CZ205699A3

CZ205699A3 - Způsob výroby samovolně se uvolňujících kompaktních nebo buňkových výlisků, které obsahují polyisokyanatové polyadiční produkty a mohou obsahovat vyztužuvací materiál a vnitřní činidla k uvolňování z formy pro tuto výrobu

Info

Publication number: CZ205699A3
Application number: CZ992056A
Authority: CZ
Inventors: Peter Horn; Dietrich Scherzer; KARL HäBERLE; Ulrich Treuling; Georg Partusch; Günter Tänny; Axel Kistenmacher
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-12-13
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 1999-09-15
Also published as: PL334060A1; KR20000057554A; EP0944661A1; ES2156012T3; PT944661E; HUP0002526A2; WO1998025985A1; ATE200087T1; US6169124B1; DE19651994A1; JP2001505944A; AU5853598A; EP0944661B1; CA2275160A1; DE59703254D1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká želatinové kapsle, která má diskrétní fáze nebo oblasti polotuhého plnivového materiálu, obsahujícího účinnou složku.

Dosavadní stav techniky

V posledních letech se staly měkké želatinové kapsle' nebo měkké elastické želatinové kapsle populární dávkovači formou pro orální podání terapeutických činidel, zejména pro celou řadu léčiv. Tyto kapsle se zpravidla plní kapalinou, která obsahuje účinnou složku. Vzhledem k měkkému a elastickému charakteru těchto kapslí někteří pacienti soudí o těchto kapslích, Že jsou snadněji polykatelné, než běžné tablety nebo kapsle. Protože dávková forma se zpravidla polyká, není nezbytné použít pro zamaskování nepříjemné chuti léčiva žádnou příchuť nebo jiné maskování. Měkké želatinové kapsle jsou rovněž výhodné pro objemné kapaliny, protože se snadněji transportují a eliminují nutnost naměřit před dávkováním přesné množství kapaliny, která se má aplikovat.

Plnící materiál použitý v měkké želatinové kapsli zpravidla obsahuje léčivo rozpuštěné nebo dispergované v nosiči, který je slučitelný se stěnou kapsle. Kromě kapalin navrhuje patent US 4,935,243 (L. Borkan a kol.), že plnivový materiál může nit rovněž formu polotuhého, tuhého nebo gelového materiálu. Běžné tablety nebo pelety, které obsahují účinnou složku, 'jsou příkladem pevných plnivových

V materiálů, které lze zapouzdřit uvnitř měkké želatinové kapsle.

Polotuhý (disperzní) plnivový materiál je diskutován v pa-tentu US 4,4-8-6,-412--(0. Shah' a' 'kol.) Plnivový material'' ' -------obsahuje orálně podanou antacidní sůl, která je dispergována v bezvodém kapalném nosiči, jehož podstatnou část tvoří jeden nebo několik polyalkylenglykolů a malou část polyoly se 2 až 5 atomy uhlíku, např. propylenglykol nebo glycerin. Tento nosič tvoří stabilní disperzi .antacidní soli a tvoří povlak na antacidních částicích, který zabraňuje reakci těchto částic se stěnou měkké želatinové kapsle. Disperze může případně obsahovat polysiloxanové činidlo zmírňující nadýmání, např. produkt simethicone. Tyto případné složky tvoří 0 až 5 % hmotnosti celkové disperze.

Patent US 4,708,834 (Cohen a kol.) navrhuje dávkovou $ formu s regulovaně uvolňovanou léčivou složkou, která je * tvořena měkkou želatinovou kapslí, obalující vodou rozpustnou, nebo dispergovatelnou zgelovatělou polymerní matrici. Plnivový materiál obsahuje vodný roztok nebo disperzi polysacharidové pryskyřice, farmaceuticky účinné složky a případně alkohol. Kapalné plnivo se zavede do měkké želatinové kapsle, která' obsahuje kationtové želatinační činidlo, které způsobí, že kapalné plnivo po zabudování do obalu kapsle zgelovatí. Alkohol, který je možné použít v plnivu zahrnuje kapalné polyethylenglykoly, nízké alkanoly, polyoly se 2 až 4 atomy uhlíku a jejich směsi.

Patent US 5,071,643 (M. Yu a kol.) rovněž popisuje použití polyethylenglykolů (PEG) jako plnivového materiálu v měkkých želatinových dávkových formách. Pro kapalná plniva jsou výhodné polyethylenglykoly, mající průměrnou molekulovou hmotnost 400 až 600, pro polotuhá plniva jsou výhodné polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností 800 až 10 000 a pro tuhá plniva jsou výhodné polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností 10 000 až 100 000.

Remington's Pharmaceutical Sciences 18. vydání, kap. 83, str. 1 539-1 540 (1990) uvádí, že želatinační činidla použitá pro výrobu gelů pro farmaceutické a kosmetické produkty zahrnují alginát sodný a triethanolamin.

Publikace PCT WO 91/07·950 popisuje měkkou nebo dvoudílnou tvrdou želatinovou kapslovou skořápku obsahující benzodiazepin rozpuštěný nebo suspendovaný v gelu. Tento gel obsahuje alespoň 63 hm. % polyethylenglykolu 600, alespoň 4 hm. % polyethylenglykolu 4 000 nebo 6 000 a alespoň 21 hm. % polyethylenglykolu 600 až 4 000. Toto gelové plnivo nemůže být aplikováno při pokojové teplotě pomocí injekční stříkačky, což^ znemožňuje osobám, které by chtěly zneužít kapsle naplněné kapalinou pro intravenózní aplikaci, tuto kapalnou náplň zneužily k těmto účelům.

Maďarský patent US 203,477, publikovaný 28.1. 1991 popisuje tuhou disperzi antiflatulantu, neboli činidla snižujícího nadýmání, obsahující póly(dimethylsilikon) jako dispergovanou fázi ve vodou rozpustném nosiči. Tato disperze rovněž obsahuje makromolekulám! pomocnou látku tvořící mřížku /nebo síťující, a tím zvyšující viskozitu, jakou je například polyvinylchlorid, polyakrylová kyselina nebo polyvinylpyrrolidon a/nebo anorganické ztužující činidlo, např. fosforečnan vápenatý, polohydrát síranu vápenatého nebo hydrogenfosforečnan vápenatý.

Příklad 1 uvádí tuhou hmotu obsahující 60 g polyethylenglykolu, 15 g polyvinilchloridu a 25 g aktivovaného produktu dimethicone (produkt simethicone), která může být namleta a použita jako náplň do tuhých želatinových kapslí nebo pro výrobu tablet.

Francouzská patentová přihláška č. 2,624,012, publikovaná 9.6.1989 se týká měkké želatinové kapsle, obsahující suspenzi nebo roztok chloralhydrátu ve vysoce viskóznim inertním vehikulu. Vhodnými vehikuly pro použití v kapsli jsou např. olejová rozpouštědla minerálních nebo rostlinných olejů, např. olivový olej, arašídový olej, parafinový olej, vazelínový olej nebo· směsi několika olejů; kapalný silikon, např. produkt dimethicone nebo produkt simethicone; glykolový polymer, např. polyethylenglykol 600, 800 nebo 1 200; a glykol, jako např. ethylenglykol, propylenglykol nebo glycerol.

Produkt simethicone byl zabudován do sirupu nebo či^:ré základní kapalné formulace, určené pro orální podání. A. Banga a kol. popisuje v publikaci Incorporation of Simethicone into Syrup or Clear Base Liquid Orals, Prug Development and Industrial Pharmacy, 15(5), str. 691704 (1989) různá vehikula pro produkt simethicone, a uvádí, že nej lepších výsledků se dosáhlo při použití neutralizovaných CARBOPOL (karboxypolymethylenových) pryskyřic v kombinaci s glycerinem a propylenglykolem.

Patenty US 4,772,472 a 4,894,978 (Schonmann a kol.) se týkají Želatinových kapslí obsahujících alespoň dvě shodné účinné složky ve dvou různých nosných látkách nebo alespoň dvě rozdílné účinné složky ve dvou shodných nosných látkách. Tyto nosné látky se nacházejí v kapsli vedle sebe, aniž by byly odděleny příčkou nebo dělící stěnou.

Z výše uvedeného vyplývá, že je třeba poskytnout želatinovou kapsli, která by obsahovala více fází nebo oblasti polotuhých plnivových materiálů obsahujících terapeuticky účinné množství léčiva. Alespoň jedna z těchto oblastí nebo fází by měla být v podstatě průhledná, aby poskytla vizuálně odlišný vzhled. Tyto plnivové materiály ; by měly být dostatečně viskózní, aby se znemožnilo jejich odsátí z kapslové skořápky pomocí injekční stříkačky a i minimalizovalo se tak možné zneužití produktu.

Podstata vynálezu

Jak již bylo uvedeno, vynález poskytuje dávkovou formu mající běžný obal z polymerního materiálu. Tento obal obsahuje první a druhou fázi, které se nachází v diskrétních oblastech obalu a jsou ve vzájemném kontaktu alespoň v místě svého rozhraní. Jak první, tak druhá fáze obsahuje polotuhý plnivový materiál, přičemž alespoň jedna fáze obsahuje účinnou složku. První a druhá fáze se liší svým složením a alespoň jedna z těchto fází má turbiditu nižší než. 1 300 NTU (nefelometrických . turbiditních jednotek).

U jednoho provedení vynálezu je běžným obalem z polymerního materiálu měkká želatinová kapsle obsahující první, v podstatě průsvitnou fázi a druhou, neprůhlednou fázi, což má za následek, že dávková forma má vizuálně odlišitelný vzhled.

U dalšího provedení vynálezu jsou polotuhé materiály, tvořící první a druhou fázi, tak viskózní, že nemohou být při pokojové teplotě odsány z dávkové _; formy pomoci injekční stříkačky, která je výhodně vybavena jehlou č. 16 nebo menší.

Vynález se tedy týká farmaceutické dávkové formy obsahující -oba-1 z polymerního -materiálu;Tento ' dbal múze mít formu měkké želatinové kapsle nebo dvoudílné tvrdé želatinové kapsle. Tento obal vyrobený z polymerního materiálu obsahuje více fází, které se liší kvalitou a/nebo kvantitou složení. Výraz fáze , jak je použit v popisu přihlášky vynálezu, znamená polotuhý plnivový materiál, který může obsahovat účinnou složku. Jednotlivé fáze mohou být v obalu uspořádány v různých vzorech nebo sekvencích. Zpravidla jsou tyto fáze uspořádány jako vedle sebe ležící vrstvy, které se vzájemně dotýkají alespoň v místě svého rozhraní. Alternativně mohou být tyto fáze uspořádány v obalu nahodile, tj. mohou být uspořádány např. na způsob mramoru.

Složení každé fáze bude závislé na zamýšleném použití dávkové formy. Tato fáze může obsahovat v podstatě libovolnou účinnou složku, např. léčiva, vitamíny a minerály. Tato aktivní složka nebo aktivní složky jsou přítomny ve zmíněných fázích v terapeuticky účinných množstvích, což jsou množství, která poskytují požadovanou terapeutickou odezvu na orální podání a mohou být snadno určena odborníkem v daném oboru. při určování těchto množství je třeba brát v úvahu vlastní účinnou složku, její biologickou dostupnost, dávkovači schéma, věk a hmotnost pacienta a další faktory. Vzhledem k tomu, že tyto fáze mají formu dvou polotuhých, vzájemně sousedících fází, mohou obsahovat účinné složky, které jsou vzájemně neslučitelné, protože mezi těmito fázemi dochází pouze k minimální difúzi. Tyto fáze mohou rovněž obsahovat účinné složky, které jsou opatřeny povlakem, nebo které jsou zpracovány jiným způsobem s cílem dosáhnout jejich zpožděného nebo postupného uvolňování. Takže první fáze může například obsahovat analgetikum, v okamžitě se uvolňující formě, zatímco v druhé fázi se použije stejné analgetikum, opatřené potahem, který jeho uvolňování zpozdí. Po podáni bude tato dávková forma uvolňovat účinnou . složku postupně, nebo dlouhodobě. Kromě povlaků, které ovlivňují rychlost rozpouštění lze použit enterické nebo it povlaky, které kontrolují oblast uvolnění účinné složky uvnitř těla.

J

Z estetických důvodů může být žádoucí, formulovat jednu nebo více fází tak, aby neobsahovaly žádnou účinnou složku. Tato placebová fáze může být následně formulována tak, aby poskytla kapsli požadovaný vizuální vzhled, t j. může být např. průhledná, neprůhledná nebo zbarvená.

Výrazem „polotuhý materiál, jak je zde uvedeno se označuje materiál tvořený alespoň dvěma složkami tvořícími zkondenzovanou hmotu a kapalinu, přičemž tato kapalina je obalena zkondenzovanou hmotou a proniká do ní. Polotuhé plnivové materiály, použité ve fázích podle vynálezu, jsou natolik viskózní, že není možné při pokojové teplotě pomocí injekční stříkačky opatřené jehlou č. 16 nebo menší odsát jejich podstatnější množství, kterým se rozumí množství menší než přibližně 1 g, výhodně menší než přibližně 0,5 g. ΐ Dávková forma může obsahovat průhlednou a neprůhlednou fázi ₄. ^{nebo dvě} Průhledné fáze. Pokud se použijí ' dvě průhledné fáze, je možné do plnivového materiálu přidat barvivá, která umožní jednotlivé fázové oblasti barevně odlišit. U výhodného provedení podle vynálezu má vícefázová dávková forma jak průhlednou, tak i neprůhlednou fázi.

U dalšího výhodného provedení podle vynálezu obsahuje dávková forma první neprůhlednou fázi, jejíž součástí je protinadýmací činidlo, např. produkt simethicone nebo produktu loperamide HC1, a druhou, v podstatě průhlednou fází, která obsahuje protiprůjmové činidlo, např. produkt loperamide HC1. Vzhledem k tomu, že účinné složky jsou uspořádány v distinktních fázích, je vyloučen nežádoucí účinek produktu simethicone na rozpouštěcí profil produktu loperamide HC1. Tento interferenční problém je řešen bez použití bariérové vrstvy, kterou navrhuje např. evropský patent č. 0 571 217, publikovaný 24. listopadu 1993.

V rámci vynálezu může být použita níže uvedená ilustrativní průhledná a neprůhledná fáze.

Průhledná fáze

Průhledný, polotuhý materiál podle vynálezu obsahuje kapalný polyalkylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 nebo nižší. Polyalkylenglykol zde představuje rozpouštědlo léčiva. Vhodným polyalkylenglykolem je polyethylenglykol. Tyto polyethylenglykoly mají výhodně průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 200 až 600 a nejvýhodněji přibližně 300 až 400. Průsvitný polotuhý materiál zpravidla obsahuje 35 až 99 hm. % rozpouštědla, výhodně přibližně 85 až 95 hm. %. Nem-li stanoveno jinak, znamenají zde citovaná procenta hmotnostní procenta vztažená k celkové hmotnosti průsvitného polotuhého plnivového materiálu, tj. jak hmotnosti polotuhého materiálu, tak účinné složky.

Průsvitný polotuhý materiál se připravil zahuštěním rozpouštědla ethery celulózy. Vhodným éterem celulózy je hydroxypropylcelulóza. Výhodným zahušfovacim činidlem je hydroxypropylcelulóza NF mající molekulovou hmotnost přibližně 80 000 až 1 150 000. Hydroxypropylcelulózu NF dodává společnost Aqualon, lne., pod obchodním označením KLUCEL a výhodnými typy jsou KLUCEL GF, MF a HF, mající molekulovou*·· hmotnost v 'rozmezí'' ρΗ^ϊάΓζηΓ'od 370 000 do 1 150 000. Hydroxypropylcelulózy s nižší molekulovou . hmotností zahrnují KLUCEL EF, LF a JF, jejichž průměrná molekulová hmotnost se pohybuje v rozmezí přibližně od » 80 000 do 140 000, lze rovněž použít, ale zpravidla ve vyšších koncentracích než typy s vyšší molekulovou * hmotností.

U výhodného provedení se zahušťovací činidlo použije v množství účinném pro vytvoření polotuhého materiálu, který bude v podstatě průsvitný a natolik viskózní, aby nemohl být pri pokojové teplotě odsát pomocí injekční stříkačky opatřené jehlou č. 16 nebo menší. Polotuhý materiál obsahuje zpravidla přibližně 0,10 až 10 hm. %, výhodně přibližně 0,25 až 3,5 hm. % jednoho nebo několika celulózových étherů.

Kromě kapalného polyalkylenglykolu může polotuhý materiál rovněž obsahovat solubilizační činidla, která zvyšují rozpustnost nebo dispergovatelnost účinné složky v polotuhém materiálu. Mezi vhodná činidla lze zahrnout propylenglykol, glycerin, ethanol, N-methyl-2-pyrrolidon, dimethylisosorbid, povidon (PVP), poloxaner, další farmaceuticky přijatelná povrchově činná činidla a jejich směsi. Výhodným poloxanerem (póly(oxyethylen)póly(oxypropylen)kopolymerem) je Poloxamer 124, který dodává společnost BASF pod obchodním označením PLURONIC L 44. Obsah solubilizačního činidla v průhledném polotuhém materiálu zpravidla dosahuje přibližně až 8 %, výhodně přibližně až 6 %. Kromě toho může polotuhý materiál obsahovat přibližně až 10 % vody.

V případě, že se jako účinná složka použije -ace-taminophen, - famotid-ine, ranit idi-ne, --cynet idi-ne, - · nebo- -další snadno oxidovatelná látka, může být žádoucí zabudovat do polotuhého materiálu antioxidační činidlo, které bude eliminovat degradaci nebo odbarvení, např. „zrůžovění acetaminophenonu.

Farmaceuticky účinná látka nebo látky jsou přítomny v průhledné fázi dávkové formy v terapeuticky účinném množství. Léčiva, která jsou vhodná pro použití v průhledné fázi zahrnují acetaminophen, famotidine, chrolpheniramine, pseudoephedrine, dextromethorphan, diphenhydramine, brompheniramine, clemastine, phenylpropanolamine, terfenadine, astenizole, loratardine, loperamide, loperamide-N-oxide, ranitidine, cimetidine, tramadol, cizapride, kyselina acetylsalicylová, doxylamine succinate, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich směsi. Léčivo zpravidla tvoří přibližně 0,1 % až 40 %, výhodně 1,2 % až 30 % hmotnosti celkové průsvitné polotuhé kompozice.

Do průsvitného polotuhého plnivového materiálu je možné přidat různé další farmaceuticky přijatelné masťové základy, např. konzervační činidla, např. methylparaben nebo propylparaben, barviva, aromatizující činidla, maziva, činidla zlepšující tekutost, antioxidanty, povrchově aktivní činidla, plastifikační činidla, plnivové prostředky a další sloučeniny, činidla a složky, které umožní vyrobit atraktivní konečný produkt. Průsvitný polotuhý plnivový materiál má zpravidla turbiditu nižší, než přibližně 1 300 a výhodně nižší přibližně než 200 NTU.

U výhodného provedení je průsvitné plnivo zahrnující přibližně 180 mg/ml acetaminophenanu tvořeno přibližně 10 až 40 hm. % acetaminophenanu, přibližně 40 až 90 % polyethylenglykolu, majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400 (PEG 400) , přibližně 0 až 8 % vody, přibližně 0 až 8 % . propylenglykolu a přibližně 2 až 8 % hydroxypropylcelulózy.

U ještě dalšího výhodného provedení je průhledné plnivo obsahující 10 až 40 mg/ml famotidinu tvořeno přibližně 0,5 až 4 % famotidinu, přibližně 60 až 99 % PEGu 400, přibližně 0 až 8 % vody, přibližně 0 až 8 % propylenglykolu a přibližně 2 až 8 % hydroxypropylcelulózy.

U ještě dalšího výhodného provedení je průhledné plnivo obsahující 17 mg/ml produktu loperamide HC1 tvořeno přibližně 1 až 3 % produktu loperamide HC1, přibližně 92 až 99 % PEGu 400, přibližně 0 až 8 % vody, přibližně 0 až 8 % propylenglykolu a přibližně 0,5 až 3 % hydroxypropylcelulózy.

Neprůhledná fáze

Neprůhledný polotuhý materiál podle vynálezu rovněž obsahuje polyalkylenglykol. Vhodným polyalkylenglykolem je například polyethylenglykol (PEG) mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400 až 20 000, výhodně přibližně 400 3 350. Neprůhledný polotuhý materiál zpravidla obsahuje přibližně 30 až 70 %, výhodně přibližně 40 až 60 % polyalkylenglykolů. Není-li stanoveno jinak, budou zde citovaná procenta znamenat hmotnostní procenta vztažená k celkové hmotnosti neprůhledného polotuhého plnivového materiálu, t j. jak: polotuhého materiálu, tak činidla snižujícího nadouvání.

V neprůhledném polotuhém plnivovém materiálu podle ------ ...vynálezu. ...Lze...-rovněž - použí-t-. směsi -pol-ye-t-hyleng-l-ykol-u -s- — různými molekulovými hmotnostmi. Tyto směsi budou zpravidla obsahovat polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotnosti 600 nebo nižší smísené s polyethylenglykoly, jejichž střední molekulová hmotnost je vyšší než 600 a dosahuje přibližně až 10 000, v množstvích, která produkují polotuhý materiál. Tyto směsi výhodně obsahují přibližně 0,25 až 5 % polyethylenglykolu s nízkou molekulovou hmotností a přibližně 45 až 50 % polyethylenglykolu s vysokou molekulovou hmotností.

Kromě kapalného polyalkylenglykolu může neprůhledný polotuhý materiál obsahovat jedno nebo několik pomocných činidel, tvořících polotuhé materiály v níže uvedených množstvích (tato množství jsou uvedena v procentech hmotnosti polotuhého materiálu):

— Složka

0,05 - 10 Propylenglykol

0,05 - 15 Prurol kyseliny stearové (polyglyceril-6-distearát)

0,05 - 10 Peceol (glycerololeát)

0,05 - 5 Hydroxypropylcelulóza NF

Neprůhledný polotuhý materiál může obsahovat až 10 % vody. Činidlo snižující nadýmání může být přítomno v neprůhledné fázi v dávkové formě v terapeuticky účinném množství. Činidly snižujícími nadýmání, které lze vhodně použít v rámci vynálezu jsou například produkt simethicone a produkt dimethicone. Činidlo snižující nadýmání tvoří zpravidla 30 až 70 %, výhodně přibližně 40 až 60 % celkové hmotnosti polotuhého plnivového materiálu. Doba odpěněni polotuhého plnivového materiálu obsahující činidlo snižující nadýmání je výhodně kratší než 15 sekund, výhodně kratší než přibližně 9 sekund.

Do neprůsvitného polotuhého plnivového materiálu je možné přidat různé další farmaceuticky přijatelné masťové základy, např. konzervační činidla, např. methylparaben nebo propylparaben, barviva, aromatizující činidla, maziva, činidla zlepšující tekutost, antioxidanty, zvlhčovadla (glycerin), povrchově aktivní činidla, plastif ikační. činidla, plnivové prostředky a další sloučeniny, činidla a složky, které umožní vyrobit atraktivní konečný produkt.

U výhodného provedení je neprůsvitné plnivo, zahrnující přibližně 547 mg/ml produktu simethicone tvořeno přibližně 40 až 60 hm. % produktu simethicone, přibližně 1 až 3 % polyethylenglykolu, majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 300 až přibližně 400 (PEG 400), přibližně 40 až 60 % tuhého plyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 1 450 až 4 600. Tento polotuhý materiál má výhodně viskozitu přibližně 900 000 až 1 000 000 cP při teplotě 25°C, čas odpěněni kratší než přibližně 8 sekund . (měřeno níže popsanou metodou), schopnost být odsán injekční stříkačkou menší než 0,5 g (měřeno níže popsanou metodou).

Polotuhý plnivový materiál podle vynálezu může být použit v komerčně dostupných měkkých želatinových kapslích, například kapslích komerčně dostupných od společnosti R.P. Scherer or Banner Pharmacaps. Pro zavedeních různých úrovní účinných složek lze použít různé velikosti, tvary a barvy. Stěny kapsli mají v podstatě průsvitný čirý vzhled. Pokud se neprůhledný plnivový materiál zavede do kapsle a vytvoří polotuhou hmotu, bude mít odpovídající oblast výsledné dávkové formy bílý neprůhledný vzhled nebo lze u ní přidáním příslušných barviv dosáhnout libovolné požadované barvy. Pokud se průhledný plnivový materiál zavede do kapsle a vytvoří polotuhou hmotu, bude mít odpovídající oblast dávkové formy elegantní průhledný nebo čirý vzhled. Průhledné plnivo může být opět zbarveno nebo opatřeno barevným nádechem pomocí barvících činidel.

Plnivové materiály se před zavedením do kapsle ohřejí, protože jejich viskozita při teplotě nižší než 40°C je příliš vysoká. Vzduchem naplněné měkké želatinové kapsle lze plnit ručně pomocí injekční stříkačky. Horké kapalné plnivo se natáhne do injekční stříkačky, na kterou se nasadí jehla, jejímž úkolem je propíchnout jeden z konců měkké želatinové kapsle tak, aby bylo možné do této kapsle ručně injektovat příslušné množství plnivového materiálů. Tento postup se zopakuje pro každý z polotuhých plnivových materiálů, takže výsledná dávková forma obsahuje diskrétní vrstvy nebo fáze ležící vedle sebe. Alternativně lze do želatinové kapsle zavést dva nebo více distinktní polotuhé plnivové materiály nahodilým způsobem, takže vytvoří nahodilý vzor polotuhých fází. Kapsle naplněná plnivovými materiály se následně nechá vychladnout.

Plnivový materiál lze do měkké želatinové kapsle lze zavést rovněž pomocí zapouzdřovacích zařízení a způsobů známých v daném oboru, které jsou popsány např. v patentech US 4,772,472 a 4,894,978 (Schonmann a kol.). Jak již bylo uvedeno v souvislosti s ručním plněním kapslí, plnivo se musí udržovat v průběhů plnění při teplotě přibližně vyšší, než je 40 C, aby se umožnilo snadné proudění materiálu do kapsle. Z tohoto důvodu se plnivo může skladovat v nádobě opatřené pláštěm a transportovat termostaticky regulovanou plnicí trubicí do zapouzdřovacího zařízení.

-------------Speci-fřcká—'prove’deni ” vynálezu' buďou^ znázorněná há ' následujících ilustrativních příkladech, které v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, jenž je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky. Není-li stanoveno jinak, znamenají níže uvedená procenta a poměry hmotnostní procenta a poměry vztažené k celkové hmotnosti kompozice polotuhého plniva.

Viskozita se v následujících příkladech měřila pomocí Rheometrického fluidního spektrometru 8 400 při teplotě 25°C, za použití 25 mm paralelní desky, konstantího napětí 10 % a za provádění frekvenčních výkyvů. Viskozita se zaznamenala při frekvenci 1,0 rad/s.

Zkouška odpěnění se v následujících příkladech prováděla za použití postupů popsaných v United States Pharmacopeia 23 ref., The National Formulary, 18. vydání. Pěnící roztok obsahoval 1 % produktu Octoxynal-9 a 0,0005 % FD & C modři č. 1 ve vodě. Zkušební zařízení tvořila zátěžová protřepávačka s poloměrem nastaveným na 13,3 + 0,4 cm (měřeno od středu hřídele ke středu láhve). Do nádoby obsahující 100 ml pěnícího roztoku, předem ohřátého na 37 °C , se převedl ekvivalent 20 mg produktu simethicone. Nádoba se uzavřela a protřepávala pod úhlem 10° při frekvenci 300 + 30 otřesů/min po dobu 10 sekund. Při tomto testu se měřil čas do okamžiku, kdy se objevila část pěnyprosté tekutiny. Limitní hodnota stanovená USP je 15 sekund.

Zkouška plnitelnosti do injekční stříkačky se v následujících příkladech měřila jako schopnost jednotlivých formulaci být natažena v průběhu regulované časové periody injekční stříkačkou. Tento test se _použil jako míra 'dčolhostí ' proti zneužiti. Pří Testu' ’se ’ použily injekční stříkačky o obsahu 10 cm³ opatřené jehlami č. 16 o délce 3,75 cm. Po ponořeni konce injekční stříkačky do příslušné formulace se plst injekční stříkačky vytáhl nahoru a v této poloze se ponechal 10 sekund. Množství plnivového materiálu nataženého do injekční stříkačky během této doby se zaznamenalo.

Turbidita průhledných plnlvových materiálů popsaná v následujících případech se měřila pomocí turbidimetru Hach Ratio/XR. USP definuje turbidanci jako vliv suspendovaných castic na rozptyl světla, přičemž turbidita je míra sníženi intenzity dopadajícího paprsku na jednotku délky dané suspenze. Tento přístroj měří turbidita v rozmezí od 0,00 do 2 000 NTO. Jako referenční bod je zvolena turbidita vody, která má hodnotu 0. Přibližně 8 ml vzorků plnivových materiálů se převedio do Fisher-Brandových kultivačních kyvet (13 x 100 mm) bezprostředně _p0 jejich _vyrobenlVzorky plnivových materiálů se skladovaly při pokojové teplote, protože byly připraveny o několik dni dříve Vnější povrch každé kuitivačni kyvety se bezprostředně před mřením turbidity ošetřil silikonovým olejem. Měřila se turbidita vždy dvou testovacích kyvet obsahujících stejný plnivovy materiál a průměrná hodnota výsledků se zaznamenala.

Zkouška rozpustnosti se v následujících příkladech prováděla za použití košíkové sady USP typ I při 100 ot/min a jako médium se použil acetátový pufr (_pH 4,7) spolu s pepsinem. objem byl 500 ml a limitní hodnoty, stanovené USP jsou 80 % za 30 min.. Množství formulace odpovídající 4,0 mg dávce’produktu loperamide HC1 se testovalo na měkké želatinové kapsli rozříznuté na polovinu.

’ ' * , ± ý' ’Γ v ^:v*y p ^j + · - ’ ¹ i ♦^: - - · - ♦ ’ ·· ^pvi ^ui .' •IK ς « f rt) ' . ,:L ·. . ,.k . . .15 .

‘ ·’, 4 Λ ', ί i?

= 4 .f* ' ht , ; ' L -ΐ i

- ,.ύ :

í fi * í . η ί i i

1. ”.í ' do . -v * - : , -í . ' v

l·

- ί . · . · -- ^; < ! F - _k

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tento příklad polyethylenglykolu a publikaci WO 91/07950.

Složka poskytuje srovnání směsí podobných směsí popsaných v PCT Byly připraveny následující směsi:

Množství hm.Whm

Vzorek A

Vzorek B

450

500

26,20

4,20

PEG 600 64,40

PEG

PEG 8 000V\ 4,20

Glycerol y 5,20 ^5,20 \\

Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:

\ \

1) Navážení polyethylenglykolu a glyceroiu.

2) Umístění směsi^ na předehřátou horkou plotýnku nastavenou na nejvyšší teplotu. Míchání doprovázené ohříváním (přibližně nl,75’C), trvající do okamžiku získáni , í čirého roztoku.

A,

3) Odstranění směsi z^plotýnky a míchání. Zpracovaní směsi ultrazvukem doprovázené ohříváním, při nastavení teploty na 69°C. Následné ^ochlazeni na pokojovou teplotu doprovázené vznikem gelu.\ Oba získané vzorky mely neprůhledný bílý vzhled a turbiditu přesahující 2 000 NTU.

Příklad 2

V tomto příkladu se připravil ''průsvitný polotuhý materiál podle vynálezu, obsahující přibližně 180 mg/ml produktu acetaminophen. Toto plnivo obsahuje:

Složka	¹ i Množství hm.%/hm
Acetaminophen \| 4	29,0
A PEG-400 (400 MH)	X. i. 66,7

. Hydroxypropylcelulóza ...4 3i . ' (KLUCEL.GF; 300 000 MH) /

, Vzorky se připravily následujícím způsobem obsahujícím:

7' / ', , Γ~ .

i’ / _f - Ohřátí produktu PEG 400 na teplotu 110°C až 120°C a /y pozvolné přidaní acetaminophenu doprovázené mícháním

2) Po přechodu acetaminophenu do ' roztoku přidáni hydroxypropylcelulózy doprovázené mícháním.

I 4 - . .

3) Potom, co se výsledná směs změní v čirý roztok, , ochlazení této· směsi na pokojovou teplotu.

Přiklad 3

V tomto příkladu se připravil průsvitný polotuhý materiál podle vynálezu, obsahující přibližné 10 mg/ml produktu famotidine. Toto plnivo obsahuje:

Složka Množství hm.%/hm ,·1,6

Famotidine

PEG-400 (400 MH) ⁹¹'³4 ,71

Hydroxypropyicéluloza' (KLUCEL GF; 300 000 MH)Ί

Vzorky se připravily následujícím způsobem obsahujícím: .

1) Ohřátí pozvolné mícháním.

produktu PEG 400 na teplotu 110°C přidání hydroxypropylcelulózy až 120Wa doprovázené

2) Po přechodu formulace ochladila do hydroxypropylcelulózy přibližně na 70°C.

roztoku se

3) Přidání famotidinu doprovázené mícháním.

4) Potom, co se výsledná směs -změní v čirý roztok, ochlazení této směsi na pokojovou teplotu, které poskytne čirý polotuhý materiál.

Turbidita výsledného vzorku byla 14,6 NTU.

j Příklad 4 )

V tomto příkladu se připravil průsvitný polotuhý | material podle vynálezu, obsahující přibližně 17 mg/ml : ,.v produktu loperamide HC1. Toto plnivo obsahuje:

£ . í Složka^ Množství.hm.%/hmi í

Í© ^A- B·

Hydroxypropylcelulóza (KLUCEL HF; ηχη _n

... íFisoLOo.o-fMmo ^u'^y

Propyienglykol ' ........ __ _..... ./

Produkt loperamide HC1 i c _c ^x r P ~ 1,, □ i

Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:

1) Odvážení do kádinky PEGu 400, propylenglykolu a hydroxypropylcelulózy do kádinky.

2) Vysokorychlostní mícháni na horké plotýncé nastavené přibližné na 120°C až do úplného rozpuštění polymeru.

3) Snížení teploty na přibližně 70°C, následné přidání produktu loperamide HC1 a míchání do okamžiku rozpuštění¹tohoto produktu.

Získané formulace se nechaly ochladit na pokojovou’ teplotu a poskytly čirý polotuhý materiál.

Příklad 5

V tomto přikladu se připravil průsvitný polotuhý materiál podle vynálezu, obsahující přibližně 17 mg/ml produktu loperamide HC1. Toto plnivo obsahuje:

Složka	Množství hm.%/hm
¹ * * ,	A b
Hydroxypropylcelulóza^ ' * (KLUCEL· MÉ; 850 000 MH)	...3,0 ......3,0 .
Propylenglykoí	6,0
PEG 400 Produkt loperamide HC1 ^r	95, 5 89,5 1,5 1,5
Vzorky se připravily následujícím	'/v'' ‘ způsobem zahrnujícím:

400, propylenglykolu a

1) Odvážení do kádinky PEGu hydroxypropylcelulózy do kádinky.

rf

2) Vysokorychlostní míchání na horké plotýnce nastavené přibližně na 120°C až do úplného rozpuštění polymeru.

3) ^Snížení teploty na produktu loperamide HC1 tohoto produktu.

přibližně a míchání

70°C, následné přidání do okamžiku rozpuštění

Získané formulace se nechaly ochladit na pokojovou teplotu a poskytly čirý polotuhý materiál.

Přiklad 6

V tomto přikladu se připravil průsvitný polotuhý materiál podle vynálezu, obsahujíc! přibližně 17 mg/ml produktu loperamide HC1. Toto plnivo obsahuje:

_ς, _žka Množství hm.%/hm

Hydroxypropylcelulóza (KLUCEL HF, 1 150 000 MH)

5,5

Propylenglykol a -- L·''

PEG-4 00 V

Produkt loperamide HC1

Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:

1) odvážeK do kádinky PEGu 400, propylenglykolu a hydroxypropylcelulozý do kádinky.

2) Vysokorych&ski mícháni na horké plotýnce nastavené přibližně na 120-C^Važ do úplného rozpuštěni polymeru.

₃₎ Sníženi teplot\\a přibližně 70”C, následné přidání produktu loperamide HCl^a mícháni do okamžiku rozpuštění tohoto produktu. \

.24

Přiklad 7

V. i tomto příkladu ;rse: připravil ’prusvitný^polotuhý material podle vynálezu, obsahující přibližně 17 mg/ml produktu loperamide HČri Toto’plnivo obsahuje:

* Množství hm, %/hm

Hydroxýpropylcelulóza (KLUCEL MF; ' 97

850 000 MH) ^ή ί r

Propylenglykol

O f D

.. i ......-S· ..... , ív -..... - ...

PK-rn '» í, t ^f ' ¹ 0

Produkt loperamide HC1

Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:

1) Odvážení do kádinky PEGu 400, “propylenglykolu a hydroxypropylcelulózy do/kádinky.

2) Vysokorychlostní míchání na horké plotýnce nastavené přibližně na 120°C až do úplného' rozpuštění polymeru.

'' . * - i

3) Sníženi teploty na přibližně 70“C, následné přidání! produktu loperamide HC1.á míchání do okamžiku rozpuštění' tohoto produktu.

Následující tabulka sumarizuje výsledky získané., testováním vzorků z příkladu 1 a 3 až 7.·

Přiklad	Plnitelnost do	Čistota	Viskozita
	inj. stříkačky a	(NTU)	(cP)
ΙΑ		> 2 000	—
IB	— —	> 2 000	— —
3	— —	14,6	—
4	0,06	—	69 810
5A	0, 08	34	18 200
5B	0,06	21	87 870
6	' 0,32	5,5	78 070
7	0,23	10,2	156 900
. . ® Robitussm	1,6	--·	—
Liqui-Gels Drixoral® Cough	3,2	— —	—
Liqui-Gels® Voda	11,5	“ —	—

Příklad 8

V tomto příkladu se připravily neprůsvitné polotuhé

materiály podle vynálezu, 547 mg/produktu simethicone. Toto	obsahující přibližně plnivo obsahuje:
	Složka		Množství hm.	%/hm
		A	B	C	p	E
PEG	1450	50,0	— —	—	—	---
PEG	3350	—	50,0	—	—	—
PEG	4600	—	—	50,0	—	^---
PEG	8000	—	*--	—	50,0	—
PEG	20 000	—	—	— —	—	50,0
Simethicone (Dow	Corning) 50,0	50,0	50,0	50,0	50,0

Vzorky se připravily následujícím způsobem:

1) Navážení PEG.

2) Roztavení a míchání PEG na horké plotýnce nastavené přibližně na 80 C až do okamžiku, kdy se vzorek stane čirým.

3) Pozvolné přidávání produktu simethicone a vysokorychlostní mícháni trvající přibližně 20 min..

4) Odstranění vzorku z horké plotýnky a jeho ochlazení v klidových podmínkách. Výsledné vzorky měly podobu neprůhledných polotuhých materiálů.

Příklad 9

V'

V tomto příkladu se připravily neprůsvitné polotuhé materiály podle vynálezu,

547 obsahující přibližně plnivo obsahuje:

mg/produktu simethicone. Toto

Složka	A	Množství hm.%/hm	D
B	c
PEG 400	0,5	0,5	0,5	0,5
PEG 1450	49,5	—	— —	—
PEG 3350	—	49,5	—	— ~
PEG 4600	—	---	49,5	—
PEG 8000	— —	” —		49,5
Simethicone (Dow Corning)	50,0	50,0	50,0	50,0

Vzorky se připravily následujícím způsobem:

1)

Navážení PEG.

2)

Roztavení a míchání PEG na horké plotýnce nastavené přibližně na

C až do okamžiku, kdy se vzorek stane čirým.

Pozvolné přidávání produktu simethicone a vysokorychlostní míchání trvající přibližně 20 min..

Odstranění vzorku z klidových podmínkách.

neprůhledných polotuhých horké plotýnky a jeho ochlazení v Výsledné vzorky měly podobu materiálů.

Příklad ÍÓ

V tomto příkladu se připřávilý nepřůsvithé polotuhé materiály podle vynálezu, obsahující přibližně 54 7 mg/próduktu simethicone i Toto plnivo obsahuje:

Složka

Množství, hm. % / hni

T Γ .	i Λ	A	B	r ' C	D
-* * PEG	400	3,0	3,0	3,0	3,0
PEG'	' 14 50 ^r‘- ' . ,-⁺V ^'1	47.,0.	. ......-·	>. 1 . .	_r.—-
PEG	3350	—	47,0	—	—
PEG	4 600-			^; 47,0	—

47,0

PEG 8000’· ^R

Simethicone ^r(Dow Corning) ’5070 ^l' 50,0 ^r ^50/0 ^50/0 h - Xfc.kí ΛΓ» i * t 7 . ς , ' 1 · . । 1 * *.

Vzorky se připravily následujícím způsobem:

1) .'Navážení PEG.<

' 1: w - - » » »n »* .v ,»| ·- , > - j * . j _; 1 t ,:vr . j t _r . i h] . > ~ ·|

2) Roztaveni a mícháni PEG* na horké ¹ plotýncé ' nastavené přibližně·na _;80’C_faž do^. o kamzíku, kdy se,, vzorek stane čirým.·.

% i ůn,·- u > . t - · . . . . t

3) Pozvolné přidávání produktu simethicone a vysokorychlostní míchání trvající přibližně 20 min..., _ť ^h ‘ Γ - - ' ^v * 1 - *i 1 ' , ή J.Í

4) Odstranění vzorku z horké plotynký a jeho ochlazení v * * ’ ·_ζ 1 ii ; .. 7 klidových podmínkách. Výsledné vzorky měly podobu neprůhledných polotuhých materiálů.

Příklad 11

V tomto příkladu se připravily neprůsvitné polotuhe materiály podle vynálezu, obsahující přibližně

		547	mg/produktu simethicone. Složka 400’	Toto plnivo obsahuje: Množství hm.%/hm 2,5
		' PEG
3350	47,5
		PEG
*		Simethicone (Dow Corning)	50,0

Vzorky se připravily následujícím způsobem.

1) Navážení PEG,

2) . Roztaveni a míchání PEG na horké plptýnce nastavené přibližně na 80°C až do okamžiku, kdy se vzorek stane čirým.

3) pozvolné přidávání produktu simethicone a vysokorychlostní míchání trvající přibližně 20 min..

Následující tabulka sumarizuje výsledky testováni vzorků připravených v příkladech 8 až 11 a kontrolního produktu simethicone.

Příklad	Plnitelnost do	Doba plnění	Viskozita
	inj. stříkačky
	3	(sekundy)	(cP)
8A	0,047	11	3 009 000
8B	0,091	5	1 420 566
8C	0,180	9	331 700
8D	0,216	5	213 420
8E	0,300	8	9 069
9A	— —	—	'—'
9B	0,054	6	2 856 000
9C	—	—	” —
9D	” —	— —	—
10A	—	—	— —
10B	0, 039	10	301 000
10C	—	—	—
10D	0,165	7	116 350
11	0,347	6	1 025 633
Simethicone (Dow Corning)	1,675	9	612

Ve zmíněných testech se každá formulace testovala několikrát a výše uvedené tabulky zahrnují hodnoty, které jsou průměrem naměřených hodnot pro jednotlivé formulace. Polotuhé materiály podle vynálezu mají časy odpěnění shodné nebo kratší, než kontrolní produkt simethicone. Kromě toho plnitelnost do injekční stříkačky podle vynálezu byla podstatně nižší, než plnitelnost kontrolního produktu simethicone.

Příklad 12

Tento příklad se týká měkké želatinové kapsle plněné průhledným polotuhým plnivovým materiálem obsahujícím 17 mg/ml produktu loperamide HC1 a neprůhledným polotuhým plnivovým materiálem obsahujícím 547 mg/ml produktu simethicone.

Složka Množství hm.%/hm

Hydroxypropylcelulóza (KLUCEL MF;2 7

850 000 MH)'

Propylenglykol$ $

PEG 400

Produkt loperamide HC12,5

Vzorky se připravily následujícím způsobem zahrnujícím:

1) Odvážení do kádinky PEGu 400, propylenglykolu a’ hydroxypropylcelulózy do kádinky.

2) Vysokorychlostní míchání na horké plotýnce nastavené přibližně na 120 C až do úplného rozpuštění polymeru.

3) Snížení teploty na přibližně 70°C, následné přidání produktu loperamide HC1 a míchání do okamžiku rozpuštěni tohoto produktu.

Výsledná formulace se nechala ochladit na pokojovou teplotu, čímž poskytla čirý polotuhý materiál mající turbiditu přibližně 7,0 NTU, rozpustnost produktu loperamide HC1 v průběhu 30 min přibližně 95 % a plnitelnost do injekční stříkačky přibližně 0,40 g,

Příprava neprůhledné fáze

Složka

PEG 400

PEG 3350

Simethicone (Dow Corning)

Množství hm.%/hm

2,5

47,5

50,0

Vzorky se připravily následujícím způsobem:

1) Navážení PEG.

2) Roztavení a míchání PEG na horké plotýnce nastavené přibližné na 80 °C až do okamžiku, kdy se vzorek stane čirým.

3) Pozvolné přidávání produktu simethicone a vysokorychlostní míchání.

4) Odstranění vzorku z horké plotýnky a jeho ochlazení. ’

Výsledná formulace měla formu neprůhledného polotuhého’ materiálu, jehož doba odpěnění byla přibližně 6 sekund a viskozita 3 000 000 cP.

Příprava dvoufázové (průhledné/neprůhledné) měkké želatinové kapsle

Polotuhé plnivové materiály se ohřály tak, aby byly schopny proudit a následně se zavedly do hydrofobních a hydrofilních měkkých želatinových kapslí způsobem, který zahrnuje:

1) Naplnění válce injekční stříkačky bez jehly o obsahu 10 cm³ neprůhlednou simethiconovou formulací.

2) Opatření injekční stříkačky jehlou č. 16 a zavedení této jehly do předvážené, vzduchem plněné měkké želatinové kapsle.

3) Opatrné vštříknutí 125 mg dávky produktu simethicone do vzduchem plněné kapsle.

4) Naplnění druhého válce stříkačky o obsahu 10 cm³ formulací produktu loperamide HC1.

5) Opatřeni injekční stříkačky jehlou č. 16 a zavedení této jehly do simethiconem plněné měkké želatinové kapsle.

6) Opatrné vštříknutí 2 mg dávky produktu loperamide HC1 na simethiconovou vrstvu.

7) Utěsněni vrcholu kapsle horkým železem.

Výsledné měkké želatinové kapsle měly distinktní neprůhlednou bílou vrstvu (produkt sinethicone) ležící vedle v podstatě průhledné vrstvy (produktu loperamide HC1) .

Příklad 13

Tento příklad uvádí výsledky testu rozpustnosti a odpěnění prováděné na formulacích. připravených v příkladech 7 a 11 uspořádaných vedle sebe a na dvou kontrolních formulacích. Při všech testech se polotuhé materiály zavedly do testovacího zařízení bez želatinové kapslové skořápky.

Š cílem simulovat multifázovou dávkovou formu podle vynálezu se do testovacího zařízení zavedly polotuhé látky z příkladu 7 a 11 tak, že se nacházely vedle sebe. Tyto dva polotuhé materiály byly ve vzájemném kontaktu alespoň v místě svého rozhraní, ale tyto dvě formulace nebyly promíseny. Polotuhý materiál z příkladu 7 byl přítomen v množství, které poskytlo 2 mg produktu loperamide HC1, zatímco polotuhý· materiál z příkladu 11 byl přítomen v množství, které poskytlo 125 mg produktu simethicone.

Rovněž se připravily dva kontrolní vzorky. Kontrolní vzorek A se připravil smísením polotuhého materiálu z příkladu 7 s polotuhým materiálem z příkladu 11, přičemž polotuhý materiál z příkladu 7 byl přítomen v množství, které poskytlo 2 mg produktu loperamide HC1, zatímco polotuhý materiál z příkladu 11 byl přítomen v množství, které poskytlo 125 mg produktu simethicone. Tyto dva polotuhé materiály se následně důkladně promíchaly a výsledná směs se zavedla do testovacího zařízení. Směs, která se zavedla do zařízení, byla v podstatě homogenní a nevykazovala existenci žádných distiktních fází nebo vrstev polotuhých materiálů.

Kontrolní vzorek B se připravil smísením takového množství polotuhého materiálu z příkladu 7, které poskytlo mg produktu loperamide HC1, se 125 mg simethiconového oleje. Výsledná směs se následně zavedla do testovacího zařízení. Výsledky testu odpěnění a rozpustnosti jsou uvedeny níže.

Procenta rozpuštění

Vzorek

Produktu loperamide HC1 minut minut

Doba odpěnění

Kontrolní vzorek A

Kontrolní vzorek B

Příklad 13 sekund > 1 minuta sekund

Jak ukazují výše uvedená data, použití polotuhých materiálů podle vynálezu uspořádaných vedle sebe poskytuje podstatné zlepšení rozpustnosti produktu loperamide HC1 v porovnání s důkladně promíchanou směsí dvou formulací (kontrolní vzorek A) nebo v porovnání s formulací, ve které se simethiconový olej smísil s polotuhým materiálem obsahujícím produktu loperamide HC1 (kontrolní vzorek B) . Výše uvedené údaje rovněž ukazují, že doba odpěnění polotuhých materiálů podle vynálezu uspořádaných vedle sebe byla podstatně kratší, než u kontrolních vzorků. Tento příklad ukazuje, že formulace podle vynálezu uspořádané vedle sebe v podstatě eliminují nežádoucí účinky, které má simethiconový olej na rozpustnost produktu loperamide HC1.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

Farmaceutická dávková forma, vyznačená tím, že zahrnuje:

běžný obal z polymerního materiálu;

první fázi obsahující první polotuhý materiál;

druhou fázi obsahující druhý polotuhý materiál; přičemž alespoň jedna z těchto fází obsahuje účinnou složku a první a druhá fáze, které se liší svým složením a z nichž alespoň jedna, má turbiditu nižší než 1 300 NTU, jsou uspořádány v diskrétních oblastech uvedeného obalu a jsou ve vzájemném kontaktu alespoň v místě svého rozhraní,
2. Farmaceutická dávková č e n á tím, obsahují účinnou složku.

forma podle nároku 1, vyznáže jak první, tak i druhá fáze
3. Farmaceutická dávková forma podle nároku 1, vyznačená tím, že první fáze jev podstatě, neprůhledná a druhá fáze je v podstatě průhledná a má turbiditu nižší než 1 300 NTU.
4. Farmaceutická dávková forma podle nároku 1, v y z n ač e n á tím, že uvedená první a druhá účinná složka jsou stejné.
5. Farmaceutická dávková forma podle nároku 1, vyznačená tím, že uvedená první a druhá účinná složka nejsou stejné.
6. Farmaceutická dávková forma podle nároku 1, v y z n ačená tím, že první a druhá fáze jsou v uvedeném obalu uspořádány vedle sebe.

Farmaceutická dávková.forma podle nároku 1, vyzná tím, že první a druhá fáze jsou v Uvedeném obalu uspořádány nahodile.
8. Farmaceutická dávková forma podle nároku 1, vyznačená tím, že uvedeným obalem je želatinová kapslová skořápka.
9. Farmaceutická dávková forma podle nároku 7, vyznačená tím, že uvedeným obalem je želatinová kapslová skořápka.
10. Farmaceutická dávková forma podle>náróku 1, vyznačená tím, že účinnou složkou je léčivo.

11· Farmaceutická dávková forma vyznačená tím že obsahuje:

želatinovou kapslovou skořápku;

první fázi obsahující první polotuhý materiál, který obsahuje polyalkylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 nebo nižší a éthercelulózy v množství účinném pro zahuštění polyalkylenglykolu, terapeuticky účinné množství prvního léčiva, rozpuštěného nebo suspendovaného v uvedené prvním polotuhém materiálu, přičemž uvedený první polotuhý materiál má turbiditu nižší než přibližně 1 300 NTU;

druhou fázi obsahující druhé polotuhé plnivo', které obsahuje polyalkylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400 až 20 000 a terapeuticky účinné množství druhého léčiva, rozpuštěného v druhém uvedeném plnivu; přičemž první a druhá fáze jsou uspořádány v diskrétních oblastech uvedené skořápky a jsou ve vzájemném kontaktu alespoň v místě svého rozhraní.
12. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11, vy značená tím, že polyalkylenglykolem v uvedeném prvním polotuhém materiálu je polyethylenglykol.
13. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11, vyzná č e n á tím, že turbidita uvedeného prvního polotuhého materiálu je přibližně nižší než 200 NTU.

'14. Farmaceutická dávková .forma .podle .nároku .11, v 'y z n a.č<e'n-á t^:i.m,,.'že uvedený, první' polotuhý 'materiál rovněž obsahuje· .propyíénglykoltcTape * ophí n, i .t A ^r 'Viíí, ' ’ ’·*· L; , d > t. 5 a -ctv ^ph ..n, ⁵ > 'Vip. i i. r ’*, ť .<*·..- ‘ 15 Farmaceutická ' dávková ‘ forma podle nároku ' 11;^ř v'^: y’ z n á č e n á ^t^ i m ^J, ⁴ žé ‘uvedený první^! 'polotuhý-materiál ¹ obsahuje přibližně 35^2⁴hm.’%' póíýálréýlenglykóiu^ “ ‘ .Λ . jv.it ι,ν. - Ui a ,_;c ^? M : ^{0 až} přibližně IQ %.propylenglykolu; ..............

0 až přibližně 10 % vody;

. ^a přibližně 0,01 až přibližně 10··% étherocelulózv — . *------- ..., , í ' v· r.l ,,ν -ý vť ^: ” ^f ' “V -Ic⁴ _rri;^_t4

-16. . Farmaceutická..,dávková’‘forma podle nárokuhilS, v jy z n a'č^ře n á ď .'ívm , že uvedený první polotuhý materiál obsahuje polyethylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně od 200 do 600.

' ” ¹ ”1 . v- 20, . * * _t . I ¹ ' ’ clí a: ; r;,_f J , _ir .‘ *i
17. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11, vy^J -w ^K‘ z r * ’ 7' ' · ' ’ 1. ₄ >f·' značena t i m , že etherem celulózy ve zmíněném . t ' ’ , . J r -t r - : ...« prvním polotuhém materiálu je hýdfoxypropylcelulóza.

’ . >r<v ··..’· •II.

* j μ _m 1 {j'* Ί·*^ x j
18. Farmaceutická dávková forma podle nároku^ 17^s, v' y “·· ’ J ' * V ^r n' * í , 11V ·., ' < t 7; . . 4 · „··.

značena t i m , ze étherém celulózy ve * zmíněném prvním polotuhém materiálu je hydroxypropylcelulóza mající molekulovou hmotnost přibližně 80 000 až 1 150 000.
19. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11, vyzná č e n á t i m , že se uvedené první léčivo zvolí ze skupiny zahrnující acetaminophen, famotidine, chrolpheniramine, pseudoephedrine, dextromethorphan, diphenhydramine, brompheniramine, clemastin ,

Í phenylpropanolamine, terfenadine, astenizole, loratardine,

1 loperamide, loperamide-N-oxide, ranitidine, cimetidine, *· tramadol, cizapride, kyselina acetylsalicylová, doxylamine

...... succinate, jejich farmaceuticky přijatelné soli a. jejich 'í směsi.
20. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11, vyznačená tím, že uvedený první polotuhý material obsahuje polyethylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost přibližně od 300 do 400 a hydroxypropylcelulózu.
21. Kompozice podle nároku 20, vyznačen tím', že uvedený první polotuhý materiál obsahuje.

přibližně 85 až 99 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 300 až 400;

0 až 8 hm.% propylenglykolu; a přibližně 0,25 až 3,5 hm.% hydroxypropylcelulózy mající průměrnou molekulovou hmotnost 300 000 až 1 200 000.
22. Kompozice podle nároku 21, vyznačená tím, že uvedený první polotuhý materiál má viskozitu alespoň 30 000 cP při 25°C.
23. Kompozice podle nároku 22, vyznačená tím, že uvedený první polotuhý materiál obsahuje:

přibližně 1 až 3 hm.% produktu loperamide HC1 přibližně 92 až 99 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400;

0 až přibližně 8 hm.% vody;

0 až přibližně 8 hm.% propylenglykolu; a přibližně 0,5 až 3 hm.% hydroxypropylcelulózy.
24. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11, vyznačená tím, že polyalkylenglykolem v uvedeném druhém polotuhém materiálu je polyethylenglykol.
25. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11, vyznačená tím, že uvedený druhý polotuhý materiál má viskozitu přibližně 10 000 až 2 500 000 cP při teplotě 25°C
26. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11, vyznačená tím, že uvedený druhý polotuhý materiál dale obsahuje pomocná činidla tvořící polotuhý materiál, zvolená ze skupiny zahrnující propylenglykol, polyglyceryl6-distearát, glycerololeát a hydroxypropylcelulózu.
27. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11, vyznačená tím, že uvedený druhý polotuhý materiál obsahuje:

přibližně 30 až 70 % polyethylenglykolu a přibližně 30 až 70 % protinadýmacího činidla.
28. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11, vyznačená tím, že uvedený druhý polotuhý materiál obsahuje přibližně 0,25 až 5 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou.molekulovou hmotnost přibližně 600 nebo nižší a přibližně 45 až 50 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 600 až 10 000.
29. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11, vyznačená tím, že uvedený druhý polotuhý materiál obsahuje protinadýmací činidlo a má dobu odpěnění kratší než přibližně 15 sekund.
30. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11 vyznačena t i m , že uvedený druhý polotuhý materiál má plnitelnost do injekční stříkačky nižší než přibližně 0,5 g.
31. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11, vyznačená tím, že se léčivo v uvedeném druhém polotuhém materiálu zvolí ze skupiny zahrnující produkt simethicone a dimethicone.
32. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11, vyznačená tím, že uvedený druhý polotuhý materiál obsahuje:

přibližně 40 až 60 % polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 400 až 3 350 a přibližně 40 až 60 % produktu simethicone.
33. Farmaceutická dávková forma podle nároku 32, vyznačená tím, že uvedený druhý polotuhý materiál má viskozitu přibližně 400 000 až 2 000 000 cP při 25^eC.
34. Farmaceutická dávková forma podle nároku 11, vyznačená tím, že uvedený druhý polotuhý materiál obsahuje:

přibližně 40 až 60 % produktu simethicone přibližně 1 až 3 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 300 až 400; a přibližně 40 až 60 hm.% polyethylenglykolu majícího průměrnou molekulovou hmotnost přibližně 1 450 až 4 600.
35. Farmaceutická dávková forma podle nároku 34, v y značená t i m , že uvedený druhý polotuhý materiál má viskozitu přibližně 900 000 až 1 000 000 cP při 25 C, dobu odpěněni přibližně kratší než 8 sekund a plnitelnost do injekční stříkačky přibližně menší než 0,5 g. * i