CZ222499A3 - Imidazopyridazinové deriváty - Google Patents

Imidazopyridazinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ222499A3
CZ222499A3 CZ19992224A CZ222499A CZ222499A3 CZ 222499 A3 CZ222499 A3 CZ 222499A3 CZ 19992224 A CZ19992224 A CZ 19992224A CZ 222499 A CZ222499 A CZ 222499A CZ 222499 A3 CZ222499 A3 CZ 222499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
alkyl
chlorine
imidazol
substituted
Prior art date
Application number
CZ19992224A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Zimmermann
Jörg Senn-Bilfinger
Bernhard Kohl
Guido Hanauer
Stefan Postius
Wolfgang Opferkuch
Gerhard Grundler
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority to CZ19992224A priority Critical patent/CZ222499A3/cs
Publication of CZ222499A3 publication Critical patent/CZ222499A3/cs

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Imidazopyridazinové deriváty obecného vzorce I, v nichž jednotlivé symboly mají významuvedený v hlavnímnároku jsou látky, účinné proti bakteriímHelicobacter aje tedy možnoje užít ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, k potlačení infekcí uvedenými bakteriemi.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká imidazopyridazinových derivátů, vhodných pro zpracování na farmaceutické prostředky.
Dosavadní stav techniky
V evropském patentovém spisu EP 623 040 se popisují imidazolové deriváty s antibakteriálním účinkem.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří imidazopyridazinové deriváty obecného vzorce I
kde
Rl znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, popřípadě substituovaný Rll, l-4C-alkylkarbonyl, l-4C-alkoxykarbonyl, sulfoskupinu - SO3H nebo cyklický nebo bicyklický systém, substituovaný Rll a R12 a volený ze skupiny pyrrol, furan, thiofen, pyrazol, imidazol, imidazolin, oxazol, isoxazol, thiazol, thiazolin, isothiazol, triazol, oxadiazol, thiadiazol, thiadiazol-l-oxid, tetrazol, hexopyranozy, benzen, pyridin, pyrídin-N-oxid, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, triazin, naftalen, chinolin, chinazolin, chinoxalin,, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, thiazolpyridin a imidazopyridin,
Rll znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, l-4C-alkoxyskupinu, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxyskupinu,
• ·
l-4C-alkylkarbonyl, aminoskupinu, l-4C-alkylkarbonyl- aminoskupinu, atom halogenu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkylthioskupinu, l-4C-alkylsulfinyl, l-4C-alkyl- sulfonyl, sulfoskupinu, nitroskupinu, quanidinovou skupinu fenyl, popřípadě substituovaný Rlll, pyridyl, popřípadě substituovaný Rlll, imidazolyldion, thiazolyl, l-4C-alkyl, substituovaný Rlll, -N(R112)R113 nebo -CO-N(R112)R113 a
R12 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, fenyl nebo trifluormethyl
Rlll znamená hydroxyskupinu, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyskupinu, karboxyskupinu, l-4C-alkoxykarbonyl, atom halogenu, aminosulfonyl nebo -N(R112)R113,
R112 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, formyl, l-4C-alkylkarbonyl nebo l-4C-alkoxykarbonyl a
R113 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl nebo
R112 a R113 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány piperidínový nebo morfolinový zbytek,
R2 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl nebo atom halogenu,
A znamená 2-7C-alkylenovou skupinu,
X znamená chemickou vazbu, kyslík nebo síru,
Y znamená kyslík, síru nebo N-l-4C-alkyl a
Z znamená atom kyslíku nebo síry, jakož i soli těchto sloučenin, jejich N-oxidy a také soli těchto N-oxidů.
l-4C-alkyl znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Jako •· ·· · ·· · • · · · · · • φ φ Φ····· • φ Φ·
příklad je možno uvést butyl, izobutyl, sek.butyl, terč. butyl, propyl, izopropyl, ethyl, methyl.
l-4C-alkylkarbonyl znamená zbytek, který kromě karbonylové skupiny obsahuje některý z svrchu uvedených alkylových zbytků. Jako příklad je možno uvést acetyl.
l-4C-alkoxyskupina je zbytek, který kromě atomu kyslíku obsahuje některý ze svrchu uvedených alkylových zbytků. Jako příklad je možno uvést methoxyskupinu a ethoxyskupinu.
l-4C-alkoxykarbonyl je zbytek, který kromě karbonylové skupiny obsahuje některou ze svrchu uvedených alkoxylových skupin.Jáko příklady je možno uvést methoxykarbonyl a ethoxykarbonyl.
Hexopyranozy pro účely vynálezu jsou hexozy, jako galaktóza, mannoza, a zvláště glukóza, které jsou v pyranosidové formě a jsou vázány glykosidovou vazbou na zbytek molekuly. Zvláště výhodná je glukopyranoza.
3-7C-cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.
l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxyskupina znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovanou další alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku. Jako příklad lze uvést methoxyethoxyskupinu, ethoxyethoxyskupinu nebo methoxypropoxyskupinu.
l-4C-alkylkarbonalaminoskupina je aminoskupina, substituovaná svrchu uvedenými l-4C-alkylkarbonylovými zbytky. Příkladem může být acetylaminoskupina.
l-4C-alkylthioskupina obsahuje síru a mimo to některý ze svrchu uvedených l-4C-alkylových zbytků. Jako příklady je možno uvést methylthioskupinu a ethylthioskupinu.
l-4C-alkylsulfinyl znamená zbytek, který kromě sulfinylové skupiny -SO - obsahuje některý ze svrchu uvedených ·· ··· ··· ··· ·· tt alkylových zbytků.Jako příklady lze uvést methylsulfinyl a ethylsulfinyl.
1- 4C-alkylsulfonyl znamená zbytek, obsahující sulfonylovou skupinu - SO2- a mimo to některý ze svrchu uvedených
1- 4C-alkylových zbytků. Příkladem mohou být methylsulfonyl a ethylsulfonyl.
Jako příklady l-4C-alkylových zbytků, substituovaných Rlll je možno uvést 2-methoxykarbonylethyl, 2-ethoxykarbonylethyl, methoxykarbonylmethyl, karboxymethyl, 2-hydroxyethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, dimethylaminomethyl a
2- dimethylaminoethyl.
2- 7C-alkylenová skupina je alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku. Příkladem mohou být heptylen, isoheptylen, tzn.
2- methylhexylen, hexylen, izohexylen (2-methylpentylen), neohexylen (2,2-dimethylbutylen), pentylen, izopentylen (3-methylbutylen), neopentylen (2,2-dimethylpropylen), butylen, izobutylen, sek.butylen, terč. butylen, propylen, izopropylen a ethylen. Výhodnými skupinami jsou ethylen, butylen a zvláště propylen.
Cyklické systémy nebo bicyklické systémy ve významu Rl mohou být vázány na X jakoukoliv polohou. Na druhé straně mohou být substituenty ve významu Rll a R12 rovněž vázány na cyklické nebo bicyklické systémy v jakékoliv poloze. Jako příklady zbytků Rl lze uvést následující skupiny:
2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, l-methyl-3-pyrrolyl, 2-furyl,
3- furyl, 2-methyl-3-furyl, 2-dimethylaminomethyl-5-methyl- 3furyl, 5-(2-dimethylaminoethyl)-2-furyl, 5-methyl-2-furyl, 2-thienyl,3-thienyl, 5-chloro-2-thienyl, 3-pyrazolyl,
4- pyrazolyl, l-methyl-3-pyrazolyl,1-(2-dimethylaminoethyl)-3 ► ··»· • · • φ φφ φ · · · » · · · > · · φ φφφ φφφ φ φ • φ φ φ
-pyrazolyl, 2-imidazolyl, l-methyl-2-imidazolyl, 5-nitro-limidazolyl, 2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl, 4,5-difenyl-1imidazolyl,2-imidazolinyl, 2-oxazolyl,4-oxazolyl, 4,5-dimethyl-2-oxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3,5-dimethyl -4-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4,5-dimethyl-2-thiazolyl,
4- methyl-5-karboxymethyl-2-thiazolyl, 3,4-dimethyl-2- thiazolyl, 2-thiazolinyl, 3-isothiazolyl, 1,2,3-triazol-4-yl,
1,2,4-triazol-3-yl, 1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl, 1-methyl1.2.4- triazol-3-yl, 4-methyl-l,2,4-triazol-3-yl, 1-(2-dimethylaminoethyl )-1,2,3-triazol-4-yl, 3-amino-1,2,4-triazol -5-yl, 4-methyl-5-trífluoromethyl-l,2,4-triazol-3-yl,5-methyl1.2.4- triazol-3-yl,1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-methyl-l,3,4oxadiazol-2-yl,5-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-fenyl-l,2,4oxadiazol-5-yl, 1,2,5-thiadiazol-4-yl, 1,2,5-thiadiazol-4yl-l-oxid, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,3-thiadiazol-2-yl,
5- methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl,2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl,
5-amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-trifluoromethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-tetrazolyl, l-methyl-5-tetrazolyl, l-fenyl-5tetrazolyl, 1-(2-dimethylaminoethyl)-5-tetrazolyl, l-(4-aminosulfonylfenyl)-5-tetrazolyl, l-karboxymethyl-5-tetrazolyl,
1-(2-hydroxyethyl)-5-tetrazolyl, fenyl, 2-amino-4-chlorofenyl, 2-amino-4-trifluoromethylfenyl, 4-acetamidofenyl,
2- aminofenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, 2-bromofenyl,
3- bromofenyl, 4-bromofenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl,
4- chlorofenyl, 2,5-dichlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl,
3.4- dichlorofenyl, 2,3-dichlorofenyl, 2,4-dichlorofenyl, 3,5dichlorofenyl,2-chloro-6-methylfenyl, 4-chloro-2-methylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 3-chloro-4-fluorofenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2,5-dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl,3,4- dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2-ethylfenyl,' 4-ethylfenyl, • · · • · ··· • · · • · 9 ·· ··· β
2-fluorofenyl, 4-fluorofenyl, 3-fluorofenyl, 2-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 2-hydroxymethylfenyl, 4-hydroxymethylfenyl,
2- isopropylfenyl, 4-isopropylfenyl, 2-methoxyfenyl,
3- methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 3,4-dime thoxyfenyl, 2-karboxyfenyl, 4-karboxyfenyl, 2-methoxy- karbonylfenyl, 4-nitrofenyl, 2-nitro-4-trifluoromethylfenyl,
2- methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 4-terc. butylfenyl, 4-methylthiofenyl, 3-dimethylaminomethylfenyl, 3-piperidinomethylfenyl, 3-karboxymethylfenyl, 4-karboxyethylfenyl,
3- trifluoromethylfenyl, 4-trifluoromethylfenyl, 2-trifluoromethylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 4-trifluoromethoxyfenyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 3-hydroxy-2-pyridyl, 3-karboxy2-pyridyl, 5-nitro-2-pyridyl, 3-amino-6-methoxy~2-pyridyl, 5trifluoromethyl-2-pyridyl, 3-chloro-5-trifluoromethyl-2-pyridyl, 3-trifluoromethyl-2-pyridyl, 2-pyridyl-l-oxid,
2-pyrimidinyl, 2-amino-4-pyrimidinyl, 4-amino-2-pyrimidinyl,
2,4-diamino-6-pyrimidinyl, 4-amino-6-hydroxy-2-pyrimidinyl,
4.6- dihydroxy-2-pyrimidinyl, 2,4-dihydroxy-5-pyrimidinyl, 2-amino-4-ethylamino-6-pyrimidinyl, 4-methyl-2-pyrimidinyl,
4.6- dimethyl-2-pyrimidinyl, 2-ethylthio-6-methyl-4-pyrimidinyl, 2-hydroxy-4-pyrimidinyl, 5-methoxy-4-pyrimidinyl,
4- trifluoromethyl-2-pyrimidinyl, 1,3,4-triazin-2-yl, 5,6-dihydroxy-1,3,4-triazin-2-yl, 1-naftyl, 2-naftyl, 2-chínolyl,
8-chinolyl, 7-trifluoromethyl-4-chinolyl, 4-chinazolyl,
4- hydroxy-2-chinazolyl, 2-chinoxalyl, 2-benzimidazolyl,
5- methyl-2-benzimidazolyl, 5-nitro-2-benzimidazolyl,
5-sulfo-2-benzimidazolyl, 5-methoxy-2-benzimidazolyl,
5-(2-thiazolyl)-2-benzimidazolyl, 5-methylthio-2-benzimidazolyl, 5-methylsulfonyl-2-benzimidazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, 5-chloro-2-benzothiazolyl, 6-nitro-2-benzothia» · ·· · • · • · ·· ·· · · · zolyl, 6-amino-2-benzothiazolyl, 6-methoxy-2-benzothiazolyl,
6-ethoxy-2~benzothiazolyl a 2-ímidazopyridyl.
Jako příklady substituentů Rl v případě, že běží o alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný Rll lze uvést následující skupiny:
2-hydroxyethyl, 2-karboxyethyl, 2-aminoethyl, 2-dimethylamínoethyl, 2-diethylaminoethyl,2-acetylaminoethyl, cyklopropylmethyl, 2-oxopropyl a 2,2,2-trifluoroethyl.
Vhodné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinami i soli s bázemi. Z adičních solí s kyselinami je nutno zvláště uvést farmakologicky přijatelné solí anorganických a organických kyselin, které se obvykle užívají ve farmacii. Farmakologicky nepřijatelné solí, které mohou být získány jako výsledné produkty, například při průmyslové přípravě sloučenin podle vynálezu je možno známým způsobem převést na farmaceuticky přijatelné soli. Přijatelnými solemi jsou například ve vodě rozpustné i ve vodě nerozpustné soli s kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl), benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, tyto kyseliny se pro tvorbu solí používají podle požadovaného typu soli v ekvimolárním kvantitativním množství.
V případě sloučenin obecného vzorce I, které obsahují karboxylové skupiny nebo sulfoskupiny je možno připravit také soli s bázemi. Příkladem solí s bázemi mohou být soli lithné, sodné, draselné, vápenaté, hlinité, horečnaté, titaničité, amonné, soli s megluminem nebo quanidiniové soli, v tomto
9« 9999 kvantitativním množství
9*9 9 9 9
999
99 » 9 9 9 » 9 9 9
999 999
9
9 99 sloučenin podle vynáleX znamená chemickou vaz8 případě se baze užije v ekvimulárním nebo v množství odlišném.
Jedno provedení (provedení a) zu tvoří sloučeniny vzorce I, v němž bu a R1 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkyl substituovaný Rll.
Další provedení, provedení b vynálezu tvoří sloučeniny vzorce I, v nichž X znamená atom kyslíku a R1 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl.
Další provedení, provedení c vynálezu tvoří sloučeniny vzorce I, v němž X znamená atom síry.
Podle dalšího provedení náleží do rozsahu vynálezu sloučeniny obecného vzorce I podle provedení d, v němž Y znamená atom kyslíku a Z rovněž znamená atom kyslíku.
Další provedení e vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená atom síry a Z rovněž znamená atom síry.
Další provedení f je tvořeno sloučeninami obecného vzorce I, v němž Y znamená N-l-4C-alkyl a Z znamená atom síry.
Výhodné provedení sloučenin obecného vzorce I je provedení, v němž se substituent R2 nachází v poloze 3 pyridinového kruhu.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž je skupina -Y-A-Z- spojující zbytek molekuly s pyridinovým kruhem vázána na 3-nitroimidazo/l,2-b/ pyrídazin v poloze 6.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce Ix
4444 4
4 4 44 • ·444 4
4 4 4 4 • 4 4 4 • 4 444 444 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 • 4 444 444 • 4 4
444 44 44
kde
Rl, R2, A, X, Y a Z mají svrchu uvedený význam, jakož i soli těchto sloučenin, jejich N-oxidy a soli těchto N-oxidů.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I nebo jsou ty látky, v nichž A znamená ethylenovou nebo propylenovou skupinu.
Výhodnou skupinu sloučenin tvoří také ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
Rl znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkyl, substituovaný Rll, l-4C-alkylkarbonyi, sulsfoskupinu, nebo cyklický nebo bicyklický systém, substituovaný Rll a R12 a zvolený ze skupiny pyrrol, furan, thiofen, pyrazol, imidazol, imidazolin, oxazol, isoxazol, thiazol, thiazolin, isothiazol, triazol, oxadiazol, thíadíazol, thiadiazol-l-oxid, tetrazol, hexopyranozy, benzen, pyridin, pyridin-N-oxid, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, naftalen, chinolin, chinazolin, chinoxalin, benzimidazol, thiazolopyrídin a ímidazopyridin, při čemž
Rll znamená vodík, l-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, l-4C-alkoxyskupinu, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxyskupinu, l-4C-alkylkarbonyl, aminoskupinu, l-4C-alkylkarbonylaminoskupinu, atom halogenu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkylthioskupinu, l-4C-alkylsulfonyl, nitroskupinu, fenyl, substituovaný substituovaný • 9 ·*·· • 9 9 • 9 ···
9 · · ·
.....
fenyl, substituovaný Rlll, pyridyl, pyridyl,
Rlll, imidazolyldion, thiazolyl, l-4C-alkyl,
Rlll, -N(R112)R113 nebo - CO-N(R112)R113,
R12 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo fenyl,
Rlll znamená hydroxyskupinu, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyskupinu, karboxyskupinu, atom halogenu, aminosulfonyl nebo - N(R112) R113,
R112 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl nebo l-4C-alkoxykarbonyl a
R113 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R2 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl nebo atom halogenu,
A znamená 2-7C-alkylenovou skupinu,
X znamená chemickou vazbu, kyslík nebo síru,
Y znamená atom kyslíku nebo síry nebo N-l-4C-alkyl,
Z znamená atom kyslíku nebo síry, jakož i soli těchto sloučenin, jejich N-oxidy a také soli těchto N-oxídů.
Zvláště výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky obecného vzorce I, v nichž
Rl znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkyl, substituovaný Rll, l-4C-alkylkarbonyl, sulfoskupinu, nebo cyklický nebo bicyklický systém substituovaný Rll a R12 a volený ze skupiny imidazol, tetrazol, hexopyranozy, pyridin, pyridin-N-oxid, pyrimidin, benzimidazol a thiazolopyridin,
Rll znamená vodík, l-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 1-4Calkoxyskupinu,l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxyskupinu,l-4C-alkoxykarbo nyl, aminoskupinu, atom halogenu, trifluormethyl,
• · ·
hydroxyskupinu, karboxyskupinu, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkylthioskupinu, l-4C-alkylsulfonyl, fenyl, fenyl, substituovaný Rlll, pyridyl, pyridyl, substituovaný Rlll, imidazolyldion, thiazolyl, l-4C-alkyl, substituovaný Rlll nebo
-N(R112)R113,
R12 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, aminoskupinu, nebo hydroxyskupinu,
Rlll znamená hydroxyskupinu, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyskupinu nebo -N(R112)R113,
R112 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkýlkarbonyl a
R13 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
R2 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl nebo atom halogenu,
A znamená 2-5C-alkylenovou skupinu
X znamená chemickou vazbu, atom kyslíku nebo síry,
Y znamená atom kyslíku nebo síry nebo N-l-4C-alkyl,
Z znamená atom kyslíku nebo síry, jakož i soli těchto sloučenin, jejich N-oxidy a také soli těchto N-oxidů.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou zejména ty sloučeniny obecného vzorce Ix, v nichž
Rl znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkyl, substítuovaný Rll, l-4C-alkylkarbonyl, sulfoskupinu nebo cyklický nebo bicyklický systém, substituovaný Rll a R12 a volený ze skupiny imidazol, tetrazol, pyridin, pyrimidin a benzimidazol,
Rll znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyskupinu, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxyskupinu, 1-4C- alkylthioskupinu, l-4C-alkylsulfonyl, fenyl, fenyl,
Φ· φφφφ » φ Φ φ ► · φ φ · • φ φ φ ► φ φ φφ φφφ φ • Φ φφ • · Φ I • « Φ 4 • ΦΦΦ ΦΦ 4 Φ 4 • Φ ΦΦ substituovaný Rlll, pyridyl, pyridyl, substituovaný Rlll nebo thiazolyl,
R12 znamená atom vodíku,
Rlll znamená hydroxyskupinu nebo l-4C-alkyl R2 znamená l-4C-alkyl nebo atom halogenu,
A znamená 2-4C-alkylenovou skupinu,
X znamená jednoduchou chemickou vazbu, atom kyslíku nebo atom síry,
Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo N-l-4C-alkyl,
Z znamená atom kyslíku nebo síry, jakož i soli těchto sloučenin, jejich N-oxidy a také soli těchto N-oxidů.
___2_r_o_v_e_d_e_n_í___v_y_n_á_l_e_z_u • •99 • · • ·99 • · • · ··· • · ·· 9· ·· · · * · • · · · Λ · • · · ··· ··· • · · · ··· ··· ·· ··
Příklady sloučenin souvisejících s předloženým vynálezem,, jsou uvedeny v následujících Tabulkách; jmenovitě v Tabulce 1)J až v Tabulce 29).
Tabulka 1)
Sloučeniny dle vzorce IXJ ve kterém X = vazebná spojovací čárkaJ a s následujícími,, níže uvedenými významy'.
R1 K2 Y A Z
H methyl 0 ethylen 0
H methyl 0 propylen 0
H chlor 0 ethylen 0
H chlor 0 propylen 0
H methyl 0 ethylen s
Hi methyl o. propylen s
H chlor 0 ethylen s
H chlor 0 propylen s
H me thyl Si ethylen s
H methyl s, propylen s
Hi. chlor s. ethylen s
H chlor 3' propylen s
Pokračování Tabulky 1)J na další straně.· » · · · · • · • ··· • · · • · · · · · ·
- 14 Pokračování Tabulky 1); z předešlé střany.
El »2 y: A Z
H' me thyl NPme thyl ethylen S
H me thyl N-methyl propylen S-
H chlor N-me thyl ethylen s
H chlor N-methyl propylen s
Tabulka 2)
Sloučeniny dle vzorce IXJ ve kterém X = OJ Y = OJ Z = OJ A = ethylenJ a s následujícími, níže uvedenými významyx me thoxy e thoxy e thy 1 acetyl
2-pyrimidinyl
2-benzimidazolyl
H me thyl methoxyethyl
1-( 4~hydroxyfenyl)-1H-tetraz
4-pyridyl methyl methyl methyl methyl me thyl me thyl methyl
-5-yl methyl me thyl
Pokračování Tabulky č.2)J na další straně » · · · · • · • · ·
Pokračování Tabulky 2)’,· z předcházející atrany.
5-methylthio-benzimidazol-2-yl
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl
5-methylaulfonyl-benzimičazol-2-yl
1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl
1- (3-meth.yl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 -(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl me thoxye thoxye thy1 acetyl
2- pyrimidinyl
2-benzimidazolyl
H methyl methoxyethy1
1-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl
4- pyridyl
5- methylthio-benzimidazol-2-yl
5-( thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl
5-methylaulfonyl-benzimidazol-2-yl
1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl
1-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 - (pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-.yl B2 me thyl methyl methyl methyl methyl me- chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor ······ · · ·· ·· ··· ·· · · ···· • · · · · · · · · · · • · ·· · · · ······ • · · · · · ·
- 16 - ·· ·*· ··· *·· ·· ··
Tabulka 3;)
Sloučeniny dle vzorce IXJ ve kterém X - OJ Y = OJ Z = OJ a A· = propylenj. s následujícími, níže uvedenými významy:
methoxyethoxyethy1 methyl acetyl methyl
2-pyrimidinyl methyl
2-benzimidazolyl methyl
H methyl methyl methyl methoxyethyl methyl
1-(4-hydroxyřenyl)-1H-tetrazol-5-yl methyl
4- pyridyl methyl
5- methylthio-benzimidazol-2-yl methyl
5-( thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl methyl
5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl methyl
1-feny1-1H-tetrazol-5-yl methyl
1- (3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl — (pyridin—2—yl)-1H-imidazol—2-y1 me thy1 methoxyethoxyethy1 chlor acetyl chlor
2- pyrimidinyl chlor
2-benzimidazolyl chlor
Pokračování Tabulky 3)j na další straně • * · · · « • · · • · ···
Pokračování Tabulky 3)} z předcházející strany.
R1
H methyl methoxyethyl
1-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl
4- pyridyl
5- methylthio-benzimidazol-2-yl
5-(thiazoT2-yl)-benzimidazol-2-yl 5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl 1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl
-(3-methyl-pyričin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1-(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Tabulka 4)
Sloučeniny dle vzorce Ix} ve kterém X = S} Y = O}, Z - 0}.
A = ethylen',, a s následujícími, níže uvedenými významy:
methoxyethoxyethyl methyl
Pokračování Tabulky 4)} na další straně.
• Φ φφφφ • · · • · · · · • · · φ • · · • · · · · • φ · · » · · · » φ · · • · · · · · ♦ φ φ φ · φ
Pokračování Tabulky 4)J z acetyl
2-pyrimidinyl
2-benzimidazolyl
H methyl me thoxyethyl
-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl
4- pyridyl
5- me thylthio-benzimidazol-2-yl 5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl 5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl 1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl
-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
1- ( pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl me thoxye thoxye thyl ace tyl
2- pyrimidinyl 2-benzimidazolyl H methyl methoxyethyl
1-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl předcházející strany.
E2 methyl me thyl methyl methyl me thyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl me thyl methyl methyl chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Pokračování Tabulky 4)‘, na další straně • · · · » · • · · · • · · · • · · · • · · · · · ·
Pokračování Tabulky 4)J z předcházející strany.
R1
4- pyridyl
5- methylthio-benzimidazol-2-yl 5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl 5-methylsulfony1-benzimidazol-2-yl 1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl
-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor t-(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Tabulka 5)
Sloučeniny dle vzorce IXJ ve kterém X. = SJ Y = OJ Z = OJ A - propylenj a s následujícími, níže uvedenými významy:
ΛΤ 2
methoxyethoxyethyl methyl
acetyl methyl
2-pyrimidinyl methyl
2-b:enzimidazolyl me thyl
H methyl
Pokračování Tahulky 5)J na další straně.• · · · • · ·
Pokračování Tabulky 5)J z předcházející strany,
Hi
Er methyl methoxyethyl
-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl
4- pyridyl
5- methylthio-benzimidazol-2-yl
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl 5-methylsulfonyl-benzimičazol-2-yl 1 -fenyl-1H-tetrazol-5-yl
1-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
1- ( pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl me thoxye thoxye thyl acetyl
2- pyrimidinyl
2-benzimidazolyl
H methyl methoxyethyl
-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl
4- p.yridyl
5- methylthio-benzimidazol-2-yl
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl 5-methylsulfony 1-benzimidazol-2-yl methyl methyl methyl me thyl methyl me thyl methyl methyl methyl methyl chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Pokračováni Tabulky 5)J na další straně
9 9 9 9 9 · ··· • · • · · ·
Pokračování Tabulky 5 }*, z předcházející strany.
El , K2
1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl chlor 1-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor 1 -(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor
Tabulka 6)
Sloučeniny dle vzorce IXJ ve kterém X = OJ Y = OJ Z = SJ A = ethylen; a s následujícími, níže uvedenými významy:
meth oxy e thoxy e thy1 acetyl
2-pyrimidinyl
2-benzimidazolyl
H methyl methoxyethyl
1-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetraz
4-pyridyl me thyl methyl me thyl methyl methyl methyl me thyl
-5-yl methyl methyl
Pokračování Tabulky 6)J na další straně.
• · · · · · » « « » · · · · » · · · » · ft ·· ···
- 22 Pokračování Tabulky 6)J z předcházející strany.
ftftft ftftft • · ftft ftft
Ei
5-methylthio-benzimidazol-2-yl me thyl
5- ( thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl methyl
5-methylsulfonyl-benzimidazol-2- yl me thyl
1-fenyl-IH-tetrazol-5-yl methyl.
1-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
1-(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
methoxyethoxyethy1 chlor
acetyl chlor
2-pyrimidinyl chlor
2-benzimidazolyl chlor
H chlor
methyl chlor
methoxyethyl chlor
1-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl chlor
4-pyridyl chlor
5-methylthio-benzimidazol-2-yl chlor
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl chlor
5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl chlor
1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl chlor
1_(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor
1-(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor
• ·
999 ·
- 23 = s;
Tabulka
7)
Sloučeniny dle vzorce IXJ ve kterém X' = OJ X = Q* Z A = propylenj a s následujícími, níže uvedenými významy me thoxye thoxye thy1 acetyl
2-pyrimidinyl
2-benzimidazolyl
H methyl methoxyethyl
-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrszol-5-yl
4- pyridyl
5- me thylthio-benzimidazol-2-yl
5-( thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl 5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl 1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl
1-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
1- (pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl me thoxye thoxye thy1 acetyl
2- pyrimidinyl
2-benzimidazolyl methyl methyl methyl methyl me thyl methyl methyl methyl me thyl me thyl methyl me thyl methyl methyl mechlor chlor chlor chlor
Pokračování Tabulky 7)*, na další straně
Pokračování Tabulky 7)J z předcházející strany.
• fe · ·· E1
H methyl methoxyethyl
-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl 4i-pyridyl
5-methylthio-benzimidazol-2-yl
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl 5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl 1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl 1 -(3-methyl-pyridin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl 1 -(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Tabulka 8·).
Sloučeniny dle vzorce iř; ve kterém X = SJ Y = 0* Z = SJ
A = ethylenj a s následujícími, níže uvedenými významy:
me thoxy e thoxy e thy 1 methyl
Pokračování x'abulky 8)J na další straně..
99
9 9 9 » 9 9 9
999 999
9
9 99 « 9 · * ·
I 9 · » 9 9·· »9 9 9 ► 9 9 «9 *99
Pokračování Tabulky 8)J z předcházející strany.
R, acetyl
2-pyrimidinyl
2-benzimidazoly1
Hi methyl me thoxye thyl
1-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl
4- pyrididyl
5- methylthio-benzimidazol-2-yl
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl 5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl 1-feny1-1H-tetrazol-5-yl
1- (3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 -(pyridin-2-y1)-1H-imida zol-2-yl me thoxye thoxye thy1 acetyl
2- pyrimidinyl
2-benzimidazolyl
H me thyl methoxyethyl
1-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl methyl methyl me thyl me thyl me thyl me thyl methyl methyl methyl, methyl methyl me thyl me thyl me thyl chlor chlor chlor chlor chlor chlor chloE chlor
Pokračování Tabulky 8); na další straně ·· flfl • fl · ► · · · • flfl flflfl • · • flflfl
Pokračování Tabulky S.)J z předcházející strany.
Ki
4- pyridyl
5- methylthio-benzimidazol-2-yl
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl 5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl 1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl
-(3-metftyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 -(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
Tabulka
9) chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Sloučeniny dle vzorce I , ve kterém X = SJ Y = OJ Z = SJ A = propylenJ a s následujícími, níže uvedenými významy:
R,
R, me thoxye thoxye thyl acetyl
2-pyrimidinyl
2-benzimidazolyl
H methyl methyl methyl methyl me thyl
Pokračováni Tabulky 9)J na následující straně., *· · · « » * · · ··« *· ► · · · » · · · ·«· ··· • ·
11
Pokračování Tabulky 9)J z předcházející strany,
R.,
methyl me thyl
methoxyethyl methyl
1 -(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl methyl
4-pyridyl methyl
5-methylthio-benzimidazol-2-yl methyl
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl methyl
5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl methyl
1-fenyl-1H-tetnazol-5-yl me thyl
1-(3-methyl~pyridin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl methyl
1 -(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
me thoxye thoxye thyl chlor-
acetyl chlor
2-pyrimidinyl chlor
2-tcenzimidazolyl chlor
H chlor
methyl chlor
methoxyethyl chlor
1-(4-hyóroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl chlor
4-pyridyl chlor
5-me thylthio-benzimidazol-2-yl chlor
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl chlor
3 5 -me thy lsulf ony 1-be nzimida z ol-2-y 1 chlor
Pokračování Tabulky 9)J na následující straně..
·· ·*· · • · · • · 4·· • 4 · • 4 4 ··· • * ·· 44 • 4 ·· 4 · 4 · • 4 4 4 · · • 4 4 ······ • φ · 4
444 444 44 44
Pokračování Tabulky 9)J z předcházející strany.
Er B2
1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl chlor
-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor
-(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor
Tabulka 10)
Sloučeniny dle vzorce IXJ ve kterém X = OJ Y = N-methylJ Z - Sj A = ethylenj a s následujícími, níže uvedenými významy ::
2
me thoxye tfeoxye thyl me thyl
ace tyl me thyl
2-pyrimidinyl me thyl
2-benzimidazolyl me thyl
H methyl
methyl methyl
methoxyethyl methyl
1 -(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl me thyl
4-pyridyl me thyl
Pokračování Tabulky 10J na následující straně.
» * · » » · ·* t • 4 ·· ··
- 29 Pokračování Tabulky 1O)J z předcházející strany.
·· ·
5-methylthřo-benzimidazol-2-yl
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl 5-me thyl3ulfonyl-benzimidazol-2-yl
1- fenyl-1H-tetrazol-5-yl
- (3-me thyl-pyridin-2-yl )-1H-imidazol-2-yl 1 - (p,yridin-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl methoxyethoxyethyl acetyl
2- pyrimidinyl
2-benzimidazolyl
H methyl methoxyethyl
- (4-hydroxyfenyl )-1 H-tetr.azol-5-yl
4- pyridyl
5- methylthio-benzimidazol-2-yl
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl 5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl 1-fenyl-1H-tetnazol-5-yl
1-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 -(pyridin-2-yl)~1H-imidazol-2-yl b2.
me thyl me thyl methyl me thyl methyl methyl chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor
9999
9 9 · · 9 99 • · 9 9 • · 9
999 9 ·· * · 9
9 9
999 999
9
9 99
Tabulka 11 )
Sloučeniny dle vzorce Ix} ve kterém X. = 0} Y = N-methyl}
Z - S} A = propylen} a s následujícími, níže uvedenými významy :
Bj
methoxyethoxyethy1 methyl
ecetyl me thyl
2-pyriraidinyl me thyl
2-benzimidazolyl me thyl
H-1 me thyl
methyl methyl
me thoxyethyl me thyl
1 -(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrszol-5-yl methyl
4-pyrididyl methyl
5-methylthio-bsnzimidazol-2-yl methyl
5~(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl methyl
5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl me thyl
1-feny1-1H-tetrazol-5-yl methyl
1-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2~yl me thyl
1 -(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
me thoxye thoxye thyl chlor
acetyl chlor
2-pyrimidinyl chlor
Pokračování Tabulky 11)} na následující straně.
·» 4444 • 4 4
4 4 44
4 4 • 4 4 • 4 444
4 44 44
4« 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 444444
4 4 4
444 444 44 44
Pokračování Tabulky 11 )J z předcházející strany.
2-teenzimidazolyl chlor H chlor methyl chlor methoxyethyl chlor 1-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl chlor
4- pyridyl chlor
5- methylthio-benzimidazol-2-yl chlor 5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl chlor 5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl chlor 1-feny1-1H-tetrazol-5-yl chlor 1-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor 1 -(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor
Tabulka 12)
Sloučeniny dle vzorce ve kterém X- = OJ Y = SJ Z = SJ A = ethylenj a s následujícími, níže uvedenými významy::
me thoxye thoxye thy1 methyl
Pokračování Tabulky 12)J na následující straně ·· ·«*· • · · · • · ··«
A · · · • · · ·· ·«« · » » · · ► · · · ·«* ··· • · ·» *·
Pokračování Tabulky 12); z předcházející strany.
E1 acetyl 2-pyrimidinyl methyl me thyl
2-benzimidazolyl me thyl
H me thyl
methyl me thyl
methoxyethyl me thyl
1 -(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl me thyl
4-pyridyl methyl
5-methylthio-benzimidazol-2-yl methyl
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl methyl
5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl methyl
1-fenyl-lH-tetrazol-5-yl methyl
1 - (3-^-me thyl-pyridin-2-yl )-1 H-imidazol-2-yl methyl.
1 -(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
me thoxye thoxye thyl chlor
acetyl chlor
2-pyrimidinyl chlor
2-benzimidazolyl chlor
H chlor
methyl chlor
igie thoxyethyl chlor
1-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl chlor
Pokračování Tabulky 12)’, na následující straně.
9999 • 9 ·
9 999
9 9
9 9
9 9« «
99 » 9 9 9 » « 9 9
999 999
9
9 99
- 33 Pokračování Tabulky 12)J z předcházející strany,
R,
4- pyridyl
5- methylthio-benzimidazol-2-yl
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl 5-methylsulfony1-benzimidazol-2-yl 1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl 1_(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 -(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Tabulka 13)
Sloučeniny dle vzorce IXJ ve kterém X = OJ Y = SJ Z = SJ A = propylenj a s následujícíminíže uvedenými významy::
me t h oxy e thoxy e thy 1 methyl
acetyl methyl
2-pyrimidinyl methyl
2-benzimidazolyl methyl
H methyl
me thyl methyl
Pokračování Tabulky 13)J na následující straně
ΦΦ φφφφ φ · · · • · ··· • φ φ φ • φ · φφ φφφ · φ φφ φφ φφ φ φ · · φ φ φ φ * φ · φφφ φφφ φ · · φφφ φφ φφ
Pokračování Tabulky 13)J z předcházející strany.
methoxyethyl
1-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl
4- pyridyl
5- methylthio-benzimidazol-2-yl
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl 5-me thylsulfonyl-benzimidazol-2-yl 1 -fenyl-1H-tetrazol-5-yl 1 -(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
1- (pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl me thoxye thoxye thy1 acetyl
4-pyrimidinyl
2- henzimidazolyl
H methyl methoxyethyl
1-(4-hydroxyfeny1)-1H-tetrazol-5-yl
4- pyridyl
5- methylthio-benzimidazol-2-yl
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl 5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl 1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl me thyl me thyl me thyl me thyl me thyl me thyl me thyl me thyl chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Pokračování Tsbulky 13)J na následující straně
Pokračování Tabulky 13 )J z předcházející strany.
R1 b2
-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor
-(pyridin-2-yl)-1 H-im.idszol-2-yl chlor
Ta bulka 14)
Sloučeniny dle vzorce 1XJ ve kterém X = SJ Y = SJ, Z = SJ, A - ethylenj, a s následujícími, níže uvedenými významy:
R1 .... s2
me thoxye thoxye thyl methyl
acetyl methyl
2-pyrimidinyl me thyl
2-benzimidazolyl me thyl
H; me thyl
me thyl methyl
methoxyethyl me thyl
1 -(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl me thyl
4-pyridyl me thyl
5-methylthio-benzimidazol-2-yl methyl
Pokračování Tabulky 14)J na následující straně ·· · · · · · « · « ···· · · · · · · • · · · · · *·«*·· • · · · · · ·· ··· ··· «·· ·« ··
- 36 Pokračování Tabulky 14)J z předcházející strany.
fi]
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl me thyl
5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl methyl
1-feny1-1 H-tetrazol-5-yl methyl
1 -(3-methyl-pyridin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl methyl
1-(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl me thyl
me thoxy e thosty e thy 1 chlor
acetyl chlor
2-pyrimidinyl chlor
2-benzimidazolyl chlor
H chlor
methyl chlor
methoxyethyl chlor
1 -(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl chlor
4-pyridyl chlor
5-me thylthio-benzimidazol-2-yl chlor
5-( thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl chlor
5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl chlor
1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl chlor
1 -(3-rae thy l-pyridin?-2-yl)-1 H-imida zol-2-yl chlor
1-(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl. chlor
• · • · · • · · · ·
Tabulka 15)
Sloučeniny dle vzorce IXJ ve kterém X = SJ Y = SJ Z = SJ A = propylenJ a s následujícími, níže uvedenými významy::
methoxyethoxyethyl methyl acetyl methyl
2-pyrimidinyl methyl
2-henzimidazolyl methyl
H me thyl methyl methyl methoxyethyl methyl
-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl methyl
4- pyridyl methyl
5- me thylthio-henzimidazol-2-yl methyl
5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl methyl
5-methylsulfonyl-benzimidazol-2-yl methyl
1-fenyl-1H-tetra zol-5-yl methyl
1-(3-raethyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
1- (pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl methoxyethoxyethyl chlor acetyl chlor
2- pyrimidinyl chlor
2-b.enzimidazolyl chlor
Pokračování Tabulky 15)J na následující straně ► · · · · • ·
- 38 Pokračování Tabulky 15)J z předcházející strany.
R1 K2
H chlor methyl chlor methoxyethyl chlor 1-(4-hydroxyfenyl)-1H-tetrazol-5-yl chlor
4- pyridyl chlor
5- methy Ithio-benzimidezol-2-yl chlor 5-(thiazol-2-yl)-benzimidazol-2-yl chlor 5-methylsulfony1-benzimidazol-2-yl chlor 1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl chlor 1 -(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor 1-(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor
Tabulka 16)
Sloučeniny dle vzorce IXJ ve kterém X = OJ Y = Oj Z = OJ A - ethy len J a s následujícími, níže uvedenými významy::
R'1 Β·2
2-hydroxyethyl methyl
2-karboxyethyl methyl
Pokračování Tabulky 16 )J na následující straně.
• · • · · · • · · · ·
Pokračování Tabulky 16)J z předcházející strany.
2
2-aminoethyl methyl
2-dimethylaminoethyl methyl
2-diethylaminoethyl methyl
2-s ce tylaminoe thyl methyl
cyklopropylmethyl methyl
2-oxopropyl methyl
2.2.2-trifluorethyl methyl
imidazol-2,4-dion-5-yl methyl
4,6-dimethylpyrimidin-2-yl. methyl
4-me thylpyrimádin-2-yl methyl
4 ,,6-diaminopyrimidin-2-yl me thyl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl methyl
1 -(3-chlorpyridin-2-yl)-1H-imida zol-2-yl methyl
1 -(4-chlorpyridín-2-yl)-1H-imidazol-2-yl me thyl
1 -(3-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
1-(4-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
2-hydroxyethyl chlor
2-karboxyethyl chlor
2-aminoethyl chlor
2-dime thylaminoe thyl chlor
2-die thylaminoe thyl chlor
2-a ce tylaminoe thyl chlor
Pokračování Tabulky 16)J na následující straně.
• φ » φ · ·
I Φ Φ Φ φφφ « φ φ
Pokračování Tabulky 16) J z předcházející strany·.
Ri • Φ · · · · • φ φφφ φ • φ φ · φ
E, cyklopropylmethyl
2-oxopropyl
2.2.2-trifluorethy1 imidazol-2,4-dion-5-yl
4.6- dimethylpyriraidin-2-yl
4-methylpyrimidin-2-yl
4.6- diaminopyrimidin-2-yl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl 1 -(3-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-al 1 -(4-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
-(3-me thoxypyridin-2-yl)-1H-imide zol-2-yl 1 -(4-methoxypyridin-2 -yl)-1H-imidazol-2-yl chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Tabulka 17)
Sloučeniny dle vzorce IXJ. v.é-kterém X = OJ Y = Oj Z = OJ, A = propylenj a s následujícími,, níže uvedenými významy
2-hydroxyethyl methyl
Pokračování Tabulky 17)J na následující straně· • · a · • » a a » · · a • a· aaa • · • a a a
Pokračování Tabulky 17)J z předcházející strany.
Bj,
2-karboxyethyl
2-aminoethyl
2-dime thylaminoe thyl
2-die thylaminoethyl
2-ace tylaminoethy1 cyklopropylmethyl
2-oxopropyl
2.2.2-trifluorethyl imidazol-2,4-dion-5-yl
,.6-dime thy lpyrimidin-2-yl
4-methylpyrimidin-2-yl.
4,6-diaminopyrimidin-2-yl
4-hydroxy.-5-e thoxy karbony lpyrimidin-2-yl 1-(3-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 -(4-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
1- (3-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 -(4-rae thoxypyridin-2-y 1)-1H-imida z ol-2-y 1
2- hydroxyethyl
2-karboxyethyl
2-aminoethyl
2-dime thylaminoe thyl
2-diethylaminoethyl R2 methyl methyl methyl me thyl !
me thyl methyl methyl methyl me thyl methyl methyl methyl methyl methyl me thyl me thyl methyl chlor .chlor chlor chlor chlor
Pokračování Tabulky 17)J na následující straně..
·· · · • · · · * «
9··· 9 · · · · » • · 99 9 · · ·····« • · · · · · « ·· ··· ··· *·· «· ··
Pokračování Tabulky 17)J z předcházející strany,.
Ri
2-acetylaminoethyl cykl opr opy lnre thyl
2-oxopropyl
2^2.2-trifluorethyl imidazol-2,4-dion-5-yl ,,6-dime.thylpyrimidin-2-yl
4-raethyIpy rimi din-2-yl
4,6-diaminopyrimidin-2-yl.
4-hydroxy-5-ethoxykarbonyIpyrimidin-2-yl 1 - (3-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 - (4-chlorpyrid in~2-y3i3-1 H-inádaz ol-2-y 1.
- (3/r-me thoxypyridin-2-yl )-1 E&.imidazol-2-yl 1 -(4,-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Tabul-ka 18)
Sloučeniny dle vzorcae Ix^. ve kterém X; = S$, Y = 0^, Z = 0.^
A - ethylen^ a s následujícími, níže uvedenými významy
Pokračování Tabulky 18)J ηβ následující straně «4 • 4 4 4
4 4 4
444 444 ·
4 4 4
Pokračování Tabulky 18)J z předcházející strany.R1
R,
2-hydroxyethyl
2-karboxyethyl
2-aminoethyl
2-dimethylaminoethyl
2-diethylaminoethyl
2-ačetylaminoethyl cyklopropylme thyl
2-oxopropyl
2.2»2-trifluorethyl imida z ol-2 ,,4~úi oht-5>-yl ,,5-dime thylpyrimidin-2-yl
4-methylpyrimidin-2-yl
4„6-diaminopyrimidin-2-yl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl 1~(3-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 ~(4-chlorpyriátin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 -,(3-me thoxypyričin-2-yl )-1 H-imidazol-2-yl
1- (4-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
2- hydroxyethyl
2-karboxyethyl
2-aminoethyl
2-dimethylaminoethyl methyl methyl methyl methyl me thyl methyl methyl.
methyl methyl methyl methyl me thyl.
methyl me thyl methyl me thyl methyl methyl chlor· chlor chlor chlor
Pokračování Tabulky 18)J na následující straně» φ Φ φ » * ·
I Φ Φ » φ φ ·«
I · Φ » φ · φ φ φφφ φφ φφ > · φ φ » φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ
Pokračování Tabulky 18) J z předcházející strany.
»1
2-die thy laminoe thyl
2-ace tylaminoethyl cykLopropylme thyl
2-oxopropyl
2·2 »2-trifluorethyl imidazol-2„4-dion-5-yl
4.6- dimethylpyrimidinf2-yl
4-methylpyrimidin-2-yl
4.6- diaminopyrimidin-2-yl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl 1 -(3-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yX 1-(4-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
1-(3;-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 -(4-me thoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
Tabulka
19) E2 chlor?
chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Sloučeniny dle vzorce IXJ, ve kterém X = SJ Y ~ Oj Z ~ Oj A = propylen;. a a následujícími, níže uvedenými významy:
Pokračování Tabulky 19)J na následujícím straně»
Φ Φ ·Μ·
Φ Φ
Φ Φ Φ Φ
Φ Φ · Φ
Φ Φ Φ
Φ Φ ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦ ΦΦ
ΦΦ ·Φ Φ ΦΦ Φ
Φ Φ ΦΦΦΦ
Φ Φ Φ Φφφ ΦΦΦ
Φ Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
Pokračování Tabulky 19); z předcházející strany· τϊ T3t
2-hydroxyethyl 2 methyl
2-karboxyethyl methyl
2-aminoethyl me thyl
2-dimethylaminoethyl me thyl
2-die thylaminoe thyl methyl
2-acetylaminoethyl me thyl
cyklopropylmethyl. methyl
2-oxopropyl me thyl
2 -2 „2-trif luore thyl methyl
imidazol-2„4-dion?-5-y Ι- methyl
Α, 6-dinre thy lpyrimidin-2-yl methyl
4-methylpyrimidin>2-yl methyl
4 ,.6-diaminopyrimidinj-2-yl methyl
4-hydroxy-5-e thoxykarbonylpyrimidin.-2-yl methyl
1-(3í-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
1 - (4,-chlorpyridin-2-yl) -1 H-imida zol-2-yl methyl
1 -(3-methoxypyridin-2-yl)-1 H-imida zol-2-yl me thyl
1 -(4-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidezol-2-yT me thyl
2-hydroxyethyl chlor
2-karboxyethyl chlor
2-aminoethyl chlor1
2-dimethylaminoethyl. chlor
Pokračování Tabulky 19); na následující straně·.
♦ ft ftftftft ft « · · « · • · · ·· ft • · ftft · ftftft · ftft ftftft ftftft • ftft ftft ftft ftftftft • ftftftft • ft ftftft ftftft « ftft ftftft ftft ftft
Pokračování Tabulky 19)z pžedcházející strany.,
R,
2-diethylaminoethyl
2-acetylaminoethyl cyklopropylmethyl
2-oxopropyl
..2.2-trifluore thyl imidazol-2,.4~dion-5-yl
4.6- dimethylpvrimidin-2-yl
4-methylpyrimidin-2-yl
4.6- diaminopyrimidin-2-yl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl 1 -(3-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1-(4-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2~yl
-(3-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1-(4-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor fehlor chlorr* chlor chlor chlor chlor
Tabulka
20)
Sloučeniny dle vzorce Ix; ve kterém X = Oj Y:
o; z = s;
A - ethylen^ a s následujícími,, níže uvedenými významy:;
Pokračování Tabulky 20); na následující straně • · flflfl· fl flfl • flflflfl
- 47 flfl flfl • flfl · fl flfl · • flfl flflfl • « flfl flfl
Pokračování Tabulky 20) J z předcházející strany,
R1
2-hydroxyethyl
-ka r b oxy e t hy 1
2-aminoethyl
2-dime thylaminoe thyl
2-diethylaminoethyl
2-a ce tylaminoe thyl.
cyklopropyIme thyl
2-oxopropyl .-2 ,.2-trif luore thyl imidazol-2,4-diorj-5-yl
4,6-dime thy lpy rimidin*-2-y 1
4-methylpyrimidinr2-yl
4,ó-diaminopyrimidin-2-yl.
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl 1 -(3-chlorpyridin-2-yl)-1H-imida zol-2-yl 1 -44-chlorpyridinf-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 -(3>methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 -(4-me thoxypyridin-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl 2-hydroxyethyl
2-karboxyethyl
2-aminoethyl
2-dimethylaminoethyl methyl methyl methyl methyl me thyl me thyl me thyl methyl methyl methyl me thyl methyl methyl methyl methyl me thyl me thyl me thyl chloir chlor chlor1 chlor
Pokračování Tabulky 20)J na následující straně,
9 9999 · • · 9 «9
9999 9
9 9 · 9
9 9 9 ·· 999 «99
99 99
99. 9 99 *
9 9 9 9 • 9 999999 • 9 9
999 99 9 9
Pokračování Tabulky 20)J z předcházející strany *1
2-diethylaminoethyl
2-acetylaminoethyl cyklopropylmethyl
2-oxopropyl
2.-2.2-trif Íuorethy 1 imidazol-2,4-dion?-5-yl ,,6-dimethylpyrimidin-2-yl
4-me thylpyrimidinr2-yl
,.6-diaminopyrimidin-2-yl
4-hydroxy-5.^-e thoxy karbony lpyrimidin-2-yl
-(3>chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
-(4-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl \X->
-(3-methoxypridin-2-y1)-1H-imidazol-2-y1 v.
1-(4-methoxypridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
T a b u 1 k: a 21)
Sloučeniny dle A = propylený chlor chlor chlor· chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlorchlor chlor chlor s;
vzorce IXJ ve kterém X = OJ Y = OJ. Z a a následujícími, níže uvedenými významy:
Pokračování Tabulky 21)J na následující straně ♦ 4 4 44· · • 9 4 *4 · • 4 444 4
4 4 4 · • 44 4
444 4*4 ·
44 ♦ 9 9 4 • 4 4 4 •44 444
4
99
Pokračování Tabulky 21 )J z předcházející strany.
“11 2-hydroxyethyl 2 methyl
2-karboxyethyl methyl
2-aminoethyl methyl
2-dime thylaminoe thyl·. me thyl
2-diethylaminoethyl me thyl
2-ačetylaminoethyl methyl
cyklopropylme thyl methyl
2-oxopropyl· me thyl
2 -2 ..2-trif luore thyl methyl
imidazol-2,4-dion-5-yl methyl
4 ,.6-dimethylpyrimidin-2-yl me thyl
4-me thylpyrimidin-2-yl me thyl
4,6-diaminopyrimidin-2-yl methyl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl methyl.
1-(3-chlorpyridin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl methyl
1-(4-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidszol-2-yl methyl
1 -(3-me thoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
1-(4-me thoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
2-hydroxyethyl chlór
2-karboxyethyl chlor
2-aminoethyl chlor.'
2-dirae thylaminoe thyl chlor
Pokračování Tabulky 21)’, ne následující straně-
• 9 · • 9 • 9 9
9 9 • 99
1
99
Pokračování Tabulky 21)J z předcházející strany
2-diethylaminoethyl
2-acetylaminoethyl cy k1opr o pyImethyl
2-oxopropyl
2.2.2-trifluorethyl imidazol-2,,4-dion-5-yl
4.6- dimethylpyrimidin-2-yl
4-me thylpyrimidira-2-yl
4.6- diaminopyrimidin-2-yl
4-hydroxy-5-e thoxy karbony lpyrimidiní-2-yl.
-(3.-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1-(4-ehlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
-(3-me thoxypyriáÍn-2-y1)-1H-imidazol-2-y 1 1 - (4-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
Tabulka
22)
Hg chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor:
chlor chlor chlor chlor
Sloučeniny dle vzorce IXJ ve kterém X ~ SJ, Y = OJ Z = SJ. A = ethylenJ. a s následujícími, níže uvedenými významy ::
Pokračování Tabulky 22 )J na následující straně • · ··♦· • · · • · · ·· • · * • · · • · ·· ·« • · · · · ·· 1 · · · · · • · · ······ • · · · ·* · ··· ·· »♦
Pokračování Tabulky 22) J z předcházející strany.
s.
'2
2-hydroxyethyl
2-karboxyethyl
2-aminoethyl
2-dime thylaminoethyl
2-diethylaminoethyl
2-a c e ty laminoe thy 1 cyklopropyImethyl
2-oxopropyl
2..2.2-trifluor ethyl imidazol-2,4-dion-5-yl
4.6- diraethylpyrimidin-2-yl
4-methylpyrimidin-2-yl
4.6- diaminopyrimidin-2-yl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl 1-(3-chlorpyridin^2-yl)-1HTimidazol-2-yl
1- .(4-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
- (3S-me thoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 ~(4i~me thoxypyridiir-2-yl-)-1 H-imidazol-2-yl
2- hydroxyethyl
2-karboxye thyl
2-aminoethyl
2-dime thylaminoethyl methyl methyl me thyl methyl methyl methyl me thyl methyl methyl methyl me thyl methyl methyl me thyl methyl me thyl methyl methyl chlor chlor chlor chlor
Pokračování Tabulky 22) J na následující straně ·· ·· • · · « • · · · ·« · ·· · • · #· ·*
Pokračování Tabulky 22) J z předcházející strany.
R.
1IL
2-diethylaminoethyl
2-acetylaminoethyl cyklopropyIme thyl
2-oxopropyl.
2.2.-2-trif luorethyl imidazol-2,.4-dion-5-yl
4„6-dimethylpyrimidin-2-yl
4-me thylpyrimidin-2-yl ,,6-diaminopyrimidin-2-yl
4-hydroxy-5-e thoxy karbony lpyrimidinr-2-yl 1 - (3-chlorpyrióin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 — (Φ—chlorpyridin-2-yl) —1H—imidazol-2—y 1 1 -(3-methoxypyridin-2-yl)-lH-imidazol-2-yl 1 -(4-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor·' chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Tabulka 23)
Sloučeniny dle vzorce IXJ ve kterém X = SJ Y = OJ Z = SJ
A = propylenj, a a následujícími, níže uvedenými významy::
PokračovánímTabulky 23)J na následující straně • · · ··· ► · · » 9 9 9» ► ♦ · · > 9 9 9
99· 999
Pokračování Tabulky 23z předcházející strany..
*2
2-hydroxyethyl methyl
2-karboxyethyl me thyl
2-aminoethyl methyl
2-dimethylaminoethyl methyl
2-diethylaminoethyl methyl
2-a ce tylaminoe thyl methyl
cyklopropylmethyl methyl
2-oxopropyl methyl
2 „2 »2-trifluore thyl. methyl
i mi d a z o 1 - 2 ,,4-d i on-5;-y 1 methyl
4,6-diW^hylpyrimidinr2-yl me thyl
4-methylpyrimidin-2-yl me thyl
4„6-diaminopyrimidin-2-yl methyl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl me thyl
1-(3-chlorpyriďfln-2-yl)-1H-imidatol-2-yl met byl
1-(4~chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl me thyl
1 -(3-me thoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
1-(4-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
2 -hy d noxy e thy 1 chlor
2-karboxyethyl chlor
2-aminoethyl chlor
2-dime thylaminoe thyl chlor
Pokračování Tabulky 23)J na následující straně.·
99 99 * 9 9 9 9
9 9 9 9 • · 999 999
9 9
999 99 99 ·· ···· · • · · ·· • · 9#· ·
9 9 9 9
9 9 9
999 999
Pokračování Tabulky 23)J z předcházející strany.
Ei- Ν
2-diethylamiwoethyl chlor
2-acetylamircoe thyl chlor
cyklopropy lnjje thyl chlor
2-oxopropyl chlor
2.2 ..2-trif luore thyl chlor
imidazoI-2,;4-dion-5--yi chlor
4,6-dime thy lpyrimidihf-.2-yl chlor
4-me thylpyrimidin-2-yl chlor
4,6-diaminopyrimidin-2-yl chlor
4hy dr oxy -5*e th oxy ka r b ony 1 py r i mi d i n- 2 -y 1 chlor
1 - (3j-chlorpyridin-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlor
1 -(4-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor
1 -(3š-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor
1-(4—methoxypyridin-2-yl)—1H—imidazol—2-yl chlor
Tabulka 24)
Sloučeniny dle vzorce ve kterém X = O* Y = N*-methyi;
Z = SJ, A. = ethylenj a s následujícími, níže uvedenými významy::
Pokračování Tabulky 24)J na následující straně
Pokračování Tabulky 24 )J z předcházející strany..
·· ««·« • · · • · ··♦ « · 9 • · · ·· ··» ·· ·« • « « · • · ·«· ··· ·* Ι· • · · · • · · · ··· ««« • · ·· «·
2-hyd noxy ethyl
2-karboxyethyl
2-aminoethyl
2-dime thylaminoe thyl
2-die thylaminoe thyl
2-a ce ty laminoe thy 1 cy kl o pr o py lme thy 1
2-oxopropyl
2.2 ..2-trif luore thyl imidazol-2„4-dion-5-yl
4,6-dimethylpyrimidin-2-yl
4-methylpyrimidin-2-yl ,,6-diaminopyrimidin-2-yl
4-hydnoxy-5rethoxykarbonylpyrimidin-2-yl 1 -(3-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1-(4-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 -(3-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-y 1
1- (4-methoxypyridin-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl
2- hydroxyethyl
2-karboxyethyl
2-aminoethyl
2-diemtyhlaminoethyl methyl methyl me thyl methyl me thyl methyl methyl methyl me thyl methyl methyl methyl me thyl methyl me thyl methyl methyl methyl chlor chlor chlor chlor
Pokračování Tabulky 24); na následující straně.·
Pokračování Tabulky 24 )J z předcházející strany, •9 9999 • 9 9
9 999
9 9 9
9 9
999
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
9·
2-die thylaminoethyl
2-ace tylaminoethyl cyklopropylmethyl
2-oxopropyl
2.2.2-trifluorethyl imidazol-2,;4-dion-5-yl
4.6- dime thylpyrimidin-2-y1
4-methyIpyrimidin-2-yl
4.6- diaminopyrimidin-2-yl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl 1 - (3-chlorpyridin-2-yl)-lH-iuiidazol~2-yl 1 - (4-c.hlorpyridin-2-yl )-l H-imidazol-2-yl
1-(3-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 - (4 -m.e thoxy py r i d iá~ 2-y 1) -1 ©- imi dazol-2-yl
K2 chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor* chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Tabulka
Sloučeniny dle z = a; a = významy::
25) vzorce IXJ ve kterém X = OJ Y = N-methylJ.
propylenj, a s následujícími,, níže uvedenými
Pokračování Tabulky 25 )J na následující straně.· • · » · » · • · · • ·
Pokračování Tabulky 25)^, z předcházející strany.
Kb
2-hydroxyethyl
2-karboxyethyl
2-aminoethyl
2-dime thylaminoe thy1
2-diethylaminoethyl
2-aee ty laminoe thyl cyklopropyIme thyl
2-oxo propyl.
«.2-trif luore thyl imida z ol-2,4í-dion-5-yl.
„ó-r-dime thylipyrimidim-2-yl
4-me thylpyrimidin>2-yl „6-diaminopyrimidin.-2-yl
4-hydroxy-5-e thoxy karbony lpyrimidin-2-yl 1 -(3i-chlorpyridin-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl 1 - (4t-chlorpyridin-2-yl)-1H~í-imidazol-2-yl 1 -dnně thoxypyridin-2-yl)-1 Hs-imidazol-2-yl
1- (4-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 2rhydroxye thyl
2- karti:oxyethyl
2-aminoethyl
2-diw$hyilaminoe thyl me thyl methyl me thyl me thy l methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl me thyl me thyl methyl methyl methyl me thyl methyl chlor chlor chlor chlor
Pokračování Tabulky 25 na následující straně» ·· Φ • Φ
Pokračování Tabulky 25 )J,- z předcházející střeny.
• Φ » φ » φ
ΦΦΦ
R-i
2-diethylaminoethyl
2-ace tylaminoe thyl cyklopropylmethyl
2-oxopropyl
2.2 ..2-trif luore thyl imidazol-2,4-di on?-5-yl
4.6- dime thy lpyrimidin>2-yl
4-me thy lpyrimidinr-2-yl
4.6- diaminopyrimidin-2-yl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-y1 1 -(3—chlorpyridin-2-yl)—1H-imidazol-2-yl 1 -(4-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
1-(3-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 - (4-me thoxypyridinř-2-yl)-1 H-imida zol-2-yl chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Tabulka 26)
Sloučeniny dle vzorce IXJ, ve kterém X = Oj Y = SJ Z = SJ,
A - ethylewj a s následujícími, níže uvedenými významy.,
Pokračování Tabulky 26)J na následující straně...
• a a a a a · · aa ·· ··· aa a · ··· • · 999 · · aaa ·· ·9 · 9····«·
CO 9 9 9 9 9 ·
- ·· ··· ··· ··· 9· <·
Pokračování Tabulky 26* z předcházející strany.
R-j r2
2-hydroxyethyl me thyl
2-karboxyethyl methyl
2-aminoethyl me thyl
2-dimethylaminoethyl methyl
2-diethylaminoethyl methyl
2-a ce tylaminoe thyl methyl
cyklopropylme thyl methyl
2-oxopropyl methyl
2..2.-2-trif luorethyl methyl
imidazol-2„4-dion-5>yl me thyl
4„6-dimethylpyrimidin>2-yl 4-me thylpyrimidin-2-yl methyl me thyl
4,6-diamihpípyrimi.dinfe2»ýÍ . ·- 4 -hy droxy-5-e thoxy ks r b ony lpy r imi d in- 2-y 1 1(3>chlorpyridin>2-yl )-1 H-imidazol-2-yl methyl methyl methyl
1 -(4.-chlorpyridin-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl methyl
1 -(3i-methoxypyridini-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl 1 - (4,-me thoxy pyr i din- 2-y 1) -1 Hs-imi d a z ol - 2-y 1 methyl me thyl
2-hydroxyethyl chlor
2-karboxyethyl chlor
2-aminoethyl chlor:·
2-dimethylaminoethyL chlor·
Pokračování Tabulky 26)J na následující straněn
• · · · ·
Pokračování Tabulky 26) J z předcházející strany.
R,
2-diethylaminoethyl
2-a c e tylaminoe thy1 cyklopropylmethyl
2-oxopropyl
2.-2..2-trif luore thyl imidazol-2,4-d i on>5.~y l·
4„ó-diraethylpyrimidin-2-yl
4-methylpyrimidin-2-yl
4,6-diaminopyrimidin>-2-yl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl 1 -(3-chl.orpyridin-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl 1 -(4-chlorpyridin-2-yl)-tH-imidazol-2-yl 1 - (3,-me thoxy py ri d in-2-y1)-1H-imi d a z o1- 2-y 1 1 - (4-methoxypyridin'í-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlor chlor chlor chlor chlor* chlor chlor.
chlor chlor chlor* chlor· chlor chlor chlor
Pokračování Tabulky 27); na následující straně
Tabulka 27)
Sloučeniny dle vzorce Ix; ve kterém X = OJ Y = SJ Z = SJ,
A = propylenj a s následujícími, níže uvedenými významy:;
• · · · » · · 4 » · » <
• · · · · I
Pokračování Tabulky 27) J z předcházející strany»
Βψ «2
2-hydroxyethyl methyl
2-karboxyethyl me thyl
2-aminoethyl methyl
2-dimethylaminoethyl me thyl
2-diethylaminoethyl methyl
2-ace tylaminoethyl methyl
cyklopropyImethyl me thyl
2-oxopropyl methyl
2.-2 .=2-trif luore thyl. me thyl
imidazol-2,,4-dion-5-yl methyl
4,6 -d i me t hy Ipy r i mi d i η*- 2 -y 1 methyl
4-me thy lpyrimidin.-2-yl me thyl
4,6-diaminopyrimidin-2-yl methyl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl. methyl
.1 - (3-chlorpyridin>2-yl )-1 H-imidazol-2-yl. methyl
1 -(4-chlorpyridin«-2-yl)-1 H-imida zol-2-yl methyl
1 -(3>me thoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl me thyl
1 -(4-methoxypyridini-2~vl)-1 H-imidazol-2-yl me thyl
2-hydroxyethyl chlor
2-karboxyethyl chlor
2-aminoethyl chlor
2-dime thylaminoe thyl chlor'
Pokračování Tabulky 27)J na následující straně > · 4 4 •44 444 • · • ·
4«
Pokračování Tabulky 27 )J z předcházející strany.
RR,
2-diethylaminoethyl
2-acetylaminoethy1 cyklopropyIme thyl
2-oxopropyl »2.2-trif luor.e thyl imidazol-2,4-dion-5-'-yl pe.-dimethylpyrimidini-2-yl
4-methylpyrimidin'!-2-yl „6-diaminopyrimidin-r-2-yl
4-hydr.oxy-5-e thoxy karbony lpyrimidin- 2-y 1 1-(3-chlorpyridin—2-yl)-lH-imidazol-2-yl 1 -(4-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1_(3-methoxypyridin-2-y1)-1H-imidazoi-2-yl 1 -(4-fflethoxy py ri din-2~y1>-1 H-imida z ol-2-y1
T a b u 1 k. a 28)
Sloučeniny dle A - ethylenj, chlor chlor chlor chlor· chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor
SJ vzorce Ix; v;e kterém X = SJ, T = SJ. Z a s následujícími,, níže uvedenými významy
Pokračování Tabulky 28 )J, na následující straně» • · · · • · · · • · · · ·· · · · ·
- 63 Pokračování Tabulky 28); z předcházející strany.
2-hydroxye thyl methyl
2-karboxye thyl methyl
2-aminoethyl methyl
2-dime thylaminoe thyl methyl
2-diethylaminoethyl methyl
2-a c e ty laminoe thy 1 methyl
cyklopropylme thyl me thyl
2-oxopropyl me thyl
2.2.2-trifluore thyl me thyl
imidazol-2,4-dion-5-yl methyl
4,6-dimethylpyrimidin-2-yl me thyl
4-methylpyrimidin-2-yl methyl
4,6-diaminopyrimidin-2-yl methyl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl methyl
1-(3-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
1-(4-chlorpyridin-2-yl)-1H-imida zol-2-yl methyl
1-(3-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
1-(4-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl methyl
2-hydroxyethyl chlor
2-karboxye thyl chlor
2-aminoethyl chlor
2-dime thylaminoe thyl chlor
Pokračování Tabulky 28); na následující straně.
• · · · « · • · · • · · ·· • · · * • « · · « ·
Pokračování Tabulky 28) J z předcházející strany.
R,
R,
2-diethylaminoethyl
2-a ce ty laminoe thy 1 cyklopropyIme thyl
2-oxopropyl
2,2.2-trifluorethyl imidazol-2r4-dion-5-yl
4,64dirai0t^ylpyrimidin-2-yl
4-me thylpyrimidin-2-yl ,,6-diaminopyrimidiro-2-yl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl 1-(3-chlorpyridin>2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1 -(4-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl 1-(3-me thoxypyridin-2-yl)-1H-imida zol-2-yl 1-(4-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor chlor chlor?
chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor chlor
Tabulk8 29)
Sloučeniny dle vzorce IXJ. ve kterém X = SJ Ϊ = SJ Z = SJ A = propy len J a s nálsdu jícími, níže uvedenými významy :
pokračování Tabulky 29)\ na následující straně.
• ·
- 65 Pokračování Tabulky 29 )J z předcházející atrany.
R1
2-hydroxye thy1
2-karboxyethyl
2-aminoethyl
2-dime thylaminoe thyl
2-diethylaminoethyl
2-a ce tylaminoe thyl cyklopropylme thyl
2-oxopropyl
2·2 »2-trifluoretHy1 imida zol-2,4-dion-5-yl „6-dime thylpyrimidin-2-yl
4-me thylpyrimi din-2-yl
4,6-diaminopyrimidin-2-yl
4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl 1-(3-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
1- (4-ch}.orpyridin-2-yl)-‘lH-imičazol-2-yl
-(3-me thoxy pyr idinr-2-yl )-1 H-imidazol-2-yl 1 -(4-methoxypyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl
2- hydroxyethyl
2-karboxyethyl
2-aminoethyl
2-dime thylaminoe thyl methyl methyl me thyl me thyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl methyl chlor chlor chlor chlor
Pokračování Tabulky 29 )J na následující straně
9« 9999
99 «9 ♦ * 9 9 9 9
9 9 9 9
9 999999 • 9 9
999 99 99
- 66 Pokračování Tabulky 29 )J z předcházející strany.
Rl B2
2-diethylaminoethyl chlor 2-acetylaminoethyl chlor cyklopropylmethyl chlor 2-oxopropyl chlor 2.2.2-trifluorethyl chlor imidazol-2,4-dion-5-yl chlor
4.6- dimethylpyrimidin-2-yl chlor 4-methylpyrimidin-2-yl chlor
4.6- diaminopyrimidin?-2-yl chlor 4-hydroxy-5-ethoxykarbonylpyrimidin-2-yl chlor 1-(3-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor 1-(4-chlorpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl chlor 1 -(3f-methoxypyridin'!-2-yl)-1 H-imidazol-2-yl chlor 1 - (4-me thoxypyridini-2-yl )-l.H-ÍHiidázol-2-yl chlor a sole sloučenin uvedených v Tabulkách 1J yž 29J a jejich Ni-oxidy;, a také sole N?»oxidů..
Sloučeniny, zahrnuté do vynálezu,, mohou být připraveny analogicky,, za použití postupů popsaných v rámci Mezinárodních patentových přihlášek; WO) 95/34554 J a WO 95/15324J nebo za použití výchozích sloučenin popsaných ve zmíněných patentových přihláškách; nebo získaných analogicky.
fl fl flfl flfl • flfl · fl flfl · fl flflfl flflfl • ·
Zejména sloučeniny, zahrnuté do vynálezu,, mohou být připraveny postupy, popsaných podrobněji v následujících Příkladech, nebo za použití analogickj&h stupňů přípravy; a reakcí výchozích sloučenin; které lze získat analogicky.
Následující Příklady;, popsané na dalších stranách, demonstrují vynález ve větších podrobnostech, bez jakéhokoliv omezení.
Teplota tání; ( t.t.) = teplota tání;
Min značí = minutu( minuty) h značí - hodinu( hodiny) dec(rozklad) = rozklad
DBU ( zkratka ) - 1,8-diazabicyklo/5,4.0/-undek-7-en
Výše zmíněné ,„Příklady uvedeny na dalších stranách.
•44 444 • *
Příklady
Výchozí sloučeniny
Příklad A1)
Příprava /4-(3-merkaptopropy1sulfany1)-3-methylpyridin-2-y1/me thanolu
Roztok, připravený rozpuštěním 691,0 gj ( 5,0 molu); uhličitanu draselného; v 1,50 litru vodyj se smíchá v atmosféře dusíku se 432,80 gj, ( 4,0 moly); 1,3-propandithiolu; a vzniklá reakční směs se zahřeje na teplotu 80,0°G.
Poté se ku zmíněné směsi, přidá po kapkách, při výše uvedené teplotě’, a za intenzivního míchání; v průběhu 2,0 hodinj roztok, připravený rozpuštěním 194,10 gj (1,0 molu); (4-chlor3-me thy lpyridin-2-yl)-methanolu.hydrochloridu; ve 400,0 ml vody- Tato reakční směs se dále míchá při teplotě 80,0 - 85,0°G; ještě po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše uvedené operace, se reakční směs ochladí na teplotu místnosti; a po oddělení organické a vodné fáze, se organická fáze smíchá se 1,50 litry toluenuj a poté se 2x promyje vždy s 1,0 litrem vody. Organická fáze se poté extrahuje se 2,0 litry;, 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové; a po oddálení fáze s kyselinou chlorovodíkovou,, ss tato vrstva zahustí; a získaný zbytek se překrystaliZuje z isopropanoluZíská se 159,0 gj žádanér v nadpise uvedené sloučeniny;, ve výtěžku 60,0%Zmíněný surový produkt je použit dále bez jakéhokoliv čištění, pro synthesu sloučeniny; popsané dále v rámci Příkladu ΐ>)99··
9 9 ·
9 9 99
9 9 9 « ·
999 9 ·♦ >»·9 • 9 9 9 9 • 9 999 999 • 9 9 • 999 99 99
Příklad A2)
Příprava 6-/3- (2-chlormethy 1-3-methylpyridin-4-yl-sulfany 1)propylsulfanyl/-3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinu
Ku roztoku^ připravenému rozpuštěním 15,0 gj (38,30 mmolu)J £ 3-me thy 1-4-/3-(3-nitroimidazo-/1,2-b/-p,yridazin-6-yl-sulf%nyl)propylsulfanyl/-pyridin-2-ylJ - methanoluj ve 400,0 mlj bezvodého dichlormethsnuj se přidá po kapkáchj při teplotě místnosti·, roztok, připravený rozpuštěním 3,60 mlj ( 49,80 mraolu)J thionylchloriduj ve 30,0 ml dichlormethanuj a vzniklá reakční směs se poté míchá po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, se reakční směs ochladí na teplotu O°CJ a po opatrném přidání; ( po kapkách)\ 100,0 mlj vodného roztoku uhličitanu sodného, se oddestiluje dichlormethan.
Zbylá suspenze se poté smíchá se.400,0 ml vodyj a míchá se při teplotě 0°G po dobu 30,0 minut. Vzniklé sraženina se odfiltruje; promyje se s vodou;, a poté, co se vysuší za vakua při teplotě 40,0°CJ se nasuspenduje do 300,0 mlj acetonuj a následně se odfiltruje a vysuší.
Získá se 15,30 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě béžové zbarvené, práškovité látky;, ve výtěžku 97,0%.
Teplota tání : 155,0 - 156,O°CJ
Příklad B1)
Příprava 3-(2,3-dimethy1-1-oxypyridin-4-y1-oxy)-propan-1-olu ·· ·· » · · · » 9 9 9
999 999
9
99 • · • ··· • 1 • ·
Ku suspenzi, připravené smícháním 24,0 gj (0,80 molu); hydridu sodnéhoJ ( ve formě 80%ní suspenze)J se 110,0 mlj dimethylformamidu, se přidá po kapkách, při teplotě O°CJ během 2,0 hodinj roztok, připravený rozpuštěním 193,0 mlj ( 2,66 molu); 1,3-propandiolu; v 50,0 mlj bezvodého dimethylformamidu.
Vzniklá reakční směs; ve formě áuspenze,, se poté míchá při teplotě místnosti; po dobu 18,0 hodinj a poté se zahřeje na teplotu 50,0°C.
Po skončení výše popasné operace, se ku směsi přidá po částech, během 15,0 minut; 84,0 gj ( 0,53 molu); 4-chlor-2,3dimethylpyridin-1 -oxiduj a tato reakční směs se poté zahřívá', za stálého míchání, při teplotě 12O,O°CJ po dobu 1,50 hodiny.
Po následném ochlazení na teplotu 50,0°c; se ku směsi přidá 500,0 ml methanolu; a vzniklá sůl se odfiltruje; a promyje se s methanolem. Získaný filtrát se zahustí destilací za vysokého vakua; a poté se zbytek přečistí chromatografií na silikagělu, za použití gradientově eluce; t.j. postupně se směsí ethylacetát : methanol : amoniak; v poměrech 19 :
1,0 : 0,60; dále ae směsí ethylacetát : methanol : amoniak; v poměrech 18 : 3,0 :: 0,60J.. a nakonec se směsí ethylacetát :: methanol : amoniak; v poměrech 15 : 5,0 :: 0,40.
Izolované frakce = 0,25; ( ethylacetát : methanol amoniakj v poměrech 50,0 : 1,0J ); se zahustí; s dále se pokaždé rozpustí 2x v\toluenu; a opět se pokaždé zahustí.
Získá se 76,20 gj v nadpise uvedené; žádané sloučeniny, ve formě slabě béžové zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 72,0%. Teplota tání : 72,0 - 84,0°CJ
Zmíněný surový produkt se použije v následujících reakcích bez jakéhokoliv dalšího čištění..
·· ·» • · · · • · ♦ · • ··· ··· • ·
-Příklad Β2)
Příprava 3-(2-hydroxymethyl-3-methylpyridin-4-yl-oxy)-propan1 -olu
Sfúěa, připravená ami oháním 47,0 g* (0,24 molu); 3-(2,3dimethyl-1-oxypyridin-4-yl-oxy)-propan-1-oluJ, a 176,0 ml ;
( 1,87 molu); acetanhydridu“, se zahřívá při teplotě 90,0°c; po dobu 5,0 hodin..
Po skončení výše popsané, předcházející operace, se přebytek acetanhydridu oddestiluje; a vzniklý zbytek se vyjme $o směsi 40,0 mi; vody; a 100,0 mi; koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a tato směs se zahřívá při teplotě 80,0°c; po dobu 16,0 hodin.Následně, po ochlazení na teplotu místnosti; se 3x vytřepe vždy se 150,0: mi; iSopropanoluJ a opět se zahustí pomocí vodní vakuové vývěvy.
Získaná sraženina se odfiltruje; promyje se s isopropanolem; a vysuší. Tímto způsobem se získá 32,0 gj hydrochloridu,, který se nasuspenduje do 500,0 ml isopropanolu, a po smíchání s 38,0 gj uhličitanu draselného, se vzniklá směs míchá při teplotě 80,0°C; po dobu 1,50 hodiny.
Ještě horký roztok se zfiltruje; a získaný filtrát se zahustí do sucha.
Získá se 26,50 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě slabě béžové zbarvenév pevné látky*,, ve výtěžku 56,0%. Teplota tání 65,0 - 70,0°c;
Zmíněný surový produkt se použije v hásledujících reakcích bez jakéhokoliv dalšího čištění» »· 00 » 0 · 0 » · · 0
0· 0 0·0 • •0
Příklad B3)
Příprava /4-(3-chlorpropoxy)-3-me thylpyridin-2-y 1)-me thanolu
Stupeň a)
Příprava 2-chlorme thy1-4-(3-chlorpropoxy)-3-methy1-pyridinu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,50 q\ ( 12,60 mmolu), 3-(2-hydroxymethy1-3-methylpyridin-4-y1-oxy)-propan-1oluj ve 20,0 mlj dichlormethanuj ae přidá po kapkáchj při teplotě 0oCJ roztok^ připravený rozpuštěním 2,30 mlj (31,70 mmolu)J thionylchloriduj v 5,0 ml dichlormethanuj a vzniklá reakční aměa ae následně míchá při teplotě místnoatij po dobu 16,0 hodin.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, se ku reakční směsi přidá 20,0 mlj vody; a pH směsi se upraví pomocí roztoku hydrogenuhličitanu sodného', na hodnotu 8,OL
Poté se reakční směs 3x extrahuje,, vždy se 20,0 ml dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze, se organické extrakty promyjí s vedouj vysuší a® se síranem hořečnatým; a následně se zahustí.
Zbytek* (2,80 g)J ve formě látky olejovité konzistence; se použije v následujícím Stupni b)J bez jakéhokoliv dalšího čištění.
Stupeň b)
Příprava 4-(3-chlorpropoxy)-3-me thylpyridin-2-yl-me thyláce tátu fl flfl flfl • · · flfl fl • fl · · fl fl · flflfl flflfl • flfl flflfl flfl flfl
Směs,, připravená smícháním 2,80 g; ( 11,90 mmolů);, 2-chlormethyl-4-(3-chlorpropoxy)-3-methyl-pyridinuj zísakného ve formě látky olejovité konzistence v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); se 20,0 mi; ledové kyseliny octové;, a 2,30 g(23,9O mmolů)J octanu draselného; se zahřívá při teplotě 100,0°C po dobu 6,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, se reakční směs zahustí; a vzniklý zbytek se vyjme do 30,0 mi; ethylacetátu; a 30,0 mlj roztoku hydrogenuhličitanu sodného.Takto připravený roztok se upraví pomocí 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové; na pH 7,0; a poté se extrahuje 3xJ vždy se 30^0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, se spojené organické extrakty promyjí s vodou; a po vysušení se síranem hořečnatým; se zahustí.
Získá se 2,80 gj Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny’, ve formě látky olejovité konzistence, která se použije v následujícím Stupni c); be jakéhokoliv dalšího čištění.
Stupeň c)
Příprava /4-(3-chlorpropoxy)-3-methylpyridin-2-yl/-me thanolu
Roztok, připravený rozpuštěním 2,70 gj (10,40 mmolů);, 4-(3-chlorpropoxy)-3-methylpyridin-2-yl-methylacetátu, získaného ve formě látky olejovité konzistence v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)J ve 25,0 mi; methanolu, se smíchá s 1,50 gj ( 20,80 mmolů); uhličitanu draselného; a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace; se sole odfiltrují, a získaný filtrát se zahustí.. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu; za použití směsi ethylacetát : methanol : amoniak; v poměru 19,0 : 1,0 : 0,4;
9999 • · • · ··
99 ► 9 9 9
999 99*
9
99 jako elučního činidla»
Zíaká se 1,30 g} žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence, která při stání po relativně delší dobu částečně krystalizuje. Výtěžek 57,0%»
Výše zmíněný produkt je použit přímo, bez jakéhokoliv dalšíjho čištění’,, v další reakci;, v rámci Příkladu 15.·
Příklad B4)
Příprava 3-nitro-6-tritylsulfanylimidazol-/1,2-b/-pyridazinu
Směs, připravená smícháním 8,0 g} ( 40,30 mmolů)} 6-chlor3-nitroimidazol-/1,2-b/-pyridazinu} dále 16,70 g} ( 60,40 mmolů)} trifenylmethanthiolu} a 16,70 g} ( 120,0 mmolů)} uhličitanu draselného, ve 150,0 ml} dioxanu, se zahřívá v atmosféře argonu} při teplotě 90,0°C} po dobu 5,0 hodin..
Po skončení předcházející, výše popsané operace, se reakční směs ochladí na teplotu místnosti; zfiltruje se,, a získaný filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí v malém množství ethylacetátu} a smíchá se se 100,0 ml} diisopropyletheru. Po uplynutí 18,0 hodin; se vzniklá krystalická sraženina odfiltruje,, a vysuší.
Získá se 12,69 g} žádané, v nadpise uvedené sloučeniny;, ve výtěžku 72%··
Teplota tání ::
168,0 - 170,0°C} • · fefefe · fe · · • · ··· • · · • · · fe· ··· fe· ·· > 9 9 9 ► · fe · fefefe fefefe fe fe «·
Příklad B5)
Příprava 3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazin-6-thiolu
Roztok:,, připravený rozpuštěním 1,0 gj (2,28 mmolů); 3nitro-6-tritylsulfanyliraidazo-/1,2-b/-pyridazinuJ v 10,0 ml bezvodého dichlormethanu, ae smíchá v atmosféře argonu, ae 0,73 mi; ( 4,56 ratnolu); triethylsilanuj a 1,0 mlj ( 13„0 mmolů); kyseliny trifluoroctové; a vzniklá reakční aměa ae míchá při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.
Pp skončení předcházející, výše popsané operace, se směs smíchá se 10,0 mlj 2N roztoku hydroxidu sodného; a tato směs se poté extrahuje 3 x vždy se 20,0 ml ethylacetátu.· Po oddělení organické a vodné fáze, se u vodné fáze upraví pH pomocí kyseliny chlorovodíkové, na hodnotu pH 2,0; která se poté extrahuje 3x vždy ae 20,0 ml ethylacetátu» Po oddělení organické a vodné fáze, se spojené organické extrakty promyjí se 20,0 mi; vody, a po vysušení se síranem hořečnatým;, se zahustí» Vzniklý zbytek ae překrystalizuje pomocí malého množství diethyletheru.
Získá se 0,34 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 76,0%.
Teplota tání
175,0 - 177,0°c;
p ř í k 1 a d 01 )
Příprava 3-chlor-4-/(2-chlarethyl)-methylamino/-pyridin-2-ylmethylácetátu
Směs, připravená smícháním 3,0 gj ( 10,30 mmolů); (3-chlor76
ΦΦ φφφφ * • · · φφ φ • · ··· · • · φ φ φ • · · · φφ ··· φφφ φ φφ φφ φ · φ φ • · · φ φφφ φφφ φ · ·« φφ
2-chlorme thy lpy ridin-4-y 1) - (2-chlore thyl) -me thylaminu.hydrochloridu;. a 3,0 gj ( 31,0 mmolů);, octanu draselného; se míchá v 50,0 mlj ledové kyseliny octové,, při teplotě 100,0°0; po dobu 27,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace; se z reakční směsi oddestiluje ledová kyselina octová; a vzniklý zbytek se vyjme do směsi, připravené smícháním: ethylacetátu a vody;(v poměru 1:1). Celkový objem směsi je 60,0 ml.
Poté se pH reakční směsi upraví pomocí roztoku hydrogenuhličitanu sodného, na hodnotu pH 8,0; a směs se extrahuje 3x vždy se 30,0 mlj ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, se spojené organické extrakty promyjí s vodou; a po vysušení se síranem &ořešnatým; se zahustí»
Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu,, za použití směsi toluen : ethylacetát; v poměrech 1 : 1J jako elučního činidla.
Frakce o - 0,25, se zkoncentrují; a získá se 1,84 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny*, ve výtěžku 64,0%J která se použije přímo pro synthesu sloučeniny v rámci následujícího Příkladu 02).
Příklad 02)
Příprava £ 3-chlor-4-/(2-chlorethyl)-methylamino/-pyridin-2-yl methanolu
Směs, připravená smícháním 1,83 gj 3-chlor-4-/-2-chlorethy1)-methylamino/-pyridin-2-yl-methy lácetátuj získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu C1); a 250,0) mgj uhličitanu draselného; ve 20,0 mi; methanolu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 8,0 hodin.
• ft < · ·· ··· • · · • · · ·· · ···
Po skončení předcházející, výše popsané operace, se reakční směs zfiltruje', a získaný filtrát se zahustí. Zbytek se trituruje s diethyletherem.
Získá se 1,43 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě 'béžowě zbarvené, pevné látkyJ ve výtěžku 92,0$. Teplota tání : 91,0 - 96,O°CJ p ř í k 1 a ď C3)
Příprava (2-chlore thyl)-/3-chlor-2-(pyrimidin-2-y1-sulfany1methyl)-pyridin-4-yl/-methylaminu, hydrochloridu
Roztok, připravený rozpuštěním 5„05 gj (19,90 mmolu)J, (3chlor-2-chlorme thylpyridin-4-y1)-(2-chlore thyl)-me thylaminuj a 2,23 gj ( 19,90 mmolu)J 2-merkaptopyrimidinuJ ve 1OO',O mlj, isopropanolu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 1,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, se reakční směs ochladí na teplotu místnosti; a po zahuštění se vzniklý zbytek vyjme do malého množství směsi ethylacetátu a methanoluj (1 :: 1 ). Poté, po přidání etherického roztoku chlorovodíku, se reakční směs vychladí na teplotu O°CJ a vzniklá sraženina se odfiltruje; promyje se s etherem;, a vysuší.
Získá se 4,24 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě béžové zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 58,0$. Teplota tání : 177,0 - 180,0°CJ
Pro použití v následujících reakcích, se ze zmíněné sloučeniny uvolní base z hydrochloridu extrakcí s 2N roztokem hydroxidu sodného.
• · ·
Příklad G-Φ)
Příprava /2-(1Hi-benzimidazol-2-yl-gulfanylmethyl)-3-chlor-pyridin-4-yl/-(2-chlore thy 1-me thy laminu.. dihydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladě G3)J získá se za použití výchozích materiálů; t.j. 1,80 gj ( 7,10 mmolu); (3-chlor-2-chlormethylpyridin-4-yl)(2-chlorethyl)-methylaminuj a 1,06 gj (7,10mmolu)J 2-merkapto· benzimidazoluj ve 40,0 ml isopropanoluj po krystalizací z diisopropyletheruj 2,90 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny„ ve formě béžové zbarvené,, pevné látkyve výtěžku 98,Q%„ Teplota tání :: 202„0°c; ( rozklad);
Příklad D1 ) /2-(1H-benzimidazol-2-yl-sulfanylmethyl)-3-chlorpyridiiá»-4-yl/-methyl-8mino ( -ethanolu
Stupeň a)
Příprava 2-/(3-chlor-2-chlormethyl-pyridin-4-yl)-me thyl-amino/e thanolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 10,0 gj (46,10 mmolu) ; (2-/(3-chlor-2-hydroxymethyl-pyridin-4-yl)-methyl-amino/ethanoluj ve 150,0 mlj dichlormethanu;, přidá se po kapkách, • · · · • ··· ··· • · při teplotě 4,O°CJ roztok, získaný rozpuštěním 7,40 mlj (101,-5 mmolu)J thionylchloridu; v 50,0 mi; dichlormethanu. Vzniklá reakční směs se poté míchá při uvedené teplotě po dobu 1,0 hodiny; a poté, po trituraci s ledovou vodou; se neutralizuje s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného»
Po skončení výše popsané, předcházející operace, se v reakční směsi oddělí vodná a organická fáze;, a vodná fáze se následně extrahuje s dichlormethanem.. Po oddělení organické a vodné fáze, se organické extrakty promyji s vodou, vysuší se síranem hořečnatým; a poté se za vakua odpaří»
Vzniklý zbytek; t.j. v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, se použije bez jakéhokoliv další^ho čištění při synthese popsané v následujícím Stupni b).
Stupeň b)
Příprava 2- £/(2-(1H-benzimidazol-2-yl-sulfanylmethyl)-3-chlorpyridin-4-yl/-me thy1-amino j -ethanolu
Roztok, připravený rozpuštěním 10,20 gj 2-/3-chlor-2-chlormethyl-pyridin-4-yl)-methyl-amino/-ethanolu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)J a 5,80 gj (39,0 mmolu); 2-merkapto-benzimidazolu; ve 250,0 mlj 2-propanolu„ se vaří za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsené operace; se reakční směs ochladí na teplotu 4,0°CJ a vzniklá sraženina se odfiltruje; promyje se se 2-propanolem; a za vakua se vysuší» Zbytek se rozpustí ve vodě; a poté, po úpravě pH roztoku s vodným roztokem hyúrogenuhličitsnu sodného, na hodnotu 8,OJ se roztok extrahuje s ethylacetátem» Po oddělení organické a vodné fáze, se spojené organické extrakty promyji s vodou; a po vysušení se síranem hořečnatým; se za vakua odpaří» • · • · · · • · * ··· ···
Vzniklý zbytek se překrystalizuje z ethylácetátu, a zís ká ae 7,90 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bělavě zbarvené, pevné látky;, ve výtěžku 58,0%.
Teplota tání :: 132,0 - 135,0°c;
Příklad ©2)
Příprava /2-(1H-benzimida zol-2-yl-aulfanylmethyl)-3-chlor pyridin-4-yl7-methyl-amino ( -propanolu
Stupeň a)
Příprava 3-/(chlor-2-chlormethyl-pyridin-4-yl)-methyl-amino/propanolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,0g;, ( 21,60 mraolu); 3-/(3-chlor-2-hydroxymethyl-pyridin-4-yl)-methyl-amino/propanoluj ve 75,0 mlj dichlormethanu; ae přidá po kapkách, a při teplotě 4,O°CJ roztok, připravený rozpuštěním 3,50 mi; thionylchloridu;( 47,60 mmolu); ve 25,0 mi; dichlormethanu; a vzniklá reakční směs ae míchá při uvedené teplotě; po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, ae reakční směs trituruje a ledovou vodou; a poté se neutralizuje a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného» Po následném oddělení vodné a organické fáze, ae vodná fáze extrahuje a dichlormethanem; a spojené organické extrakty ae po pro• · • · · · • 9 · ·· · 99· mytí s vodou; a vysušení se eíranem hořečnatým,, za vakua odpaří..
Vzniklý zbytek; t.j. v nadpise uvedená, žádaná sloučena, se použije bez jakéhokoliv dalšího čištění při synthese sloučeniny; popsané v rámci Stupně b).
Stupeň b)
Příprava £ /2-(1H-benzimidazol-2-yl-sulfanylmethyl)-3-ehlorpyridin-4-yl/-methyl-aminoJ -propanolu
Roztok,, připravený rozpuštěním 5,30 3-/(3-chlor-2chlormethyl-pyridin-4-yl)-methyl-amino/-propanolu; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a); a 2,20 gj ( 14,60 mmolu);, 2-merkapto-benzimidazolu; ve 150,0 mlj 2-propanoluj se vaří za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,,0hodinj..
Po skončení předcházející, výše popsané operace;, se reakční směs ochladí na teplotu 4,0°cj a vzniklá sraženina se zfiltruje J a po promytí s 2-propanolem, se za vakua vysuší» Vzniklý zbytek se rozpustí ve vodě; a po úpravě pH roztoku s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného;, na hodnotu pH 8,OJ se extrahuje s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, se spojené organické extrakty promyjí s vodouj a po vysušení se síranem hořečnatým; se za vakua odpaří..
Vzniklý zbytek se překrystalizuje z ethylacetátu; a získá se 3,60 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky; ve výtěžlu 46,0%.
i27,o - 130,o°c;
Teplota tání ::
• · · · • · · · · • · • · ·· ··· • 9 9 9 9 9
Příklad Εβ)
Příprava 2-/(3-chlor-2-hydroxymethyl-pyridin-4-yl)-me thylamino/-e thanolu
Stupeň a)
Příprava 2-/ (2-hydroxymethyl-pyridin-4-y1)-methyl-amino/ethanolu
Směs, připravená smícháním (4-chlor-pyridin-2-yl)-methanolu; ( 20,0 gf 139,0 mmolů); a 11,70 mlj ( 145,,0 mmolů); 2methylaminoethanoluJ se míchá při teplotě 140,0ocJ po dobu 1,0 hodiny.Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti, je získaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě viskózní látky, olejovité konzistence, použita bez jakéhokoliv dalšího čištění při syn the se”, popsané v následujícím Stupni b).
Stupeň b)
Příprava 2-/(3-chlor-2-hydroxyme thyl-pyridin-4-y 1 )-me thy 1amino/-e thanolu
Směs, připravená smícháním roztoku, získaného rozpuštěním 30,0 St 2-/(2-hydroxyme thyl-pyridin-4-yl)-me thy l-amimó/ethanoluj získaného v surové formě v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně β); (140,0 mmolů); ve 170,0 mlj kyseliny octové, se smíchá během 3,0 hodin, s 25,0 g; (187,0 mmolů);
- 83 N-chlorsukcinimidu, přidávaného v 5 dávkách.
Po skončení předcházející, Výše popssné operace*, se reakční směs míchá ještě po dobu 1,0 hodiny; a poté se rozpouštědlo za vakua odpaří,. Vzniklý zbytek se smíchá s 6N roztokem hydroxidu sodnéhoj a tato směs se extrahuje s ethylacetátem.. Po oddělení organické a vodné fáze, se spojené organické extrakty promyjí s vodou; a po; vysušení se síranem hořečnatým; se odpaří za vakua.
Vzniklý zbytek se chromátografuje a oxidu křemičitém; za použití směsi toluen : dioxanj v poměru 2,0 : 1,0J jako elučního činidla..
Získá se žádaná, v nadpise uvedená sloučenina; ve formě hnědě zbarvené*, pevné látky.
Teplota tání :: 49,0 - 53rO°CJ
Příklad D4)
Příprava 3-/(3-chlor-2-hydroxyme thyl-pyridin-4-y1)-methy1amino/-propanolu
Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladu D3)J ae připraví v nadpise uvedená, žádaná sloučenina; ve 2 stupních, za použití výchozích materiálů; t.j. (4chlor-pyridin-2-yl)-methanoluj(15,30 gj106,,0 mmolu)J a 10,0 gj ( 112,0 mmolů); 3-methyl8mino-propanolu; a následnou chlorací surového produktu; za použití 19,0 gj (143,0 mmolů); N-chlorsukcinimidu.
Získá se 6,40 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny;, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence; ve výtěžku 26,0%» • ·· ·
P' i n á 1 m í produkty
Příklad 1)
zor/t,2-b/-pyridazin-62-ylí -methanolu
Ku suspenzi? připravené nasuspendováním 10,90 gj hydridu sodnéhoJ (80%ní produkt ve formě euspenze); do 350,0 mlj tetrahydrofuranuj v atmosféře dusíku; se přidá během 2,0 hodin; za intenzivního míchání; po kapkách; a při teplotě místnosti,, roztok, získaný rozpuštěním 73,0 gj (0,31 molu); /4-(3-merkaptopropylsulfany1)-3-methylpyridin-2-yl)-methanolu; ve 350,0 mlJ te trahydrofuranu»
Vzniklá reakční směs; ve formě suspenze, je poté míchána při teplotě místnosti, po dobu dalších 2,50 hodiny. Po skončení předcházející, výše popsané operace, přidá se ku reakční směsi během 3,50 hodiny; po kapkách; roztok, získaný rozpuštěním 51,60 gj ( 0,26 molu); 6-chlor-3-nitroimidazol-/1,2-b/-pyridazinu; ve 1.000 ml tetrahydrofuranu; a tato reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 18,0 hodin..
Poté, po ochlazení reakční směsi na teplotu 0°c; se směs opatrně smíchá, za intenzivního míchání; s 500,0 ml vody;, a organické rozpouštědlo se následně oddestilujé. Béžové zbarvená sraženina se poté odfiltruje; promyje se s vodou; a vysuší se za vysokého vakua při teplotě 40,0°C^
Vzniklý surový produkt se rozpustí v 1,20 litrů horkého toluenu; a vyčeří se 25,0 g aktivního uhlí; a 15,0 g infuzoriové hlinky.· Po následné filtraci při teplotě varuj, se roztok zahustí na objem 750,0 ml; a smíchá se se 1,20 litry diisopropyletheru.
Aby bylo dosaženo kompletního vysrážení; suspenze se vychladí na teplotu 0°C; za atálého míchání.. Poté se sraženina odfiltruje; a za vakua se vysuší při teplotě 40,0°C.
V rámci dalšího čištění, ae produkt nasuspenduje do 1,20 litrů horkého methanolu*, a opět ae; po ochlazení na teplotu místnosti, smíchá s 500,0 mi; diisopropyletheru; a po filtraci, se za vakua vysuší.
Získá 9e 82,0 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 80,0%.
Teplota tání :: 127,0 - 129,O°C;
Příklad 2)
Příprava 6- ^3-/2-( 1 H-benzimidazol-2-y 1-sulfanylmjethyl)-3-methyl pyridin-4-y 1-sulf any l/-propylsulfanylj -3-nitroimidazo4/1,2-b/pyridazinu- hydrochloridu
Suspenze,, připravená smícháním 0,39 gj (0,95 mmolů); 6-/3(2-chlormethy1-3-me thylpyridin-4-y1-sulfanyl)-propylsulfany1/3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinu; a 2-merkapto-1H-benzimidazoluj ( 160,0 mgj 1,05 mmolů); v 50,0 mi; isopropanolu; se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 7,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, se reakční směs ochladí na teplotu místnosti; a vzniklá sraženina se odfiltruje; a po promytí s isopropanolem; se za vakua při teplotě 40,0°C vysušíZíská se 0,45 gj Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě béžové zbarvené,, pevné látky;, ve výtěžku 86,0%.
Teplota tání :
200,0 - 207,0°c;( rozklad);
• 9 99·· ·· 9* » 9 9 9 ► 9 9 9
999 ·>·
- 86 Příklad 33
Příprava 6-£ 3-/3Hnethyl-2-(pyridin-4-yl-sulfanylmethyl)-pyridin-4-yl-3ulfanyl/-propylsulfanylJ -3>nitro-imidazol-/1,2-b/ pyridazinu. hydrochloridu
Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 2)J se reaguje O',53 gj ( 1,30 mmolů)} 6-/3-(2chlorme thy 1-3-me thylpyridin-4-y1-sulfany1)-propylsulfanyl/-3nitro-imidazo-/1 ,,2-b/-pyridazinuJ a 0,15 g}( 1,30 mmolů)} 4merkaptopyridinu} ve 30,0 ml} isopropanolu.
Získá se 0,59 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny}, ve výtěžku 87,0%.
Teplota tání : 174,0 - 178,,0°C}
Příklad 4)
Příprava 6-£ 3-/3-methy1-2-(pyrimidin-2-y1-sulfanylmethyl)-pyridin-4-yl-sulfanyl/-propylsulfanylJ -3-nitro-imidazo-/1,2-b/pyridazinu
Suspenze*,, připravená smícháním 1,23 gj (3,0 mmolů)} 6-/3(2-chlorme thy1-3-methylpyridin-4-y1-sulfany1)-propylsulfany1/3-ňitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinu} dále 330,0 mg} ( 2,90 mmolů)}, 2-merkaptopyrimidinu} a 335,0 mg}( 3,30 mmolů)} triethylaminu} ve 100,0 ml} isopropanolu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, se reakční směs ve formě suspenze ochladí; a míchá se při teplotě místnosti po dobu dalších 18,0 hodin} a poté ještě při teplotě 0°C} » · 0 99 0 ·· ·· ► · · * » · · · ·«· ··· • ·
99 po dobu 0,50 hodiny.· Vzniklá sraženina 3e odfiltruje; a po promytí s isopropanolem se vysuší za vakus při teplotě 40,0°C..
Krystalická pevná látka se poté nasuspenduje do 50,0 ml vody; a 10,0 mlj roztoku uhličitanu sodného^ a poté se zfiltruje;, a vysuší se za vakua při teplotě 40,0°C.Získá se 1,40 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě slabě béžové zbarvené, pevné látky’, ve výtěžku 93,0%» Teplota tání :: 143,0 - 147,0°c;
příklad 5)
Příprava 6- ^3-/3-methyl-2-(5-thiazol-2-yl-1H-benzimidazol-2y 1-sulf any Ime thy l)-pyridin-4-yl-sulf any Xj^ropy 1-sulf any lj -3nitroimidazo1-/!,2-b/-pyridazinu» hydrochloridu
Analogickým postupném, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 2)J, reaguje se 0,77 g’,, ( 1,87 mmolu); 6-/3-(2chlorme thyl-3-me thylpyridin-4-y1-sulfany1) -propy lsulf any1/-3nitro-imidszo-/1 „2-b/-pyridazinu; a 0,35 gj ( 1,50 mmolu); 6thiazol-2-yl-1H-benzimidazol-2-thiolu; ve 20,0 mi; isopropanolu, a 20,0 mlJ dimethylformamidu»
Získá se 0,60 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny’,, ve výtěžku 62,0%.
Teplota tání ::
232,0 - 234,0°c;
···
Příklad 6)
2- yl-sulfanyImethyl)-pyridin-4-yl-sulfanyl/-propylsulfanylj 3- nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2)J reaguje se 0,79 g*t ( 1,93 mmolu); 6-/3-(2-chlormethyl-3vmethy 1pyridin-4-yl-sulfanyl)-propylsulfanyl/-3-nitro-imidazo-/1,2-b/pyridazinuj a 0,41 gj ( 1,10 mmolu); 6-methylsulfany1-1H-benzimidazol-2-thiolu; ve 35,0 mlj isopropanolu.
Získá se 0,97 gj žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny·,, ve výtěžku 97,0%..
Teplota tání : 193,0 - 195,0°c;
Příklad 7)
Příprava 6- ^3>/2-(5-methylsulfonyl-1H-benzimidazol-2-ylsulfanyImethyl)-3-methylpyridin-4-yl-sulfanyl/-propylsulfany lj 3-nitroimidazo-/1 ,.2-b/-pyridazinu
Suspenzev připravená smícháním O,90j gj (2,Ž® mmolu);, 6/3-(2-chlormethyl-3-methylpyridin-4-yl-sulfanyl)-propylsulfanyl/-3_nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinuJ dále 0,40 g* (' 1,75 mmolu);, 6-raethylsulfonyl-1H-benzimidazol-2-thioluJ ve 30,0 ml isopropanolu; a 10,0 mlj dimethylformamidu; se zahřívá při teplotě 95„O°c; po dobu 6,0 hodin..
Po skončení výše popsané, předcházející operace; se reakční směs ve formě suspenze ochladí*, a míchá se ještě při teolog tě místnosti dalších 18,0 hodin. Poté se rozpouštědlo z ·· ···· • · · • · · ·· • ♦ 9 • · 9 ·· 999
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 oddestilujp; a vzniklý zbytek se vyjme cto 40,0 mlj 0,2H roztoku hydroxidu sodného;, a vzniklý roztok ae intenzivně míchá po dobu 15,0 minut» Vzniklá sraženina se odfiltruje; a po promytí s vodou, se vysuší za vakua nad hydroxidem draselným»Pevná složka se poté nasuspenduje 2x vždy do 20,0 ml horkého methanolu, a poté se zfiltruje; a za vakua, při teplotě 40,0°c; se vysuší.
Získá se 0,91 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě béžové zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 86,0%»
Teplota tání 155,0 - 156,0°c;
Příklad 8)
Příprava 6- £ 3-/2-(2-methoxyethylsulfanylmethyl)-3-methyl-pyridin-4-yl-szlfanyl/-propylsulfanylj -3-nitro-imidazo-/1,2-b/pyridazinu. fumarátu
Roztok, připravený rozpuštěním 0,47 mlj ( 5,0 mmolů); 1brom-2-methoxyethanuj a thioacetátu draselného (0,57 gj 5,0 mmolu)J, v 10,0 mi; bezvodého ethanolu;, se míchá v atmosféře dusíku, při teplotě 70',0°c; po dobu 2,0 hodin.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, se ku reakční směsi přidá 0,95 mi; 30%ního roztoku methoxidu sodného; a tato směs se míchá při teplotě 70,0°C; po dobu dalších 30,0 minut» Tato reakční směs se poté přidá přímo ku suspenzi,, připravené smícháním 1,0 gj ¢2,40 mmolů); 6-/3-(2-chlormethyl-3-methylpyridin-4-yl-sulfanyl)-propylsulfanyl/-3-nitroimidaae-./1,2-b/-pyridazinuJ, ve 20,0 mlj isopropanolu;. a tato reakční směs se míchá při teplotě 70,0°c; dalších 30,0 minut»
Poté, co je reakční směs vychlazena na teplotu místnosti;, ♦ · ··» » • · · • · ··* • · · · • · ♦ ·· ·»· ·· ·· ♦ 19 1 • 11 1 • ··· ··· • · • ·· 91 smíchá se s 50,0 ml vody*, a následně se 3x extrahuje, vždy se 50,,0 ml ethylacetátu» Po oddělení organických a vodnách fází;, se spojené organické extrakty promyjí s 20,0 ml vodyj, a po vysušení se síranem hořečnatým, se zahustí»
Vzniklý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, za použití směsi toluen : dioaxan,( 2 : 1,0); jako elučního činidla» Frakce Rig. = 0,17J j3ou shromážděny;, a zahuštěny. Zhytek se vyjme do 10,0 mi; acetonu; a smíchá se s horkým roztokem, připraveným rozpuštěním 165,0 mg; kyseliny fumarové; t.j.kyselina (E)-butendiová; ve 20,0 ml, acetonu. Po ochlazení roztoku,, na teplotu 0°c; ižolújeese 0,47 gj žádané, v nadpis® uvedené sloučeniny, ve formě béžové zbarvené,, krystalické látkyJ ve výtěžku 33,0%»
Teplota tání :: 132,0 - 134„Qpc;
Příklad 9)
Příprava 6- (3-£ 2-/2-(2-me thoxye thoxy)-ethy lsulf any Ime thy 1/3-rae thylpyridin>4-yl-suůfanylj -propy lsulfanyl)-3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinu» fumarátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 8)J izoluje se ze směsi, připravené z 0,80 mlj ( 5,90 mmolu); 1-(2-brome thoxy)-2-me thoxy ethanu; 0,68 g;,(5,9O mmolu); thioecetátu draselného; 1,12 mi; 30%ního methoxidu sodného;. 12,0 ml ethanolu; 1,20 g; ( 2,90 mmolu); 6-/3-(2-chlormethyl-3-methylpyridin-4-yl-sulfanyl)-propylsulfanyl-3-nitroimidazo-/1„2-b/-pyridazinu; 25,0 ml isopropanolu; 150,0 mgj kyseliny fumarové; t.j. kyselina (E)-butendiováJ a 20,0 mi; acetonuj v nadpise uvedená,, žádaná sloučenina, ve formě fumarátu»
Teplota tání ::
128,0 - 129,0°c;
♦ · * · » · ·
9 9 « 9
99999 · • · 9 9 9 •99 9 ·· 999 «·« • ·· ·· • · · · 9 9 • 9 9 9 9 • * 999 999 • · · ♦·* ·· 99
Přikladla)
Příprava S-£ 3-methy1-4-/3-(3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazin6-y 1-sulf any l)-propylsulf any l/-pyridin-2-yl-me thy lj -thioacetátu
Suspenze,, připravená smícháním 0,44 gj (3,75 mmolu)J thioacetótu draselnéhoj a 0,87 gj ( 6,25 mmolu)J uhličitanu draselného*, v 10,0 ml, dimethylformamidu; se míchá při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
výše popsané, předcházející operace,, se reakční směs roztokem,, připraveným rozpuštěním 1,03 gJ(2,5O mmolu) J 6-/3-(2-chlormethyl-3-methylpyridin-4-yl-sulfanyl)-propylsulfanyl/-3-nitroimidszo-/1,2-b/-pyridazinu; v 10,0 mlj dimethylformamidu; a vzniklá suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 18,,0 hodin. Po následném přidání 100,0 ml vody,, se reakční směs ochladí na teplotu O°CJ a zfiltruje se. Poté se pevná látka vysuší za vakua při teplotě 40,0°c; a následně se nasuspenduje do diisopropyletheruí horká suspenze). Po ochlazení na teplotu místnosti^ se pevná látka opět zfiltruje7 a vysuší»
Získá se 1,02 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě slabě béžové zbarvené,, pevné látkyJ ve výtěžku 98$.
138,0 - 14O„O°C;
Teplota tání s ·· 9999 • 9
999
- 92 * ·9 99 ·· 9 9 9 9 • · · · · • * ·«►· ··· * 9 9 ♦·· ·· ··
Ρ ř: ί. k 1 8 d; 11 )
Příprava 6-amino-2-(3-metbyl-4-/3-(3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyrida zin-6-y1-sulfany1)-propylaulfanyl)-pyridin-2-yl-me thylsulf anyl )-3HÝ-pyrimidin-4-onu
Suspenze, připravené smícháním 0,70 gj (1,7Qj mmolu) J 6/3-(2-chlormethyl-3Lmethylpyridin-4-y1-sulfanyl)-propylsulfanyl/-3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinuJ: 0,275 gj ( 1,70 mmolu); 6-amino-2-merkaptó-3H-pyrimidinb-4-onu.monohydrátuJ a 0,18 gj ( 1,70 mmolu); uhličitanu sodného; ve 20,0 ml; isopropanolu, se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace; se reakční směs, ve formě suspenze, přidá ku 250,0 ml vody; a tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se s vodou; a po vysušení za vysokého vakuaj se nasuspenduje do horkého methanolu,, poté se zfiltruje·, a opět se vysuší..
Získá se 0,83 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě slabě béžové zbarvené, pevné látky;, ve výtěžku 94,0%.
Teplota tání t 244,0 - 246,0°c;
Příklad 12)
Příprava £3-methyl-4-/3-(3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazin-6yl-sulfanyl)-propylsulfanyl/-pyridin-2-yl-methyl^ -1-thio-betaD-glukopyranosidu
Suspenze, připravená smícháním 0,42 gj (2,30 mmolu); 1-thiobeta-D-glukopyranosy.. sodné sole; a 1,0 gj ( 2,50 mmolu); 6-/3(2-chlormethy1-3-methylpyridin-4-y1-sulfanyl)-propylsulfanyl·/• · • fl •flfl ···
- 93 • fl flflflfl • flfl • flflflfl • · flfl • · · • fl flfl ♦ flfl · • flfl · • flfl flflfl • · • fl flfl
3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinu; ve 20,0 mi; isopropanolu,. se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem*, v atmosféře dusíku*, po dobu 5,0 hodin.
Po skončení výše popsané, předcházející operace’, se reakční směs ve formě suspenze dále míchá, při teplotě 0°C; po dobu 1,0 hodiny, a poté se zfiltruje.Pevná látka se vyjme do 10,0 ml vody; a poté se 3x extrahuje vždy s 50,0 ml směsi dichlormethanu a methanoluj ( 10 : 1,0)* ). Po oddělení organické a vodné fáze se spojené organické extrakty vysuší se síranem hořečnatým;, a následně se zahustí na objem 20,0 ml.vzniklá suspenze se poté míchá při teplotě minus15,0°C; po dobu 30,0 minut» Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se s dichlormethanem;, a poté se za vysokého vakus vysuší.
Získá se 0,30 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě slabě béžové zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 23,0%.
Teplota tání :: 110,,0 - 115,0°CJ
Příklad 13)
Příprava 6-/3-(2,3-dimethyl-1-oxypyridin-4-yl-oxy)-propoxy/3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinu
Ku suspenzi, připravené smícháním 3,26 gj ( 16,50 mmolů); 3-(2,3-dimethyl-1-oxypyridin-4-yl-oxy)-propan-1-olu; ve 275,0 mlj bezvodého dimethylformamidu; se přidá po částech, při teplotě místnosti*, 0,54 gj hydridu sodného; ve formě 80%ní suspenze (18,0 mmolů); a vzniklá směs se poté míchá po dobu 2,50 hodiny»
Po skončení výše popsané, předcházející operace, se ku reakční směsi přidá po kapkách, během 1,0 hodiny;, a rovněž při teplotě místnosti; roztok, připravený rozpuštěním 2,98 g;
( 15,0 mmolů); 6-chlor-3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyrezinu; v 75,0 mlj dimethylformamidu;, a vzniklá reakční směs se poté míchá po dobu 16,0 hodin» Poté se ku reakční směsi přidá po kapkách 150,0 ml; vody; a tetrahydrofuran se oddestiluje» Po dalším přidání 500,0 ml vody, ku zbylému zbytku, se směs intenzivně míchá; a sraženina se odfiltruj promyje se s vodou; a za vakua se vysuší.
Získaný filtrát se extrahuje 3x vždy se 200,0 ml ethylacetátu’, a po oddělení organických a vodných fází, se spojené organické extrakty promyjí se 150,0 ml vody;, vysuší se se síranem hořečnatým; a zahustí.
Zbytek se rozpustí ve 175,0 ml horkého methanolu, spolu s vysušenou sraženinou; a roztok se vyčeří přídavkem malého množství aktivního uhlí; následně se zfiltruje; a vychladí se na teplotu 0°C.. Poté se sraženina odfiltruje;, a vysuší.
Získá se 3,26 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě slSbě béžové zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 60,0%. Teplota tání : 213,0 - 215,O°C;
Příklad 14)
Příprava 3-methyl-4-/3-(3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazin-6-yloxy) -propoxy/-pyridin-2-yl-me thyla ce tátu
Směs, připravená smícháním 2,70 gj (7,50 mmolů); 6-/3(2,3-dime thyl-1-oxopyridin-4-yl-oxy)-propyl/-3-nitroimida zo/1,2-b/-pyridazinu; a 7,20 mi; ( 75,0 mmolů); acetanhydridu, se zahřívá při teplotě 90,0°c; po dobu 5,0 hodina
Po skončení předcházející, výše popsané operace, se vzniklá reakční směs ochladí na teplotu místnosti; a po při-
• · » * · φ · φ dání 80,0 mlj ledové vody, ae pH reakční směsi upraví pomocí 6N roztoku hydroxidu sodného; na hodnoty ptí 9 - 10. Vzniklá sraženina se poté odfiltruje odsátím, promyje se s vodou,, a vysuší.. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 35,0 ml horkého toluenu; vyčeří se s aktivním uhlí; a poté, co se zahustí na objem 30,0 mi; se ochladí na teplotu místnosti»
Po přidání 50,0 ml diisopropyletheru, se směs míchá při teplotě 0°C; po dobu 1,0 hodiny. Sraženina se poté odfiltruje, a po promytí s diisopropyletherem; se vysuší.
Získá se 2,29 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě béžové zbarvené,, pevné látky', ve výtěžku 76,0%. Teplota tání : 148,0 - 151,0°c;
Příklad 15)
Příprava ^3-methy1-4-/3-(3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazin-6yl-sulfanyl)-propoxy/-pyridin· me thanolu
Směs, připravená smícháním 570,0 mgj ( 2,90 mmolů); 3.nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazin-6-thiolu; dále 500,0 mgj (2,30 mmolů); /4-(3-chlorpfopoxy)-3-methylpyridin-2-yl/-methanolu; a 0,40 ml (2,90 mmolů); trie thy laminuj, v 10,0 mi; dimethylformamiduj, se zahřívá v atmosféře dusíku; při teplotě 100,0°c; po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše popsané, předcházející operace; se reakční směs ochladí na teplotu místnosti; a po přidání 100,0 ml vody; se 3x extrahuje vždy s 50,0 ml ethylacetátu.Zbylá látka ve formě olejovité konzistence;, se překrystalizuje z methanoiu.
Získá se 600,0 mg;, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě béžové zbarvené, pevné látky;, ve výtěžku 69,0%.
··
Teplota tání
135,0 - 136,0°c;
Příklad
16) ·· ···· • · · • · ··· • · · • · ·
9· ··· ·· ·· • · · · • · · · • ··· ··· • · ·· ··
Příprava (3-chlor-4-£ methyl-/2-(3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazin-6-yl-sulí’anyl)-ethyl/-aminoJ -pyridin-2-yl)-methanolu
Roztok, připravený v atmosféře argonu rozpuštěním 0,33 g ( 1,28mmolu)J ^3-chlor-4-/(2-chlor-ethyl')-methylamin.o/-pyridin-2-ylJ -methanolu; a 0,33 gj (1,68 mmolů); 3-nitroimidazo/1„2-b/-pyridafcin-6-thiolu; v 10,0 ml bezvodého dimethylformamidu, se smíchá s 0,25 mi; (1,53 mmolů); DBU; t.j» 1,8-diazabicyklo-/5,4,0/-undek-7-en; a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě 50,0°C po dobu 5,0 hodin.
Po skončení výše popsané, předcházející operace; se reakční směs ochladí na teplotu místnosti; a poté se naředí s ethylacetátem. Vzniklá sraženina se odfiltruje; a po promytí s ethylacetátem; a diethyletherem; se vysuší.
Získá se 0,36 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě béžové zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 71,0%.
Teplota tání
189,0 - 191„o°c;
Příklad 17)
Příprava /2-(1H-benzimidazol-2-yl-sulfanylmethyl)-3-chlor-pyridin-4-yl/-methyl-/2-(3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazin-6-ylsulfahyl)-e thyl/-aminu
99999 9 9 9999
9 99 9 9 9 999999 n_ 9 9 9 9 9 9 9 — — 99 999 999 999 99 99
Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladě 16); se reaguje 0,44 gj ( 1,0mmolu)J /2-(IH-besnzimidazol2-y1-sulfanyImethyl)-3-chlorpyridin-4-y 1/-(2-chlore thyl)-me thy1aminj dále 0,24 gj ( 1,2Ommolu); 3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazin-6-thiol| g 0,52 mlj(3,50 mmolu)J DBUJ t.j. 1,8-diazabicyklio> /5,4,0/-undek-7-enJ v 10,0 mlj dimethylformamidu.
Po krystalizaci z diisopropyletheru^, získá se 0,35 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě béžově zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 66,0%..
Teplota tání : 184,0 - 185,0°C;.
Příklad 18)
Příprava /3-chlor-2-(pyrimidin-2-yl-sulfanyImethyl)-pyridin-4yl/-methy1-/2?(3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazin-6-yl-sulfanyl-)ethyl/-aminu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 16; reaguje se 0,34 gj (1,02 mmolu); (2-chlorethyl)-/3-chlor-2-(pyrimidin- 2-yl-sulf any Ime thyl )-pyridin-4-yl/-me thy laminuj dále 0,20 gj ( 1,02 mmolu); 3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazin-6-thioluJ a 0,15 mlj ( 1,02 mmolu)J DBU; t.j 1,8-diazabicyklo-/5.4.0/undek-7-enJ v 10,0 ml dimethylformamidu.
Po krystalizaci z diisopropyletheru,, získá 3e 0,31 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě slabě béžově zbarvené,, pevné látky; ve výtěžku 62,0%.
174,0 - 175,O°CJ
Teplota tání ::
• · · · · • · · · • · · • · · · · • · · · · · ·
Příklad 19)
Příprava 6- ^3-/3-methyl-2-(1-fenyl-1H-tetrazol-5-yl-sulfanylE03 thyl)-pyridin-4-yl-sulfenyl/-propylsulfanylj -3<nitroimidazo/1,2-b/-pyridazinu·. hydrochloridu
Směs, připravená smícháním 07,61 gj (1,50 mrnolu); 6-/3-(2chlormethy1-3-methylpyridin-4-yl-sulfanyl)-propylsulfanyl/-3 nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinu; a 0,275 gj (1,50 mmolů); 1-feny 1-1 H-te tra zol-5-thiolu; ve 30,0 mi; isopropanolu; se zahřívá v atmosféře dusíku;, za refluxu pod zpětným chladičem;, po dobu 2,0 hodin·.
Po skončení výše popsané, předcházející operace^ se reakční směs ochladí na teplotu 0°c; a poté, co se míchá ještě dalších 0,50 hodiny; se zfiltruje». Vzniklá sraženina se promyje s isopropanolem, a za vakua se vysuší..
Získá se 0,84 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě béžové zbarvené, pevné lýtky;. ve výtěžku 95,0%.
Teplota tání :: 204,,0 - 207„0°c;
Příklad 20)
Příprava 4—(5— £ 3-methyl-4-/3-(3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridaziito-6-y l-sulf anyl)-propylsulf anyl/-pyridin-2-y 1-me thy lsulf anyl - tetrazol-1-yl)-fenolu
Směs, připravená smícháhím 0,61 gj (1,50 mrnolu); 6-/3-(2chlorme thy 1-3-me thylpyridin-4-yl-sulfanyl)-propylsulfanyl/-3nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinu;. a 0,30 gj (1,50 mrnolu); 4-(5merkaptotetrazol-1-yl)-fenolu; ve 30,0 ml, isopropanolu, se
9 · · » · » 9 ft 9 9 9
9 9 9 · 9
9
9 9 9 ft · · 9 9 • · • · · · zahřívá v atmosféře dusíku; ,za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 2,0 hodin.
Po skončeni výše popsané, předcházející operace, se reakční směs zahustí;, a vzniklý zbytek se vyjme do 30,0 ml vody,, a po upraveni pH, pomocí 2N<roztoku hydroxidu sodného, na hodnotu 9,o; se 4x extrahuje vždy s 20,0 ml, dichlorethanu» Po odděleni organické a vodné fáze; se spojené organické extrakty promyji s vodou; a po vysušení se síranem hořečnatým, se zahustí» Vzniklý zbytek se vyjme do 200,0 ml, horkého acetonitrilu; a po vyčeření s aktivním uhlím; a zfiltrování, se zahustí až na objem 50,0 mlj a následně se ochladí na teplotu 0°C.
Sraženina se odfiltruje, promyje se s acetonitrilem, a poté se vysuší»
Získá se 0,64 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě béžové zbarvené, pevné látky} ve výtěžku 75,-0%. Teplota tání : 92,0°c; ( rozklad);
Příklad 21)
Příprava 6-(3- £ 3-me thy 1-2-/1-(3-methy lpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl—sůlfanylmethyl/-pyridin-4-y1-sulfany lj -propylsulfanyl)-3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinu. hydrochloridu
Směs, připravené smícháním 2,13 gj (5,20 mmolu); 6-/3-(2chlorme thy 1-3-me thy1-pyrid in-4-y1-sulfany1) -propylsulfanyl/-3nitroimidazo-/1 ,;2-b/-pyridazinu; a 1,0 gj (5,20 mmolu); 1-(3methyl-pyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-thiolu; ve 100,0 mi; isopropanolu, se zahřívá v atmosféře dusíku; zsirěfluxu pod zpětným chladičem;, po dobu 3,0 hodin.
Po skončeni výše popsané, předcházející operace, se reakční ······ · · ·· ·· • · · · · · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
100 směs ochladí na teplotu O°CJ a poté, co se míchá po dobu další 0,50 hodiny*, se zfiltruje. Vzniklá sraženina, se vyjme do 75,0 ml, horké vody; a poté, co se vyčeří roztok aktivním uhlím, se zfiltruje,za horka, a následně se zahustí do sucha. Zbytek se poté překrystalizuje z isopropanolu,. zfiltruje;, a za vakua ge vysuší.
Získá se 1,44 gj Žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě slabě béžové zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 45,0%. Teplota tání : 180,0 - 182„0°c;,
Příklad 22)
Příprava 6- £ 3-/3-methy1-2-(1-pyndin-2-yl-1H-imidazol-2-ylsulf anylme thy l)-pyridin-4-y 1-sulf any l/-propyl-sulf sny ij -3 nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinu
Směs,, připravená smícháním 2,30 gj (5,60 mmolu); 6-/3-(2chlorme thy 1-3-me thylpyridin-4-y1-sulfany1)-propylsulfanyl/-3nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinu; a 1,0 gj (5,60 mmolu); 1-pyridin-2-yl-1H-imidazol-2-thioluJ ve 100,0 ml, isopropanolu;, se zahřívá v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 2,0 hodin.
Poté se reakční smés ochladí na teplotu místnosti; a po smíchání s 1,0 litrem vody; se extrahuje 4x vždy s 200,0 ml ethylacetátu.Po oddělení organické a vodné fáze, se spojené organické extrakty promyjí s vodou; a po vysušení se síranem hořečnatým, se zahustí. Vzniklý zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, ζβ použití směsi ethy láce táta: methanol :: amoniak; v poměrech 19,0 : 1,0 : 0,6; jako elučního činidla»
Frakce o R^ « 0,35, se zahustí, a provede se krystalizace • · · · » · · · » · · · • · · 999
9
- 101 z methanolu.
Získá se 0,45 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slábě béžovézbarvené, pevné látky,.
Teplota tání r. 146,0 - 149,0°c;
Příklad 23)
Příprava 6-/3-(2-methoxymethy1-3-methylpyridin-4-yl-sulfenyl)propylsulfanyl/-3-nitroimidazo-/1,2-W-pyridazinu
Ku suspenzi, připravené smícháním 1,23 Sr ( 3,0 mmolu); 6-/3-(2-chlormethyl-3-methylpyridin-4-yl-sulfanyl)-propylsulfanyl/-3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinuJ ve 75,0 mi; methanolu; se přidá 0,69 mlj 30%ního roztoku methoxidu sodného; a vzniklá reakční směs se zahřívá za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, se reakční směs ochladí na teplotu místnosti; a rozpouštědlo se za vakua odpaří,. Vzniklý zbytek se chromátografugje|na silikagelu, za použití směsi .toluenu a dioxanu; ( 5,0 : 1,0); jako elučního,činidla, a následně se překrystalizuje ze směsi diisopropyletheruj a ethylacetátu.
Získá se 0,34 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; ve formě bělavě zbarvené, krystalické látky;, ve výtěžku 28,0%.
107,0 - 1io,o°c;
Teplota tání :
• ·
- 102 • tt t
t ttt
Příklad 24)
Příprava 6- £3*./2-(4„6-dimethyl-pyrimidin-2-yl-sulfanylmethyl)3>methyl-pyridin-4-yl-sulfanyl/-propylsulfanylJ -3>nitroimidazo> /1„2-b/-pyridazinu
Suspenze,, připravená smícháním 0,35 g;(2„5O mmolu);. 4,6dimethyl-pyrimidin-2-thiolu;, a 1,03 gj,( 2,,50) mmolu); 6-/3>(2chlorme thy 1-3-me thy 1-py ri din-4-y 1-sulfany 1) -propylsulfanyl/-3> nitroimidazo-/1„2-b/-pyrid8zinu; se zahřívá v atmosféře dusíku,, za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 4„0 hodiny ve 50,0 ml 2-propsiíolu»
Po skončení výše popsané, předcházející operace,, sen reakční směs ochladí; a po smíchání se 100,0 mlj ledové vody, se upraví pH pomocí 40%ního vodného roztoku hydroxidu sodného,, na hodnotu pH 10,0| a. takto upravená směs se extrahuje s ethylacetátem» Po oddělení vodné a organické fáze, se spojené extrakty s ethylacetátem, promyjí s roztokem uhličitanu sodného;, a pctér po vysušení se síranem hořečnatým,, se za vakua odpaří»vzniklý zbytek se pře kry sta li tuje z acetonitrilu..
Získá se 0,93 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,,ve formě bezbarvé, pevné látky, ve výtěžku 76,0%»
Teplo-ta tání 145„O - 147,O°o;
Příklad 25)
Příprava 6-£3-/3Hnethy1-2-(4-methy1-pyrimidin-2-yl-sulfany1methyl)-pyridin-4-yl-sulfanyl/-propylsulfanylJ -3-nitroimxdazo-/1,2-b/-pyridazinu • · • · • · · ·
- 103 • · 4 · · · • I* · · · • 4 ··· ·· · • · · • · · 4 · · ·
Suspenze,, připravené smícháními 0,46 2^(2,,80 mmolu)ý 4methyl-pyrimidin>2-thiolu.. hydrochloridu;, a 1,03 gj: (2,5Q mmolu)J 6-/3-(2-chlormethy1-3-methyl-pyridin-4-y1-sulfanyl)-propyl sulf any l/-3-ni tr oimidazo-/1 ,.2-b/-pyridazinuJ v 50,0 mlj 2-propanolu, se zahřívá v atmosféře dusíku;, za refluxu pod zpětným chladičem; po dobu 4,0 hodinPo skončení výše popsanér předcházející operace, se reak?ční směs ochladí;, a po smíchání se 100,0 mi; ledové vody,, se upraví pH směai pomocí 40%ního vodného roztoku hydroxidu sodného, na hodnotu pH 10,0; a směs se extrahuje s ethylacetátemPo oddělení organické a vodné fáze, se ethylaeetátové extrakty spojí,, a promyjí se s roztokem uhličitanu sodného. Po vysušení se síranem hočečnatým,, se za vakua odpaří.
Vzniklý zbytek se chromátografuje na oxidu křemičitém;, za použití směsi toluenu a dioxanu; ( 2,0 : 1,0); jako elučního činidla',, a poté se pře kry sta li zuje z acetonitriluZíská se 0,49 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě bezbarvé, pevné látkyJ, ve výtěžku 3i9,0%•U
Teplota tání :: 136,,0 - 138,.0°c;
Příklad 26)
Příprava 2-£ 3-methy1-4-/3-(3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazin6-y1-sulfenyl )-propy lsulf any l/-pyridin-2-yl-me thy 1-sulf any ljj pyrimidin-4,5-diaminu- hydrochloridu
Suspenze, připravená smícháním 0,36 gj( 2,50 mmolu)J, 4,6diamino-pyrimidin-2-thiolu; a 1,03 gj ( 2,50 mmolů); 6-/3-(2 chlormetftyl-3-methyl-pyridin-4-sulfanyl)-propylsulfanyl/-3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazinu; ve 50,0 mi; 2-propanolu,, se
104 • · · · · · • fe ♦ • · · fe · · • · · · · • fe » t fe · « fefefe fe • fe fefefe fefefe • · · ♦ fe · · · · fe zahřívá v atmosféře dusíku,, za refluxu pod zpětným chladičem;, po dobu 6,0 hodin· po skončení předcházející, výše popsané operace,, se reakční směs ochladí na teplotu 4,P°c;. a vzniklá sraženina se odfiltruje; a po prpmytí s vychlazeným 2-propanolem„ se za vakua vysuší.· Surový produkt se trituruje s 15,0 ml horkého acetonitrilu, a po zfiltrování ae opět za vakua vysuší.·
Získá se 1,25 gj žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, pevné látky; ve výtěžku 90,.0%..
Teplota tání :: 215,,0 - 224 „0°C;,
Příklad 27)
Příprava /2-(1H'-tienzimidazol-2-yl-sulfanylmethyl)-3-chlorpyridin-4-yl/-methy1-/2-(3-nitroimidazo-/1,2-b/-pyridazin-6-yl-oxy)ethyl/-aminu. hydrochloridu
Rozto&, připravený rozpuštěním 7,50 gj 2-£/2-(1H-benzimidazol-2-yl-sulfanylmethyl)-3-chlorpyridin-4-yl/-methylaminoj-ethanoluj ve 75,0 mlj dimethylformamidu; se smíchá s 1,40'gJ 80%ní suspenze hydridu sodnéhoJ a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše popsané,, předcházející operace; se ku reakční směsi přidá po kapkách;, během 20,0 minut;, roztok, připravený rozpuštěním 4,30 gj( 21,50 mmolů); 6—chlor-3-nitro-imida— zo-/1,2-b/-pyridazinuJ, v 50,0 mlj tetrahydrofuranu; a tato smě® ae dále míchá po dobu 2,0 hodin. Poté se ku reakční směsi přidá 750,0 ml;, vody,, a směs se rozsáhle extrahuje s ethylacetáteur.. Spojené organické extrakty se poté promyjí s vodou, a po vysušení se síranem hořečnatým; se za vakua odpaří.
• 0 ·· » »4 4
F 4 4 · • 99 9 9 9
105
Vzniklý zbytek se chromstografuje na oxidu křemičitém,, za použití směsi toluen :: dioxan : amoniak; v poměrech 2,0 ::
1,0 : 0,10.; jako elučního činidla; a následně se překrystalizuje z ethyláce tátu.
Surový produkt se rozpustí ve 250,0 mi; vroucího 2-propenolu, a smíchá se s aktivním uhlím?» Po zfiltrování; a ochlazení filtrátu na teplotu 35,O°CJ se přidá 1,50 mrlj nasyceného roztoku chlorovodíku v diethyletheru;, a tato směs se následně ochla dí na teplotu 4,0°C. Vzniklá sraženina se promyje s 2-propanolem; a za vakua se vysuší»
Získá se 3,60 gj žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny,, ve formě slabě žlutě zbarvené,, pevné látky;, ve výtěžku 31,0%. Teplota tání :: 211,0 - 212„O°C;,
Příklad 28)
Příprava /2-(1H-oenzimidezol-2-y1-sulfanyImethyl)-3-chlorpyridin-4-yl/-me thy1-/3-(3-nitroimida zo-/1,2-b/-pyrida zin-6-yl-oxy)propy1/- /-aminu, hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladě 27)» včetně čistícího procesu; připraví se ze 3,0 g» (8,.20 mmolu); výchozí sloučeniny;, t.j. 3-£/2-(1K-benzimidazol-2-ylsulfanylmethyl)-3-chlorpyridin-4-yl/-methylaminoj -propan-1-olu; získaného v rámci výše popsaného Příkladu E2)J dále ze 1,72 (8,70 mmolu); 6-chlor-3-nitro-imidazo-/1,2-b/-pyridazinu;, a 0,62 g9f, 80%ní supenze hydridu sodného; 1,95 gj, žádané; v nadpise uvedené sloučeniny; ve výtěžku 42,0%»
202,,0 - 203,0°c;
Teplota tání • · · ·
- 106 Komerční využití
Vynikající aktivita sloučenin, dle víorce IJ a jejich solí,, vůči bakterii Helicobacter, umožňuje jejich použití jako účinných sloučenin^v humánní medicíně;, v rámci therapie onemocnění^ založených na působení bakterie Helicobacter».
Vynález se dále vztahuje na therapeutický postup u savců| zejména lidí; postižených nemocemi, založenými na působeni bakterie Helicobacter» Postup zahrnuje aplikaci therapeuticky účinných a farmakologicky tolerovaných množství jedné, nebo více sloučeniny dle vzorce IJ, a/nebo jejich farmakologicky tolerovaných solí; nemocnému jedinci»
Vynález se dále vztahuje na sloučeniny dle vzorce IJ a jejich farmakologicky tolerovaných solí;, použitelných pro léčbu nemocí, založených na působení bakterie Helicobacter,
Vynález podábně žahrnuje použití sloučeniny dle vzorce i; a jejich farmakologicky tolerovaných solí při výrobě léčiv, která jsou používána pro kontrolu nemocí; založených na působení bakterie Helicobacter,
Vynález se dále vztahuje na léčiva použitelná pro kontrolu bakterie Helicobecter,, která obsahují jednu,, nebo více sloučenin obecného vzorce i; a/nebo jejich farmakologicky tolerované sole»
Z kmenů Helicobacter,, proti kterým byla prokázána účinnost
ΦΦ ΦΦ • Φ Φ • ΦΦΦΦ
Φ Φ Φφ· ΦΦΦ
Φ Φ Φ
ΦΦΦ Φ · Φ Φ • · 9 · Φ · *
Φ Φ 9 · 9
9 Φ ΦΦ 9
9 9 9 ·
Φ Φ · ·
ΦΦ ΦΦΦ 99 9
- 107 sloučenin dle vzorce i; může být zmíněn zejména kmen Helicobscter pylori.
Léčiva jsou připravována postupy, známými per sej a důvěrně znýmými odborníkovi v příslušné oblasti. Podobně jako léčivý přípravek, jsou farmekologieky účinné sloučeniny dle vzorce Ij a jejich sole( = účinné sloučeniny); používány bučí jako takové; a nebo přednostně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými složkami; na př. ve formě tablet; obdukovaných tablet;, kapslí;, emulzí; supenzí;, gelů;, nebo roztoků,, přičemž obsah aktivní sloučeniny se pohybuje v rozmezí mezi 0,1 až 95%.
Odborník v příslušné oblasti je dobře obeznámen, na základě svých odborných znalostí; s pomocnými složkami, které jsou vhodné pro přípravu žádaných,, farmaceutických lékových forem.
Kromě roztoků; složek pro tvorbu gelů;, pomocných složek pro přípravu tablet;, a jiných aktivních složek vehikula; je možné použít na př. antioxidanty;. dispergační agens;, elulgátoryj prcfptipěnová agens;, chulová korigencia; konzervační látky; stabilizátory; barviva;, nebo složky,, usnadňující pronikání aktivních složek do příslušných cílových oblastí; a komplexotvorná agens; ( na př. cyklodextriny).
Aktivní sloučeniny mohou být aplikovány na př. parenterálně; ( na př. intravenózně); nebo zejména orálně.
Obecně jsou v rámci humánní medicíny aplikovány účinné složky v denních dávkách v rozmezí cca 0,2 až 50,0 mgj přednos ně mezi 1,0 mg, až 30,0 mg/kg/tělesné hmostnosti; a v případě schválení, ve formě několika;, přednostně 2 až 6 jednotlivých dávek tak;, aby se docílilo žádaného výsledku.
φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ φ φ φ φ φφ
108
Φ· φφφφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ
Sloučeniny zahrnuté do vynálezu, mohou být také aplikovány ve formě pevné, nebo volné kombinace; spolu se substancí,, neutralizující žaludeční kyselinu; a/nebo inhibující sekreci žaludeční kyseliny; a/nebo se substancí; vhodnou pro běžnou kontrolu Helicobacter pylori.
Substance, neutralizující žaludeční kyselinu, které zde mohou být zmíněny; zahrnují na př. hydrogenuhličitan sodný; nebo jiná antacida;( na pr. hydroxid hlinitý; hlinitan hořečnatý, nebo magaldrat)» Substance inhibující sekreci žaludeční kyseliny, které zde mohou být zmíněny, jsou na př. blokátory H2? ( na př. cimetidin, ranitidin); inhibitory Η /K -ATPázy;
( na př. lansoprazoi; omeprazolj nebo zejména pantoprazol); a také tak zvaná periferní anticholinergikaj( např.pirenzepinj telenzepin).
Substance, vhodné pro konvenční kontrolu Helicobacfcér pylori, které zde mohou být zmíněny, zejména antimikrobiální aktivní substance jako takové; jsou na př. penicilín GJ gentamycin;, erythromycinj clarithromycinj nitrofurazonj tinidazoi; nitrofurantoin;, furazolidonj metronidazoi; a amoxycillin; nebo ještě také soli bismutu; jako na př. citronan bismutitý» • · * ·
109 ♦ · · * · ·♦· • · · • · · ·» · · · • ·« 11 ·· · 1 1 · • 9 19 1 • · 111 111 1 1 · ··· ·· ··
Výsledky biologických zkoušek
Sloučeniny obecného vzorce I byly sledovány na svou účinnost proti Helicobacter pylori způsobem podle publikace Tomoyuki Iwahi a další, Antimicrobial Agents and Chemothera5 py, 1991, 490-496 při použití živného prostředí Columbia agar (Oxoid) při periodě růstu 4 dny. Pro sledované látky jsou hodnoty MIC 50 uvedeny v následující tabulce A, v níž je číslo sloučeniny shodné s číslem příkladu, v němž se popisuje výroba příslušné látky.
Pokud jde o účinnost in vivo proti Helicobacter felis u myší, byly sloučeniny sledovány způsobem podle publikace E.Dick-Hegedus a A.Lee, (Scand.J.Gastroenterol. 1991, 26,909-915). Účinné látky byly podávány perorálně v dávce 3x50mg/kg po dobu 4 dnů. V následující tabulce jsou uvedeny pro zkoumané látky hodnoty potlačení mikroorganismu v %.
Tabulka A
Sloučenina MIC50 mg/1
1 0,05
4 0,1
9 0,1
13 0,5
15 0,05
17 0,1
18 0,1
25 0,05
27 0,1
Zastupuje :
% eliminace
100
100
100
100
100
100
100
100
100
JUDr. ZDENKA/KOREJZOVÁ

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY1. Imidazopyridazinové deriváty obecného vzorce I substisulfoskde
    Rl znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, popřípadě tuovaný Rll, l-4C-alkylkarbonyl, l-4C-alkoxykarbonyl, kupinu - SO3H nebo cyklický nebo bícyklícký systém, substituovaný Rll a R12 a volený ze skupiny pyrrol, furan, thiofen, pyrazol, imidazol, imidazolin, oxazol, isoxazol, thiazol, thiázolin, ísothiazol, triazol, oxadiazol, thiadiazol, thiadiazol-l-oxíd, tetrazol, hexopyranozy, benzen, pyridin, pyridín-N-oxid, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, triazin, naftalen, chínolin, chinazolin, chinoxalin,, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, thiazolpyridin a imidazopyridin,
    Rll znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, l-4C-alkoxyskupinu, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxyskupinu, l-4C-alkylkarbonyl, aminoskupinu, l-4C-alkylkarbonyl- aminoskupinu, atom halogenu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-alkylthioskupinu, l-4C-alkylsulfinyl, l-4C~alkyl- sulfonyl, sulfoskupinu, nitroskupinu, ’ quanidinovou skupinu, fenyl, popřípadě substituovaný Rlll, pyridyl, popřípadě substituovaný Rlll, imidazolyldion, thiazolyl, l-4C-alkyl, substituovaný Rlll, -N(R112)R113 nebo -CO-N(R112)R113 a
    111 • · · fl··· fl··· • flflfl· · · ···· • * · · · · · ··· ··· * · · · · · · • fl flflfl flflfl flflfl ·· ··
    R12 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, fenyl nebo trifluormethyl
    Rlll znamená hydroxyskupinu, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyskupinu, karboxyskupinu, l-4C-alkoxykarbonyl, atom halogenu, aminosulfonyl nebo -N(R112)R113,
    R112 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, formyl, l-4C-alkylkarbonyl nebo l-4C-alkoxykarbonyl a
    R113 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl nebo
    R112 a R113 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány piperidinový nebo morfolinový zbytek,
    R2 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl nebo atom halogenu,
    A znamená 2-7C-alkylenový zbytek,
    X znamená chemickou vazbu, atom kyslíku nebo atom síry,
    Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo N-l-4C-alkyl,
    Z znamená atom kyslíku nebo síry, jakož i soli těchto sloučenin a jejich N-oxidy a také soli těchto N-oxidů.
  2. 2. Imidazopyridazinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ix kde
    4*4··· 4 · ·4 44
    4 · 4 · · · · 4 4 4 4 • · 99· 4 4 4 4 4 ·
    44 44 4 44 444 444
    4 4 4 4 4 4 4
    2_2_2 ·· **· ΙΜ *·· ·· ♦·
    Rl, R2, Α, Χ,Υ a Z mají význam, uvedený v nároku 1, jakož i soli těchto sloučenin, jejich N-oxidy nebo soli těchto N-oxidů.
  3. 3.Imidazopyridazinové deriváty obecného vzorce I po5 dle nároku 1, v nichž
    Rl znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkyl, substituovaný Rll, l-4C-alkylkarbonyl, sulsfoskupinu, nebo cyklický nebo bicyklický systém, substituovaný Rll a R12 a zvolený ze skupiny pyrrol, furan, thiofen, pyrazol, imidazol,
    10 imidazolin, oxazol, isoxazol, thiazol, thiazolin, isothiazol, triazol, 'oxadiazol, thiadiazol, thíadiazol-l-oxid, tetrazol, hexopyranozy, benzen, pyridin, pyridin-N-oxid, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, naftalen, chinolin, chinazolin, chinoxalin, benzimidazol, thiazolopyridin a imidazopyridin, při čemž
    15 Rll znamená vodík, l-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, l-4C-alkoxyskupinu, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxyskupinu, l-4C-alkylkarbonyl, aminoskupinu, l-4C-alkylkarbonylaminoskupinu, atom halogenu, trifluormethyl, trifluormethoxyskupínu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-al20 kylthioskupinu, l-4C-alkylsulfonyl, nitroskupinu, fenyl, fenyl, substituovaný Rlll, pyridyl, pyridyl, substituovaný Rlll, imidazolyldion, thiazolyl, l-4C-alkyl, substituovaný Rlll, -N(R112)R113 nebo - CO-N(R112)R113,
    R12 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl,
    25 l-4C-alkoxyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo fenyl,
    Rlll znamená hydroxyskupinu, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyskupinu, karboxyskupinu, atom halogenu, aminosulfonyl nebo - N(R112) R113,
    113
    ΦΦΦ · · φ · φ · φ·· φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φφ
    R112 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkylkarbonyl nebo l-4C-alkoxykarbonyl a
    R113 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
    R2 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl nebo atom 5 halogenu,
    A znamená 2-7C-alkylenovou skupinu,
    X znamená chemickou vazbu, kyslík nebo síru,
    Y znamená atom kyslíku nebo síry nebo N-l-4C-alkyl,
    Z znamená atom kyslíku nebo síry,
    10 jakož i soli těchto sloučenin, jejich N-oxidy a také soli těchto N-oxidů.
  4. 4.Imidazopyridazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
    R1 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkyl, sub15 stituovaný Rll, l-4C-alkylkarbonyl, sulfoskupinu, nebo cyklický nebo bicyklický systém substituovaný Rll a R12 a volený ze skupiny imidazol, tetrazol, hexopyranozy, pyridin, pyridín-N-oxid, pyrimidin, benzimidazol a thiazolopyridin,
    Rll znamená vodík, l-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 1-4C20 alkoxyskupinu,l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxyskupinu,l-4C-alkoxykarbo nyl, aminoskupinu, atom halogenu, trifluormethyl, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, l-4C-alkoxykarbonyl, l-4C-al- kylthioskupinu, l-4C-alkylsulfonyl, fenyl, fenyl, substituovaný Rlll, pyridyl, pyridyl, substituovaný Rlll, imidazolyldion, thiazo25 lyl, l-4C-alkyl, substituovaný Rlll nebo -N(R112)R113,
    R12 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, aminoskupinu, nebo hydroxyskupinu,
    Rlll znamená hydroxyskupinu, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyskupinu nebo -N(R112)R113,
    00 ·
    114
    0 0 000
    0 0 · »
    0 0 0
    00 000 0
    0 »
    0 0
    000
    R112 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl nebo l-4C-alkylkarbonyl a
    R13 znamená atom vodíku nebo l-4C-alkyl,
    R2 znamená atom vodíku, l-4C-alkyl nebo atom halogenu,
    A znamená 2-5C-alkylenovou skupinu X znamená chemickou vazbu, atom kyslíku nebo síry,
    Y znamená atom kyslíku nebo síry nebo N-l-4C-alkyl,
    Z znamená atom kyslíku nebo síry, jakož i soli těchto sloučenin, jejich N-oxidy a také soli těchto N-oxídů.
  5. 5. Imidazopyridazinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I* v nichž
    Rl znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkyl, substituovaný Rll, l-4C-alkylkarbonyl, sulfoskupinu- SO3H, nebo cyklický nebo bicyklický systém, substituovaný Rll a R12, zvolený ze skupiny imidazol, tetrazol, pyrimidin, pyridin a benzimidazol,
    Rll znamená atom vodíku, l-4C-alkyl, l-4C-alkoxyskupinu, l-4C-alkoxy-l-4C-alkoxyskupinu, l-4C-alkylthioskupinu, l-4C-alkylsulfonyl, fenyl, fenyl,
    115 • φ · · φ * • φ φ • φφφφ • φ φ • · · φ» φφφ φφφ φ φ· substituovaný Rlll, pyridyl, pyridyl, substituovaný Rlll nebo thiazolyl,
    R12 znamená atom vodíku,
    Rlll znamená hydroxyskupinu nebo l-4C-alkyl,
    R2 znamená l-4C-alkyl nebo atom halogenu,
    A znamená 2-4C-alkylenovou skupinu,
    X znamená chemickou vazbu, nebo atom kyslíku nebo síry,
    Y znamená atom kyslíku nebo síry nebo N-l-4C-alkyl,
    Z znamená atom kyslíku nebo síry, jakož i soli těchto sloučenin a jejích N-oxidy nebo soli těchto N-oxidů.
  6. 6. Imidazopyridazinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ix, kde
    R1 znamená benzimidazol -2-yl,
    R2 znamená l-4C-alkyl nebo atom halogenu,
    A znamená 2-4C-alkylenový zbytek
    X znamená chemickou vazbu, atom kyslíku nebo síry,
    Y znamená atom kyslíku nebo síry nebo N-l-4C-alkyl, Z znamená atom kyslíku nebo síry, jakož i solí těchto sloučenin, jejich N-oxidy, nebo soli těchto N-oxidů.
    9 99 ·· ·· · φ· ·
    9 9 9 9 9 • 9 999 999
    9 9 9
    999 99 99
    116 f« «··« 9
    9 9 9 9 9 • 9 999 9
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9
    99 99 9 9 99
  7. 7.Imidazopyridazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X znamená atom siry, Y znamená atom síry a Z znamená atom síry.
  8. 8. Imidazopyridazinové deriváty obecného vzorce I
    5 podle nároku 1, v nichž A znamená 2-4C-alkylenový zbytek, X znamená atom síry, Y znamená N-l-4C-alkyl a Z znamená atom kyslíku.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje imidazopy10 ridazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnými látkami.
  10. 10. Použití imidazopyridazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 k potlačení bakterií Helicobacter.
    Zastupuje
CZ19992224A 1997-12-18 1997-12-18 Imidazopyridazinové deriváty CZ222499A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19992224A CZ222499A3 (cs) 1997-12-18 1997-12-18 Imidazopyridazinové deriváty

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19992224A CZ222499A3 (cs) 1997-12-18 1997-12-18 Imidazopyridazinové deriváty

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ222499A3 true CZ222499A3 (cs) 2000-04-12

Family

ID=5464583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992224A CZ222499A3 (cs) 1997-12-18 1997-12-18 Imidazopyridazinové deriváty

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ222499A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018339068B2 (en) Combination pharmaceutical agents as RSV inhibitors
EP2858983B1 (en) Tnf-alpha modulating benzimidazoles
CA3150515A1 (en) PRMT5 INHIBITORS IN COOPERATION WITH MTA
WO2008083356A1 (en) Substituted triazoles useful as axl inhibitors
US5859030A (en) Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
US6043242A (en) Imidazopyridazines
CZ222499A3 (cs) Imidazopyridazinové deriváty
FI110778B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen aryylitioalkyylitiopyridiinien valmistamiseksi
US6107312A (en) Thiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria
US5922720A (en) Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria
JP2002516324A (ja) ピリミジン−アミノメチル−ピリジン誘導体、その製造方法及びヘリコバクター細菌の制御のためのその使用
JPS59231091A (ja) ７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタ−２−エン誘導体
MXPA99005858A (en) Imidazopyridazines
CZ20033474A3 (en) Novel pyridylmethylaminopyrimidines
WO2023250157A1 (en) Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
CZ20004376A3 (cs) Deriváty pyrimidin-aminomethyl-pyridinii
AU2002314064A1 (en) Novel pyridylmethylaminopyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic