CZ202099A3 - Způsob binární protonové radioterapie - Google Patents
Způsob binární protonové radioterapie Download PDFInfo
- Publication number
- CZ202099A3 CZ202099A3 CZ202099A CZ202099A CZ202099A3 CZ 202099 A3 CZ202099 A3 CZ 202099A3 CZ 202099 A CZ202099 A CZ 202099A CZ 202099 A CZ202099 A CZ 202099A CZ 202099 A3 CZ202099 A3 CZ 202099A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- proton
- binary
- isotope
- interaction
- boron
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 34
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 20
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 26
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 238000012795 verification Methods 0.000 claims description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 6
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 claims description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 claims 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 230000000693 radiobiological effect Effects 0.000 description 5
- 230000002105 relative biological effectiveness Effects 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 3
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000000342 Monte Carlo simulation Methods 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000191 radiation effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000000516 activation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000002371 helium Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011163 secondary particle Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
- A61B6/02—Arrangements for diagnosis sequentially in different planes; Stereoscopic radiation diagnosis
- A61B6/03—Computed tomography [CT]
- A61B6/037—Emission tomography
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
- A61B6/42—Arrangements for detecting radiation specially adapted for radiation diagnosis
- A61B6/4208—Arrangements for detecting radiation specially adapted for radiation diagnosis characterised by using a particular type of detector
- A61B6/4258—Arrangements for detecting radiation specially adapted for radiation diagnosis characterised by using a particular type of detector for detecting non x-ray radiation, e.g. gamma radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01T—MEASUREMENT OF NUCLEAR OR X-RADIATION
- G01T1/00—Measuring X-radiation, gamma radiation, corpuscular radiation, or cosmic radiation
- G01T1/29—Measurement performed on radiation beams, e.g. position or section of the beam; Measurement of spatial distribution of radiation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Abstract
Způsob binární protonové radioterapie pro potenciování nádorové buňky (tkáň) pomocí izotopu 11B a/nebo 10B v interakci s protonovým svazkem, kdy jsou buňky (tkáně) vystaveny radiačnímu záření, přičemž při interakci protonového svazku s izotopem 11B a/nebo 10B dochází k emisi fotonů gama o vysoké energii, která zvyšuje ozáření v nádorové buňce (tkáni), přičemž nukleární interakce protonového svazku s izotopem 11B a/nebo 10B je implementována do biologické dávky.
Description
Způsob binární protonové radioterapie
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu využití synergického působení ionizujícího záření na nádorovou buňku potencované pomocí dodání další látky do těla pacienta.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky jsou známy metody působení v rámci postupů BNCT - Boron Neutron Capture Therapy, kde je využito toho, že neutrony s energií v termální části spektra a mají vysoký účinný průřez pro fúzní interakci na izotopu 10B. Tento izotop je navázán na vhodný nosič (dohromady tvořící farmakum), selektivně vychytávaný v oblastech s vyšší metabolickou aktivitou, tedy v oblasti nádoru.
Je známo řešení dle patentu KR101568938 (Bl)s názvem THE RADIATION THERAPY AND DIAGNOSIS DEVICE USING PROTON BORON FUSION REACTION, který stručně popisuje princip metody bez uvedení přesnější definice nosiče boru a bez implementace do plánovacího systému. Klíčový moment není popis jaderné interakce jako takové, její popis a průběh je velmi dobře znám a informace o něm jsou volně dostupné. Podávaný patent se od jmenovaného liší zejména popisem klinické aplikace, který umožní zvýšený účinek vtkáni realizovat. Bez podávaného rozšíření o plánování léčby nelze postup patentovaný vKR101568938 klinicky realizovat.
Rovněž je známo řešení dle patentového spisu US2016074512 (AI) s názvem PROTON INDUCED BORON CAPTURE THERAPY, který se však liší popisem a v něm popsaná metoda nespadá do rozsahu nově podané patentové přihlášky.
Podstata vynálezu
Látka, která je dodávána do těla pacienta nemusí mít sama o sobě žádný biologický efekt, slouží jako nosič specifického izotopu terčového jádra (TN - target nucleus) některého z lehkých prvků. Tento nosič slouží k tomu, aby dopravil zmíněný TN do oblasti nádorového ložiska a zvýšil tam jeho koncentraci. Na základě interakce protonového svazku s vybraným TN dochází k jaderné interakci s emisí sekundárních částic s vysokým lineárním přenosem energie (LET - linear energy transfer) a tím i vysokou radiobiologickou účinností (RBE - radiobiological effectiveness), v radiobiologických experimentech někdy označováno jako poměr zvětšení dávky (DER - dose enhancement ratio). Vynález spočívá ve spojení tohoto známého a popsaného principu přímo v procesu plánování radioterapie v klinické praxi. Do plánovacího systému radioterapie (TPS treatment planning system) jsou přímo zavedena modifikovaná data protonového svazku, která respektují zvýšení LET a RBE díky přítomnosti zvýšené koncentrace TN. To umožní bezpečnou predikci rozložení biologické dávky v těle pacienta s bezpečným frakcionačním schématem. Přínosem tohoto vynálezu je možnost použití nižších dávek záření při zachování stejného biologického efektu. Z toho plyne zlepšení terapeutického efektu záření s možností eskalace ekvivalentních dávek do cílových objemů definovaných v radioterapii při stejné radiační zátěži kritických orgánů nebo použití isoefektivního režimu na nádor při významném snížení radiační zátěže na zdravé tkáně v těle pacienta, případně vhodně kombinovat obě uvedené možnosti.
Primárně byl tento výše uvedený způsob léčby koncipován v rámci postupů BNCT - Boron Neutron Capture Therapy. Byla zde využita skutečnost, že neutrony s energií v termální části spektra mají vysoký účinný průřez pro fúzní interakci na izotopu 10B. Tento izotop je navázán na vhodný nosič (dohromady tvořící farmakum), selektivně vychytávaný v oblastech s vyšší
- 1 CZ 2020 - 99 A3 metabolickou aktivitou, tedy v oblasti nádoru. Vhodným nosičem může být organická nebo anorganická molekula, která se specificky váže na povrchové membrány nádorových buněk nebo je nádorovými buňkami přednostně pohlcována tak, že na povrchu těchto buněk nebo v jejich vnitřku vytváří vyšší koncentraci boru, než je tomu v případě buněk nenádorových. Příkladem takovéto molekuly je například borokaptát sodný (BSH) nebo borfenylalanin (BPA). Uvedené příklady nejsou vyčerpávajícím seznamem vhodných nosičů.
Samotné farmakum je biologicky prakticky neaktivní a samo o sobě tedy žádnou biologickou odezvu organismu zpravidla nevyvolává. Rovněž tak termální neutrony s běžnými lidskými tkáněmi v podstatě neinteragují, resp. jejich účinek není nijak specifický v rámci různých tkání. Spojením těchto dvou modalit dochází ovšem ke zmíněné fúzní reakci, při které je původní atom bóru rozštěpen na jádro lithia, jádro helia a je zároveň uvolněn vysoce energetický foton. Z pohledu radiobiologie představují jádra helia a lithia vysoce účinné záření, které je však velmi krátkodosahové a jeho účinek je vždy lokální a objevuje se v místě vysoké koncentrace boru, tedy v místě nádoru.
V případě nahrazení svazku termálních neutronů svazkem vysokoenergetických protonů a využití izotopu nB dochází k jinému typu fúzní interakce, při které je produkována trojice (rovněž velmi krátkodosahových) alfa částic. V tomto případě lze samozřejmě využít stejný nosič/farmakum (zvolený izotop nemá na chemické a biologické vlastnosti farmaka vliv). Na rozdíl od neutronů má protonový svazek ve tkáni zcela jiný způsob interakce, jedná se o těžkou nabitou částici.
Protonový svazek sám o sobě má velmi výhodné balistické vlastnosti (konečný dosah ve tkáni, průběh hloubkové křivky ve formě Braggova peaku) a je tedy léčebnou modalitou sám o sobě. V případě spojení protonové radioterapie s využitím vhodného atomového terče vázaného na nádorovou buňku lze tak spíše hovořit o fýzikální potenciaci léčebného účinku ve vybraném místě.
Samotný fýzikální princip interakce však nezaručuje definovanou depozici dávky v konkrétním místě. Pro plné využití potenciálu tohoto typu zesílení efektu Braggova peaku je nutné implementovat příslušný léčebný model rovněž do plánovacího systému a mít tak možnost predikovat dávkovou distribuci uvnitř těla pacienta s příslušnou modifikací vlastností hloubkové dávkové křivky v rámci modelování depozice energie podél dráhy svazku. Tento přístup obsahuje řadu možných implementací.
Příklad provedení vynálezu
Způsob binární protonové radioterapie dle tohoto vynálezu je realizován pomocí podávání farmaceutické látky obsahující izotop nB, při využití toho, že protony s nízkou energií (tj. v oblasti blízké tzv. Braggovu peaku) mají vysoký účinný průřez pro fúzní interakci na izotopu nB.
Tento izotop je selektivně vychytávaný v oblastech s vyšší metabolickou aktivitou, tedy v oblasti nádoru.
Samotné farmakum je biologicky neaktivní a samo o sobě žádnou biologickou odezvu organismu zpravidla nevyvolává. Rovněž tak protony s vyšší energií s běžnými lidskými tkáněmi interagují méně, resp. jejich účinek není nijak specifický v rámci různých tkání.
Spojením těchto dvou způsobů dochází ovšem k fúzní reakci uvedené výše, při které je původní atom bóru rozštěpen na tři jádra helia. Z pohledu radiobiologie představují jádra helia vysoce účinné záření, které je však velmi krátko-dosahové a jeho účinek je vždy lokální a objevuje se v místě vysoké koncentrace boru, tedy v místě nádoru.
-2CZ 2020 - 99 A3
Pro zjištění výše požadované koncentrace příslušného izotopu v cílovém objemu, v nádorové tkáni, je možné využít měření sekundárního fotonového záření (prompt gamma) emitovaného specificky po interakci protonu s daným izotopem.
V případě požadované koncentrace je poté aplikováno ozáření protonovým svazkem dávkou, korigovanou v rámci plánovacího systému o hodnotu očekávaného DER
Synergický efekt ozáření protonovým svazkem jako takovým a zvýšením jeho účinnosti pomocí jaderné interakce zajištuje zvýšení radiačního účinku na nádorovou tkáň a zároveň redukci nebo alespoň nezvýšení celkové toxicity okolní zdravé tkáně.
Příkladě je uvedený způsob protonové radioterapie možné využít při aplikaci na refraktemí agresivní nádory v oblasti CNS, například glioblastomů, které jsou rychle rostoucí a mají nízkou citlivost na ozáření.
Dále je výhodné ozařování plánovat pomocí adaptovaných dat svazku a případně i biologického výpočetního modelu tak, aby byla stanovena bezpečná ozařovací technika.
Zatímco princip zvýšení účinnosti léčby je znám delší dobu, přínos tohoto podávaného vynálezu spočívá v přímé klinické implementaci tohoto přístupu pomocí zahrnutí vlastností nukleární interakce přímo do modelu svazku v plánovacím systému. Příkladem příslušné interakce je interakce protonového svazku na jádře boru nB.
Obrázek 1 udává průběh účinného průřezu příslušné interakce p t ΠΒ —> 3 α. Pokud má proton energii mezi 0,1 a 10 Me V, je pravděpodobnost interakce nejvyšší. Při protonové radioterapii je tento energetický interval v oblasti Braggova peaku. Poloha Braggova peaku je pak dána energií protonového svazku v okamžiku vstupu do těla pacienta a je možné toto energeticky velmi přesně zvolit. Z uvedeného plyne, že místo maxima produkce sekundárních alfa částic je možné v klinické praxi velmi dobře vymezit. Alfa částice jsou ovšem druhem ionizujícího záření s vysokým LET (Linear Energy Transfer) a tím pádem i vysokým RBE (Relative Biological Effectiveness). Aby bylo možné správně předepsat dávku do cílového objemu, je nutné zahrnout faktor nárůstu RBE přímo do plánovacího systému (TPS, Treatment Planning System) tak, aby bylo možné pro konkrétního pacienta vypracovat optimální ozařovací plán.
Modifikace fyzikálních dat svazkuje provedena na základě stanovené zvýšené účinnosti. Hodnoty a způsob zvýšení této účinnosti je stanoven na základě radiobiologických experimentů a případně i v rámci klinických studií. Uvedený vynález umožní implementaci mechanismu zvýšení biologické dávky i do stávajících plánovacích systémů bez nutnosti detailního výpočtu LET spektra nebo detailního biologického modelu. Samozřejmostí je do budoucna zpřesnění výpočtu právě pomocí metod biologického modelování a použití metod typu Monte-Carlo pro preciznější stanovení rozložení biologické dávky. Metoda Monte-Carlo je výpočetní přístup, často používaný k řešení tzv. transportních úloh, při kterých je analytický výpočet nemožný nebo příliš komplikovaný. Spočívá ve vytvoření modelu prostředí (jeho geometrie a materiálového složení), definici projektilových částic, které je nutné prostředím transportovat (tedy druh dopadajících částic, jejich energii a prostorové rozdělení) a vzetí v úvahu způsobu interakce dopadající částice na jednotlivé prvky uvnitř materiálu prostředí. Druhým krokem je simulace průchodu mnoha projektilových částic definovanou geometrií prostředí se zahrnutím pravděpodobnosti jednotlivých interakcí. Výsledkem je statistika distribuce fýzikálních veličin, ze které je možné vyčíst parametry modelované fyzikální situace. V případě patentovaného přístupu by se jednalo o model těla pacienta, materiálové složení by bylo stanoveno na základě zobrazovacích metod (CT nebo MRI), geometrie je dána rovněž na základě těchto zobrazení. Projektilovými částicemi jsou protony v podobě léčebného svazku, u kterého je dobře známa energie a prostorové rozdělení. V tomto případě je pak výsledkem Monte Carlo simulace prostorového rozdělení ekvivalentní dávky v těle pacienta.
-3 CZ 2020 - 99 A3
Ke zjištění, zda již bylo dosaženo patřičné koncentrace příslušného izotopu v cílovém objemu, je možné využít měření sekundárního fotonového záření (prompt gamma) emitovaného specificky po interakci protonu s daným izotopem. Příkladem této situace je dopad urychleného protonu na terčové jádro boru nB, které se nachází ve sledované oblasti. Při dopadu dojde k jaderné fúzní interakci, která způsobí excitaci terčového jádra ze základního stavu. Během velmi krátké doby na úrovni 1014s jádro přirozeně deexcituje za pomoci vyzáření charakteristického gama fotonu tak, aby se znovu dostalo do základního energetického stavu. Díky tomu, že se jedná o charakteristickou energii fotonu (719 ke V), je možné pomocí vhodného detektoru stanovit místo, kde byl tento prompt gama foton emitován. Čím více příslušných terčových jader je v daném místě obsaženo, tím větší bude počet vznikajících charakteristických fotonů. Kalibrací pomocí vzorku se známou koncentrací atomů boru lze prompt gama detektor nakalibrovat a měřit tak s malou chybou dosaženou koncentraci boru přímo v místě cílového objemu. Kromě zjištění absolutní koncentrace boru uvnitř cílového objemu je možné stanovit i jeho polohu pomocí detekční sestavy, umožňující stanovit směr, ze kterého prompt gama foton do detektoru dopadl. Toho je možné docílit například pomocí vhodného kolimačního systému na polovodičovém (např. HPGe) nebo scintilačním (např. Nal) detektoru. V principu je možné využít i elektronické kolimace sadou pixelových polovodičových detektorů, případně pomocí Comptonovy kamery.
Alternativní možností, jak stanovit koncentraci terčového jádra je využití nukleární magnetické rezonance (dále MR nebo MRI) a pomocí detekce intenzity signálu v rámci spektroskopie stanovit, jaká je koncentrace terčového jádra. Tato metoda je výhodná i v tom, že zároveň se spektroskopickým měřením je možné využít i zobrazovací fúnkci medicínského přístroje pro magnetickou rezonanci a zjistit tak přesněji místo s požadovanou koncentrací terčového jádra. Pro účely správné lokalizace místa s požadovanou koncentrací terčového jádra lze využít například v případě boru fakt, že tento prvek se v lidském těle vyskytuje pouze ve stopovém množství a tím lze získat ostřejší informaci se snížením šumu z okolí, který by byl mnohem vyšší, kdyby bylo pro binární terapii využito jádro jiného, biogenního prvku. Atomové jádro každé prvku má v rámci MR spektroskopie charakteristické spektrum, které v principu umožňuje stanovit, zda se v daném voxelů (objemový element ve tkáni, pro který se vyhodnocuje signál pro MR spektroskopii) daný prvek nachází (objeví se ve spektru charakteristický peak) a kolik se jej v daném voxelu nachází (výška tohoto peaku v rámci detekovaného signálu o specifické frekvenci). Signál je nutné kalibrovat pomocí fantomů se známou koncentrací boru, resp. terčového jádra. Pro MR spektroskopii jiných materiálů než běžných lidských tkání v klinickém prostředí je nutné využít zpravidla vyšší intenzitu magnetického pole a specifické frekvenční generátory a detekční cívky. Další výhodou je, že během diagnostiky koncentrace boru, resp. terčového jádra není nutné využít ionizujícího záření, což je výhodnější z pohledu radiační ochrany pacienta.
Vynález tedy spočívá v implementaci binární léčebné modality do klinické praxe.
Podstata vynálezu spočívá zejména v komplexním řešení potenciace účinku protonového záření pomocí farmaka obohaceného o vhodný izotop, např. nB a schopnosti předvídat lokální účinek na základě stanovené radiobiologické účinnosti. Implementace do plánovacího systému může probíhat ve zjednodušené formě modifikace Braggovy křivky hloubkové dávky (sloužící jako vstupní data pro dávkový výpočetní model v plánovacím systému pro radioterapii) v oblasti energií, kde dochází k intenzivní fúzní interakci a deponovaná ekvivalentní dávka je potencována fragmenty jaderné interakce. Braggova křivka charakterizuje hloubkovou dávkovou depozici těžkých nabitých části při interakci s hmotou. Její tvar je charakteristický, jak je vidět na obrázku 2. viz obrázek.
Obrázek 2 - Braggova křivka. Po vstupu svazku do materiálu začne být předávána energie (tzn. deponována dávka), přičemž dochází ke snižování kinetické energie dopadající částice (protonu). Čím nižší kinetickou energii částice má, tím ochotněji ji materiálu předává. Těsně před úplným zastavením předá maximum energie, k dalšímu předávání energie nedochází. Poloha maxima Braggovy křivky je dána vstupní energií protonového svazku do materiálu a je snadno nastavitelná.
-4CZ 2020 - 99 A3
Během ozařování tak dochází k výběru místa, ve kterém protonový svazek předává nejvíce svojí energie a je tak maximálně efektivní.
Obrázek 3 představuje modifikaci hloubkové Braggovy křivky v případě, že tkáň obsahuje bor a jsou k ozařování použity protony. Z obrázku je patrné, že k zesílení efektu záření dochází pouze v místě, kde je maximum Braggovy křivky, a tedy v místě, kde se nachází cílový objem.
Sada Braggových křivek analogických jako na obrázku 2 je během spouštění plánovacího systému (TPS) do provozu nabrána pro různé energie do materiálu vstupujícího protonového svazku. Současné plánovací systémy (TPS) umí s touto formou vstupních dat standardně pracovat. Pokud je provedena modifikace dle obr. 3, lze tyto modifikované křivky zavést do plánovacího systému přímo bez nutnosti softwarových úprav nebo vývoje nových softwarových modulů.
Složitější implementace může být realizována buď zjednodušeným modelem úhrnného lineárního přenosu energie - LET (integrální hodnota LET stanovená přes všechny druhy v daném místě interagujícího záření) případně i na Monte Carlo založeném výpočetním modelu dávky.
Princip binární terapie spočívá ve využití dvou odlišně působících agens společně ke zvýšení léčebného účinku na nádorové onemocnění a zároveň redukci nebo alespoň nezvýšení celkové toxicity léčby. Prvním agens je protonový svazek, který sám o sobě je používán v radioterapii nádorových onemocnění a jeví se efektivním a bezpečným způsobem léčby. Druhým agens je farmakum, obsahující příslušné terčové jádro (příkladem může být izotop boru nB), který sám o sobě je biologicky neaktivní. Spojením těchto dvou agens dochází ke zvýšení účinnosti léčby bez nárůstu j ej i toxicity.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 udává průběh účinného průřezu příslušné interakce
Obrázek 2 Braggova křivka
Obrázek 3 představuje modifikaci hloubkové Braggovy křivky
Příklady uskutečnění vynálezu
Příkladem využití této léčebné metody je možnost eskalovat léčebnou dávku definovaným způsobem například k léčbě refraktemích agresivních nádorů v oblasti CNS, například glioblastomů. V tomto případě se jedná o rychle rostoucí typy nádorů s obecně špatnou prognózou a nízkou citlivostí na ozáření. Dodání vyšších dávek záření, které by mohly mít za důsledek získání kontroly nad nádorem, zabraňují vysoké dávky, které jsou simultánně dodávány do okolních zdravých tkání. Díky potenciaci dávkového účinku pomocí dodaných vhodných izotopů je možné při dodržení akceptovatelných dávek na zdravé tkáně zvýšit efekt dávky v ložisku nádoru o několik desítek procent (např. při použití izotopu nB o 40 - 50% a nosiči BSH - merkaptododekaborát sodný). Tím významně roste pravděpodobnost získání kontroly nad nádorem a výsledkem je pak delší přežití nemocného.
Detailní proces zahrnuje podání vhodného nosiče příslušného izotopu (farmakum) v předstihu před zahájením samotného ozáření. Časový odstup podání farmaka od vlastního ozáření je stanoveno na základě individuálních parametrů daného pacienta. Ještě před podáním farmaka je provedeno plánování léčby zářením pomocí adaptovaných dat svazku a případně i biologického výpočetního modelu tak, aby byla stanovena bezpečná ozařovací technika.
-5CZ 2020 - 99 A3
Podané farmakum nemusí obsahovat pouze izotop nB, je využito přírodního zastoupení izotopu 10B. Při interakci protonového svazku s tímto izotopem dochází k emisi fotonů gama o specifické energii. Před samotným ozářením je pak možné stanovit, zda již došlo k dostatečnému zvýšení koncentrace farmaka v oblasti nádoru, pomocí metody prompt gama aktivační analýzy (PGAA) v rámci předléčebné verifikace pacienta. Před samotným ozářením je vždy provedeno ověření, že ozáření pacienta bude probíhat bezpečně a přesně. Verifikační postupy zahrnují jednak kontrolu jednotlivých kroků radioterapeutického řetězce, tak dozimetrické ověření ozařovacího plánů pomocí měření ve fantomu až po předléčebné stanovení koncentrace terčového jádra (např. boru nB) pomocí měření intenzity prompt gama při verifikačním ozáření pacienta protonovým svazkem o specifické energii a nízké intenzitě. Stejně jako zabezpečení přesné polohy během ozařování pomocí např. rtg zobrazení je pomocí protonové léčebného svazku provedena verifikace koncentrace farmaka v cílové oblasti. Při dostatečné specifícitě nosiče na daný typ nádorové tkáně lze pak prompt gama použít i k přesnější diagnostice polohy a velikosti nádoru v těle.
Samotné ozáření pak probíhá dle ozařovacího standardu pracoviště, nepředstavuje pro pacienta žádné další nároky.
Průmyslová využitelnost
Způsob protonové radioterapie představuje rychlou a efektivní metodu likvidace nádorových buněk a tkání při zajištění nižší radiační zátěže pro okolní zdravou tkáň a tím rovněž pro pacienta. Tento způsob je možné velmi efektivně a snadno implementovat do stávajících postupů využíváních radiačního působení na nádorové tkáně.
Celý způsob je v podstatě velmi rychle implementovatelný do klinické praxe ve všech protonových centrech na světě, kde je dostupný vhodný nosič / farmakum vhodného izotopu podstupující interakci s dopadajícím protonovým svazkem. V současné době je nej častěji tímto izotopem právě nB, nicméně kterýkoliv jiný prvek, který je možné navázat na vhodný nosič a který podstupuje jadernou interakci s protonovým svazkem zejména v oblasti nízkých energií (do 10 Me V protonového projektilu). Pro zobrazování pomocí prompt gama je pak možné využít buď přímo s příslušným izotopem nebo jiným, který opět podstupuje jadernou interakci spojenou s emisí prompt gamma. Tato metoda je navíc poměrně snadno implementovatelná do stávajícího léčebného workflow libovolného pracoviště protonové radioterapie. Dle histologického typu nádorové tkáně lze navíc nastavit vhodné koncentrace terčového jádra a zvýšení účinnosti na základě nyní nebo v budoucnu dostupných radiobiologických dat.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob binární protonové radioterapie, vyznačující se tím, že nádorová buňka (tkáň) je potenciována pomocí izotopu nB a/nebo 8 * 10B pro interakci protonového svazku, přičemž okolní zdravá buňka (tkáň) potencionována není, a poté jsou buňky (tkáně) vystaveny radiačnímu záření, přičemž při interakci protonového svazku s izotopem nB a/nebo 10B dochází k emisi fotonů gama o vysoké energii, která zvyšuje ozáření v nádorové buňce (tkáni), přičemž nukleární interakce protonového svazku s izotopem nB a/nebo 10B je implementována do biologické dávky.
- 2. Způsob binární protonové radioterapie pro potenciování nádorové buňky (tkáň) pomocí izotopu nB a/nebo 10B v interakci s protonovým svazkem, kdy jsou buňky (tkáně) vystaveny radiačnímu záření, přičemž při interakci protonového svazku s izotopem nB a/nebo 10B dochází k emisi fotonů gama o vysoké energii, která zvyšuje ozáření v nádorové buňce (tkáni), vyznačující se tím, že nukleární interakce protonového svazku s izotopem nB a/nebo 10B je implementována do biologické dávky.
- 3. Způsob binární protonové terapie, vyznačující se tím, že provedení zobrazovacích vyšetření pro účely zakreslení cílových objemů a kritických struktur se zpravidla provádí alespoň dvě zobrazovací vyšetření, z nichž klíčové je provedení CT vyšetření, ale je vhodné doplnit např. vyšetření pomocí MRI (magnetické rezonance) nebo hybridních metod, jako je PET/CT nebo PET/MR) pro plánování léčby pomocí plánovacího systému (TPS), ve kterém je zaveden příslušný model, respektující zvýšenou biologickou účinnost po zavedení farmaka s terčovým jádrem (může se jednat jak o modifikaci dat svazku tak o implementaci jiného algoritmu, respektujícího zvýšené hodnoty LET v ozařovaném objemu).
- 4. Způsob binární protonové terapie, vyznačující se tím, že koncentrace terčového jádra / boru tak, musí být alespoň 20 až 35 pg / g přímo v nádorové tkáni.
- 5. Způsob binární protonové terapie, vyznačující se tím, že koncentrace boru v krvi je pod 30 pg / g, aby se zabránilo potenciálnímu poškození cévních stěn.
- 6. Způsob binární protonové terapie, vyznačující se tím, že intravenózní nebo intra arteriální aplikace nosiče terčového jádra v dávkování pro BPA je 200 až 400 mg příslušného nosiče / kg tělesné hmotnosti pacienta během 60 až 90 minut při kontinuální aplikaci pomocí infuzní pumpy.
- 7. Způsob binární protonové terapie, vyznačující se tím, že v rámci předléčebné verifikace polohy pacienta před ozařováním lze ověřit koncentraci farmaka / terčových jader v ozařovaném objemu. Toto ověření probíhá na základě měření prompt gama, pokud uvažujeme přírodní poměr izotopů terčového jádra boru (tedy na příslušném nosiči navázán jak izotop nB tak izotop 10B), dochází na tomto prvku jednak k interakci nB (p, 3α), která představuje zmíněný efekt binární terapie, tak k interakci 10B (p, p, γ) 10B, při které je emitován foton o charakteristické energii 718 keV, takto vzniklý foton má dostatečnou energii k tomu, aby opustil tělo pacienta a mohl být detekován externím zařízením, tímto zařízením je zpravidla polovodičový detektor záření, který umí selektovat příslušnou energii v celkovém poli fotonového záření uvnitř ozařovny protonové radioterapie, podle četnosti vzniklých prompt gama fotonů lze stanovit koncentraci boru v místě polohy Braggova vrcholu, tedy v oblasti léčeného objemu.
- 8. Způsob binární protonové terapie, vyznačující se tím, že v rámci předléčebné verifikace polohy pacienta před ozařováním lze ověřit koncentraci farmaka / terčových jader v ozařovaném objemu. Toto ověření probíhá na základě měření spektra v rámci spektroskopie za použití nukleární magnetické rezonance. Ve spektru je detekován charakteristický pík pro jádro boru (resp. jiného terčového prvku). Pokud se tento pík ve spektru nachází, je to známkou přítomnosti boru (resp. jiného terčového prvku) v konkrétním voxelu. Intenzitu signálu (vyjádřenou velikostí píku) je pak-7 CZ 2020 - 99 A3 možné vztáhnout ke skutečné koncentraci boru (resp. jiného terčového prvku) v daném voxelu a tak stanovit míru zvýšení efektivity ozáření pomocí binární terapie.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ202099A CZ202099A3 (cs) | 2020-02-26 | 2020-02-26 | Způsob binární protonové radioterapie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ202099A CZ202099A3 (cs) | 2020-02-26 | 2020-02-26 | Způsob binární protonové radioterapie |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ202099A3 true CZ202099A3 (cs) | 2021-09-08 |
Family
ID=77554524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ202099A CZ202099A3 (cs) | 2020-02-26 | 2020-02-26 | Způsob binární protonové radioterapie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ202099A3 (cs) |
-
2020
- 2020-02-26 CZ CZ202099A patent/CZ202099A3/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Parodi et al. | Experience and new prospects of PET imaging for ion beam therapy monitoring | |
| Murshed | Fundamentals of radiation oncology: physical, biological, and clinical aspects | |
| CN111629783B (zh) | 辐照方法及系统 | |
| USRE46383E1 (en) | Deceleration of hadron beams in synchrotrons designed for acceleration | |
| Li et al. | Heterogeneity of dose distribution in normal tissues in case of radiopharmaceutical therapy with alpha-emitting radionuclides | |
| Svensson et al. | Developments in radiotherapy | |
| Chiniforoush et al. | Evaluation of effectiveness of equivalent dose during proton boron fusion therapy (PBFT) for brain cancer: A Monte Carlo study | |
| Chmielowski et al. | Manual of clinical oncology | |
| Marcaccio et al. | Towards an adequate description of the dose‐response relationship in BNCT of glioblastoma multiforme | |
| Müller et al. | In-beam PET at high-energy photon beams: a feasibility study | |
| US20080038190A1 (en) | Composition apparatus and method for use in imaging | |
| Fiedler et al. | Online irradiation control by means of PET | |
| Miyatake et al. | Development of activity pencil beam algorithm using measured distribution data of positron emitter nuclei generated by proton irradiation of targets containing 12C, 16O, and 40Ca nuclei in preparation of clinical application | |
| Khosroabadi et al. | Neutron capture therapy: a comparison between dose enhancement of various agents, nanoparticles and chemotherapy drugs | |
| CZ38640U1 (cs) | Sestava pro binární protonovou radioterapii | |
| WO2021170155A1 (en) | A method of binary proton radiotherapy | |
| Cartechini et al. | Loading the tumor with 31p, 63cu and 89y provides an in vivo prompt gamma-based range verification for therapeutic protons | |
| Taskaev et al. | VITA accelerator neutron sources: status and research results | |
| Walker | Boron neutron capture therapy: principles and prospects | |
| Zavestovskaya et al. | Current status and development of nuclear physics methods of proton therapy at the Lebedev Physical Institute | |
| Marcaccio | A multiscale dosimetric approach to BNCT for Glioblastoma Multiforme: a theoretical and experimental journey from cell microdosimetry to patient treatment | |
| RU2850118C1 (ru) | Способ планирования бор-нейтронозахватной терапии и оценки результата ее проведения | |
| Freitas | Prompt gamma-ray spectroscopy in proton therapy for prostate cancer | |
| RU2824926C1 (ru) | Система бор-нейтронозахватной терапии и способ создания плана лечения для нее | |
| Williams | Towards In-Vivo Dosimetry and Gated Imaging via Positron Image Guided Radiation Therapy: Annihilation Photon Properties and Image Reconstructions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120607 |