CZ208996A3 - Analogs of delta12, 13 taxol, their antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

Analogy delta¹²·¹³taxolu, jejich antineoplastické použití a farmaceutické komozice, které je obsahují

Qblast, techniky

Vynález se týká analogů taxolu, jejich antineoplastického použití a farmaceutických kompozic, . které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Taxol je člen taxanové skupiny diterpenů, které mají

Systém číslování ukázaný pro taxol je podle doporučení IUPAC (IUPAC, Komise pro nomenklaturu organické chemie, 1973). Chemie silného protirakoviného diterpenoidu taxolu a jeho analogů je referována s důrazem n a izolaci a analýzu, strukturní modifikace, částečnou syntézu a vztahy mezi strukturou a aktivitou Davidem G. I. Kingstonem, The Chemistry of Taxol, Pharmac. Ther., 52, 1-34, (1991).

Klinickou farmakologii taxolu shrnuli Eric K. Rowinsky a Ross C. Donehower, Pharmakology and Use of Antimicrotubule

Agents in Cancer Chemotherapeutics, Pharmac. Ther., 52,

35-84, (1991). Klinické a předklinické studie taxolu referují William J. Slichenmyer a Daniel D. Von Hoff, Taxol, A New and Effective Anti-cancer Drug, Anti-Cancer Drugs, 2, 519530, (1991).

Taxol a jeho analogy jsou předmětem různých patentů včetně například US patentů čísel 4,814,470, 4,857,653; 4,942,184; 4,924,011; 4,924,012, 4,960,790, 5,015,744, 5,157,049; 5,059,699, 5,136,060; 4,876,399; 5,227,400, jakož i PCT publikace číslo WO 92/09589, evropských patentových přihlášek 90305845.1 (publikace číslo A2 0400971), 90312366.9 (publikace číslo Al 0 428 376), 89400935.6 (publikace číslo Al 0 366841) a 90402333.0 (publikace číslo 0 414 610 Al) , 87401669.4 (Al 0 253 739), 92303608.6 (Al 0 534708), 9230860.4 (Al 534709) and PCT publikací čísel WO 91/17977, WO 91/17976, WO 91/13066, WO 91/13053.

Různé procesy pro preparaci taxolu (a jeho meziproduktů a analogů) jsou popsány v Tetrahedron Letters, 1992, 33, 5185; J. Org. Chem., 1991, 56, 1681 a J. Org. Chem., 1991,

56, 5114.

Chen a al., Serendipitous Synthesis of a CyclopropaneContaining Taxol Analog via Anchimeric Participation of an Unactivated Angular Methyl Group, Advance ACS Abstracts, Vol. 1, Č. 2., 15. červenec 1993, uvedli, že reakce derivátu 7-epi taxolu s DAST v dichlormethanu vedla k neočekávané participaci C-19 methylové skupiny a jasné formaci cyklopropanového kruhu. Viz také J. Org. Chem., 58, 4520 (13. srpen

1993 .

U.S. Patent 5,248,796 (udělený 28. září 1993) se týká derivátů 10-desacetoxy-ll,12-dihydrotaxol-lO,12(18)-dienu a přípravy 10-desacetoxytaxol.

Evropská patentová přihláška 0 558 959 Al popisuje různé fosfonoxy a 2' karbonátové deriváty taxolu se zvýšenou rozpustností ve vodě.

Ve vodě rozpustnostné analogy pro-taxolu jsou popsány v Nicolaou K. C., Riemer C., Kerr, M. A., Rideout D., Wrasidlo W., Nátuře, 364: 464-66 (1993).

C-2 substituované benzoátové analogy taxolu a jejich syntéza jsou popsány v J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4097-93 a Bioorganic and Medical Chemistry Letters, Vol. 4, číslo 3, 479-82, 1994.

Podstata vynálezu

Tento vynález zajiščuje analogy delta¹²'^x3taxolu obecného vzorce I

Sloučeniny vzorce I jsou užitečné pro stejné typy rakoviny, pro které se ukázal být aktivní taxol, včetně lidské rakoviny vaječníkú, rakoviny prsu a zhoubných melanomů, ja4 kož i rakoviny plic, rakoviny žaludku, rakoviny tlustého střeva, rakoviny hlavy a šíje a leukemie.

Konvence pro, vzorce a,, definice proměnných

Chemické vzorce představující různé sloučeniny nebo části molekul v popisu a nárocích mohou obsahovat proměnné substituenty mimo výslovné definované strukturní rysy. Tyto proměnné substituenty jsou identifikovány písmenem nebo písmenem následovaným číselným dolním indexem, například ”Ζ_χ” nebo R , kde i je celé číslo. Tyto proměnné substituenty jsou buď monovalentní nebo bivalentní, to znamená že představují skupinu připojenou ke vzorci jednou či dvěma chemickými vazbami. Například skupina Ζ_χ by představovala bivalentní proměnnou, pokud by byla připojena ke vzorci CH₃C(=Z_±)H. Skupiny R_x a R^ by představovaly monovalentní proměnné substituenty, pokud by byly připojeny ke vzorci CH₃-CH₂-C(R^)(R )H. Když se chemické vzorce píší lineárním způsobem, jako ty shora, proměnné substituenty uzavřené v závorkách jsou vázány na atom bezprostředně vlevo od proměnného substituentu uzavřeného v závorkách. Když jsou dva či více proměnné substituenty uzavřené v závorkách, každý z následovných proměnných substituentů je vázán na atom bezprostředné vlevo, který není uzavřen v závorkách. Tedy ve vzorci shora oba R_t a R^ jsou vázány na předcházející uhlíkový atom. Tedy pro jakoukoliv molekulu s určeným systémem číslování uhlíkových atomů, jako je taxol, tyto uhlíkovové atomy jsou označeny jako C_A, kde i je celé číslo odpovídající číslu uhlíkového atomu. Například C_e představuje polohu 6 či číslo uhlíkového atomu v jádře, jak je tradičně označo5 ván odborníky.

Chemické vzorce nebo jejich části psané lineárním způsobem představují atomy v lineárním řetězci. Symbol obecně znamená vazbu mezi dvěma atomy řetězce. Tedy CH₃-O-CH₂CH(R )-CH₃ představuje sloučeninu 2-substituovaný-l- methoxypropan. Podobně symbol = znamená dvojnou vazbu, například CH=C(R^) -O-CH₃ a symbol = znamená trojnou vazbu, například HC=C-CH(R^)-CH₂-CH₃. Karbonylové skupiny jsou představovány jedním ze dvou způsobů: -CO- nebo C(=0)-, přičemž se dává přednost prvému pro jeho jednoduchost.

Chemické vzorce cyklických (kruhových) sloučenin nebo jejich molekulárních částí lze představit lineárním způsobem. Tak sloučenina 4-chlor-2-methylpyridin může být představena lineárním způsobem pomocí -N*=C(CH₃)-CH=CC1-C=CH= C*H s konvencí, že uhlíkové atomy označené hvězdičkou jsou spolu spojeny, což vede ke tvorbě kruhu. Podobně lze cyklický molekulární fragment 4- ethyl)-l-piperazinyl představit jako -N*-(CH₂)₂-N(C₂H_s)-CH₂-C*H₂-. Stejně lze 2-furyl představit jako -C*-O-CH=CH-C*H= a 2-thienyl lze představit jako -C*-S-CH=CH-C*H=.

Pevná cyklická (kruhová) struktura pro kteroukoliv sloučeninu zde definuje orientaci vzhledem k rovině kruhu pro substituenty připojené ke každému uhlíkovému atomu pevné cyklické struktury. U nasycených sloučenin, které mají dva substituenty připojené ke každému uhlíkovovému atomu, který je částí cyklického systému, v C(X_x)(X₂) dva substituenty mohou být buď v axiální nebo ekvatoriální poloze ke kruhu a mohou se měnit mezi axiální nebo ekvatoriální polohou. Avšak poloha obou substituentů vzhledem ke kruhu a vzájemně zůstává pevná. Zatím co oba substituenty Časem mohou ležet v rovině kruhu (ekvatoriálně) spíše než nad nebo pod rovinou (axiálně), jeden substituent je vždy nad druhým. V chemických strukturních vzorcích představujících takové sloučeniny (Χ_χ) substituent, který je pod jiným (X₂) substituentem bude označen jako v alfa konfiguraci a je identifikován zlomenou, čárkovanou nebo tečkovanou Čárou k uhlíkovému atomu, například symbolem — nebo Odpovídající substituent (X₂) , který je nad jiným (Χ_χ) je identifikován jako v beta konfiguraci a označen nepřetržitou čárou k uhlíkovému atomu.

Když proměnný substituent je bivalentní, valence mohou být vzaty společně či odděleně či současně při definici proměnné. Například proměnná R_x připojena k uhlíkovému atomu jako -C(=R )- by mohla být bivalentní jako oxo nebo keto (tedy tvořit karbonylovou skupinu -(CO)- nebo nebo jako dva separátně připojené monovalentní proměnné substituenty alfaR_x a beta-R_x__x. Když je definována bivalentní proměnná R_x jako sestávající ze dvou monovalentních proměnných substituentú, konvence používaná k definování bivalentní proměnné má tvar alfa- cbeta-R^^. nebo nějakou jeho variaci, v takovém případě oba alfa-R_x__;] i beta-R_x__x. jsou připojeny k uhlíkovému atomu, aby daly -C(alfa-R_t_₃)(beta-R_x__K). Když například bivalentní proměnná R₆ v -C(=R_e)- je definována jako sestávající ze dvou monovalentních proměnných substituentu, dva monovalentní proměnné substituenty jsou alfa-R_e__x: beta-R ...alfa-R^ :beta-R^ _Λ atd., což dává -C(alfaR^ ) (beta-R^ ,)- ... -C(alfa-R^ ) (beta-R ) atd.. Podob5 — X. o — 2 β ·“ 9 o — 3. Q ně pro bivalentní proměnnou R_xx ^v -C(=R_XX)- jsou dva monova7 lentní proměnné substituenty alfa-R :beta-R. Pro cyklický substituent, u něhož zvláštní alfa a beta orientace neexistuje (například v důsledku přítomnosti dvojně uhlíkově vazby v kruhu) a pro substituent vázaný k uhlíkovému atomu, který není částí kruhu, shora uvedená konvence se také používá, avšak alfa a beta označení se vynechává.

Stejně jako bivalentní proměnné mohou být definovány jako dva monovalentní proměnné substituenty, dva separátní monovalentní proměnné substituenty mohou být definovány jako dohromady tvořící bivalentní proměnnou. Například ve vzorci -C₁(R_i)H-C₂(R )H- (C₁ a C₂ definují libovolně prvý a druhý uhlíkový atom) R_t a R mohou být definovány jako dohromady tvořící (1). druhou vazbu mezi C_x a C₂ nebo (2) bivalentní skupinu, jako je oxa (-0-) a vzorec tedy popisuje epoxid. Když R_± a R jsou vzaty dohromady, aby vznikla složitější skupina, jako je skupina -X-Y-, její orientace je taková, že C ve shora uvedeném vzorci je vázané k X a C je vázaně k Y. Tedy podle konvence výraz ...R_± a R^ vzaty dohromady, aby vznikl -CH₂-CH₂-C-CO-... znamená lakton, ve kterém karbonyl je vázán k C₂. Když je však psáno ...R_± a R^ vzaty dohromady, aby vznikl -O-CO-CH₂-CH₂-... konvence znamená lakton, ve kterém karbonyl je vázán k C .

Počet uhlíkových atomů v proměnných substituentecn je naznačen jedním ze dwou způsobů. Prvá metoda používá předponu k celému jménu proměnné, jako C_x-C₄, kde jak 1” tak ”4 jsou celá čísla představující minimální a maximální číslo uhlíkových atomů v proměnné. Předpona je oddělena od proměnné volným místem. Například C_x-C₄ alkyl představuje alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy (včetně jejich isomerních fo8 rem pokud není výslovně uveden opak). Kdekoliv se uvádí tato jediná předpona, předpona ukazuje celkový obsah uhlíkových atomů v definované proměnné. Tak C₂-C₄ alkoxykarbonyl znamená skupinu CH₃-(CH₂)_n-0-C0- kde n je nula, jedna nebo dvě. Podle druhé metody se uvádí obsah uhlíkových atomů v definici pouze pro každou část a je označen odděleně zahrnutím termínu C_±-C₃ do závorek a jejím uvedením bezprostředně (bez volného místa) před část definice, která se definuje. Podle této volitelné konvence (C_x-C₃)alkoxykarbonyl znamená totéž co C₂-C₄ alkoxykarbonyl, protože C_x-C₃ se týká pouze obsahu uhlíkových atomů v alkoxylové skupině. Podobně definice C-C alkoxyalkyl a (C -C )alkoxy(C-C )alkyl obě definují alkoxyalkyly obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, obě definice se liší v tom, že prvá dovoluje, aby samotné alkoxy nebo alkylové části měly 4 nebo 5 uhlíkových atomů, zatím co druhá definice omezuje obě skupiny pouze na 3 uhlíkové atomy.

Když nároky obsahují složitější komplexní (cyklický) substituent na konci fráze jmenující/označující daný substituent bude označení v (závorkách), které bude odpovídat stejnému jménu/označení v jednom ze schémat, což také ujasní chemický strukturní vzorec daného substituentu.

Výraz boc se týká C(0)0-tbutylu, troc se týká C(0)-CH₂CC1₃, TES se týká Si(Et)₃, Ph znamená fenyl, Ac znamená C(0)-CH₃ a Bz znamená C(0)-Ph.

Popis příkladných provedení

Tento vynález zajišťuje zejména analogy 7-deoxy delta ^X2'^X3 taxolu obecného vzorce I

kde X² je · vybrán ze skupiny, kterou tvoří

-H,

-C_x-C₄ alkyl,

-C_x-C₃ alkoxy (s výhodou OCH₃), halogen (s výhodou Cl),

-C_x-C₃ alkylthio,

-trifluormethyl,

-C₂-C_s dialkylamin, benzyloxymethyl, kyano, azid (N₃) , nebo nitro, kde R_x je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -ch₃ ,

-C_sH₃ nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_X-C_A alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro,

-2-furyl, -2-thienyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo 3,4methylendioxyfenyl,

R₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O)H, -NHC(0)C_x-C_xoalkyl, s výhodou -NHC(O)C*-C_ealkyl, -NHC(O) fenyl, -NHC(O) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C₁-C^ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy, hydroxyly nebo nitro, -NHC(O)C(CH₃)= CHCH . -NHC(O)C(CH ) , -NHC(0)OCH fenyl, -NH . -NHSO -4methylfenyl, -NHC(O)(CHJ₃C00H, -NHC(0)-4-(SO₃H)fenyl, -OH, -NHC(0)-1-adamantyl, -NHC(0)0-3-tetrahydrofuranyl, -NHC(O) 0-4-tetrahydropyranyl, -NHC(0)CH_,C(CH₃) ₃, -NHC(0)C(CH₃) ₃, -NHC(0)OC₁-C_ioalkyl, -NHC(0)NHC_x-C_xoalkyl, -NHC(O)NHfenyl, -NHC(0)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C₁-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C_,-C_s dialkylaminy nebo nitro, -NHC(0)C₃-C_acycloalkyl, -NHC(0)C(CHCH ) CH. -NHC(0)C(CH ) CH Cl, -NHC(0)C(CH ) 2323 3 Z Z

CH₂CH₃, ftalimido, -NHC(0)-l-fenyl-1-cyklopentyl, -NHC(O)1-methyl-l-cyclohexyl, -NHC(S)NHC(CH₃)₃ nebo -NHC(0)NHCC(CH₃)₃,

R₃ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O) fenyl nebo -NHC(O)C(CH₃)₃, s celkovou výhradou, že jeden z R₂ a R₃ je -H, ale R₂ a R₃ nejsou oba -H,

R₄ je -H nebo je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -OH, OAc(-C(O)(CH ), -OC(0)CH C(Cl) . -OCOCHCHNH* HCOO’,

2 3 Z 2 3

-NHC(0)fenyl, -NHC(0)OC(CH₃)₃, -OCOCH₂CH₂COOH a jeho farmaceuticky přijatelné soli, -OCOCH₂CH₂COOH a jeho farmaceuticky přijatelných solí, -OCO(CH₂)₃COOH a jeho farmaceuticky přijatelných solí a -OC(0)-Z-C(0)-R' ( kde Z je ethylen (-CH₂CH₂-), propylen (-CH₂CH₂CH_a-), -CH=CH-, 1,2- cyklohexan nebo 1,2-fenylen, R' je -OH, -OH báze, -NR₂'R'₃, -0R'₃, -SR\, -0CH₂C(0)NR\R'_s, kde R\ je -H nebo -CH₃, kde R'₃ je

-(CH ) NR 'R' nebo - (CH ) N*R 'R' R' X, kde n je 1 až 3, R' je -H nebo C -C alkyl, R' je -H, C -C alkyl, benzyl, hydroxyethyl, -CH₂CO₂H nebo dimethylaminoethyl, R ' a R'₇ jsou -CH , -CH₂CH₃, benzyl nebo R_e'a R'₇ spolu s dusíkovým atomem z NR_á'R'₇ tvoří pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo M-methylpiperazino skupinu, R'_a je -CH₃, -CH₂CH₃ nebo benzyl, X je halid a báze je NH₃, (HOC₂H₄)₃N, N(CH,) , CH N(CH CH ) NH, NH (CH ) NH , N-methylglutamin, NaOH nebo KOH) , -0C(0} (CH₂)_nNR²R³ (kde n je 1 až 3, R² je -H nebo Cx-C3alkyl a R³ je -H nebo Cx-C₃alkyl) , -OC(O)CH(R)NH₂ (kde R^-* je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -ch₃, -ch₂ch(ch₃)₂, -CH(CH_a)ch₂ch₃, -ch₃, -ch(ch₃}₂, -ch₂fenyl, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂CH₂COOH, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂, zbytek aminokyseliny prolinu, -OC(0)CH=CH₂, -C(0)CH₂CH₂C(O) NHCHCHSOMY*, -OC(O)CH CH C(O)NH CH CH SO Ύ’, kde ’Γ je Na’ nebo N’(Bu)₄, -OC(0)CH₂CH₂C(0)0CH₂CH₂C0H,

R_s je -H nebo -OH, s celkovou výhradou, že když R_s je -OH, R₄ je -H, as další výhradou, že když R_s je -H, R₄ je jiné než -H,

R_e je -H:-H, když R^ je alfa-R_7i:betaR₇₂, pak ječen z a R^ je -H a druhý z R_7i a R₇₂ je -X₇, kde X_, je halogen nebo azid (N₃) a R_a je -CH₃,

R_e je -H:-H, když R_? je alfaH:betaR₇₄, kde R₇₄ a R_g vzaty spolu tvoří cyklopropylový kruh, ^Rs ^RS5^;R6S- když R_v je R_7S:R,_e, kde jeden z R_es a R_e<_ je vzat spolu s jedním z R₇₅ a R_,_s, aby tvořily druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, a druhý z R_es a R_e<_ je -H, a druhý z R_v= a R_7e je -H, a kde

R_e je -CH₃,

R_s je -H:-H, když R_? je je -H a druhý z R_ax a R_a2 je ,R_e je -H:-H, když R_, je je -H a druhý z R_ax a R₂₂ je kterou tvoří -OC(O)H, -O-¹ alfaR_ex:betaR_a2, kde R_ax a R_a2 -OH nebo -H a R_g je -CH₃, alfaR_gx:betaR_g2, kde R_9x a R_g2 -W, kde W je vybrán ze skupiny, :_x-C_ealkyl, -O-C₃-C_acycloalkyl,

-O-(CH ) fenyl, kde n je 1-6, -O-C(O)C-C alkyl, -O-C(O) fenyl, -O-C(O) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C -C alkoxy, halogeny, C -C alkylthio, trifluormethyly, C₂-C₆ dialkylaminy nebo nitro, -O-C(O) naftyl, -O-C(O) naftyl, substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_g dialkylaminy nebo nitro, -O-C(O)Ofenyl, -O-C(O)Ofenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro, -O-C(0)Onaftyl, -0- C(O)O-naftyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C.-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, -O-C(O)OC_x-C_xoalkyl, -0-Č(0)NH-C_x-C_ioalkyl, -O-C(O)NH-fenyl, -0C(O)NH-fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_g dialkylaminy nebo nitro, -O-C(0)NHnaftyl, -O-C(0)NH-naftyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy, nitro, -0-C(0)0CH₂CHCl₂, -O-C(0)OCH₂CC1₃, -OSi(R^ie)3 (kde R^ie jsou stejné nebo různé a jsou vybrán z Cx-C_ealkyl nebo cykloC₃-C_aalkyl, -0-(CH₂)-0-(CHJ _nfenyl, kde n je 1-3, -0(CH )-0-(CH ) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C -C alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro, a kde n je 1-3, -0-(CH₂)13

O-CH₂X H₃, kde q je 0-3 a X je halogen a R_e je -CH₃,

R_3O je -H, -OH nebo -OC(O)CH₃ a jejich farmaceuticky přijatelné soli, když sloučenina obsahuje buď kyselou nebo bazickou funkční skupinu.

Výhodným provedením předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde R je fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(O)fenyl, R₃ a R_s jsou -H, R₄ je -OH a R_3O je -H nebo -C(O)CH₃. Jiné výhodné provedení předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde / je s výhodou fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC.(O) OC(CH ) , R, a R jsou -H, R je -OH a R „ je -H nebo -C(O)CH . Další výhodné provedení předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde R_l je s výhodou fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(O)NHC(CH₃í₃, R₃ a R_s jsou -H, R₄ je -OH a R_3O je -H nebo -C(O)CH₃.

Provedením předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -CH , -C_sH_s nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy, hydroxy nebo nitro a R₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O)H, -NHC(O)C_x-C_xoalkyl, (s výhodou -NHC(O)C₄-C_ealkyl), -NHC(O)fenyl, -NHC(O)fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C -C₄ alkyly, C -C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -NHC(O)C(CH₃}=CHCH₃, -NHC{0)C(CH₃)₃, -NHC(O)OCH₂fenyl, -NH₂, -NHSO₂-4-methylfenyl, -NHC (O) (CHJ ₃ COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)fenyl, -OH, -NHC(O)-1-adamanty1, -NHC(0)0-3-tetrahydrofuranyl, -NHC(O)0-4-tetrahydropyranyl, -NHC (O)CHC(CH ) , -NHC(O)C(CH ) , -NHC(0)OC-C alkyl, -NHC(O)

3 3 3 JL Uz

NHC₁-C_loalkyl, -NHC(O)NHfenyl, -NHC(O)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro.

Provedením předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde X² je -H.

Provedením předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, kde X² je -H, kde R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

-ch₃,

-C₆H₌ nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C -C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_g dialkylaminy, hydroxy nebo nitro,

-2-furyl, -2-thienyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo 3,4methylendioxyfenyl,

R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O)H, -NHC(0)C_x-C_ioalkyl (s výhodou -NHC(0)C₄-C_salkyl), -NHC(O) fenyl, -NHC(O) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C -C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trif luormethyly, C₂-C₆ dialkylaminy, hydroxyly nebo nitro, -NHC(0)C(CH₃)= CHCH,, -NHC(0)C(CH ) . -NHC (0) OCH,fenyl, -NH , -NHSO -4methylfenyi, -NHC(0)(CH₂)₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)fenyl, -OH, -NHC(O)-1-adamantyl, -NHC{0)0-3-tetrahydrofuranyl, -NHC{0) 0-4-tetrahydropyraný1, -NHC(O)CH₂C(CH₃)₃, -NHC(O)C(CH₃)₃, -NHC(0)0C_x-C_iOalkyl, -NHC(0)NHC_x-C_xoalkyl, -NHC (0) NHfenyl, -NHC(0)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly,

C_x-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly,

C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro, -NHC(0)C₃-C_acycloalkyl,

-NHC(O)C(CH CH ) CH , -NHC(0)C(CH) CHCI, -NHC(O)C(CH ) 2323 322 -> 2

CH₂CH₃, ftalimido, -NHC(0)-1-fenyl-1-cyklopentyl, -NHC(O)15

1-methyl-1-cyclohexy1, -NHC(S)NHC(CH₃)₃ nebo -NHC(O)NHCC(CH₃)₃,

R₃ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O) fenyl nebo -NHC(0)C(CH₃)₃, s celkovou výhradou, že jeden z R₂ a R₃ je -H, ale R₂ a R₃ nejsou oba -H,

R₄ je -H nebo je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -OH, 0Ac(-C(0)(CH₃), -OC(O)CH₂C(C1)₃, -OCOCH₂CH₂NH₃~ HCOO, -NHC(0)fenyl, -NHC(O)OC(CH₃)₃, -OCOCH₂CH₂COOH a jeho farmaceuticky přijatelných solí, -OCO(CH₂)₃COOH a jeho farmaceuticky přijatelných solí a -OC(0)-Z-C(0)-R' ( kde Z je ethylen (-CH₂CH₂-), propylen (-CH₂CH₂CH₂-), -CH=CH-, 1,2- cyklohexan nebo 1,2-fenylen, R' je -OH, -OH báze, -NR₂R₃, -0R\, -SR\, -OCH₂C(O)NR\R'_s, kde R'₂ je -H nebo -CH₃, kde R\ je - (CH ) NR 'R' nebo -(CH,) N*R 'R' R' X, kde n je 1 až 3, R₄ je -H nebo C_i-C₄ alkyl, R'_s je -H, C_x-C₄ alkyl, benzyl, hydroxyethyl, -CH₂CO₂H nebo dimethylaminoethyl, R ' a R'₇ jsou -CH₃, -CH₂CH₃, benzyl nebo R_e'a R\ spolu s dusíkovým atomem z NR_s'R'₇ tvoří pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo M-methylpiperazino skupinu, R'_a je -CH , -CH₂CH₃ nebo benzyl, X* je halid a báze je NH₃, (H0C_,H₄)₃N, N(CH ) , CH N(CH CH ) NH, NH,(CH) NH,, N-methylqlukamin, NaOH nebo KOH), -0C(0)(CH ) NR²R³ (kde n je 1 až 3, R² je (R'MNH₂ (kde R

-H nebo C_x-C₃alkyl a R³ je -H nebo C_l-C₃alkyl), -OC(O)CHje vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H,

-CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -ch₂fenyl, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂CH₂C00H, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂, zbytek aminokyseliny prolinu, -OC(0)CH=CH₂, -C(0)CH₂CH₂C(0)NHCH CH SO Y*, -OC (0) CHCH C (0) NH CH CH SO Y*, kde ’Γ je «Λ x* * 2 2

Na* nebo N*(Bu)

OC(0)CH₂CH₂C(0)OCH₂CH₂COH,

R_s je -H nebo -OH, s celkovou výhradou, že když R_s je -OH, R₄ je -H, a s další výhradou, že když R_s je -H, R₄ je jiné než -H,

R_s je když R₇ je alfa-R_7l:betaR₇₂, pak jeden z R₇₁ a R₇₂ je -H a druhý z R_7i a R₇₂ je -X₇, kde X₇ je halogen nebo azid (N₃) a R_a je -CH₃,

R_s je -H:-H, když R₇ je alfaH:betaR₇₄, kde R₇₄ a R_a vzaty spolu tvoří cyklopropylový kruh,

R_e je R_es:R_6e, když R₇ je R₇₌:R_7S, kde jeden z R_as a R_6s je vzat spolu s jedním z R_7S a R_7S, aby tvořily druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, a druhý z R_ a Έί je -H, a druhý z R,_e a R je -H, a kde R_a je -CH₃,

R_s je -H:-H, když R_? je alfaR_ai:betaR_e2, kde R_ax a R_Q2 je -H a druhý z R_gi a R_a2 je -OH nebo -H a R_a je -CH₃,

R_s je -H:-H, když R₇ je alfaR_3i:betaR_g2, kde R_gr a R₃₂ je -H a druhý z R a R₂₂ je -W, kde W je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -OC(O)H, -O-C -C alkyl, -O-C-Ccycloalkyl, -O-(CH) fenyl, kde n je 1-6, -O-C(O)C-C alkyl, -O-C(O) fenyl, -O-C(O) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C₁-C₄ alkyly, C -C₃ aikoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro, -0-C(0) naftyl, -0-C(0) naftyl, substituovaný 1, 2 nebo 3 alkyly, aikoxy, halogeny, C_i-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C₆ dialkylaminy nebo nitro, -O-C(0)Ofenyl, -O-C(0)Ofenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C₃-C₄ alkyly, C_x-C₃ aikoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, -0-C(0)0 naftyl, -0- C(0)0-naftyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C₃-C₄ alkyly, C_x-C₃ aikoxy, halogeny, C_i-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro, -O-C(0)0C_i-C_ioalkyl, -O-C(O)NH-C_x-C_loalkyl, -O-C(O)NH-fenyl, -0C(O)NH-fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C alkoxy, halogeny,-C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro, -O-C(O)NHnaftyl, -O-C(O)NH-naftyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, nitro, -O-C(O)OCH₂CHC1₂, -O-C(O)OCH₂CC1₃, -OSi(R^xs)3 (kde R^xs jsou stejné nebo různé a jsou vybrán z Cx-C_salkyl nebo cykloC₃-C_salkyl, -O-(CH₃)-O-(CH₃)_nfenyl, kde n je 1-3, -0(CH )-O-(CH ) fenvl substituovaný 1, 2 nebo 3 C -C alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, a kde n je 1-3, -O-(CH₃)O-CH₂X^H₃_^, kde q je 0-3 a X je halogen a R_e je -CH₃,

R_3o je -cí, -OH nebo -0C(0)CH₃ a jejich farmaceuticky přijatelné soli, když sloučenina obsahuje buď kyselou nebo bazickou funkční skupinu.

Dalším provedením předmětu tohoto vynálezu jsou sioučeniny vzorce I kde X² je v orto, meta nebo para poloze (s výhodou v meta nebo para, výhodněji v meta poloze) a je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -C_x-C₄ alkyl, -C_x-C₃ alkoxy (s výhodou OCH₃), halogen (s výhodou Cl), -C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyl, -C₂-C_s dialkylamin, benzyloxymethyl, kyano, azid (N ), nebo nitro.

Ještě dalším provedením předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I kde X² je v orto, meta nebo para poloze (s výhodou v meta nebo para, výhodněji v meta poloze) a je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -N₃, -CN,-0CH₃ nebo -Cl. Ještě dalším provedením předmětu tohoto vynálezu jsou slou18 čeniny vzorce I kde X² je v orto, meta nebo para poloze (s výhodou v meta nebo para, výhodněji v meta poloze) a je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -N₃, -CN,-OCH₃ nebo -Cl a je -C_eH_s nebo fenyl substituovaný halogenem, R₂ je -NHC(O) fenyl, R₃ a R_s jsou -H, R₄ je -OH a R_3O je -OH nebo -OC(O)CH₃.

Dalším provedením předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I kde X² je v orto, meta nebo para poloze (s výhodou v meta nebo para, výhodněji v meta poloze) a je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -N₃, -CN,-OCH₃ nebo -Cl, R_x je s výhodou -C_SH_S nebo fenyl substituovaný halogenem, R_, je -NHC(O)C(CH₃)₃, R₃ a R_s jsou -H, R₄ je-OH a R_3O je -OH nebo -OC(O)CH₃ .

Preferovaným provedením předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I kde X² je -H a Rx je -CsHs nebo fenyl substituovaný halogenem, R2 je -NHC(O) fenyl, R3 a R= jsou -H, R4 je -OH a R3O je -OH nebo -OC(O)CH3. Jiným preferovaným provedením předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I kde X² je -H a Rx je s výhodou -C_sH_g nebo fenyl substituovaný halogenem, R_, je -NHC(0) C(CH₃) ₃, R₃ a R_s jsou -H, R₄ je -OH a R_3O je -H nebo -C0CH₃. Preferovaným provedením předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I kde X² je -H a R_x je s výhodou -C_sH_g nebo fenyl substituovaný halogenem, R₂ je -NHC(O)C(CH₃)₃, R₃ a R_g jsou -H, R₄ je -OH a R_3O je -OH nebo -0C(0)CH₃.

Provedením předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I kde X² je -H a R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -CH₃, -C_eH_g nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluor19 methyly, C₂-C_e dialkylaminy, hydroxy nebo nitro a R₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O)H, -NHC (0) C_l-C_1Qalkyl <s výhodou -NHC(0)C^-C₆alkyl), -NHC(O) fenyl, -NHC(O) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trif Iuormethyly, C₂-C_e dialkylaminy, hydroxyly nebo nitro, -NHC(0)C (CH ) = CHCH₃, -NHC(O)C(CH₃)₃, -NHC(O)OCH₂fenyl, -NH₂, -NHS0₂-4methylfenyl, -NHC(0)(CH₂)₃COOH, -NHC(0)-4-(SO₃H)fenyl, -OH, -NHC(0)-1-adamantyl, -NHC(0)0-3-tetrahydrofuranyl, -NHC(O) 0-4-tetrahydropyranyl, -NHC(0)CH₂C(CH₃)₃, -NHC(0)C(CH₃)₃, -NHC(O) 0C_x-C_ioalkyl, -NHC(0)NHC_x-C_xoalkyl, -NHC (0) NHf enyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C-C alkyly, C_x-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifIuormethyly, C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro,

Tento vynález také zajiščuje analogy delta ¹²·^Χ3 isotaxolu obecného vzorce Ha

a obecného vzorce lila

a obecného vzorce IVa a obecného vzorce Va

Br, Cl, jsou jak ' ^x3 isokde X_, je vybraný ze skupiny, kterou tvoří F, I nebo -N a kde W, R , R , R_, R, R , R__ a X²

Z> Cy byly definovány shora.

Tento vynález také zajišťuje analogy delta ¹² taxolu obecného vzorce II

a obecného vzorce III

a obecného vzorce IV

a obecného vzorce V

a obecného vzorce VI

a X² jsou jak kde X₇ je vybraný ze skupiny, kterou tvoří F, Br, Cl,

I nebo -N₃ a kde W, R_x, R₂, R₃, R₄, R_s, R_3O byly definovány shora.

Provedením tohoto vynálezu jsou analogy 7-deoxy 7beta,8beta-methano-delta ^12,13 iso-taxolů obecného vzorce II (nebo Ha) , kde

R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -CH , -C H nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C_,-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro,

R^ j^e vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O) C_x-C_ioalkyl (s výhodou -NHC(O)C₄-C_ealkyl), -NHC(0)fenyl, -NHC(O) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy, hydroxyly nebo nitro, -NHC(O)C(CH₃)=CHCH , -NHC(0)C(CH₃)₃, -NH₂, -NHSO₂-4-methylfenyl, -NHC(0)(CH₂)₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)fenyl, -OH, -NHC(O)-1-adamantyl, -NHC(0)0-3-tetrahydrofuranyl, -NHC(0)0-4-tetrahydropyranyl, -NHC(0)CH C(CH ) , -NKC(0)C(CH ) , -NHC(0)OC-C alkyl, -NHC(0)NHC_x-C_xoalkyl, -NHC(0)NHfenyi substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃alkoxy, halogeny, alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, -NHC(O)C₃-C_gcycloalkyl,

R₃ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O) fenyl nebo -NHC(0)C(CH₃)₃, s celkovou výhradou, že jeden z R₂ a R₃ je -H, ale R₂ a R₃ nejsou oba -H,

R₄ je -H nebo je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -OH, OAC(-C(O)(CH₃), -OC(O)CH₂C(C1)₃, -0C0CH₂CH₂NH₃~ HCOO, -NHC(O)fenyl, -NHC(0)OC(CH_a)₃, -OCOCH₂CH₂COOH a jeho farmaceuticky přijatelné soli, -0C0(CH₂)₃COOH a jeho farmaceuticky přijatelných solí a -0C(0)-Z-C(0)-R' ( kde Z je ethylen (-CH CH propylen (-CHCH.CH-), -CH=CH-, 1,2- cyklohexan nebo 1,2-fenylen, R’ je -OH, -SR' , -OCH C(O)NR' R' kde R'

-OH báze, -NR₂'R'₃

-OR' je -H nebo -CH₃, kde R'₃ je

-(CH ) NR 'R' nebo -(CH,) N*R 'R' R' X', kde n je 1 až

ΓΧ 6 *7 2 ΣΊ «5 z O

3, R' je -H nebo C -C alkyl, R' je -H, C -C alkyl, benzyl, hydroxyethyl, -CH₂CO₂H nebo dimethylaminoethyl, R_s' a R' jsou -CH₃, -CH₂CH₃, benzyl nebo R_s'a R'_v spolu s dusíkovým atomem z NR_s'R'₇ tvoří pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo M-methylpiperazino skupinu, R'_a je -CH₃, -CH₂CH₃ . nebo benzyl, X” je halid a báze je NH₃, (HOC₂H₄)₃N, N(CH ) , CH N(CH,CH ) NH, NH (CH ) NH , N-methylglukamin, NaOH nebo KOH), -0C(0)(CH ) NR²R³ (kde n je 1 až 3, R² je n

-H nebo C₁-C₃alkyl a R³ je -H nebo C₁-C₃alkyl), -OC(O)CH(R)NH₂ (kde R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -CH , -CH CH{CH ) , -CH(CH )CH CH , -CH , -CH(CH ) , -CH 3 2 32 3 23 3 3 a fenyl, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂CH₂COOH, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂, zbytek aminokyseliny prolinu, -OC(O)CH=CH₂, -C(O)CH₂CH₂C(0) ΝΉCH,CK SO Y*, -0C(0)CH_CH,C(0)NH CH,CH,SO ’Y*, kde ’Γ je

Na* nebo N*(Bu) , -OC(0)CH CH C(O)OCH CH COH,

2 2 2 2

R_s je -H nebo -OH, s celkovou výhradou, že když R_s je -OH, R₄ je -H, a s další výhradou, že když R₌ je -H, R₄ je jiné než -H,

R_3o je -H nebo -C(O)CH₃ a jejich farmaceuticky přijatelné soli, když sloučenina obsahuje buď kyselou nebo bazickou funkční skupinu.

Výhodným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II (nebo Ila), kde R_t je fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(O)fenyl, R₃ a R_s jsou

-H a R_3O je -H nebo -C(O)CH₃. Jiné výhodné provedení předmš25 tu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce II (nebo Ha) , kde R_x je s výhodou fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(O)- OC(CH₃)₃, R₃, R_s a R_3o jsou -OH. Další výhodné provedení předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce II (nebo Ha) , kde R_x je s výhodou fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R„ je -NHC(O)- OC(CH ) , R a R jsou -H a R_3q je -OC(O)CH₃. Jiné výhodné provedení předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce II (nebo Ha) , kde R_x je s výhodou fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(O)- OC(CH₃)₃, R₃ a R_s jsou -H a R_3O je -OH nebo -OC(O)CH₃.

Dodatečná výhodná provedení vzorce II zahrnují: sloučeninu podle vzorce II, jmenovitě 7-deoxy 7-beta,

8beta -methano-delta ¹²'¹³-iso-taxol, sloučeninu podle vzorce II, jmenovité 2'-(((2,2,2trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy- 7-beta,3beta- methanodelta^{12, 13}-iso-taxol, sloučeninu podle vzorce II, jmenovité 10-acetyl7-deoxy- 7-beta,8beta- methano- delta^12,13-iso-taxoter, sloučeninu podle vzorce II, jmenovitě N-debenzoyl-N(t-butyl)amino karbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methano- delta ¹²'¹³-iso-taxol.

Výhodné provedení předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce II (nebo Ha) , kde R je s výhodou fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(0)NHC(CH₃)₃, R₃ a R jsou -H, R je -OH a R je -H nebo -C(O)CH.

^J 30 ^J 3

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou analogy 7-halodelta ¹²'¹³-iso-taxolu obecného vzorce III, kde

X₇ je vybraný ze skupiny, kterou tvoří F, Br, Cl a I,

R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -CH₃, -C_eH_s nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, - .

R₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O) fenyl, -NHC(O) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_X-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -NHC(0)C(CH₃) = CHCH , -NHC(0)C(CH ) , -NH,, -NHSO,-4-methylfenyl, -NHC(O)(CH₂)₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)fenyl, -OH, -NHC(O)-1- adamantyl, -NH- C(0)0-3-tetrahydrofuranyl, -NHC(0)0-4- tetrahydropyranyl, -NHC(O)CH₂C(CH₃)₃, -NHC(0)C(CH₃)₃, -NHC(0)OC_X-C_XQ alkyl, -NHC(0)NHC_x-C_xoalkyl, -NHC(0)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro, -NHC(O)- C₃-C_ecycloalkyl,

R₃ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NKC(O) fenyl nebo -NHC(0)C(CK₃)₃, s celkovou výhradou, že jeden z R₂ a R₃ je -H, ale R₂ a R₃ nejsou oba -H,

R^ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -OH, OAc (-C(O)(CH₃), -OC(O)CH₂C(C1)₃ -OCOCH₂CH₂NH₃~ HC00-, -NHC(O) fenyl, -NHC(0)OC(CH₃)₃, -OCOCH₂CH₂COOH a jeho farmaceuticky přijatelné soli, -0C0(CH₂)₃COOH a jeho farmaceuticky přijatelné soli a -0C(0)-Z-C(O)-R' ( kde Z je ethylen (-CH₂ CH₂-), propylen (-CH₂CH₂CH₂-), -CH=CH-, 1,2-cyklohexan nebo 1,2-fenylen, R' je -OH, -OHbáze, -NR₂'R₃, -0R'₃, -SR₃, -OCH₂C(O)NR\R\, kde R\ je -H nebo -CH₃, kde R\ je -(CH,) NR 'R\ nebo - (CH,) N*R 'R R' X, kde n je 1 až 3, R'^ je -H nebo C_x-C₄ alkyl, R'_e je -H, C_x-C₄ alkyl, ben27 ζγΐ, hydroxyethyl, -CH₂CO_,H nebo dimethylaminoethyl, R ' a R'_v jsou -CH₃, -CH₂CH₃, benzyl nebo R_e'a R'_v spolu s dusíkovým atomem z NR_g'R'_? tvoří pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo M-methylpiperazino skupinu, R'_a je -CH₃, -CH₂CH₃ nebo benzyl, X' je halid a báze je NH₃, (HOC₂H₄)₃N, N(CH ) , CH N(CH CH ) NH, NH (CH ) NH , N-methylglukamin, Na OH nebo KOH), -0C(0)(CH > NR²R³ (kde n je 1 až 3, R² je -H nebo Cx-C3alkyl a R³ je -H nebo Cx-C₃alkyl), -0C(0)CH(R)NH₂ (kde R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -ch₃, -ch₂ch(ch₃)₂, -ch(ch₃)ch₂ch₃, -ch₃, -ch(ch₃)₂, -ch₂fenyl, -(CH ) NH , -CHCH COOH, -(CH ) NHC(=NH)NH , zbytek aminokyseliny prolinu, -OC(O)CH=CH₂, -C(0)CH₂CH₂C(O)NHCH CH SO Ύ, -OC(O)CH CH C(0)NHCH CH SO “ Y‘, kde Y* je

223 22 223 ^J

Na* nebo N*(Bu) , -0C(0)CH CH C(O)OCH CH COH, *4 2 2 2 2

R_s je -H nebo -OH, s celkovou výhradou, že když R_s je -OH, pak R₄ je -H, a s další výhradou, že když R_s je -H, pak R₄ je jiné než -H,

R_3O je -H nebo -C(O)CH₃ a jejich farmaceuticky přijatelné soli, když sloučenina obsahuje buď kyselou nebo bazickou funkční skupinu.

Sloučeniny vzorce III (nebo lila) zahrnují jak 7-alfa, tak 7-beta konfiguraci 7-halo substituce. Halo znamená -F, -Br, -Cl, -I nebo -N₃.

Ve sloučeninách vzorce III (nebo lila) X₇ je s výhodou -F a R₃ a R_s jsou s výhodou -H a R je s výhodou fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny.

Preferovaným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce III (nebo lila), kde R je s výhodou fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(0)-OC{CH₃)₃, R₃ a R_s jsou

-H, R₄ je -H a R_3O je -OH nebo -OCOCH₃.

Další preferovaná provedení jsou sloučenin vzorce III (nebo lila) zahrnují:

sloučeninu vzorce III (nebo lila), kde R₄ je -H a R_s je

-OH, sloučeninu vzorce III (nebo lila), kde R₄ je jiné než -H a R je -H, sloučeninu vzorce III (nebo lila), kde R₃ je Ή a R_x je fenyl nebo substituovaný fenyl, sloučeninu vzorce III (nebo lila), kde Χ_Ύ je -F, sloučeninu vzorce III (nebo lila), kde X₇ je -alfa-F sloučeninu vzorce III (nebo lila), kde X_, je -F, R₄ je jiné než -H a R_s je -H, sloučeninu vzorce III (nebo lila), kde X₇ je -F, R₃ je -H a R je fenyl nebo substituovaný fenyl, sloučeninu vzorce III vybranou ze skupiny, kterou tvoří 7-deoxy-7-delta¹²'¹³-iso-fluortaxol a 2'-((2,2,2,- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7-delta¹²'¹³-iso-fluortaxol a sloučeninu vzorce III, jmenovitě N-debenzoyl-n(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7-delta^x2'¹³-iso-fluortaxol.

Dodatečnými preferovanými provedeními vzorce III jsou sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří 7-deoxy- 7alfafluor-delta¹²'¹³-iso-taxol, 7-deoxy-7beta-fluor-delta¹²'¹³iso-taxol, 2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7- deoxy- 7alfa-fluor-delta^{12 13}-iso-taxol a 2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta-fluor-delta¹²'¹³-isotaxol.

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou analogy delta^6,7

-delta^{12 13}-iso-taxolu obecného vzorce IV (nebo IVa), kde

R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -CH,, -C H nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy, hydroxy nebo--nitro,

R₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O)H, -NHC(0)C_x-C_xo alkyl, -NHC(0)fenyl, -NHC(O)fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃alkoxy, halogeny, C -C alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -NHC(O)C(CH₃)=CHCH₃, -NHC(0)C(CH₃)₃, -NH₂, -NHS0₂-4methylfenyl, -NHC(O) (CHJ ₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)fenyl, -OH, -NHC(0)-1-adamantyl, -NHC(0)0-3-tetrahydrofuranyl, -NHC(O) 0-4-tetrahydropyranyl, -NHC(0)CH₂C(CH₃)₃, -NHC(0)C(CH₃)₃, -NHC(0)0C_x-C_xoalkyl, -NHC(0)NHC_x-C_xoalkyl, -NHC(0)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C -C alkyly, C_x-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_g dialkylaminy nebo nitro nebo -NHC(O)- C₃-C_acycloalkyl a R₃, R₄, R_s a R_3q jsou jak byly definovány shora.

Preferovaným provedením předmětu tohoto vynálezu jsou analogy delta®-delta¹²'¹³-iso-taxolu obecného vzorce IV (nebo IVa), kde R_x je -C_gH_s nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(0)C_sH_s, R₃ a R_s jsou -H, R₄ je -H a R_3O je -OCOCH₃. Jiným preferovaným provedením předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IV (nebo IVa), kde R_x je s výhodou -C_eH_s nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(O)-OC(CH₃)₃, R₃ a R_s jsou -H, R₄ je -H a R_3O je -OH. Jiným preferovaným provedením předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IV (nebo IVa), kde R_x je s výhodou -C_eH_s nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(0)NHC(CH ),, R a R, jsou -H, R je -H a R,„ je -OH ne30 bo -OCOCH₃.

Výhodná provedení vzorce IV zahrnuj í:

sloučeninu podle vzorce IV, jmenovitě 7-deoxy- delta ^e'⁷-d_eita ¹²'¹³-iso-taxol, sloučeninu podle vzorce IV, jmenovitě 2'-(((2,2,2trichlorethyl) oxy) karbonyl) -7-deoxy-delta“³' ⁷delta¹²'¹³ -isotaxol a sloučeninu podle vzorce IV, jmenovitě 10-acetyl7-deoxy-delta^s'⁷delta¹²'¹³-iso-taxoter, sloučeninu podle vzorce IV, jmenovitě N-debenzoyl-blít-butyl) amino karbonyl-7-deoxy-delta®· ⁷delta ¹²-¹³-iso- taxol.

Výhodné provedení předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce V (nebo Va), kde R_x je fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(O)NHC(CH₃)₃, R₃ a R_s jsou -H, a R_ao je -C(O)CH₃.

Jiným preferovaným provedením předmětu tohoto vynálezu je sloučenina vzorce V (nebo Va), kde R_x je s výhodou fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(0)CH₂C(CH₃)₃ a R , R_s a R_3O jsou -H, Dalším preferovaným provedením předmětu tohoto vynálezu je sloučenina vzorce II, kde R_x je s výhodou fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(O)CH₂C(CH₃)₃ a R₃ a R_s jsou -H a R_3O je -0C0CH₃. Dalším preferovaným provedením předmětu tohoto vynálezu je sloučenina vzorce I, kde R je s výhodou fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC (0) CH_,C (CH₃) ₃, R₃ a R_s jsou -H, R je -H a R je -OH nebo -OCOCH .

Dalším provedením předmětu tohoto vynálezu jsou analogy iso-taxolu obecného vzorce V (nebo Va), kde R_x je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -ČH₃, -C_eH₌ nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy, hydroxy nebo nitro,

R₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O) fenyl, -NHC(O)fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃alkoxy, halogeny, C,-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -NHC(0)C(CH₃)= CHCH₃, -NHC(O)C(CH₃) ₃, -NH₂, -NHSO₂-4-methylfenyl, -NHC(O) (CH₂)₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)fenyl, -OH, -NHC(O)-1- adamantyl, -NHC(0)0-3-tetrahydrofuranyl, -NHC(O) 0-4- tetrahydropyranyl, -NHC(O).CH₂C(CH₃) ₃ , -NHC(O) C(CH₃) ₃, -NHC (0) 0C_x-C_io alkyl, -NHC(0)NHC_x-C_xoalkyl, -NHC(0)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, -NHC(0)-C -C cycloalkyl a R . R, R_e a R jsou jak byly definovány shora.

Sloučeniny vzorce V (nebo Va) zahrnují jak 7-alfa, tak 7-beta konfiguraci 7- hydroxy substituce.

Provedením tohoto vynálezu jsou analogy 7-deoxy- 7-W-delta^12,13-iso-taxolu obecného vzorce VI (nebo via), kde

R_x je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -CH₃, -C_eH₌ nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, ^r2 j^e vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(0)C_x-C_xo alkyl, (s výhodou -NHC(O)C₄-C_ealkyl), -NHC(O) fenyl, -NHC(0)fenyl substituovaný l, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly,

C₂-C_sdialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -NHC(O)C(CH₃)=CHCH₃, -NHC(0)C(CH,). -NH,, -NHSO,-4-methylfenyl, -NHC(O)(CH )

COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H) fenyl, -OH, -NHC(O)-1-adamantyl, -NHC(O)0-3-tetrahydrofuranyl, -NHC(O)0-4-tetrahydropyranyl, -NHC(O)CH₂C(CH₃)₃, -NHC(O)C(CH₃)₃, -NHC(O)OC_X-C_1Qalkyl, -NHC (O)NHC₁-C_ioalkyl, -NHC(O)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C -C₄ alkyly, C_i-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthío, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, -NHC(O)- C₃-C_a cycloalkyl,

R₃ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O) fenyl nebo -NHC(O)C(CH₃) , s celkovou výhradou, že jeden z R₂ a R₃ je -H, ale R₂ a R₃ nejsou oba -H,

R₄ je -H nebo je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -OH, OAc(-C(O)(CH₃), -0C(0)CH₂C(C1)₃, -ococh₂ch₂hh₃~ hcoo-,

-NHC(O)fenyl, -NHC(O)OC(CH₃)₃, -OCOCH₂CH₂COOH a jeho farmaceuticky přijatelné soli, -OCO(CK₂)₃COOH a jeho farmaceuticky přijatelných soli a -OC(O)-Z-C(O)-R' (kde Z je ethylen (-CH₂CH₂-), propylen (-CH₂CH_,CH₂-) , -CH=CH-, 1,2- cyklohexan nebo 1,2-fenylen, R' je -OH, -OH báze, -NR₂'R'₃, -0R'₃, -SR\, -OCH₂C(O)NR'₄R'_s, kde R'₂ je -H nebo -CH₃, kde R'₃ je -(CH₂)_n NR_s'R\ nebo -(CH₂)_n N*R_e'R\R'_eX“, kde n je 1 až 3, R'₄ je -H nebo C_x-C₄ alkyl, R'₌ je -H, C_x-C₄ alkyl, benzyl, hydroxyethyl, -CH₂CO_,H nebo dimethylaminoethyl, R_e a R'₇ jsou -CH₃, -CH₂CH₃, benzyl nebo R_s'a R_v spolu s dusíkovým atomem z NR_s'R'_T tvoří pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo M-methylpiperazino skupinu, R' je -CH₃, -CH₂CH₃ nebo benzyl, X je halid a báze je NH₃, (HOC₂H₄)₃N, N(CH ) , CHN(CHCH)NH, NH (CH ) NH , N-methylglukamin, ' 2 6

2n 3

NaOH nebo KOH), -OC(O)(CH ) NR²R³ (kde n je 1 až 3, R² je

-H nebo C_x-C₃alkyl a R³ je -H nebo C_x-C₃alkyl), -OC(O)CH(R)NH₂ (kde R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -ch₂fenyl, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂CH₂COOH, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂ , zbytek aminokyseliny prolinu, -OC(O)CH=CH₂, -C(O)CH₂CH₂C(O)NHCHCKSQ-’Γ, -OC(O)CH CH C(O)NH CH CH SO 'Y*, kde Y* je Na* nebo N*(Bu)₄, -OC(0)CH₂CH₂C(O)OCH₂CH₂COH,

R_s je -H nebo -OH, s celkovou výhradou, že když R_s je -OH, R₄ je -H, a s další výhradou, že když R_s je -H, R₄ je jiné než -H,

R_3o je -H nebo -C(O)CH₃ a jejich farmaceuticky přijatelné soli, když sloučenina obsahuje buď kyselou nebo bazickou funkční skupinu.

Jiným provedením tohoto vynálezu jsou analogy 7-deoxy7-W-delta¹²'¹³-iso-taxolu obecného vzorce VI (nebo Via), kde

R_x je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -CH₃, -C_sH_s nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C-C alkylthio, trifIuormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro,

R₂ vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O) C_x-C_ia alkyl, (s výhodou -NHC(0)C₄-C_salkyl), -NHC(O) fenyl, -NHC(0)fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifIuormethyly, C₂-C_edialkylaminv, hydroxy nebo nitro, -NHC(0)C(CH₃)=CHCH₃, -NHC(0)C(CH₃)₃, -NH₂, -NHS0₂-4-methylfenyl, -NHC(0)(CH₂)₃ COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)fenyl, -OH, -NHC(0)-1-adamantyl,

-NHC(0)0-3-tetrahydro f uranyl, -NHC(0)0-4-tetrahydropyraný1,

-NHC(O)CH₂C(CH₃)₃, -NHC(O)C(CH_a)₃, -NHC(0)OC_L-C_xoalkyl, -NHC (0)NHC_x-C_xoalkyl, -NHC(0)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3

C₁-C₄ alkyly, C_x-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, -NHC(O)- C₃-C_a cycloalkyl, a w je vybrán ze skupiny, kterou tvoří propionyl,

0-(2,2-dichlorethyl)karbonát,

0-(2-chlorethyl)karbonát,

0-methyl,

0-propyl,

0-allyl,

O-methoxymethyl,

O-ethoxymethyl,

0-methoxyethoxymethyl,

O-benzyloxymethyl,

0-(2,2,2-trichlorethoxy)methyl,

0-(2,2,2-trichlorethoxy)methoxymethyl a R , R₄, R_s a R_3o jsou jak byly definovány shora.

Jiným preferovaným provedením tohoto vynálezu jsou analogy 7-deoxy- 7-W- -delta¹²'¹³-iso-taxolu obecného vzorce VI, kde

R_x je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -CH₃, -C_gH_s nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_a dialkylaminy, hydroxy nebo nitro,

R₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O) C₁-C_1O alkyl, (s výhodou -NHC(0) C/-C_ealkyl), -NHC(0)fenyl, -NHC(O)fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 alkyly,

C_j_-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly,

C₂-C_edialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -NHC(0)C(CH₃)=CHCH_a,

-NHC(0)C(CH₃)_a, -NH₂, -NHSO₂-4-methylfenyl, -NHC(O) (CHJ ₃ COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)fenyl, -OH, -NHC(O)-1-adamantyl, -NHC(O)0-3-tetrahydrofuranyl, -NHC(O)0-4-tetrahydropyranyl, -NHC(O)CH₂C(CH₃)₃, -NHC(O)C(CH₃)₃, -NHC(0)0C_x-C_ioalkyl, -NHC (O)NHC_x-C_xoalkyl, -NHC(O)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C -C dialkylaminy nebo nitro, -NHC(O)- C -C cycloalkyl, a

W je vybrán ze skupiny, kterou tvoří O-ethoxymethyl,

O-methoxyethoxymethyl,

O-benzyloxymethyl,

0-(2,2,2-trichlorethoxy)methyl,

0-(2,2,2-trichlorethoxy)methoxymethyl a

R₃, R₄, R_S a R jsou jak byly definovány shora.

Výhodné provedení předmětu tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce VI, kde R_x je fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(0)C_sH_s, R₃ a R_s jsou -H, a R_3o je -C(O)CH . Jiným preferovaným provedením předmětu tohoto vynálezu je sloučenina vzorce VI, kde R_x je s výhodou fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(0)CH₂C(CH₃) a R₃, R_s a R_3o jsou -H. Dalším preferovaným provedením předmětu tohoto vynálezu je sloučenina vzorce VI, kde R_x je s výhodou fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(O)CH₂C(CH₃) ₃ a R₃ a R_s jsou -H a R_3O je -0C0CH₃. Dalším preferovaným provedením předmětu tohoto vynálezu je sloučenina vzorce VI, kde R_x je s výhodou fenyl nebo fenyl substituovaný halogeny, R₂ je -NHC(0)CH₂C(CH₃) , R₃ a R_s jsou -H, R je -H a R je -OH nebo -OCOCH .

3 O ^J 3

Ve sloučeninách vzorce VI je W s výhodou vybrán ze skupiny, kterou tvoří propionyl,

0-(2,2-dichlorethyl)karbonát,

0-(2-chlorethyl)karbonát,

0-methyl,

0-propyl,

0-allyl,

O-methoxymethyl,

O-ethoxymethyl,

O-methoxyethoxymethyl,

O-benzyloxymethyl,

0-(2,2,2 -trichlorethoxy)methyl,

0-(2,2,2-trichlorethoxy)methoxymethyl a výhodněji

O-methoxymethyl,

O-ethoxymethyl,

O-methoxyethoxymethyl,

O-benzyloxymethyl,

0-(2,2,2-trichlorethoxy)methyl,

0-(2,2,2-trichlorethoxy)methoxymethyl.

Příklady -NHC(O) C^-C^alkylů zahrnují -NHC(0)-n- pentyl a -NHC(O)CH(CH₃)CH₂CH₃.

Příklady C -C_e alkylů zahrnují přímé a rozvětvené alkylové řetězce včetně například methylu, ethylu, isopropylu, t-butylu, isobutylu a 2-methylpentylu.

Příklady C₁-C₃ aikoxy jsou methoxy, ethoxy, propoxy a jejich isomerní formy.

Halogen se týká -F, -Br, -Cl, -I nebo N₃.

Příklady sloučenin vzorce II podle tohoto vynálezu za37 hrnuj í:

2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

2'-succinyl-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^{12 13}-iso taxol;

¹ - (-alanyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²·¹³iso-taxol mravenčan,

2'-glutaryl-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹² *¹³-iso taxol;

2'- [-C(O)(CH₂)₃C(O)NH(CH₂)₃N(CH₃)₂)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol;

' - (-sulfopropionyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta¹²'¹³-iso-taxol;

2¹ -(2-sulfoethylamido)succinyl-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2'-(3-sulfopropylamido)succinyl-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹² · ¹³-iso-taxol;

2'- (triethylsilyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta¹²¹¹³-iso-taxol;

2'-(t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta¹² ·¹³-iso-taxol;

2'-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹² ·¹³-iso-taxol;

2'-(Ν,Ν-dimethylglycyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta^{12 13}-iso-taxol;

2'-(glvcyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta^{12 13}-iso-taxol;

2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano38 delta^X2'^x3-iso-taxol;

2’-(L-leucyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta¹²'^X3-iso-taxol;

2¹ -(L-isoleucyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta^X2'^X3-iso-taxol;

2'-(L-valyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta^X2' ^X3-iso-taxol;

2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta¹²'^x3-iso-taxol;

2’-(L-prolyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta^x2'¹³-iso-taxol;

2’-(L-lysyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta¹² * ^x3-iso-taxol;

2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta¹²'¹³-iso-taxol;

2¹ -(L-arginyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta¹²'¹³-iso-taxol;

7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²'^x3-iso-taxoter, 10-acetyl-7beta,8beta-methano-delta^x2'^x3-iso-taxoter, N-debenzoyl-N-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonyl- 7-deoxy

7-beta,8beta-methano-delta^x2·^x3-iso-taxol,

N-deben2oyl-N-(1-adamantoyl)-7-deoxy-7-beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-fenylaminokarbonyl-7-deoxy 7-beta,8beta methano-delta¹²'^X3-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7beta,

8beta-methano-delta^x2'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(1-methyl-l-cyklohexylanoyl)-7-deoxy7beta,8beta-methano-delta^x2'^x3-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(1-fenyl-l-cyklopentanoyl)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-ftalimido-7-deoxy-7beta,3betamethano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-t-butylaminothiokarbonyl-7-deoxy 7-beta, 8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-t-amyloxykarbonyl-7-deoxy 7-beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-neopentyloxykarbonyl-7-deoxy 7-beta, 8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(2-chlor-l,1-dimethylethyl)oxykarbonyl7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(3-methyl-3-pentyl)oxykarbonyl- 7-deoxy7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3-desfenyl-3-(2-thienyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3-desfenyl-3'-(1-naftyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta^12,13-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(2-naftyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-bromfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta^{12 13}-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(3,4-methylendioxyfenyl)-7-deoxy-7beta,

8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,

8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3-desfenyl-3'-(4-nitrofenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3-desfenyl-3-(4-fluorfenyl) -7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol, N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-7-deoxy-7beta,Sbetamethano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol, N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3' - (4-fluorfenyl) -7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3-desfenyl-3'-(4-fluor fenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^{12 13}-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl) - 3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl) -7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^x2’^x3-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl) -7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^x2·^x3-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^x2·^x3-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^x2'^X3-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^x2'^X3-iso-taxoi, N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'- (4fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^x2'^X3-iso-taxol,

N-debenzoyl-N- (4-chlorbenzoyl) -3 '-desfenyl-3 '- (4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta^x2'^x3-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^X2'^x3-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^X2'^X3-iso-taxoi,

N-debenzoyl-N-M-methoxybenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyf enyl) -7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^{x2 X3}-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7-beta, 8beta-methano-delta¹²'^x3-iso-taxol a jejich farmaceuticky přijatelné soli, když sloučenina obsahuje buď kyselou nebo bazickou funkční skupinu.

Příklady sloučenin vzorce III podle tohoto vynálezu zahrnuj i:

2’-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbony1)-7-deoxy-7 fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxoi,

2'-succinyl-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2'-(beta-alanyl)-7-deoxy-7-fluor-delta^{12 13}-iso-taxol mravenčan,

2'-glutaryl-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2'-Í-C(O)(CH₂)₃C(O)NH{CH₂)₃N(CH₃)₂)-7-deoxy-7-fluordelta¹² '¹³-iso-taxol;

2 ’ -	-(-sulfopropionyl)-7-deoxy-7-fluor-
delta12'	•13-iso-taxol;
2 ’ -	-(2-sulfoethylamido)succinyl-7-deoxy-7-fluor-
delta12	•13-iso-taxol;
2 ' -	-(3-sulfopropylamido)succinyl-7-deoxy-7-fluor-
delta12'	•13-iso-taxol;
2 ' -	-(triethylsilyl)- 7-deoxy-7-fluor-delta12'13-iso-taxol;
2'-	-(t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-7-fluor-
delta12'	113-iso-taxol;
2 ’ ·	-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7-fluor-
delta12·	13-iso-taxol;
2' -	-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7-fluor-
delta12·	113-iso-taxol;
2’ -	-(glycyl)-7-deoxy-7-fluor-delta12,13-iso-taxol;
2' -	-(L-alanyl)-7-deoxy-7-fluor-delta12·13-iso-taxol;
2'-	-(L-leucyl)-7-deoxy-7-fluor-delta12'13-iso-taxol;
2' -	-(L-isoleucyl)-7-deoxy-7-fluor-delta12'13-iso-taxol ;
2'	-(L-valyl)- 7-deoxy-7-fluor-delta12·13-iso-taxol;
2' -	(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7-fluor-
delta12·	113-iso-taxol;
2' -	-(L-prolyl)-7-deoxy-7-fluor-delta12'13-iso-taxol;
2'	-(L-lysyl)- 7-deoxy-7-fluor-delta12·13-iso-taxol;
2' -	-(L-glutamyl)-7-deoxy-7 -fluor-delta12·13-iso-taxol;

2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹² · ¹³-iso-taxol; 7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxoter, lO-acetyl-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

N-debenzoyl-N-tetrahydropyran-3-yloxykarbonyl- 7-deoxy

7-fluor-delta^12,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-pivaloyl-7-deoxy-7-fluordelta^12,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-n-hexylaminokarbonyl-7-deoxy 7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(t-butyl} aminokarbonyl-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(1-methyl-l-cyklohexylanoyl)-7-deoxy7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(1-fenyl-1-cyklopentanoyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-f talimido- 7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-1-butylaminothiokarbonyl- 7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-1-amyloxykarbonyl-7-deoxy-7 fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-neopentyloxykarbonyl-7-deoxy 7fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(2-chlor-1,l-dimethylethyl)oxykarbonyl7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(3-methyl- 3-pentyl)oxykarbonyl-7-deoxy~ 7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

3'-desfenyi-3'-(2-furyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3' -(1-naftyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³ -iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(2-naftyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7 fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-bromfenyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3' - (3 ,4-methylendioxyfenyl)-7-deoxy-7 fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'- (3,4-dimethyloxyfenyl)- 7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-nitrofenyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(445 fluorfenyl) -7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol, N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyi-3'-(4chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3-desfenyl-3'-<4fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3-desfenyl-3(4fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3-desfenyl-3'-(4fluorfenyl) -7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3-desfenyl-3'-(4methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3-desfenyl-3'-(4methoxyfenyl) -7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3-desfenyl-3-(4chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4 chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3-desfenyl-3-(4 fluorfenyl)- 7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4methoxyfenyi)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)- 3-desfenyl-3-(4 methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta^{12 13}-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²*¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4me thoxy fenyl) - 7-deoxy-7^-f luor-delta¹²'¹³ -iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol a jejich farmaceuticky přijatelné soli, když sloučenina obsahuje buď kyselou nebo bazickou funkční skupinu.

Příklady sloučenin vzorce IV podle tohoto vynálezu zahrnuj i:

2¹ -(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxydelta^6,7-delta^12,13-iso-taxol,

7-deoxy-ďelta®'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

2’-succinyl-7-deoxy-delta^s·⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2’-(-alanyl)-7-deoxy-delta⁶'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol mravenčan,

2¹-glutaryl-7-deoxy-delta⁶'⁷-delta^12,13-iso-taxol;

2'- [-C(0) (CK₂)₃C(0)NH(CH₂)₃N(CH₃)₂)-7-deoxydelta^6,7-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2’-(-sulfopropionyl)-7-deoxy-delta⁶'⁷-delta¹²'¹³iso-taxol;

' - (2-sulfoethylamido)succinyl-7-deoxy-delta®· ⁷delta¹²'¹³-iso-taxol;

2'-(3-sulfopropylamido)succinyl-7-deoxydelta^6,7-delta^12,13-iso-taxol;

2'-(triethylsilyl)-7-deoxy-delta⁶·⁷-delta¹²·¹³iso-taxol;

2' - (t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-delta^e·⁷-delta¹²'¹³iso-taxol;

- 47 2'-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-delta^s' ⁷delta¹²'¹³-iso-taxol;

2’-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-delta⁶·⁷-delta¹²'¹³iso-taxol;

²'-(glycyl)-7-deoxy-delta^{s 7}-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2¹ -(L-alanyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol;

' - (L-leucyl) -7-deoxy-delta¹⁵'⁷-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2’-(L-isoleucyl)-7-deoxy-delta^{s 7}-delta¹²·¹³-iso-taxol; 2’-(L-valyl)-7-deoxy-delta⁶'⁷-delta^12,13-iso-taxol;

2¹ -(L-fenylalanyl)-7-deoxy-delta^s'⁷-delta¹²'¹³iso-taxol;

’ - (L-prolyl) -7-deoxy-delta¹³'⁷-delta¹²· ¹³-iso-taxol;

2’-(L-lysyl)-7-deoxy-delta^s'⁷-delta^12,13-iso-taxol;

2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-delta^{s 7}-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2’-(L-arginyl)-7-deoxy-delta⁶'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol; 7-deoxy-delta⁶'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

10-acetyl-delta^s'⁷-delta¹²·¹³-iso-taxoter, N-debenzoyl-N-(1-methyl-1-cyklohexylanoyl)-7-deoxydelta⁶' ⁷-delta^12,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(1-fenyl-1-cyklopentanoyl)-7-deoxydelta⁶' ⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-ftalimido-7-deoxy-delta⁶·⁷-delta¹²'¹³ iso-taxol,

N-debenzoyl -N-1 -butylaminothiokarbonyl -7 -deoxydelta⁶'⁷-delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-t-amyloxykarbonyl-7-deoxy-delta^e'⁷delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-neopentyloxykarbonyl-7-deoxy-delta⁶'⁷delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(2-chlor-1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl7-deoxy-delta^s'-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(3-methyl-3-pentyl)oxykarbonyl-7-deoxydelta®'⁷-delta³·^2,13-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta^{12 13}iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²-¹ iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(1-naftyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³ iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(2-naftyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³ iso-taxol,

3'-desfenyl-3'- (4-methoxyfenyl)-7-deoxy-delta®'⁷delta^12,13-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-delta®'⁷delta^12,13-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-bromfenyl)-7-deoxy-delta^s'⁷delta¹²·¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(3,4-methylendioxyfenyl)-7-deoxydelta®' ⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-deoxydelta®' ⁷-delta¹²·¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-nitrofenyl)-7-deoxydelta® '⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxydelta®' ⁷-delta^12,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-7-deoxydelta®' ⁷-delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-7-deoxy49 delta®''-delta^{13, 13}-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-7-deoxydelta®' ''-delta¹³· ¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-7-deoxydelta®' ''-delta^13,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-delta®''-delta^{12 13}-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-7-deoxydelta®' ''-delta^13,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'- (4chlorfenyl) -7-deoxy-delta®' ''-delta¹³·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl) -7-deoxy-delta®' ‘'-delta¹³·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-delta®''-delta¹³·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluor fenyl) - 7-deoxy-delta® · ''-delta¹³ *¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl) -7-deoxy-delta®· ''-delta¹³'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl) -7-deoxy-delta®' ''-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-delta®''-delta¹³·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl) - 7-deoxy-delta®· ''-delta¹³ ·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl) - 7-deoxy-delta®' ''-delta^{13 13}- iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-7-deoxy-delta®’'-delta^12,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4fluorfenyl)-7-deoxy-delta®· ⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N- (4-chlorbenzoyl) -3^>-desfenyl-3''- (4-methoxyfenyl) -7-deoxy-delta®· ''-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N- (4-brombenzoyl) - 3'-desfenyl-3'- (4-methoxyfenyl) -7-deoxy-delta®* ''-delta^12,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N- (4-t-butylbenzoyl) -3'-desfenyl-3'- (4-methoxyfenyl) -7-deoxy-delta®' ''-delta^12,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N- (4-methoxybenzoyl) -3'-desfenyl-3'- (4-methoxyfenyl) -7-deoxy-delťa®* ''-delta^12,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-delta®'⁷ delta^12,13-iso-taxol a jejich farmaceuticky přijatelné soli, když sloučenina obsahuje buď kyselou nebo bazickou funkční skupinu.

Příklady sloučenin vzorce V podle tohoto vynálezu zahrnuj i:

’ - ( ( (2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-delta¹²'¹³iso-taxol, delta¹²'¹³-iso-taxol,

2¹-succinyl-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2’-(beta-alanyl)-delta^12,13-iso-taxol mravenčan,

2'-glutaryl-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2’-[-C(0) (CH₂)₃C(0)NH(CH₃)₃N(CH₃)₂)-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2’-{-sulfopropionyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2' -(2-sulfoethylamido)succinyl-delta^12,13-iso-taxol;

2'-(3-sulfopropylamido)succinyl-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2'-(triethylsilyl)-delta^12,13-iso-taxol;

2'-(t-butyldimethylsilyl)-delta^12,13-iso-taxol;

' -(N,N-diethylaminopropionyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol;

' - (N, N-dimethylglycyl)-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'-(glycyl)-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'-(L-alanyl)-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'-(L-leucyl)-delta¹²·¹³-iso-taxol;

' -(L-isoleucyl)-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'-(L-valyl)-7-delta^{12 13}-iso-taxol;

2'-(L-fenylalanyl)-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'-(L-prolyl)-delta^{12 13}-iso-taxol;

2'-(L-lysyl)-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2¹ -(L-glutamyl)-delta^{12 13}-iso-taxol;

2'-(L-arginyl)-delta¹²·¹³-iso-taxol; delta¹²·¹³-iso-taxoter,

10-acetyl-delta¹²·¹³-iso-taxoter,

N-debenzoy1- N -1 e t rahydropyran-4-y1oxykarbony1-.

delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-pivaloyl-delta¹²·¹³-iso-taxol, N-debenzoyl-N-n-hexylaminokarbonyl-delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(1-methyl-1-cyklohexylanoyl)delta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(1-fenyl-1-cyklopentanoyl)delta^12,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-ftalimido--delta¹²·¹³-iso-taxol, N-debenzoyl-N-t-butylaminothiokarbonyldelta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-t-amyloxykarbonyl-delta¹²*¹³-iso-taxol, N-debenzoyl-N-neopentyloxykarbonyldelta¹²·¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(2-chlor-1,1-dimethylethyl)oxykarbony1delta^12,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(3-methyl- 3-pentyl)oxykarbonyldelta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol, 3'-desfenyl-3'-(1-naftyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol, 3'-desfenyl-3'-(2-naftyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)--delta¹²'¹³-iso-taxol, 3'-desfenyl-3'-(4-bromfenyl)-delta¹²*¹³-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(3,4-methylendioxyfenyl)-delta¹²'¹³ iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(3,4-dimethoxyfenyl)-delta¹²'¹³ iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-nitrofenyl)-delta^12,13-iso-taxol,

3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol, N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol, N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol, N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-delta^12,13-iso-taxol, N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-delta¹²·¹³-iso-taxol, N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4fluorfenyl)-delta^12,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-delta^12,13-iso-taxol, N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-delta^12,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4fluorfenyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4ί luor fenyl) -delta^12,13-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(453 fluorfenyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3-(4methoxyfenyl-delta¹²*¹³ -iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4methoxyfenyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4fluorfenyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4methoxyfenyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4methoxyfenyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4methoxyfenyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4methoxyfenyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

N-debenzoyl-N-(4-t-butyl)aminokarbonyl-delta¹²'¹³ iso-taxol a jejich farmaceuticky přijatelné soli, když sloučenina obsahuje buď kyselou nebo bazickou funkční skupinu.

Další preferované provedení tohoto vynálezu zahrnují:

7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxoter, N-de(t-butyloxykarbonyl)-N-(t-butyl)aminokarbonyl 7-deoxy-7beta,

8beta-methano- delta¹²'¹³-iso-taxoter, 7-deoxy-7-fluor- delta ¹²'¹³-iso-taxoter, N-de-(t-butyloxykarbonyl)-N-(t-butyl) aminokarbonyl 7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxoter, 7- deoxy- delta*''-delta¹²'¹³-iso-taxoter, N-de-(t- butyloxykarbonyl)- N-(t-butyl) aminokarbonyl 7-deoxy-delta*' '-delta 12.^l3-i_so-taxoter.

Příklady sloučenin vzorce Ha podle tohoto vynálezu zahrnuj í:

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-7-deoxy-7beta,8betame thano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-2¹ -(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7-beta,8beta-methano-delta¹²'¹³ -iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-10-acetyl-7-deoxy7-beta,8beta- methano- delta¹²'¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t-butyl)· aminokarbonyl-7-deoxy-7-beta, 8beta-methano-delta¹² ' “-isotaxol ,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-2’-(((2,2,2-trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-10-acetyl-7-deoxy7-beta,8beta- methano- delta¹²'¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methano-delta¹²'¹³iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-7-deoxy-7beta,8beta55 methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano- delta¹²*¹³iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-10-acetyl-7-deoxy7-beta,8beta- methano-delta¹²*¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-7-beta, 8beta-methano-delta¹²-¹³iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹² *¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-2¹ -(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano- delta¹²·¹³iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-10-acetyl-7-deoxy7-beta,8beta- methano-delta^{12 13}-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-N-debenzoyl-N- (t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methano-delta¹² *¹³iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹² · ¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta¹²*¹³iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-10-acetyl-7-deoxy7-beta,8beta- methano-delta¹²·¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-N-debenzoyl-N(t-butyl)amino karbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methano- delta ¹²·¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-2¹-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano- delta .i³-i_s0-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-10-acetyl-7-deoxy7-beta,8beta-methano-delta^13,13-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-N-debenzoyl-N(t-butyl)amino karbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methano- delta i2.i3_iso-taxol

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-2' - ( ((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³ iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-10-acetyi-7-deoxy7-beta,8beta- methano- delta¹² · ¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-N-debenzoyl-N(t-butyl)amino karbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methano- delta ¹²·¹³-iso-taxol

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-7-deoxy-7beta, 8betamethano-delta¹³·¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-2’-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta¹²*¹³iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-10-acetyl-7-deoxy7-beta,8beta- methano- delta^13,13-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-N-debenzoyl-N- (t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-7-beta,8beta-methano-delta¹³*¹³57 iso-taxol.

Příklady sloučenin vzorce lila podle tohoto vynálezu za hrnuj í:

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-7-deoxy-7-fluordelta^{12, 13}-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³ -iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t-butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-7-fluor-delta¹²-¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-7-deoxy-7-fluordelta^{12, 13}-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-7-deoxy-7-fluordelta¹²'¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7-fluor- delta¹²'¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-7-deoxy-7-fluordelta¹² '¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7-fluor- delta^12,13- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-N-debenzoyl-N- (t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-7-deoxy-7-fluordelta¹²' ¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-2'-(((2,2, 2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7-fluor-delta^12,13- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-N-debenzoyl-N- (t- butyl) amino karbonyl-7-deoxy-7-fluor- delta ^{12 13}-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-7-deoxy-7-fluordelta^12,13-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7-fluor-delta^{12 13}- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-N-debenzoyl-N- (t- butyl) amino karbonyl-7-deoxy-7-fluor-delta ¹²'¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-7-deoxy-7-fluordelta¹²' ¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t-butyl) amino karbonyl-7-deoxy-7-fluor-delta ^12,13-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-7-deoxy-7-fluordelta¹²·¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-N-debenzoyl-N- (t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³- iso-taxol.

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-10-acetyl-7-deoxy7-fluor- delta^12,13-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-10-acetyl-7-deoxy7-fluor- delta^12,13-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-10-acetyl-7-deoxy7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-10-acetyl-7-deoxy59

7-fluor-delta^12,13-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-10-acetyl-7-deoxy7-fluor-delta^12,13-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-l0~acetyl-7-deoxy7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-10-acetyl-7-deoxy7-fluor- delta¹²'¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-10-acetyl-7-deoxy7-fluor- delta^12,13-iso-taxoter.

Příklady sloučenin vzorce IVa podle tohoto vynálezu za hrnuj i:

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-7-deoxy-delta^6,7delta¹²'¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-2’-(((2,2,2- trichloret hyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-delta⁶·⁷-delta¹²·¹³ -iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-l0-acetyl-7-deoxydelta^6,7- delta^12,13-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t-butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-delta^6,7-delta^{12 13}-iso- taxol,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-7-deoxydelta^{6, 7}-delta^12,13-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-2’-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-delta^6,7-delta^12,13- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-10-acetyl-7-deoxydelta^6,7- delta^12,13-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-delta⁶'⁷-delta¹²·¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-7-deoxydelta⁶ ' ⁷ -delta¹² ·¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-delta®'⁷- delta¹²'¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-10-acetyl-7-deoxydelta®'⁷-delta¹²·¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-delta®' ⁷-delta¹²'¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-7-deoxydelta®' ⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-2’-(( (2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-delta®'⁷- delta¹²'¹³- iso-taxol,'

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-lO-acetyl-7-deoxydelta®'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-7-deoxydelta®' ⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²·¹³ - iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-10-acetyl-7-deoxydelta®'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t- butyl) amino karbonyl-7-deoxy-delta®'⁷- delta ¹²'¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-7-deoxydelta®'⁷-delta^12,13-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³-iso- taxol,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-10-acetyl-7-deoxydelta®'⁷-delta¹²·¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-N-debenzoyl-N- (t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-7-delta®·⁷-delta ¹²'¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-7-deoxydelta® ' ⁷-delta¹² ' ¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-2’-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy) karbonyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³ - iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-10-acetyl-7-deoxydelta®'⁷- delta¹²·¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-N-debenzoyl-N- (t- butyl) amino karbonyl-7-deoxy-delta®'⁷- delta ¹²·¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-7-deoxydelta®· ⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-2’-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-10-acetyl-7-deoxydelta®'⁷- delta¹²*¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-N-debenzoyl-N- (t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-delta®'⁷-delta^12,13 - iso-taxol.

Příklady sloučenin vzorce Va podle tohoto vynálezu zahrnuj £:

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-7-deoxydelta^12,13-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy) karbonyl)-7-deoxy-delta¹²'¹³ -iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-10-acetyl-7-deoxydelta¹² '¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-kyanobenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t-butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-delta¹²·¹³-iso- taxol,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-7-deoxy62 delta^12,13-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-2 ’ -(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-delta¹²'¹³- iso-taxol,

2-debenzoyi-2-(m-methoxybenzoyl)-10-acetyl-7-deoxydelta¹² '¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-methoxybenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t- bu tyl) aminokarbonyl-7-deoxy-delta^12,13 - iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-7-deoxydelta¹² ·¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichloret· hyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy- delta^12,13- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-10-acetyl-7-deoxydelta¹²·¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-chlorbenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-delta^12,13- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-7-deoxy-delca¹²'¹³iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy- delta^12,13- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-10-acetyl-7-deoxydelta^12,13-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(m-azidobenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-delta¹²'¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-7-deoxydelta¹² '¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-delta^12,13- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-10-acetyl-7-deoxydel ta¹² ' ¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-kyanobenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t- butyl) amino karbonyl-7-deoxy- delta ¹²'¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-7-deoxydelta¹² '¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-delta¹²'¹³-iso- taxol,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-10-acetyl-7-deoxydelta¹² '¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-methoxybenzoyl)-N-debenzoyl-N- (t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-7-delta ^{12 13}-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-7-deoxydelta¹² '¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-2'-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-delta¹²'¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-10-acetyl-7-deoxydelta¹² '¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-chlorbenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t- butyl) amino karbonyl-7-deoxy-delta¹²'¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-7-deoxydelta¹²' ¹³-iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-2’-(((2,2,2- trichlorethyl) oxy)karbonyl)-7-deoxy-delta¹²'¹³- iso-taxol,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-10-acetyl-7-deoxydel ta¹² '¹³-iso-taxoter,

2-debenzoyl-2-(p-azidobenzoyl)-N-debenzoyl-N-(t- butyl) aminokarbonyl-7-deoxy-delta¹²·¹³- iso-taxol.

Dále tento vynález také zajiščuje způsob přípravy oxazolidinonů vzorce 5

ve kterých

R_x je, jak byl definován shora,

R_g je vybrán z C_x-C_s alkylů,

R_xi je fenyl substituovaný (OC_x-C₂alkyl)_n, kde n je 1 až 3,

R je vybrán ze skupiny, kterou tvoři -C(O)H, C (O)C₁-C_ioalkyl (s výhodou -C(0)C₄-C_ealkyl), -C(0)fenyl,

-C(0) fenyl substituovaný l, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -C(0)C(CH₃)=CHCH₃, -C(O)C(CH₃)₃, -C(0)OCH₂fenyl, -S0₂-4-methylfenyl, -C(0)(CH₂)₃COOH, -C(0)-4-(SO₃H) fenyl, C(0).-l-adamantyl, -C(0)03-tetrahydrofuranyl, -C(0)0-4-tetrahydropyranyl, -C(O)CH₂C(CH₃)₃, -C(O)C(CH₃)₃, -C(0)0C_x-C_ioalkyl, -C(0)NH-C_X-C_1O alkyl, -C(0)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C -C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro nebo -C(O)C₂-C_a cycloalkyl, -C(O)C(CH₂CH₃)₂CH₃, -C(O)C(CH₃)₂CH₂C1, -C(O)C-(ch₃)₂ch₂CH₃, -C(0)-1-fenyl-1-cyklopentyl, -C(0)-1-methyl-l- cyclohexyl, -C(S)NHC(CH₃)₃, -C(0)NHCC(CH₃)₃ nebo -C(0)NHfenyl;

který zahrnuje reakci hydroxylaminu vzorce 3

kde R_x a R₃ jsou, jak bylo definováno shora, a R_a je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -NHC(O)H, -NHC(O) C_i-C_loalkyl, s výhodou -NHC(0)C₄-C_alkyl, -NHC(O) fenyl, -NHC(O)fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_i-C₄ alkyly, C_x-C alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, hydroxyly nebo nitro, -NHC(0)C(CK₃)=CHCH₃, -NHC(0)C(CH₃)₃, -NHC(0)0CH₂fenyl, -NHS0₂-4-methylfenyl,

-NHC(O)(CH₂)₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)fenyl, -NHC(0)-1- adamantyl, -NHC(0)0-3-tetrahydrofuranyl, -NHC(0)0-4- tetrahydropyranyl, -NHC(0)CH -C(CH ) , -NHC(0)C(CH > , -NHC(O)OC -C alkyl, -NHC(0)NH C₁-C_xoalkyl, -NHC(0)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C₆ dialkylaminy nebo nitro, nebo -NHC(0)C₂-C_acycloalkyl, -NHC(0)C(CH₂CH₃)₂CH₃, -NHC(O)C(CH₃)₂CH₂C1, -NHC(O)C(CH₃)₂CH₂CH₃, -NHC(0)-1-fenyl-l- cyklopentyl, -NHC(O)-1-methyl-l-cyclohexyl, -NHC(S)NHC(CH₃)₃, -NHC(O)NHCC(CH₃) ₃ nebo -NHC(0)NHfenyl;

s (1) benzaldehydem vzorce 4A bohatým na elektrony

CHO ;0C_rC2alkyO_a nebo (2) acetalem vzorce 4 bohatým na elektrony o- CHC0C₁-C₂alkyl)₂ (OC^alkyl^ kde n je 1 až 3 . Navíc tento vynález zajiŠčuje způsob přípravy

který zahrnuje reakci volné kyseliny oxazolidinonu vzorce 7

s baccatinovou sloučeninou vzorce 8

v přítomnosti dehydratačního činidla. Zde R_3O a R₃₄, které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří C(O)C_x-C₆alkyl (s výhodou -C(O)CH₃), C(0)OC₁-C_ealkyl,

-C(O)OCH CX , kde X je halogen, -C(O)OCH CH SiR (kde R je C_i-C_ealkyl nebo Si(R_is)₃ (kde R_is mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány z C_i-C_salkyl nebo cykloC₃-C_aalkyl) a X_a, R₁₃_ a R₁₂ jsou, jak bylo definováno shora.

Tento vynález rovněž zajišťuje způsob přípravy

který zahrnuje.reakci volné kyseliny oxazolidinonu vzorce 7

s baccatinovou sloučeninou vzorce 8’

v přítomnosti dehydratačního činidla. Zde R_3O a R₃₄, které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří -OC(O)C_x-C_ealkyl , -OC(0)OC_x-C₆alkyl, -0C(0)0CH₂CX₃, kde X je halogen, -0C(0)0CH₂CH₂SiR_2O (kde R_ao je C_x-C_ealkyl nebo OSi(R_ie)₃ (kde R_ie mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány z C_x-C_ealkyl nebo cyklo(C₌-C_aalkyl) a X₂, R_ix a R_ia jsou, jak bylo definováno shora.

Dalším provedením předmětu tohoto vynálezu jsou nové

kde R₃₄ je vybrán z 2-(3-methylbutyl)dimethylsilyl-O-, (n-butyl)₃silyl-O-, 2-(2-methylethyl)diethylsilyl-O-, cyklohexyldiethylsilyl -0-, cykloheptyldimethylsilyl -0-.

Dalším provedením předmětu tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny vzorce 8'

COCHj kde R_j4 je vybrán z 2-(3-methylbutyl)dimethylsilyl-0-, (n-butyl)^silyl-O-, 2-(2-methylethyl)diethylsilyl-O-, cyklohexyldiethylsilyl -0-, cykloheptyldimethylsilyl -0-.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se připraví způsoby ukázanvmi ve schématech l až 7 a 46. Obecně se sloučeninv * Λ podle tohoto vynálezu se připraví z chráněného analogu baccatinu s volným 13-hvdroxylem, jako je sloučenina iii ve schématech 1 a 2 nebo sloučenina xvii ve schématu 7 oxidací. To dá 13-keto-baccatiny v nebo xviii. Získané enony se redukují aktivovaným zinkem nebo elektrolytickou redukcí, nebo jinými kovovými redukcemi, jako je sodný nebo hlinitý amalgam, soli chromnaté nebo jiné redukce se správným redukčním potenciálem. Získané enoly vi ve schématu 3 a xix ve schématu 7 se připojí k chráněnému místu lineárního prekursorů jednou z řady metod. Nejlépe se připojení enolů vi nebo xix dosáhne způsobem, jak je popsáno v PCT/US93/11827 (případ 4809.P CP), viz strana 24, řádka 14 jakož i preparace číslo 8, 11, 13, 16, 22, 28 a 60.

Tedy enol vi nebo xix se kondenzuje s chráněnou karboxylovou kyselinou, jako je vii v přítomnosti dehydratačního činidla, jako je dicyklohexvlkarbodiimid nebo jiný karbodiimid, 2,2-dipyridyl karbonát, alkyl nebo arylsulfonylchlorid nebo anhydrid sulfonové kyseliny nebo jiné dehydratační činidlo známé v oboru pro přípravu esterů. To dá chráněný analog taxolu viii nebo xi. Enoly vi nebo xix se také mohou kondenzovat s místem lineárního prekursorů metodami popsanými v literatuře (viz D. G. I. Kingston, Pharm. Ther. 52, 1-34 (1991), A. Commercon, D. Bézard, F. Bernard, J. D. Bourzat, Tetrahedron Lett., 33, 5185 (1992), G. I. Georg, Z.

S. Cheruvallath, R. H. Himes, M. R. Mejillano, BioMed. Chem. Lett., 2, 295 (1992), D. G. I. Kingston, A. A. Molinero, J. M. Rimoldi. Prog. Chem. Org. Nat. Prod. 61, 1-206 (1993)). Výsledný chráněný.analog taxolu viii nebo xi zbavit ochrany na analogy taxolu jako ix a xii.

Podrobněji ukazují přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu schémata 1, 2a 3. Tedy 10-deacetyl baccatin III (Cauviere g., Guenard D., Picot F., Senihl V., Rotier P, C. R. Acad. Sc. Paris, Serie II, 1981, 93, 501) lze selektivně chránit v poloze 7, například karbonátem, esterem nebo sHýlovou ochrannou skupinou, což dá chráněný baccatin ii. 7chráněný baccatin ii lze pak chránit v poloze 10 karbonátem nebo esterem, což dá iii. Pokud je ochranná skupina v 10 acetát, pak sloučenina iii je chráněný derivát baccatin III. Stejný 10-acetyl derivát je dostupný, jak ukazuje schéma 2. Tedy- 10- chráněný baccatin, zejména když ochranná skupina v 10 je acetát, je baccatin III (iv) . Ochrana iv stejným způsobem jako ochrana ii v schématu 1 dá sloučeninu iii, zejména když R¹⁰ je acetát. 13-hydroxylovou skupinu ve sloučenině iii lze oxidovat na keton v. Oxidaci lze dosáhnout oxidem manganičitým v aprotických rozpouštědlech, jako jsou methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, chloroform, toluen, nebo alkany, jako je pentan, hexan nebo heptan. Reakci lze provádět od 0 °C do 60 °C, nej snadněji při pokojové teplotě. Oxidaci lze provádět s jinými oxidačními činidly, jako je oxid chromový v pyridinu, pyridiniumdichromát, pyridiniumchlorchromát, manganistan draselný, tetrapropylamonium perruthenát, Dess-Martinův periodinan nebo jiné oxidační činidlo známé v oboru. Jak se ukazuje v schématu 3, keton

TL v lze redukovat na enol vi. Tato redukce se dosáhne snadno kovovým zinkem aktivovaným postupným promýváním l N kyselinou solnou, vodou, ethanolem a etherem. Redukce se provádí v kyselině octové při 25 °C během 2 až 4 hodin. Reakce může probíhat při 0 °C během 24 až 48 hodin nebo až při 70 °C během 10 až 20 minut. Reakce může také probíhat ve vodné kyselině octové, v methanolu obsahujícím chlorid amonný, nebo v rozpouštědlech mísitelných s vodou, jako je tetrahydrofuran, toluen, methylenchlorid nebo dioxan obsahující kyselinu octovou, kyselinu mravenčí nebo jinou karboxylovou kyselinu, nebo vodnou kyselinu, jako solnou, kyselý síran sodný nebo kyselinu fosforečnou. Redukci lze také provádět elektrolyticky v rozpouštědlech, jako je methanol, pyridin, tetrahydrofuran nebo dioxan s uhlíkovou nebo platinovou elektrodou a elektrolytickým potenciálem nastaveným jen tak vysoko, aby redukce probíhala. Redukci lze také dosáhnout jinými kovy, jako je sodný nebo hlinitý amalgam, soli chromnaté. Enol vi se snadno připojí k oxazolidinkarboxylové kyselině vii v rozpouštědle, jako je toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioxan nebo podobně v přítomnosti dehydratačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo jiný karbodiimid, 2,2- dipyridyl karbonát, alkyl nebo arylsulfonylchlorid nebo anhydrid sulfonové kyseliny nebo jiné dehydratační Činidlo známé v oboru pro přípravu esterů v přítomnosti katalyzátoru, jako je 4-dimethylaminopyridin nebo tri-n-butylfosfin. To dá chráněný ester enolu viii. Když je R^14, ochranná skupina v poloze 7, má odlišnou selektivitu od R¹⁰ a lze ji odstranit slabou kyselinou nebo hydrogenaci. Pak lze chráněný ester enolu viii převést na zbavený ochrany analog delta ¹²'¹³- isotaxolu ix. Například jestliže R¹⁴ je silylová skupina jako trimethyl nebo triethylsilyl a R^1Q je acetát, reakce chráněného esteru enolu viii se slabou kyselinou, jako je 80 % kyselina octová- voda po 4 až 110 hodin při 10 °C až 60 °C dá analog delta¹²' “-isotaxolu ix. Případně zbavení ochrany lze dosáhnout slabou kyselinou, jako je 0.1 N kyselina solná v methanolu nebo ethanolu, nebo s jinými kyselinami, jako je trifluoroctové, methansulfonová nebo jiná kyselina v alkoholickém nebo smíšeném alkoholickém a vodném rozpouštědle. Pokud je R¹⁴ ochranná skupina odstranitelná hydrogenací, jako je benzyloxymethvlethér, konverzi chráněného esteru enolu viii na analog delta¹²'¹³- isotaxolu ix zbavený ochrany lze dosáhnout hydrogenací v rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, ethylacetát, tetrahydrofuran nebo podobně v přítomnosti hvdrogenačního katalyzátoru, jako je kovové paladium, paladium na uhlíku, Raneyův nikl nebo podobné .

Sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují analogy delta ¹²'¹³- isotaxolu s modifikací v polohách 6,7-, 7- a 7,8-, jak je ukázáno ve schématech 4 až 7. Tedy selektivní zbavení ochrany R¹⁴ struktury viii dá 7 -hydroxy sloučeninu x. Pokud je R¹⁴ ve sloučenině viii například trichlorethvl karbonát a R¹⁰ je ester nebo ethér, pak redukce zinkem ve slabě kyselém prostředí, jako je kyselina octová- voda, methanol, ethanol, nebo s jiné alkoholické rozpouštědlo okyselené kyselinou solnou nebo chloridem amonným, dá 7 -hydroxy sloučeninu x. Pokud je R¹⁴ ve sloučenině viii například silylový ethér jako trimethyl nebo triethylsilyl a R^1Q je ester nebo ethér nebo karbonát, pak reakce s tetra-n-butyl amoniumfluo73 ridem nebo pyridin-hydrofluoridem nebo triethyl amoniumfluoridem v rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo alkoholické rozpouštědlo, jako je methanol, ethanol, dá 7 -hydroxy sloučeninu x.

Sloučenina xi, kde R⁶ a R⁷ vzaty dohromady jsou dvojná vazba a R^e je methyl, chráněný analog 7-deoxy-delta⁶'⁷ delta ¹²'¹³-isotaxolu, se nejlépe připraví z x konverzí 7 -hydroxy skupiny sloučeniny x na triflát s následující eliminací. Tedy reakce 7-hydroxy sloučeniny x s anhvdridem trifluormethansulfonové kyseliny v methylenchloridu, 1,2- dichlorethanu, chloroformu, nebo jiném aprotickém rozpouštědle v přítomnosti báze, jako je pyridin, 2-methylpvridin, 2,6- dimethylpyridin nebo 2,4,6-trimethylpyridin nebo jiné vhodné aprotické rozpouštědlo při teplotě od -20 °C do 60 °C po 10 minut až 10 hodin dá trifluormethansulfonátu alkoholu x. Reakce tohoto trifluormethansulfonátu s 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en, 1,5-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en nebo jiné silné aminové baze v tetrahydrofuranu, dioxanu nebo jiném aprotickém rozpouštědle při 0 °C až 90 °C po 10 minut až 10 hodin dá delta⁶'⁷ sloučeninu se strukturou xi. Eliminaci trifluormethansulfonátu sloučeniny x lze také dosáhnout jinými silnými bázemi jako hexamethyldisilazanem litným, draselným nebo sodným, diethyllithiem, nebo di- isopropylamidem, t-butoxidem draselným nebo sodným nebo jinou silnou baží ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, t-butyl alkohol nebo podobně při -80 °C až 90 °C po 10 minut az 5 hodin.

Sloučenina xi, kde R⁶ je vodík a R⁷ a R^u vzaty dohromady 7beta,8beta-methano, chráněný analog 7-deoxy-7beta, 8 be74 ta- methano-delta¹²'¹³-iso-taxolu, se také může připravit z trifluormethansulfonátu alkoholu x. Reakce trifluormethansulfonátu sloučeniny x s azidem sodným, chloridem sodným, síranem sodným, azidem draselným, chloridem draselným, síranem draselným nebo jinou solí ve vodném tetrahydrofuranu, vodném dioxanu, vodném methanolu, vodném ethanolu, nebo jiné kombinaci vody a rozpouštědel mísitelných s vodou při 0 °C až 90 °C po 20 minut až 48 hodin. Případně se triflát x může zpracovat s 10 až 500 násobným hmotnostním přebytkem silikagelu buď pomalou eluci na chromatografu nebo v lázni s rozpouštědlem, ’ jako je toluen, THF, dioxan, methylenchlorid, ethylacetát, DMF, DMA, nebo jiné rozpouštědlo po 1 až 200 hodin při pokojové teplotě.

Sloučenina xi, kde R^s je vodík a R^v je fluorid a R^a je methyl, chráněný analog 7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³- isotaxolu, se nejlépe připraví z alkoholu x reakcí s reagentem diethylaminosulfurtrifluorid (DAST), dimethylaminosulfurtrifluorid (methylDAST), bis(dimethylamino)sulfurdifluorid, nebo bis(diethylaminosulfurdifluorid nebo bis (diethylamino) (dimethylamino)sulfurdifluorid. Preferovaným způsobem je konverze s DAST nebo methylDAST. Reakce s DAST nebo methylDAST se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid (CH^Cl^), chloroform (CHC1₃), fluortrichlormethan (Freon 11), ethylenglykol, dimethylethér (glyme), 2- methoxyethylethér. (diglyme), pyridin, uhlovodíky, jako je pentan, hexan nebo isooktan, tetrahydrofuran (THF), benzen, toluen, xylen. Preferovaným rozpouštědlem je methylenchlorid. Reakci lze provádět v rozmezí teplot od -110 °C do 100 °C či výše. Obecně reakce začíná za podmínek nízkých teplot, například

Ί5

-78 °C a pak se nechá ohřát na vyšší teplotu například 25 °C. Reakce se ukončí vodou, surový produkt se isoluje standardními extrakčními metodami a čistí se standardními chromatograf ickými metodami nebo krystalizaci.

Sloučenina xi, kde R® a R⁷ vzaty dohromady jsou dvojná vazba a R® je methyl, chráněný analog 7-deoxy-delta®·⁷ delta ¹²'¹³-isotaxolu, se také připraví z alkoholu x reakcí s reagentem diethylaminosulfurtrifluorid (DAST), dimethylamínosulfurtrifluorid (methylDAST), bis(dimethylamino) sulfurdifluorid, nebo bis(diethylamino)sulfurdifluorid nebo bis (diethylamino)(dimethylamino)sulfurdifluorid, jak je popsáno výše.

Sloučenina xi, kde R® je vodík a R⁷ a R® vzaty dohromady 7beta,8beta-methano, chráněný analog 7-deoxv-7beta, 8 beta- methano-delta¹²'¹³-isotaxolu, se také může připravit z alkoholu x reakcí s reagentem diethylaminosulfurtrifluorid (DAST), dimethylaminosulfurtrifluorid (methylDAST), bis (dimethylamino) sulfurdifluorid, nebo bis(diethylamino) sulfurdifluorid nebo bis(diethylamino)(dimethylamino) sulfurdifluorid, jak je popsáno výše.

Chráněný analog delta^{12 13}-isotaxolu xi ve schématu 4 se může konvertovat na analog delta¹²·¹³-isotaxolu xii odstraněním ochranné skupiny. Tak reakce oxazolidinu xi se slabou kyselinou ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle dá 13-isoserinyl-delta¹²'¹³-baccatin III (analog delta¹²'¹³isotaxolu) xii. Podrobněji, reakce oxazolidinu xi se slabou kyselinou, jako je 80 % kyselina octová- voda po 4 až 110 hodin při 10 °C až 60 °C dá analog delta¹²'¹³-isotaxolu xii.

Případně zbavení ochrany lze dosáhnout slabou kyselinou, jai i

- 76 ko je 0.1 N kyselina solná v methanolu nebo ethanolu, nebo s jinými kyselinami, jako je trifluoroctová, methansulfonové nebo jiná kyselina v alkoholickém nebo smíšeném alkoholickém a vodném rozpouštědle. Oxazolidin xi je také odstranitelný hydrogenací. Tak hydrogenace v rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, ethylacetát, tetrahydrofuran nebo podobně v přítomnosti hvdrogenačního katalyzátoru, jako je kovové paladium, paladium na uhlíku, Ranevův nikl nebo podobně dá analog delta^12,13-isotaxolu xii.

Analog delta¹²'¹³-isotaxolu xiii ve schématu 5, kde R¹⁴ je karbonát, ethér, ester nebo silylový ethér, se připraví selektivním štěpením oxazolidinu viii. Jak je popsáno výše reakce oxazolidinu viii se slabou kyselinou ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle dá 13-isoserinvl-delta ^12,13- baccatin III (analog delta^12,13- isotaxolu) xiii. Podrobněji, reakce oxazolidinu viii se slabců kyselinou, jako je 80 % kyselina octová-voda po 4 až 110 hodin při 10 °C až 60 °C dá analog delta¹²·¹³-isotaxolu xiii. Případně zbavení ochrany lze dosáhnout slabou kyselinou, jako je 0.1 N kyselina solná v methanolu nebo ethanolu, nebo s jinými kyselinami, jako je trifluoroctová, methansulfonové nebo jiná kyselina v alkoholickém nebo smíšeném alkoholickém a vodném rozpouštědle. Oxazolidin viii je také odstranitelný hydrogenací. Tak hydrogenace oxazolidinu viii v rozpouštědlech, jako je methanol, ethanol, ethylacetát, tetrahydrofuran nebo podobné v přítomnosti hvdrogenačního katalyzátoru, jako je kovové paladium, paladium na uhlíku, Raneyův nikl nebo podobně dá analog delta^12,13-isotaxolu xiii.

Analog delta¹²·¹³-isotaxolu xv ve schématu 6, kde R¹⁷ je ester, karbonát, karbamát nebo ether, se připraví selektivním Štěpením oxazolidinyl 7-hvdroxy-delta¹²'¹³-isotaxolu x konverzí na 7-substituovaný oxazolidin xiv s následujícím odstraněním ochranné oxazolidinového kruhu. Oxazolidin xiv jako 7-ester se může připravit z oxazolidinyl 7-hvdroxydelta¹²'¹³-isotaxolu x esterifikaci acvlhalidem, acvlanhydrid nebo karboxylovou kyselinou a dehydratačním činidlem známým v oboru. Oxazolidin xiv jako 7-karbonát se může připravit z oxazolidinyl 7-hydroxv- delta^{12 13}-isotaxolu x reakcí s fosgenem, difosgenem, trifosgenem, nebo p-nitrofěnyl chlormravenčanem s následující reakcí meziproduktu chlormravenčanu nebo p-nitrofenvlkarbonátu s alkoholem, jak je známo v oboru. Oxazolidin xiv jako 7-karbamát se může připravit z oxazolidinyl 7-hydroxy-delta¹²'¹³-isotaxolu x reakcí s alkyl nebo arylisokyanátem, jak je známo v oboru. Oxazolidin xiv jako 7-karbamát. se také může připravit z oxazolidinyl 7- hydroxy- delta¹²·¹³-isotaxolu x reakcí karbonátu připraveného shora s aminem, jak je známo v oboru. Oxazolidin xiv jako 7-karbamát se také může připravit z oxazolidinyl 7hvdroxy- delta^{12 13}-isotaxolu x reakcí s fosgenem, difosgenem, trifosgenem, nebo p-nitrofenyl chlormravenčanem s následující reakcí meziproduktu chlormravenčanu nebo p- nitrofenylkarbonátu s aminem, jak je známo v oboru. Oxazolidin xiv jako 7-alkoxvmethyl nebo aroxymethvl se může připravit z oxazolidinyl 7-hydroxy-delta¹²·¹³-isotaxolu x reakcí s chlormethylalkyl nebo chlormethylarylethérem, jak je známo v oboru. Oxazolidin xiv jako 7-alkyl nebo aryl ether se může připravit z oxazolidinyl-7-hydroxy-delta^12,1J-isotaxolu x reakcí s baží, jak je hydrid sodný, hydrid draselný nebo lithium diethyl nebo diisopropylamid, hexamethyldisilazan draselným nebo sodný nebo jiná silná baze v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo jiné takové rozpouštědlo při teplotě od -78 °C do 60 °C v přítomnosti alkvlhalidu, jako je methyl jodid, ethyl jodid, benzylchlorid, allyl chlorid nebo bromid a podobně po 10 minut až 48 hodin. To dá oxazolidin xiv jako 7-alkoxv nebo aryloxy methylethér. Oxazolidin xiv jako 7-alkyl nebo aryl ethér se může připravit z oxazolidinyl 7-hydroxy-delta ¹²'¹³- isotaxolu x reakcí s aryldiazo sloučeninou v přítonKiosti katalyzátorů přechodových kovů, jako je rhodium, ruthenium nebo paládium v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je THF, dioxan nebo DMF při teplotě od -20 °C do 150 °C.

7-substituovaný oxazolidin xiv jako 7 ester, karbonát, karbamát nebo ethér ve schématu 6, jak se připravil shora, lze zbavit ochrany na analog delta¹²'¹³-isotaxolu xv způsoby pro odstranění ochranné skupiny, které byly popsány pro konverzi oxazolidinu viii na analog delta¹² · ¹³.-isotaxolu xiii ve schématu 5.

Analog baccatinu III xvi ve schématu 7 se může konvertovat na analog baccatinu III struktury xvii, kde R^s a R⁷ vzaty dohromady jsou dvojná vazba a R^a je methyl, nebo kde R® je vodík a R⁷ a R^a vzaty dohromady 7beta,8heta-methano, nebo kde R^e je vodík a R⁷ je fluorid a R® je methyl, jak bylo popsáno shora a ukázáno ve schématu 4 pro konverzi 7hydroxv- sloučeniny x na odpovídající analog 7-deoxy- delta ^6,7 delta ¹²·¹³-isotaxolu, analog 7-deoxy-7beta, 8 betamethano-delta¹²·¹³-isotaxolu nebo analog 7-deoxv-7-fluordelta¹²'¹³- isotaxolu xi. 13-hvdroxy- analog baccatinu xvii lže oxidovat na 13-keto analog baccatinu xviii stejným způsobem, jak bylo popsáno shora a ukázáno ve schématu 2 pro 13-hydroxy analog baccatinu iii na 13 keto analog baccatinu v. 13 keto analog baccatinu xviii se může redukovat na analog delta^12,13 baccatinu xix, jak bylo popsáno shora a ukázáno ve schématu 2 pro redukci 13 keto analog baccatinu v na analog delta¹²'¹³ isobaccatinu vi. Analog delta^12,13 isobaccatinu xix se může konvertovat na chráněný analog delta ¹²'¹³-isotaxolu xi, jak bylo popsáno shora a ukázáno ve schématu 3 pro konverzi analog delta^12,13 isobaccatinu vi ná chráněný analog delta ¹²'¹³-isotaxolu viii. Chráněný analog delta ¹²·¹³-isotaxolu xi ve schématu 7 se může konvertovat na chráněný analog delta ¹²·¹³-isotaxolu xii, jak bylo popsáno shora a ukázáno ve schématu 4.

Sloučeniny vzorce I, kde X² je jiné než -H, se mohou připravit způsoby popsanými v J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 4097-98, Bioorganic Med. Chem. Lett., 1994, 4, č.š, 479-82 a Tetrahedron Lett., 1994, 35, 8931, které jsou sem zahrnuty tímto odkazem.

Alternativně, sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu

se připraví způsobem, který zahrnuje reakci volné kyseliny oxazolidinonu vzorce 7'

kde R_3ri a R₃„, které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří -OC(OlC,-C_ealkyl, -OC(O)OC -C^alkvl, -OC(O)OCH.CX , kde X je halooen, -OC(O)COCH CH. SiR (kde R. . je C -C .alkvl), nebo -OSi(R_1S)₃ (kde R_xs mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány z C^C.alkyl nebo cykloC_g-C_salkyl) ,

X_o je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

-H,

-C_x-C₄ alkyl,

-C_x-C₃ alkoxy, halogen,

-Ο_χ-Ο₃ alkylthio,

-trifluormethyl,

-C -C dialkvlamin, benzyloxymethyl, kyano, azid (N₃), nebo nitro,

R_x je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

-ch₃,

-C_eíí_s nebo fenyl substituovaný l, 2 nebo 3 C -C alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C^-C^ alkylthio, trifluormethyly» dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -2-furyl,

-2-thienyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo 3,4-methylendioxyfenyl,

R'_x, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

Cx-Cxo^lkyl, f enyl, fenyl substituovaný l, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly,

-1-adamantyl,

-3 - tetrahydrofuranyl,

-4 -tetrahydropyranyl,

-CH_aC(CH_?)₃.

Jiný aspekt tohoto vynálezu je způsob přípravy

který zahrnuje reakci volné kyseliny oxazolidinonu vzorce 7

v přítomnosti dehydratačního činidla, kde a R,„, které mohou hýt stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří -OC(O)C_x-C_ealkvl, -OC(O)CC_x-C_í.aikyl, -OC (0) 0CH._>CX_j, kde X je halogen, -OC(O)COCH CK SiR (kde R , je C-C alkyl), nebo

-OSi(R ) (kde R,_s mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány z C_i-C_rtalkyl nebo cykloC^-C*alkyl), ι X² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H,

-C_x-C₄ alkyl,

-C_r-C₃ alkoxy, halogen,

-C_x-C₃ alkylthio,

-trifluormethyl,

-C -C dialkvlamin, β

benzyloxymethyl, kyano, azid (N_a), nebo nitro,

R, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

-ch₃,

-C.H nebo fenyl substituovaný i, 2 nebo 3 C -C alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C^-C^ dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -2-furyl, -2-thienyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo 3,4- methylendioxyfenyl, ^R\i 3^e vybrán ze skupiny, kterou tvoří

Cx-<\a^alkYl' fenyl, fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 -C₄ alkyly, C^-C.₄ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly,

-1-adamantyl,

-3-tetrahydrofuranyl,

-4-tetrahydropyranyl,

-CH₂C(CH,)₃

Obecný způsob připojení kyseliny oxazolidinonu na baccatin III chráněný silylem s následujícím zbavením ochrany dává:

Část A: Kyselina oxazolidinonu suspendovaná v toluenu se smíchá s 0.5-1 ekvivalentem dehvdratačního činidla, jako je karbodiimid, a nechá se reagovat. Výsledný roztok pak reaguje s katalytickým množstvím 4-dimethylaminopvridinu nebo podobného katalyzátoru a chráněným baccatinem III. Když TCL ukazuje, že reakce skončila, suspenze se zfiltruje, aby se odstranila močovina, vlije do vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného a extrahuje se methyl t-butvlethérem. Končen84 trace a čistění chromatografií dá spojený ester.

Část B: Tento ester se kombinuje s methanolem a reaguje s HCI. Roztok se refluxuje dokud TCL neukazuje, že reakce skončila. Reakční směs se spojí s roztokem kyselého uhličitanu sodného a míchá se při pokojové teplotě, aby se dosáhla migrace 0 a N. Isolace s ethylacetátem a chromatografie dá taxol.

Silvlace 10-DAB (79).

10-DAB (79) a pyridin se kombinují v poměru 3 ml pyridinu k 1 g 10-DAB a reagují s 5 ekvivalenty silylchloridu při pokojové teplotě. Roztok se míchá při pokojové teplotě dokud HPLC neukazuje, že reakce skončila. Po skončení reakce se rozcok vlije do vody a produkt se isoluje vhodným-rozpouštědlem, obvykle ethylacetátem nebo methyl t-butvlethérem. Organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a koncentrace dá silylový derivát (30).

Příklady

Příklad 1 Preparace 13-keto-7-TES-baccatinu III (2) g (7.13 mmol) množství 7-TES-baccatinu III (1, Denis J. N., Greene A. E. J. Am. Chem. Soc. 1988, 100, 5917) se rozpustí v 75 ml methylenchloridu a výsledný roztok pak reaguje s 5 g (57.5 mmol) oxidu manganičitěho. Směs se míchá magnetickým míchadlem 19 hodin, kdy TCL ukazuje, že nezbyl žádný výchozí materiál. Reakční směs se zfiltruje celitem. Filtrát se koncentruje ve vakuu, což dá 13-keto-7-TES- baccatin III.

TLC (silikagel GF): výchozí materiál R_c = 0.24, produkt

R_e a 0.50 v (1:2) ethylacetát-hexan.

Protonová NMR (CDCl_jf TMS) delta 8.08 (d, 2H),

7.47-7.63 (tn, 3H) , 6.59 (S, IH) , 4.93 (d, IH) , 4.48 ld, IH), 4.31 (d, IH) , 4.12 (d, IH) , 3.91 (d, IH) , 2.95 td, IH) , 2.65 (d, IH) , 2.55 (tn, IH) , 2.23 (s, 3H) 2.19 (S, ,3H) 2.18 (S, 3H) 1.88 (m, IH) , 1.67 (s, 3H) 1.28 (s, 3H) 1.19 (s, 3H) 0.92 (tn, 9H) , 0.58 (tn, 6H) .

Uhlíková NMR (CDCl_j( IMS) delta 199.95, 193.07,

169.85, 163.64, 166.53, 152.75, 139.96, 133.67, 129.76,

128.46, 83.65, 80.25, 78.20, 75.89, 75.77, 72.59, 71.98,

59.16, 45.94, 43.15, 42.18, 36.90, 32.74, 21.44, 20.56,

17.94, 13.25, 9.30, 6.46, 4.96.

Příklad 1A 13-keto-7-TES-baccatin III (2)

Suspenze aktivovaného oxidu manganičitého (14.7 g, Aldrich) v 80 ml methyienchloridu reaguje s roztokem 7-TESbaccatinu (7.14 g) v 320 ml methyienchloridu přidávaného z kapací nálevky během 5 minut. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 4 hodiny. TLC (30 % aceton-hexan a 50 % ethylacetát -hexan) ukazuje, že reakce skončila. Reakční směs se zfiltruje, aby se odstranily pevné látky a pak se promyje methylenchloridem. Kombinované filtráty se odpaří do sucha a podrobí se vysokému vakuu. To dá 13-keto-7-TES-baccatin jako bílou pevnou látku (6.81 g, 96 % výtěžek).

TLC (silikagel): 50 % ethylacetát-hexan výchozí materiál R_ť = 0.41, produkt R_t. = 0.59.

Protonová NMR (CDCl_j( TMS) delta 8.07 (d, 2H), 7.63 (m,

IH) , 7.50 (m, 2H) , 6.59 (S, IH) , 5.70 (d, J = 8.7 Hz, IH),

4.93 (d, J = 9.5 HZ, IH), 4.43 (m, IH), 4.33 (d, J = 8.4 Hz,

IH) 4.12 (d, J =

8.4 Hz, IH) , 3.92 (d, J

6.7 HZ, IH),

2.96	(d, J = 19.9	Hz, IH), 2.	66	(d, J =	20.0	Hz, IH) , 2.55
(m,	IH) ,	2.23 (S,	3H) 2.194 (	s,	3H) 2 .	.188	(S ,	3H) 1.88 (m,
IH) ,	1.85	(s, IH),	1.67 (s,	3H)	1.28	(s,	3H)	1.19 (S, 3H)
0.92	(t,	J = 7.8 Hz, 9H), 0.53	(q	, J =	7.6	Hz,	6H) .

Příklad 2 Preparace 7-TES-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (3)

Zinkový prach (2.82 g, 43.1 mg-atomu) se postupně promývá zředěnou kyselinou solnou, vodou (6*), methanolem (6*) a ethérem (3*), vždy s dekantací kapaliny. Zinek se suší ve vakuu. Roztok 13-keto-7-TES-baccatinu III (2, 0.498 g, 0.71 mmol) v 4 ml kyseliny octové reaguje s aktivovaným zinkem. Reakční směs se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě 4 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem, zfiltruje se křemelinou. Odpaření filtrátu následované zředěním toluenem

a nové odpaření dá 7-TES-delta12'13	-iso-baccatin III.
Protonová NMR	(CDCI3, TMS) del	ta 0.53	(m, 6H), 0.89	(m,
9H), 1.11 (S,	3H)	,1.14 (s, 3H),	1.61	(S, 3H), 1.82	(s,
3H), 1.87 (m, IH),	2.09 (d, J = 18	.0 Hz,	IH) , 2.18 (S,	3H) ,
2.30-2.58 (m, 2H),	2.74 (d, J = 18	.0 Hz,	IH), 4.14 (d,	J =
5.3 Hz, IH), 4	.25	(d, J = 8.4 Hz,	IH) ,	4.37 (m, IH),	4.39
(d, J = 8.4 Hz,	IH)	, 4.37 (s, IH),	4.93 (dd, IH), 5.48	(dd,
IH), 5.91 (S, IH),	7.48 (m, 2H), 7.	61 (m,	IH), 8.08 (m,	2H) .
Uhlíková	NMR	(CDClj, IMS)	delta	5.36, 6.69, 9	.08,
12.75, 18.75,	21.	18, 23.14, 29.	89, 32	.43, 37.17, 38	.59,
39.66, 56.52,	59 .	09, 73.05, 73.	36, 75	.56, 76.82, 80	• 92,
84.50, 102.44,	128.53, 129.03,	129.90,	133.57, 146	.02,
166.57, 168.83,	170	.82, 205.52.

Elementární analvza: Vvoočteno pro C H 0 Si : 63.41 * * * 3 *5 2 χ χ x

C, 7.48 % H. Nalezeno 63.31 C, 7.45 % H.

IR(Nujol) : 931, 1112, 1241, 1281, 1375, 1454, 1687, 1716, 1725, 1741, 3402, 3508 cm’¹.

Příklad 2A 7-triethvlsilyl-12,13-iso-baccatin III (3)

Roztok 13-keto-7-TES-baccatinu III (2) (7.90 -g, 11.3 mmol) v odplyněné HOAc (80 ml, argon) se dá do 250 ml trojhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené mícháním poháněným vzduchem. Roztok se propláchne dusíkem a pak se přidá aktivovaný zinkový prach (82 g) v jedné dávce jako suchý prášek. Reakční směs se intenzivně míchá. Výchozí materiál se spotřebuje podle TLC (50 % ethylacetát-hexan) během 2 hodin. Reakční směs se zfiltruje celitem pod dusíkem. Kombinované filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se odplyněný toluen a zbytek se opět odpaří. Přidání a odpaření toluenu se opakuje, dokud HOAc nezmizí (ještě dvakrát).Vakuum na odparce se vždy uvolní a nahradí se vždy dusíkem. Dostane se bílá pevná látka. Ta se přes noc podrobí vysokému vakuu (2.66 Pa), což dá 7-triethylsilyl-12,13-iso-baccatin III.

Protonová NMR (CDCl_jř TMS) delta 8.08 (d, J =7.1 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, IH) , 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.59 (s, IH), 5.92 (s, IH), 5.49 (d, J = 5.3 Hz, IH) , 4.93 (m, IH), 4.40 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.37 (m, IH), 4.26 (d, J = 8.5 Hz, IH), 4.14 (d, J = 5.3 Hz, IH), 2.75 <d, J = 18.0 Hz, IH), 2.54-2.46 (m, IH), 2.41 (m, IH), 2.33 (s, 3H) 2.17 (s, 3H) , 2.07 (m, IH) , 1.89 (tn, IH) , 1.81 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) 1.11 (s, 3H) 0.89 (tn, 9H) , 0.52 (m, 6H) .

Příklad 3 Preparace 7-TES-delta¹³·¹³-iso-baccatinu III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (5) (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylová kyselina (4a,b) se připraví ze soli pobočného 3 řetězce následovně: Draselná sůl (4S,5R)-N-Boc-2(2, 4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (1.5 mmol) se suspenduje v ethylacetátu a roztok se dvakrát promyje 5 % vodným NaHSO_x, jednou solankou, suší a odpaří. Karboxylová kyselina reaguje s 2 ml methylenchloridu, 43 mg 4-dimethylaminopyridinu a roztokem 7-TES-delta ³-³·³·³iso-baccatinu III (3, 0.492 g, 0.702 mmol) v 5 ml toluenu a 8 ml methylenchloridu a 1,3- dicyklohexylkarbodiimidu (0.316 g, 1.53 mmol). Reakční směs se míchá v inertní atmosféře 2.5 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje vodným NaHSO a vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a solankou. Vrstvy se zfiltrují a oddělí. Organická vrstva se suší a odpaří. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu. Eluuje se směsmi aceton-hexanu. Dostane se 7-TES-delta^X2'¹³-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)- N-Boc2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyse-

liny	(5a,b) .
	Protonová	NMR (CDC13, TMS) delta 0.54 (m), 0.89	(m) ,
1.05	(s), 1.57	(S), 2.15 (S), 2.16 (S), 2.50 (m) , 3.82	(s) ,
3.86	(s), 3.89	(s), 4.35 (m), 4.88 (m), 5.30 (m),	5.50
(2d) ,	5.99 (s),	7.35-7.65 (m), 8.02 (m).

Separace (5a a 5b)

Reakce se provede, jak bylo popsáno shora pro 7-TESdelta ¹²'¹³-iso-baccatin III (3, 0.5 g, 0.71 mmol) a surový produkt získaný po vodné extrakci se chromatografoval na koloně pro tlakovou chromatografií velikosti Β (E. Merc) a eluuje se (20-80) aceton-hexan (300 ml), (25-75) aceton89 hexan (300 ml) a (30-70) aceton-hexan (300 ml). Odebírají se frakce 15 ml. Frakce 24-28 podle TLC obsahují směs 50-50 méně a více polárních isomerů 7-TES-delta¹²·^l3- iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)- N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (5a a 5b, 355 mg). Frakce

1-4, 15-23 a 29 se kombinují a odpaří. Obsahují nečisté 5a a 5b. Tato směs se znovu chromatografuje na koloně pro tlakovou chromatografii velikosti Β (E. Merck) a eluuje se (25-75) ethylacetát-hexan (200 ml), (30-70) ethylacetát- hexan (500 ml) a (40-60) ethylacetát-hexan (300 ml). Odebírají se frakce 15 ml. Méně polární isomer 7-TES-delta^{12 13}- isobaccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2- (2,4- dimethoxvfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (5a) je nalezen ve frakcích 25-30 a více polární isomer 7-TES- delta ¹²·¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4- dimethoxvfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (5b) je nalezen ve frakcích 31-39.

Méně polární isomer 7-TES- delta¹²'¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4- dimethoxyfenyl-4-fenyl-5oxazolidinkarboxylové kyseliny (5a):

TLC (silikagel GF): (30-70) ethylacetát-hexan R„ = 0.50. protonová NMR (CDCA, TMS) delta 0.47-0.63 (q, 6H) ,

0.84-0.99 (t, 9H), 1.24 (S, 9H), 2.16 (s, 3H), 2.19 (S,

3H) , 3.81 (S, 3H), 3.86 (S, 3H) , 4.24-4.30 (d, IH) ,

4.35-4.42 (d, IH) , 4.42-4.50 (q, IH), 4.83-4.93 (d, IH) ,

4.97 (s, IH), 5.35-5.50 (d, IH), 5.51-5.58 (d, IH), 6.00 (S, IH) , 6.39-6.46 (dd, IH), 6.48-6.53 (d, IH) , 6.72 (s, IH) ,

7.10-7.19 (d, IH) , 7.29-7.65 (m, 8H) , 8.00-8.11 (d, 2H) .

Více polární isomer 7-TES-delta¹²'¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)- N-Boc- 2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5oxazolidinkarboxylové kyseliny (5b)

TLC (silikagel GF) : (30-70) ethylacetát-hexan R_e = 0.37. Protonová NMR (CDCl_j( TMS) delta 0.45-0.59 (cr, 6H) ,

0.83-0.96 (t, 9H), 1.05 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 3.69-3.75 (d,

IH), 3.82 (s, 3H) , 3.90 (S, 3H), 4.18-4.25 (d, IH),

4.30- 4.36 (d, IH) , 4.27-4.47 (m, IH) , 4.56-4.64 (bd, IH) ,

4.80-4.86 (d, IH), 5.25-5.33 (d, IH), 5.45-5.51 (d, IH),

5.88 (s, IH) , 6.36-6.45 (dd, IH) , 6.45-6.54 (d, IH) ,

7.30- 7.68 (m, 9H) , 8.00-8.06 (d, 2H) .

Příklad 4 Preparace 7-TES-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (6)

7-TES-delta^12,13-iso-baccatin III ester 13 -(4S,5R)-NBoc-2- (2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (5a,b, 355 mg, 0.319 mmol) se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě v 8 ml kyseliny octové a 2 ml vody. Reakce se sleduje TLC a po 24 hodinách více polární isomer 5b zcela zreagoval, zatím co méně polární isomer 5a zůstává. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu a promyje se 50 ml l N hydroxidu sodného a třikrát 50 ml 5 % roztokem kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na předem plněné koloně velikosti Β (E. Merck). Odebírají se frakce 10 ml a analýzují se TLC. Kolona se eluuje (20-80) aceton-n-hexan (800 ml), (30-70) aceton-n-hexan (300 ml) a (40-60) aceton-n-hexan (300 ml). Ve frakcích 22-36 je nalezen 7-TES-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-delta¹²·¹³- isobaccatin III (6) jako směs. Ve frakcích 22-36 je nalezen

13- (N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-delta^12,13-iso-baccatin III (7). Zbytek po odpaření frakcí 22-36 se znovu chromátografuje na na předem plněné silikagelové koloně velikosti B (E. Merck). Kolona se eluuje (5-95) aceton-toluen. Ve frakcích 30-60 je nalezen 7-TES-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)- delta ^12,13-iso-baccatin III (6).

	TLC (silikagel GF):	(10-90)	aceton-toluen R^ = 0.31.
	Protonová	NMR	{CDCl^, TMS) delta	0.48-0.61 (q,	6H) ,
0.84	-96 (t, 9H)	, i.	14 (s, 3H),	1.23 (s,	9H), 1.26 (S,	3H) ,
1.62	(S, 3H), 1	.84-1	.98	(t, IH),	2.03-2.	15 (d, IH), 2.17	(S,
3H) ,	2.83-2.94	(d,	IH)	, 3.18-3	.25 (d,	IH), 4.26-4.34	(d,
IH) ,	4.38-4.45	(d,	IH)	, 4.36-4	.48 (m.	IH), 4.67-4.74	(d,
IH) ,	4.89-4.97	(d,	IH)	, 5.40	(s, IH) ,	5.53-5.57 (d,	IH) ,
5.97	(S, IH), 7	.13-7	.63	(m, 9H),	8.08-8 .	17 (d, 2H).

Hmotnostní spektrum (M+H)+ měřeno při 964.4547, teorie pro C H. NO Si+H je 964.4514.

Příklad 5 Preparace 13-(N-Boc-beta- fenylisoserinyl)- delta ¹²'¹³-iso-baccatinu III (7)

7-TES-delta^12,13-iso-baccatin III ester 13-(4S, 5R) -NBoc-2-(2,4-dime thoxy feny1-4-f enyl-5-oxa z olidinkarboxylové kyseliny (5a,b, 690 mg, 0.62 mmol) se míchá v inertní atmosféře při pokojové teplotě v 16 ml kyseliny octové a 4 ml vody 4 dny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se vícekrát vodou a vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu 60 (síto 230-400) v aceton-hexanových směsích. Dostane se 13-(N-Boc-beta- fenyl isoserinyl) - delta ¹²'¹³-iso-baccatin III.

9H) ,	Protonová NMR (CDCljř TMS) delta 1.06 (s,	3H), 1.22 = 19 Hz,	(S, IH) ,
1.30 (s,	3H), 1.92	(m,	IH), 2.08 (d, J
2.23	(S, 3H),	2.51 (m,	IH) ,	2.57 (S, 3H),	2.76 (S,	IH) ,
2.92	(d, J = 19 Hz, IH)	, 3.21	(bs, IH), 3.52	(d, J = 4	Hz,
IH) ,	3.71 (d,	J = 6 Hz,	IH) ,	4.33 (d, J = 8	Hz, IH) ,	4.36
(m,	IH), 4.42	(d, J =	3 Hz,	IH), 4.70 (d,	IH), 4.94	(dd,
IH) ,	5.40 (m,	IH), 5.48	(s,	IH),5.58 (d, J	= 6 Hz,	IH) ,
7.30	- 7.67 (m,	8H), 8.13	(d, J	= 7 Hz, IH) .
	Uhlíková NMR (CDCI	TMS) delta 9.12,	14.38, 19	• 97,
21.07, 22.65,	28.13,	29.78,	32.73, 35.30,	38.78, 39	• 53,
55.72, 57.94,	71.54,	73.57,	73.71, 77.66,	77.77, 80	19,
81.05, 84.58,	121.90,	126.	56, 128.04, 128.74, 128	.89,
128 .	95, 130.27, 133.67, 133	.52, 143.33, 155.16, 166	• 77,
170 .	74, 170.90,	172.04,	206.64

Hmotnostní spektrum (FAB): vypočteno pro ů_4gH_sgN_;LO_;Ls:

850.3650, nalezeno: 850.3650.

Hlavní ionty při 794, 594, 105.

Příklad 6 Preparace 7-Tes-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)delta ¹²'¹³-iso-baccatinu III (6) a 13-(N-Boc-beta- fenylisoserinyl)- delta ¹²·¹³-iso-baccatinu III (7),

Méně polární isomer 7-TES-delta¹²'¹³-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (5a, 50 mg, 0.045 mmol) reaguje s 0.1 N HCl v methanolu za míchání pod dusíkem při pokojové teploté. Reakce se sleduje TLC a po 30 minutách se výchozí materiál zcela spotřeboval. Reakční směs se dělí mezi ethylacetát a 5 % roztok kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, suší nad octanem sodným a odpaří ve vakuu.

Surový produkt se chromatografuje na předem plněné koloně velikosti A (E. Merck). Kolona se eluuje gradientem od {1090) aceton-toluen do (20-80) aceton-toluen. Odebírají se frakce 5 ml. Ve frakcích 4-14 je nalezen 7-TES-13-(N-Bocbeta-fenylisoserinyl)-delta^12,13-iso-baccatin III (6) ave frakcích 18-28 je nalezen 13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)delta^12,13-iso-baccatin III (7). Údaje pro 6 a 7 jsou srovnatelné s popsanými v příkladech 4 a 5.

Příklad 7 Preparace 10-deacetvl-l3-(N-Boc-beta- fenvlisoserinyl)- delta ^12,13-iso- baccatinu III (8)

13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-delta^12,13-iso- baccatin III (7, 25 mg, 0.029 mmol) se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě v 1 ml 95 % ethanolu. K tomu se přidají 2 kapky bezvodého hydrazinu. Většina výchozího materiálu zreaguje po 5 minutách, jak ukazuje TLC. Po 1 hodině se reakční směs se dělí mezi methylenchlorid a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na předem plněné koloně velikosti A (E. Merck). Kolona se eluuje (40-60) aceton- hexan. Odebírají se frakce 10 ml a analýzují se TLC. Ve frakcích 16-23 je nalezen čistý produkt, který se kombinuje a odpaří. To zanechá 10-deacetyl-13-(N-Boc-beta- fenylisoserinyl)- delta ¹²'¹³-iso-baccatin III (8) jako pevnou látku.

TLC (silikagel): (40-60) aceton- hexan R_e = 0.28.

Protonová NMR ÍCDCl^, TMS) delta 1.02 (s, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 2.57 (s,

3H), 3.38 (bs, IH,, 3.76-3.82 (d, IH), 4.16 (bs, IH), 4.2794

4.33	(d, IH), 4.39-4.46	(d,	IH), 4.50-4.	. 56	(bd, IH) , 4.56-
4.63	(bd, IH), 4.70 (bs,	IH)	, 4.90-4.97	(d,	1H) , 5.33-5.44
(bd,	IH), 5.44-5.54 (bd,	IH)	, 5.52-5.59	(d,	IH), 7.30-7.45
(m,	5H), 7.45-7.56 (t, 2H), 7	.56-7.66 (t,	IH)	, 8.09-8.18.(d,

2H) .

Příklad 8 2'-Troc-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-delta ¹²'¹³-iso-baccatin III (9),

Roztok 13 -(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-delta¹²'¹³ - isobaccatinu III (7, 104 mg, 0.12 mmol) a 0.6 ml suchého pyridinu v 10 ml methylenchloridu se ochladí na -20 °C pod atmosférou dusíku. K roztoku se přidá v jedné dávce 2,2,2trichlorethyl chlormravenčan (0.020 ml, 0.032 g, 0.015 mmol). Reakce se sleduje po 1 hodině TLC, což ukazuje, že nedošlo k reakci. Přidá se další 2,2,2-trichlorethyl chlormravenčan (0.020 ml, 0.015 mmol) a reakční směs se míchá dalších 1.75 hodin. Ačkoliv v tomto bodě TLC ukazuje neúplnou reakci (asi 1:1 výchozí materiál a produkt), reakce se ukončí ledově chladnou 0.1 N HCI (2*), nasyceným kyselým uhličitanem sodným a vodou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří. To dá zbytkovou směs (0.139 g). Směs se chromátografuje na silikagelu (jedna kolona Lobar velikosti Β, E. Merck). K plnění materiálu na kolonu se použije methylenchlorid a kolona se eluuje 50 % ethylacetáthexanem. Odebírají se frakce 8 ml. Pozdější frakce obsahují výchozí materiál, zatím co dřívější frakce (20-25) obsahovaly 2'-Troc-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-delta ¹²'¹³-isobaccatin III (9).

Protonová NMR (CDClj, TMS) delta 8.13 (d, J = 7.3 Hz,

2H) ,	7.59 (t,	J	= 7.3 Hz, IH)	, 7.30-7.52	(tn. 7H) ,
(d,	J = 10.0	Hz,	IH), 5.58 (d.	J = 5.7 Hz,	IH), 5.45-
(m,	3H), 4.96	(dd, J = 3.2, 9.6	Hz, Η,, IH)	. 4.71 (s,
troc	-CHS-), 4.	42	(d, J = 8.8 Hz	, IH, H2nJ,	4.39 (m,

Η,) , 4.34 (d, J = 8.6 Hz, IH, H_7OJ , 3.71 (d, J = 5.7 Hz,

IH, HJ , 2.94 (d, J = 19.0 Hz, IH, , 2.76 (S, IH, H^}

2.61 (s, 3H, -CH₃), 2.53 (7 čar, IH, = 6.2, J„_s = 9.5, = 15.0 Hz, H„ ) 2.23 (s, 3H, -CH.

2.17 (d, J = 19.3

Hz, IH, , 1.93 (7 Čar, IH, = 11.3, J_ = 3.3, = 14.6 HZ, H^J 1.67 (-CH₃), 1.64 (-CH J , 1.28 (s, 3H,

-CHJ, 1.22 (s, 9H, -CH₃), 1.05 (S, 3H, -CHJ .,

Příklad 9 Preparace delta ¹²'¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5 - oxazolidinkarboxylové kyseliny (10a)

Méně polární isomer 7-TES- delta¹²'¹³-iso-baccatin III esteru 13-(43,5R)-N-Boc-2-(2,4- dimethoxyfenyl-4-fenyl-5oxazolidinkarboxylové kyseliny (5a, 45 mg, 0.041 mmol) se rozpustí v suchém THF (1 ml) za míchání pod dusíkem při pokojové teplotě. K tomu se přidá trihydrát tetrabutyl amoniumfluoridu (15 mg, 0.041 mmol) . Reakce se sleduje TLC a po 1 hodině téměř skončila. Reakční směs se dělí mezi ethylacetát a 5 % kyselý uhličitan sodný. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na předem plněné silikagelové koloně velikosti A (E. Merck). Kolona se eluuje (40-60 ethylacetát- hexanem a (60-40) ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 5 ml a analýzují se TLC. Hlavní skvrna se najde ve frakcích 12-18, které se kombinují a odpaří ve vakuu. To zanechá del96 ta ^{12 13}-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4dimethoxyfenyl-4-fenyI-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (10a) jako pevnou látku.

	TLC (silikagel GF): (40-60)	aceton- hexan R^ =	0.44.
	Protonová NMR (CDCl^, TMS)	delta 1.03	(s, 3K),	1.25 (s,
9H) ,	1.33 (s, 3H),	1.62 (s, 3H), 1.70	(3, 3H) ,	2.17 (s,
3H) ,	2.24 (s, 3H),	3.51-3.56	(d, lH) ,	3.63-3.75	(d, IH),
3.82	(s, 3H), 3.88	(s, 3H), 4.	28- 4.36	(d, IH) ,	4.38-4.44
(d,	IH), 4.36-4.47	(m, IH), 4.	86- 4.96 (	dd, lH) ,	4.99 (S,
IH) ,	5.33-5.41 (d,	IH), 5.50	(S, IH) ,	5.56-5.63	(d, IH),
6.40	-6.46 (dd, IH)	, 6.50-6.54	(d, IH)	, 6.72	(S, IH),
7.09	-7.16 (d, IH) , 7	.33-7.63 (m,	8H), 8.01	-3.10 (d,	2H) .
Hmotnostní spektrum	(M+H)+ 998	. Jiné ionty při	942, 842,

384, 284, 105, 57.

Příklad 10 Preparace 7-Troc-¹²'¹³-iso-baccatin III esteru (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (11a) delta ¹²·¹³-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc2- (2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxvlové kyseliny (10a, 81 mg, 0.081 mmol) se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě v 1 ml suchého pyridinu. K tomu se přidá 0.140 ml trichlorethvl chlormravenčanu v 0.200 ml methylenchloridu. Reakce se nechá probíhat přes noc. příští den TLC ukazuje, že nezbyl žádný výchozí materiál. Reakční směs se dělí mezi methylenchlorid a 1 N HCI. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje methyienchloridem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na předem plněné silikagelové ko97 loně velikosti A (E. Merck). Kolona se eluuje (30-70) ethylacetát- hexan. Odebírají se frakce 5 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 16-23 je nalezen 7-Troc-¹²' ¹³-iso-baccatin III ester (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (11a), který se kombinuje a odpaří. To zanechá pevnou látku.

TLC (silikagel GF) : (30-70) ethylacetát-hexan R<_ = 0.14.

	Protonová	NMR	(CDCl^	, TMS) delta 1.	10 (s	, 3H), 1.26 (s,
9H) ,	1.32	(S,	3H)	, 1.77	(s,	3H), 2.16 (5,	3H), 2.19 (S,
3H) ,	3.82	(s,	3H) ,	3.86	(S, 3H), 3.92-3	.98	(d, IH), 4.247-
4.343 (d,	IH) ,	4.3	6-4.44	(d.	IH), 4.54	-4.63	(d, IH), 4.85-
4.94	(m,	IH) ,	4.99	(bs,	IH) ,	5.26-5.36	(m,	1H), 5.36-5.44
(S,	IH) ,	5.54-	5.60	(d, IH),	6.3S-6.46	(dd,	IH), a6.72 (s,
IH) ,	7.10	-7.18	(d,	IH) ,	7.34	-7.66 (m,	8H) ,	8.01-8.10 (d,

2H) .

Příklad 11 Preparace 7-Troc-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)delta ¹²'¹³-iso-baccatinu III (12)

7-Troc-¹²'¹³-iso-baccatin III ester (4S,5R)-N-CBZ-2(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (lla, 82 mg, 0.07 mmol) reaguje pod dusíkem při pokojové teplotě s 0.800 ml 0.1 N HCl v ethanolu. Reakce se sleduje TLC a po 1 hodině téměř skončila. Reakční směs se dělí mezi ethylacetát a 5 % kyselý uhličitan sodný. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na předem plněné silikagelové koloně velikosti A (Ξ. Merck). Kolona se eluuje gradientem (30-70) ethylacetát-hexan k (40-60) ethylacetát- he93 xan. Odebírají se frakce 5 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 11-17 je nalezen produkt, který po kombinaci a odpaření ve vakuu dá 7-Troc-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)- delta ¹²·¹³-iso-baccatin III (12) jako pevnou látku.

TLC (silikagel GF): (30-40) ethylacetát- hexan R_£

0.14.

Protonová NMR

9H), 1.29

3H), 2.59

4.26-4.33

4.72 (bs,

5.23-5.33

5.62 (s,

7.55-7.65 (S, 3H), (S, 3H) (d, IH),

IH) , 4 (q, IH),

IH) , 7 (t, IH) , (CDCl_j; TMS) delta 1.08 (s, 3H) , 1.77 (s, 3H) , 1.90-2.03 (t, IH) , , 3.30-3.36 (d, IH), 3.90-3.99

4.39-4.47 (d, IH), 4.54-4.63 .86-4.93 (d, IH), 4.90-4.98

5.34-5.51 (q, IH), 5.52-5.60 .30-7.45 (m, 5H), 7.45-7.55

8.08-8.17 (d, IH).

1.25 (S,

2.14 (S, (d, IH), (d, IH), (d, IH), (d, IH), (t, 2H)

Příklad 12 2'-Troc-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-7deoxy-7-fluor-delta ¹²·¹³-iso-baccatin III (13), 2'-Troc-13(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-7-deoxy-7beta,8 beta-methanodelta¹²'¹³-iso-baccatin III (14), 2'-Troc-13-(N-Boc-betafenylisoserinyl)-7-deoxv- delta *'⁷delta¹²'¹³-iso-baccatin III (15)

Dimethylaminosulfurtrifluorid (methylDAST, 0.008 ml, 11 mg, 0.08 mmol) se přidá k chladnému roztoku (-78 °C lázeň) 2'-Troc-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-delta¹²'¹³- iso baccatinu III (9, 50 mg, 0.048 mmol) v 4 ml methylenchloridu pod atmosférou dusíku. Chladicí lázeň se oddálí a po 1.75 hodině ukazuje TLC, že reakce ještě neskončila. Roztok se znovu ochladí na -78 °C a přidá se dalších 0.012 ml methylDASTu. Chladicí lázeň se oddálí a po 1.25 hodině ukazuje

TLC, že reakce skončila. Reakce se ukončí vodou a zředí methylenchloridem. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou. Vodné vrstvy se kombinují a extrahují zpět methylenchloridem. Kombinované methylenchloridové extrakty se suší nad síranem sodným a koncentrují. Dostane se bílá pevná látka. Tato pevná látka se chromatografuje na silikagelu (dvě kolony Lobar velikosti A, E. Merck). K plnění materiálu na kolonu se použije methylenchlorid a kolona se eluuje nejprve 5 % CH.CN-CH Cl. (115 frakcí) a pak 10 % CH CN-CH Cl . Do frakce 100 se odebírají se frakce s objemem 3 ml a pak se odebírají se frakce s objemem 8 ml. Frakce 56-93 obsahují 2'-Troc-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-7-deoxv-delta^s- ⁷ delta ¹²'¹³-iso-baccatin III (15)

Protonová NMR ( 2H), 7.50 (t, J = 7.	CDC13, TMS) delta 8.18 (d, J = 7.1 Hz,
5 Hz, IH), 7.30-7.45 (	m, 5H), 6.10	(dd,
J = 9.9 Hz, IH, H ),	6.04 (d, J = 9.3 Hz,	1Η, H7), 5.73	(d.
J = 5.6 Hz, IH, Η?)	, 5.66 (d, J = 10.1,	IH), 5.13 (s,	IH,
Htn),5.14 (d, J =	5.0, H,. IH), 4.70 (s,	2H, troc-CH.	a “ ) '
4.55 (d, J = 8.3 Hz, IH, H2o J , 4.35 (d,	J = 8.3 Hz,	IH,
3.68 (d, J =	5.6 Hz, IH, HJ, 2.97	(d, J = 19.1	Hz,
IH, Hi4J , 2.75 (s,	IH, Ηιχ) 2.64 (s, 3H,	-CHJ, 2.19	(s,
3H, -CHJ, 2.11 (d,	J = 19.3 Hz, IH, H ) , 1.75 (s, 1 4h>	3H,
-CH3), 1.58 (-CHJ	, 1.30 (S, 3H, -CHn	), 1.20 (S,	9H,
-CMe3), 1.04 (s, 3H,	-CHJ.
Frakce 106-124	obsahují směs, kde 2'	-Troc-13- (N-Boc-

beta-fenylisoserinvl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta

-iso-baccatin III (14)	byl	hlavní	složkou.
Protonová NMR (CDCI ,	TMS)	delta	8.18 (d,	J = 7.2 Hz,
7.58 (t, J = 7.3 Hz,	IH) ,	7.49	(t, J =	7.4 Hz, 2H) ,

100

7.30-	7.45 (m, 5H) ,	5.65 (m, 2H,		5.48 (m, 2H, -	NH- ,
HJ,	5.22 (d, J = 2	.0 Hz, IH,		4.80 (d, J = 3.2,
IH) ,	4.70 (S, 2H,	troc-CH?-),	4.43	(d,	J = 8.7 Hz,	IH,
h2OJ	, 4.11 (d,~ J =	8.6 Hz, IH,	tété	, 3	.87 (d, J = 6.7	Hz,
IH, H	2.96 (d, J	=19.2 Hz,	IH, H,	té	, 2.75 (S, IH,	V
2.56	(S, 3H, -CHJ,	2.46 (d, J	' = 4.	4,	16.1 Hz, IH, H
2.17	(S, 3H, -CH?),	2.15 (m, 3H, H_^,	H 1.	tété· i·68	(m,

1.63 (S, 3H, -CH,), 1.31 (m, Η,) , 1.31 (s, 3H,

-CH,), 1.13 (S, 9H, -CMe,), 1.12 (s, 3H, -CH,).

Uhlíková NMR (CDC1₃, TMS) delta 203.5, 169.7, 167.3,

164.8, 154.7, 153.2, 144.4, 137.1, 133.6, 130.3, 129.1,

129.0, 128.7, 128.3, 126.3, 123.1, 85.1, 80.4, 79.0, 78.6,

78.4, 77.2, 75.6, 55.0, 54.1, 39.7, 36.6, 32.9, 32.4, 30.2,

28.9, 28.0, 25.8, 22.4, 21.1, 20.8, 14.2, 12.8.

Slabší složka směsi je sloučenina 2'-Troc-13-(N-Bocbeta-fenylisoserinyl) -7-deoxy-7-fluor-delta ¹²'¹³-iso-baccatin III (13), který se identifikoval v následujícím příkladě po odstranění ochranné skupiny 2'-Troc a oddělení od 7beta,8beta-methano- analogu 13-(N- Boc-beta- fenylisoserinyl)- 7-deoxy-7beta,8 beta-methano-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (17, v příkladě 13).

Příklad 13 Preparace 13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-7- deoxv- 7-fluor-delta ¹²'¹³-iso-baccatinu III (16) a 13-(N Bocbeta-fenylisoserinvl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^{12 13} iso-baccatinu III (17)

Roztok směsi 1:9 2'-Troc-13-(N-Boc- beta- fenylisoserinvl) - 7-deoxy-7-fluor-delta ¹²'¹³-iso-baccatinu III (13) a

2'-Troc-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-7-deoxy-7beta,8beta101 methano-delta^12,13-iso-baccatinu III (14) z příkladu 12 (29 mg, 0.029 mmol) v směsi methanolu a kyseliny octové 9:1 se míchá s aktivovaným zinkovým prachem pod dusíkem při pokojové teplotě. Po 4 hodinách zbylo malé .množství výchozího materiálu. Přidá se další zinkový prach (25 mg) a míchání pokračuje další hodinu. Reakční směs se zfiltruje, aby se odstranily pevné látky, a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. To dá zbytek, který se rozpustí v methylenchloridu a promyje se dvakrát vodou. Vodné extrakty se extrahují zpět methylenchloridem. Kombinované methylenchloridové extrakty se suší nad síranem sodným a odpaří. Dostane se bílý zbytek (0.027 g). Tento zbytek se chromatografuje na silikagelu (dvě kolony Lobar velikosti A, E. Merck, frakce 3.5 ml. Plnění kolony s methylenchloridem a eluce kolony 40 % ethylacetát- hexanem. Frakce 41-58 obsahují čistý 13-(N-Boc- beta- fenvlísoserinvl)- 7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²·¹³-iso- baccatin III (17, 56 %).

	Protonová NMR	(CDCIj	t	TMS) delta 8.19 (d, J	= 7.2 Hz,
2H) ,	, 7.29-7.62 (m,	8H) ,	5.62 (d, J = 5.6 . Hz, IH,	H2), 5.41
(s,	2H, -NH-, Η,),	5.22	(S,	1H,J = 2.0 Hz, H ) 1 o	, 4.79 (d,
J =	3.1, H^, IH) ,	4.69	(d,	IH, J = 3.8 Hz, H2)	, 4.42 (d,
J =	8.7 HZ, IH, H2oJ, 4.	09	(d, J = 8.8 Hz, IH, H	2oJ' 3·θ7

(d, J = 6	.7 Hz,	IH, HJ ,	2.96	(d,	J = 19.3	Hz, IH, Ht_) ,
2.75 (s,	ih, h,	J 2.55	(s, 3H,	-CH,), 2.45	(dt, J = 4.3,
16.1 Hz,	IH, řk	2.17	(S, -CH3)	, 2.05-2.21 (m, 3H, H^,
Η , H	), 1.	72 (t, J	= 6.2	Hz,	IH, H )	, 1.58 (S, 3H,
-CHJ, 1.33 (s,	3H, -CHJ	, 1.13	(s,	12H, -CMe	,, -CH,).
Hmotnostní	spektrum: nalezeno:		832.3529,	vypočteno pro
C Η N 0 45 53 i X	: 832 4	.3544, 775, 73,	57	m/z.

102

Frakce 62-75 obsahují 13-(N-Boc-beta- fenylisoserinvl)- 7-deoxy-7-fluor-delta ¹²·¹³-iso-baccatin III (16)

Protonová NMR (CDCl_jZ TMS) delta 8.13 (d, J = 7.2 Hz,

2H), 7.60 (t, IH), 7.49 (ť, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H), 5.87 (d,

J = 6.1 Hz, IH, H₂), 5.54 (d, IH, J = 5.8, H,), 5.41 (tn,

2H, -NH-, Η_χο), 5.11 (d, J = 7.2, R\, IH) , 4.71 (m, IH,

H₂), 4.58 (d, J = 47 Hz, IH, H₇) , 4.49 (d, J = 8.4 Hz, IH,

H_2nJ , 4.36 (d, J = 8.5 Hz, IH, H^J , 4.11 (d, J = 5.6 Hz,

IH, Η,) , 2.92 (d, J = 19 Hz, IH, H_i4 J , 2.74 (s, IH, H_tJ 2.59 (S, 3H, -CH,), 2.20 (S, 3H, -CH,), 2.10 (d, IH, J = 19

Hz, H_iuJ, 1.64 (s, 3H, -CH,), 1.27 (s, 9H, -CMe,), 1.08 (s, 3, -CH,).

Hmotnostní soektrum: nalezeno: 852.3597, C «H„ F O ' vyžaduje : 852.3606, 832, 766, 752, , 692, 180, 105, 57 m/z.

Příklad 14 13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-7-deoxy-delta ⁶'⁷- delta¹²'¹³-iso-baccatin III (18)

Roztok 2'-Troc-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)- 7- deoxy- delta ^s'⁷delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (15, 8.0 mg,

0.0079 mmol) v 9:1 methanol/ octové kyselině (10 ml) se míchá s 20 mg aktivovaného zinku při pokojové teplotě 3 hodiny. Pak se přidá další zinkový prach (50 mg) a míchání pokračuje další 1.25 hodiny. Směs se zfiltruje, aby se odstranily pevné látky, a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným a dvakrát vodou. Kombinované vodné extrakty se extrahují zpět methylenchloridem. Kombinované methvlenchloridové extrakty se suší nad síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Dostane se bílá pevná látka (0.008 g) . Tato pevná látka se chromatografuje na silikagelu (dvě kolo103 ny Lobar velikosti A, E. Merck, frakce 3 ml. Plnění kolony s methylenchloridem a eluce kolony 40 % ethylacetát- hexanem. Frakce 31-51 obsahují čistý 13-(N-Boc-beta- fenylisose-

riny	•1)- 7-deoxy-deltas' 7de	ilta12 · 13 - iso	-baccatin	, III	(18)
	Protonová NMR (CDCÍ ,	TMS) delta	8.18 (d,	J	= 7.2	Hz,
2H) ,	7.61 (t, J = 7.3 Hz,	IH), 7.50	(m, 5H),	7.30	-7.44	(m,
5H) ,	6.09 (dd, J = 5.1, 9	.9 Hz, IH,	HJ, 6.05	(d,	J =	9.8
Hz,	IH, H7), 5.73 (s, IH,	J = 5.52.0	Hz, H2),	5.4i	0 (m,	2H,
-NH-	, Η,), 5.18 (S, IH,	H1O), 5.13 (<	d, J = 5	.1,	H,-	IH) ,
4.70	(m, IH, H2), 4.55	(d, J = 8.3	Hz, IH,		ty '	4.34
(d,	J = 8.4 Hz, IH, Η ,	), 3.68 (d,	J = 5.4	Hz,	IH,	H,),
2.97	(d, J = 18.9 Hz, IH,	H,u ). 2.Ί4	(S, IH,		2.61	(s,
3H,	-CH,), 2.20 (s, 3H,	-CH,), 2.09	(d, IH, ,	J =	18.0	Hz,

, 1.75 (S, 3H, -CH,), 1.52 (s, 3H, -CH,), 1.32 (s, IH, -CH,), 1.20 (s, 9H, -CMe,), 1.05 (s, 3H, -CH,).

Hmotnostní spektrum: nalezeno: 832.3579, vypočteno pro ^Ci5^H52^Ni°-, ^: 332.3544, 776, 732, 180, 105, 57 m./z.

Příklad 15 7-O-triflát baccatinu III (20)

Roztok baccatinu III (5.25 g, 8.93 mmol) a pyridinu (18.1 ml) v methylenchloridu (21 ml) se ochladí na -30 °C lázni. Přidá se anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (3.76 ml, 6.31 g, 22.3 mmol) a vzniklá směs se míchá a nechá se ohřát na pokojovou teplotu během 1 hodiny. Po 4 hodinách reakce skončí, k reakční směsi se přidá nasycený roztok NH^Cl (50 ml) a směs se extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se promyje postupně l M vodným NaHSO (50 ml), nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným (2*50 ml), nasyceným vodným NaCI, suší se nad síranem sodným a koncentruje

104 za sníženého tlaku. Dbá se, aby se roztok neohřál víc než na 40 °C během odstraňování rozpouštědla. Dostane se bledě žlutá pevná látka, která se mžikově chromatografuje na silikagelu (6 palců silikagelu v 75 mm koloně, 125 ml frakce. Materiál se nanáší na kolonu v roztoku methyienchloridu a kolona se eluuje 5 % CH₃CN-CH,C1^. Frakce (19-35) obsahují žádaný 7-O-triflát (20), což je pevná látka.

Protonová NMR (CDC1₃, TMS) delta 8.10 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.63 (t, IH, J = 7.4 Hz), 7.49 (t, 2H, J = 7.6 Hz),

6.63 (S, IH, Hin)	, 5.68	(d,	IH, J = 7.0 Hz,		, 5.52 (dd,
IH, J = 7.5, 10.1	Hz, H		4.94 (d, IH, J	= 8.	.4 Hz, HJ,
4.86 (m, IH, -H13)	, 4.35	(d,	IH, J =8.6 Hz,		>, 4.15 (d,
IH, J = 8.4 Hz, H	_ J , 4 Ron	.01	(IH, J = 7.0 Hz, HJ	, 2.87 (5
1inek, H ) , 2. 14»	30 (s,	3H, -CHJ, 2.20	(s,	3H, -CHJ,
2.10-2.30 (m, ΗΛλ,			, 1.87 (s, 3H.	-CHJ	, 1.59 (S,
3H, -CHJ, 1.19 (S	, 3H, -	CHJ	a 1.05 (s, 3H,	-CHJ

Příklad 16 Delta ^e·⁷-iso-baccatin III (21)

Roztok 7-0-triflát baccatinu III (20, 0.97 g, 1.35 mmol) a 1,8-diazabicyklo (5.4.0)undec-7-enu (1.01 ml, 1.03 g, 6.76 mmol) v 6 ml THF se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu, při 50 °C 2.5 hodiny a při teplotě refluxu 3 hodiny. Pak je reakce úplná. Přidá se ethylacetát, roztok se promyje nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným a nasyceným vodným NaCI, organická vrstva se suší se nad síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (0.876 g) se mžikové chromatografuje na silikagelu (6 palců silikagelu v 45 mm koloně) pomocí roztoku methyienchloridu (1 ml) pro nanášení na kolonu a kolona se eluuje 10 % CH₃CN-CH,C1₂, 15 % CH₃CN105

CH_oCl₂ a 20 % CHjCN-Cř/Cl₂. Frakce obsahující žádaný materiál se najdou TLC a kombinují se na delta ®'⁷-iso- baccatin III (21).

Protonová NMR (CDClj, IMS) delta 8.14 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.63 (t, IH, J = 7.3 Hz), 7.50 (t, 2H, J = 7.6 Hz),

6.24 (s, IH, H /, 6.07 (dd, IH, J = 5.7, 9.9 Hz, H ), 5.87 (d, IH, J = 9.9 Hz, HJ , 5.80 (d, IH, J = 6.6 Hz, H_?) , 5.12 (d, IH, J = 5.5 Hz, Η/ , 4.87 (m, IH, H/, 4.43 (d, IH, J =8.1 Hz, H ), 4.29 (d, IH, J = 8.1 Hz, H, ), 4.10 (d, IH, J = 6.6 Hz, H/. 2.31 (s, 3H, -CH/, 2.20-2.31 (m, 2H,

J, 2.24 (s, 3H, -CH/, 1.97 (s, 3H, -CH/ , 1.85 (S, 3H, -CH/ , 1.12 (s, 6H, -CH/ .

Uhlíková NMR (CDClj, TMS) delta 205.6, 170.3, 169.7,

167.0, 145.5, 139.8, 133.7, 132.6, 130.1, 129.4, 128.6,

126.2, 81.2, 81.0, 78.7, 76.4, 75.5, 67.9, 55.5, 42.7,

41.7, 39.0, 30.9, 26.3, 22.7, 21.0, 20.9, 20.2, 15.0.

Příklad 17 Preparace Delta ^s'⁷-13-keto-iso-baccatinu III (22)

Delta ^s'⁷-iso-baccatin III (100 mg, 0.17 mmol) se rozpustí v 2 ml methylenchloridu a přidá se 300 mg aktivovaného oxidu manganičitého. TCL ukazuje, že po 16 hodinách nezbyl žádný výchozí materiál. Tu se reakční směs zfiltruje celitem

a koncentruje baccatin III (	se ve vakuu, což 22)	dá	delta	6,7	-13-keto-	iso-
	Protonová	NMR (CDClj,	TMS)	delta 1.19	(s	, 3H)	, 1.24	(s,
3H) ,	1.81 (s,	3H), 2.03	(S,	3H) ,	2.19	(s,	3H)	, 2.28	(d,
IH) ,	3.01 (d,	IH), 4.22	(m.	2H) ,	4.45	(d,	IH)	, 5.09	(d,
IH) ,	5.87 (m,	2H), 6.09	(dd,	IH) ,	6.32	(s,	IH) ,	7.50	(m,

106

2H) , 7.64 (m, 1Η) , 8.10 (d, 2H) .

Hmotnostní spektrum (FAB): vypočteno pro ^c31^H3s°_iO ^:

567.2230, nalezeno: 567.2216.

Příklad 18 Preparace delta ^s'⁷- delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (23)

Delta ^s·⁷-l3-keto-iso-baccatin III (22, 90 mg, 0.16 mmol) se rozpustí v 0.750 ml HOAc a přidá se 560 mg aktivovaného Zn. TCL ukazuje, že po 1 hodině nezbyl žádný výchozí materiál. Tu se reakční směs zfiltruje celitem a koncentruje se ve vakuu, což dá delta ⁶-^v- delta¹²'¹³-iso-baccatin III (23) .

	Protonová NMR (CDClj( TMS) delta 1.02 (s,	. 3H) ,	1.14	(s,
3H) ,	1.56 (s, 3H), 1.72 (S, 3H), 2.13 (s, 3H),	, 2.35	(S,	3H) ,
3.83	(d, IH), 4.32 (d, IH), 4.52 (d, IH),	5.09	(S,	IH) ,
5.14	(d, IH), 5.66 (d, IH), 6.09 (dd, IH),	6.32	(S,	IH) ,
7.49	(m, 2H), 7.62 (m, IH), 8.11 (d, 2H).

Hmotnostní spektrum (M+H) + = 569, 0_3χΗ₃_,Ο_χ„ vyžaduje 569.

Jiné iontv Dři m/z 105.

Příklad 19 Preparace 7-deoxy-delta ^e,7~ delta¹²·¹³-iso- baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4fenyl-5- oxazolidin karboxylové kyseliny (24a,b)

Surová draselná sůl (4S,5R)-N-Boc-2- (2,4- dimethoxyfenyl)- 4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (116 mg, 0.25 mmol) se dělí mezi methylenchlorid a 5 % kyselý síran sodný. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, zfiltrují přes bezvodý síran sodný a koncentrují se ve vakuu. Zbývá 112 mg

107 (4S,5R)-N-benzoyl-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxvlové kyseliny (4,ab). Delta®·⁷-delta¹²·¹³- isobaccatin III (23, 94 mg, 0.16 mmol) se rozpustí v l ml toluenu. Všechna (4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4- fenvl5-oxazolidinkarboxvlová kyselina (4,ab) se přidá v roztoku methylenchloridu. K roztoku se přidá DCC (60 mg, 0.29 mmol) a DMAP (10 mg, 0.08 mmol) . Po míchání přes noc se reakční směs zfiltruje celitem. Filtrát se koncentruje ve vakuu a chromatografuje se na silikagelově koloně velikosti A, E. Merck, v 10 % ethylacetát:toluen. Kolona se eluuje 25 ml 10 % ethylacetát:toluen, 40 ml 15 % ethylacetát:toluen, 100 ml 20 % ethylacetát:toluen a 50 ml 25 % ethylacetát: toluen. Odebírají se frakce 3 ml. Méně polární isomer 7-deoxy -delta ^s'⁷-delta¹²'¹³-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)- N-Boc-2(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (24a) se nalézá ve frakcích 27-37. Více polární isomer 7-deoxy-delta^e'⁷-delta¹²'¹³-iso-baccatin III ester 13-(4S, 5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (24b) se nalézá ve frakcích 44-54.

Údaje pro méně polární isomer 7-deoxy-delta^s'⁷- delta ¹²'¹³-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4- dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (24a)

(s) ,

Protonová

NMR (CDC13,

TMS) delta

1.00 (s, 3H), 2.11

3H) , (s,

1.16 3H) ,

1.18

(s) ,

1.26

(s,

3H)

, 1.66

(s,

2.13

(S,

3H) ,

2 .

21

(m,

IH)

, 2.77

(d,

IH)

, 3.60

(d,

IH) ,

3.73

(s,

3H) ,

3 .

77

(s,

3H)

, 4.25

(d,

IH)

, 4.46

(d,

IH) ,

4.90

(br s

, IH)

, 5

.05

(br

s,

IH) , 5

. 11

(S,

IH), 5.

27 (br s,

IH) ,

5.65

(d,

IH)

, 5

.99

(m,

2H) , 6

.33

(dd,

IH) ,

6.41

(dd,

IH) ,

6.65

(S,

IH)

, 7

.31

(m)

, 7.46

(m,

3H)

, 7.56

(m,

IH) ,

103

7.59 (m, IH), 8.04 (d, 2H).

Údaje pro více polární isomer 7-deoxy-delta ^s'⁷delta^12,13- iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4dimethoxyfenyl-4- fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (24b)

	Protonová	. NMR	(CDC13,	TMS)	delta 1.04 (s	) , 1	.27	(S) ,
1.69	(s, 3H),	2 .	17 (S, 3H	:), 2 .	67 (m, IH) ,	3.56	(d,	IH) ,
3.80	(s, 3H),	3.84	(m) , 3.83	(s,	3H), 4.26 (d,	IH) ,	4.47	(d,
IH) ,	4.59 (d,	IH) ,	5.03 (d,	IH) ,	5.27 (d, IH),	5.67	(d.	IH) r
6.00	(m, 2H),	6.48	(d, 2H),	7.40	’ (br s), 7.50	(m,	2H) ,	7.64
(m,	IH), 8.06	(d,	2H) .

Příklad 20 Preparace 13-N-(Boc-beta-fenylisoserinyl)-7deoxy-delta^s'⁷- delta ^{12 13}-iso-baccatinu III (18)

7-deoxy-delta ^s·⁷- delta^12,13- iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4- dimethoxyfenyl-4- fenyl-5- oxazolidin karboxylové kyseliny (24b, 36 mg, 0.037 mmol) se rozpustí v 0.800 ml methanolu a přidá se 0.200 ml octové kyseliny. Po 16 hodinovém míchání TLC ukazuje, že reakce je asi z 50 % úplná a žádná další změna se nepozoruje po 20 hodinách. Tak se přidá dalších 0.400 ml methanolu a 0.100 ml octové kyseliny. Dalších 0.150 ml octové kyseliny se přidá po 41 hodinách. Po 48 hodinách se reakční směs dělí mezi 5 % kyselý uhličitan sodný, solanku a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy se zfiltrují přes síran sodný a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 4 g silikagelu plněného v 25 % ethvlacetát-toluenu. Kolona se eluuje 20 % ethylacetát-toluenem (20 ml) , 25 % ethylacetát-toluenem (40

109 ml) a 33 % ethylacetát-toluenem (24 ml). Odebírají se frakce 2 ml. 13-N-(Boc-beta-fenylisoserinyl)-7-deoxy-delta^s'⁷- delta ^{1 2}'¹³-iso-baccatin III (18) se nalézá ve frakcích

25-34. Fysikální údaje jsou konsistentní s příkladem 14.

Příklad 21 Preparace methyl esteru N-(t- butylaminokarbonylbeta-fenylisoserinu (26)

Methyl ester (2R,3S)-beta- fenylisoserinu (4.35 g, 22 mmol) se rozpustí v suchém THF (100 ml) a baňka se ochladí na 0 °C. K roztoku se přidá t-butyl-isokyanát (2.8 ml, 25 mmol). Po 5 minutách TLC ukazuje, že zbyl nějaký výchozí materiál, tak přidá dalších 0.5 ml isokyanátu. Po l hodině TLC neukazuje žádný výchozí materiál, tak se rozpouštědlo koncentruje ve vakuu.

Protonová NMR (CDCl_j, TMS) delta 1.27 (s, 9H), 3.43 (d, IH) , 3.81 (S, 3H) , 4.34 (br s, IH) , 4.48 (m, IH) , 5.27 (m,

IH), 5.32 (m, IH), 7.29 (m, 2H), 7.34 (m, 3H).

Hmotnostní spektrum (FAB-vysoké rozlišení) Teorie pro C Η N O +H: 295.1658, nalezeno 295.1663.

2 2 2 *+

Příklad 22 Preparace methyl esteru (4S,5R)-N-(t- butylaminokarbonyl)- 2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (28a i 28b)

Methyl ester N-(t-butylaminokarbonyl-beta- fenylisoserinu (26, 68 mg, 0.23 mmol) se rozpustí v suchém THF (5 ml) a roztok reaguje s 2,4-dimethoxybenzaldehyddimethylacetalem (0.070 g, 0.33 mmol) a pyridinium p-toluensulfonátem (6 mg, 0.02 mmol). Roztok se zahřívá na reflux. Asi 2 ml rozpouštědla se během 45 minut třikrát oddestiluje s náhradou 2 ml

110 čerstvého THF. Zde TLC neukazuje žádný výchozí materiál, tak se rozpouštědlo koncentruje ve vakuu. Chromatografuje na 7 g silikagelu plněného v 1:3 ethylacetát-hexanu. Kolona se eluuje 80 ml 1:3 ethylacetát-hexanu, 45 ml 1:2 ethylacetáthexanu, 30 ml 2:3 ethylacetát-hexanu a 30 ml 1:1 ethylacetát- hexanu. Odebírají se frakce 3 ml.

Méně polární isomer methyl ester (4S,5R)-N-(t- butylaminokarbonyl)- 2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (28a) se nalézá ve frakcích 21-31.

Protonová NMR (CDC1₃, TMS) delta 1. 1.19 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.63 (brs, IH), 4.88 (d, IH), 5.52 (d, IH), 6.46 (m), 6.70 (s, IH), 7.25-7.50 (m) Hmotnostní spektrum (FAB-vvsoké rozlišení) Teorie pro C Η Ν 0 +H: 443.2182, nalezeno 443.2172.

*4 3 X 2 Λ

Více polární isomer methyl ester (4S,5R)-N-(t- butylaminokarbonyl)- 2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidin-

karboxylové kyseliny	(28b)	se nalézá ve frakcích 33-42.
Protonová NMR (CDC13,	TMS)	delta 0.99 (m,	9H), 3.53	(m,
3H), 3.81 (m, 3H),	3.88	(m,	3H), 4.05 (m,	IH), 4.55	(m,
IH), 5.45 (m, IH), 6.	48 (m,	2H)	, 6.79 (m, IH),	7.25-7.50	(m)
Hmotnostní spektrum	(FAB-	vysoké rozlišení)	Teorie	pro

C H NO +H: 443.2182, nalezeno 443.2180.

«4 3 1 2

Příklad 23 Preparace draselné soli (4S,5R)-N-(t- butvlaminokarbonyl)- 2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (29a)

Methyl ester (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4dimethoxyfenyl-4 -fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (28a, příklad 22, 6.27 g, 14.2 mmol) se míchá při pokojové

111 teplotě v 50 ml methanolu. K roztoku se přidá roztok uhličitanu draselného (2.50 g, 18.1 mmol) v 6 ml vody. Po 6 hodinách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se suší vvmrazováním, což dá kvantitativní výtěžek prášku draselné soli (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4- dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (29a) smíchané s uhličitanem draselným.

Protonová NMR	(d^-DMSO, TMS	) delta 1.10	(s,	9H) ,	3.77
(s, 3H), 4.17	(d,	J =2.3 Hz,	IH) , 4.70	(bs,	IH) .	5.16
(d, J = 2.3	Hz,	IH), 6.50	(s+m, 2H),	6.60	(d,	IH) ,
7.14-7.42 (m,	6H) .

Příklad 23A Preparace Preparace draselné soli (4S,5R)-N-(tbutylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (29b)

Methyl ester (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4dimethoxvfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (28b, příklad 22, 0.98 g, 2.2 mmol) se míchá při pokojové teplotě v 50 ml methanolu. K roztoku se přidá roztok uhličitanu draselného (0.39 g, 2.5 mmol) v 1.1 ml vody. Po 5 hodinách se methanol odpaří za sníženého tlaku a zbytek se suší vymrazováním, což dá kvantitativní výtěžek prášku draselné soli (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4- dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (29b) smíchané s uhličitanem draselným.

	Protonová	NMR	(d^-DMSO, TMS)	delta	0.81	(S, 9H),	3.80
(S,	3H), 3.85	(s,	3H), 3.91 (d, J	= 6.4	Hz,	IH), 4.86	(bs,
IH)	, 5.16 (d,	J =	6.4 Hz, IH), 6.	43 (s,	IH) ,	6.56 (m,	2H) ,

7.30-7.47 (m, 6H).

112

Příklad 24 Preparace (4S,5R)-N-(t-butylamínokarbonyl}-2(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (30a)

Draselná sůl (4S,5R)-N-(t- butylaminokarbonvl)-2-(2,4dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (30a, příklad 23) se dělí mezi methylenchlorid a vodu obsahující 0.9 ml IN HCI. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří. To zanechá (4S,5R)-N(Boc)-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylovou kyselinu (7Ka) jako pevnou látku.

Příklad 25 Preparace 7-TES-delta¹²'¹³-iso-baccatin III esteru (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny Ola) (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyselina (30a, preparace 24, 1.07 mmol) se rozpustí v 20 ml methylenchloridu a 5 ml toluenu. K tomu se přidá 7-TES-delta¹²'¹³-iso-baccatin III (1.0 g, 1.4 mmol, 3, příklad 2), 4-dimethylaminopyridin (93 mg, 0.76 mmol) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (630 mg, 3.1 mmol). Reakční směs se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě 3 hodiny. Reakční směs se zředí toluenem a zfiitruje. Filtrát se promyje 1 N kyselinou solnou, 5 % vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a solankou. Organický roztok se suší nad síranem sodným a odpaří. Produkt se čistí kolonovou chromatografií na silikagelu 60. Eluuje se směsmi acetonhexanu. Frakce, které dle TLC obsahují produkt, dají 7-TES113 delta ¹²·¹³-iso-baccatin III ester (4S, 5R)-N-(t- butylami nokarbonyl)- 2-(2,4-dímet'noxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidinkar boxvlové kyseliny (3la) jako pevnou látku.

	Protonová NMR (	:cdci4, tms)	delta 0.54 (m, 6H)	, 0.90 (m,
12H), 1.16 (S,	. 3H)	, 1.17 (s,	9H), 1.80 (S,	3H) ,	1.89 (m,
IH)	, 2.15 (s,	3H)	, 2.18 (S,	3H), 2.30 (d,	IH)	, 2.50 (m,
IH)	, 2.78 (d,	IH)	, 3.83 (S,	3H), 3.85 (d,	IH)	, 3.91 (s,
3H)	, 4.28 (d,	IH) ,	4.38 (d,	IH) , 4.43 (m, IH) ,	4.64 (bs,
3H)	, 4.88 (m,	IH)	, 5.04 (d,	IH) , 5.55 (m,	IH)	, 5.65 (d,
IH)	, 5.99 <s,	IH)	, 6.49 (m,	2H), 6.74 (s,	IH)	, 7.22 (d,
IH)	, 7.34-7.68	(ra,	IH), 8.07 (m, 2H).
	Uhlíková	NMR	(CDCA, TMS) delta 5.27	, 6	.55, 8.99,
13 .	83, 14.11,	13 .	92, 20.90,	22.30, 23.79,	29 .	67, 32.85,
36 .	94, 38.75,	39 .	63, 50.59,	55.13, 55.23,	56 .	42, 58.40,
62 .	81, 72.50,	73 .	15, 74.10,	76.38, 80.58,	84 .	28, 85.81,
98 .	11, 104.94,	117.48, 122..	28, 126.75, 127.66, 128.41,
128	.49, 128.76, 129.76, 133	.43, 139.81, 142.87, 154.95,
158	.14, 161.68,	166	.32, 168.33, 168.55, 170.12	, 204.76.

Příklad 26 Preparace 7-TES-13 -(N-(t-butyl)aminokarbonyl)beta-fenylisoserinvl)-delta ¹²-¹³-iso-baccatinu III (32a) a 13- (N- (t-butyl)aminokarbonyl)-beta-fenylisoserinyl)delta ¹²'¹³-iso-baccatinu III (32b)

7-TES-delta¹²'¹³-iso-baccatin III ester (4S,5R)-N-(tbutylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (31a, příklad 25, 102 mg, 0.092 mmol) se míchá ve směsi 4 ml octové kyseliny a 1 ml vody při pokojové teplotě v inertní atmosféře 65 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se 5 % vodným roztokem ky114 selého uhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří. Produkt se čistí kolonovou chromatografií na silikagelu 60. Eluuje se (30-70) a (40-60) acetonhexan. Odebírají se frakce 4 ml. Koncentrace frakcí 13-22 dá 7-TES-13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl)-beta-fenylisoserinyl)delta ¹²·^x3-iso-baccatin III (32a). Koncentrace frakcí 35-40 dá 13-(N-(t-butyl) aminokarbonyl)-beta- fenylisoseri-

nyl)- delta 12	'13-iso-baccatin III (32b).
	Údaje	pro 32a
	Protonová	NMR (CDCV, TMS)	delta 0.53	(m,	6H)	, 0.89	(t,
9H) ,	1.13	(s,	12H), 1.24 (s,	4H), 1.57 (	bs,	IH) ,	1.62	(s,
3H) ,	1.68	(s,	3H), 1.89 (d,	IH), 2.07	(d,	IH)	, 2.16	(s,
3H) ,	2.50 (m,	IH), 2.58 (s, 3H	:) , 2.86 (d,	IH)	, 3 .	34 (d,	IH,
J =	5.6 Hz)	t	4.92 (dd, IH), 5.	03 (d, IH,	J =	2.9	Hz) ,	4.92
(dd,	IH) , 5	.03	(d, IH, J = 9.0	Hz), 5.53	(m,	2H)	, 5.97	(S,
IH) ,	7.28-7	.68	(m, 8H), 8.11 (d	, 2H) .
	Údaje	pro 32b
	Protonová	NMR (CDC13, TMS)	delta 1.05	(s,	3H)	, 1.13	(s,
9H) ,	1.29	(s,	3H), 1.55 (s, 3H), 1.62 (s, 3H),	1.65	(bs,
IH) ,	1.89	(m,	IH), 2.11 (d,	IH), 2.23	(s,	3H)	, 2.47	(m,
IH) ,	2.54	(s,	3H), 2.72 (bs,	IH), 2.87	(d,	IH) ,	3.68	(d,
IH) ,	4.10	(bs	, IH), 4.31 (m,	2H), 4.39 (d, IH),	4.62	(bs,

1H) , 4.71 (d, IH), 4.90 (dd, IH) , 5.44 (s+m, 2H) , 5.57 (m,

2H), 7.	,36 (m,	5H), 7.49	(m,	2H) ,	7.59	(m,	IH), 8.10 (d, 2H).
Uhlíková	NMR (CDCI		TMS)	delta	9 .	07, 14.41,	19.80,
21.03,	23.19,	29.30,	29.	81,	32.87,	35	.30, 38.66,	39.50,
50.47,	55.75,	57.93,	71.	66,	73.50,	74	.70, 77.21,	77.64,
77.73,	81.09,	84.47,	121.69,	126 .	66,	127.93,	128.75,

128.86, 130.22, 133.69, 138.88, 143.26, 156.52, 166.63,

115

170.69, 171.33, 171.99, 206.71.

Hmotnostní spektrum (FAB- vysoké rozlišení): Teorie pro C .H NO +H: 849.3809, nalezeno 849.3842.

5 S o 2 14

Příklad 27 Preparace delta ¹²'“-iso-baccatin esteru III(4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl4-fenyl- 5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (33a)

7-TES-delta“· “-iso-baccatin III ester (4S,5R)-N-(tbutylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (3la, příklad 26, 460 mg, 0.413 mmol) se rozpustí v 0.5 ml acetonitrilu a roztok reaguje s triethylamin hvdrofluoridem. Reakční směs se míchá při pokojové teplote 6 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem, roztok se promyje 5 % vodným kyselým uhličitanem sodným, 5 % vodným kyselým síranem sodným a nasycenou solankou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na 50 g silikagelu, eluuje se 30 % a 40 % aceton-hexanem. Odebírají se frakce 10 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 24-30 je nalezena hlavní skvrna produktu, což po kombinaci a odpaření ve vakuu dá delta ¹²' “-iso-baccatin ester III- (4S, 5R) -N- (t- butvlaminokarbonyl)- 2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (33a).

Protonová NMR (CDCl_jř TMS) delta 1.07 (s, 3H) , 1.17 (s,

9H) ,	1.32	(S,	3H)	, 1.62	(s, 3H), 1.67	(s,	3H), 1.91	(m,
IH) ,	2.16	(S,	3H)	, 2.24	(s, 3H)	, 2.31	(d.	IH)	, 2.49	(m,
IH) ,	2.81	(md,	2H)	, 3.54	(d, IH)	, 3.71	(d,	IH) ,	3.83	(s,
3H) ,	3.92	(s,	3H) ,	4.35	(m, 3H),	4.65	(bs,	IH) ,	4.89	(m,
2H) ,	5.06	(d,	IH) ,	5.49	(bs, IH)	, 5.58	(d,	IH) ,	5.67	(d,

116

IH), 5.47 (m,	2H), 6.53 (d, IH), 6.73 (s,	IH), 7.20 (d,
IH)	, 7.	34-7.65	(m, IH),	8.07 (m,	2H) .
	Uhliková	NMR (CDC13, IMS)	delta	9.14, 13.83,	14,39,
19.	85,	21.09,	22.50,	29.12,	29.93,	31.8,	33.2,	35.35,
38.	69,	39.60,	50.92,	55.45,	55.82,	57.99,	63.16,	71.60,
73 .	68,	77.37,	77.72,	80.96, 84	.62,	86.27, 98	• 43,	105.27,
117	-5,	121.81,	127.02, 128.02	, 128	.76, 128	.83,	130.09,
133	• 79,	140.2,	143.21,	155.4,	158.4,	162.1,	166.6,	168.7,
170	.56,	172.0,	206.74.

Příklad 28 Preparace 7-trifluormethansulfonvl-delta ¹²'¹³iso-baccatin esteru III- 13-(4S,5R)-N-(t- butylaminokarbonvl)- 2-(2,4-dimethoxvfenyl-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (34a)

Roztok delta ¹²'¹³-iso-baccatin esteru III-(4S, 5R)-N(t-butylaminokarbonyl) - 2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidínkarboxylové kyseliny (33a, 63 mg, 0.063 mmol) v 0.4 ml methylenchloridu a 0.15 ml pyridinu se ochladí na -78 °C lázni. Přidá se anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (0.033 ml, 0.20 mmol), což vede k ztuhnutí reakční směsi. Reakční směs se ohřívá, až roztaje a pak se znovu ochladí. Po 1 hodině se reakční směs ohřeje na pokojovou teplotu a míchá se 10 minut. Reakční směs se vlije do nasyceného roztoku NH₄C1 a směs se extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se promyje 1 M vodným NaHSO₄ (50 ml), suší se nad a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (3 g), eluuje se 30 % aceton-hexanem. Odebírají se frakce 1 ml. Koncentrace frakcí 17,18 dá 7trifluormethansulfonyl-delta ¹²·¹³-iso-baccatin III ester

117

13- (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (34a).

	Protonová NMR (CDClj(	TMS)	delta 1.11 (s,	3H)	, 1-17 (s,
9H)	. 1.77 (s,	6H) , 2.20	(s,	3H), 2.21 (s,	3H)	, 2.34 (d,
IH)	, 2.68 (bs,	IH), 2.80	(d.	2H), 2.95 (m,	IH) ,	3.83 (s,
3H)	, 3.88 (m,	IH), 3.93	(s,	3H), 4.34 (d.	IH)	, 4.43 (d,
IH)	, 4.63 (bs,	IH), 4.86	(m,	IH), 5.05 (m,	IH) ,	5.53 (m,
IH)	, 5.60 (m,	IH), 5.83	(s,	IH), 6.47 (m,	IH)	, 6.53 (m.
IH)	, 6.72 (S, IH), 7.20 (d,	IH)	, 7.30-7.70 (m.	8H)	, 8.07 (tn,
2H)
Uhlíková NMR	(CDCl^, TMS)	delta 10.17,	14.	12, 14.42,
19.	71, 20.71,	22.36, 22.	65,	29.10, 29.93,	31.	59, 33.24,
38.	75, 39.67,	50.93, 55.	16,	55.44, 55.69,	57 .	57, 63.04,
72 .	95, 74.73,	77.20, 79.	63,	80.87, 83.33,	85.	86, 86.06,
93.	33, 105.33,	117.61, 1	22.7	8, 127.00, 12	7.98	, 128.81,
130	.09, 133.98,	140.17,	142 .	78, 155.29, 1	58.4	6, 162.06,
166	.41, 168.91,	168.99, 170	.90,	203.44 .

Příklad 29 Preparace 7-deoxv-7beta,8beta-methano-delta¹²-¹³ iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4- dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (35a)

Roztok 7-trifluormethansulfonyl-delta ¹²·¹³- iso- baccatin esteru III 13-(4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (34a, příklad 28) v destilovaném dioxanu reaguje s vodným roztokem azidu sodného. Reakční směs se refluxuje pod dusíkem 1 hodinu. Směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a odpaří. Produkt se čistí kolonovou chromatografii na silikagelu 60.

118

Eluuje se směsmi ethylacetát-methylenchlorid. Odpaření frakcí, které dle TLC obsahují produkt, dá 7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²*¹³iso-baccatin III ester 13 -(4S,5R)-N-Boc2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (35a) .

Příklad 30 Preparace 13-(N-(t-butyl)aminokarbonvl)- betafenylisoserinyl)-7-deoxv-7beta,8beta-methano-delta¹² *¹³ isobaccatinu III (36)

Podle postupu příkladu 5 7-deoxv-7beta,8beta-methanodelta¹²'¹³iso-baccatín III ester 13-(4S, 5R)-N-Boc- 2-(2,4dimethoxvfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (35a) se míchá při pokojové teplotě v směsi 4:1 octové kyseliny a vody v inertní atmosféře 4 dny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu 60 (síto 230-400). Eluuje se směsmi aceton- hexan. Odpaření frakcí, které dle TLC obsahují produkt, dá 13(N-(t-butyl)aminokarbonyl)- beta- fenylisoserinyl)-7-deoxy7beta,8beta-methano-delta¹²·¹³ iso- baccatinu III (36)

Příklad 31 Preparace 13- (N-(t-butyl)aminokarbonyl)- betafenylisoserinyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^{12 13} isobaccatinu III (36) a 13- (N-(t-butyl)aminokarbonyl)- betafenvlisoserinyl)-7-trifluormethansulfonyl-delta¹²·¹³-isobaccatinu III (37)

Roztok 7-triflátu delta ¹²'¹³- iso-baccatin esteru III13-(4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4- dimethoxyfenyl119

4- fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (0.20 g, 0.18 mmol) se míchá v 2 ml (80:20) octové kyseliny a methanoiu při pokojové teplotě 1.3 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se 5 % vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje. Surový produkt se chromatografuje na silikageiu 60 ve směsích aceton- hexan. To vede k částečné konverzi na 7,19 methano-delta¹²·¹³iso-baccatin III. Produkty eluované z kolony se rechromatografují se směsmi ethylacetát- methylenchlorid. To dá 13-(N-(t-butyl) aminokarbonyl)- beta-fenylisoserinyl)-7-trifluormethansulfonyl- delta ¹²·¹³-iso-baccatin III (37, 70 mg) a 13 -(N-(t-butyl) aminokarbonyl)-beta-fenylisoserinyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano- delta¹²·¹³ iso-baccatin III (36, 41 mg).

Údaje pro 13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl)- beta- fenylisoserinyl)- 7-trifluormethansulfonyl-delta¹²·¹³-iso- baccatin III (37)

	Protonová	NMR (CDCI	a '	TMS) delta	1.09 (s), 1.17	(s)
1.24	(s) ,	1.76	(S), 2.1	(m)	, 2.18 (s),	2.47 (S), 2.65	(m)
2.90	(m) ,	3.83	(d), 4.31	(d)	, 4.43 (d)	, 4.73 (d), 4.88	(m)
5.32	(bs)	, 5.·	47 (m), 5.	58	(d), 5.85	(s), 7.30-7.63	(m)

8.09 (d).

	Uhlíková NMR (CDCljř TMS)	delta	10.09,	14.36, 19.69,
20 .	68,	22.62, 23.00, 29.13,	29.22,	29.73,	31	.54, 33.01,
33 .	53,	38.67, 39.57, 50.68,	55.13,	55.41,	57	.50, 72.79,
74 .	24,	74.66, 79.59, 83.30, 85.	89, 122	.70, 126.	72, 127.99,
128	.61,	128.81, 128.86, 130.22, 133.	88, 138.	65, 142.85,
156	• 47,	166.41, 168.98, 170.68,	171.16,	203.40.

Údaje pro 13- (N-(t-butyl)aminokarbonyl)- beta- fenyli120 soserinvl)- 7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹² ·¹³ iso- baccatin III (36)

Protonová	NMR (CDC1 _4	, TMS) delta 1.04	(s,	9H), 1.12
(S), 1.31	(s+m), 1.55 (s)	, 1.73 (m), 2.17 (s+m)	, 2.41 (m,
IH), 2.55	(s,	3H), 2.73	(bs, IH), 2.91 (d,	IH) ,	3.86 (d,
IH), 4.09	(d,	IH), 4.29	(bs, IH), 4.41 (d,	IH) ,	4.70 (d,
IH), 4.78	(m,	IH), 5.08	(d, IH), 5.21 (d,	IH)	, 5.50 (m,
IH), 5.62	(d,	IH), 7.27-7.	65 (m, 10H), 8.18 (m,	2H)	•
Uhliková	NMR (CDCIj,	TMS) delta 12.80,	14 .	22, 20.86,
21.08, 22	• 44,	25.79, 28	.77, 29.20, 30.09,	32 .	44, 32.81,
36.69, 39	.70,	50.38, 55	.03, 55.22, 74.39,	75 .	70, 78.29,
78.41, 78.	87,	80.47, 85.15, 122.40, 126.65, 127.83, 128.77,
129.02, 130.38, 133.64,	139.15, 141.77, 156.19, 167.28,
169.76, 170.36, 171.02, 203.64.

Příklad 32 Preparace 13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl) - betafenylisoserinyl)-7-deoxy-delta ^s·⁷-delta¹²'¹³ iso- baccatinu III (38)

Podle postupu příkladu 16 se roztok 13-(N-(t-butyl) aminokarbonyl)- beta-fenylisoserinyl)-7- trifluormethansulfonyl- delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (37) a 1,8-diazabicyklo (5.4.0)undec-7-enu v THF míchá při pokojové teplotě l hodinu, při 50 °C 2.5 hodiny a při teplotě refluxu 3 hodiny. Pak je reakce úplná. Přidá se ethylacetát, roztok se promyje nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným a nasyceným vodným NaCl, organická vrstva se suší se nad síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se mžikově chromatografuje na silikagelu pomocí roztoku v methylenchloridu pro nanášení na kolonu a kolona se eluuje směsmi acetonitrilu a methylench121 loridu. Frakce obsahující žádaný materiál se najdou TLC a kombinují se, což dá 13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl)- betafenylisoserinyl)- 7-deoxy-delta ®'⁷-delúa¹²'¹³-iso-baccatin III (38) .

Příklad 33 Preparace 7-deoxv-delta®'⁷-delta¹²'¹³-iso- baccatin III esteru 13-(4S, 5R)-N-Boc-2-(2,4- dimethoxvfenyl4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (39a)

Podle postupu příkladu 16 se roztok 7- trifluormethansulfonyl- delta ¹²' “-iso-baccatin III esteru 13-(4S, 5R) -N(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxvlové kyseliny (34a) a 1,8-diazabicyklo(5.4.0) undec-7-enu v THF míchá při pokojové teplotě l hodinu, při 50 °C 2.5 hodiny a při teplotě refluxu 3 hodiny. Pak je reakce úplná. Přidá se ethylacetát, roztok se promyje nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným a nasyceným vodným NaCl, organická vrstva se suší se nad síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se mžikové chromatografuje na silikagelu pomocí roztoku v methylenchloridu pro nanášení na kolonu a kolona se eluuje směsmi acetonitrilu a methylenchloridu. Frakce obsahující žádaný materiál se najdou TLC a kombinují se, což dá 7-deoxy-delta^e'⁷-delta¹²'^x3-iso- baccatin III ester 13-(4S, 5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxvfenyl- 4fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (39a).

Příklad 34 Preparace 13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl)-betafenvlisoserinyl)-7-deoxv-delta^e'⁷-delta¹²·¹³ -iso- baccatinu

III (38)

Podle postupu příkladu 5 se míchá 7-deoxy-delta®'⁷122 delta¹²'¹³-iso- baccatin III ester l3-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4dimethoxyfenyl- 4- fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (39a) při pokojové teplotě ve směsi 4:1 octové kyseliny a vody v inertní atmosféře 4 dny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se vícekrát vodou a vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu 60 (síto 230-400) . Eluuje se směsmi acetonhexan. Odpaření frakcí, které dle TLC obsahují produkt, dá 13-(N- (t-butyl)aminokarbonyl)-beta-fenylisoserinyl)-7- deoxy- delta ^e·⁷-delta¹²'¹³-iso-baccatin III (38).

Příklad 35 Preparace 7-(0-ethoxvmethyl) delta¹²'¹³-iso- baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N- (t-butylaminokarbonyl)-2(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (40a)

Delta ^12,13-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2(2,4- dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (10a) se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě v methylenchloridu a roztok reaguje s chlorethylechylethérem a diisopropylaminem. Reakční směs se míchá 2 dny, kdy TLC ukazuje, že reakce skončila. Reakční směs se pak dělí mezi methylenchlorid a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se suší nad síranem sodným, kombinují a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, eluuje se směsmi aceton- hexan. Frakce obsahující produkt se najdou TLC, kombinují se a odpaří ve vakuu, což dá 7-(O-ethoxymethyl) delta^12,13iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-(t- butylaminokarbonyl)123

2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (40a).

Příklad 36 Preparace 7 -(O-ethoxymethyl)-13 -(N-(Boc)-betafenvlisoserinvl)- delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (41)

Podle postupu příkladu 5 se 7-(O-ethoxymethyl) delta ¹²'¹³-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-(t- butylaminokarbonyl)- 2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (40a) míchá při pokojové teplotě ve směsi 4:1 octové kyseliny a vody v inertní atmosféře 4 dny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se vícekrát vodou a vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu 60 (síto 230-400) . Eluuje se směsmi aceton-hexan. Odpaření frakcí, které dle TLC obsahují produkt, dá 7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-(Boc)-beta- fenylisoserinvl)- delta¹²·¹³-iso-baccatin III (41)

Příklad 37 Preparace 7-(O-ethoxymethyl)-delta¹²'¹³-iso- baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (42a)

Delta ¹²'¹³-iso-baccatin ester III- (4S,5R)-N-(t- buty1aminokarbonyl)- 2-(2,4-dimethoxyfenvl- 4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (33a, 70 mg, 0.070 mmol) se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě v l ml methylenchloridu a roztok reaguje s chlorethylethylethérem (0.032 ml, 0.35 mmol) a diisopropylethylaminem (0.061 ml, 0.35 mmol). Po 1 hodině se k reakční směsi přidá další diisopropvlethylamin

124 (0.005 ml). Reakční směs se míchá 2 dny, kdy TLC ukazuje, že reakce ještě neskončila. Přidá se další chlorethylethvlethér (0.015 ml) a diisopropylethylamin (0.015 ml) a reakčni směs se míchá dalších 12 dní. Reakční směs se pak dělí mezi methylenchlorid a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se suší nad síranem sodným, kombinují a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na 10 g silikagelu, eluuje se směsmi (10-90) aceton-toluen. Odebírají se frakce 3 ml a analyzují se TLC. Nečistý produkt se najde ve frakcích 9-20. Ty se kombinují a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na předem plněné koloně velikosti A (E. Merck). Kolona se eluuje (10-90) aceton- hexan. Odebírají se frakce 3 ml. Produkt je nalezen ve frakcích 10-15, které se kombinují a odpaří ve vakuu. To zanechá 7-(O-ethoxymethyl)-delta¹²'¹³-iso- baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (42a)

TLC (silikagel GF): (20-80) aceton- hexan Rf = 0.59.
Protonová	NMR	(CDC13, TMS) delta 1.07-1.18 (t,	3H) ,
1.18 (s, 9H),	1.30	(S, 3H), 1.68 (S, 3H), 1.72 (s,	3H) ,
1.89-2.03 (m, IH) , 2	.16 (S, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.26-2.39	(d,
IH), 2.64 (s,	IH) ,	2.73-2.85 (d, IH), 2.84-2.96 (m,	IH) ,
3.30-3.43 (tn,	IH) ,	3.61-3.75 (m, IH), 3.83 (s,	3H) ,
3.86-3.92 (d,	IH) ,	3.92 (s, 3H), 4.00-4.10 (q,	IH) ,
4.36-4.44 (d,	IH) ,	4.60-4.74 (m, 3H), 4.84-4.93 (dd,	IH) ,
5.04-5.09 (d,	IH) ,	5.50-5.58 (d, IH) , 5.64-5.70 (d,	IH) ,
6.44-6.51 (dd,	IH)	, 6.51-6.56 (d, IH), 6.75 (s,	IH) ,

125

7.16-7.24 (d, IH), 7.32-7.57 (m, 7H) , 7.57-7.65 (t, IH),

8.03-8.IQ (d, 2H).

Příklad 38 Preparace 7-(O-ethoxymethyl)-N-(t- butvlaminokarbonyl)- beta- fenylisoserinyl)- delta“'“-iso- baccatinu III (43)

7-(O-ethoxymethyl)-delta¹²'¹³-iso- baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2, 4-dimethoxyfenyl4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (42a, 43 mg, 0.043 mmol)

7-(O-ethoxymethyl)-N-(t- butylaminokarbonyl)- beta- fenylisoserinyl)- delta¹²'¹³-iso-baccatin III (43) se míchá při pokojové teplotě ve směsi 1.5 ml octové kyseliny a 0.5 ml vody. Reakce se sleduje TLC a po 3 hodinách je kompletní. Reakční směs se suší vymrazováním. Surový produkt se čistí HPLC na předem plněné silikagel.ové koloně velikosti A (E. Merck). Kolona se eluuje gradientem (25-75) až (35-65) aceton- hexanu. Odebírají se frakce 3 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 7-11 je nalezen produkt, které se kombinují a odpaří ve vakuu. Tó dá 7-(O-ethoxymethyl)-N-(t- butylaminokarbonyl)- beta-fenylisoserinyl)-delta¹²· “-iso-baccatin III (43) jako pevnou látku.

	TLC	(silikagel 60) :	(30-	70) aceton- hexan	• Re	= 0.24.
	Protonová	NMR (CDCl		TMS) delta 1.07-	1.20 (m, 15H) ,
1.24	(s,	3H) ,	1.58 (s,	3H)	, 1.67 (s, 3H),	1.	87-2.02 (t,
IH) ,	2.02	-2.14	(d, 3H) ,	2.16	(s, 3H), 2.55	(s,	3H), 2.77-
2.94	(m,	2H) ,	3.27-3.42	(m,	IH) , 3.60-3.72 (	m,	1H), 3.84-
3.90	(d.	IH) ,	3.97-4.06	(dd,	IH), 4.24-4.31	(d,	1H), 4.37-

4.44 (d, IH), 4.54 (S, IH) , 4.57-4.64 (d, IH) , 4.64-4.72 (m,

126

2H), 4.87-4.95 (dd, 1Η), 5.27-5.35 (d, IH), 5.42-5.49 (dd, IH) , 5.49-5.55 (d, IH) , 5.75 (S, IH), 7.14-7.42 (m, 5H) , 7.44-7.55 (t, 2H) , 7.55-7.63 (t, IH) , 8.07-8.15 (d, 2H) .

Příklad 39 Preparace 7-deoxv-7beta,8beta-methano- baccatinu III (44)

Roztok 7-trif lurmethansulfonylbaccatinu III (87 mg, 0.12 mmol) v 1.5 ml destilovaného dioxanu reaguje s vodným roztokem azidu sodného (0.10 g, 1.5 mmol azidu sodného v 0.30 ml vody). Reakční směs se refluxuje 1 hodinu pod dusíkem. Směs se zředí ethylacetátem, roztok se promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu 60 v 25 % ethylacetát- methylenchloridu. Odpaření frakcí, které podle TLC obsahují produkt dá krystalický 7- deoxy-7beta,8betamethano-baccatin III (44).

Protonová NMR (CDCl_j( IMS) delta 1.10 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) , 1.35 (m, IH) , 1.64 (m, IH), 1.78 (s, IH), 2.03 (s+m,

4H), 2.21 (S, 3H), 2.26 (S, 3H), 2.20-2.55 (m, 5H), 4.04 (d,

IH, J = 8.5 Hz), 4.18 (d, IH, J = 7.5 Hz), 4.30 (d, IH,

J = 8.5 Hz), 4.74 (d, IH), 4.83 (m, IH), 5.63 (d, IH, J =

7.5 Hz), 6.35 (s, IH), 7.49 (m, 2H), 7.62 (d, IH), 8.13 (d,

2H) .

Uhlíková NMR (CDCI,, IMS) 15.15, 15.28, 20.43, 20.82, 21.99, 25.90, 26.35, 31.63, 35.19, 38.57, 33.76, 42.20,

67.51, 75.30, 76.20, 76.49, 79.23, 79.91, 84.73, 128.50,

129.33, 129.99, 132.59, 133.54, 144.19, 167.20, 169.63,

170.00, 202.08.

127

Příklad 40 Preparace 7-alfa-azido-baccatinu III (45)

Směs 7-triflurmethansulfonylbaccatinu III (102 mg,

0.14 mmol), azidu sodného (13 mg, 0.20 mmol) a 18-crown-6 (32 mg, 0.12 mmol) 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)pyrimidonu (l ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc v inertní atmosféře. Reakční směs se dělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu 60 v 15 % ethylacetát- methylenchloridu. Produkt se dále čistí krystalizaci z methylenchlorid-hexanu. To dá 7alfa-azido-baccatin III (45) .

Protonová NMR (d_&-DMSO, TMS) delta 0.96 (s, 6H), 1.59

(s,	3H) ,	1.91 (s, 3H),	2.13	(S,	3H) , 2	.25 (s,	3H) ,
2.10	-2.35	(m, 4H), 2.47 (m,	IH) ,	3.80	(m, 2H)	, 4.07 (d,	IH,
J =	8.09	Hz), 4.33 <d, 1	H, J =	8.0	Hz) , 4	.60 (s+m,	2H) ,
4.99	(dd,	IH), 5.35 (d, IH)	, 5.48	(d,	IH, J =	7.2 Hz),	6.79
(S,	IH) , 7	.59 (m, 2H), 7.69	(m, IH	) , 8.	.05 (m,	2H) .
	Uhliko	vá NMR (d6-DMSO,	TMS) :	15.4017.31,	20.67, 22	.20,
25.9	3, 29	.81, 39.22, 40.	63, 41	• 73,	55.57,	64.28, 65	• 91,

75.33, 76.91, 77.33, 78.22, 80.44, 80.94, 128.77, 129.58,

129.98, 130.28, 133.33, 145.43, 165.30, 168.75, 169.09,

207.11.

Příklad 41 Preparace 13-(N-Boc-2'-TES-beta-fenyl- isoserinyl)- delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (46)

13-(N-Boc-beta-fenvl-isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso- baccatin III (7, 70 mg, 0.071 mmol) se míchá pod dusíkem při pokojové teploté v 0.7 ml čerstvě destilovaného pyridinu. Roztok se ochladí ledovou lázní a reaguje s triethylsilylchlo128 ridem (0.013 ml, 0.078 mmol). Reakce se sleduje TLC a po l hodině při 0 °C a po 1 hodině při pokojové teplotě se nepozoruje žádná reakce. Tak se opakovaně přidává TES chlorid v dávkách, dokud se nepřidá celkem 12 ekvivalentů, kdy se pozoruje, že reakce končí. To vyžaduje celkovou dobu reakce 18 hodin. Reakční směs se pak dělí mezi vodu a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Přidá se toluen a znovu odpaří. Surový produkt se chromatografuje na 10 g silikagelu, eluuje se (30-70) aceton-hexan. Odebírají se frakce 3 ml a analyzují se TLC. Frakce 7-11 se kombinují a odpaří ve vakuu. To zanechá

13- (N-Boc-2'-TES-beta-fenvlisoserinyl)-delta¹²·¹³-iso- bac-

catin III	(46)	jako pevnou látku.
TLC (	silikagel 60): (30-70) aceton- hexan Rc_ =	0.43 .
Protonová	NMR (CDCl , TMS)	delta 0.23-0.46	(m, 6H),
0.69-0.82	(t,	9H), 1.05 (s, 3H)	,1.13 (s, 9H),	1.32 (S,
3H), 1.62	(s	, 3H), 1.63 (s,	3H), 1.87-2.02	(m, IH) ,
2.03-2146	(d,	IH), 2.22 (s, 3H), 2	.46-2.60 (m, IH),	2.64 (s,
IH), 2.79	(s,	IH), 2.84-2.99 (d, IH), 3.50-3.57	(d, IH) ,
3.70-3.77	(d,	IH), 4.32-4.46 (m,	3H), 4.62 (s, IH), 4.56-
4.63 (bd,	IH)	, 4.70 (bs, IH), 4.	90-4.97 (d, IH),	4.92-5.00
(dd, IH),	5.49 (s, IH), 5.53-5.	63 (m, 2H), 7.24	-7.43 (m,
5H), 7.44-	7.53	(t, 2H), 7.53-7.62	(t, IH), 8.16 (d,	2H) .

Příklad 42 Preparace 7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-Boc-2'-TESbeta-fenvlisoserinyl) -delta^{12, 13}-iso- baccatin III (47)

13- (N-Boc-2'-TES-beta-fenvlisoserinyl)-delta¹²·¹³-iso129 baccatin III (46, 59 mg, 0.061 mmol) se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě v 0.5 ml methylenchloridu a roztok reaguje s chlorethylethylethérem (0.032 ml, 0.35 mmol) a diisopropylethylaminem (0.0553 ml, 0.31 mmol). Reakce se sleduje TLC a pozoruje se, že reakce skončila za 3.5 dní. Surová reakční směs se čistí HPLC na předem plněné silikagelové koloně velikosti A (E. Merck). Kolona se eluuje (20-80) aceton- hexanem. Odebírají se frakce 3 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 10-16 je nalezen produkt, které se kombinuji a odpaří ve vakuu. To dá 7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-Boc-2'TES- beta-fenylisoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III (47) jako pevnou látku.

TLC (silikagel 60): (25-75) aceton-hexan R_tf = 0.50. Protonová NMR (CDCl_jř TMS) delta 0.22-0.49 (m, 6H),

0.70-0.80 (t, 9H) , 1.08-	1.1	6 (m, 3H), 1.20 (S,	9H), 1.27	(S,
3H), 1.30 (S, 3H), 1.66	(S,	3H), 1.69 (s, 3H),	1.90-2.04	(t,
IH), 2.14 (d, IH	:), 2.17	(s.	3H), 2.64 (s, 3H),	2.80-2.96	(m,
2H), 3.30-3.42	(m, IH)	, 3	.61-3.75 (m, IH),	3.85-3.94	(d,
IH), 4.03-4.13	(dd, IH)	, 4	.27-4.36 (d, IH),	4.38-4.46	(d,
IH), 4.56-4.65	(d, IH),	4 .	62 (s, IH), 4.90-4	.98 (dd, 1	Η) ,
5.33-5.49 (bd,	IH), 5.51-5	.60 (m, IH), 5.80	(S, IH) , 7.	25-
7.53 (m, 7H), 7.	53-7.61	(t,	IH), 8.08-8.16 (d,	2H) .

Příklad 43 Preparace 7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-(Boc)-betafenylisoserinyl) - delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (41)

7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-Boc-2'-TES- beta- fenylisoserinyl)- delta¹²'¹³-iso-baccatin III (47, 62 mg, 0.061 mmol) se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě v 4 ml směsi 4:1 octové kyseliny a vody. Reakce se sleduje TLC a po 24 hodinách

130 je kompletní. Reakční směs se suší vymrazováním. Surový produkt se čistí HPLC na předem plněné silikagelové koloně velikosti A (E. Merck). Kolona se eluuje (25-75) aceton- hexanem. Odebírají se frakce 3 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 17-24 je nalezen produkt, které se kombinují a odpaří ve vakuu. To dá 7-(O-ethoxymethyl)-13 -(N-(Boc)-beta- fenylisoserinyl)- delta¹²·¹³-iso-baccatin III (41) jako pevnou látku.

	TLC	(silikagel 60):	(25-	75) aceton- hexan Re	= 0.33.
	Protonová NMR (CDCl		TMS) delta 1.10	-1.18 (m, 6H) ,
1.24	(s,	9H), 1.62 (s.	3H)	, 1.68 (s, 3H),	1.	88-2.04 (t,
IH) ,	2.04	-2.15 (d, IH),	2.18	(s, 3H), 2.60	(s,	3H), 2.83-
2.97	(m,	2H), 3.28-3.42	(m,	IH), 3.60-3.73	(m,	1H), 3.84-
3.90	(d,	IH), 4.00-4.10	(dd,	IH), 4.25-4.34	(d,	1H), 4.36-
4.45	(d,	IH), 4.57-4.65	(d,	IH), 4.66-4.74	(m,	2H), 4..87-
4.96	(dd,	IH), 5.36-5.50	(m,	2H), 5.50-5.57	(d,	1H), 5.77
(s,	IH) ,	7.30-7.55 (m, 7H), 7	.55-7.64 (t, IH)	, 3.	07-8.17 (d,

2H) .

Příklad 44 Preparace 13-N-(t-butylaminokarbonyl)-2'-TES- beta- fenylisoserinvl)- delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (48)

Podle postupu příkladu 41, ale vycházeje z 13-(N-(tbutyl) aminokarbonyl)-beta-fenvlisoserinyl)-delta¹²'¹³- isobaccatinu III (32b) se připraví l3-N-(t- butylaminokarbonvl)- 2'-TES-beta-fenylisoserinvl)-delta¹²·¹³-iso- baccatin

III (48).

Příklad 45 Preparace 7-(0-ethoxymethvl)-13-N-(t- butylaminokarbonyl)- 2'-TES-beta-fenvlisoserinyl)-delta¹²·¹³-iso- bac131 catinu III (49)

Podle postupu příkladu 42, ale vycházeje z l3-N-(t- butyl aminokarbonyl) - 2'-TES-beta-fenylisoserinyl)-delta^{12 13}iso-baccatinu III (48) se připraví 7-(O-ethoxymethyl)-13-N(t-butylaminokarbonyl)-2'-TES-beta-fenylisoserinyl)-delta i2,x3_ i_So-baccatin III (49).

Příklad 46 Preparace 7-(O-ethoxymethyl)-13-N-(t- butvlaminokarbonyl)-beta-fenylisoserinvl)-delta^12,13-iso-baccatinu III (43)

Podle postupu příkladu 43, ale vycházeje z 7-(0ethoxymethyl) -13-N- (t-butylaminokarbonyl) -2'-TES-beta- fenylisoserinyl)- delta ¹²'¹³-iso-baccatinu III (49) se připraví 7-(O-ethoxymethyl)-13-N-(t-butylaminokarbonyl)-beta- fenylisoserinyl)- delta¹²'¹³-iso-baccatin III (43).

Příklad 47 7-triethylsilyl-l2,13-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (51a,b)

Suspenze draselné soli (4S,5R)-N-CBZ-2- (2,4- dimethoxyfenyl)- 4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (9.63 g, 19.2 mmol) v ethylacetátu (1.2 1) se intenzivně míchá během přidávání roztoku 5 % kyselého síranu sodného, dokud pH není menší než 2. Vrstvy se oddělí a ethylacetátová vrstva se promyje dalším roztoku 5 % kyselého síranu sodného. Ethvlacetátové vrstvy se kombinují, promyjí se zpola nasycenou solankou suší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a přidá se toluen a rozpouštědlo se opět odpaří. Toluen se přidá132 vá a opět odpařuje ještě dvakrát. To dá 10.37 g oleje. Olej se rozpustí v 60 ml methylenchloridu (propláchnut argonem) a 75 ml toluenu (propláchnut argonem) a pak se přidá 4- dimethylaminopyridin (965 mg, 7.91 mmol). Roztok se propláchne argonem a pak se přidá 7-TES-delta^x2'¹³-iso-baccatin III (11.3 mmol, 3, propláchnut argonem) v 125 ml methylenchloridu a 65 ml toluenu. Kyselina se spláchne dalším methylenchloridem (2*15 ml). Ihned po tom, kdy se roztoky při pokojové teplotě spojí, přidá se 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (4.66 g,. 22.6 mmol). TLC ukazuje, že reakce skončila po 1 hodině. Reakční směs se zpracuje po další 0.75 hodině zředěním toluenem a ochlazením na lázni led-voda. Vysrážené pevné látky (dicyklohexylmočovina, DCU) se odstraní filtrací. Filtráty se zředí ethylacetátem a promyjí 5 % roztokem kyselého síranu sodného a 5 % roztokem kyselého uhličitanu sodného. Další DCU se vysráží během promývání kyselým uhličitanem sodným. Ta se odstraní filtrací celitem. Zpracování dokončí promytí zpola nasycenou solankou. Organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. To dá olej. Olej se chromatografuje na 790 g silikagelu 0.040-0.063 mm, plněného do dvou kolon Michel-Miller (47*450 mm, Ace Glass) spojených do serie. Vzorek se nanáší v minimálním množství acetonu a eluuje se 20 % aceton-hexanem (3 1), 25 % aceton- hexanem (4 1) a 30 % aceton-hexanem. Odebírají se frakce po 50 ml. Frakce 100-104 (0.50 g) obsahují nečistoty, které se odstraní druhou chromatografií. Frakce 105-127 (14.31 g) obsahují jako nečistotu DCU, která se odstraní druhou chromatografií na silikagelu 0.040-0.063 mm (dvě kolony MichelMiller 47*450 mm) pomocí minimálního množství ethylacetátu

133 pro nanášení na kolonu. Produkt se eluuje 10 % ethylacetát./ toluenem. Odebírají se frakce po 50 ml. V prvých frakcích 24-40 se eluuje 7-triethylsilyl-12,13-iso-baccatin III ester 13- (4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidin

karboxylové kyseliny (51a, 1.30g, 7 %), méně polární isomer.
	^H-NMR (CDC13, TMS) delta 8.05 (m,	2H) ,	7.63-7.27 (m,
8H) ,	7.22-6.99 (m, 6H) , 6.48-6.39 (m,	2H) ,	5.97 (s, IH),
5.54	(d, IH, J = 5.4 Hz), 5.45 (d, IH, J	= 2.6	Hz), 5.01 (m,
3H, -	OCH2Ph) , 4.88 (m, IH) , 4.43 (m, IH)	, 4.38 (d, IH, J =
8.5 Hz), 4.27 (d, IH, J = 8.5 Hz), 3.85	(m,	IH), 3.82 (S,
6H) .	2.77 (d, IH, J = 18.1 Hz), 2.52 (s,	IH) ,	2.47 (m, IH) ,
2.27	(d, IH, J = 17.4 Hz), 2.19 (s,	3H) ,	1.88 (m, IH) ,
1.78,	1.61, 1.28, 1.16 (4S, 12H), 0.89	(m,	9H), 0.53 (m,
6H) .

Hmotnostní spektrum 1146.4927, C₅₃H_7SNO_x7Si+H vyžaduje 1146.4882, 1146, 1116, 1038, 1010, 418, 374, 284, 254, 151,

105, 91, 43 m/z.

Frakce 41-62 (5.14 g, 28 %) obsahují směs isomerů. Frakce 63-130 (7.08 g, 38 %) obsahují více polární isomer 7-triethylsilyl-12,13-iso-baccatin III ester 13(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (51b).

	-H-NMR (CDCI , -1	TMS) delta 8	.02 (m, 2H),	7.62 (m,	IH) ,
7.48	-7.40 (m, 8H) ,	7.24-7.14 (m,	5H), 6.74 (m,	2H), 6.44	(m,
2H) ,	5.87 (s, IH),	5.48 (d, IH,	J = 4.7 Hz),	5.38 (d.	IH,
J =	5.9 Hz), 4.88	(d, IH J = 12	.2 Hz), 4.81	(m, IH),	4.73
(d,	IH, J = 11.8	HZ), 4.61 (d,	IH, J = 5.9	Hz), 4.34	(m,
IH) ,	4.33 (d, IH,	J = 8.6 Hz),	4.22 (d, IH,	J = 8.9	Hz) ,
3.82	(S, 3H), 2.72	(d, IH. J =	5.5 Hz), 2.58	(d, IH,	J =

134

17.5 Hz), 2.43 (m, 2H) , 2.16 (S, 3H), 2.14 (m, IH), 1.89 (S, 3H) , 1.82 (tn, IH) , 1.56, 1.42, 1.21, 1.10 (4s, 12H) , 0.88 (m, 9H), 0.51 (m, 6H)

Hmotnostní spektrum 1146.4904, C_e3H_vsNO₁₇Si+H vyžaduje 1146.488, 1146, 1116, 1103, 1038, 1010, 418, 374, 284, 254,

151, 105, 91, 43 m/z.

TLC: R_fi =0.22, 0.33 15% ethylacetát- toluen, pro dva isomery produktu.

Příklad 48 N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonvl-12,13-isotaxol (52)

Roztok 7-triethylsilyl-12,13-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (51a,b, 646.5 mg, 0.564 mmol) v 35 ml methanolu se ochladí na 0-10 °C ledovou lázní. Mezitím se připraví 0.1 molární roztok HCI v methanolu pomalým přidáváním acetylchloridu (0.46 ml) k lehce ochlazenému methanolu (30 ml). Tento roztok se přidá k roztoku 5la,b v jedné dávce. Vzniklý roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Zmizení výchozího materiálu a objevení se orto-esterového meziproduktu a produktu se sleduje TLC (50 % aceton- hexan a 5 % CH₃CN/CH₂CC1₂ a po 1.5 hodině se přidá k modrému roztoku 6.2 ml vody. Méně polární orto-esterový meziprodukt se konvertuje na žádaný produkt během další 1 hodiny. Reakční směs se zředí 200 ml ethylacetátu a přidá se 200 ml nasyceného vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Asi polovina organické vrstvy se odstraní odpařováním, aby se maximalizoval výtěžek. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují a promy- 135 jí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se zfiltruje síranem sodným, odpaří ve vakuu. Surové pevné látky se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu (6 palců silikagelu v 30 mm koloně)Elučním rozpouštědlem je 42.5 % ethylacetát-hexan (250 ml), 45 % ethylacetát- hexan (250 ml) a 50 % ethylacetát-hexan (250 ml). Odebírají se frakce 20 ml. Frakce 13-16 se spojí, rozpouštědlo se odpaří a nahradí aceton-hexanem. Odpaření aceton-hexanu za sníženého tlaku dá N-debenzoyl-N- benzyloxykarbonyl-12,13-isotaxol (0.434 g, 87 %) jako bílou pevnou látku.

		TLC	' (silikagel): 40	% acetc	»n- hexan	R, =	0.53, 5	!2 Rfi
=	0 .	33,	orto-ester Rc = 0	.39 .
		XH-	NMR (CDC1 , TMS)	delta	8.18 (d,	2H,	J = 7.2	Hz) ,
7 .	33	-7.6	0 (m, 9H), 7.19 (	m, 3H),	6.96 (m.	2H) ,	5.75 (d,	IH,
J	=	10.0	Hz), 5.56 (d,	IH, J =	5.9 Hz),	5.51	(d, IH,	U =:
10	.0	Hz)	, 5.44 (s, IH),	4.9188	(m, lH),	4.84	(d, IH,	J =
12	. 6	Hz)	, 4.74 (S, IH), 4	.33-4.42	(m, 3H,	H7) ,	3.67 (d,	IH,
J	=	3.7	Hz), 3.47 (bs,	IH), 3.	26 (bs,	IH) ,	2.94 (d,	IH,
J	=	19.	0 Hz), 2.74 (s,	IH) , 2.	59 (s, 3	Η) ,	1.92 (m,	IH) ,
1.	88	(d,	IH, J = 19.0 Hz)	, 1.62	(s, 3H),	1.58	(S, 3H) ,	1.25
(s	/	3H) ,	1.04 (s, 3H).

Příklad 49 N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonvl-2'- triethvlsilyl- 12,13-isotaxol (52)

Roztok N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-12,13-isotaxolu (52, 6.61 g, 7.48 mmol) v 60 ml čerstvě destilovaného pyridinu se ochladí ledovou lázní na 0 °C pod dusíkem. Chlortriethylsilan (5.0 ml, 30.6 078 mmol) se přidá po kapkách stříkačkou během 3 minut. Teplota se sleduje TLC vnitřně, aby

136 nepřekročila 1 °C. Chladicí lázeň se oddálí po skončení přidávání. TCL ukazuje, že reakce skončila po 1 hodině. Zpracování zahrnuje zředění ethylacetátem a promytí zpola nasyceným CuSO₄ (2*100 ml), nasyceným CuSO₄ (2*50 ml), vodou (2*100 ml), kyselým uhličitanem sodným (1*100 ml) a u solankou (1*100 ml). Všechny vodné vrstvy se reextrahují. Organické vrstvy se kombinují, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. To dá 8.23 g (teorie 7.47 g) mastné pevné látky. Pevná látka se chromatografuje na 400 g silikagelu 0.0400.063 mm, plněného v koloně Michel-Miller (47*450 mm). Vzorek se nanáší v minimálním množství ethylacetátu a eluuje se 30 % ethylacetát- hexanem. Odebírají se frakce po 50 ml. Ndebenzoyl- N-benzyloxykarbonyl-2'-triethylsilyl-12,13- isotaxol je ve frakcích 25-45 (6.45 g, 86 %).

TLC (silikagel) 1:1 ethylacetát- hexan: výchozí materiál R_e = 0.27, produkt R_e = 0.62.

¹H-NMR (CDC1₃, TMS) delta 8.17 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.55-6.97 (m, 15H), 5.82 (d, IH, J = 9.8 Hz), 5.56 (d, IH J = 5.9 Hz), 5.51 (d, IH, J = 9.9 Hz), 5.46 (S, IH), 4.94 (m, IH), 4.80 (m, 2H), 4.64 (d, IH), 4.38 (m, IH), 3.69 (d,

IH, J = 6.0 Hz), 3.49 (m, IH, J = 4.2 Hz), 2.92 (d, IH,

J = 18.5 Hz), 2.76 (s, IH), 2.64 (s, 3H), 2.50 (m, IH),

2.22 (s, 3H), 1.96 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.63 1.59, 1.26,

1.04 (4S, 12H), 0.74 (m, 9H), 0.35 (m, 6H).

Příklad 50 N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-2'- triethvlsilyl- 12,13-isotaxol-7-0-triflát (54)

Roztok N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-2'- triethylsilyl- 12,13-isotaxolu (53, 2.0 g) v 12.2 ml methylenchloridu

137 se ochladí na -30 °C lázní 33 % methanol/voda/ suchý led. Triflát anhydrid (2.02 ml) se přidá pomalu stříkačkou během 5 minut. Teplota se udržuje pod -14 °C. Ke konci přidávání se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu. Odebírají se podíly žlutooranžového roztoku a vlijí do ethylacetátu a nasyceného CuSO₄ roztoku. Organická vrstva se testuje TLC (25 % ethylacetát-hexan) a pouze stopy výchozího materiálu se najdou po 6 hodinách. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu a 100 ml nasvceného vodného roztoku CuSO . Vrstvy se oddělí * <1 * a organická vrstva se promyje zvlášt nasyceným roztokem CuSO₄ (100 ml) a vodou (100 ml). Vodné promývky se reextrahují ethylacetátem (25 ml) kombinují se s hlavní organickou vrstvou a pak se promyjí nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a chloridu sodného. Organická vrstva se suší přes síran sodný a rozpouštědlo se odstraní rotačním odpařováním. Zbylý olej se rozpustí v malém množství acetonu a přidává se hexan, dokud se nevyvine zákal. Rozpouštědlo sa odstraní a zbytek se podrobí vysokému vakuu. To dá N- debenzoyl- N-benzyloxykarbonyl-2'-triethylsilyl-12,13-isotaxol7-O-triflát (54, 2.20 g, 87 %) jako žlutou pevnou látku.

TLC (silikagel) 50 % ethylacetát- hexan: výchozí materiál R_ff = 0.35, produkt R_e = 0.57.

	XH-NMR (CDCI	3, TMS) delta 8.16	(d,	2H,	J = 7.1	Hz) ,
7.60	-7.50 (m, 3H),	7.48-7.29 (m, 5H) ,	7.17	(m,	3H), 6.96	(m,
2H) ,	5.86 (S, IH)	, 5.83 (d, IH, J =	10.0	Hz) ,	, 5.58 (d,	IH,
J =	6.7 Hz), 5.54	(m, IH), 5.50 (d,	IH, J =	8.1 Hz),	4.90
(m,	IH), 4.86 (d,	IH, J = 12.6 Hz),	4.79	(d,	IH, J =	12.5
Hz) ,	4.64 (d, IH,	J = 1.8 Hz), 4.43	(d,	IH,	J = 8.7	Hz) ,
4.38	(d, IH, J = 8	.7 Hz), 3.83 (d, IH,	J =	5.7	Hz), 2.99	(m,

138

1H) , 2.89 (d, IH, J = 2060 Hz), 2.66 (s, 3H), 2.22 (m, IH) ,

2.19 (S, 3H), 1.87 (d, IH, J = 19.2 Hz), 1.77 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.74 (t, 9H, J = 7.8

Hz), 0.33 (m, 6H).

Příklad 51 2'-triethvlsilyl-N-debenzoyl-N- benzyloxykarbonyl- 7-deoxy-7beta,8beta-methano-12,13-isotaxol (55) a 2'triethylsilvl-N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-7-deoxy- delta *'⁷-12,13-isotaxol (56)

Roztok N-debenzoyl- N-benzyloxykarbonyl-2'- triethylsilyl- 12,13-isotaxol-7-0-triflátu (54, 1.02 g) v 95 ml ethylenchloridu se míchá při 55-65 °C na olejové lázni s 35 g silikagelu EM 0.040- 0.063 mm 1.5 hodiny. Podíly se zfiltrují a TCL (5 % CH₃CN/CH₂CC1₂) filtrátu ukazuje, že reakce skončila. Reakční směs se zfiltruje střední sintrovanou skleněnou nálevkou a aceton (600 ml) se použije k promytí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surové pevné látky se čistí mžikovou chromatografií (6 palců silikagelu v 55 mm koloně). Elučním rozpouštědlem je 6 % CH₃CN/CH₂CC1₂ (750 ml), 8 % (750 ml), 10 % (750 ml) a 12 % (750 ml). Odebírají se frakce 40 ml. Frakce se spojí a koncentrují, přidá se aceton-hexan a opět se koncentruje, což dá bílou pevnou látku. Frakce 29-37 obsahují 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-Nbenzyloxvkarbonvl- 7-deoxy-delta*'⁷ -12,13-isotaxol (56, 0.174 g, 18 %) .

¹H-NMR spektrum se identické se spektrem 56 popsaném v příkladě 57.

Frakce 41-64 obsahují 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-Nbenzyloxykarbonyl- 7-deoxy-7beta,8beta-methano-12,13- isota- 139 kol (55, 0.659 g, 67 %).

TLC (silikagel) 25 % ethylacetát- hexan: výchozí mate-

riál	Rc = 0.	63, cyklopropan 55 B	= 0.35, olefin R^	= 0.	43 .
	•H-NMR	(CDC13, TMS) delta	8.121 (d, 2H, J =	6.6	Hz) ,
7.54	-7.17 (m	, 11H), 6.93 (m, 2H)	, 5.82 (d, IH, J =	9.9	Hz) ,
5.60	(d, IH,	J = 6.5 Hz), 5.51	(d, IH, J = 10.6	Hz) ,	5.23
(d,	IH, J =	1.97 Hz), 4.79 (s,	IH) , 4.67 (s, 2H) ,	4.63	(d,
IH,	J =1.8	Hz), 4.39 (d, IH,	J = 8.6 Hz), 4.13	(d,	IH,
J =	8.7 Hz),	2.96 (d, IH, J = 1	8.6· Hz), 2.75 (s,	IH) ,	2.62
(s,	3H) , 2.	47 (dt, J = 18.9	Hz), 1.73 (m, IH),	1.59	(S,
3H) ,	1.31 (s	, 3H), 1.11 (S, 3H)	, 0.73 (t, J = 7.9	Hz,	9H) ,

0.34 (m, 6H).

¹³C-NMR (CDC1₃, TMS) delta 203.7, 170.1, 169.7, 163.8,

167	.1,	155.6, 141.5,	138	• 7,	136.1, 13	3.6, 130.5,	129.2,
128	• 7,	128.6, 128.3, 127	• 9,	127	.4, 126.4,	122.5,	85.1,	80.5,
78 .	9,	78.7, 78.3, 75.6,	75 .	2,	66.8, 57.4,	54.9,	39.7,	36.6,
33 .	1,	32.3, 30.3, 29.7,	29 .	4,	25.9, 22.4,	21.3,	20.9,	14.1,
13 .	0,	6.5, 4.1.

Příklad 52 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-7-deoxv-7beta, 8beta-methano-12,13- isotaxol (57) 27548-PJD-152

Mravenčan amonný (0.96 g) a 10 % Pd/C (0.44 g) se přidají k roztoku 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-N- benzyloxykarbonyl- 7-deoxy-7beta,8beta-methano-12,13-isotaxolu (55, 1.343 g) v MeOH (18 ml) a v THF (12 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě 10 minut a pak se ochladí na 0 °C. Reakce se sleduje TLC a po 1 hodině je úplná. Směs se zfiltruje celitem, a spláchne 150 ml ethylacetátu. Filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného. Vodná vrstva se

140 reextrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se kombinují a promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Pevné látky se podrobí vysokému vakuu. To dá 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-7-deoxy-7beta,8beta-methano12,13-isotaxol (1.114 g) .

TLC (silikagel) 50 % ethylacetát-hexan: výchozí mateři-

ál R	£ ~	0.64, amin		0.42.
	XH-	NMR (CDC13,	TM	S) del	ta 8.09	(d, 2H), 7.65 (	m,	IH) ,
7.53	(m,	2H), 7.34	(m,	4H) ,	7.17 (m,	IH), 5.59 (d,	IH,	J =
6.65	Hz)	, 5.19 (d,	IH,	J = 1	.91 Hz)	, 4.76 (d, IH, J		3.1
Hz) ,	4.4	(m, 2H) ,	4.30	(d,	IH, J =	5.4 Hz), 4.08	(d,	IH,
J =	8.6	Hz), 3.81	(d,	IH, J	= 6.6 H	z), 2.72 (S, IH)	, 2	.53-
2.39	(m,	2H), 2.30	(s,	3H) ,	2.16 (S,	3H), 1.92 (d.	IH,	J =
18.5	Hz)	, 1.69 (s,	3H) ,	1.28	(s, 3H),	1.10 (S, 3H), 0	.90	(t,
J =	8.0	Hz, 9H), 0.	56 (	m, 6H)

příklad 53 2'-triethylsilvl-N-debenzoyl-N-(t- butylaminokarbonyl)- 7-deoxy-7beta, 8beta-methano-12,13- isotaxol (58)

Roztok 2'-triethvlsilyl-N-debenzoyl-7-deoxy-7beta,8beta methano-12,13-isotaxolu (57, 0.438 g), triethylaminu (0.088 ml) a di-t- butyldikarbonátu (125 mg) v THF (10 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakce je podle TLC úplná. Směs se zředí 100 ml ethylacetátu a vzniklá organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surové pevné látky se podrobí vysokému vakuu. To dá 2'-triethylsilyl-N- debenzoyl- N-(t-butylaminokarbonyl)-7-deoxy-7beta,8beta- met141 hano- 12,13-isotaxol (495 mg).

TLC (silikagei) 50 i ethylacetát-hexan: výchozí materi-

ál Re = 0.	45,	amin Rc = 0.66.
XH-NMR	(CDCÍ , TMS) delta 8.18	(d,	J	= 7.2 Hz,	2H) ,
7.59-7.24	(m,	8H), 5.62 (d, IH, J =	6.8	Hz) ,	5.55 (d,	IH,
J = 10.0 Hz),	4.43 (d, IH, J = 10.0	Hz) ,	5.24 (d, IH,	J =
2.0 Hz), 4	.81	(s, IH), 2.93 (d, IH, J		13.5	Hz), 2.76	(s,
IH), 2.61	(s	, 3H), 2.47 (dt, IH, J =	4.3	a	16.0 Hz),	2.17
(m, 4H), 2	.00	(d·, IH, J = 16.0 Hz) ,	1.17	(m,	IH), 1.52	(s,
3H), 1.26	(m	, IH), 1.12 (S, 3H), 1	.10	(s.	3H) , 0.74	(t,

J = 3.4 Hz, 9H), 0.34 (m, 6H).

Příklad 54 N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7-deoxy7beta, 8beta-methano-12,13- isotaxol (17)

Roztok 2'-triethvlsilyl-N-debenzoyl-N-(t- butylaminokarbonyl)- 7-deoxy-7beta,8beta-methano-12,13-isotaxolu (58, 0.49 g) v 2.45 ml CH^CN reaguje s 1.47 ml Et^NÍHFť a míchá se při pokojové teplotě. Reakce je podle TLC úplná po 30 minutách. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a chloridu sodného. Organická vrstva se suší síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surové pevné látky se podrobí vysokému vakuu (422 mg). Surové pevné látky se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (6 palců silikagelu v 30 mm koloně). Elučním rozpouštědlem je

42.5 % ethylacetát-hexan (300 ml), 45 % ethylacetát- hexan (200 ml) a 50 % ethylacetát-hexan (200 ml). Odebírají se frakce 20 ml. Frakce 9-14 obsahují 308 mg (71 %) N- debenzoyl- (t-butylaminokarbonyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-12,

142

13-isotaxol.

TLC (silikagel) 50 % ethylacetát-hexan: výchozí materiál R = 0.70, 17 R =0.47. £ ^r 1=

^•H-NMR (CDCl	3, TMS) delta 8.19 (d,	J	= 7.3 Hz,	2H) ,
7.61-7.29 (m, 8H),	5.62 (d,	IH, J = 6.7	Hz)	, 5.42 (m,	2H) ,
5.19 (d, IH, J = 2	.0 Hz), 4 .	79	(d, IH, J =	: 3.	2 Hz), 4.69	(d,
IH, J = 3.4 Hz) ,	4.42 (d,	IH,	J = 8.6	Hz)	, 4.09 (d,	IH,
J = 8.6 Hz) , 3.87	(d, IH, J	=	6.7 Hz), 3.	24	(d, IH, J =	4.4
Hz), 2.96 (d, IH,	J = 19.1	Hz)	, 2.75 (S,	IH)	, 2.56 (s,	IH) ,
2.45 (dt, IH, J =	4.3 a 16	.0	Hz), 2.17	(m,	5H), 2.10	(d,
IH, J = 16.0 Hz),	1.69 (m,	4H)	, 1.58 (s,	3H)	, 1.33 (m,	4H) ,

1.13 (s, 9H).

¹³C-NMR (CDC1₃, TMS) delta 203.5, 171.0, 170.1, 169.7, 167.3, 155.0, 141.8, 138.8, 133.6, 130.4, 129.1, 128.8, 128.7, 128.0, 126.5, 122.6, 85.2, 80.4, 80.0, 78.9, 78.6, 78.4, 75.7, 73.7, 55.6, 55.0, 39.3, 36.7, 32.9, 32.4, 30.1, 29.0, 28.0, 25.8, 22.4, 21.1, 20.9, 14.2, 12.9,

Hmotnostní spektrum 832.3538, ^C4S^H33^NO14^+H vyžaduje 832.3544), 986, 832, 776, 758, 732, 551, 387, 180, 105, 77, 43 m/z.

Příklad 55 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(t-butyl) aminokarbonyl- 7-deoxy-7beta, 8beta-methano-12,13- isotaxol (59) (({2aR- [2a-alfa,4beta,4a-beta,6beta,9,(alfa-R*,beta-S*), Haifa, 12alfa, 12a-alfa, 12b-alfa] } -beta- ((t-butyl) aminokarbonylamino)-alfa-triethylsilylbenzenpropanová kyselina,

6,12b-bis-(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,7,10,

11,12,12a,12b-dodekahydro-ll-hydroxy-8,13,13-trimethyl-5oxo-4,4a,7,11-bismethano-lH-cyklodeka(3,4]benz[1,2-b]-oxet143

9-yl ester));

Roztok surového 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-7-deoxy7beta,8beta-methano-l2,13-isotaxolu (57, l.ll g) a t-butylisokyanátu (0.6 ml, 5.25 mmol) v THF (15 ml) a St^N (0.018 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se podrobí vysokému vakuu. To dá 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7- de-

oxy- 7beta,8beta-methano-12,13-isotaxol (59, 1.225 g).	2H) , 3H) ,
H-NMR 7.57 (t, IH)	(CDCla, TMS) delta 8.18 (d, J = 6.8 Hz,
, 7.49 (tn,	2H) , 7.35 (tn,	2H) , 7.27	(m,
5.64 (d, IH,	J = 6.6 Hz)	, 5.56 (d, IH, J	= 9.3 Hz),	5.23	(d,
IH, J =1.9	Hz), 5.13	(d, IH, J = 9.2	Hz), 4.82	(S,	1K) ,
4.60 (d, IH,	J = 1.9 Hz)	, 4.42 (d, IH, J	= 3.7 Hz),	4.12	(d,
IH, J =8.5	Hz), 3.90	(d, IH, J = 6.6	Hz), 2.95	(d,	IH,
J = 19.5 Hz)	, 2.76 (s,	IH), 2.64 (s,	3H), 2.44	(dt,	1K,
J = 16.2 Hz),	2.17 (s,	3H), 2.16 (m, 2H)	, 2.11 (d,	IH,	J =
16.0 Hz) , 1.34 (s, 3H) ,	1.13 (S, 3H) , 1.00 (s, 9H) ,	0.74	(t,

9H), 0.30 (m, 6H) .

Příklad 56 N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxv7beta, 8beta-methano-12,13 - isotaxol (36) (({2aR- [2a-alfa,4beta,4a-beta,6beta,7alfa,9, (alfa-R*,betaS*) , Haifa, 12alfa, 12a-alfa, 12b-alfa] } -beta - ((t-butyl) amino karbonylamino)-alfa-hydroxybenzenpropanová kyselina, 6,12bbis(acetyloxy)-12 -(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,7,10,11,12,12a, 12b-dodekahydro-11-hydroxy-8,13,13-trimethyl-5-oxo-4,4a,7,11bismethano-lH-cyklodeka[3,4]benz[1,2-b]-oxet-9-yl ester))

Podle postupu popsaného pro preparaci 17 roztok surového 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7 144 deoxy- 7beta, 8beta-methano-12,13-isotaxolu (59, 1.225 g) a 3.66 ml Et₃N(HF)₃ v 6 ml CH₃CN se připraví při 0 °C a pak se za míchání nechá ohřát na pokojovou teplotu během 1 hodiny. po zpracování a mžikové chromatografií na silikagelu se dostane N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7beta, 8bepa-methano-12,13-isotaxol (36, 919m g, 1.10 mmol, 81 % z 55) .

^XH-NMR (CDC1₃, TMS) delta 8.17 (d, J =7.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.29 (m, IH), 5.62 (d, IH, J = 6.5 Hz), 5.48 (dd, IH, J = 2.7, 9.2 Hz), 5.26 (d, IH, J = 9.2 Hz), 5.20 (d, IH, J = 1.9 Hz), 4.77 (m, IH), 4.69 (m, IH), 4.41 (d, IH), 4.09 (d, IH, J = 3.6 Hz), 3.35 (d, IH, J = 6.6 Hz), 2.91 (d, IH, J = 19.0 Hz), 2.72 (s, IH) , 2.53 (s, 3H) , 2.40 (dt, IH, J = 16.1 Hz), 2.16 (s, 3H) , 2.11 (m, 2H) , 2.07 (d, IH, J = 16.1 Hz), 1.71 (t, IH, J = 6.1 Hz), 1.54 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H), 1.30 (m, IH), 1.11 (s, 3H), 1.04 (t, 9H).

“C-NMR (CDC1₃, TMS) delta 203.6, 171.0, 170.4, 169.8, 167.3, 156.2, 141.8, 139.2, 133.6, 130.4, 129.0, 128.78, 128.76, 127.8, 126.6, 122.4, 85.2, 80.5, 78.9, 78.4, 78.3, 75.7, 74.4, 55.2,

Hmotnostní spektrum (FAB) nalezeno: 831.3701, ^C43^Hs^^NOi3^+H vyžaduje 831.3704), 732, 263, 235, 205, 179, 136, 119, 106 105, 57 m/z.

E.říkíád 57 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-N- benzyloxykarbonyl- 7-deoxy-delta ^s-⁷-12,13-isotaxol (56)

Roztok N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-2'- triethylsilyl- 12,13-isotaxol-7-0-triflátu (54, 2.348 g) a 3.11 ml DBU

145 v 180 toluenu se zahřívá na 60 °C olejové lázni 4 hodiny. TLC (5 % CH₃CN./CH₂CC1₂) ukazuje stopy výchozího materiálu.

Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu a vzniklá organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem CuSO₄, vodou, nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a chloridu sodného. Organická vrstva se suší přes síran sodný a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surové pevné látky (2.07 g) se mžikové chromatografují (6 palců silikagelu v 55 mm koloně). Elučním rozpouštědlem je 4 % CH₃CN/CH₂CC1 (1000 ml) , 5 % (1000 ml) , 6 % (1000 ml) , 8 % (1000 ml) a 15 % (1000 ml). Odebírají se frakce 40 ml. Frakce 27-74 obsahují 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl- 7- deoxy- delta ^s-⁷-12,13-isotaxol (56, 1.43 g, 68 %) jako pevnou bílou látku.

(CDCI., TMS) delta 8.21 (d, J = 7.1 Hz, 2H) ,

7.6C	1-7.47 (m, 3H), 7.4	1-7.26 (	m, 6H), 7	.19-7	.13	(2H), 6.09
(dd,	J = 5.3 a 9.9 Hz,	IH), 6.	02 (d, J	= 9.8	Hz,	IH), 5.82
(d,	IH, J = 9.8 Hz) , 5.	72 (d,	IH, J = 5.	8 Hz)	, 5.	51 (d, IH,
J =	12.4 Hz), 5.18 (S,	IH), 5.	12 (d, IH,	J =	5.3	Hz), 4.83
(d,	IH, J =12.5 HZ),	4.76 (d,	IH, J =	12.4 :	Hz) ,	4.64 (d,
IH,	J = 1.8 Hz), 4.52	(d, IH,	J = 8.4	Hz) ,	4.8	3 (d, IH,
J =	8.3 Hz), 3.67 (d,	IH, J =	5.6 Hz),	2.95	(d	, IH, J =
13.6	Hz), 2.75 (S, IH),	2.67 (s	, 3H) , 2.1	8 (s,	3H)	, 1.90 (d,
IH,	J = 18.5 Hz), 1.76	(S, 3H)	, 1.53 (S,	3H) ,	1.5	3 (S, 3H),
1.28	(S, 3H), 1.03 (S,	3H) , 0.	73 (t, 9H,	J =	8.0	Hz), 0.35
(t,	6H) .
	13C-NMR (CDC13, TM	S) delta	207.7, 1	69.9,	169	.6, 168.8,
166 .	7, 155.7, 142.2,	138.8,	133.6, 1	36.1,	133	.7, 130.3,
129 .	2, 128.7, 128.6,	128.4,	127.9, 1	27.9,	127	.4, 126.4,

146

125.6, 122.1, 81.2, 80.8, 79.1, 77, 75.0, 73.7, 66.8, 57.3,

56.0, 54.1, 39.6, 36.5, 32.6, 29.9, 23.3, 21.0, 20.8, 18.5,

14.1, 6.4, 4.1.

Frakce 82-90 obsahují 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-Nbenzvloxykarbonyl-7-deoxy-7beta,8beta-methano-12,13- isotaxol (55, 0.14 g, 7 %). ^XH-NMR spektrum se identické se spektrem 55 popsaném v příkladě 51.

Příklad 58 2^>-triethylsilyl-N-debenzoyl-7-deoxy-delta ^s·⁷12,13-isotaxol (60) (({2aR-[2a-alfa,4a-beta,6beta,7alfa,9,(alfa-R*,beta-S*), llalfa,12alfa,12a-alfa, I2b-alfa]}-beta-amino-alfa-triethylsilyloxybenzenpropanová kyselina, 6,12b-bis-(acetyloxy)-12(benzoyloxy)-2a,4a,5,6,7,10,11,12,12a,12b-dodekahydro-llhydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-lHcyklodeka[3,4]benz[l,2-b]-oxet-9-yl ester))

Podle postupu popsaného pro preparaci 57 roztok 2'triethylsilyl-N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-7-deoxy-delta ⁶'⁷-12,13-isotaxolu (56, 1.721 g, 1.75 mmol) a mravenčanu amonného (1.04 g, 16.97 mmol) v MeOH (23 ml) a v THF (12.6 ml) se míchá při pokojové teplotě s 10 % Pd./C 10 minut a pak se ochladí na 0 °C 1 hodinu. Po zpracování se dostane 2'triethylsilyl-N-debenzoyl-7-deoxy-delta ^β·⁷-12,13- isotaxol (60, 1.47 g).

¹H-NMR (CDC1₃, TMS) delta 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H),

7.67	(t, J	= 7.4 Hz, IH), 7.54 (t, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.18
(m,	IH) , 6	.05 (m, 2H)	, 5.68 (d, IH, J = 5.1	Hz), 5.13 (S,
IH) ,	5.10	(d, IH, J	= 4.5 Hz), 4.51 (d, IH,	J = 8.2 Hz),

4.32 (m, 3H), 3.62 (d, IH, J = 5.3 Hz), 2.71 (s, IH), 2.45

147

(d, IH,	J =	17.9	Hz) ,	2.30	(s,	3H) ,	2.17 (s,	3H) ,	1.83 (t
IH, J =	17.9	Hz) ,	1.69	(S,	3H) ,	1.44	(S, 3H),	1.27	(S, 3H)
1.02 (s,	3H) ,	0.91	(t,	9H) ,	0.56	(m,	6H) .

Příklad 59 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(t-butyl) oxvkar bonyl- 7-deoxy-delta ®'⁷-12,13-isotaxol (61) ( ({2aR-[2a-alfa,4a-beta, 6beta,7alfa,9, (alfa-R*,beta-S*), Haifa, I2alfa, 12a-alf a, I2b-alf a] } -beta- ((t-butyl) oxykarbonylamino)-alfa-hydroxybenzenpropanová kyselina, 6,l2b-bis (acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,4a,5,6,7,10,11,12,12a,12bdodekahydro-11-hydroxy-4a, 3,13,13-tetramethyl-5-oxo-7,limet hano-IH-cykl odeka [3,4]benz[1,2-b]-oxet-9-yl ester))

Podle postupu popsaného pro preparaci 17 roztok surového 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-7-deoxy-delta®'⁷-12,13- isotaxolu (60, 515 mg) a di-t-butyl dikarbonátu (SOC anhydrid, 147 mg, 0.675 mmol) v THF (12 ml) a Et^N (0.10 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc. Přidá se další di-tbutvl dikarbonát (13 mg, 0.059 mmol) a roztok se míchá další 2 hodiny. Po zpracování se dostane 2'-triethylsilvl-N- debenzoyl- N- (t-butyl)oxykarbonyl-7-deoxy-delta®'⁷-12,13-iso taxol (61, 546 mg).

	’-Η-	NMR	(CDC13, TMS)	delta 8.17	(d, J =	: 7.3	Hz,	2H) ,
7.58	i (t,	J =	7.4 Hz, IH),	7.49 (t,	2H), 7.38	(m,	2H) ,	7.27
(m,	3H) ,	6.10	(dd, IH, J	= 5.2, 9.9	Hz), 6.04	(d,	IH,	J =
9.8	Hz) ,	5.7	3 (d, IH, J	=4.3 Hz),	5.55 (d.	IH,	J =	10.0
Hz) ,	5.4	:4 (d,	IH, J = 10 .	5 Hz), 5.19	(S, IH),	5.1	4 (d,	IH,
J =	5.1	Hz) ,	4.62 (S, IH)	, 4.55 (d,	IH, J =	8.1	Hz) ,	4.35
(d,	IH,	J = 8	.3 Hz), 3.69	(d, IH, J	= 5.4 Hz),	2.9	4 (d,	IH,
J =	18 .	8 Hz)	, 2.77 (q,	IH), 2.67	(S, 3H),	2.19	(S,	3H) ,

148

2.07 (t, IH, J = 10.9 Hz), 1.76 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.16 (S, 9H) , 1.05 (S, 3H) , 0.74 (t, 9H) , 0.37 (m, 6H) .

Příklad 60 N-debenzoyl-N-(t-butyl)oxykarbonyl-7-deoxy- delta ^β'⁷-12,13-isotaxol (18) (({2aR-[2a-alfa,4a-beta,6beta,7alfa,9,(alfa-R*,betaS*), Haifa, 12alfa, 12a-alfa, 12b-alfa] } -beta- ((t-butyl)oxvkarbonylamino)-alfa-hydroxybenzenpropanová kyselina, 6,l2b-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,4a,5,6,7,10,11,12,12a,12bdekahydro-ll-hydroxy-4a, 8,13,l3-tetramethyl-5-axo-7,11methano-lH-cyklodeka[3,4]benz[1,2-b]-oxet-9-yl ester));

Podle postupu popsaného pro preparaci 17 roztok 2triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(t-butyl)oxykarbonyl-7-deoxydelta®'⁷-12,13-isotaxolu (61, 546 mg) z předešlého příkladu a 1.64 ml Et₃N(HP)₃ v 2.7 ml CH₃CN se míchá při 0-25 °C 1 hodinu. Po zpracování a čistění mžikovou chromatografii na silikagelu se dostane N-debenzoyl-N-(t-butyl)oxykarbonyl7-deoxy-delta ^e·⁷-12,13-isotaxol (18, 445 mg, 0.547 mmol,

87 % 7.61	Z 56) . ^H-NMR (t, J	(CDClj, TMS)	delta 8.18 (d	, J 7.35	= 7.2 Hz, (tn. 5H),	2H) , 6.09
= 7.	3 Hz, IH),	7.50	(t, 2H) ,
(dd,	IH, J	= 5.	1, 9.9 Hz),	6.04	(d, IH,	J =	9.8 Hz),	5.73
(d,	IH, J =	5.5	Hz), 5.40	(s,	2H), 5.18	(s,	IH), 5.13	(d,
IH J	= 5.1	Hz) ,	4.70 (S,	IH) ,	4.55 (d,	IH,	J = 8.3	Hz) ,
4.34	(d, IH,	J =	8.4 Hz), 3	.68 (d, IH, J :	= 5.4	Hz), 2.97	(d,
IH,	J = 18.9	Hz)	, 2.74 (s,	IH) ,	2.61 (S,	3H) ,	2.2.0 (S,	3H) ,
2.09	(d, IH,	J =	18.0 Hz),	1.75	(s, 3H),	1.53	(s, 3H),	1.32
(s,	3H), 1.20 (5	, 9H), 1.05	(t,	9H) .

Hmotnostní spektrum (FAB) nalezeno: 832.3538,

149 ^C4s^H33^NOi4^+H vyžaduje 832.3544), 776, 732, 180, 150, 105, m/z.

Příklad 61 2'-criethylsilyl-N-debeňžóyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl -7 -deoxy- delta®''-12,13-isotaxol (62) (({2aR-[2a-alfa,4a-beta,6beta,7alfa,9,(alfa-R*,betaS*), Haifa, 12alfa, 12a-alfa, 12b-alfa] }-beta- ( (t-butyl) aminokarbonylamino)-alfa-2'-triethylsilyloxybenzenpropanová kyselina, 6,12b-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,4a,5,6,7,10,11,12, 12a,12b-dekahydro-11-hydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo7,11-methano-lH-cyklodeka[3,4]benz[1,2-b]-oxet-9-yl ester));

Podle postupu popsaného pro preparaci 59 roztok 2'triethylsilyl-N-debenzoyl-7-deoxy-delta®* ⁷-12,13-isotaxolu (60, 956 mg) a t-butylisokyanátu (0.52 ml, 4.52 mmol) v THF (19 ml) a 0.016 ml Et₃N se připraví při 0 °C a pak se nechá ohřát na pokojovou teplotu a pak se míchá přes noc. Po zpracování a mžikové chromatografií na silikagelu se dostane 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7- de-

oxy- delt	,a®' '-12, l	,3-isotaxol (62, 1.027 g)	•
^•H-NMR (CDCI	3, TMS) delta 8.17 (d,	J =	7.0	Hz,	2H) ,
7.59 (t,	J =7.3	Hz, IH), 7.50 (t, 2H),	7.35	(m, 2	:H),	7.26
(m, 3H),	6.08 (m,	2H), 5.73 (d, IH, J =	5.4	Hz) ,	5.51	(d,
IH, J =	8.9 Hz),	5.18 (m, 3H), 4.60 (d,	IH,	J =	1.1	Hz) ,
4.55 (d,	IH), 4.3	7 (d, IH, J = 8.3 Hz),	3.70	(d,	IH,	J =
5.3 Hz) ,	2.95 (d.	IH, J = 19.0 Hz), 2.76	(s,	IH) ,	2.70	(s,
3H), 2.19	(S, 3H),	2.11 (d, IH, J = 20.5	Hz) ,	1.76	(s,	3H) ,
1.55 (S,	3H) , 1.	32 (s, 3H),1.07 (s, 9	Η) ,	1.06	(S,	3H) ,

0.73 (t, 9H) , 0.30 (m, 6H) .

150

Příklad 62 N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokar- bonyl-7-deoxydelta®'⁷-12,13-isotaxol (38) (((2aR- [2a-alfa, 4a-beta, 6beta, 9alfa, (alf a-R*, betaS*) , Haifa, 12alfa,12a-alfa,12b-alfa]}-beta-((t-butyl)aminokarbonylamino) alfa-hvdroxybenzenpropanová kyselina, 6,I2b-bis-(acetyloxv)12- (benzoyloxy)-2a,,4a,5,6,7,10,li,12,12a,I2b-dekahydro-llhydroxy-4a,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-4,4a,7,ll-methano-lHcyklodeka[3,4]benz[l,2-b]-oxet-9-yl ester))

Podle postupu popsaného pro preparaci 17 roztok surového 2'-triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7deoxv-delta®'⁷-12,13-isotaxolu (62, 1.02 g) a Et₃N(HF)₃ v CH₃CN (5 ml) se připraví při 0 °C a pak se za míchání nechá ohřát na pokojovou teplotu během 1 hodiny. Po zpracování a mžikové chromatografií na silikagelu se dostane Ndebenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-delta®'⁷-12,13isotaxol (38, 919m g, 0.842 mol, 91 % z 56).

^XH-NMR (CDC1₃, TMS) delta 8.16 (d, J = 7.1 Hz, 2H),

7.60	1 (t,	J =7.3	Hz, IH), 7	.50	(r,	2H) , 7.35	(m, 4H),	7.30
(m,	IH) ,	6.05 (m,	2H), 5.71	(d.	IH,	J =5.2	Hz), 5.46	(dd,
IH,	J =	2.5, 9.1	HZ), 5.39	(d,	IH,	J = 9.2	Hz), 5.12	(m,
2H) ,	4.69	(dd, IH,	J = 2.5,	5.1	Hz) ,	4.53 (d,	IH), 4.33	(d,
IH,	J =	8.2 Hz),	3.77 (d,	IH,	J =	5.5 Hz),	3.65 (d,	IH,

J = 5.3 Hz), 2.92 (d, IH, J = 18.7 Hz), 2.71 (S, IH) , 2.58 (S, 3H), 2.19 (S, 3H), 2.10 (d, IH, J = 18.3 Hz), 1.74 (S, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.10 (s, 9H) 1.04 (s, 3H).

“C-NMR (CDC1₃, TMS) delta 206.7, 172.0, 171.3, 170.7, 166.6, 156.5, 143.3, 138.9, 133.7, 130.2, 128.9, 128.8,

127.9, 126.7, 121.7, 84.5, 81.1, 77.7, 77.6, 77.2, 74.7,

73.5, 71.7, 57.9, 55.7, 50.5, 39.7, 38.7, 32.9, 29.8, 29.3,

151

23.2, 21.0, 19.8, 14.4, 9.1.

Hmotnostní spektrum (FAB) nalezeno: 831.3701, ^C45^HS4^NC)x3^+H vyžaduje 831.3704) , 732, 253, 235, 205, 179, 135, 119, 105 105, 57 m/z.

Příklad 63 Preparace 7-(0-methoxymethyl)-l3-(N-Bcz-2'TESbeta-fenyl-isoserinvl)- delta ¹²·¹³-iso-baccatinu III (63)

Podle postupu příkladu 45, ale s použitím jako výchozího materiálu N-debenzoyl-N-benzyloxykarbonyl-2'- triethylsilyl- 12,13-isotaxolu (53) a chlorethvlethylethéru místo chlormethvlethylethéru se připraví 7-(O-methoxymethyl)-13(N-3cz-2'TES-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso- baccatin III (63).

Příklad 64 Preparace 7-(O-methoxymethyl)-13-(N-Bcz-beta- fenyl- isoserinvl)- delta ^{12 13}-iso-baccatinu III (64)

Podle postupu příkladu 43, ale s použitím jako výchozího materiálu 7-(O-methoxymethyl)-13-(N^Bcz-2'TES-beta- fenyl- isoserinvl)-delta ¹²·¹³-iso-baccatinu III (63) místo 7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-Boc-2'-TES-beta-fenylisoserinvl)delta ¹²·¹³-iso-baccatinu III se připraví 7-(O- methoxymethyl)- 13-(N-Bcz-beta-fenyl-isoserinvl)-delta ¹²'¹³-iso- baccatin III (64).

Příklad 65 Preparace 7-(0-methoxvmethyl)-13 -(N-Bcz-2'TESbeta-fenyl-isoserinvl)- delta ¹²'¹³-iso-baccatinu III (65)

7-(O-methoxymethyl)-13-(N-Bcz-beta-fenyl-isoserinyl)delta ¹²'¹³-iso-baccatin III (64, 450 mg, 0.435 mmol) se míchá při pokojové teplotě v MeOH (7.5 ml) a suchém THF (5

152 ml). K tomuto roztoku se přidá mravenčan amonný (225 mg) a 10 % Pd/C (125 mg). Reakce se nechá probíhat 10 minut a pak se ochladí v ledové lázni. Reakce se sleduje HPLC a teplota se udržuje na 0 °C. Po celkové době reakce 55 minut se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se zředí ethylacetátem. Organický roztok se promyje 5 % vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se znovu dvakrát odpaří s ethylacetát-toluenem. To dá 7-(0-methoxymethyl)-13-(N-Bcz-2'TES- beta-fenyl- isoserinvl)- delta ^{12 13}-iso-baccatin III (65).

TLC	(silikagel)	40-60 ethylacetát- hexan: Rfi	= start.
Protonová NMR (CDC13, TMS) delta 1.09 (s, 3H),	1.25	(S,
9H), 1.61 (S, 3H),	1.66 (s, 3H)	, 2.16 (S, 3H),	2.13	(s,
3H), 3.25	(s, 3H),	3.76-3.83 (d,	IH), 3.93-4.05	(dd,	IH) ,
4.20-4.40	(m, 4H),	4.45-4.54 (d,	IH), 4.62-4.72	(d,	IH) ,
4.80-4.90	(dd, IH)	, 5.73 (S,	IH), 7.26-7.40	(m,	5H) ,
7.45-7.55	(t, 2H), 7	.57-7.67 (t, IH), 7.99-3.09 (d,	2H) .

Příklad 66 Preparace 7-(0-methoxymethvl)-13-(N-Boc-beta- fenyl- isoserinvl)- delta ¹²'¹³-iso-baccatinu III (66)

7-(O-methoxymethyl)-13-(N-Bcz-2'TES-beta-fenyl- isoserinyl)- delta ^{12 13}-iso-baccatin III (65, 0.194 mmol) se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě v suchém THF (1 ml) . K tomuto roztoku se přidá di-t-butvldikarbonát (42 mg, 0.197 mmol) v suchém THF (0.4 ml) a pak Et₃N (0.26 ml). Reakce se sleduje HPLC a po 3.5 hodinách se přidá další di-tbutyl dikarbonát (5 mg). Po 5.5 hodinách reakce se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Surový produkt se Čistí HPLC na předem plněné silikagelově koloně velikosti A (E. Merck). Kolo153 na se eluuje (50-50) ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 7 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 39-46 je nalezen produkt, které se kombinují a odpaří ve vakuu. To dá 7-(Omethoxymethyl)-13 -(N-Boc-beta-fenyl-isoserinvl)-delta¹²·¹³iso-baccatin III (66, 71 % výtěžek) jako bílou pevnou látku.

TLC (silikagel): (25-75) ethylacetát- hexan R_£ = 0.69. Protonová NMR (CDC1₃, TMS) delta l.ll (s, 3H), 1.24 (s,

9H) , 1.27 (s, 3H) , 1.62 (S, 3H) , 1.69 (s, 3H) , 1.37-2.15 (m,

3H), 2.17 (s, 3H), 2.56 (S, 3H), 2.62 (s, IH), 2.76-2.94 (m,

2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.42-3.50 (d, IH), 3.32-3.89 (d, IH),

3.98- 4.10 (dd, IH), 4.24-4.33 (d, IH), 4.38-4.44 (d, IH),

4.46- 4.54 (d, IH), 4.63-4.73 (d+S, IH), 4.85-4.93 (dd,

IH), 5.34-5.45 (d, IH), 5.50-5.59 (m, 2H), 5.77 (s, IH),

7.27-7.43 (m, 5H) , 7.43-7.53 (t, 2H) , 7.54-7.63 (t, Η) ,

8.04-8.16 (d, 2H).

Příklad 67 Preparace 7-(O-methoxymethyl)-13-(Nbeta-fenyl-isoserinyl)- delta^{12 13}-iso-baccatinu III (67)

7-(0-methoxymethyl)-13-(N-Bcz-2'TES-beta-fenyl- isoserinyl) - delta¹²'¹³-iso-baccatin III (65, 0.485 mmol) se míchá při 0 °C pod dusíkem v suchém THF (5 ml). K roztoku se přidá t-butyl-isokyanát (75 ml). Po 5 minutách se reakční směs nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakce se sleduje HPLC a nechá se stát přes noc. Po 18 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí silikagelovou chromatografií. Eluuje se gradientem (50-50) až (60-40) ethylacetát- hexan. Odebírají se frakce 15 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 44- 66, které se kombinují a odpaří ve vakuu, je nalezen čistý produkt. To dá 7-(0-methoxymethvl)154

13-(N-beta-fenyl-isoserinyl)-delta^13,13-iso-baccatin III (67, 85 %) jako bílou pevnou látku.

TLC (silikagel): (50-50) ethylacetát- hexan R_e = 0.33.

	Protonová	. NMR	(CDCI	a '	TMS)	delta 1.	11 (s,	3H), 1.14	(s,
9H) ,	1.25	(s,	3H) ,	1.59	(s,	3H)	, 1.69 (s	, 3H) ,	1.88-2.15	(m,
3H) ,	2.17	(s,	3H) ,	2.56	(s,	3H)	, 2.60 (s	, IH) ,	2.77-2.93	(m.
2H) ,	3.26	(s,	3H)	, 3.70-3	.76	(d, IH) ,	3.83	-3.90 (d,	lH) ,

3.97-4.06 (dd, IH) , 4.24-4.32 (d, IH) , 4.36-4.44 (d, IH) ,

4.44-4.54 (d+S, IH) , 4.65-4.73 (d+S, IH) , 4.86-4.94 (dd.

IH) , 5.19-5.26 (d, IH) , 5.45-5.51 (dd, 2H), 5.51-5.56 (d, IH), 5.76 (S, IH) , 7.27-7.43 (m, 5H) , 7.44-7.55 (t, 2H) ,

7.55-7.63 (t, Η), 8.07-8.14 (d, 2H).

Příklad 68 Preparace 7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-Bcz-2'TES- beta- fenyl-isoserinvl)-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (68)

Podle postupu příkladu 42, ale s použitím jako výchozího materiálu N-debenzoyl-N-benzvloxykarbonyl-2'- triethylsilyl- 12,13-isotaxolu (53) místo 13-(N-Boc-2'TES-beta-fenylisoserinyl)-delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (46) se připraví 7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-Bcz-2'TES-beta-fenyl-isoserinyl)delta^12,13-iso-baccatin III (68).

Příklad 69 Preparace 7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-Bcz-beta- fenyl- isoserinyl)-delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (69)

Podle postupu příkladu 43, ale s použitím jako výchozího materiálu 7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-Bcz-2'TES-beta-fenylisoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (68) se připraví 7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-Bcz-beta-fenyl-isoserinyl)-delta ^12,13- iso-baccatin III (69).

155

Příklad 70 Preparace 7-(O-ethoxymethyl)-13-(beta-fenvl- isoserinyl)- delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (70)

7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-Bcz-beta-fenyl-isoserinyl)delta¹²'¹³-iso-baccatin III (69, 99 mg, 0.105 mmol) se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě v MeOH (2 ml) a suchém THF (1 ml). K tomuto roztoku se přidá mravenčan amonný (50 mg) a 10 % Pd/C (30 mg). Reakce se nechá probíhat 10 minut a pak se ochladí v ledové lázni. Reakce se sleduje HPLC. Po celkové době reakce 35 minut se katalyzátor odfiltruje. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se 5 % vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se znovu dvakrát odpaří s ethylacetát- toluenem. To dá 7-(O-ethoxymethyl)-13-(beta- fenyl- isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III (70).

HPLC: Versepack C_ig, 229 nm, 1 ml/min, (25-75-0.2 vodaacetonitril-TFA, retenční

	Prot	onová	NMR (CDCI	3' T
1.26	(s,	3H) ,	1.66 (s,	3H)
IH) ,	2.00	-2.15	(d, IH),	2.17
2.94	(m,	IH) ,	3.26-3.40	(m,
3.86	(d,	IH) ,	3.94-4.07	(dd,
4.64	(d,	IH) ,	4.64-4.74	(d,
5.54	(d,	IH) , 5	.74 (S, IH	) . 7
2H) ,	7.59	-7.70	(t, IH), 8	.00-

3.80 minut. :S) delta 1.07-1.18	(t+S, 6H),
1.66	(S, 3H) ,	1 .	34-2 .	00 (m,
(s,	3H), 2.22	(s,	3H) ,	2.80-
IH) ,	3.59-3.70	(m,	IH) ,	3.79-
IH) ,	4.22-4.44	(m,	3H) ,	4.56-
IH) ,	4.83-4.94	(d,	IH) ,	5.44-
23-7 .	47 (m, 5H)	, 7.	47-7 .	59 (t,

.10 (d, 2H).

Příklad 71 Preparace 7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-Boc-beta- fenyl- isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (41)

7-(O-ethoxymethyl)-13-(beta-fenyl-isoserinyl)-delta ¹²·¹³-iso-baccatin III (70, 0.531 mmol) se míchá pod dusíkem

156 v suchém THF (3 ml). K roztoku se přidá di-t- butyldikarbonát (116 mg) v suchém THF (1 ml) a pak triethylamin (0.076 ml). Reakce se sleduje HPLC a po 2 hodinách se přidá další di-t-butyl dikarbonát (15 mg). Po 4.5 hodinách reakce se methanol (0.05 ml). Rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se znovu dvakrát odpaří s methylenchlorid-hexanem. Surový produkt se čistí HPLC na předem plněné silikagelové koloně velikosti Β (E. Merck). Eluuje se (50-50) ethylacetát- hexanem. Odebírají se frakce 15 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 18-22, které se kombinují a odpaří ve vakuu, je nalezen produkt. To dá 7-(0-ethoxvmethyl)-13-(N-Boc-beta-fenyl- isoserinvl)- delta¹²·¹³-iso-baccatin III (41, 82 % výtěžek) jako bílou pevnou látku.

TLC (silikagel): (30-70) aceton-hexan R_£ = 0.33. Protonová NMR (CDCl^, TMS) delta 1.09-1.17 (t, 3H),

1.24	(s,	9H) ,	1.27 (s,	3H)	, i.	62 (s, 3H),	1.	68 (s,	3H) ,
1.90·	-2.02	(t,	IH), 2.02-2	. 14	(d,	IH), 2.17 (s	, 3H), 2.18	(s,
3H) ,	2.57	(s,	3H) , 2.62	(s,	IH)	, 2.80-2.98	(m,	2H) , 3	.30-
3.40	(m,	IH) ,	3.62-3.73	(m,	IH)	, 3.84-3.90	(d,	IH) , 4	.00-
4.10	(dd,	IH)	, 4.26-4.34	(d,	IH)	, 4.38-4.45	(d,	IH) , 4	.57-
4.64	(d,	IH) ,	4.65-4.74	(m,	2H)	, 4.87-4.95	(d,	IH) , 5	.35-
5.49	(m,	2H) ,	5.50-5.57 (d, 1	Η) ,	5.77 (s, IH)	, 7.	30-7.44	(m,
5H) ,	7.44	-7.53	(t, 2H), 7	.55-	7.64	(t, Η), 8.0	7-8 .	18 (d,	2H) .

Příklad 72 Preparace 7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-(t-butvl) aminokarbonyl-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²·¹³-iso- baccatinu III (43)

7- (O-ethoxymethyl)-13-(beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²·¹³iso-baccatin III (70, 0.105 mmol) se míchá při 0 °C pod du157 šikem v suchém THF (1 ml). K roztoku se přidá t-butyl- isokyanát (75 ml). Po 5 minutách se reakční směs nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakce se sleduje HPLC a nechá se probíhat 50 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí silikagelovou chromatografií. Eluuje se (30-70) aceton - hexanem. Odebírají se frakce 7 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 50-67, které se kombinují a odpaří ve vakuu, je nalezen čistý produkt. To dá 7-(O-ethoxymethyl)-13- (N-betafenyl-isoserinyl)-delta^{12 13}-iso-baccatin III (43, 74 %) ja-. ko bílou pevnou látku·.

TLC (silikagel): (50-50) ethylacetát- hexan R_e = 0.33.

	Protonová	NMR	(CDCI	3, TMS) delta	1.04-1.11 (m, 15H) ,
1.23	(s,	3H) ,	1.57	(s,	3H), 1.67	(s,	3H), 1.86-2.00	(t,
IH) ,	2.00-	2.13	(d, IH), 2	.15 (s, 3H)	, 2.	53 (s, 3H), 2.58	(S,
IH) ,	2.73	-2.93	(m,	2H) ,	3.26-3.39	(m,	IH), 3.58-3.70	(m.
IH) ,	3.82-	3.89	(d,	IH) ,	3.96-4.05	(dd,	IH), 4.21-4.30	(d,
IH) ,	4.34	-4.43	(d,	IH) ,	4.55-4.64	(d,	IH), 4.64-4.73	(m,
2H) ,	4.84	-4.94	(d.	IH) ,	5.37-5.53	(m,	3H), 5.74 (S, :	IH) ,
7.25-	7.40	(m,	5H) ,	7.43	-7.53 (t,	2H)	. 7.54-7.63 (t,	Η) ,

8.04-8.12 (d, 2H).

Příklad 73 Preparace 7-(O-methylthiomethyl)- delta¹²'¹³~ iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-(t-butyl) aminokarbonyl- 2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (7la,b)

Delta¹²·¹³- iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-(t- butyl) aminokarbonyl-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidin karboxylové kyseliny (33a,b, 100 mg, 0.10 mmol) se míchá při 0 °C pod dusíkem v 1 ml aoetonitriiu. K tomuto roztoku

158 se přidá stříkačkou dimethylsulfid (0.060 ml) a pak čtyřikrát benzovlperoxid (vždy 25 mg) s odstupy 5 minut. Během 30 minut se vše rozpustí a po 2 hodinách je reakce podle TLC kompletní. Reakční směs se dělí mezi ethylacetát a 5 % kysely uhličitan sodný. Po oddělení vodné fáze se organická vrstva suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 10 g silikagelu. Eluuje se (40-60) a (50-50) ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 4 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 19-40, které se kombinují a odpaří ve vakuu, je nalezen čistý produkt. To dá 7(O-methylthiomethyl)-delta¹³*¹³-iso-baccatin III ester 13(4S,5R)-N-(t-butyl)aminokarbonyl-2 -(2,4-dimethoxyfenyl-4fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (71a,b, 72 mg, 68 %) jako bílou pevnou látku.

TLC (silikagei): (50-50) ethylacetát- hexan R_e = 0.33. Protonová NMR (CDC1₃, TMS) delta 1.06 (s, 3H), 1.10 (s,

9H) , 1.22 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.78-3.85 (S, 3H+m, IH),

4.00-4.13 (dd,	IH)
4.42-4.52 (d,	IH) ,
4.86 (d, IH),	4.99
IH), 5.81 (S,	IH) ,
IH), 7.03-7.13 (d,
IH), 7.93-8.03	(d,

, 4.13-4.24 (d, IH), 4.26-4.36 (d,

4.52-4.61 (d, IH), 4.62 (S, IH), (S, IH), 5.42-5.50 (d, IH), 5.56-5.

6.33-6.42 (d, IH) , 6.44 (s, IH) , 6.

IH), 7.27-7.49 (m, 6H), 7.49-7.

2H) .

IH) ,

4.78-
63	(d,
68	(s,
58	(t,

Příklad 74 Preparace 7-(O-methylthiomethyl)-13-(N-(t-butyl) aminokarbonyl-beta-fenyl-isoserinvl)-delta^12,13-iso- baccatinu III (72)

7-(O-methylthiomethyl)-delta¹²·¹³-iso-baccatin III es159 teř 13-(4S, 5R) -N-(t-butyl)aminokarbonyl-2-(2,4- dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (7la,b, 72 mg, 0.068 mmol) se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě v 5 ml směsi (80-20) octové kyseliny a vody. TLC po 5 hodinách ukazuje, že reakce je kompletní. Reakční směs se vymrazuje. Zbytek se chromatografuje na 13 g silikagelu. Eluuje se (40-60) a (50-50) ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 4 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 11-24, které se kombinují a odpaří ve vakuu, je nalezen 7-(O- methylthiomethyl)- 13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl-beta-fenyl-isoserinyl)delta¹²'¹³-iso-baccatin III (72, 57 mg, 92 %) jako bílá pevná látka.

TLC (silikagel): (50-50) ethylacetát- hexan R = 0.39.

	Protonová NMR (CDC13,	TMS) delta	1.03 (s,	3H), 1.06	(s,
9H) ,	1.17 (s, 3H), 1.56 (s,	3H), 1.60	(S, 3H),	1.73-1.87	(t,
IH) ,	2.02 (s, 3H), 2.09 (s,	3H), 2.43	(s, 3H),	3.77-3.85	(d,
IH) ,	4.00-4.10 (dd, IH), 4	.16-4.24	(d, IH),	4.29-4.36	(d,
IH) ,	4.41-4.49 (d, IH), 4	.49-4.56	(d, IH),	4.57 (s.	IH) ,
4.61	(s, IH), 4.80-4.88 (d,	IH) , 5.31-5.41 (s+t, IH) , 5	.41-
5.48	(d, IH), 5.80 (s, IH),	7.20-7.34	(m, 5H),	7.37-7.47	(t,
2H) ,	7.47-7.56 (t, IH), 7.99-8.06 (d,	2H) .
	Hmotnostní spektrum (FAB, m/z)	(M+M)* měřeno při :	909.

3840, teorie pro C Η. NO S je 909.3843, 861, 847, 263, 235, 202, 136, 119, 105, 61, 57.

Příklad 75 Preparace 7-(O-methyl)-13-(N-(t-butyl) aminokarbonyl- beta-fenyl-isoserinyl)-delta^12,13-iso- baccatinu III (73)

Ranevův nikl (8 ml) se předem promyje 5 % kyselým uhli160 čítaném sodným, vodou a ethanolem. K tomu se přidá stříkačkou 7-(0-methylthiomethyl)-13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl- beta- fenyl-isoserinyl)-delta¹²·¹³-iso- baccatin III (72, 100 mg, 0.11 mmol) v 10 ml absolutního ethanoiu. Teplota se během reakce a následujícího promývání, popsaného níže udržuje na 0 °C. Reakce se sleduje TLC a po 4 hodinách se považuje za úplnou. Ranevův nikl se nechá usadit a horní kapalná vrstva se odsaje. Zbylý Ranevův nikl reaguje s THF (40 ml) a směs se míchá 2 minuty. Když se nikl usadil, kapalina se. odsaje jako shora. Toto promývání se opakuje 9 krát. všechna promytí se spojí a odpaří ve vakuu, to nechá 65 mg pevné látky. Zbytek se chromatografuje na 10 g silikagelu. Eluuje se (50-50, 100 ml) a (60-40, 200 ml) ethylacetát-hexanem.

Odebírají se frakce 3 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 13-18 je nalezen zpět získaný výchozí materiál, frakce 19-28 obsahují 7-(0-methyl)-13-(N-(t-butyl)aminokarbonylbeta-fenvl-isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso- baccatin III (73, 43 mg, 43 %) jako bílou pevnou látku.

TLC (silikagel): (50-50) ethylacetát- hexan R_fi = 0.33. Protonová NMR (CDC1₃, TMS) delta 1.03 (s, 3H) , 1.06 (s,

9H), 1.17 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.90-2.05 (d,

2H), 2.10 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.56-2.68 (m, IH), 2.682.83 (d, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.69-3.82 (m, 2H), 4.14-4.24 (d,

IH), 4.27-4.36 (d, IH), 4.55 (s, IH), 4.61 (S, IH), 4.804.91 (d, IH) , 5.25-5.43 (t, 2H), 5.43-5.49 (d, IH) , 5.76 (s,

IH) , 7.16-7.35 (m, 5H) , 7.35-7.46 (t, 2H) , 7.46-7.57 (t, Η) ,

7.96-8.07 (d, 2H).

Hmotnostní spektrum (FA3, m/z) (M+M)* měřeno při 863. 3981, teorie pro C_4eH^N₂O_i4 je 863.3966, 563, 263, 235,

161

205, 179, 136, 119, 106, 58, 57, 43.

Příklad 76 Preparace Delta“ · ¹³-iso~baccatin III esteru 13(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5~oxazolidin karboxylové kyseliny (74a,b)

7-TES-12,13-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-CBZ-2(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (51a,b, 215 mg, 0.138 mmol) se míchá při pokojové teplotě pod dusíkem v 0.75 ml CH CN a 0.25 ml 98 % Et.N(HF) . Reakce se sleduje TLC a po 7.5 hodinách se považuje za úplnou. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se 5 % vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, 5 % roztokem kyselého síranu sodného a solankou. Surový produkt se chromatografuje na 20 g silikagelu. Eluuje se (40-60) aceton-hexanem. Odebírají se frakce po 7 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 1322, které se kombinují a odpaří ve vakuu, je delta“·¹³ iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4- dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (74a, b, 182 mg, 94 % výtěžek) jako bílá pevná látka.

TLC (silikagel): (40-60) ethylacetát- hexan R_e = 0.23.

Protonová NMR (CDC1₃, TMS) delta 1.16 (s, 12H), 1.28 (S, 3H), 1.66 (S, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.26 (s,

3H) , 2.43-2.55 (m, 2H), 3.73-3.81 (d, IH), 3.84 (s, 3H),

3.91 (s, 3H), 4.11-4.16 (d, IH), 4.21-4.27 (d, IH), 4.364.47 (m, IH), 4.50 (s, IH), 4.82-4.92 (bd, IH), 4.92-4.96 (d, IH), 5.50-5.55 (d, IH), 5.61-5.68 (d, IH), 6.25-6.37 (m, 2H) , 6.47-6.55 (m, 2H) , 6.71 (s, IH) , 7.23-7.57 (m, 8H) ,

7.57-7.64 (t, Η), 8.00-8.07 (d, 2H).

162

Příklad 77 Preparace 7-(O-methoxymethyl) -delta¹²' ^-isobaccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (75a,b)

Delta¹²'¹³-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-CBZ-2(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (74a,b, 215 mg, 0.208 mmol) se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě v i ml methylenchloridu a roztok reaguje s chlorethylmethylethérem (0.097 ml, 1.25 mmol) a diisopropylethylaminem (0.225 ml, 1.25 mmol). Reakce se sleduje TLC a pozoruje se, že reakce za 21 hodin ještě neskončila. Tak se přidá další chlorethvlmethylethér (0.048 ml, 0.62 mmol) a diisopropylethylamin (0.112 ml, 0.62 mmol) a reakce pokračuje 24 hodin, kdy reakce skončí. Reakční smés se pak zředí methylenchloridem, promyje se 5 % roztokem kyselého síranu sodného, 5 % vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na 10 g silikagelu. Eluuje se (40-60) aceton- hexanem. Odebírají se frakce 5 ml a analyzují se TLC. Frakce 17-26 se kombinují a odpaří ve vakuu. To dá 7-(0- methoxymethyl)- delta¹²'¹³-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-NCBZ-2- (2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (75a,b, 224 mg, 100 % výtěžek) jako pevnou bílou látku.

TLC (silikagel): (40-60) aceton-hexan R^ = 0.44.

Protonová NMR (CDC1₃, TMS) delta 1.06 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.26 (S, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.16 (S,

3H), 2.44-2.66 (S+d, 2H), 2.70-2.88 (m, IH), 3.23 (s, 3H), 3.57-4.04 (m, 2H), 3.80 (S, 6H), 4.14-4.28 (d, IH), 4.284.38 (d, IH), 4.43-4.54 (d, IH), 4.55-4.84 (m, 4H), 4.84163

4.96 (d, IH), 5.34-5.44 (d, IH) , 5.44-5.53 (d, IH) , 5.67 (s, IH) , 6.30-6.58 (bd, IH) , 6.74 (bs, 3H), 7.04-7.29 (m, 4H) , 7.29- 7.54 (m, 7H), 7.54-7.65 (t, IH) , 7.93-8.06 (d, 2H) .

Příklad 78 Preparace 7-(O-methyloxymethyl)-13-(N-Cbz-betafenyl-isoserinyl) -delta¹²' “-iso-baccatinu III (64)

7-(O-methoxymethyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (75a,b, 224 mg, 0.208 mmol) se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě v 9 ml směsi (80-20) octové kyseliny a vody. TLC po 4.5 hodinách ukazuje, že reakce je kompletní. Reakční směs se suší vymrazováním. Zbytek se čistí chromatografií na koloně 25 g silikagelu. Eluuje se gradientem (40-60) a (50-60) ethylacetát-hexanu. Odebírají se frakce 7 ml a analyzují se TLC. Produkt je nalezen ve frakcích 38-60, které se kombinují a odpaří ve vakuu. To dá 7(O-methyloxymethyl)-13- (N-Cbz-beta-fenyl-isoserinyl)-delta ¹²’¹³-iso-baccatin III (64, 180 mg, 93 %) jako bílou pevnou látku.

TLC (silikagel): (40-60) ethylacetát- hexan R_c = 0.19.

Protonová NMR (CDC1₃, TMS) delta 1.08 (s, 3H) , 1.21 (s, 9H) , 1.59 (s, 3H) , 1.68 (s, 3H) , 1.82-2.03 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H), 2.16 (S, 3H), 2.74-2.94 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.66 (bs, IH) , 3.77-3.85 (d, IH) , 3.96-4.10 (dd, IH) , 4.23-4.35 (d, IH) , 4.35-4.42 <d, IH) , 4.44-4.52 (d, IH) , 4.60-4.94 (m, 5H), 5.40-5.56 (m, 2H) , 5.75 (s, IH), 5.94-6.05 (d, IH) , 6.94-7.04 (m, 2H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.25-7.42 (m, 9H),

7.42-7.53 (t, 2H), 7.53-7.62 (t, IH), 8.08-3.20 (d, 2H).

Hmotnostní spektrum (FAB, m/z) (M+M)* měřeno při 928.

164

3743, teorie pro C Η N 0 . je 928.3755, 928, 866, 105, 91, .

Příklad 79 Preparace 7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-Cbz-beta- fenyl- isoserinvl)-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (69)

Delta¹²'¹³-íso-baccatin III ester l3-(4S,5R)-N-CBZ-2(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (74a,b, 1.9 g, 1.84 mmol) se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a roztok reaguje s chlormethylethylethérem (0.850 ml, 9.2 mmol) a diisopropylethylaminem (2 ml, 11 mmol). Po celonočním míchání TLC ukazuje, že reakce je kompletní asi z 40 %. Tak se přidá další chlormethylethylethér (0.850 ml, 9.2 mmol) a diisopropylethylamin (2 ml, 11 mmol) dvakrát v 24 hodinových intervalech. Potom se reakční směs nechá míchat další dva dny. V této době TLC neukazuje žádný výchozí materiál. Reakční směs se dělí mezi ethylacetát a l N HCl. Organická vrstva se reextrahuje 5 % vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se zfiltruje síranem sodným a koncentruje ve vakuu. K zbytku se přidá 100 ml směsi (80-20) octové kyseliny a vody. Po 4 hodinách TLC neukazuje žádný výchozí materiál. Reakční směs se lyofilizuje. Zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu, plněném v (1-2) ethylacetát-hexan a produkt se přidává pomocí methylenchloridu. Kolona se eluuje 1.5 1 (2-3) ethylacetáthexan (2-3, 1.5 1, 1-1, 11 a 2-1 500 ml). Odebírají se frakce 50 ml. Ve frakcích 34-51 je nalezen 7-(O- ethoxymethyl)- 13-(N-Cbz-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso- baccatin III (69, 1.45 g, 82 % výtěžek)

MS teorie: 942.3912, měřeno: 942.3901.

165

	Protonová NMR	(CDC	Ί , TMS) de	lta 1.13	(m) , 1.	27	(m) ,
1.60	(s) ,	1.	68 (s	1	3H) ,	1.94	(m,	2H), 2.17	(s) , 2	.91	(m.
2H) ,	3.19	(d,	IH) ,	3	.35	(m, IH)	, 3.	68 (m, IH)	, 3.83	(d,	IH) ,
4.06	(m,	IH)	, 4.	32	(d,	IH) ,	4.41	(d, IH) ,	4.59	(d,	IH) ,
4.69	(d,	IH)	. 4.	75	(m,	IH) ,	4.89	(m, 3H),	5.12	(m,	2H) ,
5.69	(d,	IH)	, 5 .	76	(s.	IH) ,	7.02	(m, 2H),	7.20	(m,	3H) ,
7.41-	•7.61	(m,	9H) ,	8	. 15	(d, IH)

Příklad 80 Preparace 13-(2'-TES-beta-fenyl-isoserinvl)delta¹²*¹³-iso-baccatinu III (76)

13-(N-Bcz-2'-TES-beta-fenyl-isoserinyl)-delta^12,13-isobaccatin III (53, 100 mg, 0.1 mmol) se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě v MeOH (1 ml) a suchém THF (1 ml). K tomuto roztoku se přidá mravenčan amonný (45 mg) a 10 % Pd/C (25 mg). Po 10 minutách se reakční směs ochladí v ledové lázni a reakce se nechá probíhat 60 minut, kdy je reakce podle TLC kompletní. Reakční směs se zfiltruje celitem, promývá se ethylacetá.tem. Spojené filtráty a promývky se promyjí s 5 % roztokem kyselého uhličitanu sodného, suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se znovu dvakrát odpaří s toluenem a jednou s ethylacetát-hexanem. To dá 13-(2'-TES- beta- fenyl-isoserinyl)- delta¹²'¹³-iso-baccatin III (76, 88 mg, 100 %) jako bílou pevnou látku.

TLC (silikagel): (50-50) ethylacetát-hexan R_fi = 0.67.

Protonová NMR (CDCIj, TMS) delta 0.40-0.58 (m, 6H),

0.76-0.90	(t,	9H), 0.94 (s,	3H) ,	1.17	(s,	3H) ,	1.45	(s,
3Ή) ,	1.51	(s,	3H), 2.13 (s, 3H)	, 2.70 (s,	. 3H)	, 3.53	-3.63	(d,
IH) ,	4.13-	4.35	(m, 4H), 4.76-4	.87	(dd,	IH) ,	5.37	(S,	IH) ,
5.40-5.48	(d,	IH), 7.06-7.37	(m,	5H) ,	7.38	-7.50	(t,	2H) ,

166

7.50-7.63 (t, IH), 7.90-8.02 (d, 2H).

Příklad 81 Preparace 13-(N-(t-butyl) aminokarbonyl-2'TESbeta-fenyl-isoserinyl)-delta¹³'¹³-iso- baccatinu III (77)

13-(2'-TES-beta-fenvl-isoserinyl)-delta¹³·¹³-iso- baccatin III (76, 88 mg, 0.1 mmol) se míchá při 0 °C pod dusíkem v suchém THF (1 ml). K tomuto roztoku se přidá stříkačkou t-butyl-isokyanát (0.02 ml). Po 5 minutách se reakční směs nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakce se sleduje HPLC. Po 1 hodině se reakční směs opět ochladí v ledové lázni a přidá se t-butyl-isokyanát (0.02 ml). Reakční směs se pak nechá ohřát na pokojovou teplotu nechá probíhat přes noc, kdy je reakce kompletní. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 10 g silikagelu. Kolona se eluuje ethylacetát-hexanem (30-70, 200 ml), a 40-60, 100 ml). Odebírají se frakce 3 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 22-72 je nalezen čistý produkt. Ty se kombinují a odpaří ve vakuu. To dá 13-(N-(t-butyl) aminokarbonyl-2'TESbeta-fenyl-isoserinvl)-delta¹³'¹³-iso- baccatin III (77, 87 mg, 92 %) jako bílou pevnou látku.

	TLC (silikagel)	: (40-	60)	ethylacetát	- hexan Rfi = 0.	81.
	Protonová	NMR	(CDC1	3 '	TMS)	delta	0.	17-044 (m,	SH) ,
0.64	-0.80 (t,	9H) ,	1.28	(s,	3H) ,	1.60	(s,	3H), 1.61	(s,
3H) ,	1.77 (s,	3H) ,	1.84-	1.99	(t,	IH) ,	2.00-2.15 (d,	IH) ,
2.19	<s, 3H),	2.40	-2.57	(m,	IH) ,	2.65	(s,	3H), 2.76	(s,
IH) ,	2.82-2.96	(d,	IH) ,	3.52	-3.59	(d,	IH) ,	3.67-3.76	(d,
IH) ,	4.26-4.43	(m,	3H) , 4	.46	(S,	IH) , 4	. 59	(s, IH), 4	.89-
4.99	(d, IH), 5	.15-5	.25 (d, IH), 5.	47 (s,	IH)	, 5.47-5.60	(m,

167

2H), 7.18-7.38 (m, 5Η) , 7.40-7.50 (t, 2Η), 7.50-7.58 (t, Η), 8.04-8.14 (d, 2Η).

Příklad 82 Preparace 7-(O-methylthiomethyl)-13-(N-(t-butyl) aminokarbonyl-2'-TES-delta¹²-¹³ - iso-baccatinu III (78)

13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl-2'-TES-delta¹²-¹³- isobaccatinu III (77, 78 mg, 0.091 mmol) se míchá při 0 °C pod dusíkem v l ml acetonitrilu. K tomuto roztoku se přidá stříkačkou dimethylsulf id (0.055 ml) a pak čtyřikrát benzoylperoxid (vždy 25 mg) s odstupy 5 minut. Po 4 hodinách je reakce podle TLC kompletní. Reakční směs se pak dělí mezi ethylacetát a 5 % kyselý uhličitan sodný. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 10 g silikagelu. Eluuje se (30-70) ethylacetáthexanem. Odebírají se frakce 4 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 9-21, které se kombinují a odpaří ve vakuu, je nalezen čistý produkt. To dá 7-(O-methylthiomethyl)-13-(N-(tbutyl)aminokarbonyl-2'-TES-delta¹²-¹³-iso-baccatin III (78, mg, 78 %) jako bílou pevnou látku.

TLC (silikagel): (30-70) ethylacetát- hexan R_e = 0.47.

Protonová NMR (CDCl.,, TMS) delta 0.12-0.37 (m, 6H) ,

0.61	-0 .	74 (t,	9H) ,	1.04	(S, 9H),	1.04	(s,	9H> , 1.05	(s,
3H) ,	1.	21 (s, 3H),	1.63 (s, 3H), 1.64 (s,	3H) ,	1.78-1.92	(t,
IH) ,	2	.03 (S,	3H)	, 2.11	(s, 3H),	2.57	(s,	3H), 2.61	(s,
3H) ,	2 .	75-2.92	(m,	2H) ,	3.83-3.90	(d, IH), 4	.04-4.14	(dd,
IH) ,	4	.21-4.29	(d,	IH) ,	4.31-4.39	(d,	IH) ,	4.42-4.60	(m,
4H) ,	4	.85-4.93	(d,	IH) ,	5.14-5.22	(d,	IH) .	5.44-5.52	(m,
2H) ,	5	.84 (s,	IH)	, 7.15	-7.35 (m,	5H) ,	7.15	-7.45 (t,	2H) ,
7.45	-7 .	55 (t, H	) , 3	.00-8.	083 (d, 2H)

168

Příklad 83 Preparace 7-(O-methylthiomethyl)-13-(N-(t-butyl) aminokarbonyl-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²·¹³-iso- baccatinu III (72)

7-(O-methylthiomethyl)-13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl2'-TES-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III (78, 73 mg, 0.071 mmol) se míchá pod dusíkem při pokojové teplotě v 5 ml směsi (80-20) octové kyseliny a vody. TLC po 1 hodině ukazuje, že reakce je kompletní. Reakční směs se vymrazuje. Zbytek se chromatografuje na 10 g silikagelu. Eiuuje se (50-50) ethylacetát-hexanem. Odebírají se frakce 4 ml a analyzují se TLC. Ve frakcích 12-30 je nalezen čistý produkt. Ty po odpaření nechají 7-(O-methylthiomethyl)- 13(N-(t-butyl)aminokarbonyl-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²·¹³ iso-baccatin III (72, 50 mg, 77 %) jako bílou pevnou látku.

TLC (silikagel): (50-	50) ethylacetát- hexan Rc = 0.	24.
Protonová	NMR (CDClj(	TMS) delta 1.03 (s, 3H), 1.06	(S,
9H) , 1.17 (s, 3H), 1.56 (s	, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.73-1.87	(t,
IH), 2.02 (s,	3H), 2.09	(s, 3H),	2.48 (s, 3H), 2.52	(s.
3H), 2.69-2.86	(m, 2H), 3	.76-3.84	(d, IH), 4.00-4.10	(dd,
IH), 4.14-4.24	(d, IH),	4.28-4.36	(d, IH), 4.40-4.65	(m,
4H), 4.80-4.90	(d, IH) ,	5.24-5.33	(d, IH), 5.33-5.42	(m,
IH), 5.42-5.47	(d, IH),	5.80 (s,	IH), 7.16-7.35 (m,	5H) ,
7.37-7.47 (t, 2H), 7.47-7.	56 (t, IH)	, 7.99-8.06 (d, 2H).

Příklad 84

Část A: Preparace 2-(3-methylbutyl)dimethylsilyl- 10- deacetylbaccatinu III (80a)

Roztok 1.04 g 10-DAB v 3 ml pyridinu při pokojové teplotě reaguje s 2-(3-methylbutyl)dimethylsilvlchloridem

- 169 (PDMSCl). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 7 hodin, kdy HPLC ukázala, že reakce skončila. Směs se vlije do vody a produkt se isoluje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje. To dá po vakuovém sušení 1.34 g pěny.

Část B: Preparace 2-(3-methylbutyl)dimethylsilyl-baccatinu III (81a)

Surový materiál z části A se rozpustí v 8 ml pyridinu se ochladí na 0°C. Pak se pomalu přidává acetylchlorid (0.735 ml). Z roztoku vznikne hustá suspenze a míchá se při Q°C

6.5 hodin a pak se dá přes noc do mrazničky. Příští ráno se reakce ukončí methanolem a produkt se isoluje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se koncentruje na olej a přebytek pyridinu se odstraní azeotropní destilací s toluenem. Surový produkt se chromatografuje na silikageiu s 40 % ethylacetát - cyklohexanem, což dá 1.14 g (84 %) 2-(3-methylbutyl) dimethylsilyl- baccatinu III.

Příklad 85 Preparace cyklohexvldimethylsilyl-iO-DAB (80b)

Roztok 182 mg 10-DAB v 2 ml pyridinu při pokojové teplotě reaguje s cyklohexyldimethylsilylchloridem (CDMSC1). Roztok se míchá při pokojové teplotě 16 hodin, kdy se reakce skončí ethanolem a směs se vlije do vody a produkt se isoluje ethylacetátem. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu s 40 % ethylacetát-cyklohexanem, což dá 131 mg čistého silylového derivátu (Poznámka: prodloužená doba míchání vede k značné přesilylaci a k sníženému výtěžku cyklohexyldimethylsilyl- 10-DAB (80b).

170

EžíKIaá 3β

Jak je ukázáno v příkladech 84 a 85, silvlové ochranné skupiny lze připojit způsoby známými odborníkům. Viz například T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley, New York, 1991, strany 74-83, což je zahrnuto do popisu odkazem.

Bylo oznámeno, že tributvldimethylsilyl (TBDMS) nelze jasně zavést na baccatin III, viz poznámku 13 v Journal of the American Chemical Society (JACS) 11, 5917 (1988). Za dosud zkoušených reakčních podmínek zavedení TBDMS na baccatin III nebylo úspěšné. Avšak předpokládá se, že TBDMS a triisopropylsilyl (TIPS) lze zavést na baccatin III jakož i isobaccatin III za reakčních podmínek, jak jsou v oboru známy.

Příklad 87 Preparace 10-deacetylbaccatin-7-O-triflátu (82)

K míchanému roztoku 10-deacetylbaccatinu (10-DAB, 10.0 g, 18.4 mmol) v 50 ml methylenchloridu a pyridinu (50 ml) se ochladí na -30 °C lázni. Přidá se anhydrid triflátu během 20 minut (3.85 ml, 6.42 g, 22.9 mmol). Teplota roztoku se během přidávání udržuje pod -15 °C a při -20 až -25 °C po 30 minut po přidávání, kdy TLC (20 % AcCN./CH₂CCl₂) ukazuje přibližný poměr 1:3 produktu k výchozímu materiálu. Reakční směsi se pak míchá při 0 °C 2 hodiny. Nyní TLC ukazuje tři skvrny, ze kterých nejpolárnéjší a nejméně polární jsou menší a prostřední skvrna je hlavní. V tomto bodě lze reakční směs acetylovat, jak je popsáno v příkladě 88, nebo se může zpracovat, jak je popsáno níže.

Reakční směs se nejprve zředí 2.5 1 methylenchloridu a tento roztok se promyje postupně 1 M vodným NaHSO₄ (3*1

171

1) , nasyceným vodným kyselým uhličitanem sodným (2*1 1) a 50 % nasyceným vodným NaCi (1 1) . Každá vodná promývka se extrahuje zpět methylenchloridem (vždy 100 ml) a kombinované organická vrstvy se suší nad síranem sodným a zfiltrují. Protože reakční složky se na silikagelu nepohybují, když je methylenchlorid použit jako rozpouštědlo a protože 7-0triflát je poměrně nerozpustný, celý extrakt (3 1) se nanese přímo na kolonu mžikové chromatografie (23 cm v koloně s průměrem 72 mm, plněné v methylenchloridu). Kolona se eluuje následujícími rozpouštědly: methylenchlorid (1.5 1) ,

7.5 % AcCN v methylenchloridu (2 1), 10 % AcCN v methylenchloridu (2 1), 20 % AcCN v methylenchloridu (3 1) s AcCN (2

1). Frakce (každá 200 ml) 20-22 obsahují 1.89 g (2.33 mmol, 12 %) bis-triflátu. Frakce 31-37 obsahují 7.57 g (11.2 mmol, 61 %) 82 a frakce 42-47 obsahují 1.13 g (12 %) zpět získaného 10-DAS.

Spektrální údaje pro 7-O-triflát (82):

H NMR (CDC1₃, TMS) delta 8.09 (d,), 7.64, 7.49 (t),

5.65 (d) , 5.46 (dd) , 5.43 (s), 4.94 (m), 4.37 (d) , 4.18 (d) , 4.00 (s) , 2.31 (S), 2.10 (S) , 1.91 (s) , 1.10 (s) .

Příklad 88 Preparace 7-O-triflátu baccatinu III (83=20)

K reakční směsi z příkladu 88 se přidá při 0 °C anhydrid kyseliny octové (43.5 ml, 47.1 g, 461 mmol). Po přidávání se reakční roztok zahřívá na 50 °C olejové lázni 15 minut, kdy TLC ukazuje asi 90 % konverzi hlavního produktu trifláce na nový materiál. Reakční směs se ochladí na ledové lázni a přidá se kapací nálevkou 50 ml vody během 30 minut, přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Do směsi se zamíchá

172 ml ethylacetátu bez dodatečného vývinu tepla. Tato směs se přidá k 500 ml ethylacetátu a vzniklá směs se promyje 5 % NaHSO₄ (2*500 ml), nasyceným kyselým uhličitanem sodným (2*500 ml) a nasyceným NaCl (500 ml). Každá vodná vrstva se extrahuje zpět vždy 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické extrakty se suší nad síranem sodným, zfiltrují a koncentrují. Surový produkt (14.5 g) se rozpustí v methylenchloridu (150 ml plus dva 50 ml oplachy) a nanese se na kolonu mžikové chromatografie (7 palců suše plněné v koloně s průměrem 80 mm). Kolona se eluuje následujícími rozpouštědly: methylenchlorid (500 ml), 7.5 % AcCN v methylenchloridu (2 1), 10 % AcCN v methylenchloridu (2 1) a AcCN (2' 1). 7-0- triflát baccatinu III (83) se eluuje ve frakcích 11-19 (7.36 g, 10.2 mmol, 55 % z 10-DAB). ^XH NMR spektrum v CDCl_j je identické se spektrem 20 získaném v příkladě 15 pro baccatin

III.

Příklad 89 Preparace 13-keto-O-triflát baccatinu III (84)

7-O-triflát baccatinu III (83, 100 mg, 0.17 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (2 ml) a roztok reaguje s oxidem manganičitým (300 mg, 3.45 mmol) a roztok se míchá 18 hodin, kdy TLC ukázala, že reakce ještě neskončila. Přidá se další oxid manganičitý (100 mg, 1.15 mmol) a reakční směs se pak míchá další 3 hodiny. Reakční směs se pak zfiltruje celitem a koncentruje ve vakuu. To zanechá 13-keto-O-triflát baccatinu III (84, 90 mg).

Protonová NMR (CDCl^, TMS) delta 1.21 (s, 3H), 1.28 (s,

9H) , 1.86 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.26 (S,

3H), 2.82 (d, J = 20 Hz, IH), 2.80-2.89 (m, IH), 2.95 (d,

J = 20 Hz, IH), 4.02 (d, J = 8.6 Hz, IH), 4.11 (d, J =

8.4

173

Hz, IH), 4.38 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.91 (d, J = 7.8 Hz,

IH), 5.50 (dd, IH). 5.74 (d, J = 6.6 Hz, IH), 6.75 (s, IH), 7.51 (t, 2H), 7.65 (t, IH), 8.06 (d, 2H).

Příklad 91 Preparace delta¹²'¹³-iso-baccatin-7-triflátu (85) Jak je popsáno pro preparaci 7-TES-delta¹²'¹³-iso- baccatinu III (3) v příkladě 2, ale vycházeje z 13-keto-Otriflát baccatinu III (84) se připraví delta^12,13-iso- baccatin III-7-triflát (85).

Příklad 92 Preparace 7-(O-trifluormethansulfonyl-delta ¹²'¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4- dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (86a,b)

Jak je popsáno pro preparaci 7-triethylsilyl-12,13-isobaccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-dimethoxyfenyl4-fenvl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (51a,b) v příkladě 48, ale vycházeje z delta¹²'¹³-iso-baccatin III-7-triflátu (85) se připraví 7-(O-trifluormethansulfonyl-delta ¹²'¹³iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4- dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (86a,b).

Příklad 93 Preparace 7-(O-trifluormethansulfonyl-13-(N-Cbzbeta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (87)

Jak je popsáno pro preparaci 13-(N-Cbz-beta-fenylisoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (52) v příkladě 48, ale vycházeje z 7-(O-trifluormethansulfonyl-delta¹²·¹³iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4- dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (86a,b) se připraví 7-(0-trifluormethansulfonyl-13-(Ν-Cbz- beta-fenvl174 isoserinvl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III (87).

Příklad 94 Preparace 7-(O-trifluormethansulfonyl-13-(N-Cbz2'-TES-beta-fenvl-isoserinyl)-delta^12,13-iso-baccatinu III (54)

Jak je popsáno pro preparaci 13 -(N-Cbz-2'-TESbeta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²' ¹³-iso-baccatinu III (52) v příkladě 49, se připraví 7-(0-trifluormethansulfonyl-13(N-Cbz-2'-TES-beta-fenyl-isoserinvl)-delta^12,13-iso- baccatin III (54). Tento materiál dává stejné fyzikální údaje při TLC a v NMR. jako sloučenina 54 připravená v příkladě 50.

Příklad 95 Preparace l3-(N-Cbz-beta-fenyl-isoserinyl)-7deoxy-7beta, 8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (88)

Jak je popsáno pro preparaci 13-(N-Cbz-2'-TES-beta- fenyl- isoserinvl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²·¹³-iso baccatinu III (55) v příkladě 48, ale vycházeje z 7-(Otrifluormethansulfonyl- 13-(N-Cbz-beta-fenyl-isoserinyl)delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (87) místo 7-(O- trifluormethansulfonyl- 13-(N-Cbz- 2'-TES-beta-fenyl-isoserinyl)-delta ¹²'¹³-iso-baccatinu III (54) se připraví 13-(N-Cbzbeta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta ¹²*¹³-iso-baccatin III (88).

Příklad 96 Preparace 13-(beta-fenyl-isoserinvl)-7-deoxy7beta,8beta-methano-delta ^12,13-iso-baccatinu III (89).

Jak je popsáno pro preparaci 13-(2'-TES-beta-fenylisoserinyl) -7-deoxy- 7beta,8beta-methano-delta ^12,13-isobaccatinu III (57) v příkladě 52, ale vycházeje z 13-(NCbz-2'-TES-beta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxy-7beta,8beta- methano- delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (88) se připraví 13175 (beta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta ^12,13-iso-baccatin III (89).

Příklad 97 Preparace 13-(beta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxy7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (17).

Jak je popsáno pro preparaci 13-N-Boc-2'-TES-(betafenyl-isoserinyl ) -7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²·¹³iso-baccatinu III (58) v příkladě 53, ale vycházeje z 13(beta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta ¹²'¹³-iso-baccatinu III (89) místo 13-(2'-TES-beta-fenylisoserinyl) - 7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-bac catinu III (57) se připraví 13-(beta-fenyl-isoserinyl)7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^{12 13}-iso-baccatinlll (17).

Příklad 98 Preparace 13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl-beta- fenyl- isoserinyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^{12 13}iso-baccatinu III (36)

Jak je popsáno pro preparaci 13-(N-(t-butyl) aminokarbonyl- 2'-TES-beta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxy-7beta,8beta- methano- delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (59) v příkladě 55, ale vycházeje z 13-(beta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (89) místo 13-(2'-TESbeta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta ¹²'¹³-iso-baccatinu III (57) se připraví 13-(N- (t-butyl) aminokarbonyl-beta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³- iso-baccatin III (36),

Příklad 99 Preparace 13-(N-Cbz-beta-fenyl-isoserinvl)-7deoxy-delta®'⁷-delta¹² · ¹³-iso-baccatinu III (90)

Jak je popsáno pro preparaci 13 -(N-Cbz-2'-TES-beta- fenyl- isoserinyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta^12,13-iso-baccatinu

176

III (56) v příkladě 48, ale vycházeje z 7-(O- trifluormethansulfonyl- 13-(N-Cbz-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹³· iso-baccatinu III (87) místo 7-(0- trifluormethansulfonyl 13- (N-Cbz-2'-TES-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹³ ' ¹³-iso- baccatinu III (54) se připraví 13-(N-Cbz-beta-fenyl- isoserinyl) -7-deoxy-delta®''-delta^12,13-iso-baccatin III (90).

Příklad 100 Preparace 13-(beta-fenyl-isoserinyl) -7-deoxydelta®· '-delta^13-13-iso-baccatinu III (91)

Jak je popsáno pro preparaci 13-(2'-TES-beta-fenylisoserinyl)-7-deoxy- delta®·'-delta¹³'¹³-iso-baccatinu III (60) v příkladě 58, ale vycházeje z 13 -(N-Cbz-beta-fenyl isoserinyl) -7-deoxy-delta®·'-delta^12,13-iso-baccatinu III (90) místo 13-(N-Cbz-2'-TES-beta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxydelta®' '-delta¹³·¹³-iso-baccatinu III (56) se připraví 13(beta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxy-delta®''-delta¹²· “-isobaccatin III (91).

Příklad 101 Preparace 13 -(N-Boc-beta-fenyl-isoserinyl)7-deoxy-delta ®·'-delta¹²' “-iso-baccatinu III (18)

Jak je popsáno pro preparaci 13-(N-Boc-2'-TES-beta- fenyl- isoserinyl)-7-deoxy-delta®·'-delta¹²·¹³-iso-baccatinu

III (61) v příkladě 59, ale vycházeje z 13-(beta-fenyl- isoserinyl)- 7-deoxy-delta®''-delta¹²'¹³-iso-baccatinuIII (91) místo 13 -(N-Cbz-2'-TES-beta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxy- delta ®''-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (56) se připraví 13-(NBoc-beta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxy-delta®''-delta^12, “-isobaccatin III (18).

Příklad 102 Preparace 13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl-fenyl177 isoserinyl)-7-deoxy-delta^s·^v-delta¹²'¹³-iso-baccatinu lil (38)

Jak je popsáno pro preparaci 13-(N-(t-butyl) aminokarbonyl- 2'-TES-beta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxy-7beta,8beta- methano- delta^12,13- iso-baccatinu III (62) v příkladě 61, ale vycházeje z 13-(beta-fenyl-isoserinyl)-7-deoxy-delta^s·⁷delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (91) 13-(2'-TES-beta-fenylisoserinyl)-7-deoxy-delta^s'^-delta^12,13-iso-baccatinu III (60) se připraví 13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl-fenyl- isoserinyl)- 7-deoxy-delta^e'⁷-delta^12,13-iso-baccatin III (38).

Příklad 103 Preparace 10-deacetyl-13-keto-baccatin III (93) Připraví se Jonesovo činidlo rozpuštěním oxidu chromového (10.3 g, 0.103 mmol) ve směsi koncentrované kyseliny sírové (8.7 ml) a vody (30 ml). Roztok 10-deacetylbaccatinu III (92, 23 m g, 0.043 mmol) v acetonu se ochladí na -50 °C. K tomu se přidá Jonesovo činidlo (0.011 ml, 0.028 mmol). Reakční směs se se míchá 20 minut, pak se reakce ukončí 2-propanolem. Směs se dělí mezi ethylacetát a 5 % roztok kyselého uhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří. To dá 25 mg surového produktu. Produkt se čistí kolonovou chromatografii na silikagelu. Eluuje se směsmi aceton-hexan. To dá 10-deacetyl-13-ketobaccatin III (93, 5.3 md, 23 % výtěžek). Také výchozí materiál se získá zpět (12 mg, 52 %) .

TLC (silikagel GF): produkt v (50-50) aceton-hexan: R_e = 0.44, výchozí materiál R_c = 0.31.

Protonová NMR (CDC1₃, TMS) delta 1.19 (s, 3H), 1.24 (s,

3H), 1.47 (d, IH) , 1.75 (S, 3H) , 1.85 (m, IH), 2.10 (s,

178

3H) ,	2.20	(S,	3H), 2.60	(m,	IH) ,	2.68	(d,	IH) ,	2.97 (d,
IH) ,	4.02	(d,	IH)	, 4.15	(d,	IH) ,	4.26	(d,	IH) ,	4.30	(m,
IH) ,	4.35	(d,	IH) ,	5.95	(dd,	IH) ,	5.42	(d,	IH) ,	5.42	(d,
IH) ,	5.70	(d,	IH) ,	7.51 (m, IH)	, 7.	64 (d,	IH) ,	, 8.07	(d,	2H) .

Příklad 104 Preparace 10-deacetyl-delta¹² ·¹³-iso-baccatinu III (94)

Jak je popsáno pro preparaci 7-TES-delta¹²·¹³-iso- baccatinu III (3) v příkladě 2, ale vycházeje z 10-deacetyl13-keto- baccatinu III (93) místo 13-keto-7-TES- baccatinu III (2) se připraví 10-deacetyl-delta¹²'¹³-iso-baccatin III (94) .

t

Příklad 105 Preparace 10-deacetyl-7-(O- trifluormethansulfonyl- delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (95)

Jak je popsáno pro preparaci 10-deacetyl-7-(O- trifluormethansulfonyl- baccatinu III (82) v příkladě 2, ale vycházeje z 10-deacetyl-delta¹²'¹³-iso-baccatin III (94) místo 10-deacetyl-baccatinu III (79) se připraví 10-deacetyl7-(O-trifluormethansulfonyl-delta¹²·¹³-iso-baccatinIII (95) .

Příklad 106 Preparace 7-(O-trifluormethansulfonyl)-delta ¹²·¹³-iso-baccatin III (85)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O- trifluormethansulfonyl)- delta ¹²·¹³-iso-baccatinu III (83) v příkladě 88, ale vycházeje z 10-deacetyl-7-(O-trifluormethansulfonyl- delta ¹²·¹³-iso-baccatinu III (95) místo 7-(O- trifluormethansulfonyl- baccatinu III (82) se připraví 7-(O- trifluormethansulfonyl)- delta ¹²·¹³-iso-baccatin III (85).

179

Příklad 107 Preparace 10-deacetyl-7-(O-methoxymethyl)- baccatinu III (96)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O-methoxymethyl)- bacca tinu III 13-(4S,5R)-N- CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5oxazolidin karboxylové kyseliny (75a,b) v příkladě 77, ale vycházeje z 10-deacetyl-baccatinu III (92) místo delta ¹²>¹³-i_So-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4- dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (74a,b) se připraví 10-deacetyl-7-(O-methoxymethyl)- baccatin III (96).

Příklad 108 Preparace 7-(O-methoxymethyl)-baccatinu III (97)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(0- trifluormethansulfonyl)- baccatinu III (83) v příkladě 88, ale vycházeje z 10-deacetyl-7-(0-trifluormethansulfonyl-7-(O- methoxymethyl)- iso-baccatinu III (96) místo 10-deacetyl-7-(O- trifluormethansulf onyl- baccatinu III (82) se připraví 7-(0- methoxymethyl)- baccatin III (97).

Příklad 109 Preparace 13-keto-7-(O-methoxymethyl)-iso-baccatinu III (98)

Jak je popsáno pro preparaci 13-keto-7-TES- baccatinu III (2) v příkladě 1, ale vycházeje z 7-(O-methoxymethylbaccatinu III (97) místo 7-TES- baccatinu III (1) se připraví l3-keto-7-(O-methoxymethyl-iso-baccatin III (98).

Příklad 110 Preparace 7-(O-methoxymethyl)-delta¹²'¹³ - iso baccatinu III (99)

Jak je popsáno pro preparaci 7-TES-delta¹²·¹³-iso- bac180 catinu III (3) v příkladě 2, ale vycházeje z 13-keto-7(O-methoxymethyl)-baccatinu III (98) místo 7-TES- baccatinu III (2) se připraví 7-(O-methoxymethyl)-delta¹²'¹³-iso- baccatin III (99).

Příklad 111 Preparace 7-(O-methoxymethyl)-delta¹²'¹³- isobaccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4- dimethoxyfenyl4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (75a,b)

Jak je popsáno pro preparaci 7-TES-delta^{12 13}-iso- baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4- dimethoxyfenyl4- fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (5a,b) v příkladě 3, ale vycházeje z 7-(O-methoxymethyl)delta¹²'¹³-iso- baccatinu III (99) se připraví 7-(O-methoxymethyl-delta¹²·¹³iso- baccatin III ester 13 -(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4- dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (75a,b).

Příklad 112 Preparace 10-deacetyl-7-(O-methylthiomethylbaccatinu III (100)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O-methylthiomethyl- baccatinu III 13-(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4- fenyl5- oxazolidin karboxylové kyseliny (71a,b) v příkladě 77, ale vycházeje z 10-deacetyl-baccatinu III (92) místo delta ¹²'¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-CBZ-2- (2,4- dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (33a,b) se připraví 10-deacetyl-7-(O-methylthiomethyl- baccatin III (100).

Příklad 113 Preparace 7-(O-methylthiomethyl-baccatinu III (101)

181

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O- trifluormethansulfonyl)- baccatinu III (83) v příkladě 88, ale vycházeje z 10deacetyl-7-(O-methylthiomethyl-baccatinu III (100) místo 10-deacetyl-7-(O-trifluormethansulfonyl)- baccatinu III (82) se připraví 7-(O-methylthiomethyl-baccatin III (101).

Příklad 114 Preparace 13-keto-7-(0-methylthiomethyl)-isobaccatinu III (102)

Jak je popsáno pro preparaci l3-keto-7-TES-baccatinu III (2) v příkladě l, ale vycházeje z 7-(O-methylthiomethylbaccatinu III (101) místo 7-TES-baccatinu III (1) se připraví 13-keto-7-(O-methylthiomethyl-iso-baccatin III (102).

Příklad 115 Preparace 7-(O-methylthiomethyl)-delta¹²· ¹³iso-baccatinu III (103)

Jak je popsáno pro preparaci 7-TES-delta^12,13-iso- baccatinu III (3) v příkladě 2, ale vycházeje z 13-keto-7(O-methylthiomethyl-baccatinu III (102) místo 7-TES- baccatinu III (2) se připraví 7-(O-methylthiomethyl-delta¹²'¹³iso-baccatin III (103) .

Příklad 116 Preparace 7-(O-methylthiomethyl-delta^{12 13}- isobaccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4- dimethoxyfenyl4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (104a,b)

Jak je popsáno pro preparaci 7-TES-delta¹²'¹³-iso- baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4- dimethoxyfenyl4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (51a,b) v příkladě 47, ale vycházeje z 7-(O-methylthiomethyl)-delta¹²'¹³-isobaccatinu III (103) místo 7-TES-delta¹²'¹³- iso- baccatinu

182

III (3) se připraví 7-(O-methylthiomethyl-delta¹²' isobaccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (104a,b).

Příklad 117 Preparace 7-(0-methylthiomethyl)-13-(N-Cbz-betafenyl-isoserinyl)-delta¹²· ¹³-iso-baccatinu III (105)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(0- methylthiomethyl)13- (N- (t-butyl)aminokarbonyl-fenyl-isoserinyl)-delta¹²-¹³ iso-baccatinu III (72) v příkladě 47, ale vycházeje z 7-(0methylthiomethyl-delta¹²'¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S, 5R) -N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (104a,b) místo 7-(O-methylthiomethyldelta¹²*¹³-iso-baccatinu III 13-(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4- dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (71a,b) se připraví 7-(O-methylthiomethyl)-13-(N-Cbz-beta-fenylisoserinyl)- delta¹²'¹³-iso-baccatin III (105).

Příklad 118 Preparace 7-(O-methylthiomethyl)-13-(beta- fenyl- isoserinyl)-delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (106)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O-methoxymethyl)- 13(beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (65) v příkladě 65, ale vycházeje z 7-(O- methylthiomethyl)13- (N-Cbz-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (105) místo 7-(O-methylthiomethyl)-13-(N-Cbz-beta- fenyl- isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (64) se připraví 7-(O-methylthiomethyl)-13-(beta-fenyl-isoserinyl)- delta ¹²·¹³iso-baccatín III (106).

Příklad 119 Preparace 7-(O-methylthiomethyl)-13-(N-Boc- be183 ta- fenyl-isoserinyl)-delta¹²·“-iso-baccatinu III (107)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O-methoxymethyl)- 13(N-Boc-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (66) v příkladě 66, ale vycházeje z 7-(O- methylthiomethyl)13-(beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²·¹³-iso- baccatinu III (106) místo 7-(O-methyloxymethyl)-13-(beta-fenyl- isoserinyl)- delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (65) se připraví 7-(0methylthiomethyl)-13-(N-Boc-beta-fenyl-isoserinyl)-delta “'“iso-baccatin III (107).

Příklad 120 Preparace 7-(O-methylthiomethyl)-13-(N-(tbutyl)aminokarbonyl-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²·¹³-isobaccatinu III (72)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O-methoxymethyl)- 13(N- (t-butyl)aminokarbonyl-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²*¹³ iso-baccatinu III (67) v příkladě 67, ale vycházeje z 7-(Omethylthiomethyl) -13- (beta-fenyl-isoserinyl) -delta¹² ' “-isobaccatinu III (106) místo 7-(O-methyloxymethyl)-13-(betafenyl- isoserinyl)-delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (65) se připraví 7-(O-methylthiomethyl)-13-(N-(t-butyl) aminokarbonyl- beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²'“iso-baccatin III (72).

Příklad 121 Preparace 10-deacetyl-7-(O-methyl-baccatinu III (108)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O-methyl)-13-(N-(t- butyl aminokarbonvl-beta-fenyl-isoserinyl)-delta^12, “iso- baccatinu III (73) v příkladě 75, ale vycházeje z 10- deacetyl7-(O-methylthiomethyl)-baccatinu III (100) místo 7-(0methylthiomethyl) -13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl-beta-fenyl184 isoserinyl)- delta¹²'¹³iso-baccatinu III (72) se připraví 10-deacetyl-7-(O-methyl)-baccatin III (108).

Příklad 122 Preparace 7-(O-methyl)-baccatinu III (109)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O- trifluormethansulfonyl) - baccatinu III (83) v příkladě 88, ale vycházeje z lQ-deacetyl-7-(O-methyl)-baccatin III (108) místo 7-(Otrifluormethansulfonyl-baccatinu III (82) se připraví 7-(0methyl)-baccatin III (109).

Příklad 123 Preparace 7-(O-methyl)-baccatinu III (109)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O-methyl)-13-(N-(t- butyl aminokarbonyl-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²·¹³iso- baccatinu III (73) v příkladě 75, ale vycházeje z 7-(0- methylthiomethyl)- baccatinu III (101) místo 7-(O- methylthiomethyl)- 13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl-beta-fenyl-isoserinyl)delta¹²·¹³iso-baccatinu III (72) se připraví 7-(O-methyl)baccatin III (109).

Příklad 124 Preparace 13-keto-7-(O-methyl)-iso-baccatinu III (110)

Jak je popsáno pro preparaci 13-keto-7-TES- baccatinu III (2) v příkladě 1, ale vycházeje z 7-(O-methyl)- baccatinu III (109) místo 7-TES- baccatinu III (1) se připraví 13keto- 7-(O-methoxymethyl-iso-baccatin III (110).

Příklad 125 Preparace 7-(O-methyl)-delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (111)

Jak je popsáno pro preparaci 7-TES-delta¹²·¹³-iso- bac185 catinu III (3) v příkladě 2, ale vycházeje z 13-keto-7(O-methyl)-baccatinu III (110) místo 7-TES-baccatinu III (2) se připraví 7-(O-methyl)-delta¹²·¹³-iso-baccatin III (lil).

Příklad 126 Preparace 7-(O-methyl)-delta¹²·¹³- iso- baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl5-oxazolidin karboxylové kyseliny (112a,b)

Jak je popsáno pro preparaci 7-TES-delta¹²'¹³-iso- baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Cbz-2-(2,4- dimethoxyfenyl4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (51a,b) v příkladě 47, ale vycházeje z 7-(O-methyl)-delta¹²·¹³-iso- baccatinu III (111) místo 7-TES-delta¹²·¹³- iso- baccatinu III (3) se připraví 7-(O-methyl)-delta¹²'^l3-iso-baccatin III ester 13(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (H2a,b) .

Příklad 127 Preparace 7-(O-methyl)-13-(N-Cbz-beta-fenylisoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (113)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O-methylthiomethyl)13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl-fenyl-isoserinyl)-delta¹²'¹³iso-baccatinu III (72) v příkladě 74, ale vycházeje z 7-(0methyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S, 5R)-NBoc-2-(2,4-dime thoxyfenyl-4-fenyl-5 -oxazolidinkarboxylové kyseliny (112a,b) místo 7-(O-methylthiomethyl)-delta¹²'¹³iso-baccatinu III 13-(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4fenyl-5- oxazolidin karboxylové kyseliny (71a,b) se připraví 7,- (O-methyl) -13- (N-Cbz-beta-fenyl-isoserinyl) -delta¹²'¹³iso-baccatin III (113).

186

Příklad 118 Preparace 7-(0-methyl)-13-(beta- fenyl- isoserinyl)- delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (114)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O-methoxymethyl)- 13(beta-fenyl-isoserinyl)-delta^12,13-iso-baccatinu III (65) v příkladě 65, ale vycházeje z 7-(0-methyl)- 13-(N-Cbz- beta- fenyl-isoserinyl)-delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (113) místo 7-(0-methylthiomethyl)-13-(Ν-Cbz-beta-fenyl- isoserinyl)- delta^{12 13}-iso-baccatinu III (64) se připraví 7-(0methylthiomethyl)-13-(beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²'¹³ -iso-baccatin III (114).

Příklad 129 Preparace 7-(0-methyl)-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (115)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O-methoxymethyl)- 13(N-Boc-beta-fenyl-isoserinyl)-delta^12,13-iso-baccatinu III (66) v příkladě 66, ale vycházeje z 7-(0-methyl)-13-(betafenyl-isoserinyl) -delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (114) místo 7-(0-methyloxymethyl)-13-(beta-fenyl-isoserinyl)-delta^12,13 iso-baccatinu III (65) se připraví 7-(O-methylthiomethyl)13-(N-Boc-beta-fenyl-isoserinyl)-delta ¹²*¹³iso-baccatin III (115) .

Příklad 130 Preparace 7-(0-methyl)-13-(N-(t-butyl) aminokarbonyl- beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (73)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O-methoxymethyl)- 13(N-(t-butyl)aminokarbonyl-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²'¹³ iso-baccatinu III (67) v příkladě 67, ale vycházeje z 7-(0methylthiomethyl)-13-(beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso187 baccatinu III (114) místo 7-(O-methyl)-13-(beta-fenyl- isoserinyl)- delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (65) se připraví 7(O-methylthiomethyl)-13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl-beta- fenyl- isoserinyl)-delta¹²·¹³iso-baccatin III (73).

Příklad 131 Preparace lO-deacetyl-7-(O-methoxymethyl)delta¹²·¹³iso-baccatinu III (116)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O-methoxymethyl)-delta ¹²-¹³iso- baccatinu III 13-(4S,5R)-N- CBZ-2-(2,4- dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (75a,b) v příkladě 77, ale vycházeje z 10-deacetyl-baccatinu III (94) místo delta¹²'¹³-iso-baccatin III esteru 13- (4S,5R)N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5 - oxazolidinkarboxylové kyseliny (74a,b) se připraví lO-deacetyl-7-(0- methoxymethyl)- delta ¹²·¹³iso-baccatin III (116),

Příklad 132 Preparace 7-(O-methoxymethyl)-delta ¹²'¹³isobaccatinu III (99)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(0- trifluormethansulfonyl)- baccatinu III (83) v příkladě 88, ale vycházeje z 10deacetyl-7-(0-trifluormethansulfonyl-7-(O-methoxymethyl)delta¹²'¹³iso-baccatinu III (116) místo 7-(O- trifluorraethansulfonyl- baccatinu III (82) se připraví 7-(0- methoxymethyl)- delta ¹²·¹³iso-baccatin III (99).

Příklad 133 Preparace 10-deacetyl-7-(O-methylthiomethyl)delta ¹²'¹³-iso-baccatinu III (117)

Jak je popsáno pro preparaci 7 -(O-methylthiomethyl)delta ¹²' “iso-baccatinu III 13-(4S, 5R)-N-CBZ-2-(2,4- dimet188 hoxyfenyl- 4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (71a,b) v příkladě 73, ale vycházeje z 10-deacetyl-delta ¹²'¹³iso-baccatinu III (94) místo delta¹²'¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-CBZ-2-(2,4-dimethoxyfenyl- 4-fenyl-5- oxazolidinkarboxylové kyseliny (33a,b) se připraví 10- deacetyl- 7-(O-methylthiomethyl-delta¹²'¹³-iso-baccatin III (117).

Příklad 134 Preparace 7-(O-methylthiomethyl)-delta¹²'¹³ iso-baccatinu III (103)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O- trifluormethansulfonyl)- baccatinu III (83) v příkladě 88, ale vycházeje z 10deacetyl-7-(O-methylthiomethyl-delta¹²-¹³- iso-baccatinu III (117) místo 10-deacetyl-7-(O-trifluormethansulfonyl) - baccatinu III (82) se připraví 7-(O-methylthiomethyl-delta¹²'¹³ -iso-baccatin III (103).

Příklad 135 Preparace 7-(O-methyl)-delta¹²'¹³ -iso- baccatinu III (111)

Jak je popsáno pro preparaci 7-(O-methyl)-13-(N-(t- butyl aminokarbonyl-beta-fenyl-isoserinyl)-delta^12,13iso- baccatinu III (73) v příkladě 75, ale vycházeje z 7-(0- methylthiomethyl)- delta¹²'¹³-iso-baccatinu III (103) místo 7-(0methylthiomethyl)- 13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl-beta- fenylisoserinyl)- delta¹²’¹³iso-baccatinu III (72) se připraví 7-(O-methyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III (111).

gžíislad 136

Část A:

189

Oxazolidinová kyselina (2.60 g, 9.73 mmol) v baňce s kulatým dnem se suspenduje v 20 ml toluenu. Při pokojové teplotě se přidá 1,3- dicyklohexylkarbodiimid (960 mg, 4.65 mmol). Směs se míchá 20 minut. Přidá se 7-2-(3- methylbutyl) dimethylsilyloxy baccatin III (1.0 g, 1.40 mmol) v 15 ml toluenu a pak katalytický 4-pyrrolidinopyridin. Směs se míchá při pokojové teplotě. Po 1 hodině reakce podle TLC skončila. Reakce se ukončí 20 % kyselým uhličitanem sodným (50 ml) . Směs se míchá při pokojové teplotě 2 hodiny. Směs se zfiltruje hrubým filtrem, aby se odstranila DCU a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se reextrahuje methyl t-butylethérem (35 ml). Kombinovaná organická vrstva se promyje 50 % kyselým uhličitanem sodným (50 ml) , solankou (50 ml) , suší se nad síranem sodným. Koncentruje se na pevné látky. Čistí se kolonovou chromatografií s 3:1 cyklohexan-ethylacetát. To dá spojený ester 118 jako bílou pevnou látku.

Část B:

Spojený ester (1.16 g, 1.2 mmol) v baňce s kulatým dnem se rozpustí v ll ml methanolu. Při pokojové teplotě se přidá

N HCI (1.25 ml, 1.25 mmol). Reakční směs se zahřívá na reflux. Po 2 hodinách refluxování reakce podle TLC skončila. Směs se ochladí na pokojovou teplotu. Přidá se kyselý uhličitan sodný (535 mg/10 ml vody). Směs se míchá při pokojové teplotě 2 hodiny. Methanol se odstraní ve vakuu. Směs se extrahuje ethylacetátem (2*25 ml). Organická vrstva se suší nad síranem sodným a koncentruje se na pevné látky. Podle TLC pevné látky jsou směsí O-benzoylové soli a taxolu. Pevné látky se rozpustí v malém množství ethylacetát, přidají se kapky triethylaminu a nechá se stát přes noc. Po 16 hodí190 nach je migrace úplná a surové pevné látky se čistí kolonovou chromatografií s 1.5:1 ethylacetát-cyklohexan. To dá taxol .

Přiklad 137

Podle postupu obecného příkladu 136, ale s náhradou 72-(3-methylbutyl) dimethylsilyloxy-delta¹²'¹³-iso-baccatinu III za 7-2-(3-methylbutyl)dimethylsilyloxy baccatin III se připraví delta¹²'¹³-iso-taxol.

Příklad 138 Tvorba 7-(0-2-(3-methylbutyl)dimethylsilyl)- taxolu (119) .

Roztok 1.02 produktu z příkladu 136 Část A (sloučenina 118) v 12 ml kyseliny octové a 1.5 ml vody se zahřívá na 80 °C i hodinu. Roztok se ochladí a produkt se isoluje chromatografií po isolaci ethylacetátem To dá 680 mg sloučeniny (119) .

Preparace A 2-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-delta ¹²'¹³-iso-taxol se připraví jak je popsáno pro preparaci 2-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-taxolu v N. F. Magri, D. G. I. Kingston j; Org. Chem. 1986, 51, 797.

Preparace B 2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-delta ¹²'¹³-iso-taxol, 7-methansulfonát

Methansulfonylchlorid (1.2 ekvivalentu) se přidá po kapkách k roztoku 2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}delta ¹²·¹³-iso-taxolu (1 ekvivalent) a pyridinu (5 ekvivalentů) v methylenchloridu, který se míchá při teplotě ledové lázně. Reakční směs se nechá zahřát a míchání pokračuje, až

191 podle TLC reakce skončila. Reakce se ukončí ledovou vodou a extrahuje se methylenchloridem. Tyto extrakty se promyjí postupné zředěnou vodnou kyselinou, zředěným vodným kyselým uhličitanem sodným a vodou, a pak se zfiltrují hrubým filtrem, aby se odstranila DCU a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se reextrahuje methyl t-butylethérem (35 ml). Kombinovaná organická vrstva se promyje 50 % kyselým uhličitanem sodným (50 ml), solankou (50 ml), suší, zfiltruje a koncentruje se na surový produkt. Chromatografie surového produktu na silikagelu dá čistou titulní sloučeninu. 9

Preparace C 2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-7- deoxy- 7-alfa-chlor-delta-¹²·¹³-iso-taxolu

Roztok 7-methansulfonátu 2'-(((2,2,2-trichlorethyl) oxy]karbonyl}-delta¹²'¹³-iso-taxolu (1 ekvivalent) v N,Ndimethylformamidu (DMF) se míchá s chloridem draselným (10 ekvivalentů). Přidá se katalyzátor fázového přechodu a reakční směs se zahřeje, aby se zvýšila'rychlost reakce. Průběh reakce se sleduje TLC. Reakční směs se zpracuje přidáním vody a extrakcí methylenchloridem. Organické extrakty se suší, zfiltrují a koncentrují. Chromatografie zbytku surového produktu na silikagelu dá čistou titulní sloučeninu.

Preparace D 7-deoxy-7-beta-chlor-delta-¹²'¹³-iso-taxolu

Roztok 2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-7- deoxy- 7-alfa-chlor-delta-¹²'¹³-iso-taxolu v 9:1 methanol- octová kyselina se míchá při pokojové teplotě s aktivovaným kovovým zinkem. Po 90 minutách se reakční směs zpracuje odstraněním zinku filtrací a koncentrací filtrátu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, tento roztok

192 se promyje 0.1 N vodnou HCI, 5 % vodným kyselým uhličitanem sodným a vodou. Vodné vrstvy se kombinují a extrahují zpět methylenchloridem. Kombinované methylenchloridové extrakty se suší nad síranem sodným a koncentrují. To dá zbytek. Ten se čistí chromatografií na silikagelu. Dostane se pevná látka.

Preparace E 7-deoxy-7-beta-chlor-delta^12,13-iso-taxolu

Podle postupu příkladů A, B, C, D a E, ale vycházeje z 2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy]karbonyl}-7-epi-delta¹²'¹³ iso-taxolu se připraví titulní sloučenina.

Podle obecných postupů příkladů 15 a 11, ale s použitím vhodných kovových solí, jako jsou bromid sodný či draselný nebo jodid sodný či draselný, v postupu příkladu 15 se připraví následující sloučeniny:

7-deoxy-7-alfa-brom-delta¹²·¹³-iso-taxol, 7-deoxy-7-beta-brom-delta¹²·¹³-iso-taxol, 7-deoxy-7-alfa-jod-delta¹²'¹³-iso-taxol,

7-deoxy-7-beta-jod-delta^{12 13}-iso-taxol.

Sloučeniny vzorce xii, kde R⁶ je H, R® je methyl a R⁷ je atom chloru, bromu nebo jodu lze též připravit reakcí vhodně chráněného prekursoru (například I, kde R_x je fenyl, R₂ je -NHC(O)fenyl, R₃ je -H, R₄ je -OTROČ, R_s je -H, R_3O je -C(0)CH₃ a x₇ je -OH) s (C₆H_s)P₃/X₂, (C_eH_s)P₃/CX₄ nebo (C_eH₌O)P₃/X₂, sleduje například četné příklady a experimentální podmínky popsané v B. R. Castro, Organic Reactions, 29, 1-162 (1983) .

Deriváty 7-deoxy-7-halo-delta¹²·¹³-iso-taxolů, ve kterých je 2'-hydroxylové skupina esterifikovaná, se připraví

193 přímo ze žádaných 7-deoxy-7-halo-delta¹²·¹³-iso-taxolů způsoby, které jsou dány v: A. E. Mathew aj., J. Med. Chem., 35, 145 (1992), US patentu 4,960,790, US patentu 4,942,184; US patentu 5,059,699.

Podle obecných postupů Mathew aj. (viz US patenty 4,960,790, 4,942,184 a 5,059,699, ale náhradou vhodných analogů 7-deoxy-7-halo-delta¹²'¹³-iso-taxolů se připraví následující sloučeniny:

2¹-succinyl-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2’- (beta-alanyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol mravenčan,

2'-glutaryl-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2’-(-C(O)(CH₂)₃C(O)NH(CH₂)₃N(CH₃)₂)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2’-(beta-sulfopropionyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³iso-taxol;

2¹ -(2-sulfoethylamido)succinyl-7-deoxy-7fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2’-(3-sulfopropylamido)succinyl-7-deoxy-7fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2¹ -(triethylsilyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-isotaxol;

2'-(t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2¹ -(N, N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²·¹³ -iso-taxol;

2’-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-isotaxol;

2'-(glycyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol;

194

2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'-(L-isoleucyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²*¹³-iso-taxol;

2'-(L-valyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²’¹³-iso-taxol;

2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol; 2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7-fluor-delta^{12 13}-iso-taxol;

2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7-fluo-delta¹²'¹³-iso-rtaxol;

2’-(L-arginyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol; 7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

2’-succinyl-7-deoxy-7-chlor-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2’-(beta-alanyl)-7-deoxy-7-chlor-delta¹²'¹³-iso-taxol mravenčan,

2’-glutaryl-7-deoxy-7-chlor-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2'- (-C(O) (CH₂)₃C(O)NH(CH₂)₃N(CH₃)₂)-7-deoxy-7-chlor-delta^12,13-iso-taxol;

2'-(beta-sulfopropionyl)-7-deoxy-7-chlor-delta¹²'¹³iso-taxol;

2’-(2-sulfoethylamido)succinyl-7-deoxy-7chlor-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2’-(3-sulfopropylamido)succinyl-7-deoxy-7chlor-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2'-(triethylsilyl)-7-deoxy-7-chlor-delta¹²'¹³-isotaxol ;

2'-(t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-7chlor-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2’-(N,N-diethylaminopropionyl)- 7-deoxy-7chlor-delta^{12 13}-iso-taxol;

2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7-chlor-delta¹²·¹³ 195 iso-taxol;

2'-(glycyl)-7-deoxy-7-chlor-delta¹² · ¹³-iso-taxol;

2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7-chlor-delta¹²-^X3-iso-taxol;

2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7-chlor-delta¹²·¹³ -iso-taxol;

2'-(L-isoleucyl)-7-deoxy-7-chlor-delta^{12 13}-iso-taxol ;

2' - (L-valyl) -7-deoxy-7-ch.lor-delta¹²·¹³-iso-taxol;

' - (L-fenylalanyl) -7-deoxy-7-chlor-delta¹² · ¹³-iso-taxol; 2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7-chlor-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7-chlor-delta¹²’¹³-iso-taxol;

2¹ -(L-glutamyl)-7-deoxy-7-chlor-delta¹²·¹³-iso-taxol ;

2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7-chlor-delta^{12 13}-iso-taxol; 7-deoxy-7-chlor-delta^{12 13}-iso-taxoter,

2'-glutaryl-7-deoxy-7-brom-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'- (-C(O) (CH₂)₃C(O)NH(CH₂)₃N(CH₃)₂)-7-deoxy-7-bromdelta¹²·¹³-iso-taxol ;

2'-(beta-sulfopropionyl)-7-deoxy-7-brom-delta¹²·¹³iso-taxol;

2'-(2-sulfoethylamido)succinyl-7-deoxy-7brom-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'-(3-sulfopropylamido)succinyl-7-deoxy-7brom-delta¹²·¹³-iso-taxol;

' - (triethylsilyl)-7-deoxy-7-brom-delta¹²'¹³-iso-taxol; 2'-(t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-7brom-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7brom-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7brom-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'- (glycyl)-7-deoxy-7-brom-delta¹² · ¹³-iso-taxol;

196

2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7-brom-delta^{12 13}-iso-taxol;

2'- (L-leucyl)-7-deoxy-7-brom-delta^12,13-iso-taxol;

' - (L-isoleucyl)-7-deoxy-7-brom-delta^{12 13}-iso-taxol;

2¹ -(L-valyl)-7-deoxy-7-brom-delta¹²'¹³-iso-taxol;

' - (L-fenylalanyl)-7-deoxy-7-brom-delta¹²·¹³-iso-taxol; 2 ' - (L-prolyl) -7-deoxy-7-brom-delta¹²’ ¹³-iso-taxol ;

2' - (L-lysyl)-7-deoxy-7-brom-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7-brom-delta^{12 13}-iso-taxol;

2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7-brom-delta¹²·¹³-iso-taxol; 7-deoxy-7-brom-delta¹²·¹³-iso-taxoter,

2' -glutaryl-7-deoxy-7-jod-delta^12,13-iso-taxol;

2'-C-C(O)(CH,)_C{O)NH(CH ) N(CH ) )-7-deoxy-7-jod2 3 2 j -i xi delta¹²·¹³-iso-taxol;

2¹ -(beta-sulfopropionyl)-7-deoxy-7jod-delta^12,13-iso-taxol;

2'- (2-sulfoethylamido)succinyl-7-deoxy-7jod-delta^12,13-iso-taxol;

2'-(3-sulfopropylamido)succinyl-7-deoxy-7jod-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2'-(triethylsilyl)-7-deoxy-7-jod-delta¹²⁽¹³-iso-taxol; 2'- (t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-7jod-delta^12,13-iso-taxol;

2' - (Ν,Ν-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7jod-delta^12,13-iso-taxol;

2'-(N,N-dimethylglycyl) -7-deoxy-7-jod-delta¹²’ ^-isotaxol ;

' - (glycyl)-7-deoxy-7-jod-delta¹²'¹³-iso-taxol;

2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7-jod-delta^12,13-iso-taxol;

2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7-jod-delta^12,13-iso-taxol;

197

2¹ -(L-isoleucyl)-7-deoxy-7-jod-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'-(L-valyl)-7-deoxy-7-jod-delta¹²-¹³-iso-taxol;

' - (L-fenylalanyl) -7-deoxy-7-jod-delta¹² · ¹³-iso-taxol ;

2¹ -(L-prolyl)-7-deoxy-7-jod-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7-jod-delta¹²·¹³-iso-taxol;

2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7-jod-delta¹²·¹³-iso-taxol,·

2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7-jod-delta¹²·¹³-iso-taxol;

7-deoxy-7-jod-delta¹²·¹³-iso-taxoter a jejich farmaceuticky přijatelné soli, když sloučenina obsahuje buď kyselou nebo bazickou funkční skupinu.

Příklad 138 Emulsní formulace N-debenzoyl-N-(t- butylaminokarbonyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-12,13-isotaxolu (sloučenina 36)

14.5 mg vzorek N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7deoxy-7beta,8beta-methano-l2,13-isotaxolu (sloučenina 36) se zváží a přidá se k 0.5 g vody se sonifikací vzorku. Přidá se podíl 0.5 g oleje (Miglyol 810) se čtyř hodinovým mícháním. Pak se přidá ke směsi oleje s lékem podíl vodné fáze obsahující fosfolipid (vaječný lecithin) a glycerin, což dá 20 % olejovou emulzi obsahující 12.5 mg/ml fosfolipidu,

22.5 mg/ml glycerinu a 6 mg/ml léku. Směs se předem homogenizuje sonifikací před konečnou emulzifikací pomocí EmulsiFlex B3. Vznikne fyzikálně stálá emulze se střední velikostí částic 240 nm (měřeno rozptylem světla).

Příklad 139 Emulsní formulace N-debenzoyl-N-(t- butylaminokarbonyl)- 7-deoxy-delta®· ⁷-12,13-isotaxolu (sloučenina 38) mg vzorek N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)198 delta*'⁷-12,13-isotaxolu (sloučenina 38) se zváží a přidá se k 1 g vody se sonifikací vzorku. Přidá se podíl 4.0 g oleje (Miglyol 810) s 36 hodinovým mícháním. Směs olej, voda, lék se odstřeďuje a olejová fáze se odstraní, testuje a dělí na tři různé podíly, které se pak zředí olejem na 3.4, 6.9 a 13.8 mg léku na g oleje. Pak se přidají ke směsím léku s olejem podíly vodné fáze obsahující fosfolipid (vaječný lecithin) a glycerin, aby se dostala 20 % olejová emulzi obsahující 12.5 mg/ml fosfolipidů, 22.5 mg/ml glycerinu a buď 0.7, 1.4 nebo 2.8 mg/ml léku. Směsi se předem homogenizují sonifikací před konečnou emulzifikací pomocí EmulsiFlex B3. Vzniknou fyzikálně stálé emulze se střední velikostí částic 200-215 nm (měřeno rozptylem světla).

Postupy pro přípravu 7-ethérů delta¹²'¹³-iso-taxolu. Preparace 1 Preparace 7-(0-methyl)-delta^{12 13}-iso-baccatin III esteru 13-(4S, 5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl5-oxazolidin karboxylové kyseliny

Hydrid sodný (55 % disperze v minerálním oleji, 43 mg, 1 mmol) se třikrát promyje s dekantaci s bezvodým n-hexanem.

Roztok delta¹²'¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-NBoc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (10a, 1 mmol) v 6 ml bezvodého DMF se přidá při 0 °C a vzniklá směs se míchá při pokojové teplotě 30 minut. Vzniklá směs pak reaguje s methyl jodidem (0.082 ml, 1.3 mmol) a míchá se dalších 60 minut. Reakce se pak ukončí s 5 % vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethérem. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na

199 silikagelu. To nechá 7-(O-methyl)-delta“· “-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl5-oxazolidin karboxylové kyseliny.

Viz: L. Banfi, A. Bernardi, L. Columbo, C. Gennari, C. Scolastico, J. Org. Chem. 1984, 49, 3784.

Preparace 2 Preparace 7-(O-methyl)-delta“· “-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl5-oxazolidin karboxylové kyseliny

Delta“· “-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (10a, 1 mmol), methyl jodid (1.2 mmol) a tetrafluorborát stříbrný (1.2 mmol) uhličitan stříbrný (2 mmol) se přidají do 5 ml acetonitrilu a míchají se při pokojové teplotě 43 hodin. Reakční směs se pak zředí ethylacetátem (20 ml) a zfiltruje. Filtrát se extrahuje vodou, 5 % vodným kyselým uhličitanem sodným a suší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu. To nechá 7-(O-methyl)-delta“' “-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidin karboxylové kyseliny.

Viz: S. K. Bhatia, J. Hajdu, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 271.

Preparace 3 Preparace 7-(O-methyl)-delta“· “-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl5-oxazolidin karboxylové kyseliny

Delta“· “-iso-baccatin III ester 13 -(4S,5R)-N-Boc-2(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyselí200 ny (10a, 1 mmol), 2,6-di-t-butylpyridin (2.3 mmol) a kyanid rtučný (5.8 mg, 0.023 mmol) se rozpustí v 4.5 ml methylenchloridu a roztok reaguje s trifluormethansulfonátem (0.24 ml, 2.2 mmol). Roztok se zahřívá pod refluxem 50 hodin, pak reaguje s 0.2 ml methanolu. Reakční směs se pak odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu. To nechá 7-(O-methyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny.

Viz: J. Carbohyd. Chem. 1986, 5, 115.

Zbavení ochrany methylethéru

Preparace 4 Preparace 7-(O-methyl)-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)- delta¹²·¹³-iso-baccatinu III (41)

7-(O-methyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III ester 13-(4S, 5R)- N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (l mmol) se míchá při pokojové teplotě pod dusíkem v 4 ml směsi (30-20) octová kyselina-voda. Reakce se sleduje TLC a je úplná po 24 hodinách. Reakční směs se pak suší vymrazováním. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu. To dá 7-(O-methyl)-13-(N-Boc-beta-fenyl- isoserinyl)- delta¹²'¹³-iso-baccatin III.

Syntéza allylethérů

Preparace 5 Preparace 7-(O-allyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl5-oxazolidin karboxylové kyseliny

Roztok delta¹²'¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové

201 kyseliny (10a, 1 mmol) v methylenchloridu reaguje s trichloracetimidátem (2 mmol) a kyselinou trifluormethansulfonovou (2 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 48 hodin. Reakční směs se pak zfiltruje. Filtrát se promyje 5 % vodným kyselým uhličitanem sodným. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu. To nechá 7-(0allyl)-delta¹²·¹³-iso-baccatin III ester 13 -(4S,5R)-N-Boc2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny.

Viz: Wessel H-P., Iverson T., Bundele D. R., J. Chem.

Soc. Perkin Trans. I. 1985, 2247.

Preparace 6 Preparace 7-(0-allyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl5-oxazolidin karboxylové kyseliny.

Hydrid sodný (55 % disperze v minerálním oleji, 43 mg, 1 mmol) se třikrát promyje s dekantací s bezvodým n-hexanem. Roztok delta¹² · ¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-NBoc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (10a, 1 mmol) v 6 ml bezvodého DMF se přidá při 0 °C a vzniklá směs se míchá při pokojové teplotě 30 minut. Vzniklá směs pak reaguje s allyl bromidem (1.3 mmol) a míchá se dalších 60 minut. Reakce se pak ukončí s 5 % vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje se etherem. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu. To nechá 7-(O-allyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III ester 13-(4S, 5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karbo202 xylové kyseliny.

Viz: Kloosterman M., de Nijs Μ. P., van Boom J. H. J. Carbohyd. Chem. 1986, 5, 2247.

Preparace 7 Preparace 7-(O-allyl)-delta¹²-¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S, 5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl5-oxazolidin karboxylové kyseliny.

V atmosféře argonu se přidají tris(dibenzylidenaceton) dipaladium (0.025 mmol) a 1,4 bis(bifenylfosfino)butan (0.1 mmol) k 2 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok reaguje s delta¹²'¹³-iso-baccatin III esterem 13-(4S,5R)-N-Boc-2(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny (10a, 1 mmol) a allylethyl karbonátem v 2 ml tetrahydrofuranu. Po 4 hodinovém míchání při 65 °C se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu. To nechá 7-(O-allyl)-delta^12,13-iso-baccatin III ester 13(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylové kyseliny.

Viz: Lakhmiri R., Lhoste P., Sinou D., Tetrahedron

Lett. 1989, 30, 4669.

Zbavení ochrany 7-(O-allyl)-delta¹²·¹³-iso-baccatin III esteru 13-(4S,5R)-N-Boc-2-(2,4-dimethoxyfenyl-4-fenyl-5- oxazolidin karboxylové kyseliny

Chráněný allylethéry lze zbavit ochrany na 7-(0- allyl)- 13-(N-Boc-beta-fenyl-isoserinyl)- delta¹²'¹³-iso- baccatin III stejným způsobem, jako je zbaven ochrany 7-(0methyl)-13-(N-Boc-beta-fenyl-isoserinyl)-delta^12,^-isobaccatin III v preparaci 4.

- 203 .Podle postupu popsaného v J. M. Carboni, V. Farina, R. Srinivasa, S. I Hauck, S. B. Horowitz, I. Ringel, J. Med. Chem. 1993, 36, 513, ale s použitím vhodných výchozích materiálů příkladů 5, 7, 26 a delta¹²'¹³-iso-taxolu se připraví následující analogy delta¹²'¹³-iso-taxolu:

7-acetyl-delta¹²'¹³-iso-taxol,

7-acetyl-delta^12,13-iso-taxoter,

7,10-diacetyl-delta^12,13-iso-taxoter,

N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7-acetyldelta¹²' ¹³-iso-taxol,

7-propionyl-delta¹²·¹³-iso-taxol,

7-propionyl-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

7-propionyl-10-acetyl-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7-propionyldelta¹²' ¹³-iso-taxol,

7-butyryl-delta¹²·¹³-iso-taxol,

7-butyryl-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

7-butyryl-10-acetyl-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7-butyryl7-benzoyl-delta¹²'¹³-iso-taxol,

7-benzoyl-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

7-benzoyl-10-acetyl-delta¹²·¹³-iso-taxoter,

N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7-benzoyldelta¹² *¹³-iso-taxol,

7-(4-methylbenzoyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

7- (4-methylbenzoyl)-delta¹²'¹³-iso-taxoter a

N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7(4-methylbenzoyl)-delta^12,13-iso-taxol.

204

Podle postupu popsaného v J-N. Denis, A. E. Greene, D. Guénard, F. Guéritte- Vogelein, L. Mangatal, P. Potier, J. Am. Chem. Soc, 110, 5917 (1988), ale s použitím vhodných výchozích materiálů příkladů 5, 7, 26 a delta¹²'¹³-iso- taxolu se připraví následující 7-silyl ethery delta¹²· “-isotaxolu :

7-(0-trimethylsilyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

7-(0-trimethylsilyl)-delta¹²*¹³-iso-taxoter,

7-(0-trimethylsilyl)-10-diacetyl-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7(0-trimethylsilyl) -delta¹²' “-iso-taxol,

7-(O-triethylsilyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

7-(O-triethylsilyl)-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

7-(O-triethylsilyl)-10-acetyl-delta¹²·¹³-iso-taxoter,

N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7(O-triethylsilyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

7-(O-triisopropylsilyl)-delta¹²·¹³-iso-taxol,

7- (O-triisopropylsilyl) -delta¹²' “-iso-taxoter,

7- (O-triisopropylsilyl) -10-acetyl-delta¹²· “-isotaxoter,

N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl) - 7 (O-triisopropylsilyl) -delta¹²' “-iso-taxol,

7-(0-t-butyldimethylsilyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

7- (O-t-butyldimethylsilyl) -delta¹²' “-iso-taxoter,

7- (O-t-butyldimethylsilyl)-10-acetyl-delta¹²' “-isotaxoter,

N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7-(O-tbutyldimethylsilyl) -delta¹²· “-iso-taxol,

7-(O-ethoxymethyl)-13-(N-Boc-beta-fenyl-isoserinyl)205 delta¹²'¹³-iso-baccatin III a

7- (O-ethoxymethyl) -13- (N- (t-butylaminokarbonyl) -betafenyl-isoserinyl) -delta¹²·¹³-iso-baccatin III.

Podle postupu popsaného v J-N. Denis, A. E. Greene, D. Guénard, F. Guéritte- Vogelein, L. Mangatal, P. Potier, J. Am. Chem. Soc, 110, 5917 (1988), ale s použitím vhodných výchozích materiálů příkladů 84 a 85 a delta¹²'¹³-1O-DADiso-taxolu 94 se připraví následující 7-silyl ethéry delta ¹²·¹³-is_O-taxolu:

7- (0-2- (3-methylbutyl)dimethylsilyl) -delta¹²' “-isotaxol ,

7- (0-2-(3-methylbutyl)dimethylsilyl)-delta¹²'¹³-isotaxoter,

7-(0-2-(3-methylbutyl)dimethylsilyl)-10-diacetyldelta¹²'¹³-iso-taxoter,

N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7(0-2-(3-methylbutyl)dimethylsilyl))-delta^12,13-iso-taxol,

7- (O-tri-n-butylsilyl)-delta^12,13-iso-taxol,

7- (O-tri-n-butylsilyl)-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

7- (O-tri-n-butylsilyl)-10-diacetyl-delta¹²·¹³-isotaxoter,

N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7(O-tri-n-butylsilyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

7-(O-cyklohexyldimethylsilyl)-delta^12,13-iso-taxol,

7- (O-cyklohexyldimethylsilyl)-delta^12,13-iso-taxoter,

7- (O-cyklohexyldimethylsilyl)-10-diacetyl-delta^12,13iso-taxoter,

N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7- 206 'Μ (O-cyklohexyldimethylsilyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

7-(O-isopropyldiethylsilyl)-delta^12,13-iso-taxol,

7-(O-isopropyldiethylsilyl)-delta^12,13-iso-taxoter,

7-(O-isopropyldiethylsilyl)-10-diacetyl-delta¹²'¹³-isotaxoter,

N-debenzoyl-N-7-(O-isopropyldiethylsilyl)-delta^12,13 iso-taxol,

7-(O-cykloheptyldimethylsilyl)-delta¹²'¹³-iso-taxol,

7-(O-cykloheptyldimethylsilyl)-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

7-(O-cykloheptyldimethylsilyl)-10-diacetyl-delta¹²'¹³ iso-taxoter.

Podle postupu popsaného v N. F. Magri, D. G. I. Kingston, C. Jitrangsri, T. Piccariero, J. Org. Chem., 1986, 51, 3239, ale s použitím vhodných výchozích materiálů příkladů 5, 7, 26 a delta¹²·¹³-iso-takolu se připraví následující 7karbonáty delta¹²·¹³-iso- taxolu:

7-(O-methylkarbonát)-delta¹²·¹³-iso-taxol,

7-(O-methylkarbonát)-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

7-(O-methylkarbonát)-10-diacetyl-delta¹²'¹³-iso-taxoter

N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7(O-methylkarbonát)-delta^{12 13}-iso-taxol,

7-(O-ethylkarbonát)-delta¹² *¹³-iso-taxol,

7-(O-ethylkarbonát)-delta¹²'¹³-iso-taxoter,

7-(O-ethylkarbonát)-10-acetyl-delta¹²*¹³-iso-taxoter,

N-debenzoyl-N-(t-butylaminokarbonyl)-7(O-ethylkarbonát)-delta^12,13-iso-taxol,

Ί -(O-propylkarbonát)-delta¹² *¹³-iso-taxol,

7-(O-propylkarbonát)-delta^12,13-iso-taxoter,

7-(O-propylkarbonát)-10-acetyl-delta¹²·¹³-iso209

7- (O-methyl) -13- (N-Boc-beta-fenyl-isoserinyl) delta¹²'¹³-iso-baccatin III,

7-(O-methyl)-13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-betafenyl-isoserinyl) -delta¹²'¹³-iso-baccatin III,

7-(O-ethyl)-13-(N-Boc-beta-fenyl-isoserinyl) delta¹²'¹³-iso-baccatin III,

7-(O-ethyl)-13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-betafenyl-isoserinyl) -delta¹²'¹³-iso-baccatin III,

7- (O-propyl) -13- (N-Boc-beta-fenyl-,isoserinyl) delta¹²'¹³-iso-baccatin lil,

7-(O-propyl)-13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-betafenyl-isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III,

7-(O-allyl)-13-(N-Boc-beta-fenyl-isoserinyl)delta¹²'¹³-iso-baccatin III,

7-(O-allyl)-13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-betafenyl-isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III,

7-(O-benzyl)-13-(N-Boc-beta-fenyl-isoserinyl)delta¹²'¹³-iso-baccatin III,

7-(O-benzyl)-13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-betafenyl-isoserinyl)-delta¹²'¹³-iso-baccatin III,

7-(O-methoxymethyl)-13-(N-Boc-beta-fenyl-isoserinyl)delta¹²'¹³-iso-baccatin III,

7-(0-methoxymethyl)-13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-betafenyl-isoserinyl)-delta^12,13-iso-baccatin III,

7-(O-methoxyethoxymethyl)-13-(N-Boc-beca-fenylisoserinyl) -delta^12,13-iso-baccatin III,

7-(O-methoxyethoxymethyl)-13-(N-(t-butylaminokarbonyl) beta-fenyl-isoserinyl)-delta^12,13-iso-baccatin III,

7-(O-benzyloxymethyl)-13-(N-(t-butylaminokarbonyl)210 beta-fenyl-isoserinyl) - delta^{12 13}-iso-baccatin III,

7- (O-benzyloxymethyl) -13- <N- (t-butylaminokarbonyl) beta- fenyl-isoserinyl)-delta¹²·¹³-iso-baccatin III,

7-(0-(2,2,2-trichlorethoxy)methyl)-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-delta¹²· ¹³-iso-baccatin III,

7-(0-(2,2,2-trichlorethoxy)methyl)-13-(N- (t-butylaminokarbonyl)-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²·¹³-iso-baccatin III,

7-(0-(2,2,2-trichlorethoxy)methoxymethyl)-13-(N-Bocbeta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²’¹³-iso-baccatin III,

7-(0-(2,2,2-trichlorethoxy)methoxymethyl)-13-(N-(tbutylaminokarbonyl)-beta-fenyl-isoserinyl)-delta¹²·^-isobaccatin III.

Taxol a jiné výchozí analogy taxolu jsou známé nebo je lze snadno připravit známými způsoby. Viz The Chemistry of Taxol, Pharmac. Ther., 52, 35-84, (1991), jakož i:

US patenty čísel 4,814,470, 4,857,653; 4,942,184;

4,924,011; 4,924,012, 4,960,790, 5,015,744, 5,157,049;

5,059,699, 5,136,060; 4,876,399; 5,227,400, jakož i PCT publikaci Číslo WO 92/09589, evropské patentové přihlášky 90305845.1 (publikace číslo A20400971), 90312366.9 (publikace číslo Al 0 428 376), 89400935.6 (publikace číslo Al 0

366841) a 90402333.0 (publikace číslo 0 414 610 Al),

87401669.4 (Al 0 253 739), 92308608.6 (Al 0 534708),

9230860.4 (Al 534709) a PCT publikace Čísel WO 91/17977, WO 91/17976, WO 91/13066, WO 91/13053, které všechny jsou sem zahrnuty tímto odkazem.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze jako takové formulovat do farmaceutických přípravků nebo formulovat do jejich farmaceuticky přijatelných solí, zejména jako netoxické far211 maceuticky přijatelné adiční soli nebo přijatelné bazické soli. Tyto soli lze připravit z těch sloučenin podle tohoto vynálezu, které obsahují buď kyselé nebo bazické skupiny podle konvenčních chemických metod.

Normálně se soli připraví reakcí volné báze nebo kyseliny se stechiometrickými množstvími nebo jejich přebytkem soli tvořících žádaných anorganických a organických kyselin ve vhodném rozpouštědle nebo kombinaci rozpouštědel. Například lze volnou bázi rozpustit ve vodném roztoku vhodné kyseliny a sůl získat standardními technikami, například odpařením roztoku. Alternativně se volná báze rozpustí v a organickém rozpouštědle, jako je nižší alkanoyl, ether, alkylester nebo jejich směsi, například methanol, ethanol, ethér, ethylacetát, roztok ethylacetát-ethér a podobně, a potom reaguje s vhodnou kyselinou za vzniku odpovídající soli. Sůl se získá standardními technikami, například filtrací žádané soli z roztoku, nebo se může srážet přidáním rozpouštědla, ve kterém sůl je nerozpustná a z něj získat.

Deriváty taxolu podle tohoto vynálezu lze použít k léčení rakoviny, pro jejich cytotoxickou, antitumorovou aktivitu. Mimo to lze deriváty taxolu podle tohoto vynálezu použít k léčení arthritidy, zejména revmatické arthritidy, viz Arthritis and Rheumatism 32, 839, (1994) a Nátuře, 368 (1994), které jsou zahrnuty do popisu odkazem. Navíc lze deriváty taxolu podle tohoto vynálezu použít pro prevenci restenozy arterií po angioplastice.

Nové sloučeniny lze podávat ve formě tablet, pilulek, práškových směsí, kapslí, injektovatelných roztoků, čípků, emulzí, disperzí, směsí s potravinami a v jiných vhodných

212 formách. Farmaceutické preparáty, které obsahují sloučeninu se vhodně smíchají s netoxickým farmaceutickým organickým nosičem nebo netoxickým farmaceutickým anorganickým nosičem, obyčejně asi 0.01 až 2500 mg nebo více na dávkovou jednotku, výhodně 50-500 mg. Typické farmaceuticky přijatelné nosiče jsou například manitol, močovina, dextrany, laktoza, bramborový a kukuřičný škrob, stearát hořečnatý, klouzek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, ethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, uhličitan vápenatý, ethyloleát, isopropylmyristát, benzylbenzoát, uhličitan sodný, želatina, uhličitan draselný, kyselina křemičitá a jiné obyčejné používané přijatelné nosiče. Farmaceutické preparáty mohou také obsahovat netoxické pomocné látky, jako jsou emulgujicí činidla, konzervační činidla, smáčedla a podobně, jako například sorbitan monolaurát, triethanolaminoleát, polyoxyethylen monostearát, glycerol monopalmitát, dioktylsulfosukcinát sodný a podobně.

Příkladem typického způsobu přípravy tablet obsahujících aktivní činidlo je napřed smíchat činidlo s netoxickým pojivém, jako je želatina, akaciová pryskyřice, methylcelulóza a podobně. Míchání se vhodně provádí v standardním V mísiči a obvykle za bezvodých podmínek. Pak se čerstvě připravená směs může dělit v konvenčních tabletovacích strojích a kousky formovat do tablet. Čerstvé připravené tablety se mohou povlékat, nebo se mohou ponechat nepotažené. Představiteli vhodných potahů jsou netoxické potahy včetně šelaku, methylcelulózy, karnaubského vosku, kopolymerů styrenkyselina maleová a podobné. Pro orální podávání slisované tablety, obsahující 0.01 miligramů, 5 miligramu, 25 miligramů, 50 miligramů, 500 miligramů, atd. až 2500 miligramů, se

213 vyrábějí ve světle uvedeného popisu a podle technik známých v oboru a vyložených v Remingtonově Pharmaceutical Science, kapitola 39, Mack Publishing Co., 1965.

K formulaci tablet se aktivní sloučenina míchá s kukuřičným škrobem, laktózou, fosforečnanem vápenatým a uhličitanem vápenatým za suchých podmínek v konvenčním V mísiči, dokud se všechny ingredienty nesmíchají rovnoměrně. Pak se připraví pasta kukuřičného Škrobu jako 10 % pasta a smíchá se s právě připravenou směsí, dokud se nedostane rovnoměrná směs. Směs se pak prolisuje standardním řídkým sítem, suší v bezvodé atmosféře a pak se smíchá se stearátem vápenatým a slisuje do tablet a povleče, jestli je to žádoucí. Jiné tablety obsahující 10, 50, 100, 150 mg se připraví podobným způsobem.

Následující formulace I je příkladem formulace tablet obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu.

Formulace I

Ingredienty

Aktivní sloučenina Kukuřičný škrob Pasta kukuřičného škrobu Uhličitan vápenatý Laktóza

Stearát vápenatý Fosforečnan vápenatý

Na tabletu, mg

50.0

15.0

4.5

15.0

67.0

2.0

50.0

Příprava kapslí obsahujících od 10 pro orální podávání spočívá podstatné sloučeniny s netoxickým nosičem a uzavření do 2500 miligramů v míchání aktivní směsi do polymer214 ní schránky, obvykle želatiny a podobně. Kapsle mohou mít v oboru známou měkkou formu získanou uzavřením sloučeniny v blízké disperzi do jedlého kompatibilního nosiče, nebo tvrdé kaple sestávající podstatně z nové sloučeniny smíchané s netoxickou pevnou látkou, jako je mastek, stearát vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně. Kapsle obsahující 25 mg, 75 mg, 125 mg a podobně nové sloučeniny, jednotlivě nebo směsí dvou či více nových sloučenin se připraví nepříklad následovně:

Formulace II

Ingredienty Aktivní sloučenina Uhličitan vápenatý Laktoza, U.S.P. Škrob

Stearát hořečnatý,

Na kapsli, mg

50.0

100.0

200.0

130.0

4.5

Shora uvedené ingredienty se smíchají v standardním mísiči a pak se rozdělí do komerčně dostupných kapslí. Když se použijí vyšší koncentrace aktivní látky, provede se odpovídající redukce množství laktózy.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze také sušit vymrazováním a jestli je to žádoucí, kombinovat s jinými farmaceuticky přijatelnými excipienty, aby se připravily formulace pro parenterální, injektovatelné podávání. Pro takové podávání lze formulaci upravit ve vodě (normální, fyziologický roztok) nebo směsi vody a organického rozpouštědla, jako je propylenglykol, ethanol a podobně.

Podávaná dávka, ač již jediná dávka, mnohonásobná dávka či denní dávka, se bude ovšem měnit s danou sloučeninou pod215 le tohoto vynálezu, vzhledem k různé potenci sloučeniny, vybrané cesty podávání, velikosti příjemce a povaze pacientových podmínek. Podávaná dávka není předmětem určitých mezí, ale bude jí obvykle účinné množství nebo ekvivalent na molární bázi farmakologicky aktivní volné formy získané z dávkové formulace podle metabolického uvolňování aktivního léku, aby se dosáhly jeho žádané farmakologické a fysiologické účinky.

Typicky lze sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat intravenosně v dávkách 1-500 mg na pacienta během ošetření, s výhodou v dávkách 20-200 mg, přesná dávka by závisela na věku, hmotnosti a kondici pacienta. Například vhodná formulace pro injekce je použití roztoku sloučeniny podle tohoto vynálezu ve směsi polysorbátového alkoholu a dehydratovaného alkoholu (například 1:1) následovaná zředěním 5 % dextrozou před infusí nebo injekcí.

Typicky lze sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat orálně v dávkách 1-500 mg na pacienta během léčení rakoviny s výhodou v dávkách 20-600 mg, přesná dávka by závisela na věku, hmotnosti a kondici pacienta.

Sloučeniny vzorce I (včetně II, Ha, III, Ha, IV, IVa, V, Va a VI) jsou užitečné pro stejné typy rakoviny, pro které se ukázal být aktivní taxol, včetně lidské rakoviny vajeČníků, rakoviny prsu a zhoubných melanomů, jakož i rakoviny plic, rakoviny žaludku, rakoviny tlustého střeva, rakoviny hlavy a šíje a leukemie. Viz například klinickou farmakologii taxolu, kterou shrnuli Eric K. Rowinsky a Ross C. Donehower, Pharmakology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics, Pharmac. Ther., 52, 35-84,

216

Například srovnáni taxolem na buňkách naznačilo, že IC_.

(1991). Klinické a předklinické studie taxolu referují William J. Slichenmyer a Daniel D. Von Hoff, Taxol, A New and Effective Anti-cancer Drug, Anti-Cancer Drugs, 2, 519-530, (1991).

Biologická aktivita 7-deoxy-7-beta,8beta- methano-isotaxolových sloučenin (vzorec II) podle tohoto vynálezu byla potvrzena pomocí dobře známých postupů.

cytotoxicity sloučeniny 17 se samotným L1210 karcinomu myší leukemíe v kultuře (koncentrace 90 % inhibice růstu) pro 7-deoxy-7-beta,

8beta- methano-iso-taxol byla 0.017 mikrogramů na ml a pro taxol 0.018 mikrogramů na ml. V in vitro testu polymerace tubulinu, provedeném podle způsobu F. Gaskin aj., J. Mol. Biol., 89, 737 (1974) 7-deoxy 7-beta, 8beta- methanotaxol byl schopný vyvolat polymeraci tubulinu in vitro při 20 °C způsobem velmi podobným taxolu.

Biologická aktivita 7-deoxy 7-halo-iso-taxolových sloučenin (vzorec III) podle tohoto vynálezu byla potvrzena pomocí dobře známých postupů. Například srovnání cytotoxicity sloučeniny 16 se samotným taxolem na buňkách A2780 (lidská rakovina vaječníkú) v kultuře naznačilo, že IC_9O (koncentrace 90 % inhibice růstu) pro 7-deoxy -7-fluor- delta^12,13iso-taxol byla 0.0029 mikrogramů na ml a pro taxol 0.017 mikrogramů na ml.

Biologická aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu byla dále potvrzena pomocí dobře známých postupů proti lidské rakovině vaječníkú a výsledky jsou uvedeny v Tabulce II. Výsledky se získaly pomocí standardního dobře známého postupu (R. P. Perez, P. J. O'Dwyer, L. M. Handel, R. F. Ozols,

217

T. C. Hamilton, Int. J. Cancer, 1991, 48, 265, M. C. Alley, D. A. Scudiero, A. Monks, M. L. Hursey, M. J. Czerwinski, D. L. Fine aj., Cancer Res. 1988, 48, 589).

Biologická aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu byla dále potvrzena pomocí dobře známých postupů proti L1210 leukémii a výsledky jsou uvedeny v Tabulce I. Výsledky se získaly pomocí standardního dobře známého postupu (L. H. Li, S. L. Kuentzel, L. L. Murch, L. M. Pschigoga a W. C. Krueger, Comparative biological and biochemical effects of nogalamycin and its analogs on L1210 leukemia, Cancer Res., 39, 4816-4822 (1979)). Výsledky jsou vyjádřeny jako IC_SO, což je koncentrace léku potřebná k inhibici růstu buněk na 50 % neošetřených kontrolních buněk. Nižší čísla ukazují větší aktivitu.

Je dobře známo, že mnohé lidské tumory jsou odolné vůči chemoterapeutickým činidlům vzhledem k jevu zvanému odolnost proti mnoha lékům (MDR). Buňky, které jsou odolné proti mnoha lékům, jsou odolné proti rozmanitým lékům včetně taxolu, taxoteru a jiným chemoterapeutickým Činidlům, jako je doxorubicin, vinblastine a etoposide. Tato odolnost proti mnoha lékům bezpochyby přispívá k omezenému úspěchu některých chemoterapeut ických činidel, včetně taxolu a taxoteru. Tedy lze očekávat, že vývoj analogů taxolu a taxoteru, které by mohly překonat tuto odolnost proti mnoha lékům a usmrcovat MDR buňky odolné proti mnoha lékům lépe než taxol a taxoter, by dal lepší klinickou účinnost proti, tumorům odolným proti mnoha lékům. Řada sloučenin popsaných v tomto patentu se testovala na jejich schopnost překonat odolnost proti mnoha lékům a usmrcovat buňky odolné proti mnoha lékům.

218

Test in vitro pro srovnání usmrcovací schopnosti analogů taxolu u (neMDR) buněčné linie neodolné proti mnoha lékům KB-3-1 ve srovnání (MDR) buněčnou linií KB-V1 u analogů taxolu (Shen aj., J. Biol. Chem., 1986, 261, 7762, T. J. Mossman, Immunol. Methods, 1983, 65, 55-63, Abraham aj., Cancer Res. 1994, 54, 5889). KB-V1 vyjadřuje vysoké hladiny odčerpávání léků. Použil se P-glykoprotein (pl70) (Shen aj., 1986 ibidem). Toto vysoké vyjadřování odčerpávání P- glykoproteinem se považuje za hlavní zdroj odolnosti proti lékům v těchto buňkách (Endicott a Ling, Ann. Rev. Biochem., 1989, 58, 137) . Testy se prováděly, aby se zjistilo, zda analogy mohou překonat odčerpávání léků P- glykoproteinem a usmrcovat buňky, které jsou odolné proti mnoha lékům. IC_go (inhibiční dávka) pro KB-3-1 a KB-V1 se stanovily a poměr IC_go pro KB-V1 k dávce pro KB-3-1 se též uvedl. Velký poměr (IC_go KB-Vl/IC_go KB-3-1) ukazuje, že je potřeba vysoká koncentrace testované sloučeniny k usmrcení buněk ve srovnání s množstvín potřebným k usmrcení odolných buněk citlivých na lék. Sloučeniny s velkým poměrem nepřekonávají účinně odolnost proti lékům odolných buněk. Na druhé straně sloučeniny s malými poměry jsou účinné při usmrcování jak odolných, tak citlivých buněk a vyžadují mnohem menší přírůstky léku k usmrcování odolných buněk ve srovnání s citlivými buňkami .

Sloučenina s nižším poměrem by tedy dávala výhodu při léčení rakoviny, protože by dovolila účinnější usmrcování buněk odolných proti mnoha lékům.

Získané poměry jsou uvedeny v Tabulce III níže a byly v rozmezí od 20 do 5*10^s. Sloučeniny s nižším poměrem, které

219 by účinněji usmrcovaly odolné buňky zahrnují sloučeninu 7, sloučeninu 17, sloučeninu 18, sloučeninu 38 a sloučeninu 6, poměry byly v rozmezí od 34 do 300. Pro srovnání taxol a taxoter jsou velmi neúčinné při překonávání odolnosti s průměrným poměrem 7570. Řada testovaných sloučenin byla také účinnější než taxol a taxoter při zpožďování růstu tumoru odolného proti mnoha lékům u myší. Tyto výsledky naznačují, že tyto nové analogy taxolu by mohly být mnohem účinnější při usmrcování odolných buněk tumorů u pacientů s rakovinou než taxoter a mohly by vytvořit novou terapeutickou niku pro tyto analogy.

Při použití sloučenin vzorce I po angioplastice je orální cesta podávání jedním ze způsobů jejich systemického podávání. Alternativně lze však tyto sloučeniny podávat jinými pohodlnými cestami, aby se dosáhla systemická aktivita. Pacient nebo zvíře, které se má léčit musí dostávat periodické dávky léku v účinných množstvích k prevenci arteriální okluze při vaskulárním traumatu spojeném s koronárními bypasovými štěpy, vaskulární chirurgií, restenozou po úspěšné perkutanní transluminární koronární angioplastice (PTCA) nebo transplantaci orgánů.

Takové účinné dávkování se snadno stanovit způsoby známými v oboru. Dávky lze podávat orálně, parenterálně nebo lokálně na místo vaskulárního poškození katetrem. Denní dávky léku (0.01-200 mg/kg) lze podávat napřed s vyššími následnými dávkami, které se snesou. Zatím preferovaný dávkový režim je jedna denní dávka u pacientů buď orálně nebo parenterálně, menší lokálně působící dávky (1 ng/kg-1 mg/kg) lze podávat při vaskulární intervenci lokální instalací katetru

220 nebo infuzí vhodné formulace. Zatím preferovaný dávkový režim je jedna denní dávka u pacientů je též preferované pro získání rovnoměrnějších hladin léku jsou násobné dávky za den (například 4-6 krát denně). Tedy když se mají podávat 4 denní dávky léku, každá taková dávka by byla asi 50 mg/kg pacienta, nebo vyšší podle snášenlivosti.

Podobné dávky se použijí u nelidských savců, například 0.01-200 mg/kg/den.

221

Tabulka I

Sloučenina	Číslo	L1210	(IC mikrogramů	na ml)
Taxol			0.017
Taxoter			0.004
6			>0.1
7			0.0046
8			0.0059
12			0.011
14			0.012
15			0.0066
16			0.0029
17			0.0018
18			0.0022
32a			0.070
32b			0.0053
41			0.0007
43			0.0014
Tabulka II
Sloučenina	číslo	A2780	(IC mikrogramů	na ml)
Taxol			0.002-0.003
Taxoter			0.001-0.0016
64			0.0029
66			0.00026
67			0.00042
72			0.0004
73			0.00039

222

Tabulka III

Sloučenina číslo	KB-3-1 (ICSO, nM)	KB-V1 (ICSO, ΠΜ)	Poměr KB-3-1/KB
Taxol	1.3	15000	11538
Taxoter	0.25	1700	7570
36	0.050	360	11400
67	0.00075	140	57*10=
7	0.20	40	228
18	0.20	6.2	34
17	0.22	13	61
66	0.00014	0.046	300
41	0.011	0.77	170
32b	0.081	1100	17650
38	0.078	360	4800
43	0.00057	120	2.5*10s

V Následujících schématech znamená Ex odkaz na příklad (experiment)

223

Schéma 1

Kde R¹⁰ je -C(O)CH3 a -C(O)OC -C6 alkyl (s výhodou X je halogen, -OC(0)CH2CH2SiR2O -OSi (R^1<s) 3 .

R¹⁴ je -C(O)C_x-C_e alkyl, t-butyl), -OC(O)CH₂CX₃, kde (kde R_2Q -C_x-C_galkyl) nebo

224

Schéma 2

oxidace

Kde R^1Q je -C(O)CH3 a R¹⁴ je -C(O)Cx-C_e alkyl,

-C(O)OC_x-C_e alkyl (s výhodou t-butyl), -OC(O)CH₂CX₃, kde

X je halogen, -OC(O)CH₂CH₂SiR_2o (kde R_2O -C_x-C₆alkyl) nebo

-OSi(R^ie)₃.

225

Schéma 3

226

Schéma 4

1. DAST nebo

1. Tfp 2- báze

zbavení ochrany

227

Schéma 5

xiíi

228

esterifikace, etherifikace, karbonace, karbamoyláce, atd. .

selektivní zbavení ochrany

kde R¹⁷ je -C_x-C_ealkyl, -C₃-C_ecycloalkyl, -(CHJ_nfenyl, kde n je 1-6, -C(O)C₁-C_1Qalkyl, -C(O)fenyl, -C{0) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trif luormethyly, C_,-C_s dialkylaminy nebo nitro, -C(0) naftyl, -C(0) naftyl, substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C₆ dialkylaminy nebo nitro, -C(0)0 fe229 riyl, -C(O)O£enyl substituovaný 1, 2 nebo 3 ^_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, ^Cj,-03 alkylthio, trif luormethyly, C2-Cs dialkylaminy nebo nitro, -C(0)Onaftyl, - C(O)Onaftyl substituovaný 1, 2 nebo 3 Cx-C4 alkyly, Cx-C3 alkoxy, halogeny, ^Cx~C3 alkylthio, trifluormethyly, C₂-C₆ dialkylaminy nebo nitro, -C(0)OC_x-C_xoalkyl, -C(0)NH-C_x-C_xoalkyl, -C(0)NH fenyl, -C(0)NH-fenyi substituovaný l, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro, -C(O)NHnaftyl, -C(0)NH naftyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, nitro, -C(0)OCH₂CHC1₂, -C(0)OCH₂CC1₃, -OSi(R^ie)3 (kde R^1S jsou stejné nebo různé a jsou vybrán z Cx-C_galkyl nebo cykloC₃-C_galkyl, -(CH₂)-0-(CH₂)_nfenyi, kde n je 1-3, -(CH₂)-0-(CH₂)_nfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_g dialkylaminy nebo nitro, a kde n je 1-3, -(CH_,)-0CH₂X H₃_ , kde q je 0-3 aXje halogen.

230

Schéma 7

MnOj nebo j iná oxidace

231

Schéma 8

OMe

5a,b

232

Schéma 9

ex 4

233

Schéma 10

234

Schéma li

235

Schéma 12

236

Schéma 13

IS

Ph O

237

Schéma 14

ex 13

Ph O

Boc-N

H OH

238

Schéma 15

Ph O

Boc-N

H OH

M-o-7

Ac-.

BzO AcO

239

Schéma 16

OMe

4a,b

240

Schéma 17

241

Schéma 18

OMe

a,b R = Me —j a,b R = K a,b R - H ¹ ex 23,23a ex 24

242

Schéma 19

32a R = TES 32b R χ H

243

Schéma 20

ZK

ex 28

OMe

34a

244

Schéma 21

ZE

ex 30

Ph O

Η H ÓH

Acθ O

BzO AcO

245

Schéma 22

Ζϊ

ex 31

246

Schéma 23 xz

247

Schéma 24

248

Schéma 25 ζκ

Ph O £ H OH

O o θΛ^Η2θ^Εί

BzO AcO

249

Schéma 26

HO

ex 40

HO

251

Schéma 28

252

Schéma 29

ex 47

253

Schéma 30

254

Schéma 31

+

255

Schéma 32

Boc—N

Η θ^Η

AcQ o

BzÓ AcC

256

Schéma 33

.j λ KA

S ÓH

Ph O ^AcO o

BzÓ AcO

257

Schéma 34

258

Schéma 35

259

Schéma 36

BzÓ AcO

260

Schéma 37

ex 64

Ph O

Cbz-N

H OH

KA

ex 65

261

Schéma 38

262

Schéma 39

ex 69

ex 70

263

Schéma 40

264

Schéma 41

265

Schéma 42

266

Schéma 43

267

Schéma 44

268

Schéma 45

269

Schéma 46

ex 85

30a:	: TLC	(silikagel)	: 50	% ethylacetát-hectan	Rc = 0.44
80a:	: TLC	(silikagel)	: 50	% ethylacetát-heptan	Rc = 0.44
80a:	: TLC	(silikagel)	: 50	% ethylacetát-heptan	R =0.55 £
a =	R-*° =	R-*1 = Me,	R-12	= 2-(3-Methylbutyl)
b =	R“° =	RAX = Me,	R-1,2	= cyklohexyl

270

Schéma 47

HO

O

271

Schéma 48

272

Schéma 49

273

Schéma 50

274

Schéma 51

ex 97

O

275

Schéma 52

Cbz

276

Schéma 53

Ph O

H₂N :

OH

BzO AcO ex 101

Ac-

BzO AcO ex 102

Ph O

Η H OH

Ac-,

^H° BzÓ AcO

O

277

Schéma 54

ex 104

O

278

Schéma 55

O

279 Schéma 56

HO

ex 108

HO

ex 109

OMe .0

280

Schéma 57

ex 111

OMe

281

Schéma 58

ex 113

HO

ex 114

102

282

Schéma 59

OMe

283

Schéma 60

Ph O

106

284

Schéma 61

285

Schéma 62

101 o

286

Schéma 63

OMe

287

Schéma 64

114

288

Schéma 65

289

Schéma 66

O

290

Schéma 67

103

O

291

Schéma 68

Ex 136 79 -►

Část A

část B

-► Taxol

119

Claims (24)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I kde kde

   X² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H,

   -C_x-C₄ alkyl,

   -C_x-C₃ alkoxy (s výhodou OCH₃), halogen (s výhodou Cl),

   -C_x-C₃ alkylthio,

   -trifluormethyl,

   -C₂-C_g dialkylamin, benzyloxymethyl, kyano, azid (N₃) , nebo nitro,

   R_x je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

   LO

   - o o O 1 4 r- - ** \ X/1 o o 5*· • LO l Cí J- 5 l oi uo o. Tr

   PRIL.

   -ch₃,

   -C_eH_s nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C -C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -2-furyl,

   293

   -2-thienyl, l-naftyl, 2-naftyl nebo 3,4- methylendioxyfenyl,

   R₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O)H, -NHC(0)C₁-C_loalkyl, s výhodou -NHC(0)C₄-C_salkyl, -NHC(O) fenyl, -NHC(O) fenyl substituovaný l, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, hydroxyly nebo nitro, -NHC(0)C(CH₃)= CHCH₃, -NHC(O)C(CH_a)₃, -NHC(O)OCH₂fenyl, -NH₂, -NHS0₂-4methylfenyl, -NHC(0)(CH₂)₃COOH, -NHC(O)-4-(SO₃H)fenyl, -OH, -NHC(0)-l-adamantyl, -NHC(0)0-3-tetrahydrofuranyl, -NHC(O) 0-4-tetrahydropyranyl, -NHC(O)CH₂C(CH₃)₃, -NHC(O)C(CH₃)₃, -NHC(0)0C₁-C_ioalkyl, -NHC(0)ΝΗ0_χ-0_χθalkyl, -NHC(0)NHfenyl, -NHC(0)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, -NHC(O)C₃-C_acycloalkyl, -NHC(O)C(CH CH ) CH, -NHC(0)C(CH ) CHCI, -NHC (0) C (CH > CH₂CH₃, ftalimido, -NHC (0)-1-f enyl-1-cyklopentyl, -NHC (ΟΙ-methyl-1-cy cl ohexyl, -NHC(S)NHC(CH₃, ₃ nebo -NHC(0)NHCc(ch₃)₃,

   R₃ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O) fenyl nebo -NHC(O)C(CH₃) ₃, s celkovou výhradou, že jeden z R_, a R₃ je -H, ale R₂ a R₃ nejsou oba -H,

   R₄ je -H nebo je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -OH, OAC(-C(O)(CH₃), -OC(O)CH₂C(C1)₃, -0C0CH₂CH₂NH₃* HCOO-, -NHC(O)fenyl, -NHC(0)OC(CH₃)₃, -OCOCH₂CH₂COOH a jeho farmaceuticky přijatelné soli, -OCOCH₂CH₂COOH a jeho farmaceuticky přijatelných solí, -0C0(CH₂)₃COOH a jeho farmaceuticky přijatelných solí a -OC(0)-Z-C(0)-R' ( kde Z je ethylen (-CH₂CH₂-), propylen (-CH₂CH₂CH₂-), -CH=CH-, 1,2- cyklohexan nebo 1,2-fenylen, R' je -OH, -OH báze, -NR₂ R ₃, -OR ₃,

   - 294 -SR'₃, -OCH₂C(O)NR'₄R'_s, kde R\ je -H nebo -CH₃, kde R'₃ je -(CH₂)_n NR_S'R\ nebo - (CHJ _n N*R_e'R'₇R'_aX', kde n je 1 až 3, R'₄ je -H nebo C_x-C₄ alkyl, R'_g je -H, C₁-C₄ alkyl, benzyl, hydroxyethyl, -CH₂CO₂H nebo dimethylaminoethyl, RJ a R'₇ jsou -CH₃, -CH₂CH₃, benzyl nebo R_s'a R'₇ spolu s dusíkovým atomem z NR_s'R'₇ tvoří pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo M-methylpiperazino skupinu, R'_a je -CH₃, -CH₂CH₃ nebo benzyl, X~ je halid a báze je NH₃, (HOC₂H₄)₃N,

   N(CH,

   CH N(CH CH ) NH, NH (CH ) NH , N-methylglutamin,.

   NaOH nebo KOH), -OC (0) (CHJ _nNR²R³ (kde n je 1 až 3, R² je -H nebo Ci-C3alkyl a R³ je -H nebo Ci-C₃alkyl), -OC(O)CH(R)NH₂ (kde R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH{CH₃)CH₂CH₃, -ch₃, -CH(CH₃)₂, -ch₂fenyl, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂CH₂C00H, - (CHJ ₃NHC(=NH)NH₂, zbytek aminokyseliny prolinu, -OC(O)CH=CH₂, -C(0)CH₂CH₂C(O)NHCH CH SO, “Y*, -OC(0)CH CH C(0)NH CHCH SO Y~, kde Y* je Na* nebo N*(Bu) , -OC(O)CH CH C(O)OCH CH COH,

   4 2 2 22 '

   R_g je -H nebo -OH, s celkovou výhradou, že když R_g je -OH, R₄ je -H, a s další výhradou, že když R_g je -H, R₄ je jiné než -H,

   R_s je -H:-H, když R₇ je alfa-R_7i:betaR₇₂, pak jeden z R_7i a R₇₂ je -H a druhý z R_7i a R₇₂ je -X₇, kde X₇ je halogen nebo azid (N₃) a R_a je -CH₃,

   R je -H:-H, když R je alfaH:betaR , kde R_ a R_o vzaty spolu tvoří cyklopropylový kruh, ^Re 3^{e R}e=^:Rse' ^kdY^{ž R}v je R₇₅:R_7e, kde jeden z R_6g a R_ee je vzat spolu s jedním z R_7g a R_7<_, aby tvořily druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, a druhý z R_eg a R_ss je -H, a druhý z R_7g a R_7e je -H, a kde

   295

   R_e js -ch₃,

   R je když r je alfaR„ -betaR,. kde R_e„ a R € z S 1 3 2 3 3« 3 2 je -H a druhý z R a R je -OH nebo -H a R je -CH , ^J ** 3 1 3 2 ^J 3 ^J 3 ⁹

   R je -H.--H, když R je alfaR rbetaR . kde R a R je -H a druhý z R a R₂₂ je -W, kde W je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -OC(O)H, -O-C_x-C_salkyl, -O-C₃-C_acycloalkyl,

   -0-(CH ) fenyl, kde n je 1-6, -O-C(O)C -C alkyl, -O-C(O) fenyl, -O-C(O) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, -0-C(0) naftyl, -O-C(O) naftyl, substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C -C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, -O-C(O)Ofenyl, -0-C(0)Ofenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, -0-C(0)Onaftyl, -0- C(O)O-naftyl substituovaný 1, 2 nebo 3

   C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, -0-C(0)0C_x-C_xoalkvl, -0-C(0)NH-C_x-C_xoalkyl, -0-C(0)NH-fenyl, -0C(O)NH-fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trif luormethyly, C_,-C_s dialkylaminy nebo nitro, -0-C(0)NHnaftyl, -0-C(0)NH-naftyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, nitro, -O-C(O)OCH₂CHC1₂, -0-C(0)OCH₂CC1₃, -OSi(R^ls)3 (kde R^ie jsou stejné nebo různé a jsou vybrán z Cx-C_ealkyl nebo cykloC₃-C_aalkyl, -0-(CHJ-0-(CH₂)„fenyl, kde n je 1-3, -0(CH )-0-(CH ) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C-C alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly,

   296

   C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro, a kde n je 1-3, -O-(CH_a)O-CH₂X_qH₃ , kde q je 0-3 a X je halogen a R_e je -CH₃,

   R_3O je -H, -OH nebo -OC(OfCH₃ a jejich farmaceuticky přijatelné soli, když sloučenina obsahuje bud' kyselou nebo bazickou funkční skupinu.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R₂ je -NHC(O)fenyl, R₄ je hydroxy, R₃ a R_s jsou -H a R_x je fenyl nebo substituovaný fenyl.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R₂ je -NHC(O)OC(CH₃)₃, R_x je fenyl nebo substituovaný fenyl, R₄ je hydroxy a R₃ a R_s jsou -H.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R_s je R_ss:H_ee, když R je R :R , kde jeden z R a R , je vzat spolu s jedním z R_7s a R_vs, aby tvořily druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, a druhý z R_sg a R_es je -H, a druhý z R_7g a R_,_s je -H, a kde R_g je -CH₃ .
5. 5. Sloučenina podle nároku 4, jmenovitě 7-deoxy- delta ^e,7-delta ¹²*¹³-iso-taxol a 10-acetyl-7-deoxy-delta^s'^{6 7 * *} delta ¹²'¹³-iso-taxoter.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R_e je -H:-H, když

   R je alfa-R_7i:betaR.. kde jeden z R a R ie -H a druhý z R_7i a R₇₂ je -X₇, kde X₇ je halogen nebo azid (N₃) a R_g je

   -CH₃.

   297
7. 7. Sloučenina podle nároku 6 vybraná ze skupiny, kterou tvoří 7-deoxy-7alfa-fluor-delta^{11 12}· “-iso-taxol a 7-deoxy7beta -fluor-delta¹²' “-iso-taxol a 10-acetyi-7-deoxy- 7 alfa- fluor-delta“-“-iso-taxoter a 10-acetyl-7-deoxy- 7beta -fluor-delta¹²- “-iso-taxoter.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde R_s je když R₇ je alfa-H:betaR_V4, kde R_v4 a R_a vzaty spolu tvoří cyklopropylovou skupinu.
9. 9. Sloučenina podle nároku 8, jmenovitě 7-deoxy-7-beta, 8beta-methano-delta “-“-iso-taxol a 10-acetyl- 7-deoxy7-beta,8beta- methano- delta¹²-¹³-iso-taxoter.
10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde R_g je -H.--H, když R je alfaR :betaR , kde R a R je -H a druhý z R

    -7 ^J βχ 82 31 92 ^{J J} 31 a R_a je -OH nebo -H a R je -CH .
11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kde R_g je -H:-H, když R_ je alfaR .-betaR , kde R a R je -H a druhý z R a R₂₂ je -W, kde W je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

    -O-C_x-C_galkyl, -O-C₃-C_acycloalkyl, -O-(CH₂)^fenyl, kde n je 1-6, -0-C(0)C_i-C_loalkyl, -O-C(O)fenyl, -O-C(O)fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C -C₄ alkyly, C_x-C₃ aikoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_g dialkylaminy nebo nitro, -O-C(O) naftyl, -O-C(O) naftyl, substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C -C₃ aikoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C_-C_s dialkylaminy nebo nitro, -O-C(O)O fenyl, -O-C(O)Ofenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly,

    298

    C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifIuormethyly, C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro, -0-C(0)0 naftyl, -0-C(0)0naftyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifIuormethyly, C₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, -0-C(O)OC_i-C_xoalkyl, -O-C(O)NH- C_x-C_io alkyl, -0-C(O)NH-fenyl, -0-C(O)NH-fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifIuormethyly, C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro, -O-C(O)NH naftyl, -0-C(O)NH-naftyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, nitro, -O-C(O)OCH₂CHC1₂, -0-C(O)O CHCC1 , -OSi(R^ie) (kde R^ie je C -C alkyl), -O-(CH )-Oc_x-c_salkyl, -O-(CH₂) -O-(CH₂) „fenyl, kde n je 1-3, -O-(CH_,)0-(CH₂)_nfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifiuormethyly, C₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, a kde n je 1-3, -0-(CH₂)-0CH₂X_cjH₃_^, kde q je 0-3 a X je halogen a R_a je -CH_a.
12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde W je vybrán ze skupiny, kterou tvoří propionyl,

    0-(2,2-dichlorethyl)karbonát,

    0-(2-chlorethyl)karbonát,

    0-methyl,

    0-propyl,

    0-allyl,

    O-methoxymethyl,

    0-ethoxvmethyl,

    O-methoxyethoxymethyl,

    299

    O-benzyloxymethyl,

    0-(2,2,2-trichlorethoxy)methyl,

    0-(2,2,2-trichlorethoxy)methoxymethyl.

    12. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kte rou tvoří

    7-deoxy-delta®'⁷-delta^12-13-iso-taxol,

    10-acetyl-delta®'⁷-delta¹²·¹³-iso-taxoter,

    2’-succinyl-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol;

    2 · - (-alanyl) -7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol mravenčan,

    2¹-glutaryl-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol;

    2’-[-C(O)(CH_a)₃C(O)NH(CH₂)₃N(CH₃)₂)-7-deoxydelta®' ⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol;

    2’-(-sulfopropionyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³iso-taxol;

    2¹ -(2-sulfoethylamido)succinyl-7-deoxy-delta®' ⁷delta¹²·¹³-iso-taxol;

    2’-(3-sulfopropylamido)succinyl-7-deoxydelta®'⁷-delta¹²·¹³-iso-taxol;

    2'-(triethylsilyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³iso-taxol;

    2'-(t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³ iso-taxol;

    2¹ -(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-delta®'⁷deltá¹²·¹³-iso-taxol;

    2’-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta^12,13iso-taxol;

    2’-(glycyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol;

    300

    2'-(L-alanyl)-7-deoxy-delta® ⁷-delta¹²·¹³-iso-taxol;

    2'-(L-leucyl)-7-deoxy-delta®·⁷-delta¹²·¹³-iso-taxol;

    2'-(L-isoleucyl)-7-deoxy-delta®·⁷-delta¹²·¹³-iso-taxol;

    2'-(L-valyl)-7-deoxy-delta®^-7-delta^12,13-iso-taxol;

    2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-delta®· ⁷-delta¹²·¹³iso-taxol;

    2'-(L-prolyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta^12,13-iso-taxol;

    2'-(L-lysyl)-7-deoxy-delta®·⁷-delta^12,13-iso-taxol;

    2¹ -(L-glutamyl)-7-deoxy-delta®·⁷-delta¹²·¹³-iso-taxol; . 2'-(L-arginyl)-7-deoxy-delta®·⁷-delta¹²·¹³-iso-taxol; 7-deoxy-delta®·⁷-delta¹²·¹³-iso-taxoter,

    7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    2 ' - (((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    2'-succinyl-7-deoxy-7-fluor-delta^{12, 13}-iso-taxol;

    2'-(beta-alanyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol mravenčan,

    2'-glutaryl-7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol;

    2 ' - [-C(O) (CHJ ₃C(O)NH(CH₂) ₃N(CH₃) ₂) -7-deoxy-7-fluordelta^12,13-iso-taxol;

    2'-(-sulfopropionyl)-7-deoxy-7-fluordelta¹²·¹³-iso-taxol;

    2'-(2-sulfoethylamido)succinyl-7-deoxy-7-fluordelta¹² ·¹³-iso-taxol;

    2'-(3-sulfopropylamido)succinyl-7-deoxy-7-fluordelta¹² ·¹³-iso-taxol;

    2'-(triethylsilyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol;

    2'-(t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-7-fluordelta¹² ·¹³-iso-taxol;

    301

    2'-(Ν,Ν-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7-fluordelta¹² ·¹³-iso-taxol;

    2'-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7-fluordelta“ '¹³-iso-taxol;

    2'-(glycyi)-7-deoxy-7-fluor-delta^12,13-iso-taxol;

    2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol;

    2¹ -(L-leucyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol;

    2'-(L-isoleucyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol 2'-(L-valyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹² *¹³-iso-taxol;

    2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7-fluordelta¹² ·¹³-iso-taxol;

    2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²*¹³-iso-taxol;

    2¹ -(L-lysyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹² “-iso-taxol;

    2¹ -(L-glutamyl)-7-deoxy-7-fluor-delta“ “-iso-taxol; 2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7-fluor-delta“ “-iso-taxol;

    7-deoxy-7 -fluortaxol,

    N-debenzoyl-N-tetrahydropyran-3-yloxykarbonyl- 7-deoxy 7-f luor-delta“' “-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-pivaloyl-7-deoxy-7-fluordelta¹² ·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-n-hexylaminokarbony1-7-deoxy 7 -fluor-delta^12, “-iso-taxol,

    7-deoxy-7alfa-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    7-deoxy-7beta-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7alfa fluor-delta¹²‘¹³-iso-taxol,

    2’-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    2 ' -succinyl-7-deoxy-7alfa-f luor-delta“ ·¹³-iso-taxol;

    302

    2'-succinyl-7-deoxy-7beta-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol;

    2'-(beta-alanyl)-7-deoxy-7alfa-fluor-delta^12,13-iso-taxol mravenčan,

    2'-(beta-alanyl)-7-deoxy-7beta-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol mravenčan,

    2'-glutaryl-7-deoxy-7alfa-fluor-delta¹²-¹³-iso-taxol;

    2¹-glutaryl-7-deoxy-7beta-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol;

    2’-[-C(O)(CH,),C(O)NH(CH > N(CH ) )-7-deoxy-7alfa-fluor2 3 2 3 Λ λ delta^{12 13}-iso-taxol;

    2'-[-C(O)(CH ) c(0)NH(CH ) N(CH ) )-7-deoxy-7beta-fluor2 3 2 3 3 2 delta¹²·¹³-iso-taxol;

    2'-(-sulfopropionyl)-7-deoxy-7alfa-fluordelta^{12 13}-iso-taxol;

    2'-(-sulfopropionyl)-7-deoxy-7beta-fluordelta¹² ·¹³ -iso-taxol;

    2'-(2-sulfoethylamido)succinyl-7alfa-deoxy-7-fluordelta^{12 13}-iso-taxol;

    2¹ -(2-sulfoethylamido)succinyl-7-deoxy-7beta-fluordelta^{12, 13}-iso-taxol;

    2¹ -(3-sulfopropylamido)succinyl-7-deoxy-7alfa-fluordelta¹²·¹³-iso-taxol;

    2'-(3-sulfopropylamido)succinyl-7-deoxy-7beta-fluordelta¹² *¹³-iso-taxol;

    2'-(triethylsilyl)-7-deoxy-7alfa-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol;

    2'-(triethylsilyl)-7-deoxy-7beta-fluor-delta¹²-¹³-iso-taxol;

    2-(t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-7alfa-fluordelta^{12, 13}-iso-taxol;

    2'-(t-butyldimethylsilyl)-7-deoxy-7beta-fluordelta^{12 13}-iso-taxol;

    303

    2’-(N, N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7alfa-fluordelta“ ' “-iso- taxol ;

    2'-(N, N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7beta-fluordelta“' “-iso-taxol ;

    2'-(N, N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7alfa-fluordelta“* “-iso-taxol;

    2'-(N, N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7beta-fluordelta“· “-iso-taxol ;

    2'-(glycyl)-7-deoxy-7alfa-fluor-delta¹²· “-iso-taxol;

    2 ' - (glycyl) -7-deoxy-7beta-fluor-delta“ · “-iso-taxol ;

    2'-(L-alanyl)-7-deoxy-7alfa-fluor-delta“· “-iso-taxol;

    2 ' - (L-alanyl) -7-deoxy-7beta-f luor-delta“ ·¹³- iso-taxol ; 2 ' - (L-leucyl) -7-deoxy-7alfa-fluor-delta“ ·¹³ - iso-taxol ; 2'-(L-leucyl)-7-deoxy-7beta-fluor-delta“· “-iso-taxol;

    2 ' - (L-isoleucyl) -7-deoxy-7alfa-fluor-delta¹²· “-iso-taxol;

    2 ¹ - (L-isoleucyl) -7-deoxy-7beta-fluor-delta“·¹³-iso-taxol ;

    2'-(L-valyl)-7-deoxy-7alfa-fluor-delta“ · “-iso-taxol;

    2'-(L-valyl)-7-deoxy-7beta-fluor-delta¹²· “-iso-taxol;

    2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7alfa-fluordelta“ · “-iso-taxol;

    2'-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7beta-fluordelta“ · “-iso-taxol;

    2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7alfa-fluor-delta¹²· “-iso-taxol; 2'-(L-prolyl)-7-deoxy-7beta-fluor-delta“· “-iso-taxol; 2’-(L-lysyl)-7-deoxy-7alfa-fluor-delta¹²· “-iso-taxol;

    2'-(L-lysyl)-7-deoxy-7beta-fluor-delta“ · “-iso-taxol;

    2 ' - (L-glutamyl) -7-deoxy-7alfa-fluor-delta“ · “-iso-taxol ;

    2'-(L-glutamyl)-7-deoxy-7beta-fluor-delta¹²· “-iso-taxol;

    2'- (L-arginyl)-7-deoxy-7alfa-fluor-delta“ · “-iso-taxol;

    304

    2'- (L-arginyl)-7-deoxy-7beta-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol. 7-deoxy-7beta,Sbeta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    2'-(((2,2,2-trichlorethyl)oxy)karbonyl)-7-deoxy-7beta,

    Sbeta-methano-delta¹²· ¹³-iso-taxol,

    2’-succinyl-7-deoxy-7beta,Sbeta-methano-delta¹²·¹³-iso taxol;

    2¹ - (-alanyl)-7-deoxy-7beta,Sbeta-methano-delta¹²'¹³iso-taxol mravenčan,

    2'-glutaryl-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³-iso taxol;

    2'- [-C(O) (CH₂)₃C(0)NH(CH₂)₃N(CH₃)₂)-7-deoxy-7beta,

    Sbeta-methano-delta^{12 13}-iso-taxol;

    2'-(-sulfopropionyl)-7-deoxy-7beta,Sbeta-methanodelta¹² '¹³-iso-taxol;

    2'-(2-sulfoethylamido)succinyl-7-decxy-7beta,Sbetamethano-delta¹² ·¹³-iso-taxol;

    2'-(3-sulfopropylamido)succinyl-7-deoxy-7beta,Sbetamethano-delta^{12 13}-iso-taxol;

    2'-(triethylsilyl)-7-deoxy-7beta,Sbeta-methanodelta¹² '¹³-iso-taxol;

    2'-(t-butyldimethylsilyl) -7-deoxy-7beta,Sbeta-methanodelta¹² '¹³-iso-taxol;

    2'-(N,N-diethylaminopropionyl)-7-deoxy-7beta,Sbetamethano-delta^{12 13}-iso-taxol;

    2’-(N,N-dimethylglycyl)-7-deoxy-7beta,Sbeta-methanodelta¹²· ¹³-iso-taxol;

    2'-(glycyl)-7-deoxy-7beta,Sbeta-methanodelta¹² ·¹³ -iso-taxol;

    2 ' - (L-alanyi)-7-deoxv-7beta,8beta-methano305 delta¹²'¹³-iso-taxol;

    2¹ -(L-leucyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta¹² '¹³-iso-taxol;

    2¹ -(L-isoleucyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta¹²'¹³-iso-taxol;

    2’-(L-valyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta^12,13-iso-taxol;

    2’-(L-fenylalanyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta¹²'¹³-iso-taxol;

    2’-(L-prolyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta¹²'¹³-iso-taxol;

    2’-(L-lysyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta¹²'¹³-iso-taxol;

    2¹ -(L-glutamyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta¹²'¹³-iso-taxol;

    2'-(L-arginyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methanodelta^12,13-iso-taxol;

    7-deoxy-7beta,3beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxoter, N-debenzoyl-N-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonyl-7-deoxy7-beta,8beta-methano-delta¹²*¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(1-adamantoyl)-7-deoxy-7-beta,8betamethano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-fenylaminokarbonyl-7-deoxy 7-beta,8betamethano-delta¹²·¹³-iso-taxol

    14. Farmaceutická kompozice obsahující množství účinné proti rakovině alespoň jedné sloučeniny vzorce I kde X² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

    -Η,

    -C_x-C₄ alkyl,

    -C_x-C₃ alkoxy (s výhodou OCH₃), halogen (s výhodou Cl),

    -C_x-C₃ alkylthío,

    -trifluormethyl,

    -C₂-C₆ dialkylamin, benzyloxymethyl, kyano, azid (N₃), nebo nitro, kde R_x je vybrán ze skupiny, kterou tvoři

    -ch₃,

    -C_áH_s nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthío, trifluormethyly, C₂-C₆ dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -2-furyl, -2-thienyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo 3,4- methylendioxyfenyl,

    R_, je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC{O)H,

    -NHC(0)C_x-C_xoalkyl, s výhodou -NHC(0)C₄-C_salkyl, -NHC(O) fenyl, -NHC(O) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly,

    307

    C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly,

    C₂-C_s dialkylaminy, hydroxyly nebo nitro, -NHC (0) C (CH/=

    CHCH₃, -NHC(O) C(CH/₃, -NHC (O)OCH₂f enyl, -NH₂, -NHSO_,-4methylfenyl, -NHC(0) (CH/₃C00H, -NHC(O)-4-(SO₃H)fenyl, -OH,

    -NHC(0)-1-adamantyl, -NHC(0)0-3-tetrahydrofuranyl, -NHC(O)

    0-4-tetrahydropyranyl, -NHC (0) CH₂C (CH/₃, -NHC (0) C (CH/₃,

    -NHC(0)0C_x-C_ioalkyl, -NHC(0)NHC_x-C_xoalkyl, -NHC(0)NHfenyl,

    -NHC(0)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly,

    C_x-C₃alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly,

    C₂-C₆ dialkylaminy nebo nitro, -NHC(0)C₃-C₈cycloalkyl,

    -NHC(0)C(CH CH ) CH . -NHC(0)C(CH) CHCI, -NHC(0)C(CH) 2 2 2 2 2 2 2 2 2

    CH₂CH₃, ftalimido, -NHC(0)-1-fenyl-l-cyklopentyl, -NHC(O)1-methyl-l-cyclohexyl, -NHC (S) NHC (CH/ ₃ nebo -NHC(0)NHCC(CH₃)₃,

    R₃ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -NHC(O) fenyl nebo -NHC(O)C(CH/ ₃, s celkovou výhradou, že jeden z R_, a R₃ je -H, ale R₂ a R₃ nejsou oba -H,

    R₄ je -H nebo je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -OH, OAC(-C(O) (CH/, -OC(O)CH₂C(C1)₃, -OCOCH₂CH₂NH./ HCOO', -NHC(0)fenyl, -NHC(0)OC(CH/ ₃, -OCOCH₂CH₂COOH a jeho farmaceuticky přijatelné soli, -OCOCH₂CH₂COOH a jeho farmaceuticky přijatelných solí, -0C0 (CH/₃C00H a jeho farmaceuticky přijatelných solí a -0C(0)-Z-C(O)-R' ( kde Z je ethylen (-CH₂CH₂-), propylen (-CH₂CH₂CH₂-), -CH=CH-, 1,2- cyklohexan nebo 1,2-fenylen, R' je -OH, -OH báze, -NR/R/, -0R₃, -SR/, -OCH₂C(O)NR₄R_s, kde R₂ je -H nebo -CH₃, kde R₃ je - (CH ) NR/R' nebo - (CH / N^R/R/R/X', kde n je 1 až 3, R/ je -H nebo C_x-C₄ alkyl, R'_g je -H, C_x-C₄ alkyl, benzyl, hydroxyethyl, -CH₂C0₂H nebo dimethyiaminoethyl, R_e'

    303 a R\ jsou -CH₃, -CH₂CH₃, benzyl nebo R₆'a R\ spolu s dusíkovým atomem z NR 'R' tvoří pyrrolidino, piperidino, morfolino nebo M-methylpiperazino skupinu, R'_a je -CH₃, -CH₂CH₃ nebo benzyl, X je halid a báze je NH₃, (HOC₂H₄)₃N,

    N(CH ) , CH N(CH CH ) NH, NH (CH ) NH , N-methylglutamin,

    3 3 3 2 4 2 2 2 o

    NaOH nebo KOH), -OC(0)(CH ) NR²R³ (kde n je 1 až 3,

    -H nebo C_x-C₃alkyl a R³ je -H nebo C_x-C₃alkyl), -0C(O)CH(R)NH₂ (kde R je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H, -ch₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -ch₃, -CH(CH₃)₂, -ch₂fenyl, -(CH₂)₄NH₂, -CH₂CH₂C00H, -(CH₂)₃NHC(=NH)NH₂, zbytek’ aminokyseliny prolinu, -OC(0)CH=CH₂, -C(O)CH₂CH₂C(O)NHCH CH SO “Y‘, -OC(O)CH CH C(0)NH fflCHSO ’Υ*, kde Y* je

    223 22 2 2 J

    Na’ nebo N*(Bu)₄, -OC (0) CH_,CH₂C (O) OCH₂CH₂COH,

    R_s je -H nebo -OH, s celkovou výhradou, že když R_s je -OH, R₄ je -H, as další výhradou, že když R_s je -H, R₄ je jiné než -H,

    R_s je -H:-H, když R_, je alfa-R_vx:betaR₇₂, pak jeden z R_7x a R₇₂ je -H a druhý z R_vx a R_v2 je -X₇, kde X_, je halogen nebo azid (N₃) a R_a je -CH₃,

    R_e je -H:-H, když R_v je alfaH:betaR,₄, kde R₇₄ a R_a vzaty spolu tvoří cyklopropylový kruh,

    R.

    když R je R :R

    75 7S¹ kde jeden z R a R_ee je vzat spolu s jedním z R₂₌ a R_7<s, aby tvořily druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, a druhý z R a R je -H, a druhý z R a R je -H, a kde ^Re ie -CH₃, je -H a druhý z R_gx a R R, ie -H:-H, když

    je alfaR :betaR , kde R_o β 1 a 2 ' β 1 je -OH nebo -H a R_g je -CH₃, je alfaR,,:betaR,,, 9 1 9 2 kde R_ax

    a R, a R

    3C3 je -K a druhý z R . a R je -W, kde w jg vybrán ze skupiny, luormethyly, kterou tvoří -OC(O)H, -O-C_x-C_ealkyl, -O-C₃-C_gcycloalkyl, -O-(CK_J _nf enyl, kde n je 1-6, -O-C(O)C_x-C_xoalkyl, -O-C(O) fenvl, -O-C(O) fenvl substituován'/ l, 2 nebo 3 C -C alkvl··,C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_i-C₃ alkylthio, trifluormethyiy, C -C dialkylaminy nebo nitro, -O-C(O) naftyl, -O-C(O) naftyl, substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyiy, C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro, -O-C(0)Ofenyl, -0-C(0)Ofenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C-C alkyly, C_x~C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyiy, -_z~^_s dialkylaminy nebo nitro,

    -O-C(0)Onaftyl, -0- C(C)O-naftyl substituovaný l, 2 nebo 3 C -C alkyl’/, C -C alkoxv, halooenv, C -C alkvl thio, trifC₂-C_s dialkylaminy nebo nitro, -O-C(0)0O-C(O)NH-C,-C_loalkyl, -O-C(0)NH-fenyl, -0C(O)NH-fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, c.alkoxy, halogeny C_x-C₃ dialkylaminy nebo nitro, alkylthio, trif luormethyiy, 'C,.

    -C-C(0)NHnaftyl, -O-C(0)NH-naftyl substituovaný 1, 2 nebo 3 alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, nitro, -0-C(0)0CH₂CHCi₂, -0-C(0)OCH₂CC1₃, -OSi(R^ie)₃ (kde

    R^1S jsou stejné nebo různé a jsou vybrán z C_x-C_salkyl nebo cykloC₃-C_aalkyl, -0-(CHJ-0-(CH.J ^fenyl, kde n je 1-3, -0(CH₂)-0-(CH₂)^fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyiy, C₂-C₆ dialkylaminy nebo nitro, a kde n je 1-3, -0-(CH₂)0-CH₂X Η , kde q je 0-3 a X je halogen a R_a je -CH₃,

    R je -H, -OH nebo -OC(O)CH a jejich farmaceuticky

    30 ^J 3 ^J

    310 přijatelné soli, když sloučenina obsahuje buď kyselou nebo bazickou funkční skupinu.

    15. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří

    10-acetyl-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxoter, 10-acetyl-7beta,8beta-methano-delta^{12 13}-iso-taxoter, 10-acetyl-7-deoxy-delta*'⁷delta ^12,13-iso-taxoter,
13. 13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-delta ^12,13iso-baccatin III (7),

    10-deacetyl-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)delta ^12,13-iso- baccatin III (8),

    7-Troc-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-delta ¹²'¹³iso-baccatin III (12),

    2'-Troc-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-7-deoxy-7fluor-delta ¹²'¹³-iso-baccatin III (13),

    2'-Troc-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta ^12,13-iso-baccatin III (
14. 14),

    2'-Troc-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-delta*·⁷delta ¹²'¹³-iso-baccatin III (
15. 15),

    13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-7-deoxy-7fluor-delta ^{12 13}-iso-baccatin III (16),

    13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta ^{12 13}-iso-baccatin III (17),

    13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)-delta®·⁷delta ¹²'¹³-iso-baccatin III (18),

    7-TES-13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl)-betafenylisoserinyl) -delta ¹²·¹³-iso-baccatin III (32a),

    -13-(N-(t-butyl)aminokarbonyl)-beta-fenylisoserinyl)311 delta ¹²·¹³-iso-baccatin III (32£>) ,

    7-ethoxymethyl-13-(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)delta ¹²'¹³-iso-baccatin III (41),

    7-methoxymethyl-13 -(N-Boc-beta-fenylisoserinyl)delta ¹²'¹³-iso-baccatin III (66).
16. 16. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kte rou tvoří

    N-debenzoyl-N-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonyl-7-deoxy7-beta,8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(l-adamantoyl)-7-deoxy-7-beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-fenylaminokarbonyl-7-deoxy 7-beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta¹² *^x3-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(1-methyl-l-cyklohexylanoyl)-7-deoxy7beta,8beta-methano-delta^x2'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(l-fenyl-1-cyklopentanoyl)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-f talimido-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-t-butylaminothiokarbonyl-7-deoxy 7-beta, 8beta-methano-delta^{X2 X3}-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-t-amyloxykarbony1-7-deoxy 7-beta,8betamethano-delta¹²*¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-neopentyloxykarbonyl-7-deoxy 7-beta, 8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(2-chlor-l,1-dimethylethyl)oxykarbonyl

    312

    7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(3-methyl-3-pentyl)oxykarbonyl-7-deoxy

    7beta,8beta-methano-delta¹²*¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-tetrahydropyran-3-yloxykarbonyl-7-deoxy7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-pivaloyl-7-deoxy-7-fluordelta¹²*¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-n-hexylaminokarbonyl-7-deoxy 7-fluor-delta^12,13-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(t-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(1-methyl-1-cyklohexylanoyl)-7-deoxy7-fluor-delta¹²·^l3-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(1-fenyl-1-cyklopentanoyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-ftalimido-7-deoxy-7fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-1-butylaminothiokarbonyl-7-deoxy-7 fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-t-amyloxykarbonyl-7-deoxy-7fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-neopentyloxykarbonyl- 7-deoxy 7fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(2-chlor-1,l-dimethylethyl)oxykarbonyl7-deoxy-7-fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(3-methyl-3-pentyl)oxykarbonyl- 7-deoxy7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-t-butylaminokarbonyl-7-deoxydelta®⁷-delta¹²*¹³-iso-taxol,

    313

    N-debenzoyl-N-(1-methyl-l-cyklohexylanoyl)-7-deoxydelta® ·⁷-delta¹²-¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(1-fenyl-1-cyklopentanayl)-7-deoxydelta®' ⁷-delta¹²-¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-ftalimido-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³ iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-t-butylaminothiokarbonyl-7-deoxydelta®· ⁷-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-1-amyloxykarbonyl-7-deoxy-delta®·⁷ delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-neopentyloxykarbonyl-7-deoxy-delta®'⁷delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(2-chlor-1,1-dimethylethyl)oxykarbonyl7-deoxy-delta®'⁷-delta^12,13-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(3-methyl-3-pentyl)oxykarbonyl-7-deoxydelta®' ⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol.
17. 17. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kte rou tvoří

    3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(1-naftyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(2-naftyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    314

    3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta, 8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(4-bromfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3 '-desfenyl-3'-(3,4-methylendioxyfenyl)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta^{12 13}-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(4-nitrofenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹² · ¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-7-deoxy-7beta,8betamethano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-7-deoxy-7beta, 8betamethano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl) -7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²*¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-7-deoxy-7beta, 8betamethano-delta^{12 13}-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluor315 fenyl)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-{4-fluor fenyl)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta^{12 13}-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol, N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyf enyl) -7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²-¹³-iso-taxol, N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^{12 13}-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²-¹³-iso-taxol, N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta^{12 13}-iso-taxol, N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4fluorfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta, 8beta-methano-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyf enyl) -7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹² ·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4 -1-butyl)aminokarbonyl-7-deoxy-7-beta, 8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7beta,8beta-methano-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(2 -furyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    316

    3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹³'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(l-naftyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(2-naftyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹³·¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(4-bromfenyi)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(3,4-methylendioxyfenyi)-7-deoxy fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(3,4-dimethyloxyfenyi)-7-deoxy-7 fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(4-nitrofenyi)-7-deoxy-7fluor-delta¹²*¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3' - (

    317 fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol, N-deben2oyl-N-(4-fluorbenzoyl)-7-deoxy-7fluor-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'- 14chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'- (4fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-des fenyl-3'-(4fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3' - (4methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³ -iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4 chlorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4 fluorfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'- (4methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    318 N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta^12,13-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4methoxyfenyl)-7-deoxy-7-fluor-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(2-furyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(2-thienyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹ iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(1-naftyl)-7-deoxy-delta® ⁷-delta¹²'¹³ iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(2-naftyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²'¹³ iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl)-7-deoxy-delta®'⁷delta^12,13-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-delta®'⁷delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(4-bromfenyl)-7-deoxy-delta®'⁷delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(3,4-methylendioxyfenyl)-7-deoxydelta® '⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-deoxydelta®' ⁷-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(4-nitrofenyl)-7-deoxydelta®' ⁷-delta^12,13-iso-taxol,

    3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxydelta® '⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-7-deoxydelta® '⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-7-deoxy319 delta^6,7-delta^12,13-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-7-deoxydelta⁶ ' ⁷-delta¹² ' ¹³-iso- taxol ,

    N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-7-deoxydelta⁶'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-delta⁶'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-7-deoxydelta⁶' ⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4chlorfenyl)-7-deoxy-delta⁶'⁷-delta^12,13-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyI-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-delta^6,7-delta^12,13-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-fluorfenyl)-7-deoxy-delta⁶'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3(4-fluor fenyl)-7-deoxy-delta⁶'⁷-delta¹²·¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl) -7-deoxy-delta^{6 7}-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl) -7-deoxy-delta⁶'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-fluorbenzoyl)-3'-desfenyI-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-delta^6,7-delta^12,13-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-chlorbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-delta^6,7-delta^12,13-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-chlorfenyl)-7-deoxy-delta^6,7-delta^12,13-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'- (4chlorfenyl)-7-deoxy-delta^6,7-delta^12,13-iso-taxol,

    320

    N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4fluorfenyl) -7-deoxy-delta*' ⁷-delta¹² · “-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N- (4-chlorbenzoyl) -3'-desfenyl-3'- (4-meth oxyfenyl)-7-deoxy-delta*·⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-brombenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-methoxyfenyl) -7-deoxy-delta*'⁷-delta¹²'¹³-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-me thoxyfenyl)-7-deoxy-delta*'⁷-delta^12, “-iso-taxol,

    N-debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3'-desfenyl-3'-(4-me thoxyfenyl)-7-deoxy-delta®'⁷-delta¹²' “-iso-taxol.
18. 18. Sloučenina obecného vzorce

    R

    CH·»

    HO ,0

    H

    COCH.

    / kde X² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

    -C_x-C₃ alkylthio, -trifluormethyl,

    -C₂-C₆ dialkylamin, benzyloxymethyl,

    - 321 kyano, azid (N₃), nebo nitro, a kde R_3o a R₃₄, které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří -OC(0)C^-C^alkyl, -0C(0)0 C^-Cgalkyl, -OC (0) OCH_,CX₃ , kde X je halogen, -OC (O) OCH^CH^ SiR_2O (kde R_2o je C₁-C_ealkyl) nebo Si(R_ie)₃ (kde R_is mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány z C_i-C_salkyl nebo cykloC_s-C_ealkyl.)
19. 19. Sloučenina podle nároku 18 vybraná ze skupiny, kterou tvoří

    7-(0-2-(3-methylbutyl)dimethylsilyl)-iso-baccatin III, 7-(O-tri-n-butylsilyl)-iso-baccatin III,

    7-(O-cyklohexyldimethylsilyl)-iso-baccatin III,

    7-(O-i-propyldiethylsilyl)-iso-baccatin III,

    7-(O-cykloheptyldimethylsilyl)-iso-baccatin III.

    kde X² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

    -H,

    322

    -C_x-C₄ alkyl,

    -C_x-C₃ alkoxy, halogen,

    -C_x-C₃ alkylthio,

    -trifluormethyl,

    -C₂-C_e dialkylamin, benzyloxymethyl, kyano, azid (N₃), nebo nitro, a ^{kde R}3o ^{a r}34< které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří -OC(0)C_x-C_ealkyl, -0C(0)0 ^Ci“^Ce^alky¹/ -OC(O)OCH2CX3, kde X je halogen, -OC(O)OCH2CH2 ^siR2o ^{{kde r}2o 3^e C₁-C_ealkyl) nebo Si(R_xe)₃ (kde R_xs mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány z C_x-C₆alkyl nebo cykloC-C alkyl.)
20. 21. Sloučenina podle nároku 20 vybraná ze skupiny, kterou tvoří
21. 22. Způsob přípravy

    323 který zahrnuje reakci volné kyseliny oxazolidinonu vzorce 7 s baccatinovou sloučeninou vzorce 8 v přítomnosti dehydratačního činidla, ^{kde R}ao ^{a r}34' které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří -OC(0)C_x-C_salkyl OC(0)OC₁-C_ealkyl, -OC(0)0CH₂CX₃, kde X je halogen, -0C(0)0CH₂CH₂SiR_2o (kde R_2Q je C_x-C_ealkyl nebo Si(R_ie)₃ (kde ^Ri« mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány z C_x-C_ealkyl nebo cykloC_s-C₃alkyl) ^x2 j® vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H,

    -C_x-C₄ alkyl,

    -C_x-C₃ alkoxy, halogen, ^-C_X-C₃ alkylthio,

    324

    -trifluormethyl,

    -C_a-C_e dialkylamin, benzyloxymethyl, kyano, azid (N₃), nebo nitro,

    R_x je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

    -ch₃,

    -C_eH_s nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly» C₂-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -2-furyl, -2-thienyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo 3,4- methylendioxyfenyl,

    R je fenyl substituovaný (0C_x-C₂alkyl) , kde n je 1 až 3,

    R₁₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -C(O)H, C(0)C₁-C_loalkyl. -C(O)fenyl, -C(0) fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -C(O)C(CH₃)=CHCH₃, -C(O)C(CH₃)₃, -C(O)OCH₃fenyl, -S0₂4-methylfenyl, -C(0)-(CHJ₃COOH, -C(0)-4-(SO₃H)fenyl, -C(0)-1-adamantyl, -C(0)0-3-tetrahydrofuranyl, -C(0)0-4tetrahydropyranyl, -C(O)CH₂- C(CH₃)₃, -C(0)C(CH₃)₃, -C(0)0 C₁-C_XQ alkyl, -C(O)NH-C_X-C_XO alkyl, -C(0)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, ^c2^_ce dialkylaminy nebo nitro nebo -C(O)C -C cycloalkyl, -C(0)C(CH CH,) CH , -C(O)C(CH ) CH Cl, -C(O)C-(CH ) CH - CH, , -C(0)-1-fenyl1-cyklopentyl, -C{0)-l-methyl-l-cyclohexyl, -C(S)NHC(CH₃)₃, -C(O)NHCC(CH₃)₃ nebo -C(0)NHfenyl.

    325
22. 23. Způsob přípravy který zahrnuje vzorce 7 oxazolidinonu s baccatinovou sloučeninou vzorce 8' v přítomnosti dehydratačního činidla, kde R_ao a R₃₄, které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupinv, kterou tvoří C(O)C -C alkyl, -OC(O)OC -C alkyl, -OC(O)OCH₂CX₃, kde X je halogen, -0C(0)C(CH₂CH₂SiR_2o

    326 (kde R_2o je C_x-C_ealkyl) nebo -0Si(R_xe)₃ (kde R_xe mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány z C_x-C_ealkyl nebo cyklo C₃-C_ealkyl),

    X₌ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

    -H,

    -C_x-C₄ alkyl,

    -C₁-C₃ alkoxy, halogen,

    -C_x-C₃ alkylthio,

    -trifluormethyl,

    -C₂-C_e dialkylamin, benzyloxymethyl, kyano, azid (N₃), nebo nitro,

    R_x je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

    -ch₃,

    -C_eH_s nebo fenyl substituovaný l, 2 nebo 3 C-C alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly» ^c2^ce dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -2-furyl, -2-thienyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo 3,4- methylendioxyfej/yj , ^Rn 3^{e fen}yl substituovaný (OC_x-C₂alkyl)_n, kde n je 1 až 3, a ^Rxa 3^e vybrán ze skupiny, kterou tvoří -C(O)H,

    C(0)C_x-C_xoalkyl, -C(0)fenyl, -C(0) fenyl substituovaný 1,

    2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -C(0)C(CH₃)=CHCH_a, -C(0)C(CH₃)₃, -C(O)OCH₂fenyl, -S0₂4-methylfenyl, -C(0)-(CH₂)₃COOH, -C(0)-4-(SO₃H)fenyl, C(0)

    327

    1-adamantyl, -C(O)0-3-tetrahydrofuranyl, -C(0)0-4- tetrahydropyranýl, -C(O)CH -C(CH ) , -C(O)C(CH) , -C(O)OC -C alkyl, -C(0)NH-C₁-C_1O alkyl, -C(0)NHfenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_e dialkylaminy nebo nitro nebo -C(O)C₂-C_a cycloalkyl, -C(0)C(CH₂CH₃)₂CH₃, -C(O)C(CH₃)₂ CH₂C1, -C(O)C-(CH₃)₂CH₂- CH₃, -C(0)-1-fenyl-1-cyklopentyl, -C(0)-1-methyl-1-cyclohexyl, -C(S)NHC(CH₃)₃, -C(0)NHCC (CH₃)₃ nebo -C(0)NHfenyl.
23. 24. Způsob přípravy který zahrnuje reakci volné kyseliny oxazolidinonu vzorce 7'

    H /1 Q

    Lo ^H

    328 v přítomnosti dehydratačního činidla, kde R_3O a R₃₄, které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří -0C(0)C_x-C_ealkyl -OC(O)OC_x-C_e alkyl, -OC (0)0CH_,CX₃ , kde X je halogen, -OC(0) 0CH₂CH₂SiR_2O (kde R_„ je C -C alkyl) nebo -0Si(R J, (kde R„ ₌ mohou být

    2 O ^J 1 6 ⁴ X o 3 X o stejné nebo různé, jsou vybrány z C_x-C_ealkyl nebo cyklo C_s-C_aalkyl),

    X₂ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří -H,

    -C_x-C₄ alkyl,

    -C_x-C₃ alkoxy, halogen,

    -C_x-C₃ alkylthío,

    -trifluormethyl,

    -C₂-C_fi dialkylamin, benzyloxymethyl, kyano, azid (N₃), nebo nitro, i

    - 329 R_x je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

    -ch₃,

    -C_eH_s nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C₃ alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -2-furyl, -2-thienyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo 3,4- methylendioxyfenyl, a

    R'_xx je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

    -^cx-c_io ^alkyi,

    -fenyl,

    -fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, alkoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro,

    -1-adamantyl,

    -3-tetrahydrofuranyl,

    -4-tetrahydropyranyl, nebo

    -CH₂C(CH₃)₃.

    331

    -trifluormethyi,

    -C₂-C_e dialkylamin, benzyloxymethyl, kyano, azid (N₃), nebo nitro,

    R_x je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

    -ch₃,

    -C_eH_s nebo fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C -C₄ alkyly, ^Ci'^c3 aikoxy, halogeny, C_l-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C_a-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro, -2-furyl, -2-thienyl, 1-naftyl, 2-naftyl nebo 3,4- methylendioxyfenyl, a

    R'_xx 3^e vybrán ze skupiny, kterou tvoří

    -^cx-^cxo ^alky!'

    -fenyl,

    -fenyl substituovaný 1, 2 nebo 3 C_x-C₄ alkyly, C_x-C aikoxy, halogeny, C_x-C₃ alkylthio, trifluormethyly, C₂-C_s dialkylaminy, hydroxy nebo nitro,

    1-adamantyl,

    -3-tetrahydrofuranyl,

    -4-1 e trahydropyraný1,

    -CH₂C(CH₃)₃.
24. 26. Sloučenina podle nároku 1, kde R₂ je -NHC(O)NHC(CH₃)₃, R_x je fenyl nebo substituovaný fenyl, R₄ je hydroxy a R₃ a R₌ jsou -Η. ,