CZ2024189A3

CZ2024189A3 - Farmaceutická kompozice alprazolamu

Info

Publication number: CZ2024189A3
Application number: CZ2024-189A
Authority: CZ
Inventors: Anna KLUK; Anna Kluk; Ewa BARTOSIŃSKA; Ewa Bartosińska
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2024-05-13
Filing date: 2024-05-13
Publication date: 2025-11-26
Also published as: EP4649944A1

Abstract

Farmaceutická kompozice obsahuje alprazolam, farmaceuticky přijatelné plnivo a rozvolňovadlo, přičemž farmaceuticky přijatelným plnivem je CaCO3 a/nebo mikrokrystalická celulóza a rozvolňovadlem je krospovidon. Takováto kompozice má lepší stabilitu alprazolamu a nižší obsah nečistoty G než komerčně dostupné kompozice.

Description

Farmaceutická kompozice alprazolamu

Oblast techniky

Alprazolam v pevné lékové formě podléhá dekompozici a jako hlavní nečistota vzniká látka triazolaminochinolein, označovaná jako nečistota G, která je genotoxická. Vznik nečistoty G je urychlen při vyšších skladovacích teplotách a vyšší vlhkosti. Předkládaný vynález se týká farmaceutické kompozice alprazolamu vhodné pro použití v pevné lékové formě se zvýšenou stabilitou kompozice a se sníženým obsahem nečistoty G.

Dosavadní stav techniky

Alprazolam (chemicky 8-chlor-l-methyl-6-fenyl-4H-s-triazo-[4,3-a][l,4]-benzodiazepin; vzorec I) je anxiolytická látka třídy benzodiazepinů a používá se jako lék určený k potlačení úzkosti, sedací, disinhibici a svalové relaxaci. Váže se na specifická místa na receptoru GABAa a běžně se používá k léčbě panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy (generalized anxiety disorder - GAD) nebo sociální úzkostné poruchy (social anxiety disorder - SAD).

V článku A.L.Huidobro et al. (Journal cf Pharmaceutical and Biomedicinal Analysis 44 (2007) 404-413) jsou popsány testy stability alprazolamu a identifikace a izolace jeho hlavních produktů degradace (zejména nečistoty G; 7-chlor-l-methyl-5-fenyl-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinolin-4-amin; vzorec II).

Autoři uvádějí, že velmi důležitou roli při vzniku nečistoty G hraje teplota a vlhkost, dokonce i vlhkost pocházející z pomocných látek (excipientů) přítomných ve formulaci. Naopak, jeho vznik je nezávislý na přítomnosti světla.

Castaňeda et al. (J. Phys. Org. Chem. 2009, 22, 807-814) studovala pomocí spektrofotometrie a HPLC metody stabilita alprazolamu a vliv chemických interakcí s některými pomocnými látkami pevných lékových forem na vznik nečistot, mimo jiné nečistoty G. Alprazolam byl studován v čisté formě, u které bylo zjištěno, že je překvapivě velmi stabilní vůči hydrolýze, ale podléhá

CZ 2024 - 189 A3 fotodegradaci (> 400 dní) na nečistotu G. Uvedená nečistota G překvapivě vzniká i bez přítomnosti světla, pokud je alprazolam v kombinaci s různými farmaceuticky akceptovatelnými pomocnými látkami, používanými v pevných lékových formách. Byl proto zkoumán vliv čtyř typů pomocných látek na stabilitu alprazolamu (vznik nečistoty G po 8 a 15 hodinách při 80 °C a vlhkosti 80 % RH), konkrétně vliv diluentu (laktóza, kukuřičný škrob), lubrikantu/kluzné látky (stearát hořečnatý, mastek), pojiva (polyvinylpyrrolidon) a rozvolňovadla (karboxymethylcelulóza sodná, CMC). Výsledky ukázaly, že formulace s CMC a stearátem hořečnatým jsou nejméně nestabilní. Reakce mezi karboxylovými funkčními skupinami, přítomnými v obou těchto látkách, pravděpodobně způsobují zvýšenou tvorbu nečistoty G. Pro stabilnější pevné formulace alprazolamu by proto neměly být používány pomocné látky nesoucí karboxylové skupiny spolu s kyselými nebo zásaditými hodnotami pH ve formulaci.

Analytická studie degradace alprazolamu na nečistotu G pomocí Maillardovy reakce (neenzymatická reakce mezi sacharidem a amino skupinou) je popsána autory A.L.Huidobro et al. v Anal Bioanal Chem (2009) 394: 1349-1359. Autoři studovali degradaci alprazolamu v kombinaci s různými pomocnými látkami a pozorovali, že přeměnu alprazolamu na nečistotu G způsobují: kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulóza (MCC), karboxymethylcelulóza sodná (CMC) a zejména monohydrát laktózy; a zmiňují pravděpodobný synergický efekt uvedených látek na tvorbu nečistoty G. Nahrazení laktózy (diluentu) neredukujícími sacharidy (manitolem, sorbitolem) nebo uhličitanem vápenatým vedlo k významnému snížení vzniku nečistoty G.

Ze stavu techniky vyplývá, že zejména formulace alprazolamu, obsahující běžně používané farmaceuticky akceptovatelné excipienty, jako jsou deriváty škrobu, celulózy, stearát hořečnatý a/nebo laktózu, jsou nestabilní a alprazolam v nich degraduje na nečistotu G. Cílem předkládaného vynálezu je tedy připravit farmaceutickou kompozici obsahující alprazolam, s dostatečnou stabilitou v pevné formě, aby byl minimalizován vznik genotoxické nečistoty G.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález řeší předložený cíl poskytnutím formulace alprazolamu se specifickou kombinací excipientů, která zvyšuje stabilitu kompozice a brání vzniku nečistoty G. Složením farmaceutické kompozice lze zamezit i případné následné degradaci při skladování.

Farmaceutickou kompozicí se rozumí kompozice léčiva pro úpravu do lékové formy, tedy například směs pro tabletování či pro plnění kapslí.

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku alprazolam, a dále směs farmaceuticky přijatelných excipientů, obsahující alespoň jedno farmaceuticky přijatelné plnivo a alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolňovadlo, jejíž podstata spočívá v tom, že farmaceuticky přijatelným plnivem je CaCO3 a/nebo mikrokrystalická celulóza (MCC) a rozvolňovadlem je krospovidon. Jak ukazují příklady níže, pro stabilitu farmaceutické kompozice hraje podstatnou roli vzájemná interakce alprazolamu a kombinace excipientů, protože alprazolam podléhá v prostředí některých excipientů otevření kruhu pro Maillardovu reakci a následné přeměně na genotoxickou nečistotu G.

Výše uvedená kombinace farmaceuticky přijatelných excipientů však překvapivě vede k vyšší stabilitě farmaceutické kompozice a výrazně nižšímu obsahu nečistoty G. Volba této kombinace plniva a rozvolňovadla, resp. její vliv na stabilitu a obsah nečistoty G, nebyla ze stavu techniky předvídatelná. Naopak, A.L.Huidobro et al. (Journal of Pharmaceutical andBiomedicinal Analysis 44 (2007) 404-413) připisují vliv na vznik nečistoty G teplotě a vlhkosti, nikoliv konkrétní kombinaci excipientů. Castaňeda et al. (J. Phys. Org. Chem. 2009, 22, 807-814) nedoporučuje používání pomocných látek nesoucích karboxylové skupiny spolu s kyselými nebo zásaditými hodnotami pH, zejména CMC a stearát hořečnatý. Autoři A.L.Huidobro et al. v Anal Bioanal Chem (2009) 394:1349-1359 dokonce pozorovali, že přeměnu alprazolamu na nečistotu G způsobuje mj. MCC.

- 2 CZ 2024 - 189 A3

V předmětném vynálezu je s výhodou farmaceuticky přijatelným plnivem kombinace CaCO3 a mikrokrystalické celulózy (MCC), výhodněji je hmotnostní poměr CaCO3 ku mikrokrystalické celulóze v rozmezí od 1:2 do 1:4, ještě výhodněji v rozmezí od 1:2,5 do 1:3,5. Nejvýhodněji je hmotnostní poměr CaCO3 ku mikrokrystalické celulóze 1:3.

Je výhodné, je-li plniva ve výsledné farmaceutické kompozici alespoň 80 % hmotn., výhodněji je plnivo ve farmaceutické kompozici v množství od 83 do 90 % hmotn., nejvýhodněji v množství od 87 do 88 % hmotn.

Je výhodné, je-li rozvolňovadlo obsaženo ve výsledné farmaceutické kompozici v množství alespoň 5 % hmotn., výhodněji v množství od 5 do 15 % hmotn., ještě výhodněji v množství od 8 do 12 % hmotn., nejvýhodněji v množství 10 % hmotn.

Farmaceutická kompozice může dále obsahovat další farmaceuticky přijatelné excipienty. Obecně mohou být farmaceuticky přijatelné excipienty vybrány zejména ze skupiny plniv, pojiv, antioxidantů, konzervantů, surfaktantů, rozvolňovadel, lubrikantů, kluzných látek a látek ovlivňujících rozpustnost.

S výhodou je uvedený další farmaceuticky přijatelný excipient vybrán ze skupiny zahrnující plniva, pojiva, kluzné látky, lubrikanty, surfaktanty rozvolňovadla, barviva, rozpouštědla, protimikrobiální látky nebo čichová a chuťová korigencia, běžně používaná ve farmacii při výrobě pevných lékových forem.

Výhodněji je plnivo vybráno ze skupiny zahrnující polysacharidy a jejich deriváty, zejména ze skupiny celulóz a jejich derivátů, například mikrokrystalické celulózy, práškové celulózy, hydroxypropylmethyl celulózy, hydroxypropyl celulózy a jejich kombinací.

Dle příkladů níže kluzné látky nevykazují žádný podstatný vliv na stabilitu alprazolamu, mohou být tedy vybrané ze skupiny zahrnující oxid křemičitý, mastek a jejich kombinace.

Lubrikant může být vybraný ze skupiny zahrnující stearát hořečnatý, stearát vápenatý a jejich kombinace.

Ve výhodném provedení je obsah alprazolamu ve farmaceutické kompozici v rozmezí od 0,1 % hmotn. do 2 % hmotn., s výhodou v rozmezí od 0,15 % hmotn. do 1,5 % hmotn., výhodněji v rozmezí od 0,18 % hmotn. do 1,1 % hmotn.

V jednom provedení farmaceutická kompozice obsahuje:

- účinnou látku alprazolam v množství od 0,1 do 2 % hmotn.;

- plnivo CaCO3 v množství od 16 do 23 % hmotn.;

- plnivo MCC v množství od 65 do 67 % hmotn.;

- rozvolňovadlo krospovidon v množství od 5 do 15 % hmotn.;

- kluznou látku v množství od 0,2 do 0,3 % hmotn.; s výhodou je kluznou látkou oxid křemičitý;

- lubrikant v množství od 1 do 3 % hmotn.; s výhodou je lubrikantem stearát vápenatý.

Nahrazením laktózy jako plniva uhličitanem vápenatým a současně nahrazením kukuřičného škrobu jako rozvolňovadla krospovidonem dojde překvapivě k významnému snížení kontaminace kompozice nečistotou G. Naopak se nepotvrdilo tvrzení Castaňeda et al., že negativní vliv na stabilitu kompozice mají excipienty nesoucí karboxylové skupiny (např. stearát), ani pozorování negativního vlivu MCC kolektivem A.L.Huidobro et al.

Výše popsaná farmaceutická kompozice alprazolamu je dosud nejstabilnější popsaná forma této účinné látky a nevyžaduje žádná speciální opatření týkající se zacházení s ní, její skladování nebo balení může zůstat stejné jako v dosud používaných farmaceutických kompozicích alprazolamu. Farmaceutická kompozice může být připravena v jakékoli pevné lékové formě, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, pelet nebo granulí. Výhodnou lékovou formou je kapsle, tableta nebo potahovaná tableta. Kapsli lze s výhodou připravit tak, že se alprazolam smíchá s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a naplní do kapslí po případné předchozí granulaci. Tabletu lze s výhodou připravit tak, že se alprazolam smíchá s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami

- 3 CZ 2024 - 189 A3 a podrobí se tabletování po případné předchozí granulaci, po tabletování případně následuje potahování.

Obsah alprazolamu v jednotkové pevné lékové formě je v rozmezí od 0,25 mg do 1 mg, s výhodou může být 0,25 mg, 0,5 mg nebo 1 mg.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu má vyšší stabilitu a lepší compliance pacientů než komerčně dostupná kompozice, protože při skladování nevzniká genotoxická nečistota G.

Objasnění výkresů

Obr. 1: Vznik nečistoty G vybraných kompozic při teplotě 60 °C a vlhkostech 43 % RH a 75 % RH dle Příkladu 4. Jako kontrola byla použita komerčně používaná farmaceutická kompozice alprazolamu, obsahující jako plnivo laktózu a MCC, rozvolňovadlo kukuřičný škrob, kluznou látku koloidní SiO2 a lubrikant stearát vápenatý.

Obr. 2: Porovnání množství nečistoty G generované ve standardních testech stability v kompozicích Neurol (kompozice dle stavu techniky) a Alprazolam (složení dle vynálezu) dle Příkladu 5. Testy stability probíhaly v otevřených lahvičkách, ve kterých byly tablety vystaveny daným stresovým podmínkám (teplota, vlhkost) 25 °C/60%RH, 30 °C/65%RH a 40 °C/75%RH). Množství nečistoty G bylo stanoveno metodou HPLC s UV detekcí. Červená linie představuje limitní hodnotu nečistoty G dle EMA (European Medicines Agency; Evropská agentura pro léčivé přípravky).

Příklady uskutečnění vynálezu

Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.

Všechny následující experimenty byly provedeny s komerčně dostupným alprazolamem.

Identifikace mechanismu vzniku nečistoty G (testy kompatibility)

Příklad 1: Test kompatibility č. 1

Byly testovány různé excipienty a jejich vliv na stabilitu alprazolamu. Pro každý z excipientů byl určen alternativní excipient, lišící se hodnotou pH nebo jinou vlastností. Bylo zjištěno, že v souladu s J. Phys. Org. Chem. 2009, 22, 807-814 kyselé podmínky podporují otevření kruhu pro Maillardovu reakci (mezi API a laktózou), ale uvedené podmínky rovněž podporují interakce s dalšími excipienty. Proto by v kombinaci s alprazolamem neměly být používány kyselé excipienty (Ca(H2PO4)2, kyselina stearová), zejména v kombinaci s laktózou. Výsledky testů jsou uvedeny v Tabulce 2.

Složení vzorku bylo zafixováno podle Tabulky 1 níže, kde jednotlivé excipienty v dané funkci byly měněné podle Tabulky 2. Alprazolam byl sítován přes síto 0,63 mm a míchán s první částí plniva 1, dosítovaly se další komponenty přes síto 1,00 mm a opět se vše míchalo, následovalo tabletování. Takto připravené tablety byly umístěny v otevřených lahvičkách a vystaveny stresovým podmínkám v komoře při 60 °C/75 %RH po dobu 4 dnů.

- 4 CZ 2024 -189 A3

Tabulka 1: Obecné složení vzorku

složení	mgtbl	% hmotu.
Alprazolam	1,00	0,71
Plnivo 1 (1 část)	5,90	4,21
Plnivo 1 (2 část)	17,70	12,64
Rozvolňovadlo	20,55	14,68
Plnivo 2	91,65	65,46
Kluzná látka	0,40	0,29
Lubrikant	2,80	2,00
Suma	140,00	100,00

Tabulka 2: Složení testovaných kompozic alprazolamu; nečistota G byla stanovena metodou RPHPLC (mobilní fáze: octan amonný, pH=4,2/metanol, podle gradientu) s UV detekcí po 4 dnech při teplotě 60 °C a 75% RH. pH tablet nebylo upravováno.

Exp.	Plnivo 1	Plnivo 2	Rozvolňovadlo	Kluzná látka	Lubrikant	Nečistota GF%]	PH tablet
1	Laktóza	MCC	kukuřičný škrob	mastek	kyselina st carová	8,71	5,29
2	Manitol	MCC	kukuřičný škrob	koloidní oxid křemičitý	stearát vápenatý	0,97	6,4
3	Laktóza	Calc. hydr. fosf.	kukuřičný škrob	koloidní oxid křemičitý	kyselina st carová	12,18	5,3
4	Manitol	Calc. hydr. fosf.	kukuřičný škrob	mastek	stearát vápenatý	0,92	5,68
5	Laktóza	MCC	krospovidon	mastek	stearát vápenatý	0,46	6,35
6	Manitol	MCC	krospovidon	koloidní oxid křemičitý	kyselina st carová	0,91	6,01
7	Laktóza	Calc. hydr. fosf.	krospovidon	koloidní oxid křemičitý	stearát vápenatý	4,85	5,63
8	Manitol	Calc. hydr. fosf.	krospovidon	mastek	kyselina stearová	5,99	5,39
9	Laktóza	MCC	kukuřičný škrob	koloidní oxid křemičitý	stearát vápenatý	1,1	6,65
10	Laktóza	MCC	kukuřičný škrob	koloidní oxid křemičitý	stearát vápenatý	0,99	6,6
11	Laktóza	MCC	kukuřičný škrob	koloidní oxid křemičitý	stearát vápenatý	1,03	6,53

Jako laktóza byla použita laktóza monohydrát, 350 mesh; MCC značí celulózu mikrokrystalickou PH 102; jako manitol byl použit Pearlitol 50C; Calc. hydr. fosf. značí Ca(H2PO4)2- 5 CZ 2024 - 189 A3

Nejlepší výsledky stability byly pozorovány pro složení č. 5 (laktóza, MCC, krospovidon, mastek, stearát vápenatý). Jak teplota, tak vlhkost podporují rozklad alprazolamu, proto je vhodné volit excipienty obsahující menší množství vlhkosti.

Dále byl studován vliv světla na stabilitu alprazolamu (fotodegradace). Přestože byla pozorována fotodegradace alprazolamu, nebyla v důsledku expozice alprazolamu UV záření zjištěna přítomnost nečistoty G.

Příklad 2: Test kompatibility č. 2

Z Příkladu 1 bylo zjištěno, že MCC nemá negativní vliv na stabilitu alprazolamu. Podobný závěr byl učiněn ve vztahu ke stearátu vápenatému, který naopak překvapivě podporoval stabilitu alprazolamu, pravděpodobně díky svému bazickému charakteru. Proto byly tyto látky zachovány jako lubrikant a plnivo 2 i v následujících testech a variovalo se pouze druhé plnivo (laktóza a její potenciální alternativy manitol a CaCO3), rozvolňovadlo (kukuřičný škrob nebo krospovidon) a kluzná látka (oxid křemičitý nebo mastek). Podíl jednotlivých komponent a jejich role byly stejné jako v prvním testu kompatibility. Tablety byly připraveny stejným způsobem jako v Příkladu 1. Výsledky testů jsou uvedeny v Tabulce 3. Vzorek č. 15 obsahoval laktózu a CaCO3 v hmotnostním poměru 1:1; vzorky č. 16-18 byly připraveny různým pořadím míchání excipientů, kdy byl nejdříve smíchán alprazolam s prvním plnivem a potom byly přidány ostatní složky. Tablety byly umístěné v otevřených lahvičkách a vystavené stresovým podmínkám v komoře 40 °C/43%RH a °C/75%RH.

Tabulka 3: Složení excipientů testovaných kompozic alprazolamu; nečistota G byla stanovena metodou RP-HPLC (mobilni faze: octan amonny, pH=4.2/metanol, podle gradientu) s UV detekcí po 27 dnech při teplotě 40 °C a 43 nebo 75% RH.

- 6 CZ 2024 -189 A3

Exp.	Plnivo 1	Rozvolůovadlo	Kluzná látka	Nečistota G 40°C/43% RV, 27D [%]	Nečistota G 40°C/75% RV, 27D [%]
1	Manitol	kukuřičný škrob	koloidni oxid křemičitý'	<0,05	0,87
2	Laktóza	kukuřičný škrob	koloidni oxid křemičitý'	<0,05	0,86
3	Uhličitan vápenatý	krospovidon	koloidni oxid křemičitý'	<0,05	<0,05
4	Manitol	krospovidon	koloidni oxid křemičitý'	<0,05	0,5
5	Laktóza	krospovidon	koloidni oxid křemičitý'	<0,05	0,41
6	Uhličitan vápenatý	kukuřičný škrob	mastek	<0,05	0,37
7	Manitol	kukuřičný škrob	mastek	<0,05	0,84
8	Laktóza	kukuřičný škrob	mastek	<0,05	0,9
9	Uhličitan vápenatý	krospovidon	mastek	<0,05	<0,05
10	Manitol	krospovidon	mastek	<0,05	0,49
11	Laktóza	krospovidon	mastek	<0,05	0,36
12	Uhličitan vápenatý	kukuřičný škrob	koloidni oxid křemičitý'	<0,05	0,32
13	Uhličitan vápenatý	kukuřičný škrob	koloidni oxid křemičitý'	<0,05	0,32
14	Uhličitan vápenatý	kukuřičný škrob	koloidni oxid křemičitý'	<0,05	0,33
15	Laktóza + Uhličitan vápenatý	kukuřičný škrob	koloidni oxid křemičitý'	<0,05	0,47
16	Přemíchány s kukuřičným škrobem	<0,05	0,91
17	Přemíchány s MCC	<0,05	0,87
18	Přemíchány s uhličitanem vápenatým	<0,05	0,89

Z výsledků vyplývá, že krospovidon a CaCO₃ hrají zásadní roli ve stabilitě farmaceutické kompozice obsahující alprazolam jako API, jak při nízké, tak vysoké vlhkosti prostředí. Naopak z dalších experimentů (při stresových podmínkách 60 °C a 43%RH) bylo pozorováno, že laktóza podporuje degradaci alprazolamu i za sucha. Manitol jako náhrada laktózy nijak nezlepšuje stabilitu API, stejně tak není vhodné použití kukuřičného škrobu. Kluzné látky nevykazují žádný podstatný vliv na stabilitu alprazolamu.

Na základě výše uvedeného byly zvoleny kompozice č. 3 a 9 pro další testování.

Příklad 3: Kvalitativní složení - predikce stability

Pro vzorek č. 3 z Příkladu 2 byly provedeny testy stability alprazolamu při různých teplotách (40 - 80 °C) a vlhkostech (43 - 75% RH) v otevřených lahvičkách, analogicky jako v Příkladech 1 a 2. Pro srovnání byly testovány také kompozice č. 12-14 a jako kontrola komerčně používaná farmaceutická kompozice alprazolamu. Složení testovaných vzorků je uvedeno v Tabulce 4 a výsledky stability jsou uvedeny v Tabulce 5.

Tabulka 4: Složení testovaných vzorků

-7CZ 2024 -189 A3

Vzorek	API 0,71 % hmotu.	Plnivo 1 16,85 % hmotu.	Plnivo 2 65,46 % hmotn.	Rozvolňovadlo 14,68 % hmotn.	Kluzná látka 0,29 % hmotn.	Lubrikant 2 % hmotn.
3	Alprazolam	Uhličitan vápenatý	MCC	krospovidon	koloidni oxid křemičitý	stearát vápenatý
12-14	Alprazolam	Uhličitan vápenatý	MCC	kukuřičný škrob	koloidni oxid křemičitý	stearát vápenatý
kontr.	Alprazolam	Laktóza	MCC	kukuřičný škrob	koloidni oxid křemičitý	stearát vápenatý

Tabulka 5: Výsledky s měření chemické čistoty testovaných kompozic alprazolamu; nečistota G byla stanovena metodou RP-HPLC (mobilní fáze: octan amonný, pH=4,2/metanol, podle 5 gradientu) s UV detekcí.

Čas [dny]	Teplota [°C]	Vlhkost [%]	nečistota G (vzorek 3) r%i	nečistota G (vzorek 12-14) Γ%1
17	40	66	<0.05	0,07
28	40	66	<0.05	0,14
27	40	75	<0.05	0,32
3	52	64	<0.05	<0.05
28	52	64	0,4
8	60	50	0,05	0,15
28	60	50	0,8	1,8
3	60	63	<0.05	0,08
5	60	63	0,06	0,18
17	60	63	0,59	1,58
21	60	63	0,92	2,2
1	60	75	<0.05	<0.05
3	60	75	<0.05	0,27
8	60	75	0,13	1,33
18	60	75	0,49	6,38
7	70	41	<0.05	0,04
28	70	41	0,06	0,14
4	70	62	0,11	0,33
5	70	62	0,14	0,32
8	70	62	0,56	1,37
17	80	26	0,56	0,97
24	80	26	1,55	2,18
1	80	51	<0.05	0,06
2	80	51	0,06	0,15
5	80	51	0,45	1,23
8	80	51	1=24	2,47
1	80	61	0,13	0,28
2	80	61	0,21	0,5
4	80	61	0,65	1,52

-8CZ 2024 -189 A3

Z experimentu vyplývá, že složení kompozice č. 3 vykazuje vysokou stabilitu. Ostatní kompozice jsou méně stabilní, pravděpodobně kvůli obsahu vlhkosti, která přispívá k degradaci alprazolamu. V porovnání s komerčně používanou farmaceutickou kompozicí (její složení odpovídá vzorku č. 2 v Tabulce 3) jsou oba testované vzorky výrazně stabilnější. Komerční vzorek měl už za podmínek 40/75 po 27 dnech horší výsledky (0,86% imp. G) než vzorky č. 3 a 12-14 (řádek 3 v Tabulce 5).

Příklad 4: Nové složení farmaceutické kompozice, testy stability

Byly vytvořeny čtyři kompozice o složení dle Tabulky 6. Kompozice byly testovány na jednotnost obsahu a disoluční vlastnosti. Testy stability byly provedeny při teplotě 60 °C a vlhkostech (43 a 75% RH) v otevřených lahvičkách, analogicky jako v Příkladech 1, 2 a 3. Testy stability všech tří nových kompozic 020622/3, 040822 a 030822 byly lepší než u stávajícího složení komerční farmaceutické kompozice (kontrola), viz Obr. 1.

Tabulka 6: Kvalitativní a kvantitativní složení kompozic alprazolamu

Složení Šarže	020622/3	040822	030822	kontr.
15% krospovidonu	10% krospovidonu	5% krospovidonu	-
Alprazolam	1,00	1,00	1.00	1,00
Uhličitan vápenatý	23,60	30,15	37,15
Laktóza				23.60
Kukuřičný škrob				20,55
Krospovidon	20,55	14,00	7.00
Celulóza mikrokrystalická	91,65	91,65	91,65	91,65
Koloidní oxid křemičitý	0,40	0,40	0,40	0,40
Stearát vápenatý	2,80	2,80	2,80	2,80

Důvodem testování snížení obsahu krospovidonu bylo předejít potenciálnímu měknutí tablet v důsledku botnání krospovidonu.

Nečistota G se vytvořila pouze za velmi vysoké teploty a vlhkosti (Obr. 1). Všechny tři testované kompozice byly výrazně stabilnější než kontrolní vzorek (kompozice používaná ve stavu techniky).

Vzhled tablet alprazolamu s testovaným složením byl sledován po 3 a 6 měsících skladování při 25 °C a 60% RH a nebyly pozorovány žádné změny.

Příklad 5: Příklady nových kompozic tablet s alprazolamem

Na základě kompozice s nejlepší chemickou čistotou, pokud jde o vytváření nečistoty G (viz Příklady výše), byly navrženy kompozice pro tablety s dávkou 1 mg a 0,25 mg, které byly porovnány s kompozicemi se složením dle současného stavu techniky. Obsah AP jev obou případech vyšší, za předpokladu technologického přebytku z důvodu výrobních ztrát. Složení testovaných kompozic je uvedeno v Tabulce 7. Výrazně horší stabilita kompozic, vzhledem k přítomnosti nečistoty G, byla pozorována u kompozic se složením dle současného stavu techniky (viz Obr. 2).

Tabulka 7: Složení tablet alprazolamu dle předkládaného vynálezu a dle dosavadního stavu techniky.

-9CZ 2024 -189 A3

Složení	Současné složení „Neurol“ (mg/tbl.)	Navrhované složeni „Alprazolam“ (mg/tbl.)	Funkce
1 mg	0,25 mg	1 mg	0,25 mg
Alprazolam	1,026	0,256	1,026	0,256	API
Uhličitan vápenatý			30,124	30,124	Plnivo
Laktóza	23,547	23,594			Plnivo
Kukuřičný škrob	20,550	20,550			Rozvolňovadlo
Krospovidon			14,000	14,000	Rozvolňovadlo
Celulóza mikrokry s ta líc ká	91,650	92,400	91,650	92,420	Plnivo
Koloidní oxid křemičitý	0,400	0,400	0,400	0,400	Kluzná látka
Stearát vápenatý	2,800	2,800	2,800	2,800	Lubrikant

Obě nová složení byla vyrobena v množství 140 kg (1 000 000 tbl.) a vykazovala vyšší stabilitu ve vztahu ke vzniku nečistoty G ve srovnání s tabletami Alprazolamu o stejné síle ze stavu techniky.

Grafy na Obr. 2 ilustrují stabilitu (množství nečistoty G) současného a navrhovaného složení tablet Alprazolamu v dávkách 1 mg a 0,25 mg, balených do PVDC90 blistrů. Testy stability byly prováděny analogicky jako v Příkladu 2, tablety byly umístěné v otevřených lahvičkách a vystavené stresovým podmínkám v komoře (25 °C/60%RH, 30 °C/65%RH a 40 °C/75%RH).

Claims

1. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku alprazolam a dále směs excipientů, obsahující alespoň jedno farmaceuticky přijatelné plnivo a alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolňovadlo, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelným plnivem je CaCO3 a/nebo mikrokrystalická celulóza a rozvolňovadlem je krospovidon.

2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje CaCO3 a mikrokrystalickou celulózu jako farmaceuticky přijatelné plnivo.

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že směs excipientů dále obsahuje farmaceuticky přijatelnou kluznou látku, kterou je oxid křemičitý a/nebo mastek.

4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že směs excipientů dále obsahuje farmaceuticky přijatelný lubrikant, kterým je stearát vápenatý a/nebo stearát hořečnatý.

5. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr CaCO3 ku mikrokrystalické celulóze je v rozmezí od 1:2 do 1:4, s výhodou v rozmezí od 1:3 do 1:3,5.

6. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsah rozvolňovadla je v rozmezí od 5 do 15 % hmotn., s výhodou v rozmezí od 8 do 12 % hmotn.

7. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že obsah alprazolamu ve farmaceutické kompozici je v rozmezí od 0,1 % hmotn. do 2 % hmotn., s výhodou v rozmezí od 0,15 % hmotn. do 1,5 % hmotn., výhodněji v rozmezí od 0,18 % hmotn. do 1,1 % hmotn.

8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alprazolam a dále směs excipientů, obsahující plnivo, rozvolňovadlo, kluznou látku a lubrikant, přičemž:

- alprazolam je v množství od 0,1 do 2 % hmotn.;

- plnivem je CaCO3 a MCC, přičemž CaCO3 je v množství od 16 do 23 % hmotn. a

MCC je v množství od 65 do 67 % hmotn.;

- rozvolňovadlem je krospovidon v množství od 5 do 15 % hmotn.;

- kluznou látkou je oxid křemičitý v množství od 0,2 do 0,3 % hmotn.;

- lubrikantem je stearát vápenatý v množství od 1 do 3 % hmotn.

9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že je v pevné lékové formě, s výhodou ve formě tablet, potahovaných tablet nebo kapslí.

4 výkresy