CZ2016226A3 - Způsob přípravy THF solvátu apremilastu a amorfního apremilastu - Google Patents
Způsob přípravy THF solvátu apremilastu a amorfního apremilastu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016226A3 CZ2016226A3 CZ2016-226A CZ2016226A CZ2016226A3 CZ 2016226 A3 CZ2016226 A3 CZ 2016226A3 CZ 2016226 A CZ2016226 A CZ 2016226A CZ 2016226 A3 CZ2016226 A3 CZ 2016226A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methoxyphenyl
- ethoxy
- tetrahydrofuran
- apremilast
- Prior art date
Links
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- PAUAJOABXCGLCN-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-dioxo-2-benzofuran-4-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O PAUAJOABXCGLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- BXUJVINGXQGNFD-SNVBAGLBSA-N (1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CCOC1=CC([C@H](N)CS(C)(=O)=O)=CC=C1OC BXUJVINGXQGNFD-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- -1 3-ethoxy-4-methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- IMOZEMNVLZVGJZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindol-4-yl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- SURCGQGDUADKBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(NCCO)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 SURCGQGDUADKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy solvátu apremilastu s tetrahydrofuranem
vzorce I, zahrnující reakci (S)-l-(3-ethoxy-4-
methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)-ethylaminu vzorce
(5)-3 s 3-acetamidoftalanhydridem vzorce 5 ve směsi
tetrahydrofuranu a kyseliny nebo reakci diastereomemí
solí (5)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)-
ehtylaminu s kyselinou vinnou nebo jejich derivátů
vzorce (S-ó) s bází za vzniku (Y)-l-(3-ethoxy-4-
methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)-ethylaminu vzorce
(5)-3 a jeho reakci s 3-acetamidoftalahydridem vzorce 5
ve směsi tetrahydrofuranu a kyseliny.
Description
Způsob přípravy THF solvátu apremilastu a amorfního apremilastu
Oblast techniky
Vynález se týká nového procesu přípravy solvátu (5)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindolin-l,3-dionu s tetrahydrofuranem, vzorce 1.
NHAc který lze s výhodou následně využít pro přípravu amorfního apremilastu (1).
Dosavadní stav techniky
Apremilast (vzorec 2) je perorálně dostupný inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4), který inhibuje spontánní tvorbu faktoru nádorové nekrózy a (TNF-α), a vykazuje tak protizánětlivou aktivitu. Může být užit při léčbě psoriatické artritidy a také je testován v léčbě dalších zánětlivých onemocnění.
Et
NHAc
Apremilast byl poprvé popsán jako racemická směs farmaceuticky aktivních látek (W00025777 Al; EP 1752148 B) připravená refluxováním aminu 3 s anhydridem 5 v kyselině octové (Schéma 1).
(rac)-2
Schéma 1
O několik let později byl v přihlášce W003080049 popsán konkrétní enantiomer, (Sj-izomer označovaný běžně jen jako apremilast, který je nositelem vlastní biologické aktivity.
V přihlášce WO03080049 je popsán postup chirálního štěpení racemického aminu 3 pomocí TV-acetyl-Z-leucinu. Vzniklá diastereoizomemí sůl 4 je pak s anhydridem 5 přes noc refluxována v kyselině octové a apremilast (2) byl získán ve výtěžku 75 %. (Schéma 2).
N-Ac-L-leucin
44% ee 98.4 %
Schéma 2
Experimentem provedeným podle příkladu byla získána forma B. Ta je pomocí RTG práškové difrakce a termických metod popsána v přihlášce W02009120167, která zmiňuje rovněž formy A, C, D, E, F, G a amorfní formu, přičemž formy A, B a F jsou popsány jako čisté polymorfní formy a formy C, D, E, G jako solváty (forma C - toluen, forma D dichlormethan, forma E - acetonitril, forma G - ethylacetát). Patentová přihláška WO2009120167 zmiňuje v popisu ještě vznik další formy, formu H, ke které však neuvádí žádné další bližší údaje.
V patentové přihlášce PV 2015-277 je popsána forma 1-1. Tato forma je solvát s tetrahydrofuranem, přičemž z lH NMR měření byl zjištěn molámí poměr apremilast/THF 1:0.5.
····· · · · • · · · • · · · · ·
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy solvátu (5)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-
2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindolin-l,3-dionu s tetrahydrofuranem (1) zahrnující reakci buď aminu (S)-3 s anhydridem 5 nebo proces zahrnující reakci diastereoizomemí soli (S)-aminu a kyseliny vinné nebo jejich derivátů (5-6) kde R a R jsou nezávisle na sobě H, C1-C12 alkyl, aryl nebo heteroaryl s jedním nebo více heteroatomy, přičemž všechny tyto skupiny mohou být dále substituovány libovolnými funkčními skupinami s bází jako alkalický hydroxid nebo alkalický uhličitan, s výhodou s uhličitanem sodným nebo uhličitanem draselným, za vzniku volného aminu (5)-3, který následně reaguje s anhydridem 5 ve směsi tetrahydrofuran/ C2-C5 karboxylová kyselina. Pojmem „libovolná funkční skupina“ se pro účely předkládaného vynálezu rozumí: (a) halogeny, (b) hydroxy, alkoxy nebo aryloxy skupiny, (c) amino a nitro skupiny, (d) CHO a acylové skupiny (tedy ketony), (e) deriváty karboxylových kyselin. S výhodou pak mohou být využity deriváty, kde R1 a R2 představují nezávisle na sobě acylové skupiny R C(=O), přičemž R je Cj-Cn alkyl, Có-Cu aryl, heteroaryl s jedním nebo více heteroatomy, přičemž všechny tyto skupiny mohou být dále substituovány libovolnými funkčními skupinami. Skupina Y v derivátech 6 pak může být hydroxyl OH, O- substituovaný hydroxyl OR4, přičemž R4 je libovolný Ci-Ció alkyl, C6-C14 aryl, heteroaryl s jedním nebo více heteroatomy, přičemž všechny tyto skupiny mohou být dále substituovány libovolnými funkčními skupinami. Skupina Y v derivátech 6 dále značí i amidy NR5R6, přičemž R5 a R6 jsou nezávisle na sobě H, C1-C16 alkyl, C6-C14 aryl, heteroaryl s jedním nebo více heteroatomy, přičemž všechny tyto skupiny mohou být dále substituovány libovolnými funkčními skupinami, s výhodou pak C6-C14 aryly substituované halogeny v libovolné pozici (Schéma 3).
• ·
(S)-3
RCOOH/THF
1.báze
| Rl, R2 = H, Cj-C16 alkyl, aryl, heteroaryl. | V | |
| Y = OH, OR4, NR5R6 | 0 | |
| (5-6) | ||
| Schéma 3 |
Získaný THF solvát (1) je snadno připravitelný, stabilní, vyniká vysokou krystalinitou a s výhodou jej lze použít pro přípravu vysoce čistého apremilastu s HPLC čistotou nad 99.9 %. Jednoduše jej lze také použít pro přípravu amorfního apremilastu (2).
Detailní popis vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy solvátu (S)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindolin-l,3-dionu s tetrahydro-furanem (1) zahrnující buď reakci aminu (0)-3 s anhydridem 5 ve směsi tetrahydrofuran/C2-C5 karboxylová kyselina, preferenčně ve směsi tetrahydroíuran/kyselina octová, nebo proces zahrnující nejprve reakci diastereoizomemí soli aminu a kyseliny vinné nebo jejich derivátů (5-6) s bází, preferenčně je pak je použit (Á,7?)-4-chlortartranilát (5-6a) nebo (R,R)-O,<9'-di-/?-toluoyl-vínan (5-6b), za vzniku volného aminu (S)-3, který následně reaguje s anhydridem 5 ve směsi tetrahydrofuran/C2-C5 karboxylová kyselina, s výhodou pak ve směsi tetrahydroíuran/kyselina octová (Schéma 4). Objemový poměr kyselina octová/tetrahydofuran je vhodné volit 1:1 až 1:7, s výhodou pak 1:1.85.
• ·
(S-6b)
Schéma 4
V případě použití diastereoizomemích solí s kyseliny vinnou (S-6a) nebo (5-6b) může být reakce provedena rovněž bez izolace aminu (S)-3. Použití nových a mírných podmínek pro reakci s anhydridem 5 umožňuje přípravu velmi čistého apremilastu vykazující vysokou HPLC čistotu (>99.99 %), přičemž produkt je izolován ve formě 1-1 s vysokým výtěžkem 7887%. Takto připravený THF solvát apremilastu (1) vykazuje vysokou krystalinitu, stabilitu a čistící schopnost a může sloužit jako výhodný zdroj pro přípravu amorfního apremilastu (2). Ten může být připraven srážením do antisolventu nejlépe vody nebo do organického rozpouštědla vybraného z MTBE nebo heptanu, sušením v rozmezí teplot 60-100 °C nebo sprej ovým sušením z roztoku s methanolem, ethanolem, dichlormethanem nebo acetonem.
Výhodou postupu dle vynálezu je snadné provedení, jednoduché zpracování, vysoký výtěžek, malý počet operací a vysoká čistota již surového produktu.
• · · · · «· • · · · · ·· • · · · · β · · · · ·· • · · · · • · · · · · · ·
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Proces přípravy apremilastu - (S)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4acetylaminoisoindolin-1,3 -dionu (2)
500 ml trojhrdlá baňka byla opatřena mechanickým míchadlem, teploměrem a chladičem. Do reakční nádoby bylo předloženo 25 g (56 mmol) soli (S)-2-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l(methylsulfonyl)-eth-2-ylaminu s N-acetyl-L-leucinem, 12.1 g (58.8 mmol) 3acetamidoftalanhydrid a 250 ml ledové kyseliny octové. Směs byla refluxována přes noc a pak ochlazena na <50 °C. Rozpouštědlo (250 ml kyseliny octové) bylo odstraněno za vakua a zbytek sytě žluté barvy byl rozpuštěn v 800 ml ethyl-acetátu. Výsledný roztok byl promyt vodou (2 x 250), nasyceným vodným NaHCCh (2 x 250 ml), solankou (2 x 250 ml) a vysušen síranem sodným. Rozpouštědlo (800 ml ethyl-aceátu) bylo odpařeno za vakua a zbytek byl rekrystalován z binárního rozpouštědla obsahující 150 ml ethanolu a 75 ml acetonu. Pevná látka byla izolována filtrací za vakua a promyta 2 x 100 ml ethanolu. Produkt byl vysušen za vakua při 60 °C do konstantní hmotnosti za vzniku 19.1 g titulní sloučeniny; výtěžek 74 %, HPLC čistota 99. 29%, XRPD potvrdila formu B.
Příklad 2
Příprava THF solvátu (S)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4acetylaminoisoindolin-1,3 -dionu (1)
11.0 g (40.241 mmol) (S)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)-ethylaminu (5)-3 a
8.65 g (3-acetamidoftalanhydridu (42.253 mmol) 5 bylo refluxováno 21 h ve směsi 8 ml AcOH a 50 ml THF. Poté byla reakční směs postupně ochlazena na 26 °C, naočkována, následně pozvolna ochlazena na 0 °C a míchána přes noc. Vzniklý produkt byl odfiltrován, promyt ledovým MTBE a vysušen při 40 °C za vakua. Bylo získáno 16.56 g bílé krystalické látky s výtěžkem 83 %, HPLC 99.99 %, NMR apremilast/THF 1:0.5, XRPD -THF solvát.
Příklad 3
Příprava THF solvátu (5)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4acetylaminoisoindolin-1,3-dionu (1)
11.0 g (40.241 mmol) (S)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)-ethylaminu (5)-3 a
8.65 g (42.253 mmol) 3-acetamidofitalanhydridu 5 bylo refluxováno 21 h ve směsi 8 ml kyseliny máselné a 50 ml THF. Poté byla reakční směs postupně ochlazena na 26 °C, naočkována, následně pozvolna ochlazena na 0 °C a míchána přes noc. Vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt ledovým MTBE a vysušen při 40 °C ve vakuu. Bylo získáno 15.52 g bílé krystalické látky; výtěžek 78 %, HPLC 99.2 %, NMR apremilast/THF 1:0.5, XRPD THF solvát.
Příklad 4
Příprava (5)-1 -(3 -ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)-ethylaminu (S)-3
Do reaktoru bylo předloženo 192.0 g (1.389 mol) K2CO3 a 3180 ml demi vody. Po rozpuštění bylo přidáno 600.0 g (1.126 mol) (R,/?)-4-chlortartranilátu (5r)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2(methylsulfonyl)-ethylaminu (5-6a) a následně 3000 ml CH2CI2. Vzniklá směs byla při teplotě 30-33°C intenzivně míchána cca 30 min. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla postupně extrahována 1 x 1500 ml CH2CI2 (30-33°C) a poté 1 x 900 ml CH2CI2 (30-33°C). Spojené dichlormethanové fáze byly zahuštěny na objem cca 1400-1600 ml a následně bylo přidáno 2400 ml THF. Poté bylo za atmosférického tlaku oddestilováno cca 2300 ml rozpouštědla, směs byla ochlazena na 60°C a bylo přidáno 500 ml MTBE. Poté byla směs postupně ochlazena během 1.5 h na -10°C, naočkována a míchána další 1.5 h při teplotě -10 °C. Vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt 2 x 120 ml vychlazeného THF a vysušen ve • ·· ···· · · · ” • ····· ······ · · · • 4» · · · ···
..... ·· · ····· vakuové sušárně při teplotě 45-50°C. Bylo získáno 254.5 g (83 %) bílých krystalů titulní sloučeniny vzorce (5)-3.
Příklad 5
Příprava THF solvátu (iS)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4acetylaminoisoindolin-1,3-dionu (1)
600 g (2.195 mol) (5)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)-ethylaminu (S)-3 a 468 g (2.281 mol) 3-acetamidoftalanhydridu (5) bylo refluxováno 4 h ve směsi 1200 ml kyseliny octové a 2220 ml THF. Poté byla reakční směs postupně ochlazena na 40 °C a bylo přidáno 2100 ml MTBE. Při 30 °C byla směs očkována a následně ochlazena během 1,5 h na teplotu -5°C a mícháná další dvě hodiny při -5 °C. Vyloučený produkt byl odfiltrován, promyt 3 x 850 ml ledového MTBE a sušena při teplotě 40-45 °C ve vakuu. Bylo získáno 964.3 g bílých krystalů titulní sloučeniny; výtěžek 87 %, HPLC >99.99 %, NMR apremilast/THF 1:0.6 XRPD THFsolvát.
Příklad 6
Příprava THF solvátu (S)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4acetylaminoisoindolin-l,3-dionu (1)
Do reaktoru bylo předloženo 96.0 g (0.695 mol) K2CO3 a 1590 ml demi vody. Po rozpuštění bylo přidáno 300.0 g (0.563 mol) (7?,R)-4-chlortartranilátu (S)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2(methylsulfonyl)-ethylaminu (5-6a) a následně 1500 ml CH2CI2.Vzniklá směs byla při teplotě 30-33°C intenzivně míchána cca 30 min. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována 2 x 750 ml CH2C12 (30-33°C). Spojené dichlormethanové fáze byly zahuštěny za sníženého tlaku na objem cca 450-480 ml, následně bylo přidáno 660 ml THF a zbytek CH2C12byl oodestilovám za sníženého tlaku. Poté bylo k reakční směsi přidáno 110.7 g (0.540 mol) 3-acetamidoftalanhydridu (5), 240 ml kyseliny octové a reakční směs byla refluxována 45 h. Po ochlazení na 40 °C bylo přikapáno 600 ml MTBE. Směs byla při teplotě 28-30 °C • · naočkována, ochlazena během 2 h na teplotu -8°C a míchána další 2 h při teplotě -8 °C. Vyloučená bílá krystalická látka byla odfiltrována, promyta 3 x 150 ml studeného MTBE a sušena při teplotě 40-45 °C za vakua. Bylo získáno 223.59 g titulní sloučeniny vzorce 1; výtěžek 83 %, HPLC >99.99 %, NMR apremilast/THF 1:0.5, XRPD THF solvát.
Příklad 7
Příprava THF solvátu (5)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4acetylaminoisoindolin-1,3-dionu (1)
Do reaktoru bylo předloženo 9.6 g (0.0695 mol) K2CO3 a 159 ml demi vody. Po rozpuštění bylo přidáno 38.04 g (0.0563 mol) (7?,??)-di-p-toluoyl-vínanu (»S)-l-(3-ethoxy-4methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)-ethylaminu (S-6b) a následně 150 ml CH2CI2.Vzniklá směs byla při teplotě 30-33°C intenzivně míchána cca 30 min. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována 2 x 75 ml CH2CI2 (30-33°C). Spojené dichlormethanové fáze byly zahuštěny za sníženého tlaku na objem cca 45-48 ml, následně bylo přidáno 66 ml THF a zbytek CH2CI2 byl oddestilován za sníženého tlaku. Poté bylo k reakční směsi přidáno 11.07 g (0.0540 mol) 3-acetamidoftalanhydridu (5), 24 ml kyseliny octové a reakční směs byla refluxována 4-5 h. Po ochlazení na 40 °C bylo přikapáno 60 ml MTBE. Směs byla při teplotě 28-30 °C naočkována, ochlazena během 2 h na teplotu -8°C a míchána další 2 h při teplotě -8 °C. Vyloučená bílá krystalická látka byla odfiltrována, promyta 3 x 15 ml studeného MTBE a vysušena při teplotě 40-45 °C za vakua. Bylo získáno 21.26 g titulní sloučeniny vzorce 1; výtěžek 79 %, HPLC 99.95 %, NMR apremilast/THF 1:0.5, XRPD THF solvát.
Příklad 8
Příprava amorfního apremilastu, (S)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]4-acetylaminoisoindolin-l ,3-dionu (2) φ · · · ··· ·· · · • ····· ······· · · • · · · ···· ····· ·· · *···· g (S)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindolin-
1,3-dionu · ‘/zTHF (1) bylo rozpuštěno ve 120 ml acetonu a vzniklý roztok byl zfíltrován. Poté byl filtrát běhěm 15 minut přikapán do ledové vody (0 °C) a míchán 15-20 minut při teplotě 05 °C. Vzniklý amorf byl odfiltrován, promyt 50 ml studené vody, sušen na fritě a následně v sušárně při 40 °C za vakua. Bylo získáno 33.9 g titulní sloučeniny v amorfní formě; výtěžek 91 %, HPLC 99.99 %, XRPD amorfní forma.
Příklad 9
Příprava amorfního apremilastu, (ó)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]4-acetylaminoisoindolin-1,3 -dionu (2)
50,0 g (S)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindolin-
1,3-dionu · 'ÁTHF (1) bylo suspendováno ve 200 ml acetonu. Směs byla za míchání vytemperována na 35-40°C a po rozpuštění za horka zfiltrována přes filtr s porozitou 0,20,4 pm. Čirý filtrát o teplotě 25-30°C byl během 30-35 min přikapán do předem vychlazeného heptanu (1200 ml) na teplotu 0 až -3°C. Během přídavku byla teplota udržována v rozmezí -3 až +2°C. Sraženina byla dále míchána 15-20 min při teplotě 0°C. Mírně nažloutlá látka byla odfiltrována a poté pro myta 1x50 ml vychlazeného heptanu. Produkt byl sušen ve vakuové sušárně při teplotě 35-45°C po dobu 12-24 h. Bylo získáno 40,2 g amorfní látky; výtěžek 87 %, suma nečistot dle HPLC <0.03%, optická čistota <0.05%, XRPD amorfní forma.
Příklad 10
Příprava amorfního apremilastu, (S)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]4-acetylaminoisoindolin-1,3-dionu (2)
20,0 g (5)-í{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindolin-
1,3-dionu · ‘/iTHF (1) bylo suspendováno ve 120 ml acetonu. Směs byla za míchání vytemperována na 35-40°C a po rozpuštění za horka zfiltrována přes filtr s porozitou 0,210
0,4 pm. Čirý filtrát o teplotě 20-25°C byl sprejově sušen (Biichi B290, Tin=65-80°C). Bylo získáno 18 g amorfní látky; suma nečistot dle HPLC <0.03%, optická čistota <0.05%, XRPD amorfní forma.
Příklad 11
Příprava amorfního apremilastu, (S)-{2-[l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]4-acetylaminoisoindolin-1,3 -dionu (2)
20,0 g (S)- {2- [1 -(3 -ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindolin-
1,3-dionu · '/2THF (1) bylo suspendováno ve 120 ml methanolu. Směs byla za míchání vytemperována na 35-40°C a po rozpuštění za horka zfiltrována přes filtr s porozitou 0,20,4 pm. Čirý filtrát o teplotě 20-25°C byl sprejově sušen (Biichi B290, Tin=65-80°C). Bylo získáno 18 g amorfní látky; suma nečistot dle HPLC <0.03%, optická čistota <0.05%, XRPD amorfní forma.
Claims (11)
1. Způsob přípravy solvátu apremilastu s tetrahydrofuranem (vzorce 1) vyznačující se tím, že zahrnuje reakci (<S)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)ethylaminu vzorce (S)-3 s 3-acetamidoftalanhydridem vzorce 5 ve směsi tetrahydrofuranu a kyseliny nebo reakci diastereomemí soli (5)-I-(3-ethoxy-4methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)-ethylaminu s kyselinou vinnou nebo jejich derivátů vzorce (S-6) • ·
OMe
R1, R2 = H, Cx-C16 alkyl, aryl, heteroaryl,
Y = OH, OR4, NR5R6 (S-6) s bází za vzniku (5)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyI)-2-(methy]sulfonyl)-ethyl aminu vzorce (Sj-3 a jeho reakci s 3-acetamidoftalahydridem vzorce 5 ve směsi tetrahydrofuranu a kyseliny.
2. Způsob přípravy solvátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina je vybrána z řady organických kyselin, nejlépe C2-C5 organické kyseliny, s výhodou kyselina octová, propionová nebo máselná.
3. Způsob přípravy solvátu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že směs kyseliny a tetrahydrofuranu je v objemovém poměru 1: 1 až 1:7, výhodně pak 1: 1.85.
4. Způsob přípravy solvátu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že diastereomemí sůl (5)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)ethylaminu s kyselinou vinnou je (7?,7?)-4-chlortartranilát vzorce S-6a nebo (R,JV)-ái-ptoluoyl-vínan vzorce Y-ób.
(S-6a) • · • 9 (S-6b)
5. Způsob přípravy solvátu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků,vyznačující se tím, že báze je vybrána z řady KOH, NaOH, K2CO3, Na2CO3 s výhodou pak K2CO3 nebo Na2CO3.
6. Způsob přípravy solvátu apremilastu s tetrahydrofuranem podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci (S)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)ethylaminu vzorce (S)-3 s 3-acetamidoftalanhydridem vzorce 5 ve směsi kyseliny octové a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 1:1.85.
7. Způsob přípravy solvátu apremilastu s tetrahydrofuranem podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci (7?,7?)-4-chlortartranilátu (S)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2(methylsulfonyl)-ethylaminu nebo (7?,7?)-di-/>-toluoyl-vínanu (S)-l-(3-ethoxy-4methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)-ethylaminu s bází vybranou z K2CO3 nebo Na2CO3 za vzniku (S)-l-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(methylsulfonyl)-ethylaminu vzorce (S)3, který se dále nechá reagovat s 3-acetamidoftalanhydridem vzorce 5 ve směsi kyseliny octové a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 1:2.75.
8. Způsob přípravy solvátu apremilastu s tetrahydrofuranem podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále zahrnuje přípravu amorfního apremilastu postupem srážení do antisolventu nebo organického rozpouštědla, sušením v rozmezí teplot 60-100 °C nebo sprejovým sušením.
9. Způsob přípravy solvátu podle nároku 8, vyznačující se tím, že antisolvent je voda.
10. Způsob přípravy solvátu podle nároku 8, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je MTBE nebo heptan.
11. Způsob přípravy solvátu podle nároku 8, vyznačující se tím, že pro sprejové sušení se použije suspenze solvátu apremilastu s tetrahydrofuranem v methanolu, ethanolu, dichlormethanu nebo acetonu.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-226A CZ2016226A3 (cs) | 2016-04-19 | 2016-04-19 | Způsob přípravy THF solvátu apremilastu a amorfního apremilastu |
| PCT/CZ2016/000048 WO2016169533A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-04-20 | A solid form of apremilast and a process for preparing the same |
| EP16725347.5A EP3286168A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-04-20 | A solid form of apremilast and a process for preparing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-226A CZ2016226A3 (cs) | 2016-04-19 | 2016-04-19 | Způsob přípravy THF solvátu apremilastu a amorfního apremilastu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2016226A3 true CZ2016226A3 (cs) | 2017-11-01 |
Family
ID=60158013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-226A CZ2016226A3 (cs) | 2015-04-24 | 2016-04-19 | Způsob přípravy THF solvátu apremilastu a amorfního apremilastu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2016226A3 (cs) |
-
2016
- 2016-04-19 CZ CZ2016-226A patent/CZ2016226A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3221296B1 (en) | Method for the production of praziquantel and precursors thereof | |
| SU544367A3 (ru) | Способ получени алкиловых эфиров -аспарагил- -фенилаланина или их солей | |
| RU2718058C2 (ru) | Способ синтеза производных рапамицина | |
| IL95480A (en) | Process for the preparation of cyclic amino acids and intermediates | |
| JP5016575B2 (ja) | ストロンチウムラネレートおよびその水和物の新規な合成法 | |
| WO2006116953A1 (en) | A method for the preparation of tegaserod and slected salts thereof | |
| EP3490973B1 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| JP2007516934A (ja) | （＋）−（ｓ）−クロピドグレル重硫酸塩形態−ｉの新規な製造方法 | |
| CN106220624B (zh) | 制备阿哌沙班n-1形式的方法 | |
| WO2016169533A1 (en) | A solid form of apremilast and a process for preparing the same | |
| JP7145872B2 (ja) | α－ハロ－アクリル酸誘導体の遷移金属触媒によるプロト脱炭酸 | |
| JP7241682B2 (ja) | 重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法 | |
| WO2015137408A1 (ja) | ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体 | |
| EP3122708B1 (en) | An improved process for the preparation of exametazime | |
| JPWO2023058645A5 (cs) | ||
| WO2023006986A1 (en) | Method for preparing and purifying an agent suitable for treating anemia | |
| EP2197273A1 (en) | Process for preparing r-gossypol l-phenylalaninol dienamine | |
| HU203716B (en) | Process for producing optically active amino-acids | |
| JP4728548B2 (ja) | 光学活性アミノアルコールの製造方法 | |
| JPS5846045A (ja) | ラセミ化合物（１ｒｓ，２ｓｒ）−２−アミノ−１−フエニル−プロパン−１−オ−ルの分割法 | |
| RU2024111997A (ru) | Способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли | |
| WO2005118524A1 (en) | Process for preparing [(s)-(-)alpha-methylamino phenylacetone]2 (2r, 3r)-tartaric acid derivates | |
| WO2009080469A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i | |
| JPH051053A (ja) | ６−（３−ジメチルアミノプロピオニル）フオルスコリンの新規製造法 | |
| CN107383010A (zh) | 一种化合物及其制备方法 |