CZ2016243A3 - Lipofosfonoxiny druhé generace a jejich použití - Google Patents

Lipofosfonoxiny druhé generace a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2016243A3
CZ2016243A3 CZ2016-243A CZ2016243A CZ2016243A3 CZ 2016243 A3 CZ2016243 A3 CZ 2016243A3 CZ 2016243 A CZ2016243 A CZ 2016243A CZ 2016243 A3 CZ2016243 A3 CZ 2016243A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
nch
compounds
lipophosphonoxins
vbr
pch
Prior art date
Application number
CZ2016-243A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ308344B6 (cs
Inventor
Dominik Rejman
Radek Pohl
Eva Zborníková
Libor Krásný
Tomáš Látal
Milan Kolář
Original Assignee
Ústav Organické Chemie A Biochemie Av Čr, V.V.I.
Mikrobiologický ústav AV ČR, v.v.i.
TRIOS spol. s r.o.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ústav Organické Chemie A Biochemie Av Čr, V.V.I., Mikrobiologický ústav AV ČR, v.v.i., TRIOS spol. s r.o. filed Critical Ústav Organické Chemie A Biochemie Av Čr, V.V.I.
Priority to CZ2016-243A priority Critical patent/CZ308344B6/cs
Priority to CA3021537A priority patent/CA3021537C/en
Priority to EP17721044.0A priority patent/EP3448865B1/en
Priority to US16/096,160 priority patent/US11135237B2/en
Priority to PCT/CZ2017/050017 priority patent/WO2017186200A1/en
Priority to AU2017257061A priority patent/AU2017257061B2/en
Publication of CZ2016243A3 publication Critical patent/CZ2016243A3/cs
Publication of CZ308344B6 publication Critical patent/CZ308344B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
    • A01N57/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing heterocyclic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor
    • A61L2/16—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor using chemical substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Vynález se týká nových látek s antibakteriálními účinky a jejich využití in vitro a in vivo.
Dosavadní stav techniky
V současné době roste počet bakterií, které se stávají rezistentní vůči konvenčním léčivům a proto jsou potřebné nové léky pro léčbu nemocí, způsobených těmito odolnými bakteriemi (Davies D., Davies J., Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2010, 74(3), 417; Kesselheim A. S., Outterson K„ Health Aff. 2010, 29, 1689).
Nedávno byly popsány lipofosfonoxiny první generace, vykazující aktivitu proti grampozitivním bakteriím (J. Med. Chem. 2011, 54(22), 7884-7898, CZ patent PV 2011-312, EU patent EP2527351). Dále byl popsán mechanizmus jejich účinku, spočívající v selektivním narušení bakteriální membrány (PLoS One 2015, 10(12), e0145918).
Lipofosfonoxiny (LPPO) jsou baktericidní s rychlou kinetikou a nejsou genotoxické. Maximimální tolerovaná dávka (MTD) u myši při perorálním podání je velmi vysoká (> 2000 mg/kg) a bakterie nejsou schopny tvorby rezistence. Lipofosfonoxiny jsou chemicky stabilní při velkém rozsahu pH a neprochází přes monovrstvu CACO-2 buněk, což znamená, že s vysokou pravděpodobností nebudou při perorálním podání vstřebány.
LPPO patří do rostoucí rodiny antibakteriálních peptidomimetik, jako například i kationtová steroidní antibiotika (Fems Microbiol Lett. 2002, 217(1): 1-7; Bba-Biomembranes 2007, 1768(10), 2500-2509; J. Med. Chem. 2002 45(3), 663-669), lipofilní deriváty norspermidinu (J. Med. Chem. 2014, 57(22), 9409-9423), arylamidové foldamery (Antimicrob Agents Ch. 2011, 55(11), 5043-5053; Angew. Chem. Int. Edit. 2004, 43(9), 1158-1162) nebo slibný syntetický baktericidní antimikrobiální peptid LTX -109 (Angew Chem Int Edit 43:1158-62. Antimicrob Agents Ch 55:5043-53), který degraduje membrány škodlivých mikroorganismů. Tyto sloučeniny jsou sice strukturně heterogenní, ale všechny jsou amfifilními molekulami obsahujícími lipofilní část a hydrofilní část, nesoucí obvykle kladný náboj. Lipofosfonoxiny také sdílejí tento strukturální motiv, nicméně hlavní výhoda lipofosfonoxinů spočívá v jejich modulární struktuře, umožňující systematicky ladit jejich biologické vlastnosti.
• · • · « · · • * · · · · • ♦ «
Podstata vynálezu
Tento vynález popisuje nové sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují silné antibakteriální účinky proti gram-pozitivním i gram-negativním bakteriím. Výhodou těchto sloučenin je kromě snadné přípravy také modularita struktury, která umožňuje dodatečné přizpůsobení jejich biologických vlastností.
Předmětem vynálezu jsou lipofosfonoxiny druhé generace obecného vzorce I,
(l) kde substituent:
Ri je C8-C22, lépe C10-C18 a výhodně C12-C16 alkyl či hexadecyloxypropyl, tetradecyloxypropyl, tetradecyloxyetyl, nebo hexadecyloxyetyl,
R2 je uráčil, thymin nebo cytosin, a
R3 je vybrán ze skupiny, která zahrnuje sloučeniny obecných vzorců II až V:
R12
R-11
kde R4 je H, CH2NH2 nebo CH2OH,
Rs je Η, NH2 nebo OH,
R6jeH, NH2nebo OH,
R7 je H, CH2NH2 nebo CH2OH, přičemž alespoň jedna ze skupin R5 a Re musí být NH2 nebo jedna ze skupin R4 a R7 musí být CH2NH2;
R8 je H, CH2NH2 nebo CH2OH,
R9 je Η, NH2 nebo OH,
R10 je Η, NH2 nebo OH,
Rn je Η, NH2 nebo OH, • · • ·
Ri2 je H, CH2NH2 nebo CH2OH, přičemž alespoň jedna ze skupin R9, R10 a Rh musí být NH2 nebo jedna ze skupin R8 a R12 musí být CH2NH2;
R13 je NH2 nebo NH-CH(NH2)NH,
R14 je NH2 nebo NH-CH(NH2)NH,
Ris je NH2 nebo NH-CH(NH2)NH,
Rié je NH2 nebo NH-CH(NH2)NH;
diastereomery a směsi diastereomerů sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a hydráty.
Uvedené soli zahrnují soli s anorganickými, či organickými anionty a zejména, ne však výhradně, farmaceuticky přijatelné soli vhodné pro fyziologické podání.
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být soli odvozené od anorganických, či organických kyselin. Osoba znalá oboru bude schopná určit, které soli jsou farmaceuticky přijatelné; obzvláště se jedná o soli, mající jednu, či více žádoucích fyzikálních vlastností jako zvýšenou farmaceutickou stabilitu při různých teplotách a vlhkostech, požadovanou rozpustnost ve vodě či oleji, anebo nejsou toxické.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli látek podle tohoto vynálezu s výhodou zahrnují anionty odvozené od anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, boritá, fluoroboritá, fosforečná,' metafosforečná, dusičná, uhličitá, siřičitá a sírová a od organických kyselin jako je kyselina octová, benzensulfonová, benzoová, citrónová, ethansulfonová, fumarová, glukonová, glykolová, isethionová, mléčná, laktobionová, maleinová, malonová, methansulfonová, trifluormethansulfonová, jantarová, toluensulfonová, vinná a trifluoroctová. Vhodné organické kyseliny obecně zahrnují například následující třídy organických kyselin: alifatické, cykloalifatické, aromatické, arylalifatické, heterocyklické, karboxylové a sulfonové kyseliny.
Specifické příklady vhodných organických kyselin zahrnují acetát, trifluoracetát, formiát, propionát, sukcinát, glykolát, glukonát, diglukonát, laktát, malát, tartarát, citrát, askorbát, glukuronát, maleát, fumarát, pyruvát, aspartát, glutamát, benzoát, anthranilát, stearát, salicylát, p-hydroxybenzoát, phenylacetát, mandelát, pamoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, pantothenát, toluensulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, sulfanilát, cyclohexylaminosulfonát, 13-hydroxybutyrát, galaktarát, galakturonát, adipát, alginát, butyrát, • · · » » · · · · «
kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, glykoheptanoát, glycerofosfát, heptanoát, hexanoát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoát, pektinát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, thiokyanát a undekanoát.
Sloučeniny vzorce I obsahují několik chirálních center (především na atomu fosforu a ve skupině R5). Existence chirálního centra umožňuje sloučenině existovat jako jeden ze dvou možných optických isomerů ((R)- či (S)-enantiomer), nebo jako racemická směs obou. V tomto případě, kdy jsou přítomna i další chirální centra, jsou rovněž všechny vzniklé diastereomery a směsi diastereomerů zahrnuty do rozsahu lipofosfonoxinů druhé generace obecného vzorce I, popsaných tímto vynálezem.
Předmětem vynálezu jsou dále lipofosfonoxiny obecného vzorce I či jejich diastereomery nebo farmaceuticky přijatelné soli a hydráty, a/nebo směsi takových sloučenin, pro použití jako léčiva.
Předmětem vynálezu jsou také lipofosfonoxiny obecného vzorce I či jejich diastereomery nebo farmaceuticky přijatelné soli a hydráty, a/nebo směsi takových sloučenin, pro použití jako antibakteriální léčiva.
Předmětem vynálezu je i antibakteriální léčivo, obsahující jako účinnou složku lipofosfonoxiny obecného vzorce I či jejich diastereomery nebo farmaceuticky přijatelné soli a hydráty, a/nebo směs takových sloučenin.
Dalším předmětem vynálezu je také použití lipofosfonoxinů obecného vzorce I či jejich diastereomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí a hydrátů, a/nebo směsí takových sloučenin, pro přípravu antibakteriálního léčiva.
Konečně je předmětem vynálezu použití lipofosfonoxinů obecného vzorce I či jejich diastereomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí a hydrátů, a/nebo směsí takových sloučenin, jako účinné složky desinfekčních prostředků nepoužívaných k terapeutickým účelům, a/nebo selektivních kultivačních médií pro in vitro kultivace.
Léčivem se rozumí jakákoliv látka nebo kombinace látek určená k léčení nebo k předcházení nemoci u lidí nebo zvířat a jakákoliv látka nebo kombinace látek, kterou lze podat lidem nebo
• · · • · · · · • · • · zvířatům za účelem stanovení lékařské diagnózy nebo k obnově, zlepšení nebo úpravě fyziologických funkcí lidí nebo zvířat.
Látky podle předkládaného vynálezu vykazují antibakteriální účinky proti kmenům Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Bacterium subtilis a Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis, Salmonella Enteritidis a to i proti kmenům rezistentním vůči stávajícím antibiotikům.
Ve srovnání s LPPO první generace (J. Med. Chem. 2011, 54(22), 7884-7898, CZ patent PV 2011-312, EU patent EP2527351) vykazují nyní předkládané LPPO druhé generace mnohem širší spektrum antibakteriálního účinku. Největším přínosem oproti stavu techniky je skutečnost, že účinkují především proti klinicky významným gram-negativním bakteriálním kmenům jako například Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa či Salmonella Enteritidis. Překvapivě jsou pak účinné i vůči nebezpečným multirezistentním bakteriálním kmenům, vyskytujícím se v nemocničním prostředí.
Látky podle předkládaného vynálezu současně vykazovaly jen velmi malé nebo žádné ovlivnění viability normálních lidských erytroidních buněk kultivovaných in vitro v rozmezí účinných antibakteriálních koncentrací látek. Totéž platí pro jimi indukovanou cytototoxicitu.
Modularita struktury a snadná syntéza spojováním jednotlivých modulů umožňuje rozsáhlé strukturní variace sloučenin podle předkládaného vynálezu, které mohou vést k modulaci jejich biologické aktivity.
Příklady provedení vynálezu
Seznam uvedených zkratek:
DCM dichlormethan
TPSC1 triisopropylbenzensulfonylchlorid
IR infračervené spektrum
HR-ESI hmotnostní spektrum ve vysokém rozlišení, používající elektronspray ionizaci
HR-EI hmotnostní spektrum ve vysokém rozlišení, používající elektronimpakt ionizaci
• · • · n-BuOH n-butylalkohol
DMTr dimethoxytrityl
THF tetrahydrofuran
EC50 střední účinná (efektivní) koncentrace (vyvolávající 50 % maximálního účinku)
IC50 inhibiční koncentrace (vyvolávající 50 % maximálního inhibičního účinku) rt teplota místnosti
Příklad 1
Hexadecyl-uridin-5’-yl-2-7V-bis(3-aminopropyl)-2-aminoetylfosfonát
Směs bis boc-/V-l-(3-aminopropyl)propan-l,3-diaminu (0,53 g, 1.5 mmol) (připravený podle J. Med. Chem. 2014, 57 (22), 9409-9423) a hexadecyl-2’,3’-isopropylidenuridin-5’-ylvinylfosfonátu (0,6 g, 1 mmol) (připravený podle J. Med. Chem. 2011, 54(22), 7884-7898) v nBuOH (10 ml) se míchá přes noc při teplotě 105 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu a isopropylidenem chráněný meziprodukt se přečistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití lineárního gradientu etanolu v chloroformu (od 0 - do 10%). Získaná látka se rozpustí v 0,5 mol.l'1 HC1 v metanolu (40 ml) a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí asi na polovinu objemu na rotační odparce a přidá se studený etylacetát (20 ml). Získaná pevná látka se odfiltruje a vysuší. Takto se získá žádaný produkt ve formě amorfní pevné látky v 74% výtěžku (0,56 g, 0,74 mmol).
’H NMR (500.0 MHz, CD3OD): 0.90 (m, 6H, CH3(CH2)i4CH2O); 1.24 - 1.43 (m, 52H, CH3(CH2)i3CH2CH2O); 1.71 (m, 4H, CH3(CH2)i3CH2CH2O); 2.15 - 2.25 (bm, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2.52 - 2.67 (m, 4H, PCH2CH2N); 3.10 (t, 8H, JV1C = 7.5, NCH2CH2CH2NH2); 3.35 - 3.42 (bm, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3.44 - 3.52 (bm, 4H, PCH2CH2N); 4.10 - 4.21 (m, 8H, H-3',4', CH3(CH2)i4CH2O); 4.27 (dd, 1H, J2yy = 5.4, J2',y =
4.2, H-2'); 4.28 (dd, 1H, = 5.3, J2-,r = 3.9, H-2'); 4.34 (ddd, 1H, Jgem = 11.6, Jh,p = 7.5, d5w = 5.4, H-5'b); 4.39 (dd, 2H, Jh,p = 7.6, = 4.3, H-5'); 4.43 (ddd, 1H, ./gem = 11.6, Jh,p = 7.3,
Jsm’ = 2.9, H-5'a); 5.77 (d, 2H, J5.6 - 8.0, H-5); 5.84 (d, 1H, Jv,2· = 4.2, H-l'); 5.85 (d, 1H, Jv,2· - 3.9, H-l'); 7.74 (d, 1H, ,/6j5 - 8.0, H-6); 7.75 (d, 1H, J6,5 = 8.0, H-6).
« · • 9 • · • · • ·' · · * · , · ··· ······ • · · · * * • · · · ·· ·· * l3C NMR (125.7 MHz, CD3OD): 14.45 (CH3(CH2)i4CH2O); 21.33 (d, Jc,p = 140.8, PCH2CH2N); 21.37 (d, Jc,p = 141.1, PCH2CH2N); 23.28 (NCH2CH2CH2NH2); 23.73, 26.57, 30.32, 30.47, 30.68, 30.75, 30.76, 30.80 (CH3(CH2)i3CH2CH2O); 31.56 (d, Jc,p = 5.9, CH3(CH2)i3CH2CH2O); 31.55, 31.56 (d, Jc,p = 5.9, CH3(CH2)13CH2CH2O); 33.07 (CH3(CH2)i3CH2CH2O); 37.87 (NCH2CH2CH2NH2); 48.58 (NCH2CH2P); 51.09 (NCH2CH2CH2NH2); 67.37 (d, Jc,p = 6.1, CH2-5'); 68.37 (d, Jc,p = 6.8, CH3(CH2)i4CH2O); 68.56 (d, Jc,p = 6.8, CH3(CH2)i4CH2O); 70.81, 70.90 (CH-3'); 74.61, 74.65 (CH-2'); 83.37 (d, Jc,p = 6.0, CH-4'); 83.39 (d, Jc,p = 6.2, CH-4'); 92.14, 92.26 (CH-Γ); 103.17, 103.21 (CH-5); 143.00,143.04 (CH-6); 152.22,152.28 (C-2); 165.96,165.97 (C-4).
31Ρ{'Η} NMR (202.3 MHz, CD3OD): 27.67; 28.13.
IR Vmax(KBr) 3426 (s, vbr), 3047 (m, vbr), 2640 (m, vbr, sh), 2090 (w, vbr, sh), 1700 (vs, sh), 1681 (vs), 1467 (m), 1429 (w), 1390 (w), 1261 (w, br), 1206 (s), 1080 (w, sh), 1060 (m), 1021 (m, br), 1002 (m), 764 (vw, sh).
HR-ESIC33H65O8N5P (M+H)+ vypočteno 690,45653, nalezeno 690,45656.
Příklad 2
Pentadecyl-uridin-5’-yl-2-7V-bis(3-aminopropyl)-2-aminoetylfosfonát
Látka z příkladu 2 byla připravena stejným postupem jako látka z příkladu 1 z bis boc-7V-l-(3aminopropyl)propan-l,3-diaminu (0,53 g, 1,5 mmol) a pentadecyl-2’,3’-isopropylidenuridin-5’yl-vinylfosfonátu (připravený podle J. Med. Chem. 2011, 54(22), 7884-7898) (0,63 g, 1 mmol) v 75% výtěžku (0,56 g, 0,75 mmol).
‘H NMR (500,0 MHz, CD3OD): 0,90 (m, 6H, CH3(CH2)i3CH2O-A,B); 1,24 - 1,43 (m, 48H, CH3(CH2)i2CH2CH2O-A,B); 1,71 (m, 4H, CH3(CH2)i2CH2CH2O-A,B); 2,15 - 2,23 (bm, 8H, NCH2CH2CH2NH2-A,B); 2,52 - 2,62 (m, 4H, PCH2CH2N-A,B); 3,09 (t, 8H, ./V1C = 7,5, NCH2CH2CH2NH2); 3,32 - 3,42 (bm, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,43 - 3,51 (bm, 4H, PCH2CH2N); 4,11 - 4,20 (m, 8H, H-3',4'-A,B, CH3(CH2)i3CH2O-A,B); 4,26 (dd, 1H, Jyy =
5,3, Λ,ι- = 4,1, H-2-A); 4,28 (dd, 1H, Jy,y = 5,1, Jyy = 3,9, H-2'-B); 4,30 - 4,45 (m, 4H, H-5'A,B); 5,764 (d, 1H, J5,6 = 8,0, H-5-A); 5,766 (d, 1H, J5,6 = 8,0, H-5-B); 5,83 (d, 1H, Jv,y - 4,1, Η-Γ-Α); 5,84 (d, 1H, Jv,2· - 3,9, Η-Γ-Β); 7,73 (d, 1H, J6>5 = 8,0, H-6-B); 7,74 (d, 1H, .¼ = 8,0, H-6-A).
« · • · 13C NMR (125,7 MHz, CD3OD): 14.45 (CH3(CH2)]3CH2O-A,B); 21,30 (d, Jc,p = 140,7, PCH2CH2N-A); 21,35 (d, Jc,p = 140,9, PCH2CH2N-B); 23,34 (NCH2CH2CH2NH2-A,B); 23,74, 26,58, 30,33, 30,48, 30,69, 30,75, 30,77, 30,79; 30,81 (CH3(CH2)i2CH2CH2O-A,B); 31,56 (d, Jc,p = 5,9, CH3(CH2)i2CH2CH2O-A); 31,57 (d, ,/c,p = 5,9, CH3(CH2)12CH2CH2O-B); 33,08 (CH3(CH2)i2CH2CH2O-A,B); 37,87 (NCH2CH2CH2NH2-A,B); 48,51 (NCH2CH2P-A,B); 51,12 (NCH2CH2CH2NH2-A,B); 67,41 (d, JC;p = 6,3, CH2-5'-A); 67,44 (d, Jc,p = 6,1, CH2-5'-B);
68,36 (d, Jc.p = 6,8, CH3(CH2)13CH2O-B); 68,56 (d, Jc,p = 6,8, CH3(CH2)i3CH2O-A); 70,84 (CH-3'-B); 70,91 (CH-3'-A); 74,59 (CH-2'-A); 74,63 (CH-2'-B); 83,35 (d, Jc.p = 6,1, CH-4'A,B); 92,31 (CH-1'-A); 92,40 (CH-Ι'-Β); 103,13 (CH-5-A); 103,18 (CH-5-B); 143,03 (CH-6A); 143,07 (CH-6-B); 152,20 (C-2-A); 152,27 (C-2-B); 165,98 (C-4-A); 165,99 (C-4-B). 31Ρ{!Η} NMR (202,3 MHz, CD3OD): 27,65 (A); 28,10 (B).
IR HnaxCKBr) 3050 (s, vbr, sh), 3411 (s, br), 2645 (m, br), 2924 (vs), 2854 (vs), 2563 (m, br), 2035 (w, br), 1975 (w, br, sh), 1690 (vs, br), 1624 (m), 1520 (m, br, sh), 1466 (s), 1408 (m), 1386 (m), 1266 (s), 1233 (s, br, sh), 1075 (s, sh), 1055 (s), 1035 (s, br, sh), 997 (s), 822 (m), 764 (w), 721 (w).
HR-ESIC32H63O8N5P (M+H)+ vypočteno 676,44088, nalezeno 676,44092.
Příklad 3
Tetradecyl-uridin-5’-vl-2-A-bis(3-aniinopropyl)-2-aininoetylfosfonát
Látka z příkladu 3 byla připravena stejným postupem jako látka z příkladu 1 z boc-N-l-(3aminopropyl)propan-l,3-diaminu (0,62 g, 1,86 mmol) a tetradecyl-2’,3’-isopropylidenuridin5’-yl-vinylfosfonátu (připravený podle J. Med. Chem. 2011, 54(22), 7884-7898) (0,76 g, 1,33 mmol) v 65% výtěžku (0,64 g, 0,87 mmol).
*H NMR (500,0 MHz, CD3OD): 0,90 (m, 6H, CH3(CH2)12CH2O-A,B); 1,24 - 1,43 (m, 44H, CH3(CH2)nCH2CH2O-A,B); 1,71 (m, 4H, CH3(CH2)i2CH2CH2O-A,B); 2,16 - 2,26 (bm, 8H, NCH2CH2CH2NH2-A,B); 2,54 - 2,65 (m, 4H, PCH2CH2N-A,B); 3,10 (t, 8H, JVIC = 7,5, NCH2CH2CH2NH2); 3,35 - 3,42 (bm, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,44 - 3,52 (bm, 4H, PCH2CH2N); 4,08 - 4,22 (m, 8H, H-3',4'-A,B, CH3(CH2),2CH2O-A,B); 4,27 (dd, 1H, Jy,y = * »
5.4, Ar = 4,2, H-2f-B); 4,28 (dd, 1H, J2',y = 5,3, Jyy = 3,9, H-2'-A); 4,34 (ddd, 1H, Jgcm = 11,5, Ap = 7,4, = 5,4, H-5'b-B); 4,39 (dd, 2H, A,p = 7,6, = 4,2, H-5'-A); 4,43 (ddd, 1H,
Jgem = 11,6, A,p = 7,2, J5-a,4- = 2,9, H-5'a-B); 5,78 (d, 2H, J5,6 = 8,0, H-5-Α,Β); 5,84 (d, 1H, Jr,2= 4,2, Η-Γ-Β); 5,85 (d, 1H, Jr,2- = 3,9, Η-Γ-Α); 7,74 (d, 1H, J6>5 = 8,0, H-6-A); 7,75 (d, 1H, As = 8,0, H-6-B).
13C NMR (125,7 MHz, CD3OD): 14,45 (CH3(CH2)12CH2O-A,B); 21,33 (d, Ap = 140,7, PCH2CH2N-B); 21,38 (d, Ap = 141,1, PCH2CH2N-A); 23,28 (NCH2CH2CH2NH2-A,B); 23,73, 26,57, 30,32, 30,48, 30,68, 30,74, 30,76, 30,78, 30,79, 30,81 (CH3(CH2)nCH2CH2O-A,B); 31,55 (d, Ap = 5,8, CH3(CH2)nCH2CH2O-B); 31,56 (d, Ap = 5,9, CH3(CH2)nCH2CH2O-A); 33,07 (CH3(CH2)nCH2CH2O-A,B); 37,87 (NCH2CH2CH2NH2-A,B); 48,59 (NCH2CH2P-A,B); 51,09 (NCH2CH2CH2NH2-A,B); 67,36 (d, Jc,p = 6,2, CH2-5'-A); 67,37 (d, Ap = 6,2, CH2-5'B); 68,37 (d, Ap = 6,8, CH3(CH2)12CH2O-B); 68,56 (d, Ap = 6,8, CH3(CH2)12CH2O-A); 70,81 (CH-3'-A); 70,90 (CH-3'-B); 74,61 (CH-2'-B); 74,66 (CH-2'-A); 83,37 (d, Ap = 5,9, CH-4'-
A) ; 83,39 (d, Ap = 6,1, CH-4'-B); 92,12 (CH-Γ-Β); 92,24 (CH-Γ-Α); 103,17 (CH-5-B); 103,21 (CH-5-A); 142,99 (CH-6-B); 143,04 (CH-6-A); 152,23 (C-2-B); 152,28 (C-2-A); 165,96 (C-4-
B) ; 165,97 (C-4-A).
31P{’H} NMR (202,3 MHz, CD3OD): 27,66 (B); 28,12 (A).
IR vmax(CHCl3) 3415 (s, vbr), 3045 (s, vbr, sh), 2924 (vs), 2854 (s), 2644 (m, vbr), 2563 (m, vbr), 2028 (w, vbr), 1972 (w, vbr, sh), 1690 (vs, br), 1624 (m), 1520 (w, br, sh), 1465 (s), 1407 (m), 1386 (m), 1266 (s), 1232 (s, sh), 1072 (s, sh), 1054 (s), 1015 (s, sh), 996 (s), 823 (m), 763 (w), 721 (w).
HR-ESI C3iH6iO8N5P (M+H)+ vypočteno 662,42523, nalezeno 662,42502.
Příklad 4 rrridecyl-uridin-5’-yl-2-A-bis(3-aniinopropyl)-2-aminoety]f()sfonát
Látka z příkladu 4 byla připravena stejným postupem jako látka z příkladu 1 z boc-N-l-(3aminopropyl)propan-l,3-diaminu (0,95 g, 2,85 mmol) a tridecyl-2’,3’-isopropylidenuridin-5’yl-vinylfosfonátu (připravený podle J. Med. Chem. 2011, 54(22), 7884-7898) (1,32 g, 2,38 mmol) v 65% výtěžku (1,11 g, 1,54 mmol).
« ·
’Η NMR (500,0 MHz, CD3OD): 0,90 (m, 6H, CH3(CH2)iiCH2O); 1,24 - 1,43 (m, 40H, CH3(CH2)I0CH2CH2O); 1,68 - 1,75 (m, 4H, CH3(CH2)10CH2CH2O); 2,18 (bm, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 2,55 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,09 (t, 8H, JVK = 7,4, NCH2CH2CH2NH2); 3,35 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,45 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,09 - 4,20 (m, 8H, H-3',4', CH3(CH2)nCH2O); 4,26 (dd, 1H, = 5,2, J2-,r = 4,0, H-2'); 4,28 (dd, 1H, J2.y = 5,1, J2;r =
3,9, H-2'); 4,33 (ddd, 1H, ,/gcm = 11,4, JH,p = 7,6, J5'b,4' = 5,3, H-5'b); 4,38 (dd, 2H, JH,p = 7,6, JyA' = 4,2, H-5'); 4,43 (ddd, 1H, J= 11,4, JH,p = 7,4, JyaA· = 2,9, H-5'a); 5,759, 5,761 (2 x d, 2 x 1H, J5;6 = 8,1, H-5); 5,83 (d, 1H, Jv? = 4,0, Η-Γ); 5,84 (d, 1H, Jv^ = 3,9, Η-Γ); 7,72, 7,73 (2 x d,2 x 1H, J6,5 = 8,1, H-6).
13C NMR (125,7 MHz, CD3OD): 14,44 (CH3(CH2)nCH2O); 20,34 (d, Jc,p = 141,8, PCH2CH2N); 23,40 (NCH2CH2CH2NH2); 23,74; 26,58; 30,32; 30,48; 30,68; 30,74; 30,77, 30,78, 30,80 (CH3(CH2)i0CH2CH2O); 31,57, 31,58 (d, ,/c>P = 6,0, CH3(CH2)i0CH2CH2O); 33,08 (CH3(CH2)9CH2CH2N); 37,91 (NCH2CH2CH2NH2); 48,66 (PCH2CH2N); 51,17 (NCH2CH2CH2NH2); 67,41, 67,47 (d, Jc,p = 6,3, CH2-5'); 68,34, 68,55 (d, Jc,p = 6,9, CH3(CH2)i0CH2CH2O); 70,87; 70,93 (CH-3'); 74,59; 74,63 (CH-2'); 83,35, 83,36 (d, Jc,p = 6,2, CH-4'); 92,40, 92,47 (CH-Γ); 103,13, 103,19 (CH-5); 143,03, 143,07 (CH-6); 152,20, 152,28 (C-2); 165,95,165,96 (C-4).
31Ρ{*Η} NMR (202,3 MHz, CD3OD): 27,57, 28,01.
IR vmax(KBr) 3424 (s, br), 3047 (br, sh), 2925 (vs), 2854 (s), 2642 (m, br), 2562 (w, br), 2030 (vw, vbr), 1975 (vw, vbr), 1690 (vs), 1465 (m), 1406 (m), 1385 (m), 1266 (m), 1232 (m, sh), 1075 (m, sh), 1054 (m, br), 1035 (m, vbr), 996 (m), 821 (w), 764 (w), 721 (w).
HR-ESI C3oH5908N5P (M+H)+ vypočteno 648,409583, nalezeno 648,409712.
Příklad 5
Dodecyl-uridin-5’-yl-2-7V-bis(3-aminopropyl)-2-aminoetylfosfonát
Látka z příkladu 5 byla připravena stejným postupem jako látka z příkladu 1 z boc-A-l-(3aminopropyl)propan-l,3-diaminu (0,53 g, 1.5 mmol) a dodecyl-2’,3’-isopropylidenuridin-5’-yl« · • · « » · • · • · vinylfosfonátu (připravený podle J. Med. Chem. 2011, 54(22), 7884-7898) (0,55 g, 1 mmol) v 41% výtěžku (0,29 g, 0,41 mmol).
’H NMR (600,1 MHz, CD3OD): 0,90 (m, 6H, CH3(CH2)ioCH20); 1,25 - 1,42 (m, 36H, CH3(CH2)9CH2CH2O); 1,71 (m, 4H, CH3(CH2)9CH2CH2O); 2,22 (bm, 8H,
NCH2CH2CH2NH2); 2,60 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,11 (t, 8H, Jvic = 7 A, NCH2CH2CH2NH2);
3,39 (m, 8H, NCH2CH2CH2NH2); 3,48 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,08 - 4,22 (m, 8H, H-3',4', CH3(CH2)i0CH2O); 4,27 (dd, 1H, J2-3- = 5.5, J2-,r = 4,2, H-2'); 4,29 (dd, 1H, J2y = 5,4, Λ,ι- = 4,0, H-2'); 4,34 (ddd, 1H, Jgem = 11,4, JH)p = 7,5, Λ-b,4' = 5,4, H-5'b); 4.39 (dd, 2H, JH,p = 7,5, Jyy = 4,3, H-5'); 4,44 (ddd, 1H, J= 11,4, Jh,p = 7,3, J5v = 2,9, H-5'a); 5,78 (d, 2H, Js,6 = 8,1, H-5); 5,84 (d, 1H, J1;2- = 4,2, Η-Γ); 5,85 (d, 1H, Jl;2< = 4,0, Η-Γ); 7,73, 7,74 (2 * d, 2 χ 1H, J6,5 = 8,l,H-6).
13C NMR (150,9 MHz, CD3OD): 14,43 (CH3(CH2)i0CH2O); 20,38, 21,42 (d, Jc,p = 140,9, PCH2CH2N); 23,28 (NCH2CH2CH2NH2); 23,71; 26,56; 30,30; 30,46; 30,66; 30,72; 30,74, 30,76 (CH3(CH2)9CH2CH2O); 31,55, 31,56 (d, Jc,p = 5,9, CH3(CH2)9CH2CH2O); 33,05 (CH3(CH2)9CH2CH2N); 37,90 (NCH2CH2CH2NH2); 48,65 (PCH2CH2N); 51,13 (NCH2CH2CH2NH2); 67,35, 67,37 (d, Jc.p = 6,2, CH2-5'); 68,39, 68,57 (d, Jc.p = 6,8, CH3(CH2)9CH2CH2O); 70,83; 70,92 (CH-3'); 74,61; 74,66 (CH-2'); 83,40, 83,42 (d, Jc,p = 6,1, CH-4') 92,13, 92,25 (CH-Γ); 103,19, 103,23 (CH-5); 142,98, 143,02 (CH-6); 152,23, 152,28 (C-2); 165,93,165,94 (C-4).
31P{*H} NMR (202,3 MHz, CD3OD): 27,60, 28,05.
IR vmax(KBr) 3391 (s, br), 3000 (vs, vbr), 2925 (vs), 2854 (vs), 2645 (s, br), 2563 (m, br), 2031 (w, br), 1692 (vs, br), 1623 (m), 1575 (w, sh), 1515 (m, br, sh), 1465 (s), 1408 (m), 1385 (m), 1267 (s), 1233 (s, sh), 1077 (s, br, sh), 1058 (s, br, sh), 1036 (s, br), 998 (s, br), 823 (m), 763 (w), 721 (w).
HR-ESI C29H57O8N5P (M+H)+ vypočteno 634,39393, nalezeno 634,39398.
Příklad 6
Pentadecyl-uridin-5’-yl-2-7V-bis(3-aminoetyl)-2-aminoetylfosfonát
• ·
Látka z příkladu 6 byla připravena stejným postupem jako látka z příkladu 1 z boc-iV-l-(2aminoetyl)ethan-l,2-diaminu (0,2 g, 0,66 mmol) (připravený podle J. Med. Chem. 2014, 57 (22), 9409-9423) apentadecyl-2’,3’-isopropylidenuridin-5’-yl-vinylfosfonátu (připravený podle J. Med. Chem. 2011, 54(22), 7884-7898) (0,29 g, 0,5 mmol) v 50% výtěžku (0,19 g, 0,25 mmol).
*H NMR (500.0 MHz, CD3OD): 0,90 (m, 6H, CH3(CH2)i3CH2O); 1,23 - 1,44 (m, 48H, CH3(CH2)i2CH2CH2O); 1,70 (m, 4H, CH3(CH2),2CH2CH2O); 2,16 - 2,29 (m, 4H, PCH2CH2N); 2,83 - 3,00 (m, 12H, NCH2CH2NH2, PCH2CH2N); 3,09 - 3,17 (bm, 8H, NCH2CH2NH2); 4,06 - 4,20 (m, 8H, H-3',4', CH3(CH2)i3CH2O); 4,24 - 4,43 (m, 6H, H-2',5'); 5,755 (d, 1H, J5,6 = 8,0, H-5); 5,757 (d, 1H, J5fi = 8,0, H-5); 5,808 (d, 1H, Jv,2· = 3,7, Η-Γ); 5,812 (d, 1H, Jv,2· = 3,9, Η-Γ); 7,71 (d, 1H, .¼ = 8,0, H-6); 7.72 (d, 1H, J6.5 = 8,0, H-6).
13C NMR (125,7 MHz, CD3OD): 14,45 (CH3(CH2)i3CH2O-A,B); 22,78 (d, ,7c,p = 138,3, PCH2CH2N); 22,84 (d, Jc,p = 138,2, PCH2CH2N); 23,74, 26,64, 30,34, 30,48, 30,70, 30,75, 30,77, 30,79; 30,81 (CH3(CH2)i2CH2CH2O); 31.57 (d, JCy = 6,0, CH3(CH2)i2CH2CH2O); 31,59 (d, JCjp = 6,0, CH3(CH2)i2CH2CH2O); 33,08 (CH3(CH2)12CH2CH2O); 37,90, 37,95 (NCH2CH2NH2); 47,34 (NCH2CH2P); 51,47, 51,53 (NCH2CH2NH2); 66,78 (d, Jc,p = 6,3, CH25'); 66,95 (d, JCy = 6.6, CH2-5'); 67,89 (d, JC,P = 6,9, CH3(CH2)I3CH2O); 67,93 (d, ,7c,p = 6,9, CH3(CH2)]3CH2O); 70,81, 70,86 (CH-3'); 74,54, 74,63 (CH-2'); 83,34 (d, Jc,p = 6,2, CH-4');
83,39 (d, Jc,p = 6.2, CH-4'); 92,66, 92,68 (CH-Γ); 103,04, 103,05 (CH-5); 143,05, 143,09 (CH-
6); 152,17,152,20 (C-2); 165,99, 165,99 (C-4).
31Ρ{’Η} NMR (202,3 MHz, CD3OD): 33,66.
ymax(KBr) 3423 (s, vbr), 3018 (s, vbr, sh), 2924 (vs), 2854 (vs), 2650 (m, vbr, sh), 2560 (m, vbr), 2032 (vw, vbr), 1946 (vw, vbr), 1691 (s, br), 1626 (m), 1466 (s), 1406 (m), 1387 (m), 1266 (m), 1237 (m, br, sh), 1074 (m, sh), 1052 (m, sh), 1021 (s, br), 1000 (m, br, sh), 822 (w), 767 (w), 722 (w).
HR-ESIC30H59O8N5P (M+H)+ vypočteno 648,40958, nalezeno 648,40969.
Příklad 7
Tetradecyl-uridin-5’-yI-2-/V-bis(3-aminoetyI)-2-aininoetylfosfonát • ·
Látka z příkladu 7 byla připravena stejným postupem jako látka z příkladu 1 z boc-jV-l-(2aminoetyetyl)ethan-l,2-diaminu (0,4 g, 1,32 mmol) a tetradecyl-2’,3’-isopropylidenuridin-5’yl-vinylfosfonátu (0,63 g, 1,1 mmol) (připravený podle J. Med. Chem. 2011, 54(22), 78847898) v 37% výtěžku (0,27 g, 0,41 mmol).
‘H NMR (500,0 MHz, CD3OD): 0,90 (m, 6H, CH3(CH2)i2CH2O-A,B); 1,13 - 1,46 (m, 44H, CHsíCHjjnCHaCHaO-^B); 1,71 (m, 4H, CH3(CH2)iiCH2CH2O-A,B); 2,28 - 2,49 (m, 4H, PCH2CH2N-A,B); 3,03 - 3,23 (m, 12H, NCH2CH2NH2-A,B, PCH2CH2N-A,B); 3,23 - 3,33 (bm, 8H, NCH2CH2NH2-A,B); 4,06 - 4,22 (m, 8H, H-3',4'-A,B, CH3(CH2)i3CH2O-A,B); 4,24 - 4,44 (m, 6H, H-2',5'-A,B); 5,76 (d, 2H, J5fi = 8,0, H-5-Α,Β); 5,83 (d, 2H, JVy = 4,0, Η-ΓA,B); 7,73 (d, 1H, J6,5 = 8,0, H-6-B); 7,74 (d, 1H, As = 8,0, H-6-A).
13C NMR (125,7 MHz, CD3OD): 14,45 (CH3(CH2)i2CH2O-A,B); 22,35 (d, Jc,p = 140,4, PCH2CH2N-B); 22,39 (d, Jc,? = 141,7, PCH2CH2N-A); 23,74, 26,62, 30,34, 30,49, 30,69, 30,75, 30,77, 30,79, 30,80, 30,81 (CH3(CH2)iiCH2CH2O-A,B); 31,56 (d, Jc,p = 6,0, CH3(CH2)iiCH2CH2O-A); 31,58 (d, Jc,p = 6,0, CH3(CH2)iiCH2CH2O-B); 33,08 (CH3(CH2)iiCH2CH2O-A,B); 37,07 (NCH2CH2NH2-A,B); 48,03 (NCH2CH2P); 51,48 (NCH2CH2NH2-B); 51,51 (NCH2CH2NH2-A); 66,95 (d, Jc,p = 6,5, CH2-5'-B); 67,05 (d, Jc,p = 6,3, CH2-5'-A); 68,08 (d, Jc,p = 7,3, CH3(CH2)12CH2O)-B); 68,15 (d, Jc,p = 7,4, CH3(CH2)12CH2O-A); 70,78 (CH-3'-B); 70,86 (CH-3'-A); 74,55 (CH-2'-A); 74,64 (CH-2'-B);
83,36 (d, Jcy = 6,0, CH-4'-B); 83,41 (d, A.p = 6,2, CH-4'-A); 92,46 (CH-1'-A); 92,51 (CH-ΓB); 103,11 (CH-5-Α,Β); 143,07 (CH-6-B); 143,09 (CH-6-A); 152,21 (C-2-A); 152,25 (C-2-B); 165,95 (C-4-A); 165,98 (C-4-B).
31P{'H} NMR (202,3 MHz, CD3OD): 31,69 (A,B).
IR vmax(KBr) 3427 (s, br), 3000 (s, vbr), 2956 (s), 2924 (vs), 2854 (s), 2560 (m, vbr), 2040 (vw, vbr), 1691 (s), 1466 (m), 1407 (w), 1387 (w), 1267 (m), 1235 (m, br, sh), 1073 (m, sh), 1051 (m, sh), 1018 (m), 1003 (m, sh), 824 (w), 766 (w, sh), 721 (vw).
HR-ESIC29H57O8N5P (M+H)+ vypočteno 634,39393, nalezeno 634,39391.
Příklad 8
Pentadecyl-uridiii-5’-yI-2-7V-bis(3-guanidinoetyl)-2-aminoetylfosfonát
Směs l//-pyrazol-l-karboxamidinuhydrochloridu (0,24 g, 1,67 mol), látky z příkladu 2 (0,5 g, 0,67 mmol) a dietylisopropylaminu (0,57 ml, 3,35 mmol) vDMF (10 ml) se míchá pod argonovou atmosférou při rt přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a produkt se získá po chromatografíi na reverzní fázi za použití lineárního gradientu metanolu ve vodě (od 10 - do 100%), odpaření a přesrážení etylacetátem (50 ml) z roztoku v 0,5 mol.l'1 HC1 v metanolu (20 ml) v 64% výtěžku (0,36 g, 0,43 mmol) ve formě amorfní pevné látky.
*H NMR (600,1 MHz, CD3OD): 0,90 (m, 6H, CH3(CH2)i3CH2O); 1,25 - 1,43 (m, 48H, CH3(CH2)i2CH2CH2O); 1,68 - 1,75 (m, 4H, CH3(CH2)i2CH2CH2O); 2,04 - 2,13 (bm, 8H, NCH2CH2CH2NH); 2,48 - 2,60 (m, 4H, PCH2CH2N); 3,26 - 3,37 (m, 16H, NCH2CH2CH2NH); 3,40 - 3,49 (m, 4H, PCH2CH2N); 4,10 - 4,20 (m, 8H, H-3',4', CH3(CH2)i2CH2O); 4,25 - 4,29 (m, 2H, H-2'); 4,33 (ddd, 1H, Jgem - 11,4, JH)p = 7,5, J5'b,4' == 5,3, H-5'b); 4,38 (dd, 2H, Jh,p = 7,5, J5;4· = 4,2, H-5'); 4,43 (ddd, 1H, J= 11,4, Jh,p = 7,1, J5V- -
2.9, H-5'a); 5,760, 5,763 (2 x d, 2 χ 1H, J5,6 = 8,0, H-5); 5,83 (d, 1H, JVg = 4,2, H-l'); 5,84 (d,
1H, JVg = 3,9, H-l'); 7,724, 7,727 (2 χ d, 2 χ 1H, = 8,0, H-6).
13C NMR (150,9 MHz, CD3OD): 14,43 (CH3(CH2)i3CH2O); 21,36 (d, Jc,p = 139,6, PCH2CH2N); 23,73 (NCH2CH2CH2NH2); 24,82, 26,59, 30,30, 30,31, 30,47, 30,68, 30,74, 30,76, 30,78, 30,79 (CH3(CH2)12CH2CH2O); 31,56 (d, Jc,p = 5,9, CH3(CH2)12CH2CH2O); 33,07 (CH3(CH2)12CH2CH2N); 39,70 (NCH2CH2CH2NH); 48,40 (d, JC,P = 5,4, PCH2CH2N); 51,66 (NCH2CH2CH2NH); 67,35 (d, JC,P = 6,4, CH2-5'); 67,43 (d, Jc,p = 6,3, CH2-5'); 68,33 (d, JC,P =
6.9, CH3(CH2)12CH2CH2O); 68,53 (d, JC,P = 6,7, CH3(CH2)12CH2CH2O); 70,84, 70,88 (CH-3'); 74,62, 74,68 (CH-2'); 83,38, 83,43 (2 χ d, JC,P = 6,1, CH-4'); 92,37, 92,41 (CH-Γ); 103,14, 103,19 (CH-5); 143,02, 143,03 (CH-6); 152,19, 152,25 (C-2); 158,69 (C-guanidine); 165,964, 165,970 (C-4).
31P{’H} NMR (202,3 MHz, CD3OD): 27,79, 28,23.
IR vmax(KBr) 3424 (vs, vbr), 3260 (s, br, sh), 3183 (s, br), 2700 (w, vbr), 1694 (s, sh), 1671 (s), 1646 (s, sh), 1624 (s, sh), 1466 (m), 1387 (w), 1268 (m), 1223 (m, br), 1076 (w, sh), 1056 (m), 1036 (m, vbr), 1000 (m), 762 (w, br), 721 (w).
• · « *9 9 · · · * ·” • · · 9 · ·**··· ··
·..· : .·····
HR-ESI C34H67O8N9P (M+H)+ vypočteno 760,48447, nalezeno 760,48452.
Příklad 9
Tetradecyl-uridin-5’-yl-2-7V-bis(3-guanidinoetyl)-2-aminoetylfosfonát
Látka z příkladu 9 byla připravena stejným postupem jako látka z příkladu 8 z 1/7-pyrazol-lkarboxamidinhydrochloridu (1,8 g, 12,25 mol), látky z příkladu 3 (3 g, 4,1 mmol) a dietylisopropylaminu (4,2 ml, 24,6 mmol) v DMF (40 ml) v 59% výtěžku (2,06 g, 2,41 mmol) ve formě amorfní pevné látky.
’H NMR (500,0 MHz, CD3OD): 0,90 (m, 6H, CH3(CH2)i2CH2O-A,B); 1,25 - 1,43 (m, 44H, CH3(CH2)iiCH2CH2O-A,B); 1,68 - 1,75 (m, 4H, CH3(CH2)iiCH2CH2O-A,B); 2,04-2,13 (bm, 8H, NCH2CH2CH2NH-A,B); 2,52 - 2,64 (m, 4H, PCH2CH2N-A,B); 3,32 - 3,37 (m, 16H, NCH2CH2CH2NH-A,B); 3,42 - 3,50 (m, 4H, PCH2CH2N-A,B); 4,11 - 4,20 (m, 8H, H-3',4'A,B, CH3(CH2)i2CH2O-A,B); 4,26 (dd, 1H, J^· = 5,3, J2;r = 4,2, H-2'-B); 4,27 (dd, 1H, =
5,2, J2;r = 3,9, H-2-A); 4,33 (ddd, 1H, Jgem = 11,4, JH,p = 7,5, = 5,3, H-5'b-B); 4,38 (dd,
2H, Jh,p = 7,5, Jyy = 4,2, H-5'-A); 4,43 (ddd, 1H, J= 11,4, JH,p = 7,1, J5v' = 2,9, H-5'a-B);
5,77 (d, 2H, J5,6 = 8,1, H-5-Α,Β); 5,84 (d, 1H, JVg = 4,2, Η-Γ-Β); 5,85 (d, 1H, JVg = 3,9, H-l'A); 7,747 (d, 1H, J6,5 = 8,1, H-6-A); 7,752 (d, 1H, J6>5 = 8,1, H-6-B).
13C NMR (125,7 MHz, CD3OD): 14,47 (CH3(CH2)i2CH2O); 21,32 (d, Jc,p = 141,3, PCH2CH2N-A,B); 23,76 (NCH2CH2CH2NH2-A,B); 24,76, 26,60, 30,33, 30,51, 30,71, 30,77, 30,79, 30,81, 30,83, 30,84 (CH3(CH2)j]CH2CH2O-A,B); 31,56 (d, Jc,p = 6,1,
CH3(CH2)iiCH2CH2O-A,B); 33,09 (CH3(CH2)nCH2CH2N-A,B); 39,64 (NCH2CH2CH2NHA,B); 48,38 (PCH2CH2N-A,B); 51,56 (NCH2CH2CH2NH-A,B); 67,31 (d, Jc,p = 6,5, CH2-5'-B); 67,37 (d, Jc,p = 6,5, CH2-5'-A); 68,31 (d, Jc,p = 6,8, CH3(CH2)hCH2CH2O-A); 68,51 (d, Jc,p = 6,8, CH3(CH2)nCH2CH2O-B); 70,78 (CH-3'-A); 70,84 (CH-3'-B); 74,63 (CH-2'-B); 74,70 (CH-2'-A); 83,37 (d, Jc.p = 5,6, CH-4'-B); 83,42 (d, Jc,p = 5,6, CH-4'-B); 92,13 (CH-1'-B); 92,20 (CH-Γ-Α); 103,13 (CH-5-B); 103,17 (CH-5-A); 143,00 (CH-6-B); 143,03 (CH-6-A); 152,19 (C-2-B); 152,24 (C-2-A); 158,62 (C-guanidine-A,B); 165,99 (C-4-B); 166,00 (C-4-A), 31P{!H} NMR (202,3 MHz, CD3OD): 27,83 (P-B); 28,28 (P-A).
• ·
IR Vmax(KBr) 3320 (s, vbr), 3260 (s, vbr), 3155 (s, vbr), 2925 (s), 2854 (s), 2710 (m, vbr), 2604 (m), 2502 (m, vbr, sh), 1669 (vs, vbr), 1622 (vs, sh), 1465 (s), 1407 (m), 1379 (s), 1265 (s), 1235 (s, br, sh), 1075 (s, br, sh), 1045 (s), 1016 (s, br), 1002 (s, sh), 822 (m), 720 (w), 580 (m, vbr), 490 (m, br, sh).
HR-ESI C33H65O8N9P (M+H)+ vypočteno 746,46882, nalezeno 746,46902.
Příklad 10
T etradecyl-uridin-5’ -y l-(3-aminopy rrolidin-1 -Λ-ν l)ety lfosfonát
O
h2n
Látka z příkladu 10 byla připravena stejným postupem jako látka z příkladu 1 z 3-boc-3aminopyrrolidinu (0,51 g, 2,75 mmol) a tetradecyl-2’,3’-isopropylidenuridin-5’-ylvinylfosfonátu (1,31 g, 2.3 mmol) (připravený podle J. Med. Chem. 2011, 54(22), 7884-7898) v 26% výtěžku (0,384 g, 0,59 mmol).
’H NMR (500,0 MHz, CD3OD): 0,90 (m, 6H, CH3(CH2)12CH2O-A,B); 1,24 - 1,43 (m, 44H, CH3(CH2)nCH2CH2O-A,B); 1,65 - 1,73 (m, 4H, CH3(CH2)iiCH2CH2O-A,B); 1,94 - 2,02 (bm, 2H, H-4b-pyrrolidine-A,B); 2,12 - 2,25 (bm, 6H, H-4b-pyrrolidine-A,B, PCH2CH2N-A,B); 2,89 - 3,02 (bm, 4H, PCH2CH2N-A,B); 3,24 (bdd, 2H, Jgem = 12,2, J2bj3 = 3,5, H-2b-pyrrolidineA,B); 3,29 - 3,36 (m, 4H, H-2a,5b-pyrrolidine-A,B); 3,43 - 3,49 (m, 2H, H-5a-pyrrolidineA,B); 3,62 (bm, 2H, H-3-pyrrolidine-A,B); 4,04 - 4,17 (m, 8H, H-3',4'-A,B, CH3(CH2)i2CH2OA,B); 4,21 - 4,39 (m, 6H, H-2',5'-A,B); 5,73 (d, 2H, J5,6 = 8,0, H-5-Α,Β); 5,83 (d, 2H, Jr>2- =
3,9, H-1'-A,B); 7,71 (d, 1H, J6<5 = 8,0, H-6-B); 7,72 (d, 1H, J6,5 = 8,0, H-6-A).
13C NMR (125,7 MHz, CD3OD): 14,44 (CH3(CH2)i2CH2O-A,B); 23,74 (CH3(CH2)hCH2CH2O-A,B); 26,08 (d, Jc,p = 139,9, PCH2CH2N-A,B); 26,65, 26,66, 30,29, 30,30, 30,48, 30,67, 30,68, 30,72, 30,73, 30,77, 30,78, 30,79, 30,81 (CH3(CH2)hCH2CH2OA,B); 31,03 (CH2-4-pyrrolidine-A,B); 31,57 (b, Jc,p = 6,1, CH3(CH2)hCH2CH2O-A); 31,58 (d, Jc,p = 6,1, CH3(CH2)nCH2CH2O-B); 33,08 (CH3(CH2)hCH2CH2O-A,B); 42,13 (d, Jc,p = 2,5, NCH2CH2P-A,B); 45,29 (CH2-5-pyrrolidine-A,B); 50,72, 50,79 (CH2-2-pyrrolidine-A,B); 57,60 (CH-3-pyrrolidine-B); 57,63 (CH-3-pyrrolidine-A); 66,55 (d, Jc,p = 6,6, CH2-5'-A); 66,63 (d, Jc,p = 6,5, CH2-5'-B); 67,68 (d, Jc,p = 6,9, CH3(CH2)i2CH2O-B); 67,78 (d, Jc,p = 6,9, • 9
9
CH3(CH2)i2CH2O-A); 70,84 (CH-3'-A,B); 74,83 (CH-2'-A); 74,86 (CH-2'-B); 83,48 (d, Jc,p =
6,4, CH-4'-A); 83,51 (d, Jc,p = 6,3, CH-4'-B); 92,16 (CH-Ι'-Α); 92,24 (CH-Γ-Β); 102,97 (CH5-A,B); 142,75 (CH-6-A); 142,78 (CH-6-B); 152,16 (C-2-A); 152,17 (C-2-B); 165,98 (C-4-A); 165,99 (C-4-B).
31P{‘H} NMR (202,3 MHz, CD3OD): 32,16 (A); 32,36 (B).
IR Vmax(CHCl3) 3415 (s, vbr), 3051 (s, br), 2924 (vs), 2854 (vs), 2755 (m, vbr, sh), 2455 (w, vbr), 2030 (vw, vbr), 1970 (vw, vbr), 1693 (vs, br), 1464 (s), 1405 (m, sh), 1385 (m), 1261 (s, br), 1224 (m), 1075 (s, sh), 1053 (s), 1036 (s, sh), 1019 (s, sh), 996 (s), 822 (m), 766 (w), 721 (w).
HR-ESIC29H54O8N4P (M+H)+ vypočteno 617,36738, nalezeno 617,36742.
Antibakteriální aktivita
Antibakteriální aktivita se měří pomocí standardní mikrodiluční metody, určující minimální inhibiční koncentraci (MIC) testovaného vzorku, která vede k inhibici bakteriálního růstu. Pro testy se použijí jednorázové mikrotitrační destičky. Vzorky se rozpustí v infúzní živné půdě z mozku a srdce (HiMedia Laboraties Pvt. Ltd., Česká republika) a Mueller-Hintonově bujónu (HiMedia Laboraties, viz výše) na výslednou koncentraci v rozmezí od 200 pg/ml do 1,5625 pg/ml. Destičky se inokulují standardním množstvím testované bakterie - hustota inokula v jamce odpovídá 105'6 CFU/ml (jednotek vytvářejících kolonie/ml). Hodnoty MIC se odečtou po 24/48 hodinách inkubace při 37 °C jako minimální inhibiční koncentrace testované látky, při které je inhibován růst bakterie. Minimální baktericidní koncentrace (MBC) je charakterizována jako minimální koncentrace vzorku nutná k docílení nevratné inhibice, tedy k usmrcení bakterie po uplynutí definované doby inkubace. MBC se určí inokulační metodou. Pomocí aplikátoru se odebere 10 pl z jamky mikrotitrační destičky s definovanou koncentrací testované látky a inokuluje se na povrch krevního agaru (Trios, Česká republika) a Sabouraudova agaru (Trios, ČR). MBC se určí jako nejnižší koncentrace, která inhibuje viditelný růst použité bakterie.
Standardní referenční bakteriální kmeny (Escherichia coli CCM 3954, Pseudomonas aerugínosa CCM 3955, Enterococcus faecalis CCM 4224, Staphylococcus aureus CCM 4223) pocházejí z České sbírky mikroorganismů (CCM) Masarykovy univerzity Brno. Streptococcus agalactiae, Bacillus subtilis pocházejí z fakultní nemocnice Olomouc. Testované mikroorganismy byly uchovávány v kryobankách (ITEST plus, Česká republika) při -80 °C.
• ·
Tabulka 1
Minimální inhibiční koncentrace některých z nově připravených lipofosfonoxinů proti panelu referenčních bakteriálních kmenů
MIC pg/ml
Látka z příkladu Escherichia coli CCM 3954 Pseudomonas aeruginosa CCM 3955 Enterococcus faecalis CCM 4224 Staphylococcus aureus CCM 4223 Bacillus subtilis Streptococcus agalactiae
1 3,125 6,25 50 12,5 0,78 3,125
2 6,25 3,125 50 6,25 1,56 3,125
3 6,25 0,78 25 6,25 0,78 3,125
4 25 3,125 50 12,5 3,125 6,25
5 25 3,125 100 25 3,125 12,5
6 1,56 1,56 12,5 6,25 0,78 3,125
7 12,5 3,125 100 25 6,25 6,25
8 0,78 0,78 25 3,125 0,39 1,56
9 3,125 3,125 12,5 6,25 1,56 3,125
10 3,125 3,125 6,25 12,5 1,56 3,125
Tabulka 2
Minimální inhibiční koncentrace některých z nově připravených lipofosfonoxinů proti panelu referenčních bakteriálních kmenů
MIC pg/ml
Látka z příkladu Salmonella Enteritidis S2-25 Acinetobacter baumanii A3-08 Stenotrophomonas matophilia S2-23 Burkholderia multivorans ATCC BAA-247
2 3,125 6,25 3,125 12,5
3 6,25 25 50 200
4 50 50 50 50
7 12,5 25 6,25 12,5
8 1,56 6,25 3,125 100
9 3,125 12,5 12,5 100
• ·
Tabulka 3
Minimální inhibiční koncentrace některých z nově připravených lipofosfonoxinů proti panelu resistentních bakteriálních kmenů
MIC pg/ml
Látka z příkladu I E. coli 16702 P. aeruginosa 16575 5. aureus MRSA 4591 S. haemolyticus 16568 i E. faecium VanA 419ana S. epidermidis 8700B
1 3,125 3,125 25 3,125 25 3,125
2 6,25 3,125 12,5 3,125 25 6,25
3 3,125 1,56 6,25 1,56 100 1,56
4 50 25 25 6,25 100 12,5
5 25 12,5 50 12,5 200 12,5
6 1,56 1,56 6,25 1,56 100 1,56
7 6,25 6,25 12,5 3,125 100 3,125
8 0,78 1,56 3,125 1,56 50 1,56
9 3,125 6,25 6,25 3,125 50 3,125
10 3,125 3,125 25 6,25 50 3,125
*Multirezistentní bakteriální kmeny izolované z klinického materiálu pacientů Fakultní nemocnice Olomouc: MRSA - methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus 4591, Staphylococcus haemolyticus (fluorochinolon-rezistentní kmen) 16568, Enterococcus faecium (vankomycin-rezistentní kmen) VanA 419/ana, Staphylococcus epidermidis (methicilinrezistentní kmen) 8700/B
Ve všech případech byla hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIC), což je koncentrace testované látky v médiu, při které byl ze 100 % inhibován růst testované bakterie, rovna hodnotě minimální baktericidní koncentrace (MBC), což je koncentrace, při které došlo k 100% usmrcení testované bakterie. Hodnota MBC byla testována tak, že bakterie testovaná na MIC byla přeočkována do media, které neobsahovalo inhibitor a byl sledován případný růst.
• · • · · · · · • · · · · · ·· ·
Výhody lipofosfonoxinů 2. generace:
Oproti LPPO první generace (J. Med. Chem. 2011, 54(22), 7884-7898, CZ patent PV 2011-312, EU patent EP2527351) vykazují LPPO druhé generace mnohem širší spektrum antibakteriálního účinku. Překvapivě účinkují především proti klinicky významným gramnegativním bakteriálním kmenům.
Dle testu kožní dráždivosti OECD404 na králících není LPPO, konkrétně látka z příkladu 3, iritantem.
Maximální tolerovaná dávka u myší je velmi vysoká, u látky z příkladu 3 při perorálním podání činila 1500 mg/kg živé hmotnosti.
Mechanizmus účinku LPPO 2. generace spočívá v selektivním narušení bakteriální buněčné membrány.
LPPO jsou velmi dobře rozpustné ve vodě.
LPPO vykazují vysokou stbilitu při širokém rozsahu pH (1-8).
Tvorba rezistence vůči LPPO je velmi nepravděpodobná jelikož LPPO cílí přímo na buněčnou membránu, které je pro život bakterie klíčová.
Průmyslová využitelnost
Lipofosfonoxiny podle tohoto vynálezu mohou být jako antibakteriální činidla účinnou složkou farmaceutických prostředků pro léčení i velmi odolných bakteriálních infekcí, součástí desinfekčních prostředků, a/nebo selektivních kultivačních médií.

Claims (7)

1. Lipofosfonoxiny obecného vzorce I,
0 R2
R) OH OH kde substituent Ri je C8-C22, lépe C10-C18 a výhodně C12-C16 alkyl či hexadecyloxypropyl, tetradecyloxypropyl, tetradecyloxyetyl, nebo hexadecyloxyetyl,
R2 je uráčil, thymin nebo cytosin,
R3 je vybrán ze skupiny, která zahrnuje sloučeniny obecných vzorců II - V:
R12
R11 kde R4 je H, CH2NH2 nebo CH2OH,
R5 je H, NH2 nebo OH,
RejeH, NH2nebo OH,
R7 je H, CH2NH2 nebo CH2OH,
R8 je H, CH2NH2 nebo CH2OH,
R9jeH, NH2nebo OH,
R10 je H, NH2 nebo OH,
Rn je H, NH2nebo OH,
R12 je H, CH2NH2 nebo CH2OH,
R13 je NH2 nebo NH-CH(NH2)NH,
R]4 je NH2 nebo NH-CH(NH2)NH,
R15 je NH2 nebo NH-CH(NH2)NH,
R16 je NH2 nebo NH-CH(NH2)NH, přičemž alespoň jedna ze skupin R5 a R6 musí být NH2 nebo alespoň jedna ze skupin R4 a R7 musí být CH2NH2, nebo alespoň jedna ze skupin R9, R]0 a Rn musí být NH2 nebo alespoň jedna ze skupin R8 a Ri2 musí být CH2NH2;
• · • · • · · · 9 diastereomery a směsi diastereomerů sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a hydráty.
2. Lipofosfonoxiny obecného vzorce I podle nároku 1 či jejich diastereomery nebo farmaceuticky přijatelné soli a hydráty, a/nebo směsi takových sloučenin, pro použití jako léčivo.
3. Lipofosfonoxiny obecného vzorce I podle nároku 1 či jejich diastereomery nebo farmaceuticky přijatelné soli a hydráty, a/nebo směsi takových sloučenin, pro použití jako antibakteriální léčivo.
4. Antibakteriální léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden lipofosfonoxin obecného vzorce I podle nároku 1, či jeho diastereomer nebo farmaceuticky přijatelnou sůl anebo hydrát, a/nebo směsi takových sloučenin podle nároku 1.
5. Desinfeční prostředek nepoužívaný k terapeutickým účelům a/nebo selektivní kultivační médium vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jeden lipofosfonoxin obecného vzorce I podle nároku 1, či jeho diastereomer nebo farmaceuticky přijatelnou sůl anebo hydrát, a/nebo směsi takových sloučenin podle nároku 1.
6. Použití lipofosfonoxinů obecného vzorce I podle nároku 1, či jejich diastereomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí a hydrátů, a/nebo směsí takových sloučenin, pro přípravu antibakteriálního léčiva.
7. Použití lipofosfonoxinů obecného vzorce I podle nároku 1, či jejich diastereomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí a hydrátů, a/nebo směsí takových sloučenin, jako účinné složky desinfekčních prostředků nepoužívaných k terapeutickým účelům a/nebo selektivních kultivačních médií pro in vitro kultivace.
CZ2016-243A 2016-04-28 2016-04-28 Lipofosfonoxiny druhé generace a jejich použití CZ308344B6 (cs)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2016-243A CZ308344B6 (cs) 2016-04-28 2016-04-28 Lipofosfonoxiny druhé generace a jejich použití
CA3021537A CA3021537C (en) 2016-04-28 2017-04-19 Lipophosphonoxins of second generation and their use
EP17721044.0A EP3448865B1 (en) 2016-04-28 2017-04-19 Lipophosphonoxins of second generation, and their use
US16/096,160 US11135237B2 (en) 2016-04-28 2017-04-19 Lipophosphonoxins of second generation, and their use
PCT/CZ2017/050017 WO2017186200A1 (en) 2016-04-28 2017-04-19 Lipophosphonoxins of second generation, and their use
AU2017257061A AU2017257061B2 (en) 2016-04-28 2017-04-19 Lipophosphonoxins of second generation, and their use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2016-243A CZ308344B6 (cs) 2016-04-28 2016-04-28 Lipofosfonoxiny druhé generace a jejich použití

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2016243A3 true CZ2016243A3 (cs) 2017-11-08
CZ308344B6 CZ308344B6 (cs) 2020-06-10

Family

ID=58668694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2016-243A CZ308344B6 (cs) 2016-04-28 2016-04-28 Lipofosfonoxiny druhé generace a jejich použití

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11135237B2 (cs)
EP (1) EP3448865B1 (cs)
AU (1) AU2017257061B2 (cs)
CA (1) CA3021537C (cs)
CZ (1) CZ308344B6 (cs)
WO (1) WO2017186200A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2019769A3 (cs) 2019-12-12 2021-09-22 Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v. v. i. Lipofosfonoxiny třetí generace, jejich příprava a použití
CZ310151B6 (cs) * 2020-06-04 2024-10-09 Univerzita Karlova Nanovlákenný materiál zejména pro topické použití při terapiích

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2011312A3 (cs) * 2011-05-26 2012-12-12 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v.v.i. Lipofosfonoxiny, jejich príprava a použití

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017257061A1 (en) 2018-11-22
AU2017257061B2 (en) 2019-03-07
US20210220383A1 (en) 2021-07-22
EP3448865A1 (en) 2019-03-06
US11135237B2 (en) 2021-10-05
CA3021537A1 (en) 2017-11-02
WO2017186200A1 (en) 2017-11-02
CA3021537C (en) 2020-08-18
EP3448865B1 (en) 2019-09-04
CZ308344B6 (cs) 2020-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12398092B2 (en) Method for inhibiting or disrupting biofilm formation, or reducing biofilm
US20200140460A1 (en) Antibacterial therapeutics and prophylactics
WO2005009336A9 (en) Antibacterial methods and compositions
JP3294653B2 (ja) アシルカルニチンエステル類および抗菌活性医薬組成物
US20220324796A1 (en) Antibiotic compounds
WO2020163479A1 (en) Antibiotic ammonium compounds and methods for the treatment of bacterial infections
CZ2016243A3 (cs) Lipofosfonoxiny druhé generace a jejich použití
US10081607B2 (en) Compositions, methods of use, and methods of treatment
US10711040B2 (en) Low substituted polymyxins and compositions thereof
JP2016535039A (ja) 新規オキサゾリジノン抗菌化合物
JP6590924B2 (ja) 微生物感染を治療するための相乗的組成物
CN106699751A (zh) 一种新型化合物xqh‑3‑7及其在抗变形链球菌及抑制其生物膜形成中的应用
US20240279247A1 (en) Prodrugs of boron compounds and their use in treating bacterial infections
US11718585B2 (en) Bis-cyclic guanidines as antibacterial agents
US10717757B2 (en) Ketolides having antibacterial activity
US12540148B2 (en) Lipophosphonoxins, their preparation and use
US10793526B2 (en) Hydantoin derivative compounds, methods of use and methods of treatment
Cai et al. Bis-cyclic guanidines as antibacterial agents
JP2024522035A (ja) ピロリルアシルピペリジンアミン系化合物及びその使用
RU2657559C2 (ru) Медицинское применение фармацевтических композиций на основе роданиновых производных бензотиофена, ингибиторов белка клеточного деления FtsZ
CN121949447A (zh) 一类糖肽类抗生素-氨基/胍基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN101735143A (zh) 一种化合物的用途
CS195713B2 (cs) Způsob výroby nových amfeoglykosidů 2-dsoxystreptaminu