CZ2019332A3 - Farmaceutická formulace obsahující dimethylfumarát a způsob její přípravy - Google Patents

Abstract

Předkládané řešení poskytuje farmaceutickou formulaci dimethylfumarátu, která při jednoduché a robustní přípravě vykazuje bioekvivalenci s originálním přípravkem a snížené vedlejší účinky. Formulace obsahuje dimethylfumarát v množství 20 až 500 mg, a farmaceuticky přijatelný polymer, který je hydrofilní a gelující po kontaktu s vodou, a to použitý v množství od 1 % hmotn., vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra tablety, až do množství, ve kterém polymer ještě netvoří matrici. Formulace vykazuje následující disoluční chování při pH 6,8 za míchání pomocí lopatek při otáčkách 100 ot/min.: rozpuštění méně než 15 % dimethylfumarátu za 10 minut, méně než 50 % dimethylfumarátu za 20 minut a nejméně 70 % dimethylfumarátu za 40 minut. Popsán je i způsob přípravy této formulace.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické formulace s účinnou látkou dimethylfumarát, její formy, složení a způsobu výroby.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce I,

(I) známá jako dimethylfumarát s chemickým názvem dimethyl-(E)-butendioát je indikovaná při terapii autoimunitních onemocnění, jako je psoriáza (pod obchodním názvem Fumaderm® obsahuje estery kyseliny fúmarové s hlavní složkou dimethyl fumarátem o obsahu 30 mg a 120 mg, Skilarence - 30 mg, 120 mg) a relabující-remitující roztroušená skleróza (pod obchodním názvem Tecfidera o silách 120 mg a 240 mg). Kromě rozdílu v obsahu léčivé látky se přípravky také liší lékovou formou. V případě přípravků Fumaderm a Skilarence je to forma tablety s gastroresistentním potahem. V případě přípravku Tecfidera se jedná o gastro-resistentní potahované mikrotablety plněné do kapslí a tedy částicovou lékovou formu.

Problémem běžné tablety s gastro-resistentním potahem, jako je například Fumaderm, jsou významné gastrointestinální problémy. Bylo popsáno i vnitřní krvácení způsobené agresivním účinkem dimethylfúmarátu. Lze předpokládat, že s růstem celkové dávky, potřebné pro léčbu roztroušené sklerózy, by nežádoucích účinků dále přibývalo.

Jedno řešení tohoto problému bylo popsáno v dokumentu WO 2000/030622 ve formě kapsle s mnoha peletami nebo mikrotabletami, přičemž každá z těchto mikrojednotek je potažena gastroresistentním potahem. Formulace, která byla později využita u přípravku Tecfidera, se již v žaludku pacienta rozpadne na jednotlivé gastro-resistentní mikrojednotky, které pak v tenkém střevě velmi rychle uvolňují účinnou látku. V této oblasti trávicího traktu jsou rozpouštějící se jednotky víceméně rovnoměrně rozloženy, a nedochází tak k lokálním velmi vysokým koncentracím, které dráždí sliznici a jsou zdrojem nej významnějších vedlejších účinků. Tato úprava však vyžaduje poměrně složité řešení, jehož problémy jsou rozebrány níže.

Jiné řešení těchto problémů představuje postup uvedený v patentové přihlášce W02007/042034. Dávku tvoří jediná gastro-resistentně potažená tableta, která ve svém jádru obsahuje rychlost řídicí matrici. Jako matrice může být použita například ethylcelulóza (ve vodě nerozpustný polymer) nebo derivát (meth)akrylátového kopolymeru (Eudragit RS d30). Na rozdíl od předchozí úpravy kompozice dimethylfúmarátu, kdy se účinná látka uvolní prakticky v jeden okamžik, avšak na jiných místech, je v tomto případě dimethylfumarát uvolňován postupně při průchodu intestinálním traktem, tedy v různých částech. Nevýhodou tohoto řešení je horší biologická dostupnost léku ve srovnání s Tecfiderou. To je způsobeno tím, že schopnost organizmu vstřebávat látku klesá s postupem léku traktem. Čím pomalejší uvolňování, tím horší je biologická dostupnost dimethylfúmarátu v organizmu pacienta.

V oboru tudíž stále přetrvává potřeba jednoduchého způsobu, jak snížit rozsah vedlejších účinků dimethylfúmarátu se současným zachováním účinnosti, a se spolehlivou a robustní výrobou.

- 1 CZ 2019 - 332 A3

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická formulace pro léčbu roztroušené sklerózy ve formě jednodávkových tablet s gastro-resistentním potahem, která v jádru tablety obsahuje dimethylfúmarát v množství 20 až 500 mg, s výhodou 120 až 240 mg, a dále v jádru tablety obsahuje rychlost uvolňování regulující polymemí složku.

Rychlost uvolňování regulující polymemí složkou je farmaceuticky přijatelný polymer, který je hydrofilní a gelující po kontaktu s vodou, a to použitý v množství od 1 % hmoto, (vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra tablety) až do množství, ve kterém polymer ještě netvoří matrici.

Takto formulovaná farmaceutická formulace je charakterizována následujícím disolučním chováním při pH 6,8 za míchání pomocí lopatek při otáčkách 100 ot/min.: rozpuštění méně než 15 % za 10 minut, méně než 50 % za 20 minut a nejméně 70 % za 40 minut.

Při těchto disolučních hodnotách je produkt uvolňován tak, aby bylo dosaženo v podstatě biologické ekvivalence s přípravkem Tecfidera se srovnatelným rozsahem vedlejších účinků, a zároveň se podařilo eliminovat nižší biologickou dostupnost jednodávkové formulace s gastroresistentním potahem uvedené v patentové přihlášce W02007/042034. Disolučních hodnot je dosaženo díky vytvoření gelu gelujícího hydrofilního polymeru, z nějž se účinná látka žádoucím způsobem uvolňuje.

V porovnání s technologií přípravy částicové lékové formy - mikrotablet (Tecfidera), fluidně potahovaných acidorezistentním potahem a plněných do kapslí - je technologie pro přípravu popisované lékové formy značně efektivnější, klade méně nároků na výrobní čas, vybavení, a také je robustnější při možnosti zachování stejného disolučního profilu. Tabletování mikrotablet klade vysoký nárok na kvalitu tabletoviny, její tokovost, nebo tabletovatelnost. Robustnost tabletování z pohledu odchylky od průměrné váhy mikrotablet je výrazně nižší než v případě tabletování navrhovaných jader o hmotnosti v řádu stovek miligramů, např. 500 mg. V případě mikrotablet o váze cca 8 mg přesnost tabletování ±5 hmota. % znamená ±0,4 mg, což je obtížně udržitelné, a proto se v běžné praxi tabletuje na ±10 hmota. %, a tedy ± 0,8 mg váhy jedné mikrotablety. V porovnání s těmito požadavky je mnohem robustnější přesnost tabletování 500mg jader, kde ±5 hmota. % představuje ± 25 mg. Také krok kapslování mikrotablet, který klade vysoké nároky na přesnost kapslování při zachování správné dávky (cca 46±2 mikrotablet na kapsli, váhově tedy ± cca 19,2 mg na náplň kapsle, což odpovídá cca 4,4 % hmota.), je v případě technologického postupu podle tohoto vynálezu zcela vynechán.

Technologie fluidního potahování mikrotablet (používaná u přípravku Tecfidera) je také velmi náročná, a vyžaduje udržení mikrotablet ve vznosu, což klade vysoké nároky na jejich kvalitu, především na oděrovost a pevnost. V případě mikrotablet je často problematické dosáhnout dostatečné pevnosti jádra, aby bylo mechanicky dostatečně odolné vůči oděru v průběhu potahování. V případě jader s vyšší hmotností podle tohoto vynálezu (např. 500 mg) není problém dosahovat vyhovující pevnosti a kvality jader k potahování v perforovaném bubnu.

Modifikací složení jádra s přidáním regulující polymemí složky je možné průběh disolučního profilu dimethylfiímarátu regulovat, a tedy ne uvolnit celou dávku najednou, ale zároveň zajistit uvolnění většiny dávky do 40 minut, co umožní vstřebání léčiva v preferované oblasti duodena.

Podrobný popis vynálezu

Pro řízení rychlosti uvolňování může být rychlost uvolňování regulující polymemí složka v jádru tablety, tedy hydrofilní polymer gelující po kontaktu s vodou jako disolučním médiem, vybrána ze

-2 CZ 2019 - 332 A3 skupiny sestávající z hydroxy propyl celulózy, hydroxypropyl methyl celulózy, hydroxypropyl methyl celulózy acetát sukcinátu, polyvinylpyrrolidonu, polyethylenoxidu, alginátu a jejich směsí.

Rychlost uvolňování regulující polymemí složka je použita v množství, v němž netvoří matrici (například matrici pro řízené nebo zpomalené uvolňování), minimálně však v množství 1 % hmota. Množství, v nichž jednotlivé polymery začnou tvořit matrici, jsou odborníkovi v oboru známa.

Ve výhodném provedení je množství rychlost uvolňování regulující polymemí složky v rozmezí 1 až 15 % hmota., vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra, výhodněji 1 až 10 % hmota.

Nejvýhodnější rychlost uvolňování regulující polymemí složkou je hydroxypropyl methyl celulóza acetát sukcinát, s výhodou v množství 1 až 8 % hmota.

Ve výhodném provedení obsahuje jádro tablety granulát dimethylfumarátu s rychlost uvolňování regulující polymemí složkou a s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, a extragranulámí fázi obsahující alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

S výhodou je v granulátu (intragranulámí fázi) přítomno rozvolňovadlo. Výhodněji je rozvolňovadlo přítomno i v extragranulámí fázi. Celkové množství rozvolňovadla v jádm tablety je typicky od 1 do 15 % hmota. S výhodou je v intragranulámí fázi 1 až 5 % hmota, rozvolňovadla a v extragranulámí fázi 2 až 10 % hmota, rozvolňovadla, vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra tablety. Výhodněji je v intragranulámí fázi 1 až 2 % hmota, rozvolňovadla a v extragranulámí fázi 3 až 6 % hmota, rozvolňovadla, vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra tablety. Přítomnost rozvolňovadla a jeho distribuce napomáhá při dosažení výše uvedeného disolučního profilu.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu s výhodou obsahuje 30 až 55 % hmota, aktivní substance dimethylfumarátu, s výhodou 40 až 50 % hmota, dimethyfůmaráta, vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra tablety.

Hmotnost jader může v některých provedeních být v rozmezí od 400 do 700 mg s charakteristickým průměrem tablety 10 až 12 mm.

Farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu s výhodou obsahuje alespoň jednu pomocnou látku ze skupiny plniv, a to s výhodou v množství 20 až 70 % hmota., vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra. Tato látka může být vybrána ze skupiny zahrnující mikrokrystalickou celulózu, laktózu, manitol, fosforečnan vápenatý, nativní nebo modifikované škroby, síran vápenatý nebo sacharózu.

Rozvolňovadlo může být vybráno ze skupiny zahrnující sodnou či vápenatou sůl kroskarmelózy, krospovidon, mikrokrystalickou celulózu, kukuřičný škrob nebo sodný glykolát škrobu.

Farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu může dále obsahovat kluzné látky, s výhodou v množství 1 až 10 % hmota., vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra. Kluznou látkou může být např. koloidní oxid křemičitý a magnesium stearát, stearyl fůmarát sodný, kyselina stearová, glyceryl dibehenát, polyethylenglykol, talek či různé druhy olejů (ricinový či bavlníkový). Kluzné látky můžou byl s výhodou použity do kompaktace, ale také k domíchání ke kompaktáta ve čtvrtém homogenizačním kroku.

Před samotným potahováním gastro-resistentním potahem mohou být v některých provedeních jádra potažena ochranným potahem, izolační vrstvou mezi jádrem a hlavní funkční vrstvou gastroresistentního potahu.

Gastro-resistentní potah obsahuje polymery, jejich použití pro tento účel je známo. Jako příklad lze uvést deriváty hydroxypropyl methyl celulózy (HPMC), například ftalát, nebo akrylátové polymery typu kopolymeru ethyl-akrylátu a methakrylové kyseliny. Gastro-resistentní potah

-3 CZ 2019 - 332 A3 v tabletách podle vynálezu plní gastro-resistentní funkci, tedy zamezí uvolnění (max. < 5 %) dimethylfúmarátu do kyselého média (pH < 4,5), a zároveň umožní, aby uvolňování léčivé látky v disolučním médiu o pH > 6 započalo maximálně do 15. minuty po změně pH.

Gastro-resistentně potahovaná léková forma obsahující 20 až 500 mg, s výhodou však 120 až 240 mg, účinné látky a rychlost uvolňování regulující polymemí složku může být připravena postupem sestávajícím z následujících kroků:

Prvním výrobním krokem dle vynálezu je úprava velikosti částic dimethylfúmarátu. Dimethylfúmarát může v průběhu transportu a skladování sublimovat a následně rekrystalizovat, čím dochází k změně kvality použité vstupní suroviny ve smyslu změny velikosti částic. Zařazením kroku úpravy velikosti částic do výrobního procesu je kontrolována kvalita vstupní suroviny a zabezpečena reprodukovatelnost a robustnost výroby lékové formy a disolučního profilu. Velikost částic dimethyl fúmarátu na vstupu do procesuje udržována tak, aby alespoň 90 % počtu všech částic (tj. velikost D90) byla v rozmezí 10 až 200 pm, měřeno pomocí optického mikroskopu.

Velikost D90 znamená, že alespoň 90% částic početně je v daném velikostním rozmezí, měřeno pomocí optického mikroskopu.

Způsob přípravy jader pro farmaceutickou formulaci dle vynálezu může být realizován suchou granulací, např. válcovou kompaktací, léčivé látky s pomocnými látkami, případným domícháním směsi a následným tabletováním, např. pomocí rotačního tabletovacího lisu. Granulát připravený pomocí válcové kompaktace má typicky sypnou hustotu alespoň 500 g/1 a frakce granulí o velikosti alespoň 30 % hmot, všech granulí je větší než 500 pm, měřeno sítovou analýzou.

Podle výhodných provedení tohoto vynálezu může být rozvolňovadlo použito pouze do kompaktace v množství 1 až 15 % hmota., nebo pouze k domícháni ke kompaktáta (granulátu) v množství 1 až 15 % hmota., a nebo s výhodou v kombinaci použití do kompaktace v množství 1 až 5 % hmota, a k domíchání ve čtvrtém kroku homogenizace v množství od 1 do 10 % hmota. % hmota, jsou vztažena na hmotnost nepotaženého jádra.

Obdobně mohou být s výhodou kluzné látky použity pouze do kompaktace, nebo pouze k domíchání ke kompaktáta (granulátu), nebo mohou být použity jak v granulátu, tak v extragranulámí fázi.

Jiný způsob přípravy jader pro popsanou farmaceutickou formulaci dle vynálezu může být realizován přímým mícháním účinné látky s látkami pomocnými, a následným tabletováním, např. pomocí rotačního tabletovacího lisu.

Jádra pro potah připravená výše popsanými postupy mají typicky pevnost v rozmezí 100 N až 250 N, maximální oděr 0,1 % a rozpad jader měřený metodou dle Ph. Eur. do 60 minut, s výhodou do 30 minut.

Proces potahování se provádí známým způsobem. Výhodné je potahování jader v perforovaném bubnu s postřikem roztoku nebo suspenze gastro-resistentní látky, kterému může předcházet postřik izolační látkou, a oba tyto kroky jsou následovány sušením.

Objasnění výkresů

Obrázek 1: Schéma výhodného provedení procesu přípravy gastro-resistentně potahované farmaceutické formulace podle vynálezu.

Obrázek 2: Disoluční profil (metoda Disoluce 1) formulace dimethylfúmarátu po změně pH na 6,8 pomocí NaOH. Šarže 390818 obsahuje 2,5 % hmota. HPMC AS, šarže 400818 obsahuje 5 %

-4 CZ 2019 - 332 A3 hmotn. HPMC AS, šarže 410818 a420818 neobsahují HPMC AS. Znázorněná časová osa má bod 0 v okamžiku změny pH na 6,8.

Obrázek 3: Disoluční profil (metoda Disoluce 2) formulace dimethylfiímarátu po krokové změně pH na 4,5 a následně na pH 6,8. Šarže 390818 obsahuje 2,5 % hmotn. HPMC AS, šarže 400818 obsahuje 5 % hmotn. HPMC AS, šarže 410818 a 420818 neobsahují HPMC AS. Znázorněná časová osa má bod 0 v okamžiku změny pH na 4,5.

Obrázek 4: Disoluční profil (metoda Disoluce 3) formulací dimethylfiímarátu po změně pH na 6,8 dle Ph. Eur metody. Šarže 390818 obsahuje 2,5 % hmotn. HPMC AS, šarže 400818 obsahuje 5 % hmotn. HPMC AS, šarže 410818 a 420818 neobsahují HPMC AS. DMF - dimethylfiímarát, SUF - single unit formulation = jednodávková formulace. Znázorněná časová osa má bod 0 v okamžiku změny pH na 6,8.

Přehled analytických metod

Disoluce 1: metoda se změnou pH pomocí NaOH.

Disoluce byla provedena podle USP (United States Pharmacopeia) pomocí USP 2 disoluční aparatury (objem 500 ml, pufir složením simulující gastro-intestinální tekutinu o pH 2.0, pádla, 100 otáček za minutu (ot./min.) po dobu 90 minut a následně od 90. do 100. minuty 150 ot./min., ve 30. minutě změna pH pomocí přídavku 7.8 ml 2M NaOH (hydroxidu sodného), celkový objem na konci disoluce činil 507,8 ml). Jako disoluční medium byl použit gastro-intestinální pufir o objemu 500 ml za použití 100 otáček za minutu v prvních 30 minutách disolučního experimentu. Vzorek byl do disoluční aparatury vnesen manuálně. Po 30 minutách disoluce byla pomocí manuálního přidání 7,8 ml NaOH provedena změna pH na hodnota 6,8. V 90. minutě došlo k zvýšení otáček míchadla na 150 otáček za minutu za účelem prozkoumání vlivu vyšší rychlosti míchání. Celkový čas disolučního experimentu byl 100 minut.

Disoluce 2: Dvoukroková změna pH s použitím pětinásobně koncentrovaného roztoku FaSSIF (fasted state biorelevant media simulating small intestinal fluid).

Složení a příprava pětinásobně koncentrovaného roztoku FaSSIF:

Pufr FaSSiF byl připraven podle návodu výrobce s tím rozdílem, ze všechny látky jsou použité v 5násobné koncentraci a základní pufr je upraven na pH 7,5. Do takhle připraveného pufiru se poté přidává komerční přípravek - SIF prášek. Přídavek činí 11,2 g.

Složení pufiru FaSSiF podle návodu výrobce:

• 0,42 g NaOH • 3,95 g NaH₂PO₄*H₂O • 6,19gNaCl

Složení SIF prášku:

mM taurocholát

0,75 mM fosfolipidy

148 mM sodík

106 mM chlór mM fosfát

Disoluce byla provedena pomocí USP 2 disoluční aparatury (objem 500 ml, gastro-intestinální pufr o pH 2,0, pádla, 100 ot/min po dobu 90 minut s následným zvýšením rychlosti míchání na 150 ot/min mezi 90. a 100. minutou disoluce, ve 30. minutě přidání 60 ml pětinásobně

CZ 2019 - 332 A3 koncentrovaného roztoku FaSSIF, v 60. minutě přidání 220 ml pětinásobně koncentrovaného roztoku FaSSIF, FaSSIF byl připraven dle instrukcí dodavatele).

Jako disoluční medium byl použitý gastro-intestinální pufr o objemu 500 ml za použití 100 otáček za minutu v prvních 30 minutách disolučního experimentu. Vzorek byl do disoluční aparatury vnesen manuálně. Po 30 minutách disoluce byla pomocí manuálního přidání 60 ml roztoku FaSSIF provedena změna pH na 4,5, následně v 60. minutě disoluce byla pomocí manuálního přidání 220 ml roztoku FaSSIF provedena změna pH na 6,8. V 90. minutě došlo k zvýšení otáček míchadla na 150 otáček za minutu za účelem prozkoumání vlivu vyšší rychlosti míchání. Celkový čas disolučního experimentu byl 100 minut.

Disoluce 3: Dle Ph. Eur, USP 2 disoluční aparatura, 100 ot./min, pádlové míchadlo, médium objem 500 ml, 0,lM HC1, odběrový vzorek ve 120 minutě. Po 2 h vzorek vložen do USP 2 disoluční aparatury, pádlové míchadlo, 100 ot./min, médium - 500 ml fosfátového pufiru o pH = 6,8.

Analýza distribuce velikosti částic: optická mikroskopie

Rozpad: metoda podle Ph. Eur 9.

Pokud je v textu uváděno „Ph. Eur“, míní se tím Ph. Eur 9.

Příklady uskutečnění vynálezu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.

Každý z následujících farmaceutických přípravků byl připraven následujícím výrobním postupem:

- mikronizace dimethylfumarátu na velikost D90 (tj. 90 % částic početně je v daném velikostním rozmezí) 10 až 200 pm;

- navážení aktivní látky, navážení pomocných látek;

- homogenizace směsi

- kompaktace účinné látky s první částí plniv (mikrokrystalická celulóza), první částí rozvolňovadla, polymerem a jednou nebo více kluznými látkami, následné sítování, za vzniku granulátu;

- homogenizace s druhou částí plniv, druhou částí rozvolňovadla, kluznými a lubrikačními látkami umožňujícími tabletovatelnost;

- tabletování jader;

- potahování jader gastro-resistentním potahem;

- balení do primárního a sekundárního obalu.

Příklady 1-4

Farmaceutická kompozice obsahující 35 % dimethylfúmarátu a hydroxypropyl methyl celulózu acetát sukcinát (HPMC AS)

Složení jádra tablety bylo jak uvedeno v následující tabulce (složky intragranulámí fáze jsou uváděny nad trojitou linkou, složky extragranulámí fáze pod trojitou linkou). Gastro-resistentní potah je popsaný v Příkladu 15.

-6 CZ 2019 - 332 A3

Příklad	Příklad 1	Příklad 2	Příklad 3	Příklad 4
Šarže	330518	320518	310518	300518
Složení	mg/tbl	mg/tbl	mg/tbl	mg/tbl
Dimethylfumarát	240,00	240,00	240,00	240,00
Kroskarmelóza sodná 1	13,60	13,60	13,60	13,60
Mikrokrystalická celulóza	350,49	364,09	330,09	370,89
HPMC AS	34,00	17,00	51,00	17,00
Magnesium stearát 1	3,00	3,00	3,00	3,00
Talek	19,46	19,46	19,46	19,46
Koloidní oxid křemičitý	6,80	6,80	6,80	6,80
Magnesium stearát 2	9,25	9,25	9,25	9,25
Kroskarmelóza sodná 2	3,40	6,80	6,80	-

Příklady 5-6

Farmaceutická kompozice obsahující 35 % dimethylfumarátu a hydroxypropyl celulózu (HPC)

Složení jádra tablety bylo jak uvedeno v následující tabulce. Gastro-resistentní potah je popsaný v Příkladu 15.

Příklad	Příklad 5	Příklad 6
Šarže	180318	170318
Složení	mg/tbl	mg/tbl
Dimethylfumarát	240	240
Kroskarmelóza sodná	13,6	13,6
Mikrokrystalická celulóza	347,09	353,89
HPC (Klucel EF)	34	34
Magnesium stearát 1	3	3
Talek	19,46	19,46
Koloidní oxid křemičitý	6,8	6,8
Magnesium stearát 2	9,25	9,25
Kroskarmelóza sodná	6,8	-

Příklady 7-14

Farmaceutická kompozice obsahující 50 % dimethylfumarátu a hydroxypropyl methyl celulózu acetát sukcinát (HPMC AS)

Složení jádra tablety bylo jak uvedeno v následující tabulce. Gastro-resistentní potah je popsaný v Příkladu 15.

CZ 2019 - 332 A3

Příklad	Příklad 7	Příklad 8	Příklad 9	Příklad 10
Šarže	350818	360818	370818	380718
Složení	mg/tbl	mg/tbl	mg/tbl	mg/tbl
Dimethylfumarát	240	240	240	240
Kroskarmelóza sodná	10	10	10	10
Mikrokrystalická celulóza	206	193,5	223,5	218,5
HPMC AS	12,5	25	-	-
Magnesium stearát 1	2,5	2,5	2,5	2,5
Talek	12,5	12,5	12,5	12,5
Koloidní oxid křemičitý	5	5	5	5
Magnesium stearát 2	6,5	6,5	6,5	6,5
Kroskarmelóza sodná	5	5	-	5

Příklady s vybranými koncentracemi HPMC AS nebo bez HPMC AS, a se zvýšenou koncentrací rozvolňovadla. Složení jádra tablety bylo jak uvedeno v následující tabulce. Gastro-resistentní potah je popsaný v Příkladu 15.

Příklad	Příklad 11	Příklad 12	Příklad 13	Příklad 14
Šarže	400818	390818	420818	410818
složení	mg/tbl	mg/tbl	mg/tbl	mg/tbl
Dimethylfumarát	240	240	240	240
Kroskarmelóza sodná	10	10	10	-
Mikrokrystalická celulóza	178,5	191	203,5	213,5
HPMC AS	25	12,5	-	-
Magnesium stearát 1	2,5	2,5	2,5	2,5
Talek	12,5	12,5	12,5	12,5
Koloidní oxid křemičitý	5	5	5	5
Magnesium stearát 2	6,5	6,5	6,5	6,5
Kroskarmelóza sodná	20	20	20	20
Rozpad potažené formulace (dle Ph. Eur)	25 min	20 min	6 min	5 min

Příklad 15

Farmaceutická kompozice gastro-resistentní vrstvy

Složka	kompozice 1	kompozice 2	kompozice 3	kompozice 4
Eudragit L30 D 55	84,24%	85,98%	84,75%	82,16%
Talek/mikronizovaný talek*	10,11%	10,32%	10,17%	12,32%
Triethyl citrát* *	5,05%	3,10%	5,08%	4,93%
Oxid železa - žlutý	0,12%	0,12%	0,00%	0,12%
Oxid titaničitý	0,24%	0,24%	0,00%	0,23%
Karboxymethyl celulóza sodná	0,12%	0,12%	0,00%	0,12%
Polyethylen glykol 6000	0,12%	0,12%	0,00%	0,12%

* místo talku je možné použít alternativní pomocnou látku proti lepení ** místo triethyl citrátu je možno použít alternativní plastifíkátor

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutická formulace ve formě jedno-dávkových tablet s gastro-resistentním potahem, která v jádru tablety obsahuje dimethylfumarát v množství 20 až 500 mg, vyznačující se tím, že v jádru tablety obsahuje farmaceuticky přijatelný polymer, který je hydrofilní a gelující po kontaktu s vodou, a to použitý v množství od 1 % hmota., vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra tablety, až do množství, ve kterém polymer ještě netvoří matrici, a tím, že vykazuje následující disoluční chování při pH 6,8 za míchání pomocí lopatek při otáčkách 100 ot/min.: rozpuštění méně než 15 % dimethylfumarátu za 10 minut, méně než 50 % dimethylfumarátu za 20 minut a nejméně 70 % dimethylfumarátu za 40 minut.
2. 2. Farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpad jader měřený metodou dle Ph. Eur 9 proběhne do 60 minut, s výhodou do 30 minut.
3. 3. Farmaceutická formulace podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že hydrofilní gelující farmaceuticky přijatelný polymer je vybrán ze skupiny sestávající z hydroxy propyl celulózy, hydroxypropyl methyl celulózy, hydroxypropyl methyl celulózy acetát sukcinátu, polyvinylpyrrolidonu, polyethylenoxidu, alginátu a jejich směsí, a s výhodou je přítomen v množství 1 až 15 % hmota., vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra tablety.
4. 4. Farmaceutická formulace podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že hydrofilním gelujícím farmaceuticky přijatelným polymerem je hydroxypropyl methyl celulóza acetát sukcinát, s výhodou v množství 1 až 8 % hmota., vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra tablety.
5. 5. Farmaceutická formulace podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že jádro tablety dále obsahuje rozvolňovadlo a s výhodou rovněž kluznou látku.
6. 6. Farmaceutická formulace podle nároku 5, vyznačující se tím, že jádro tablety obsahuje granulát dimethylfumarátu s hydrofilním gelujícím farmaceuticky přijatelným polymerem, s rozvolňovadlem, a popřípadě s kluznou látkou, a extragranulámí fázi obsahující alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, s výhodou zahrnující rozvolňovadlo a/nebo kluznou látku.
7. 7. Farmaceutická formulace podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že celkové množství rozvolňovadla v jádru tablety je od 1 do 15 % hmota., s výhodou je v intragranulámí fázi 1 až 5 % hmota, rozvolňovadla a v extragranulámí fázi 2 až 10 % hmota, rozvolňovadla, vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra tablety.
8. 8. Farmaceutická formulace podle kteréhokoliv z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že celkové množství kluzné látky v jádru tablety je od 1 do 10 % hmota., vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra tablety.
9. 9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 30 až 55 % hmota, dimethylfumarátu, 20 až 68 % hmota, plniva, 1 až 15 % hmota, rozvolňovadla a 1 až 10 % hmota, kluzné látky, přičemž % hmota, jsou vztažena na hmotnost nepotaženého jádra tablety.
10. 10. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje následující kroky:

    - úprava velikosti částic dimethylfúmarátu na velikostní distribuci D90 v rozmezí 10 až 200 pm, měřeno pomocí optického mikroskopu;

    -9 CZ 2019 - 332 A3

    - suchá granulace, s výhodou válcová kompaktace, dimethylfumarátu a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky;

    - popřípadě domíchání dalších farmaceuticky přijatelných pomocných látek;

    - tabletování vzniklé směsi;

    5 - nanesení gastro-resistentního potahu.