CZ2017781A3 - Těžko rozpustné terapeutická činidla,která patřící do BCS skupiny II nebo IV, suspendovaná v kapalné formulaci a/nebo v konečné nanovláknité struktuře - Google Patents
Těžko rozpustné terapeutická činidla,která patřící do BCS skupiny II nebo IV, suspendovaná v kapalné formulaci a/nebo v konečné nanovláknité struktuře Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2017781A3 CZ2017781A3 CZ2017-781A CZ2017781A CZ2017781A3 CZ 2017781 A3 CZ2017781 A3 CZ 2017781A3 CZ 2017781 A CZ2017781 A CZ 2017781A CZ 2017781 A3 CZ2017781 A3 CZ 2017781A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- suspension
- derivatives
- suspension according
- supply voltage
- electrospinning
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 25
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 26
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 20
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 3
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 3
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000004804 winding Methods 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 39
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 18
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 22
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 6
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 6
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 6
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 6
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 description 5
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 5
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 3
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 2
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 2
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 2
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 2
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 231100001125 band 2 compound Toxicity 0.000 description 2
- 231100001127 band 4 compound Toxicity 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011088 parchment paper Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDRNJKDODQMLSW-HZVMSULOSA-N N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.Nc1nc2[nH]cc(CCc3ccc(cc3)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)c2c(=O)[nH]1 Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.Nc1nc2[nH]cc(CCc3ccc(cc3)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)c2c(=O)[nH]1 PDRNJKDODQMLSW-HZVMSULOSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 1
- 235000012735 amaranth Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002484 anti-cholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000004176 azorubin Substances 0.000 description 1
- 235000012733 azorubine Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000001654 beetroot red Substances 0.000 description 1
- 235000012677 beetroot red Nutrition 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000004161 brilliant blue FCF Substances 0.000 description 1
- 235000012745 brilliant blue FCF Nutrition 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000004121 copper complexes of chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 235000012700 copper complexes of chlorophylls and chlorophyllins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010041 electrostatic spinning Methods 0.000 description 1
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002871 fertility agent Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004120 green S Substances 0.000 description 1
- 235000012701 green S Nutrition 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000007641 inkjet printing Methods 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 229960004085 mosapride Drugs 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 239000004177 patent blue V Substances 0.000 description 1
- 235000012736 patent blue V Nutrition 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000004175 ponceau 4R Substances 0.000 description 1
- 235000012731 ponceau 4R Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 1
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229940124535 smoking cessation aid Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 1
- 235000012751 sunset yellow FCF Nutrition 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N suvorexant Chemical compound C([C@H]1C)CN(C=2OC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)CCN1C(=O)C1=CC(C)=CC=C1N1N=CC=N1 JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001198 suvorexant Drugs 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940043672 thyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000002996 urinary tract agent Substances 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01D—MECHANICAL METHODS OR APPARATUS IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS
- D01D5/00—Formation of filaments, threads, or the like
- D01D5/0007—Electro-spinning
- D01D5/0015—Electro-spinning characterised by the initial state of the material
- D01D5/003—Electro-spinning characterised by the initial state of the material the material being a polymer solution or dispersion
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01F—CHEMICAL FEATURES IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OF CARBON FILAMENTS
- D01F2/00—Monocomponent artificial filaments or the like of cellulose or cellulose derivatives; Manufacture thereof
- D01F2/24—Monocomponent artificial filaments or the like of cellulose or cellulose derivatives; Manufacture thereof from cellulose derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Textile Engineering (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Předkládané řešení se týká kompozice stabilní suspenze používané pro způsob elektrozvlákňování, za účelem přípravy orodispergovatelných filmů, která obsahuje těžko rozpustná terapeutická činidla, suspendovaná ve viskózním roztoku jednoho nebo více vhodných farmaceutických excipientů. Ve výhodném provedení je množství API 1,0 – 30,0 % hmotnostních z celkové suspenze.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká kompozice kapalné farmaceutické formulace používané pro způsob elektrozvlákňování, jakož i kompozice získaných orodispergovatelných filmů (ODF), které zahrnují alespoň jedno z těžko rozpustných terapeutických činidel, která patří do BCS třídy II a IV, kde alespoň jedna farmaceuticky aktivní látka není rozpuštěná, ale suspendovaná. Tento vynález se dále týká způsobu přípravy homogenní suspenze nebo nanosuspenze, která zůstává stabilní po celou dobu způsobu elektrozvlákňování, dokonce bez míchání, za poskytnutí zvýšené účinnosti způsobu a vysokého obsahu účinné farmaceutické látky (API) v obdržených filmech.
Dosavadní stav techniky
Orodispergovatelné filmy (ODF) získaly v nedávné době mnoho pozornosti, protože jde o velmi prospěšnou formulaci pro pediatrické a geriatrické pacienty, u kterých se musí eliminovat potíže s polykáním standardních pevných forem léčiv. Orodispergovatelné filmy se buď rychle rozpadají v ústní dutině a mohou se snadno spolknout, nebo zůstávají na určitém místě v ústech díky jejich mukoadhezivním vlastnostem. A proto se ODF používají jako produkty s rychlým uvolňováním a jako bukoadhezivní nebo polykátelné systémy pro kontrolované uvolňování léčiva.
Obecně se orální pásky vyrábějí způsobem odlévání - příprava roztoku nebo suspenze, která se nechá pro odpaření rozpouštědla. Při tomto způsobu se také může použít polymer v tavenině. Bohužel se tento způsob výroby považuje za problematický, protože je obtížné dosáhnout homogenní analýzy a tloušťky filmů, obzvláště ve větším měřítku. Další techniky používané pro ODF výrobu jsou extruze horké taveniny a inkoustový tryskový potisk na placebo filmy (J. Control Release 206 (2015) 1-19). Nejnovějším způsobem ODF výroby je elektrozvlákňování způsob, při kterém se mohou vyrobit polymemí nanovlákna (průměr od několika nanometrů do několika mikrometrů) za použití elektrostaticky poháněné trysky polymemího roztoku nebo polymemí taveniny. Výhody způsobu elektrozvlákňování pro ODF výrobu byly podrobně popsány v předchozí patentové přihlášce společnosti Zentiva (EP 2 813 212 AI). Kvůli porózní struktuře polymemích nanovláken, vykazují získané ODF, ve srovnání s produkty získanými při způsobu odlévání, výhodné vlastnosti, včetně homogenity tloušťky a analýzy, rychlejšího rozpadu a okamžitého rozpouštění.
Použití elektrostatických sil pro vytvoření uhraj emných vláken bylo poprvé patentováno společností Formhals v roce 1934 (US patent 1975504, 1934). Od té doby se tato technika stala známou jako elektrostatické zvlákňování a těšila se většímu zájmu v různých aplikacích, včetně filtrace (J. Membr. Sci. 281 (2006) 581-586, J. Membr. Sci. 315 (2008) 11-19, J. Adv. Mater. 34 (2002) 44-55), kosmetické masky (CN101390814-A, US2009031691-A1), vojenského ochranného oblečení (US patent KR2010048661-A, J. Appl. Polym. Sci. 102 (2006) 3430-3437, J. Appl. Polym. Sci. 125 (2012) 4135-4141), nano-senzoru (IEEE Sens. J. 8 (2008) 951-953, Biomacromolecules 9 (2008) 2087-2090), aplikací, které souvisejí s energií, (J. Power Sources 196 (2011) 4886-4904), obvazů na rány (Polym. Adv. Technol. 21 (2010) 77-95, J. Biomed. Mater. Res. B. 67B (2003) 675-679, J. Mater. Chem. B. 1 (2013) 4531-4541), dodání léčiv (J. Nanomater. (2013) 1-22, Biomaterials 29 (2008) 1989-2006), enzymové imobilizace (Acta Biomater. 4 (2008) 1770-1777, Biomaterials 29 (2008) 1118-1126), a scaffoldů pro tkáňové inženýrství (Tissue Eng. 12 (2006) 1197-1211, Adv. Drug Deliv. Rev. 61 (2009) 1033-1042).
Mezi různými potenciálními aplikacemi je dodání léčiva jedním z nej slibnějších použití. Z první studie o aplikaci elektrozvlákněných nano-vláken pro prodloužené uvolňování tetracyklin
- 1 CZ 2017 - 781 A3 hydrochloridu podle Kenawy et al. (J. Control. Release 81 (2002) 57-64), se elektrozvlákněná nanovlákna úspěšně použila pro dosažení různých profilů uvolňování léčiva (Adv. Polym. Sci. 246 (2012) 241-262, J. Mater. Sci. - Mater. M. 16 (2005) 933-946). Mezi nimi jsou nepopulárnější formulace s okamžitým uvolňováním, protože elektrozvlákňování poskytuje příležitost zlepšit rozpouštění a biologickou dostupnost, obzvláště pro špatně rozpustná léčiva. V průběhu tohoto způsobu se připraví amorfní materiály s vylepšenou rozpustností API ve vodě (Eur. J. Pharm. Sci., (2013) 49 (4) 595-602). Navíc se může film rychle rozpadat při kontaktu s vodou, kvůli velmi velké ploše povrchu nanovláken a ve vodě rozpustným excipientům použitým při jejich výrobě. Díky těmto znakům se ODF stávají prospěšnými orálními dávkovými formami, charakterizovanými okamžitým uvolňováním, dokonce i pro těžko rozpustná léčiva za fyziologických podmínek.
Jedním z nej důležitějších požadavků na použití elektrozvlákňování pro výrobu orálních pásků je příprava konečné formulace ve formě roztoku. S touto formou se snadno manipuluje a může poskytovat požadovanou homogenitu filmu a správnou jednotnost obsahu léčiva v konečných páskách. Když se použijí polymery, které jsou rozpustné ve vodě, může se při způsobu elektrozvlákňování jako rozpouštědlo použít voda, nicméně ta není dostatečná pro rozpuštění špatně rozpustných léčiv a vyžaduje přidání organických rozpouštědel. Při způsobu elektrostatického zvlákňování se mohou aplikovat různá rozpouštědla z této skupiny (ethanol, methanol, dichlormethan, chloroform, trifluorethanol, tetrahydrofuran), ale to může představovat nevýhodu pro orální formulaci kvůli bezpečnostním problémům (Eur. J. Pharm. Sci., (2013) 49 (4) 595-602). Tento problém by se mohl vyřešit použitím formy suspenze namísto roztoku (API částice suspendované ve viskózním médiu). Nicméně protože míchání kapalné formulace v průběhu způsobu elektrozvlákňování stále zůstává výzvou, je použití standardní suspenze také problematické, protože bez nepřetržitého míchání může docházet k sedimentaci, což může způsobit uvnitř filmové vrstvy nehomogenní distribuci léčiv.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká kompozice stabilní suspenze používané pro způsob elektrozvlákňování za účelem přípravy orodispergovatelných filmů, která obsahuje těžko rozpustná terapeutická činidla, suspendovaná ve viskózním roztoku jednoho nebo více vhodných farmaceutických excipientů. Ve výhodném pro vedení je množství API 1,0 - 30,0 % hmotnostních z celkové suspenze.
V jiném výhodném provedení obsahuje nárokovaná kompozice těžko rozpustné API, s vhodnou distribucí velikostí částic, získanou kteroukoliv technikou dobře známou v oboru, kde 90 % částic nebo více je větších než 100 nm a menších než 50 pm, výhodně rovno nebo větších než 500 nm a rovno nebo menších než 10 μηι.
V jiném výhodném provedení nárokovaná kompozice suspenze, kromě API, sestává z povrchově aktivních látek, polymerů rozpustných ve vodě, sladidel a případně činidel, která maskují chuť, aromat, příchutí, které jsou zcela rozpuštěné nebo dispergované ve formulaci.
Vynález také poskytuje vhodný výběr a poměr mezi povrchově aktivními látkami a rozpouštědly, pro získání viskózního roztoku vhodných excipientů, což je vhodná matrice pro stabilní viskózní suspenzi homogenně dispergované API. Získaná suspenze je stabilní, dokonce i bez míchání a mohou být elektrozvlákněná do homogenní vrstvy, charakterizované výhodnými vlastnostmi, včetně vhodné jednotnosti obsahu a přijatelné čistoty bez zbytkových rozpouštědel.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy stabilní suspenze, používané pro způsob elektrozvlákňování, která zahrnuje zcela rozpuštěné excipienty uvedené výše a homogenně suspendovanou API. Tento způsob je rozdělený do dvou kroků:
-2CZ 2017 - 781 A3
1. API mletí s částí excipientů
2. Příprava viskózního média ze zbytku excipientů,
3. Smíchání obou fází, přidání příchuti, případně barviva.
nebo:
1. Příprava viskózního roztoku ze všech excipientů,
2. Homogenizace s mikronizovanou API,
3. Přidání příchuti, případně barviva.
V jiném výhodném provedení je farmaceutická kompozice ve formě orodispergovatelných pásků, která obsahuje suspendovanou API, a vyznačuje se dostatečnou čistotou a rychlou dobou rozpadu.
Vynález poskytuje farmaceutickou kompozici ODF, získanou elektrozvlákňováním nárokované suspenze. Zahrnuje alespoň jednu z aktivních látek špatně rozpustných ve vodě, suspendovanou v nanovláknité filmové struktuře, která sestává z polymerů rozpustných ve vodě a jednoho nebo více vhodných farmaceutických excipientů.
Podrobný popis vynálezu
Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout novou farmaceutickou kompozici orodispergovatelných filmů, připravenou způsobem elektrozvlákňování, která zahrnuje alespoň jedno z těžko rozpustných aktivních farmaceutických činidel, suspendované v polymemí filmové struktuře. Získané pásky se charakterizují výhodnými vlastnostmi, včetně rychlejšího rozpadu, vhodné jednotnosti obsahu léčiva a vhodného profilu čistoty.
Orální pásky se připraví ze stabilní, homogenní suspenze alespoň jedné těžko rozpustné API, suspendované ve viskózním roztoku vybraných excipientů. Autoři předkládaného vynálezu zjistili, že vhodná API PSD (nanomletá nebo mikronizovaná) poskytuje dostatečnou stabilitu a homogenitu získané suspenze, která může být účinně elektrozvlákňována (dokonce i bez nepřetržitého míchání) do homogenní vrstvy s okamžitým rozpadem, požadovanou jednotností obsahu a nízkým obsahem zbytkových rozpouštědel.
Předkládaný vynález se týká kompozice stabilní suspenze používané pro způsob elektrozvlákňování za účelem přípravy orodispergovatelných filmů, která zahrnuje těžko rozpustná terapeutická činidla, společně s jedním nebo více vhodnými farmaceutickými excipienty.
Ve výhodném provedení obsahuje suspenze připravená pro orodispergovatelné filmy za použití způsobu elektrozvlákňování 1-30 % těžko rozpustné aktivní látky a 2 až 30 % polymerů s dlouhým řetězcem tvořících film, které jsou rozpustné ve vodě. Tato výhodná suspenze se vyznačuje tím, že sedimentace, vyhodnocená na základě rozdílu analýz mezi spodními a horními vrstvami 30cm sloupce nesmíchané suspenze, není větší než 2,5 % po 6 nebo výhodně 8 hodinách bez jakéhokoliv míchání.
Výraz „těžko rozpustný“ znamená, že je léčivo zatříděno do BCS II nebo IV. Léčiva, která nejsou „vysoce rozpustná“ jsou většinou v této klasifikaci. „Vysoce rozpustné“ léčivo se definuje tím, že je nejvyšší terapeutická dávka rozpuštěná v objemu 250 ml roztoku s pH v rozmezí 1-7,5 a při 37 °C. Výhodná „těžko rozpustná léčiva“ poskytují nižší rozpustnost než 0,16 mg/ml.
Ve výhodném provedení je množství API 1,0 - 30,0 % hmotnostních z celkové suspenze. API používaná v kompozici je buď mikronizovaná, kde 90 % nebo více částic má velikost 1-30 pm, nebo nanomletá, kde 90 % nebo více částic má velikost 100-1000 nm. Nárokovaná distribuce
-3 CZ 2017 - 781 A3 velikosti částic API poskytuje dostatečnou stabilitu připravené suspenze v době, která je potřebná pro časové provedení elektrozvlákňování (ne kratší než 8 h).
Nárokovaná kompozice suspenze sestává z:
2-30 % polymerů s dlouhým řetězcem, které jsou rozpustné ve vodě, až 2,0 % povrchově aktivních látek, až 0,5 % sladidel, případně až 5,0 % aromat a příchutí, případně až 1,0 % farmaceuticky přijatých barviv, a 10-90 % rozpouštědel.
Hlavní složky výše popsané formulace jsou polymery s dlouhým řetězcem, které jsou rozpustné ve vodě. Polymemí roztok musí být dost viskózní, aby zabránil sedimentaci, ale, na drahé straně, aby umožnil nepřetržité dávkování suspenze do zařízení pro poskytnutí homogenních jednotek orálních dispergovatelných filmů. Filmy vytvořené pomocí polymeru by měly pacientovi umožňovat nejlepší dodržování. Příklady polymerů jsou umělé a přírodní polymery, jako třeba, ale bez omezení na celulózu a její deriváty (výhodně methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karmelóza sodná), polyoxyethylenglykoly a jejich deriváty a kopolymery, polysacharidy (výhodně pullulan), polyakrylovou kyselinu, její deriváty a kopolymery, deriváty kyseliny methakrylové, xanthanovou gumu, algináty, karagenan, pektiny, Gantrez, maltodextriny nebo, výhodně, jejich směsi.
Výhodně je viskozita suspenze nižší než 500 mPas, například, v některých provedeních se viskozita upravila mezi 300 až 400 mPas.
V nej výhodnějším provedení podle předkládaného vynálezu se použila směs hydroxylpropylmethylcelulózy a polyoxyethylenglykolu. Tento výběr polymemích složek vedl k dosažení vysoké produktivity způsobu elektrozvlákňování a k získání adekvátních mechanických vlastností konečných ODF (pružnost, homogenita, vzhled filmů, kvalita nanovláken), dokonce i s vysokým API obsahem v tomto filmu. Pozorovalo se, že nanovláknité filmy založené buď na samotné HPMC, nebo na směsi HPMC a PVP/PVA, jsou lámavé a křehké, zatímco použití PVP nebo PVA samotných nebo ve směsi s PEG mělo za následek lepivost a citlivost na dotek konečných ODF.
Za účelem dosažení stabilního roztoku se použily polymemí složky (HPMC, PEG) v určitých poměrech (výhodně 9,5:0,5, 9:1, 8:2, 7:3 a 6:4, v uvedeném pořadí). Tyto poměry mezi polymery vedly k získání čirých roztoků, vyznačených adekvátní viskozitou a fyzikální stabilitou po dobu alespoň 3 dní (žádné srážení, změna viskozity, separace kapalné fáze, vodivost, hustota). Navíc, popsané vlastnosti (viskozita, hustota) zaručily homogenní distribuci API v suspenzi a její dostatečnou stabilitu v průběhu způsobu elektrozvlákňování.
Aby se získala lákavá chuť konečných ODF, zahrnuje formulace také alespoň jedno sladidlo (výhodně taumatin, sukralózu, aspartam, acesulfam draselný) v koncentraci až 0,5 % z celkové hmotnosti suspenze, výhodně až 0,2 %, případně alespoň jednu příchuť (výhodně mátová, pomerančová, citrónová, jahodová, malinová, třešňová, zázvorová) v koncentraci až 5 %, jakož i případně alespoň jedno z farmaceuticky přijatých barev a barviv, v koncentracích až 2 % z celkové hmotnosti roztoku.
Tento vynález také poskytuje vhodný výběr a poměr mezi povrchově aktivními látkami a rozpouštědly, které mají za následek získání čirého nebo koloidního roztoku vybraných excipientů a homogenní disperzi těžko rozpustných API ve formulaci. V předkládaném vynálezu se použila směs vody a isopropanolu, smíchaných v různých poměrech (výhodně 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 2:3, 2:5, 3:5, 4:5, v daném pořadí). Přidání různých povrchově aktivních látek, výhodně
-4CZ 2017 - 781 A3 lauryl sulfát sodný nebo Tweeny v různých koncentracích až do 2,0 %, pomohlo s přípravou suspenze, obzvláště v prvním kroku nanomletí, pokud se aplikovalo. Tato nárokovaná kompozice umožnila přípravu stabilních viskózních suspenzí, které obsahovaly zcela rozpuštěné excipienty a nerozpuštěné API částice, které byly elektrozvlákňovány do homogenních vrstev, charakterizovaných požadovanou jednotností obsahu a nízkým obsahem zbytkových rozpouštědel. Vhodné poměry mezi rozpouštědly poskytly dostatečnou stabilitu těžko rozpustné API ve formulaci a zabránily API se rozpustit a potenciální rekrystalizaci v průběhu doby.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy stabilní suspenze, která zahrnuje suspendovanou a homogenně dispergovanou API a rozpuštěné excipienty uvedené výše, použité pro způsob elektrozvlákňování. Stabilita roztoku závisela nejen na vhodné rovnováze mezi složkami a rozpouštědly, ale také na vhodné API PSD, která se získala díky předběžnému mikronizačnímu (nebo nanomlecímu) kroku.
Příklady užitečných léčiv, která patří do II nebo IV BCS třídy, zahrnují anti-emetika, prostředky proti nevolnosti, kardiovaskulární činidla, antianginální léčiva, anti-arytmika, anti-koagulanty, anti-trombotická léčiva, koronární dilatátory, anti-hypertenzivní léčiva, stimulanty centrální nervové soustavy, agonisté dopaminového receptorů, činidla proti úzkosti, cholinesterasové inhibitory, anestetika, anti-konvulzanty, hypnotika, anti-depresiva, činidla proti parkinsonismu, psychoterapeutická činidla, anti-diabetická činidla, anti-cholesterolemika, činidla pro řízení předčasné ejakulace, léčiva používaná pro léčbu erektilní dysfunkce, parasympatolytika, parasympatomimetika, činidla pro řízení nemoci z pohybu, preparáty proti průjmu, antidota, antihistaminy, protizánětlivá činidla, anti-lipidová činidla, analgetíka, antí-astmatíka, proti záchvatová činidla, anti-tyroidní preparáty, protinádorová léčiva, anti-virová činidla, léčiva na akné, alkaloidy, aminokyselinové preparáty, anti-tusika, anti-urikémická léčiva, anabolické preparáty, systémové a ne-systémové anti-infekční činidla, anti-neoplastíka, antí-revmatická činidla, chuťové stimulanty, modifikátory biologické odezvy, krevní modifikátory, regulátory metabolismu kostí, antikoncepce, dekongestanty, činidla pro řízení endometriózy, enzymy, činidla pro plodnost, gastrointestinální činidla, hormony, činidla pro řízení hyperkalcémie a hypokalcémie, imunomodulátory, imunosupresiva, migrénové preparáty, svalové relaxanty, činidla pro řízení obezity, preparáty na osteoporózu, oxytocitika, prostaglandiny, respirační činidla, sedativa, pomůcky pro odvykání kouření, sympatolytika, preparáty na třes, činidla pro močové ústrojí, vazodilatátory, laxativa, antacida, anti-pyretika, chuťové supresanty, expektoranty, proti vředová činidla, protizánětlivé látky, cerebrální dilatátory, periferní vazodilatátory, psychofarmaka, stimulanty, vazokonstriktory, léčiva pro léčbu migrény, antibiotika, uklidňující prostředky, anti-psychotika, neuromuskulární léčiva, hyper- a hypoglykemická činidla, tyroidní a anti-tyroidní preparáty, diuretika, anti-spasmodika, erytropoetická léčiva, supresanty kašle, mukolytika, DNA a genetická modifikující léčiva, proteiny, peptidy a jejich kombinace.
Neomezujícími příklady aktivních farmaceutických činidel použitých podle předkládaného vynálezu jsou atorvastatin, bisacodyl, carbegolin, candesartan cilexetil, carvedílol, chlorpromazín, clozapín, dexamethason, diazepam, diclofenac, ebastín, ezítímib, famotidin, furosemid, glimepíríd, glípízíd, glíbenclamid, haloperidol, hydrochlorthiazid, ketoprofen, lamotrigin, loratadín, lorazépam, lovastatín, meloxicam, metoclopramid, mosaprid, nifedipin, nilvadipin, olanzapín, pioglitazon, risperidon, rofecoxíb, tadalafil, símvastatín, telmisartan, warfarín a jejích kombinace.
Nárokovaný způsob pro přípravu suspenze se skládá z následujících bodů:
1. Mikronizace (nebo nanomletí) API s částí excipientů rozpuštěných ve směsi rozpouštědel (výhodně s vodou, povrchově aktivní látkou a polymerem),
2. Příprava viskózního roztoku ze zbytku excipientů ve směsi rozpouštědel, výhodně vody a organického mísitelného rozpouštědla,
3. Smíchání obou fází, případně přidání příchuti, barviva,
-5 CZ 2017 - 781 A3
4. Elektrozvlákňování.
Nebo:
1. Příprava viskózního roztoku ze všech excipientů (kromě příchuti a barviva) ve směsi rozpouštědel, výhodně vody a organického mísitelného rozpouštědla,
2. Homogenizace s mikronizovanou API,
3. Případně přidání příchuti, barviva,
4. Elektrozvlákňování.
V jiném výhodném provedení má nárokovaná kompozice suspenze za následek následující kompozici orálního pásku:
- 30 % mikronizované nebo nanomleté API, která patří do II nebo IV BCS třídy,
- 30 % umělých a přírodních polymerů s dlouhým řetězcem, které jsou ve vodě rozpustné, jako třeba, ale bez omezení na celulózu a její deriváty (výhodně methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karmelóza sodná), polyoxyethylenglykoly a jejich deriváty a kopolymery, polysacharidy (výhodně pullulan), polyakrylovou kyselinu, její deriváty a kopolymery, deriváty kyseliny methakrylové, xanthanovou gumu, algináty, karagenan, pektiny, Gantrez, maltodextriny nebo jejich směsi, až 2,0 % povrchově aktivních látek, výhodně ze skupiny ne-iontových, aniontových, kationtových, amfifilních povrchově aktivních látek, až 0,5 % sladidel (výhodně taumatin, sukralóza, aspartam, acesulfam draselný, stévie) a jejich směsí, případně až 5,0 % aromat a příchutí (výhodně mátová, pomerančová, citrónová, jahodová, malinová, třešňová, zázvorová) a jejich směsí, případně až 1,0 % farmaceuticky přijatých barviv, které se mohou použít v léčivých produktech (výhodně E100, E101, EI02, E104, El 10, E120, E122, E123, E124, E131, E132, E133, E141,E142, E160a-e, E162)
- 90 % rozpouštědel, výhodně vody, vodných pufirů a organických rozpouštědel mísitelných s vodou, jako jsou, ale bez omezení na isopropanol, ethanol, methanol, acetonitril, aceton, ethylen a propylen glykoly, THF, DMF, DMAC, PEG a jejich směsi.
V předkládaném vynálezu ODF zahrnuje alespoň jednu farmaceuticky aktivní látku, uloženou v a/nebo na alespoň jednu aktivní vrstvu nanovláken biologicky kompatibilního materiálu. Výhodně ODF sestávají zvíce než jedné vrstvy, z nichž se alespoň jedna vrstva připraví způsobem elektrozvlákňování a může se skombinovat s dalšími vrstvami vyrobenými jakýmkoliv jiným způsobem. V jiných výhodných provedeních ODF sestávají z více než jedné vrstvy, kde může každá vrstva mít stejnou nebo rozdílnou kompozici. Výhodně mají vnější polymemí vrstvy určitou kompozici (tj. polymery a excipienty maskující chuť), zatímco vnitřní vrstva (vrstvy) sestává z různých látek a obsahuje pouze API v matrici („sendvičový model“). V jiném výhodném provedení se ODF připraví způsobem elektrozvlákňování způsobem, který zajišťuje, že je film bez zbytkových rozpouštědel.
Filmy podle předkládaného vynálezu mohou být mukoadhezivní, jejichž výhoda spočívá v jejich schopnosti obejít gastrointestinální trakt a bariéry v gastrointestinálním traktu pro absorpci léčiva, jako třeba first-pass metabolismus (metabolismus prvního průchodu) a rozklad aktivní látky v žaludku.
Alternativně mohou být filmy podle předkládaného vynálezu ne-mukoadhezivní, které napodobují běžné orální dávkové formy s okamžitým uvolňováním s farmakokinetickým profilem a jsou bioekvivalentní s a zaměnitelné s existujícími orálně podávanými léčivými produkty. Filmy podle předkládaného vynálezu se musí vytvarovat do desky nebo filmu před sušením. Poté, co se požadované složky skombinují za vytvoření vícesložkové matrice, včetně polymeru, vody a aktivních nebo dalších složek, podle potřeby, vytvaruje se tato kombinace do
-6CZ 2017 - 781 A3 filmu pomocí způsobu elektrozvlákňování.
V jiném provedení jsou roztoky nebo disperze elektrozvlákňovány na podpůrném materiálu, jako je, ale bez omezení na polypropylenové textilie, papír na pečení, silikonovaný papír, jedlý papír, alobal. Tento nosič se může kontinuálně odstraňovat v průběhu způsobu elektrozvlákňování, nebo později, před nařezáním filmu na kusy (PP textilie, papír na pečení, alobal). Výhodně může být nedílnou součástí konečného produktu (jedlý papír).
API je např. apixaban, bisacodyl, dexamethason, dicykloverin, dimenhydrinát, loperamid, loratadin, lomoxicam, meloxicam, olanzapin piroxicam, prochlorperazin, risperidon, suvorexant, vardenafil, vinpocetin, zafirlukast, zopiclon. Polymery používanými pro tyto API jsou celulózové deriváty, výhodně hydroxypropylcelulóza.
Tento vynález se může používat, například, pro tadalafil, ve kterém může být koncentrace polymeru od 7 do 14 % w/w a 5 až 8 % suspendované aktivní látky. Viskozita suspenze může mít hodnotu 300 až 400 mPas. Rozpuštěný polymer může být vybraný jako kombinace HPMC a PEG v poměru 8 : 2 až 6 : 4.
Parametry způsobu elektrozvlákňování závisejí na konkrétním přístroji, který se použije. Například se mohou upravit: vzdálenost elektrod 130 až 190 mm, rychlost převíjení 5 až 20 mm/ min; HV CE (sběrná elektroda s vysokým napětím) napájecí napětí -20 až -5 kV; HV SE (zvlákňovací elektroda s vysokým napětím) napájecí napětí 30 až 70 kV a vlhkost vzduchu 0 až 50 % RH.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
| Složka | Kompozice | ||
| % v kapalině | % v ODF | mg/ODF 20x25mm (5 cm2) | |
| Fáze I (nanomletí) | |||
| Tadalafil | 6,75 | 40,13 | 5,00 |
| HPMC | 2,25 | 13,38 | 1,66 |
| Lauryl sulfát sodný | 0,068 | 0,40 | 0,05 |
| Voda | 45,00 | - | - |
| Fáze II (viskózní roztok) | |||
| HPMC | 4,75 | 28,24 | 3,52 |
| PEG 100 000 | 3,00 | 17,85 | 2,22 |
| Isopropanol | 45,00 | - | - |
| Celkem: | 106,818 | 100,00 | 12,45 |
| Pevné látky: | 16,818 |
Příprava suspenze:
6,75 g tadalafilu se dispergovalo ve vodném roztoku 2,25 g HPMC a 0,068 g SLS, pak se nanomlelo až do cílového API PSD d(0,9) < 500 nm v laboratorním kulovém mlýnu s parametry uvedenými níže.
CZ 2017 - 781 A3
| Nanomletí | Objem koulí (ml) | Velikost koulí (pm) | Rychlost mletí (ot./min) | Doba mletí (min) |
| 14 | 300 | 7000 | 30 |
Zbývající polymery (4,75 g HPMC a 3,00 g PEG 100 000) se rozpustily v isopropanolu, a poté, co se získal čirý roztok, se tento roztok smíchal s připravenou API nanosuspenzí. Získaná kapalná formulace, která obsahovala 6,3 % tadalafilu, se nepřetržitě míchala po dobu okolo 30 min a pak se podrobila elektrozvlákňování. Jednovrstevný film o průměrné hmotnosti 2,5 mg/cm2 se shromáždil na polypropylenové textilii. Po oddělení z tohoto nosiče se film nařezal na 25 x 20 mm pásky, které obsahovaly 5,0 mg tadalafilu na pásek.
Hmotnost jedné vrstvy 2,45-2,55 mg/cm2
Dávkatadalafilu: 1,003 mg/cm2
Parametry způsobu:
Zařízení: laboratorní měřítko Nanospider - bezjehlové elektrozvlákňování
Vzdálenost elektrod [mm] 140
Rychlost rotace/drátu [mm] 15
Rychlost převíjení [mm/min] 5
EMW rychlost [mm /s] 300
Vstupní průtok vzduchu [m3/h] 170,0
Výstupní průtok vzduchu [m3/h] 58,0
Nastavení vysokého napětí
HV CE napájecí proud [mA] 0,25
HV CE napájecí napětí [kV] -10,0
HV SE napájecí proud [mA] 0,25
HV SE napájecí napětí [kV] 50,0
Příklad 2
| Složka | Kompozice | ||
| % v kapalině | % v ODF | mg/ODF 20x22,5 mm (4,45 cm2) | |
| Fáze I (nanomletí) | |||
| Tadalafil | 6,75 | 40,13 | 5,00 |
| HPMC | 2,25 | 13,38 | 1,66 |
| Lauryl sulfát sodný | 0,068 | 0,40 | 0,05 |
| Voda | 45,00 | - | - |
| Fáze II (viskózní roztok) | |||
| HPMC | 4,75 | 28,24 | 3,52 |
| PEG 100 000 | 3,00 | 17,85 | 2,22 |
| Isopropanol | 45,00 | - | - |
| Celkem: | 106,818 | ||
| Pevné látky: | 16,818 | 100,00 | 12,45 |
CZ 2017 - 781 A3
Příprava suspenze:
6,75 g tadalafilu se dispergovalo ve vodné roztoku 2,25 g HPMC a 0,068 g SLS, pak se nanomlelo, až do cílového API PSD d(0,9) < 1000 nm v laboratorním kulovém mlýnu s parametry uvedenými níže.
| Nanomleti | Objem koulí (ml) | Velikost koulí (pm) | Rychlost mletí (ot./min) | Doba mletí (min) |
| 14 | 300 | 4000 | 20 |
Zbývající polymery (4,75 g HPMC a 3,00 g PEG 100 000) se rozpustily v isopropanolu, a poté, co se získal čirý roztok, se tento roztok smíchal s připravenou API nanosuspenzí. Získaná kapalná formulace, která obsahovala 6,3 % tadalafilu, se nepřetržitě míchala po dobu okolo 30 min a pak se podrobila elektrozvlákňování. Jednovrstevný film o průměrné hmotnosti 2,8 mg/ cm se shromáždil na polypropylenové textilii. Po oddělení z tohoto nosiče se film nařezal na 25 x 20 mm pásky, které obsahovaly 5,0 mg tadalafilu na pásek.
Hmotnost jedné vrstvy 2,68-2,85 mg/cm2
Dávka tadalafilu: 1,12 mg /cm2
Parametry způsobu:
Zařízení: laboratorní měřítko Nanospider- bezjehlové elektrozvlákňování
Vzdálenost elektrod [mm] 170
Rychlost rotace/drátu [mm] 15
Rychlost převíjení [mm/min] 5
EMW rychlost [mm /s] 300
Vstupní průtok vzduchu [m3/h] 170,0
Výstupní průtok vzduchu [m3/h] 127,0
Nastavení vysokého napětí
HV CE napájecí proud [mA] 0,18
HV CE napájecí napětí [kV] -10,0
HV SE napájecí proud [mA] 0,17
HV GE SE napájecí napětí [kV] 50,0
Příklad 3
| Složka | Kompozice | ||
| % v suspenzi | % v ODF | mg/ODF 20x27 mm (5,40 cm2) | |
| Tadalafil mikronizovaný (d(0,9) < 8 um) | 7,500 | 42,03 | 10,00 |
| HPMC | 7,000 | 39,23 | 9,33 |
| Lauryl sulfát sodný | 0,075 | 0,42 | 0,10 |
| PEG 100 000 | 3,000 | 16,81 | 4,00 |
| sukralóza | 0,020 | 0,11 | 0,03 |
| Mátové aroma | 0,250 | 1,40 | 0,33 |
| Isopropanol | 45,000 | - | - |
| Voda | 45,000 | - | - |
| Celkem: | 107,845 | 100,00 | 23,79 |
| Pevné látky: | 17,845 |
-9CZ 2017 - 781 A3
Příprava suspenze:
0,075 g SLS se rozpustilo ve směsi isopropanolu a vody (9,00 g a 11,25 g, v daném pořadí), pak se v získaném roztoku dispergovalo 7,50 g tadalafilu. HPMC (7,00 g) PEG 100 000 (3,00 g) a sukralóza (0,02 g) se také rozpustily ve směsi obou ředidel (33,75 g isopropanolu a 31,5 g vody). Pak se do polymemího roztoku přidala API disperze, za propláchnutí kádinky zbytkem rozpouštědel. Obě fáze se smíchaly dohromady, až dokud se nedosáhlo homogenní suspenze. Na konci se přidalo mátové aroma (0,25 g) a celá disperze se nepřetržitě míchala, až dokud se nepodrobila elektrozvlákňování. Jednovrstevný film o průměrné hmotnosti 4,40 mg/cm2 se shromáždil na polypropylenové textilii. Po oddělení z tohoto nosiče se film nařezal na 20 x 27 mm pásky, které obsahovaly 10,0 mg tadalafilu na pásek.
Hmotnost jedné vrstvy 4,30 - 4,50 mg/cm
Dávka tadalafilu: 1,85 mg /cm
Parametry způsobu:
Zařízení: laboratorní měřítko Nanospider - bezjehlové elektrozvlákňování
Vzdálenost elektrod [mm] 170 Rychlost rotace/drátu [mm] 15 Rychlost převíjení [mm/min] 5 EMW rychlost [mm /s] 300 Vstupní průtok vzduchu [m3/h] 170,0 Výstupní průtok vzduchu [m3/h] 60 Nastavení vysokého napětí
HV CE napájecí proud [mA] 0,17
HV CE napájecí napětí [kV] -10,0
HV SE napájecí proud [mA] 0,17
HV SE napájecí napětí [kV] 50,0
Příklad 4
| Složka | Kompozice | ||
| % v suspenzi | % v ODF | mg/ODF pásek (5,6 cm2) | |
| Tadalafil mikronizovaný (d(0,9) < 9 um) | 9,000 | 47,00 | 20,00 |
| HPMC | 7,000 | 36,55 | 15,55 |
| Laury 1 sulfát sodný | 0,075 | 0,39 | 0,17 |
| PEG 100 000 | 3,000 | 15,66 | 6,66 |
| Sukralóza | 0,075 | 0,39 | 0,17 |
| Isopropanol | 45,000 | - | - |
| Voda | 45,000 | - | - |
| Celkem: | 109,90 | 100,00 | 42,55 |
| Pevné látky: | 19,15 |
Příprava suspenze:
0,075 g SLS se rozpustilo ve směsi isopropanolu a vody (9,00 g a 11,25 g, v daném pořadí), pak se v získaném roztoku dispergovalo 9,00 g tadalafilu. HPMC (7,00 g) PEG 100 000 (3,00 g) a sukralóza (0,075 g) se také rozpustily ve směsi obou rozpouštědel (33,75 g isopropanolu a 31,5 g vody). Pak se do polymemího roztoku přidala API disperze, za propláchnutí kádinky zbytkem
- 10CZ 2017 - 781 A3 rozpouštědel. Obě fáze se smíchaly dohromady, až dokud se nezískala homogenní suspenze. Celá disperze se nepřetržitě míchala, až dokud se nepodrobila elektrozvlákňování. Jednovrstevný film o průměrné hmotnosti 7,30 mg/ cm se shromáždil na polypropylenové textilii. Po oddělení tohoto nosiče se film nařezal na 25 x 22 mm pásky, které obsahovaly 20,0 mg tadalafilu na pásek.
Hmotnost jedné vrstvy 7,25 - 7,35 mg/cm1 2
Dávka tadalafilu: 3,57 mg /cm2
Naměřený tadalafil při chemické analýze: 48,9 % (w/w)
Vyhodnotil se test na jednotnost obsahu, kde se změřila dávka tadalafilu odděleně v každém z 10 pásků, jak se uvádí níže. Získané výsledky potvrdily homogenitu vyrobeného filmu.
| Naměřená dávka tadalafilu/pásku | % deklarované dávky |
| 19,85 (max) | 99,23 % (max) |
| 19,63 | 98,13% |
| 19,57 (min) | 97,87 % (min) |
| 19,58 | 97,89 % |
| 19,68 | 98,39 % |
| 19,70 | 98,51 % |
| 19,73 | 98,67 % |
| 19,68 | 98,41 % |
| 19,66 (průměr) | 98,29 % (průměr) |
Parametry způsobu:
Zařízení: laboratorní měřítko Nanospider - bezjehlové elektrozvlákňování
Vzdálenost elektrod [mm] 140
Rychlost rotace/drátu [mm] 15
Rychlost převíjení [mm/min] 5
EMW rychlost [mm/s] 310
Vstupní průtok vzduchu [m3/h] 170,0
Výstupní průtok vzduchu [m3/h] 90
Nastavení vysokého napětí
HV CE napájecí proud [mA] 0,22
HV CE napájecí napětí [kV] -10,0
HV SE napájecí proud [mA] 0,22
HV SE napájecí napětí [kV] 50,0
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Suspenze připravená pro elektrozvlákňování, která obsahuje alespoň jednu těžko rozpustnou aktivní látku v koncentraci 1 - 30 % a 2 až 30 % polymerů s dlouhým řetězcem tvořících film, které jsou rozpustné ve vodě, vyznačující se tím, že se v průběhu alespoň 6 h, výhodněji 8 h,
- 11 CZ 2017 - 781 A3 nezaznamená žádná sedimentace, kde sedimentace, vyhodnocená na základě rozdílu při chemické analýze mezi spodní a horní vrstvou 30 cm sloupce nesmíchané suspenze, není větší než 2,5 %.
2. Suspenze podle nároku 1 vyznačující se tím, že má viskozitu nanejvýš 500 mPas.
3. Suspenze podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že je suspendováno minimálně 50 % aktivní látky.
4. Suspenze podle nároku 1, 2 nebo 3 vyznačující se tím, že velikost částic nerozpuštěné aktivní látky je charakterizovaná pomocí D(90) ne větší než 30 μιιι.
5. Suspenze podle nároku 4 vyznačující se tím, že je 90 % ze všech pevných částic větších než 500 nm a menších než 10 μιιι.
6. Suspenze podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že polymer tvořící film je vybraný z celulózy a jejích derivátů, polyoxyethylenglykolů a jejich derivátů a kopolymerů, polysacharidů, polyakrylové kyseliny, jejích derivátů a kopolymerů, derivátů kyseliny methakrylové, xanthanové gumy, alginátů, karagenanu, pektinů, Gantrezu, maltodextrinů nebo jejich směsí.
7. Suspenze podle nároku 6 vyznačující se tím, že celulózové deriváty jsou vybrány z methylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, karmelózy sodné.
8. Suspenze podle nároku 6 vyznačující se tím, že polysacharidem je pullulan.
9. Způsob výroby orálních dispergovatelných filmů lékařsky použitelné aktivní látky s nízkou rozpustností za použití suspenze definovaných v nárocích 1 až 7 bezjehlovým elektrozvlákňováním, vyznačující se tím, že byla výrobní odchylka filmového obsahu nanejvýš ±2,5 %.
10. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že charakteristickými parametry jsou: vzdálenost elektrod 130 až 190 mm, rychlost převíjení 5 až 20 mm/ min; HV CE napájecí napětí -20 až -5 kV; HV SE napájecí napětí 30 až 70 kV; vlhkost vzduchu 0 až 50 % RH.
11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že charakteristickými parametry jsou: vzdálenost elektrod 140 až 170 mm, rychlost převíjení 8 mm/ min; HV CE napájecí napětí -10 kV; HV SE napájecí napětí 50 kV; vlhkost vzduchu 10 až 25 % RH.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-781A CZ2017781A3 (cs) | 2017-12-05 | 2017-12-05 | Těžko rozpustné terapeutická činidla,která patřící do BCS skupiny II nebo IV, suspendovaná v kapalné formulaci a/nebo v konečné nanovláknité struktuře |
| EP18020630.2A EP3494970A3 (en) | 2017-12-05 | 2018-12-07 | Hardly soluble therapeutic agents belonging to bcs class ii or iv suspended in the liquid formulation and/or in the final nanofibrous structure |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-781A CZ2017781A3 (cs) | 2017-12-05 | 2017-12-05 | Těžko rozpustné terapeutická činidla,která patřící do BCS skupiny II nebo IV, suspendovaná v kapalné formulaci a/nebo v konečné nanovláknité struktuře |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2017781A3 true CZ2017781A3 (cs) | 2019-06-12 |
Family
ID=64664841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-781A CZ2017781A3 (cs) | 2017-12-05 | 2017-12-05 | Těžko rozpustné terapeutická činidla,která patřící do BCS skupiny II nebo IV, suspendovaná v kapalné formulaci a/nebo v konečné nanovláknité struktuře |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3494970A3 (cs) |
| CZ (1) | CZ2017781A3 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR2022010312A2 (tr) * | 2022-06-21 | 2024-01-22 | Gazi̇ Üni̇versi̇tesi̇ | Elektroçeki̇m yöntemi̇yle üreti̇len ağizda dağilan hizli çözünebi̇len ri̇speri̇don yüklü nanoli̇fler |
| TR2023015731A2 (tr) * | 2023-11-24 | 2023-12-21 | Karadeniz Teknik Ueniversitesi Teknoloji Transferi Uygulama Ve Arastirma Merkezi Mueduerluegue | Pedi̇yatri̇k anestezi̇ premedi̇kasyonunda kullanilan farmasöti̇k formülasyonlar ve üreti̇m yöntemi̇ |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB364780A (en) | 1929-12-07 | 1932-01-14 | Anton Formhals | Improvements in or relating to processes and apparatus for the production of artificial filaments |
| EP2020455A3 (en) | 2007-07-30 | 2010-06-02 | Idemitsu Technofine Co. Ltd | Fiber, fiber assembly, and fiber producing method |
| CN101390814A (zh) | 2008-10-29 | 2009-03-25 | 东南大学 | 基于电纺纳米纤维的美容面膜 |
| KR101011787B1 (ko) | 2008-10-31 | 2011-02-07 | 서울대학교산학협력단 | 형상기억 폴리우레탄 전기방사 웹 및 이의 제조 방법 |
| US20110263606A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-10-27 | Horst Zerbe | Solid oral dosage forms comprising tadalafil |
| KR101284368B1 (ko) * | 2010-07-09 | 2013-07-15 | 서울대학교산학협력단 | 나노섬유시트 기재의 경구용 약물의 제어 전달을 위한 시스템 |
| CN102670483B (zh) * | 2012-05-09 | 2014-04-02 | 上海交通大学 | 一种用于高血脂症治疗的静电纺丝纤维膜制剂及其制备方法 |
| CN105209025B (zh) * | 2013-04-11 | 2019-06-18 | 西梯茜生命工学股份有限公司 | 包括聚乙二醇类聚合物和/或乙烯基吡咯烷酮类聚合物作为分散稳定剂的含他达拉非游离碱的膜剂形式 |
| EP2813212A1 (en) | 2013-06-10 | 2014-12-17 | Zentiva, a.s. | Drug formulation using API in nanofibers |
| US20160361270A1 (en) * | 2015-06-09 | 2016-12-15 | University Of Washington | Uniform, high basis weight nanofiber fabrics for medical applications |
| CZ2016570A3 (cs) * | 2016-09-15 | 2018-03-28 | Zentiva, K.S. | Stabilní kompozice ODF obsahující těžce rozpustné terapeutické činidlo |
| CN106389392A (zh) * | 2016-10-13 | 2017-02-15 | 常州市第四制药厂有限公司 | 一种他达拉非口腔溶膜剂及制备方法 |
-
2017
- 2017-12-05 CZ CZ2017-781A patent/CZ2017781A3/cs unknown
-
2018
- 2018-12-07 EP EP18020630.2A patent/EP3494970A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3494970A3 (en) | 2019-10-23 |
| EP3494970A2 (en) | 2019-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Torres-Martínez et al. | A summary of electrospun nanofibers as drug delivery system: drugs loaded and biopolymers used as matrices | |
| US9808418B2 (en) | Pharmaceutical dosage form | |
| RU2331411C2 (ru) | Электропряденые аморфные фармацевтические композиции | |
| CN1812773B (zh) | 基于聚氧乙烯的薄膜及由其制造的药物传递系统 | |
| ES2409055T3 (es) | Sistema de suministro de fármacos que comprende polioxazolina y un agente bioactivo | |
| JP4838723B2 (ja) | 医薬又は化粧用薬剤を送達するための迅速分解性フイルム | |
| Torres-Martínez et al. | Drugs loaded into electrospun polymeric nanofibers for delivery | |
| US20090047330A1 (en) | Oral fast dissolving films for erectile dysfunction bioactive agents | |
| MXPA02007298A (es) | Composiciones farmaceuticas electrostaticamente hiladas. | |
| CN102665762A (zh) | 膜状药物剂型 | |
| JP2019504075A (ja) | 治療処置用の口腔粘膜ナノファイバ担体 | |
| US20140186427A1 (en) | Orodispersible films for the manufacturing of individualised medicine or for large scale production | |
| Sabar | Formulation and in vitro evaluation of fast dissolving film containing amlodipine besylate solid dispersion | |
| EP3295932A2 (en) | Stable odf composition containing hardly soluble therapeutic agent | |
| US20100041703A1 (en) | Rapid disintegration monolayer film for the oral administration of active substances | |
| CN107080745A (zh) | 一种载叶黄素白蛋白纳米粒的口腔速溶膜及其制备方法 | |
| Muruganantham et al. | Nanoparticle-loaded oral fast-dissolving film: new realistic approach of prospective generation in drug delivery-a review | |
| CZ2017781A3 (cs) | Těžko rozpustné terapeutická činidla,která patřící do BCS skupiny II nebo IV, suspendovaná v kapalné formulaci a/nebo v konečné nanovláknité struktuře | |
| Kulkarni et al. | A systematic review on oral drug delivery as a fast dissolving film to improve therapeutic effectiveness | |
| Shafi et al. | Optimizing the fabrication of electrospun nanofibers of prochlorperazine for enhanced dissolution and permeation properties | |
| JP2010132605A (ja) | 活性成分の溶解性が高められた医薬組成物 | |
| Georgieva et al. | HPMC-based fast-dissolving oral films with galantamine-loaded chitosan nanoparticles | |
| Kumar et al. | An overview about novel fast dissolving oral films | |
| Kumar et al. | Therapeutic potential and formulation considerations of orally disintegrating films in acute disorders | |
| AnjiReddy et al. | A new mode of thinfilm and nanofiber for burst release of the drug for Alzheimer Disease; A complete scenario from dispersible polymer to formulation methodology |