CZ208599A3 - Způsob přípravy [lS-[la,2b,3b,4a(S)]]-4-[7-[[l- (3-Cloro-2-thienyl) methyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-ethyl-2,3- dihydroxycyklopentankarbokamidu - Google Patents

Způsob přípravy [lS-[la,2b,3b,4a(S)]]-4-[7-[[l- (3-Cloro-2-thienyl) methyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-ethyl-2,3- dihydroxycyklopentankarbokamidu Download PDF

Info

Publication number
CZ208599A3
CZ208599A3 CZ19992085A CZ208599A CZ208599A3 CZ 208599 A3 CZ208599 A3 CZ 208599A3 CZ 19992085 A CZ19992085 A CZ 19992085A CZ 208599 A CZ208599 A CZ 208599A CZ 208599 A3 CZ208599 A3 CZ 208599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
chloro
methyl
thienyl
propyl
Prior art date
Application number
CZ19992085A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael K. O´Brien
Hervé Garcia
Patrick Leon
Tory H. Powner
Laurence W. Reilly
Harshavadan C. Shan
Michael D. Thompson
Ching T. Tsuei
Benoit J. Vanasse
Francis L. Walther
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority to CZ19992085A priority Critical patent/CZ208599A3/cs
Publication of CZ208599A3 publication Critical patent/CZ208599A3/cs

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Způsob přípravy [lS-[la, 2b, 3b, 4a (SÚ]-4-[7-[[l-3-chloro-2- thienyl)methyl]propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3- yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu(I) spočívá vtom, že se[lS-[la, 2b, 3b, 4a (S^j-AlP-amino-A [[ 1 -[3-chloro-2-thienyl)methyl]-propyl]amino]-2- pyridinyl]amino]-N-ethyl -2,3- dihydroxycyklopentankarboxamid nechá reagovat s esterem erthomravenčanu nebo formamidinacetáíemnebo dimethylacetalemdimethylformamidu, výhodně v přítomnosti katalytického množství anorganické nebo organické kyseliny.

Description

Sloučenina vzorce I je vhodným kardiovaskulárním činidlem, zejména antihypertenzivnín a antiischemickým činidlem, kardic· protoktivním činidlem, které pomáhá při ischemických potížích o infarktu myokardia způsobeném ischenickou myokarditidou, a antilipoly tick.ým činidlem, které snižuje hladinu lipidů a . cho les tor o Iv. v krevní plazmě a kladinu triglyceridů v krevním séru.
Dosavadní stav techniky
Patentový spis U3 č. 5,364.862 zmiňuje sloučeninu vzorce I a příbuzné sloučeniny jako vhodná abtihyperteziva a antiischc·· · ·· *··« mická činidla a patentován spise US č. o,561.134 ss uvádí-jejich vhodnost jako kardioprctektivní a antilipolytická činidla.
Způsoby přípravy sloučeniny vzorce I , příbuzných sloučenin a jejich meziproduktů je popsán v patentovém spise U3 č.
5,364.552 ..(Spa.dn a spol.) z 15. listopadu 12S4 a v patentovém spise US c. 5,561.134.
Způsoby přípravy podle vy né lezu skýtají zlepšené výtěžky, čistotu, snadnost přípravy a/nebo izolování meziproduktů a výsledného produktu a lepší reakční podmínky vhodné prc průmyslovou výrobu jakož i lepší zpracovatelnost produktu než až dosud popsané nothcdy přípravy.
Podstata vvnálczu
VýJdodná řešení podle vynálezu jsou znázorněna na schématech I, II, III a IV.
♦ · · • · · · • ·
Schéma I
4» ···· ·· ·· ···· • · · • · • · • · • · · · » • · • · · • · · • · · • · · · • » ♦ * • · · · · · · ♦ · <» ··
Schéma III
Jedno provedení způsobu podle vynálezu pro přípravu sloučeniny vzorce I se vyznačuje tím, že se nechá [ 1S[ la, 2b, 3b,
4a (S+)]] -4-[[ 3-amino-4-[[ l-[ 3-chloro-2-thienv 1)methyl]propy l]amino] -2-pyridiny l]amino] -N-ethv 1-2,3-dihydr oxycykiorif ntankarboramid (sloučenina IX) reagovat s formamidinem kyseliny octové nebe s esterem kyseliny orthomravenčí nebo s dimethylacetalem dimethylformamidu, výhodně v přítomnosti katalytického množství anorganické nebo organické kyseliny. Reakce se provádí výhodně v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel, ve voděného ve směsi organického rozpouštědla nebo rozpouštědel s vodou. Při speielním provedení způsobu podle vynálezu se reakce provádí výhodně s acetatem íermamidinu v n-butylacetátu. V dalším speciálním provedení způsobů podle vynálezu se reakce provádí výhodně s orthomravenčanem ethylnatým v přítomnosti katalytického množství anorganické nebo organické kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny kaír-sulfonové.
Φ··· * « ···
4· ···· • ··· *·<
Výhodné provedení způsobu podle vynálezu pro přípravu, sloučeniny vzorce I, výhodně v krystalické podobě zahrnuje dva stupně, z nichž při prvním se vytvoří volná báze sloučeniny vzor· ce IX z její kydrochloridové sole, načež so v druhém stupni nechá reagovat získaná volná báze s formami dinem kyseliny octové, přičemž se oba tyto stupně provádějí současně, bez nutnosti izoace a přečištění volné báze sloučeniny IX.
Výhodnější provedení způsobu podle vynálezu pře přípravu sloučeniny vzorce I v krystalická podobě se vyznačuje tím, že se nechá reagovat dihyárochloridová sůl sloučeniny IX s acetátem formami·:!inu, aniž by se nejprve vytvořila volná báze sloučeniny IX.
Jiná provedení způsobu podle vynálezu pro přípravu slonceniny IX se vyznačuje tím, že se hydro lyžuje L 3aR-[ 3aa, 4a ,6a (R ) , Saa ] ] -6 -£ [ 3 -ami no -4 -[ [ l-[ (3-chlo r o-2-thie ny i) methy l] pr o py l] ami no J 2-pyr i i i ny1]a mi no]-N-e thy it e tr ahy d r o -2,2-di nethy1-4H-cy klop enta1,3-dioxo1-4-karboxamid (sloučenina VIII), výhodně v přítomnosti organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel, a vodné ninerálnínebo organické kyseliny. Příklady vhodných organických rozpouštědel zahrnují methanol, ethanol, isopropanol, ethylacetát, toluen, tetrahydrofuran, tstrakydropyran a dioxan. Při specielním provedení způsobů podle vynálezu je výhodným rozpouštědlem nethanol nebe směs toluenu s isopropanolem. Při spccielzpůsobů podle v}'nálezu je výhodnou směsí pro prosloučeniny VIII vo sloučeninu IX tetrahydrofv.r5r nich provedeme vedení hy drclýz a vosn;
:no lina chlorovodíková, methanol, ethanol, nebo isoprcvedná kyselina chlorovodíková, nebo ethylacetát nebo ethy’ acetát a isopropanol a vodná kyselina chlorovodíková.
Další provedení způsobu podle vynálezu se týká příprav-; sloučeniny VIII a zahrnuje redukci [ 3aR-[ 3aa ,4a ,6a (R+) ,Saa]]-5u l 4 -[ [ 1 -[ (3 - c h lo r o -2 -1 hi e ny I) me thy 1 ] pr o py 1 ] ami no ] —3 - nit r o -2 -py r i d iny 1 ]ami no J-X-et hyIt e tr ahy dr o-2,2-dine thy1-4H-cyk lo pent a -1, 3dioxo1-4-karboxamidu (sloučenina VII), výhodně v přítomnosti organického rozpouštědla nebo směsi oranického rozpouštědla s vodou.
• · · · • to · ·
Příklady vhodných organických rozpouštědel zahrnují methanol, ethanol, isopropanol, ethylacetát, tetrahydrofuran, tetrahydronyran a dioxan. Při specielním provedení způsobů podle vynálezu
Uvedi od asi 26 °C ná redukce probíhá výhodně při teplotě v rozmezí asi SC °C, výhodněji při refluzní teplotě soustavy, v níž se redukce provádí. Při specielním provedení způsob’ podle vynálezu je výhodnou teplotou přibližně 65 °C nebo reluzní teplota soustavy, v níž se redukce provádí, zahrnující methan-Ί.
Redukce sloučeniny VII ve sloučeninu VIII se provádí v přítomnosti známých redukčních činidel nebo těch, která jsou zde popsána. Redukční činidla, která jsou vhodná pro tuto redukci, zahrnují horohydrid draslíku v přítomnosti chloridu měčného, železo a vodnou kyselinu chlorovodíkovou, zinek a chlorid vápenatý, platinu nebo palladium na chemicky čistém uhlí v přítomnosti vodíku, platinu na chemicky čistém uhlí v přítomnosti mravenčanu amonného, práškový zinek v přítomnosti octanu amonného, a platinu na sulfidovaném uhlí v přítomnosti mravenčanu amonného. Při specielních převedeních způsobů podle vynálezu je výhodným redukčním činidlem platina na vodou zvlhčeném uhlí nebo práškový zinek v přítomnosti látky schopné přenášet vodík na nitroskupinu, jež se má zredukovat, s výhodou octanu amonného, nebo platina na uhlí v přítomnosti vodíku.
Jiař provedení způsobu podle vynálezu pro přípravu sloučeniny VII se vyznačuje tím, že se nechá reagovat (Γ;)-2-chlorc-R[ l-[ (3-ckIoro-2-thieny 1 )methyl]prop.y 1] -3-nitro-4-pyridinamin (sloučenina V) s 2R,3S-isopropyIidenáioxy-4R-amino-lS-cthylaninokarbonyleyklopentanem (sloučenina VI, výhodně v přítomnosti aprctického organického rozpouštědla. Aprotická organická rozpouštědla, vhodná pro tuto reakci, zahrnují aprotické organické ethery, aromatické uhlovodíky, heteroaromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky a aprotické organické amidy. Při specielním provedení způsobů podle vynálezu je výhdoným organickým rozpouštědlem toluen.
Podle vynálezu se reakce sloučeniny V se sloučeninou VI provádí v přítomnosti zásady. Zásady, které jsou vhodné pro tuto .reakci, zahrnují vodné hydroxidy alkalických kovů, vodné roztoky
- 7 uhličitanů alkalických kovů, vodné roztoky hydrogenuhličitanů alkalických kovů a aprotické organické aminy. Při specielním provedení způsobů podle vynálzu je výhodnou zásadou uhličitan dr as e Iný.
s loučením
Další provedení způsobu podle vynálezu pro přípravu.
V so vyznačuje tím, že se hydroxylová skupina (F!)-K~
Γ 4 (3-chlorc-2-thicny1)methyl]prepyl]-2-hydroxy-3-nitro-4-pyridi aminu (sloučenina IV) nahradí chlorovou skupinou, výhodně v přítomnosti aprctickébo organického rozpouštědla, Aprctická organická rozpouštědla, která jsou vhodná pro tutu reakci, zahrnují aprotické organielů ethery, aromatické uhlovodíky, heteroaromatické uhlovodíky, alifatické uhlovodíky a aprotické organic!?' amidy.při specielním, provedení zrůsobů podle vynálezu je výhodn; organickým rozpouštěj lem toluen.
provedení teto náhrady, zahrnují
Činži 1 která jsou vrouna pro oralylclilcrid, chlorid fosforit chlorid fosforečný, thionylchlorid a oxychlorid fosforečný.
Další provedení vynálezu ae týká způsobu přípravy slon
L· G j? V ceniny I',* spůčívá v tom, že se nechá reagovat, 4-chloro-3-nitropy ridin-2 (lE)-on (sloučenina II) s (h) -3-chlorrfit-.ethy 1-2-thiofen ethanaminem (sloučenina III) , výhdonš v přítomnosti organického rozpouštědla nebo o íílG si or φ FI tlj- C1% j ch rozpouštědel, vody nebo směs organického rozpouštědla nebo rozpouštědel s vodou. Příklady vho ných organických rozpouštědel zahrnují methanol, ethanol, isoprc panol, ethylacetát, tctrshydrofuran, tetrahydropyran a dioxan. Příklady výhodných rozpouštědel jsou methanol, ethanol, isopreps nol a směs methanolu, ethanolu nebo isopropanolu s vodou.
Podle vynálezu se reakce sloučeniny II se sloučeninou III provádí v přítomnosti zásady. Zásady, které jsou vhodné pro tuto reakci, zahrnujívodné hydroxidy alkalických kovů, vodné rez toky uhličitanů alkalických kovů, vodné roztoky hydrogcnuhličita alkalických kovů a aprotické organické aminy. Při specielním nrc vedení způsobů podle vynálezu je výhodnou zásadau'h,N-diisopropy ethylamin.
Jiné provedení vynálezu se týká způsobu pro přípravu • · · · • · • · · · sic·čeniny II, který spočívá v tom, že se nechá reagovat 4-liydro:
3-nitro-2 (III) -pyridon (sloučenina XII) s osy chlor idea fosforečnýnebo tkicnylchloridem, výhodně s osychloriden fosforečným, v při temnosti organického rozpouštědla a v přítomnosti zásad'·. Organická rozpouštědla, vhodná pro tuto reakci, zahrnují aprctiché organické ethery, aromatické uhlovodíky, heterearomatické ulilo , alifatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky a aprotio’ j’ C i. Γ O Z . O Ucs uc u c i o o o v.
rr.v Λ 1·Ί: V UUX «. ..
>rganickó amidy. Příklady vhodných organick'·'''’· ---,----.+ ?
luen, methy1-torc.butylether, dimethylformamid, ethylacetát,
-b 1 ,J-. 1 buty lacetát, I-methy1-2-pyrrolidinon,
Při specielním provoděni způsobů. podle vynálezu je výhodným organickým rozpouštědlem toluen. Při specielním provedení způsobů podle vynálezu jo výhodnou zásadou N,N-diisoprcpylethylamin.
Další provedení způsobu podle vynálezu pro přípravu sic ceniny XII spočívá v tom, že se hydro lyžuje a deharbomyluje 2-hydro:'y-3-kyano-4-methozypyridin za vzniku 2,4-dihydrosypyridinu, načež následuje nitrace tohoto 2,4-dihydrozypyridinu. Při speciál ním provedení způsobů podle vynálezu ss uvedená hydrolýza, dekarboxylace a nitrace provádí zároveň, bez nutnosti mezilehlé izolace a přečištění zmíněného 2,4-dikydro':ypyridinu, výhodně zahříváním 2-hydrcny-3-kyanc-4-methouypyridinu postupně nejprve s končen trovanou kyselinou fosforečnou, pak s ledovou kyselinou octovou a nakonec s kyselinou dusičnou.
Výhodné provedení způsobu podle vynálezu pro přípravu dihydrochloridové sole sloučeniny IX spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina II se sloučeninou III za vzniku sloučeniny Γ. načež následuje nahrazení hydrozylové skupiny sloučeniny IV ch ku skupinou za vzniku sloučeniny V, která. se pak. nechá reagovat se sloučeninou se sloučeninou VI za vzniku sloučeniny VII, která se pak redukuje ve sloučeninu VIII. Sloučenina VIII se pak. hydro lyžuje v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Všechny tyto reakční stupně se provádějí zároveň, bez nutnosti mezilehlých izolací a přečištění meziproduktů t.j. sloučenin VIII, VII, V a IV.
Je známo, že hyurezypyridiny mohou se vyskytovat též v podobě tautomerní ch pyrit! inonfs a že pyridinony se mohou vyskytov též v podobě t aut om srních hydr or.y pyridinů. Proto nohou sloučeni rr II, III, X. XI a XII být v podobě příslušného hydrouyryridinu nebo pyridenu, nebo jako sašs obou těchto íorem.
Vynález jo blíže objasněn dále uvedenými příklady převedení, které jej vsak nikterak neon;
i-riklaav rrcveaem v.· nařežu
- -* .......
Příprava [ 1S< la,2b,3b,4a (3^)] ] -4-[ 7-[[ l-(3-chJ.oro-2-thieny 1) methy l] propy 1] amino] -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-y l] -N-ethy 1-2,3dihydroxycyklopentankarboxamidu (sloučenina I)
2C g -no nohy drátu dihydroch loridu [lS-[la,2b,3b,4a(S+)]j4 -[) [ 3 - a mi n o - 4 -[[ 1 -[ 3 - c h 1 o r o - 2 -1 h i e ny 1) me t hy I ] p r o py I ] a cii no ] - 2 pyridinyl]amino]-N-ethy1-2,3-dihydrosy cyklonentankarboxamidu CsInu· cenina IX) se suspenduje ve 120 ml vody a směs se zahřívá při teplotě 65 °C za vzniku rozteku. Vak se přidá 84,7 g butylacetátu následně 15,2 g uhličitanu sodného v 54 g vody. Směs se míchá, přibližně IC minut při teplotě 55 ± 5 °C, pak se vzniklé vrstvy od sebe oddělí o organická, vrstva se promyje solankou. K organické vrstvě se přidá 10,3 g formamidinacetátu a směs se míchá přibližně 2 hodiny při teplotě 85 ± 5 °C. pak se směs ochladí na teplotu “f* o
- C a promyje nejprva 5 %ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak vodou.
1,2 g vody, te — 1ots 55 — 5 C ;e pak k organic'· vrstvě přidá 1,2 g vody, načež se směs ochladí na teplotu 21 - 2 C během přibližně 2 hodin. Poté se směs míchá po dobu 12 až 24 hodin, siiltrujo, vzniklá tuhá látka se promyje butylacetátem a suší za sníženého tlaku při teplotě 52 °C za přivádění dusíku po dobu, přibližně 24 hodin, čímž se získá [l3-[la,2b,3b,4a(S+)]-4-[.7-[[l(3-chloro-2-tienyl)methyl]propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin3-y1]-N-ethy1-2,3-dihydroxycyklopentanksrboxamid (sloučenina I) v podobě hydrátu obsahujcího asi 1,7 % obj./obj. vody.
^NME (2CC MHz, DMSO) 0,915 (3H,t); l,4(311,t); 3,2-3,0(4H,m);
4,91(lH,d): 6,3(lH,d): 6,6( III, bd); 3,9(lH,d); 7,4(lH,d);
7,8(111,d); S,C54H,bt); 8,2(111,s).
- 10 Příklad 2
Příprava [ IS-Γ la , 2b,3b,4a (3T) ]]-4-[ 7-Γ [ 1-(3chIcro-2-thieny1) methyl]propyl] amino] -3H-imidazo] 4,5-b] py ridin-3-y l] -N-etky 12,3-dihydroxycyklopentankarboxamidu (slouče nina I)
K 54,3 g n-butylacetčtu se při teplot” místnosti přidá
4,5 g (43 mřely). Směs se zahřeje na teplotu ICC cC a bohem 21 nir.ut se přidá 8,4 g (15 rrnc-lů) ro nohy drátu dihy ar och loridu L 3.3-C 10,25,35,40(3^)13-44] 3-amino-4< [ 1-] 3-cb loro-2-thieny I)methyl] pr opy l]amino] -2-pyridiny l]amine] -N-ethy 1-2,3-cIihydronycyhlcpentanharboxamilu (sloučenina IN). Směs sc míchá při teplot 100 °C 1 hodinu, načež sc ochladí na teplotu. SC °C a přidá sc CC ml 8 % hmot./hmot. vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Snos se míchá 5 minut a vzniklé vrstvy nicka vrstva, jejíž teplota se udržuje se oddělí od sebe. Crganad 50 C, se promyje 45 0,42 g aktivního uhlí a vody. Pak sc organická vrstva zpracuje míchá 45 minut při teplotě 75 °C. Po sfiltrování reakční směsi s filtrát ochladí během 1 hodiny na teplotu 22 °C, při kteréžto teplotě se pal; míchá 2 hodiny. Vzniklá tuhá látka se odfiltruje s promyje 6 ml n-butylacetátu. Bílý produkt se suší při teplotě 3C °C přiváděným dusíkem přes noc, čímž se získá sloučenina I.
-íklad 3 *íprava [IS-Γla,2b,3b,4a(S+)]]-4-]7-Γ [ l-(3-chloro-2-thienyl) ethyl] propy 1] amino] -3TI-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl] -N-ethy1-2, 3ihydrcxycyklopentankarboxamidu (sloucenina I) (sloučenina I)
Ke 25,2 g fi-butylacetátu se při teplot 51 g (27 mmolů) fcrmamidinacetátu. Smě místnosti při'' zahřeje na teplotu °C a, př i 94 až ICC 0 , a citer letě místnosti s přidá sus (15 mmolů) monohydrátu dihydrochloridu sloučeniny z” 30,5 g n-butylacetátu, přičemž zbytek suspens nzo se spláchne 9/ teplotě 100 °C, es se pak míchá 30 minut při ež se ochladí na teplotu 80 °C a přidá se 90 ml 8 % hmot./hmot drogenuhličitanu sodného. Směs se pak míchá 5 íut, načež se vzniklé vrstvy od sebe oddělí a organická vrstva, idržuie nad 60 °C. se oromvie 45 2 vodv. Po z- rr n-butyla cet át u. Smě čež se ochladí na dného roztoku hydr nut, načež jíž teplotě se ud
- 11 cování 0,42 g aktivního uhlí se organická vrstva míchá 45 minut
r.ři tenlcte 75 °C :o sfiltruje a během 1 hodiny ochladí na bC. hři to teplot:
se rak níchá 2 holin* teplotu 22 tuhá látka se odfiltruje, řo promytí 5 ml n-butyIncetátu sloučenina I.
vznia.
iříprava [ 3aR< 3ac ,4a3a (R‘ ) ,5ss]]-S-[ ]3-anino-4-[ [ l-[ (3-chloro-2thienyl)methyl] preyy 1] amino] -2-pyrodenyl] amino] -K-ethy Itetrakydro2,5-d imethy l-4Z’-cy klep ent a-1,3-dicro 2 -4-ksrbonnnidu (s loučenina Vléd
Do reakční nádoby sc- vnese 12,4 g ] 3aE-[ 3aa ,4a,5a (R' ) , 6aa] ] -S-] Γ 4-Γ [ l-Γ (3-chlcro-2-thieny 1) methy l] prepy l] amino] -3-nitro2-p.y ridiny i] amino] -n-ethy lt o traky Ir o-2,2-1 imethy l-4K-cyk lop-enta1,3-dicuol-í-karbouamidu (sloučenina VII), 32,4 g methanolu a £,5 c vlhkého (32,4 <t) aktivního uhlí m 5 % platiny. Fo propláči nutí dusil,cm se směsi přidá 10,0 g mravenčenu amonného.
směs zahř ívá 4 hodiny při teplotě přib li žne 55 °C, ochladí na te-
plotu 23 °C a sfiltr; je přes filtrační pomůcku (SulhaFloc 300), b.t
rá se pro pláchne 130, 4 g e t hy la c e t át u. Filtrát se promyje nejprve
ml 5 Jfcaího vodného rotoku hydrogenuhličitanu sodného, pak zpolanasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se při teplotě 5C °C odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina VIII v podobě pěny, která se pak bez dalšího zpracování použije pro další reakci.
Příklad 5
Příprava p 13-p la , 2b, 3b,4a (S )] ] -4-[[ 3-amino-4-[ [ l-[ 3-ch loro-2-thie· ny1)methy1]přopy 1]amino]-2-py ridiny 1]amino]-N-ethy1-2,3-iihyIronycyklopentankarbcxamidu (sloučenina Id) k 11,2 g sloučeniny VIII ve ISO g tetrahydrofuranu se během 2 minut přidá 7,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 15 hodin, načež se ochladí na teplotu O až 3 °C a v míchání se pokračuje po další 1 hodinu. Směs se sfiltruje a vznikl; tuhá látka se promyje terč.butyletherem o teplotě O až 3 °C, načež • · ·
- 12 sc 4S hodin suší za sníženého tlaku a teploty 55 _ 5 °C přiváděným dusíkem. Tím so získá sloučenina IX v podobě monohydrátu dihydrochloridu o teplotě tání 135 °C. 1S (31), m/z 467 £50 %) diNiS (5CC V z, DHSO) <3 0,91 (lE,t); 1,05 (lE,t); 1,55 (2E,m); 2,30 (1H); 3,11 (1E); 4,01 (2H); 6,24 (1H); 5,36 (lil); 6,98 (1E);
7,37 (1E); 7,48 (1E); 12,47 Í1U)
Příklad 5
Příprava (R) l-[ (3-chioro-2-thienyl)methyl]propy l] -2-hydrony3-nitro-4pyridinaminu (sloučenina IV)
Do kaňky se 3 hrdly o objemu 1 litru, vybavené mechanickým míchadlem, thermočlánkem, přívodem dusíku a chladičem, se postupně vnese 14,5 g (E)-3-chloro-a-ethy I-2-tkiofenethanam.inu (sloučenina III), 10,0 g 4-chloro-3-nitropyridin-2(1H)-onu (sloučenina IP), 35 g 2-propanoJ.u (IFA) a 25 ni N,N—diiscpropylethylaminu (DIFEA Snes se míchá 7 hodin při teplotě 70 +2 °C, .načež se nechá přes noc zchladnout na teplotu místnosti (22 + 3 °C). Pak se reakční. směs zahustí na 41,4 syrupu, který se rozpustí ve 425 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok se promyje nejprve 125 ml vody, pak dvakrát vždy 50 ml 5N roztoku chloridu amonného toku chloridu sodného a vysuší síiltruje, zahustí a vyloučená tuhá látka se odfiltruje. Získá s tak sloučenina IV o teplotě tání 150 až 152 °C. Hmot.spektrum a dvakrát vždy 50 ml nasyceného rez e síranem sodným. Ho tok se nnk ; 1' é c,‘ o T
m/z 328 (6 %).
]Ε:ΗΏ (500 HHz, DLI3C) δ 0,0
3,05 (lH,m); 5,δ (1E,
8,8 (lH,d); 11,1 (1H)
Příkla! 7
Fříprava (H)-2-ch Ioro-N-[ l-[ (3-ck lor o-2-tkieny 1) methy I] propyl] -3nitro-4-pyridinaminu (sloučenina V)
Roztok 0,1 molu (H)-N-[ l-[ (3-chloro-2-thienyl)methy 1] propyl]-2-hydrcuy-3-nitro-4-pyridinaminu (sloučenina IV) ve 100 ml toluenu, obsahující 2 ekvivalenty hydrochloridu DIFEA, se zahřeje • · · · • · » · · « » · · I • · · · · « • 4
9 « ·
- 13 na teplotu 60 °C a za míchání se během 10 minut přidá 20,6 g onychloridu fosforečného. Reakční směs se míchá při tenlotě 60 °C, dokud reakce neproběhne úplně (3 hodiny). Fo ochlazení na teplot'· °C se přidá 245 g 2N roztoku chloridu sodného takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržovala pod 10 °C. Dvoufázová reakční směs se míchá 1 až 2 hodiny při teplotě G °C, načež se její teplota nechá přes ncc vystoupit na teplotu místnosti. Dolní vodná vrstva se oddělí cd hoření organické vrstvy, která se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky za použití elučního činidla, jímž je směs ethylacetátu s hepíanem 25:75, čím.” se získá sloučenina V. '13 XI), m/z 345 (10 %) .
XhhR (500 khz, CDC13/CD3CD) £ 1,0.(3H,t); 1,5-1,6 (2h,m); 2,6-3,2 (2h,m); 3,8 (lh,m); 6,5 (3fí,bd); 6,6 (lH,á); 7,15 (lH,d); 7,9 (lh,á
Příklad 8
Příprava [ 33Ε-Γ 3aa,4a ,6a (R+) ,6aa]] -6-[[4-[[ l-[ (3-chloro-2-íhienyl)methyIjpropy1]amino]-3-nitro-2.-pyridinyl]amino]-Π-ethyltetrahydro2,2-dimcthy l-4I-I-cyklopenta-l, 3—diouoI-4-karboxamidu (s louče ni na Vil)
K roztoku 0,1 molu (E)-2-chloro-N-[l-L(3-chloro-2-thienyDmethyl]propy 1]-3-nitro-4-pyridinaminu (sloučenina V) ve 100 ml toluenu se vždy v jedné dávce posobš přidá 28,5 g. jemně zrnitého uhličitanu draselného a 33,7 g 2R,3S-isopropylidendioxy-4R-aminc~ lS-ethylaminok.arbenylcyklopen.tanu (sloučenina VI). Suspenze se zahřívá 6 hodin při teplotě 98 i 2 °C. Když je reakce úplná, suspenze se ochladí na teplotu místnosti a za míchání se přidá 230 g vody. Vodná vrstva se oddělí a k organické vrstvě se za míchání přidá
14,5 %ní hmot,/hmot. roztok chloridu amonného, načež se opět oddělí dolní vodná.vrstva. Fo přidání 10C g vc-dy se vzniklé vrstvy opět od sebe oddělí. Toluenový roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky přečistí za použití směsi 60:40:5 dílů acetátu, heptanu a triethylaminu jako elučního činidla, čxiž se získá sloučenina VII. Hmot.spektrum (FA3-LRF), (h+h) + 538 (ICC %)
XlNHR (500 khz, ΟΠΟίθ) δ l,0(3K,t); 1,15 (3H,t);.l,6 (lH,m); 1,75 (lH,m); 2,6 (lH,m); 2,8 (lH,m); 3,1 (211,m); 3,35 (2H,m);
5,95 (lH,d); 6,85 (lH,d); 7,1 (lH,d); 7,8 (IH.d); 9,25 (lll,d);
9,55 (2H,d).
- 14 Příklad S
Příprava [. 3aR-[ 3aa,4a5a (R+) ,6aa]] -β-Γ[ 3-amino-4-[[ l-Γ (3-chIoro2-rthienyl )methy 1] propyl] amino] -2-pyridinyl] amino]-X-ethy ltetrahydr °,2-íimethyI-4íJ-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxamidu (s louč a Kina VIT. '
K roztoku 0,09 no lu sloučeriry VII v 85 nl toluenu ? za ní cháni kahan 15 minut přidá 24 g netkáno lu, 18 g I? A a 54 g tanu amonného. Pak so po malých podílech
Λ Γ· —
~.u , p r i c o mm. ávání crdot?. reakční směsi :inku se reakční směs míchá 30 minut načež se heterogenní snos ochladí ns teplotu 0 0 'idá 35 3 práškového ziuo.
-.-n
u. .o úkone:
o tc plotě 4G
C. Vzniklé šediv·' sole se odfiltrují při teplotě O °C a promyjí toluenem. Filtrát se sníženého tlaku a zbvtek sc rřcěistí chromatografie!'’,· zr odpař ;átu, heptanu a triethylaminu.
•□užití směsi SO:1C:5 dílť aa vzniku sloučeniny Vlil. '13 (lí+H)+ 508 (ICC K).
Wm (5C0 KHz, DMSO) «5 C,9 (3H,t); 1,0 (3K,t); 1,7-1,4 (3H,m);
?tky lac!
2,35 (lH,m); 2,25 (2H,m); 3,1 (2H,n); 5,75 (lK,d); 6,0 (1K,i); 7,0 (lll.d); 7,25 (lH,d); 8,15 (lH,m)
Příklad IC
Kaskádní příprava [ lS-[ la,2b,3b.4a (S+)]]-4-[[3-amino-4-[[ 1-L 3-chlc 2-thieny 1) methy 1] propy l] amino] -2-py r idiny 1] amino]-K-ethy1-2,3-dihydrocyklocentankarboxamidu (sloučenina IX)
Do baňky s kulovitým dnem o objemu 1 litru, opatřené mechanickým michad lom, thormočlánkem, přívodem dusíku a chladičem, se po sobě vnese 23,3 g (R)-3-chloro-a-ethy1-2-thiofsnethanaminu (sloučenina III)v podobě hydrochloridu,. 18,C g 4-chloro~3-nitropyridin-2(IH)-onu (sloučenina II), 35 g 2-propanolu (I?A) a 33,3 g anriva 5
H,K-diisoprcpylethylaminu (DIFEA). Směs se za míchán 7 hodin na teplotě 70 ± 2 °C. Fa! nout na teplotu místnosti (22 Í3 °C) . Ráno se k reakční směsi při.'; 240 g toluenu a azeotropní směs IrΛ/toluen se při teplotě 80 až SC oddestiluje za.sníženého tlaku. Zbývající IPA se kontroluje plynoví c hr o ma t o gr a f i í .
e reakční směs nechá přes noc zck
Když hladina ilA klesne pod 0,1 %, vzniklá, dvoufázoví kapalina/kapalina, obsahující (R)-X-[ l-Γ (3-chloro-2-thieny 1)· a · · ·
- 15 υ (sloučenina IV), sc 10 minut přidá 20, směs se zahřívá na teplotu Oé jakce (2 až 3 hodiny), načež se ochladí na teplot·' C a celkem se přidá 245 g 2N vodného roztoku hydroxidu sodného pleta udržovala rod 10 °C. Rve ithyl]propy l]-2-hydro::y-3-nitro-4-r.yridinamin °C cC n za míchání se bohem ochladí na teplotu 6 a o::ychloridu fosforečného. Reakční až dc skončení re takovou rychlostí, fázová směs se níchá 1 až 2 hodin; teplota nechá přes noc vystoupit na t se reakem ts rřl teplotě 0 °C, načež ne jo.
•n~!,-e· J- r, -1ir, ? l· no f. A·’, lotu lUÍSt!
Ráno se dolní vodná vrstva oddělí od organické vrstvy obsahující (R) -2-chloro-K-[ l-[ (3-chlcro-2-thieny l)methy I] přeny 1] 3-nitro-f-pyridinamin (sloučenina V) n vždy v jediné dávce se k ní přidá 28,5 g jemně zrnitého uhličitanu draselného a pak 33,7 g 2R, 33-is opr opy lide ndiomy -4R.-amino -13-ethy lamí no kar ho ny 1 cyl: lo pentanu (sloučenina VI). Vzniklá suspenze se zahřívá 2 až 3 hodin při teplo be Co
Fo skončení se za míchání ořidá 230 g deioni odstraní a k organické vrstvě se za míchání přidá 14,5 % h»ot./hmot. vodní roztok chloridu amonného, načež se dolní vodná vrstva opět odstraní. Přidá se ICC g deionizované vocg.' a vzniklé vrstvy se od sebe opět oddělí.
K toluenovému roztoku [ 3sR-[ 3aa ,4a ,6a (R+) ,8aa]] -S-[[4[ L l-[ (3-.chloro-2-thieny 1 )methy I] propyl] amino] -3-nitro-2-pyridiny i] sni no ] -N-ethy11 e t r a hy d r o-2,2-d ine t hy1-4K-cyk1o p ent a-1,3-di o m o I-4karbonanidu (sloučenina VII) se za míchání.běhen 15 minut přidá 24 a methanolu, 18 g IPΛ a 54 g octanu amonného. Pak se v malých dávkách přidává 35 g práškového zinku tak dlouho, dokud nedochází, k vývoji í zované vody. Vodní vrrtvo s<
» O o ?·' f» o plo, přičemž se teplota reakční směsi udržuji ní přidávání zinku se reakční směs míchá při teplotě 4C °C po dobr 30 minut, načež se heterogenní směs ochladí na teplotu 0 °C. Sede zbarvené sole se odfiltrují a promyjí toluenem. Filtrát (toluenový roztok Γ 3aR-[ 3aa,4a,5a(R+) ,6aa]] -S-[Γ 3-anino-4-[[ l-[ (3-ck loro-2thienyl)methyl]propyl]amino]-2-pyridinyl]amino]-N-ethyItotrakydro2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dic::cl-4-karbc::amid (sloučenina VUT) se použije přímo v další reakci.
ko ne ; IRA a
K toluenovému roztoku sloučeniny VIII se přidá 100 g há za zahřívání na teplotu 50 i 3 °C. Během někos c mi c • · • * τι &
lu lika minut so pomalu přidá 31 g ko ncentro váné kyseliny chlorovodíkové. když reakce sloučeniny VIII proběhne úplně, reakční teplu· tn se sníží na 22 t 2 °C s směs ne ráchá přes noc. Ráno se suspeu· o, ochladí na ten lotu C “k a priau se -i o ethy lacetátu. Snes se rak ráchá 1 hodinu rři teto teplotě, načež se vyloučené tuhé látk odfiltrují a přeny jí nejprve studeným (0 cC) IPA, pak etkylacetátom o teplotě místnosti. Odfiltrovaný bílý filtrační koláč se sudí 1C hodin za sníženého tlaku při teplotě 40 ± 3 °C,. čímž ss-získá ihy dro ch lorid [ 13-Γ la, 2b, 3b, 4a (3+) ] j -4-[ j 3-amino—4-[ [ l-£3chlcro-2-thienyl)methy l] propyl] amine] -2-pyridinyl] amino] -N-ethyΙΟ, 3-dihydrouycyklopcntankarboxsmid jako monohydrát o teplotě tání — Op
J.JO U .
Příklad 11
Příprava 4-ehlorc-3-nitrcpyridin-2(IH)-onu (sloučenina II) • . Do baňky o objemu 150 ml se vnese 10,0 g (0,054 molu)
2,4-dihydrouy-3-nitropyridinu (sloučenina XII) a 30 ml toluenu. Směs se za mírného míchání zahřeje na teplotu 47 °C. Pak se injek ním čerpadlem během 10 minií přidá 4,4 g (0,028S molu) oxychlorid fosforečného (PCCl^), přičemž se vzniklým tepl-em reakční teplota zvýší na 49 °C. Poté se během IC minut přidá 2,22 g (0,017 molu) Ν,Ν-diisoprcpylsthylaminu (DIFEA), přičemž se vzniklým teplem zvý á teplota reakční směsi 51 °C.
-,4 g (0,0239 molu) o my chloridu cvek delších 2,2 (0,017 molu) DIPEA bohem 10 minut. Třetí dávka,
Během deseti minut se přidá další fosforečného, na-čož následuje př zí 4 <r “ 9 &
(0,0239 molu), oxychloridu fosforečného se přidá během 10 minut, načež následuje třetí přídavek, 2,2 g (0,017 molu), DIPEA během 10 minut. Poslední přídavek, 4,4 g (0,0289 molu), oxychlori uu fosforečného během 10 minut (celkem se přidá 17,7 g oxy chlorid fosforečného) je následován posledním přídavkem 2,2.0 (0,017 molu DIPEA během 10 minut (celkový přídavek DIPEA činí 8,9 g). Reakční směs se pak míchá 5 hodin při teplotě 50 °C, dokud chromatografická analýza neukáže úplné zreagovárá sloučeniny XII. Reakční směs se ponechá zchladnout během 30 minut na teplotu 20 °C, načež se během 1,5 hodiny přidá 50 ml vody, čímž se teplota reakční směsi zvýší na 47 °C. Tato směs se pak míchá 4 hodiny, přičemž se její » · · » · · • · ·
- 17 teplota chlazením udržuje na 25 °C. Po sfiltrování se reakční dukt dvakrát promyje vždy 15 ml vody a následně dvakrát vždy 1 toluenu, čímž se ro vysušení získá sloučenina II.
O. 19
Příklad
Příprava
2,4-dihydrc''y-3-nitropyrii inu (sloučenina III) ;y o objemu SCO
-1 O ρ 3 v. > 4né mechanickým micka,'lem a ref lumním chladičem, se vnese v atmosféře argonu 90 ml .(151,3.
g) S6 ýní kyseliny fosforečné a 30,C g (0,20 molu) 3-kyano-4-~etko· uy-2(IE)-pyridinonu (sloučenina K). Směs.se pak zahřívá na olejov' lázni 23 hodiny na teplotu 175 až 180 °C. Poté se reakční směs ochladí na teplotu 71 °C, přidá se £0 ml (£4,5 g) ledové kyseliny octové a směs se pak zahřívá přibližně S0 minut při teplota 9C C. Během 15 minut se pak přidá 12,6 g (8,3 ml) dýnavé kyseliny dusičné o hustota 1,52, čímž dojde k mírnému vývoji tepla, a směs se poté zahřívá 2 hodiny při teplotě SG až 95 °C. Ke směsi se pak přidá 90 ml vody a v zahřívání na teplotě 90 °C ss pak pokračuje po dobu 1 hodiny. Za míchání se pak směs pomalu ochladí na teplotu místnosti, sfiltruje přes Buch-nerovu nálevku s fritou a zbytek na filtru se promyje vodou, čímž se získá sloučenina ΣΙΙ o teplotě tání 258 °C.
NEB (DkíSO) £ 7,44 (lE,d); 6,0 (lH,d); 3,5 (2H)
Příklad 13
Příprava [ lS-[ la, 2b, 3b ,4a (3+) ] ] -4-[ [ 3-amino-4-Γ [ l-[ 3-cb.loro.-2thieny 1)methyl]propy1]amino]-2-pyridinyI]amino]-K-ethy1-2,3-dihydrouycyklcpentanksrbonamidu (sloučonina IX)
Do bank’’ s kulovitým dnem a 3 hrdly se v atmosféře dusíku se za míchání mechanickým michadlem postupně vnese 21,6.g (2,71 mmolů) aktivního uhlí s 5 % platiny (Degussa F 101 BA/,7), g (543 mmoly) mravenčanu amonného, 110 ml ethylacetátového roztoku sloučeniny VII, obsahujících 29 g sloučeniny VII (54,3 mmolů) a 65 g methanolu. Černě zbarvená suspenze se uahřívá 6 hodin při teplotě 30 °C, poté se ochladí na teplotu místnosti a sfiltruje přes filtrační pomůcku Celite k zachycení nerozpustných podílů.
• · · ·· · · · · · ·· «·· · · · · « · ·· · · · ······ • · · · · · · ····· ·· · · · · ·
- 1S Filtrační koláč se protyje dvakrát vždy 5C nl ethylacetatu. Ks spojeným filtrátům se za míchání přidá běhen několika minut 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a snu se za hřívá 3 hodiny
t.o-l nosti. ^filtrováním ε následným sušením při teploJ MC ve vakuové sušárně se získá monohydrát dihydrochloridu v tí v sloučeniny IX v podobě řadově bílé tuhé látk řří ; ra va [ 1S< la , 2b, 3b,4a (3 ď) 1 - i-Z 3-amino-4-Z [ l-Γ 3-ch loro-2thieny 1) methy l] propy 1] amino] - 2-py ridiny 1] amino]-N-ethy1-2, 3-dihy nycyklopentankarbozamidu (sloučenina IX) .jo raarovv hy o objemu alt ml se vnose ho aktivního uhlí (Aldrich, Degussa F 1C1 Tíh./'!) obsahujícího 5 X platiny a toluenový roztok 8,8 g sloučeniny VII (13,6mmolu) v 50 toluenu. Reakční směs se třepe 15 hodin při teplotě místnosti v atmosféře vodíku o tlaku 52 psi. Vzniklá černá suspenze se sfiltruje přes filtrační pomůcku Celíte, čímž se získá roztok slouče: VIII. K tomuto roztoku se za teploty 20 °C po sobě přidá 20 g 2propanolu, 57 g toluenu a 7,4 g koncentrované kyseliny chlorovcd: kové a reakční směs se pak za míchání mechanickým michadlem zahří je na teplotu 45 °C. Po 2 hodinách zahřívání při této teplotě se červenožlute zbarvená sraženina síiltruje a promyje 20 ml 2-propr nolu. Filtrační koláč se suší 6 hodin při teplotě 45 °C, čímž se získá monohydrát dihydrochloritíu sloučeniny IX.
Příklad
Příprava [1S-[la,2b,3b,4a(3+)]]-4-7-[[l-(3-chloro-2-thienyl)mothy: propy ij amine] -3H-imidazo£4,5-b] pyridín-3-y 1] -N-ethy 1-2,3-d 1 hydrou; cykIpentankarbouamidu (sloučenina I)
Do banky s kulovitým dnem a 3 hrdly, opatřené chladičem a magnetickým michadlem, se po sobe vnese 2,2 g (3,8 mmolu) monohydrátu dihydrochloridu sloučeniny IX a 12 g deionizované vod; Vzniklá suspenze se zahřeje na teplotu 65 °C a přidá se vodný roztok 1,7 g uhličitanu sodného v 5 g deionizované vody zahřáté na t·. plotu 65 °C. Organická fáze se vyloučí v podobě lehkého červeno- 19 žluto zbarveného oleje. K dvoufázové snesi se pak přidá 6,5 nl (41 mnol) triethylorthonravenčanu a vzniklá dolní vrstva se oddálí. ?o přidání SO zul koncentrované kyseliny chlorovodíkové sc roztok zahřívá 5 hodin při teplotě SO C, načež se ochladí na teplotu 70 °C a přidá se 1C ml n-buty lacetátu. Vzniklá organická vrstva sc p.ronyje nejprve nasyceným roztokem uhličitanu u sodného, nest:
ři teplot·.
pak vedou a solankou, načež se ochladí ne. teplotu místnosti s míchá 15 holin. Sfiltrovánín a následným sušením ze.
c ·? 4 1; η -Γ ** .m Λ H r\ {· 1 *- ? - * - O g* ·>’ C · ·'* o n l’ Ρ Π V Ί Ω T v V χ. >-. λχ ti v-? <, _ x , u. d? xv l.v V i >x i -v. -u · i-1 ad
Příprava [ 1S< la, 2b, 3b,4a (3‘ )] ] -4-[ 7-[[ l-(3-chloro-2-thienyl)methyl]propy 1] amino] -SH-imidazof 4,5-b]pyridin-3-y 1] -N-etky1-2,3dihydrozycyklopentankarboxamidu (sloučenina I)
Do baňky s kulovitým dnem a 3 hrdly, opatřené, chladí; a magnetickým mi ch a dlen, se po sobě vnesou 2,0 g (3,5 mmolu) notu hydrátu dihydrochloridu sloučeniny IX a 12 g deionizované vody. Vzniklá suspenze se zahřeje na teplotu 65 °C a přidá -se vodný rc; tok 1,6 g uhličitanu sodného v 6 g deionizované vody zahřáté na 1 plotu 65 °C. Pak se ke vzniklé dvoufázové směsi přidá G,C ml (54, mmolu) triethylorthomravenčanu o dolní vodná fáze se oddělí nicka fáze se promyje 5 nl deionizované vody a dolní fáze s oddělí. ?o přidání 42 mg (C,1S ímr.olu) kyseliny {IP.)-(-)-10-kafrsulfonové se roztok zahřívá 2 hodiny při tcnlote SC °C a 15 hodil při teplotě 25 °C. Reakční směs se pak. opět zahřeje na teplotu rrr·, On ~c pgpgx po n-buty lacetátu. Vzniklá organická fá;
nacez se
Cr; * ' O !?
promyje nejprve nasyceným roztokem uhličitanu sodného, pak vodou a solankou, rak se organická fáze ochladí na teplotu mí ;nt ε míchá 16 hodin, i o sfiltrování a sušení při teplotě 56. C z sníženého tlaku ve vakuové sušárně se získá sloučenina I.
Příklad 17
Příprava [ lG-[ la,2b,3b,4a(S+)]]-4-[ 7-[[ l-(3-chloro-2-,thienyl) . methyl]propyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-y l]-N-ethy1-2,3dikydroxycaklopentankarboxsmidu (sloučenina I)
Do baňky s kulovitým dnom a 3 hrdly, opatřené mechanickým micka!lom, thermočlánkem, přivolen dusíku a chladičem, sc
9999
9 9
9 9 acstucně vnese vři teplotě 22 °C 3,4 loučeniny IX v podobě nicku no zobu 2 az 4 hodin.
monohydrátu dihydrcchlcridu, 34,d g n-hutyi?cetátu a 4,5 g íc rmamidinacetííu. Vzniklá suspenze sc zazafařívání na teplotu CC UC o skončení’ reakce (vymizení slouě ss v o C n v
IX se reakční snos ochladí na teplotu 3C 'C a promyje nejprve zrodě nýr. vlažnýr: reztck.cn hydrcgonukličitanu sodného, puk 45 g vlečné vody. Po odstranění vodnýck vrstev jC <ttV ..i. UlVRlí-C luui v, o - n> o i. j χ c ze οι. z< 2 ·*· *-: a zahřívá za míchání 45 nihorka síiltrujo a filtrát s?
nut při teplotě 70 ochladí na teplotu r, Q 0
c. suspenze ss í místnosti a míchá další dvě hodiny při teplot' . Vy louč er.il tulná látka ss olíitruje, premyjo huty lacetáter. ' suší ve vakuové sušárně rři ícolotě 50 bC.
Odborník jistě ocení, že vynález sc velmi dobře hodí ϊί dosažení cílů, jí P ops a né s lo uč e niny hodná provedení a mají být jen příkladem, aniž by vynález by omezen pouze na ně.
si vytkl jakož i těch, jež z nich vyplývají, způsoby jejich výroby představují pouze výPrůmyslová využitelnost
Sloučenina vzorce I nalezne použití v lékařství jako vhodný kardiovaskulární lék sc zejména antihypertenzivnín, antiischomickýn a kardioprotokéivním účinkem, který pomáhá při is mických potížích a infarktu myckardia, způsobeném ischemickou my o karclitidou, Je rovněž ant i lip o ly tichým činidlem, které snižuje hladinu lipidů a cholesterolu v krevní plazmě a hladinu triglycoritlů v krevním séru.
ADVOKÁTNÍ kancelář
VSOkCKA CVO-ÍVK KALENSKÝ
PARTNER! ΐϋύ ϋϋ ''mA' Hálkova 2 ueska i epuoiiKa /W
Vtifijl·

Claims (13)

  1. ? A Τ Ξ íí T C V
    1. Způsob přípravy [ 13-Γ la , 2b, 3b,4a (3' )]]-4-[7-[ L 13-chlcro-£-thieny1)methyi]propy1]amino]-3K-inidazoC4,5-k]pyridin3- v 1] -N-ethy 1-2,3-dihydro::ycyklopentankarboxanidu, vyznačující se t í m , že so [ 13-· la ,2b, 3b ,4a (S+? ]
    4- [[ 3_ει·:·.ιηο-4-[Γ l-Γ 3-chlcro-£-thienyI)methyl]propy i] amino]-2pyridinyl]amino]-k-etky1-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid nechá reagovat s esterem crthomravenčanu, formamidinacetátem nebo dimethylaceta lem dimethylformamidu.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí s formamidinacetátem.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznač u· jící se t í m , že so hydrolyzuje [ 3aE-C 3aa ,4a ,6a (E ‘) ,6aa]]-6-[ [ 3amino-4-Γ Γ 1- (3-chlc· ro-2-thienyl) methy l] propy 1] amino] -2-pyridiny 1] a mi no]-k-e t hy 11 c t r ahy dr o-2,2-d ime t hy1-4H-cy klo p e nt a-1,3-d i oxo14-karboxamid za vzniku uvedeného [ IS-Γ la, 2b, 3b,4a (ο+)Ί ] -4-Γ [ 3amino-4-[[ l-[3-chloro-2-thienyl)methyl]propy 1]amino]-2-pyridiny 1 j a ni no ] - N- e t hy 1 - 2,3 - d i hy d r o xy cy k 1 o ρ e n t a nk a r b o x a mi d u.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznač u jící se tím, že se hydrolýza provádí v přítomnosti vodné kyselin; chlorovodíkové.
  5. 5. Způsob přípravy [ lS-[ la ,2b, 3b, 4a (S )]]-4-[[3-απι1'·Γ
    4-f [ l-Γ 3-chloro-2-thieny l)nethy l]propy l]amir.o] -2-pyridiny l]smino] k-ethy 1-2,3-dihydrozycyklopontsnk.arboxamidu, vyznačující se t ί m , že se hydrolyzuje Γ 3a?.-[ 3a a ,4a ,8a (E+) ,
  6. 6aa]] 6 -[ [ 3 -amino -4 -[[!-[(3- ch lor o-2-thie ny 1) methy 1] pr o py l] amino ] - 2pyridinyl]amino]-N-ethyltetrahydro-2,2-dimethyI-4H-cyklopenta1,3-dicxol-4-karboxamid.
    4 4
    - 22 6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t i m že se redukuje [ 3aR-[ 3aa,4a ,6a (R‘ ) ,6aa]] -6-[ [4-[E ΙΕ (3 - c h 1 o r o - 2 -t h i e ny 1) m e t hy 1 ] p r o py 1 ] a n ir.o]-3-nitro-2 -yp r o d o ny ] a mi no]- N- e t hy 11 o t r a ky d r o -2,2 - d i ne t ky 1 - 41 - cy k 1 o p e n t a -1, 3-d i o:: o 1 4-harbomamid za vzniku uvedeného [ 3sR-[ 3aa,4a ,3a (h ),6aa]]-3[ [ 3-amino-4-E Γ i-[ (3-chlcro-2-thienyl )motkyl] propy i] ani no] -2pyridinyl] amino] -N-othy ltetraliydro-2,2,dimethy l-4E-cyhlopcnta1,3-dioxol-4-karboxamidu.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í n , Ž3 se redukce provádí v přítomnosti platiny na vodou zvhlceném uhlí a mravenčanu amonného, nebe v přítomnosti zinku a octanu amonného, nebo v přítomnosti platiny na uhlí v pří t o mnes t i vodíku.
    b. Zrms oo mora \Ty
    i. 3an — E 3aa, 4a , δ a (R ),3aa]]— 6 —
    E [ 3-amino-4-[[ l-[ (3-chloro-2-thieny l)nethyl]propyl]anino] -2-pyrid i ny I ] a mi no ] - N- e t hy 11 e t r a hy d r o -2,2 -d ime t hy ϊ - 4H- cy k Ip e nt a -1,3 -d i ono1-4-karbonamidu, vyznačující se t i m , že se redukuje E 3AR-E 3aa,4a,6a (R+),osa]] -5-E [ 4-[ [ l-[ (3-chloro-2-thieny I) m e t hy 1 p r o py 1 ] a n i n o ] - 3 - n i í r o - 2 - py r id i ny 1 ] a mi n o ] - N- e t hy 11 e t r a hy d r o-2,2-d ime thy1-4H-cy klp e nt a-1,3-d i oχ oI-4-ka rb o xamid v přítomnosti platiny na vodou zvlhčeném uhlí a mravenčanu amonného.
    G. Způsob přípravy Γ 3aR-[ 3aa,4a,6a (R+) ,6aa]] -6Ε.Γ 3-amino -4-Ε Γ l-[ (3-chloro-2-thieny1)methy l] propy 1] amino] -2-pyridinyl]amino] -R-ethy Itetrahydro-2,2-dimethy l-4H-cykIop>enta-I, 3-diozoX-4-karboxamidu, vyznačující .se t í n , že sc redukuje [ 3aR-[ 3aa ,4a ,6a (R+),6aa] ] -6-[ [ 4-[[ l-Γ (3-chloro-2-thienyJ m e t hy 1 ] p r o p y 1 ] s mi n o ] - 3 - n i t r o - 2 - py r i d i ny 1 ] a m i n o ] - R- e t hy 11 e t r a hy d r o
    2,2-dimethyI-4H-cyklopenta-1,3-dioxoI-4-karboxamid v přítomnosti zinku a o etanu amonného.
  8. 10,. Způsob přípravy [3aR-[3aa,4a,6a'(R‘),6aa]]-6-[[3· a mi no -4 [ 1 -[(3 - ch lo r o -2 -t hi e ny 1) met hy 1] pr o py l] ami no ] -^2,-py r id iny amino]-H-ethy Itetrahydro-2,2-diraethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxo1• · · · • · · · • · · · · · • · » 9 · · • · · • · · • · ·
    - 23 tím, ze se re4-karboxamidu, vyznačující se dukuje [ 3ah-[ 3aa,4a,6a (R+) ,6aa]]-6-[[ 4-[[ l-[ (3-chIoro-2-thieny i) nctky l] prcry l] amino] -3-nitro-2-pyridiny l] amino] -h-ethy Itetrahydre 2,2.d i ne t hy 1-4H - cy k 1 p e nt a -1,3 -d i o:: c I - 4 -ka r b o x a mid v přítomnosti nlatinv na uhlí a vodíku.
  9. 11. Způsob podle nároku 6, vyznač u j ící se t í i? , že se 23,3S-isopropy liden.'io:-:y-4h-.?,r.:ino-13-ethy 1aminokarbonyIcyklopentan nechá reagovat s (R)-2-ch loro-N-C p-[ (3chloro-2-íhicnyl)methyi]prcpyi]-3-nitro-4-pyridinaninem za vzniku uvedeného [ 3au-[ 3aa ,4a ,3a (P.+ ) ,6aa]] -δ-[[4-[[ I-[ (3-chloro-2thieny Ijnethy 1] propy 1] amino] -3-nitro-2-pyridiny 1] amino] -h-ethy 1tetrahy ár c-2,2-dine thyi-4h-cy klopení a-1,3-dioxo 1—4-karboxamiáu.
  10. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti toluenu a uklič it a nu a lkálického kovu.
  11. 13. Způsob příprav;/ [ 3aR-[ 3aa ,4a,6a (Γ.+ ) ,6aa]] -5L ϋ 4-Γ [ 1-Γ (3-ch 1c r o -2-thienyl) methyl] propy l] amino] -3-nitr o-2-pyr řítí i ny i ] a mi no ] — N- e t hy 11 e t r aby d r o - 2,2 - d ime t hy 1 -411 - cy k 1 o p e nt a -1,3 dioxo1-4-karboxamidu, vyznačující se t í n , že se (R)-2-chloro-N-C l~[(3-chlor o-2-t ieny l)methy i]propy 1] -3-nitro4-pyridinsain nechá reagovat s 2Ώ. 33-isoprony lidendio:-:y-4R-aninoIS-ethvlaminokarbonylcvhlo^entanem v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu.
  12. 14. Způsob podle nároku 11, vyznačujíc í se t i π , že se hydroxy levá skupina (Π)-N-[ l-[ (3~ckloro-2-íhi eny 1) methyl] pr opy l] -2-hydroxy-3-nitr o -4-pyridinaminu nahradí ch le mou skupinou za vzniku uvedeného (F;)-2-ckloro~b-[ l-[ (3-chlcro2-thieny l)methyl]propy l] -3-nitro-4-pyridin?.minu.
  13. 15. Způsob podle nároku 14, v y z n a č u j i c i se t i la , že uvedená náhrada se provádí v přítomnosti oxychloridu fosforečného.
    • · · • · ·
    - 24 13. Způsob přípravy (Π) -2-chloro-u^C l-[ (3-chloro2-thieny 1)methy l]propy 1] -3-nitro-4-pyrilinaninu, v v z n 3 Sující s e t í m , že sc hyIrcxy levá skupin.' (R) -N-Γ l-[ (3-chloro-2-thieny Umetkyl ]propy l] -2-hydroxy-3-nitro4-:'vri'Iinaminu nahradí chlorovou skupinou.
    vyznačující se t í n , že se 4-chlcro-3-nitropyridin-2( 1ti)-on nechá reagi vat s <I-I)-3-chloro-a-ethy 1-2-thicfenethananinen za vzniku uvede(Z) -a-[ l-Γ (3-chlcro-2-thi?ny 1)methy l] pr opy 1] -2-hydroxy-317. Způsob po.
    nároku 14, n '.v.
    init r o -4-pyrid maminu.
    IS. Způsob podle nároku 17, v y znač u jící se tím, že se reakce provádí v přítomnosti isopropcnolu a Κ,Ν-diisopropylethylaminu.
    12. Způsob přípravy (R) -N-Γ l-[ (3-chloro-2-thieny 1) · methyl]prepyl]-2-hydroxy-3-nitro-4-pyridinaminu, v y, z n a Sující se t í m , že se 4-chloro-3~nitropy r: din-2(lH)-on nechá reagovat s (Π) -3-chloro-a-ethy 1-2-thio.f enethí aminem.
    .20. Způsob podle nároku 17, vyznačujíc í se t í m , že se 4-hydroxy-3-nitro-2(IH)-pyridon nechá reagov· s oxychloridem fosforečným za vzniku uvedeného 4-chloro-3-nitropyridin-2(lí-I) -onu.
    21. Způsob přípravy 4-hydroxy-3-nitro-2 (111)-pyri.h t í m , že se 2-hydroxy-3-kyann-4methoxypyridin hydro lyžuje a dekarboxyluje za vzniku 2,4-dihydrox pyridinu, načež následuje nitrace uvedeného 2,4-dihydroxypyridinu
    El
    22. Způsob podle nároku 21, vyznačující že se hydrolýza, dekarboxyláce a nitrace provádějí v jediném stupni, bez nutnosti izolování a přečištění 2,4-dihydrc pyridinu vzniklého jako meziprodukt.
    ·· ···· ·· 9·9·
    - 2ο 23. Způsob přípravy dikydroch loridové sole [ 13[ la, 2b, 3b, 4a (S+.) ] ] -4-[[ 3-aciro-4-[ í I-[ 3-ck loro-2-íhieny I)methyl] propy1]amino]-2-pyridinyi]amine]-N-ethy1-2,3-dihydronycyklopěntnkarbozamidu, v y znač u jící se t í m
    4- chloro-3-nitrc?yridin-2 (1.H) -en nechá reagovat s (R)-3-ckloroα-ctky1-2-tk iofenetkanaminem zs vzniku (R)-N-[l-[(3-chloro-2thienyl)metkyl]propy l]-S-hydrczy-3-nitro—-i-py ridinaminu, pak se hydrozylová skupina (R)-R-[l-[(3-chloro-2-thienyí)metkyl]pi'opyl}~
    2- hydrczy-3-nitro-4-pyridinaminu nahradí chlorovou skupinou za vzniku .(14) -2-chloro-i?-[ l-Γ {3-chloro-2-thienylJmetkvi]propy l] -3nitro-4-pyridinaminu, načež se (R)-2-chlcro-N-] l-[ (3-chlorc-2thienyl)methyl]propyl]-3-nitro-4-pyridinamin nechá reagovat s 22, 3S-isopropy lidendiezy-4R-amino-13-etby lamino karbony 1 cykle pent a nem za vzniku [ 3aR-] 3aa, 4a , 3 a (RT), Gaa] ] -3 -[ [ 4-[ [ Ι-Γ (3-chlor o-2thienyl) methy 1]propy l]amino] -3-nitrc-2-pyridiny I] aminu, pak se [3aE-[ 3aa ,4a ,3a (R+) ,6aa] 1-3-Γ[ 4-[[ l-[ (3-chloro-.2-tkieny Uraetky i]propyl] amino]-3-nitro-2-pyridiny l] amin zredukuje v Γ. 3aR-[ 3aa ,4a ,
    5 a (R+),Gaa]]-6-Γ Γ 3-*nino-4-[ [ l-[ (3-ch lor c-2-thienyl) methyl] propy i a mi no]-2-py r i d i ny 1 ] a mi no ] -H- o t hy It e t r a hy d r o-2,2-d ime thy1-4H- cy k 3 e pent3.-1,3-diozoI-4-k.arbozamid , načež se [ 3aR-[ 3aa ,4a, Ga (R'r).,Gaa] ]
    5- [Γ 3-amino-4-[[ l-[ {3-chlorc-2-thienyl.)metkyl]propyl]anino]-2pyridinyl]amine]-M-ethyItetrahydro-2,2-diraethyl-4E-cykloponta-l,3 diono1-4-karbozamid zhydro lyžuje v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, kteréžto reakční stupně se provádějí bez nutnosti izolová-ní a přečištění meziproduktů vzniklých v jednotlivých stupnici tedy [ 3aR-[ 3aa ,4a ,6a (R' ) ,6aa] ] -5-] [ 3-aminc-4-[ [ l-[ (3-chloro-2-thi ny 1) me t hy 1 ] p r c py 1 ] a mi no ] - 2 -py r i d i ny .1] a mi no ] - N - e t hy ltetrahydro-2,2 dimethyl-dlí-cykloponta-l, 3-dic::ol-4-karboxamidu, [ 3aR-[ Saa, 4a,6a (R+) ,oaa]-6~[[4-[r (3-chlcro-2-thienyIjmethy l]přeny l]amino.] 3- nitr o-2-py rid iny,l] amino] -N-ethy lt.etrahydro-2,2-dimethy l-4K-cy 1.1 penta-l,3-diozoI-4-karboxamidu, (R)-2-ckloro-N-[I-[(3-chloro-2thienyl)metkyl]propyl]-3-nitro-4-pyridinaminu nebo (R)-N-[l-[(3chlo r o-2-thio ny 1) me t irj 1 ] pr o py 1 ] -2-hy d r o my - 3 -ni t r o -4 -pyr i d i námi nu.
    . . 24,2působpřípravy[lS-[la.,2b.,3b,4a(S+)]]r-4-[.7-LU(3 - c h 1 o r o - 2 -1 li i e ny 1) n e t hy 1 ] p r o p y 1 ] a m i η o ] - 3T-I - i mi d a z o [ 4,5 - b ] p y r i d i n ·· «· a · I » « < 4 · · · 4 • « • 4 4·
    - 25 ·· ···· ·· «·· ·
    3-y1]-N-etkyI-2,3-dihydroxy cyklopentankarboxamidu v krystalické formě, v γ z n ač u j í c í s o. t í. m , že se připraví· vólň zásada [ lf-[la,2b,3b,4aíSJ]]-4-[[ 3-anino-4-[[ l-[3-chloro-2-thicnyl)r?.ethyl] propyl]amino]-2-pyridiny l]amino] -N-sthyl-2, 3-dihydrony cyklopentankarboxamidu z dihydrochloridovč sole této sloučeniny, načež se tato volná zásada nechá reagovat s octanem formamidinu, kteréžto reakce se provádějí v jediném.stupni bez nutnosti izolování a přečištění uvedené volné zásady.
    ctí *7 e n T. át-ť r 0¼ 9b ZÍ o f \ 1 1 _ζί_Γ 7 r Γ 1 _ , » Lí^; v.G O »·' xj. * -.i V p .i. x. <i j *· ·-’ f · j j «* Ct \ O / J J ** lw · u (3-chloro-2-thienyl)methyl]propyl]amino]-3K-imidazo[4,5-b]pyridin
    3-yl]-N-ethy1-2,3-dihydronycyklopentankarboxamidu v krystalické formě, vyznačující se t ί π , že se pIS-Γ ia,2b,3l· 4a (S+) ] ] -4-[Γ 3-amino-4-[[ l-Γ 3-chlcro-2-thic-ny 1)methy l] propyl] amino]-2-pyridinyl]amino]-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarbcnamid dihydro chlorid nechá reagovat s cctanera f ormamid inu.
    26. (R) -N-[ l-[ (3-!-chloro-2-thienyl)methy l]propyl]-2hydr oxy-3-nitro-4-pyrid inamin.
    . . 27. [ 13-[ la,2b, 3b,4a.(S+)]]-4-[[ 3-amino-4-[[ l-[3-chlc ro-2-thieny 1)methy1]prepyl]amino]-2-pyridiny 1]amino]-N-ethy1-2,3d i hy d r oxy cy k lo p e n t a nk a r b ox a mi d.
CZ19992085A 1997-11-24 1997-11-24 Způsob přípravy [lS-[la,2b,3b,4a(S)]]-4-[7-[[l- (3-Cloro-2-thienyl) methyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-ethyl-2,3- dihydroxycyklopentankarbokamidu CZ208599A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19992085A CZ208599A3 (cs) 1997-11-24 1997-11-24 Způsob přípravy [lS-[la,2b,3b,4a(S)]]-4-[7-[[l- (3-Cloro-2-thienyl) methyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-ethyl-2,3- dihydroxycyklopentankarbokamidu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19992085A CZ208599A3 (cs) 1997-11-24 1997-11-24 Způsob přípravy [lS-[la,2b,3b,4a(S)]]-4-[7-[[l- (3-Cloro-2-thienyl) methyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-ethyl-2,3- dihydroxycyklopentankarbokamidu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ208599A3 true CZ208599A3 (cs) 2000-04-12

Family

ID=5464342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992085A CZ208599A3 (cs) 1997-11-24 1997-11-24 Způsob přípravy [lS-[la,2b,3b,4a(S)]]-4-[7-[[l- (3-Cloro-2-thienyl) methyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-ethyl-2,3- dihydroxycyklopentankarbokamidu

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ208599A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100396682C (zh) 用于制备喜树碱衍生物（cpt-11）以及相关化合物的中间体和方法
JP5345528B2 (ja) 置換複素環基を持つベンゾイミダゾール系カンナビノイド作動薬
EP2928472B1 (en) Process for making reverse transcriptase inhibitors
EP2982673B1 (en) Process for manufacturing 5-chloromethyl-2,3-dicarboxylic anhydride
KR20240024937A (ko) Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법
CZ208599A3 (cs) Způsob přípravy [lS-[la,2b,3b,4a(S)]]-4-[7-[[l- (3-Cloro-2-thienyl) methyl]propyl]amino]-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-ethyl-2,3- dihydroxycyklopentankarbokamidu
CN107722007B (zh) 阿哌沙班杂质的制备方法
JP3213576B2 (ja) 置換ピリジン
US6673926B2 (en) Process of preparing 3S-3-amino-3-aryl proprionic acid and derivatives thereof
KR100571690B1 (ko) [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-아미노-4-[[1-[3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-N-에틸-2,3-디하이드록시사이클로펜탄카복스아미드, 이의 제조방법 및 이의 디하이드로클로라이드 염의 제조방법
JPH1171354A (ja) アルコキシピラジン誘導体の製造方法
IL152921A (en) Preparation of 4-hydroxy-3-nitro-2(1h)-pyridone from 2-hydroxy-3-cyano-4-methoxypyridine
MXPA99005488A (en) PREPARATION OF [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-CHLORO-2-THIENYL) METHYL]PROPYL]AMINO]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-yl]-N-ETHYL-2,3-DIHYDROXYCYCLOPENTANECARBOXAMIDE
HK40032181A (en) Process for preparing aminopyrimidine derivatives
HK1081190A (en) Preparation of [1s-[1a,2b,3b,4a(s*)]]-4-[7-[[1-(3-chloro-2-thienyl) methyl]propyl]amino]-3h-imidazo[4,5-b]pyridii
NO762996L (cs)
HK1051862B (en) Preparation of [1s-[1a,2b,3b,4a(s*)]]-4-[7-[[1-(3-chloro-2-thienyl)methyl]propyl]amino]-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-n-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide
AU2002327535A1 (en) Process for preparing 5-sulfonamido-8-hydroxy-1, 6-naphthyridine-7-carboxamides
UA81271C2 (en) 2-pyridone derivatives as inhibitors of neutrophile elastase, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic