 cykloalkenyl; C6 až C10 aryl; C3 až C6 heteroaryl obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N; C3 až C6 heterocyklyl obsahující jeden až dva heteroatomy vybrané z O, S, N; přičemž R7 a R8 mohou být popřípadě substituovány OH skupinou nebo C1-C4 hydroxyalkyl skupinou; nebo
- R7 a R8 dohromady s atomem dusíku tvoří čtyř- až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N, a popřípadě substituovaný OH skupinou nebo C1-C4 hydroxyalkyl skupinou; nebo
- R6, R7 a R8 dohromady s atomem dusíku tvoří bicyklickou skupinu, obsahující 5 až 12 uhlíků a popřípadě obsahující alespoň jeden heteroatom vybraný z O, S, N, a popřípadě substituovanou OH skupinou nebo C1-C4 hydroxyalkyl skupinou; s výhodou je takovou bicyklickou skupinou chinuklidin;
- přičemž alespoň jeden, s výhodou právě jeden, ze substituentů R6, R7 a R8 je substituovaný OH skupinou nebo C1-C4 hydroxyalkyl skupinou,
- Y je spojka tvořená lineárním nebo větveným uhlovodíkovým řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, přičemž popřípadě 1 až 2 atomy uhlíku mohou být nahrazeny atomy kyslíku a/nebo atomy síry, a
- a X’je anion farmaceuticky přijatelných solí, pro použití v léčbě a/nebo diagnostice onemocnění s patologickou funkcí nebo expresí cholinového transportéru.
8. Použití derivátů obecného vzorce la podle tohoto vynálezu pro in vitro diagnostiku.
CZ2016-117A 2016-02-29 2016-02-29 Jodovaná radioznačitelná analoga cholinu, jejich příprava a použití jako léčiva CZ2016117A3 (cs)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2016-117A CZ2016117A3 (cs) 2016-02-29 2016-02-29 Jodovaná radioznačitelná analoga cholinu, jejich příprava a použití jako léčiva
PL17713146T PL3423441T3 (pl) 2016-02-29 2017-02-28 Jodowane analogi choliny, sposoby ich przygotowywania oraz zastosowanie jako leki
DK17713146.3T DK3423441T3 (da) 2016-02-29 2017-02-28 Ioderede analoger af cholin, fremgangsmåder til fremstilling deraf og anvendelse deraf som medikamenter
PCT/CZ2017/050010 WO2017148455A1 (en) 2016-02-29 2017-02-28 Iodinated analogs of choline, methods of preparation thereof, and use thereof as medicaments
ES17713146T ES2905785T3 (es) 2016-02-29 2017-02-28 Análogos yodados de colina, métodos de preparación de los mismos y uso de los mismos como medicamentos
EP17713146.3A EP3423441B1 (en) 2016-02-29 2017-02-28 Iodinated analogs of choline, methods of preparation thereof, and use thereof as medicaments

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2016-117A CZ2016117A3 (cs) 2016-02-29 2016-02-29 Jodovaná radioznačitelná analoga cholinu, jejich příprava a použití jako léčiva

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2016117A3 true CZ2016117A3 (cs) 2017-09-13

Family

ID=58410054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2016-117A CZ2016117A3 (cs) 2016-02-29 2016-02-29 Jodovaná radioznačitelná analoga cholinu, jejich příprava a použití jako léčiva

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP3423441B1 (cs)
CZ (1) CZ2016117A3 (cs)
DK (1) DK3423441T3 (cs)
ES (1) ES2905785T3 (cs)
PL (1) PL3423441T3 (cs)
WO (1) WO2017148455A1 (cs)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB881265A (en) * 1958-06-13 1961-11-01 Wellcome Found Quaternary ammonium compounds and their preparation
FR2857360B1 (fr) * 2003-07-09 2009-07-17 Centre Nat Rech Scient Utilisation de sels d'onium fonctionnalises en tant que support soluble pour la synthese organique
CN103339101A (zh) * 2010-09-21 2013-10-02 通用电气健康护理有限公司 放射性标记的胆碱类似物化合物的新的前体

Also Published As

Publication number Publication date
DK3423441T3 (da) 2022-02-07
ES2905785T3 (es) 2022-04-12
WO2017148455A1 (en) 2017-09-08
EP3423441B1 (en) 2021-10-27
PL3423441T3 (pl) 2022-02-21
EP3423441A1 (en) 2019-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101761451B1 (ko) Ｆ-18 표지된 아밀로이드 베타 리간드의 제조 방법
BR112016030350B1 (pt) Composição de traçador, e, método para preparar uma composição de traçador
Modemann et al. 2-[18F] Fluorophenylalanine: Synthesis by nucleophilic 18F-fluorination and preliminary biological evaluation
Boros et al. New Ga derivatives of the H2dedpa scaffold with improved clearance and persistent heart uptake
CN108997169A (zh) 制备18F-Fluciclovine
AU2011260411B2 (en) Method for production of F-18 labeled amyloid beta ligands
Lakshminarayanan et al. Fully automated synthesis of O-(2′-[18F] fluoroethyl)-l-tyrosine ([18F] FET) using solid phase extraction (SPE) purification with neutral alumina
CZ2016117A3 (cs) Jodovaná radioznačitelná analoga cholinu, jejich příprava a použití jako léčiva
CA2936034A1 (en) Ionic liquid supported organotin reagents for the manufacturing of radiopharmaceuticals compounds
WO2013173630A1 (en) Formulation of radiopharmaceuticals containing multiple acidic groups
Pascali et al. Use of 1, 8‐bis‐(dimethylamino)‐naphthalene/H18F complex as new radiofluorinating agent
CN104168924A (zh) 容易纯化的合成子组合物
Bolik Development of 18F-labeled subtype selective orexin and muscarinic receptor ligands for imaging by positron emission tomography
US20230158178A1 (en) Radionuclide Tracers of 1-Amino-3,4-Difluorocyclopentane-1-Carboxylic Acid, Derivatives, and Uses Thereof
WO2011151282A1 (en) Method for production of f-18 labeled amyloid beta ligand
Donovan The Flourous Labelling Strategy: A New Paradigm in Preparing Radiolabelled Compounds in High Effective Specific Activity
HK1186657A (en) Method for production of f-18 labeled amyloid beta ligands
HK1187549A (en) Method for production of f-18 labeled amyloid beta ligand
HK1188569B (en) Method for production of f-18 labeled amyloid beta ligands