CZ227399A3 - Kabelový řetěz - Google Patents

Description

Použití derivátu N-(4-arythiazol-2-yl)sulfonamidu jako kynurenin-3-hydroxylázových inhibitorů, derivát sulfonamidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká použití derivátu N-(4-aryth i azo 1-2-y1)su1fonamidu jako kynurenin-3-hydroxylázových inhibitorů, nových derivátů této třídy sulfonamidu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují a jsou vhodné pro ošetřování a prevenci neurodegenerativních a neurologických onemocnění.

Dosavadní stav techniky

2-Th iazoly1 sulfonam idy jsou dlouho známy. Americký patentový spis číslo 2 611770 popisuje například N-(2-thiazolyl)-2hydroxypyrimidin-5-sulfonamidy jako účinné látky proti virovým onemocněním a proti onemocněním, která způsobují mikroorganismy .

Isoxazolylsulfonamidy s endothelinantagonistickou aktivitou kromě jiného pro ošetřování poruch centrálního nervového systému, jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP 569193 .

Světový patentový spis číslo W0 94/27979 popisuje deriváty sulfonamidu, které obsahují různé heterocykly a ktaré mají endothelinantagonistickou aktivitu.

Jsou také známy četné specifické 2-arylsulfonamido-4fluoraryIthiazoly s proti houbovou účinností (Agr. Biol. Chem., 40 (6), str. 1129 až 1135, 1976).

- 2 Rovněž jsou známy četné specifické th i azo 1y1su1fonam idy s pesticidní účinností (J o ur. Indian Chem. Soc., svazek 39, číslo 2, 1962).

Přesto se derivátům s u 1 f o n a m i d ů a možnostem jejich využití v lékařství věnuje stálá pozornost.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití derivátu N-(4-arythiazol2-y1)sulfonamidusu1fonam idu obecného vzorce I

kde znamená

R skupinu alkylovou, fenylovou, benzylovou, naftylovou, pyridylovou nebo thienylovou, popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, aIkoxyskupi nu, alkylkarbonylaminoskupinu, atom halogenu, cykloalkylovou skupinu, nitroskupinu , am i noskup i nu, methylendioxyskupinu, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, přičemž aromatická jaádra jsou popřípadě sama substituována ni troskupinou, atomem halogenu nebo am inoskupinou,

R¹ až R⁴ atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, benzyloxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo

- 3 několika alkylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami, nitroskupinami, aminoskupinami nebo hydroxyskupinami, přičemž fUa R² nebo R² a R³ mohou vytvářet benzenové jádro, které je popřípadě substituováno atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou nebo aIkoxyskupinou, přičemž alkyl a alkoxy jako skupina nebo podíl mají vždy 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodných solí jako kynurenin-3-hydroxylázových inhibitorů při ošetřování a prevenci neurodegenerativních poruch, neurologických poruch, které jsou důsledkem aktivace imunního systému nebo psychiatrického onemocnění. Deriváty sulfonamidu obecného vzorce I jsou proto vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ořetřování a pro prevenci uvedených stavů.

S překvapením se totiž zjistilo, že 2-thiazolylsulfonamidy obecného vzorce I a jejich soli mají překvapivě vysokolu účinnost jako kynurenin-3-hydroxylásové inhibitory. Kynurenin-3hydroxylásové inhibitory samotné nebo v kombinaci s kynureninem nebo s tryptofanem mají terapeutický význam ve všech poruchách a stevech, které jsou spojeny se špatnou funkcí glutamatergické neurotransmise a/nebo které vedou k nadměrné produkci chinolinové kyseliny. Mezi těmito poruchami jsou nejen neurodegenerativní poruchy (Huntingtonova nemoc, AIzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, amyotrofní laterální sklerosa, epilepsie), následky mrtvice a/nebo mozkové ischemmie, hypoxie, mu11i infarktová demence, následky mozkového trauma nebo poškození jakož také trauma a poškození míchy, neurologické porychy způsobené aktivací imunitního systému (například dementní komplex AIDS, infekce, například virová nebo bakteriální meningitis a rakoviny v mozkové oblasti), autoimunitní onemocnění (rozptýlená skleróza), jakož také psychiatrická onemocnění

- 4 (schizofrenie, chronická úzkost).

Kromě toho se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I mají protibakteriální účinnost například proti bakteriím Staphyloccocus aureus a Streptococcus pyogenes. Pro toto působení mají sloučeniny obecného vzorce I zvláštní význam, protože dvojí působení jednoho farmaceutického prostředku je při určitých typech onemocnění výhodné, například při bakteriální meningitidě nebo při infekcích, které jsou způsobeny demenčním komplexem AIDS.

Vynález se proto týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí pro ošetřování a prevenci onemocnění shora uvedeného typu a pro výrobu odpovídajících farmaceutických prostředků, dále se týká nových sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a použití těchto nových sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků obsahujících tyto nové sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli.

Pro ošetřování a prevenci shora uvedených nemocí jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R skupinu 4methylfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-aminofenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou nebo 2-naftylovou skupinu a R¹ až R$ atom vodíku, atom fluoru, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu nebo R² a R³ spolu dohromady benzenový kruh. Jakožto příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se uváděj í:

4-methoxy-N-(4-naftalen-2-ylthiazol-2-yl)benzensufonamid, 4-amino-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid, 4-methyl-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid, 3,4-dimethoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensuf onamid, 4-methoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid, [4-(3-nitrofeny1) thiazol-2-y1]am id naftalen-2-sulfonové kyše

- 5 liny ,

N-[4 -(2-fluor-5-trifluormethy1feny1)thiazol-2-y1]-4-methyIbenz ensulf onamid,

N-[4-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid, 4-methyl-N-[4-(4-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid, 4-amino-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid a 3,4-dimethoxy-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol2-yl]benzensufonamid.

Výrazem “alkyl se zde vždy míní nascená uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 7, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, s-butylová a terč.-butylová skupina. Případným výrazem nižší v této souvislosti se míní skupina s 1 až 7, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku

Výrazem alkoxy se vždy míní shora definovaná alkylová skupina, vázaná prostřednictvím atomu kyslíku.

Výrazem uvolňovaná skupina se vždy míní kovoalkylová skupina, jako je tributy1cínová skupina nebo kovohalogenová skupina, například skupina chloridu zinečnatého nebo skupina kyseliny borité.

Výrazem atom halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Novými sloučeninami obecného vzorce I, kterých se vynález rovněž týká, jsou sloučeniny obecného vzorce IA až IE a jejich soli, které spadají pod obecný vzorec I

kde má R1 až R ⁴ shora uvedený význam a kde znamená

R⁵ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, R6 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxy skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a n 0 nebo 1 , přičemž R⁵ a R⁶ spolu dohromady tvoří popřípadě me thy 1 end ioxyskupinu a za podmínky, že oba tyto symboly R³ a R& neznamená jí současně atom vodíku;

( IB ) kde znamená R⁷ až R⁹ atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupi nu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo 4-nitro-fenoxyskupinu za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R⁷ až R⁹ znamená atom halogenu;

- 7 kde R¹, R³ a R⁴ mají shora uvedený význam a kde znamená

R10 aminoskupinu nebo skupinu -NHCOR¹²,

R¹² alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

R¹¹ atom vodíku, hydroxyskupi nu, nitroskupi nu, kyanoskupinu, aminoskuinu, trifluormethylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, trif1uormethy1ovými skupinami, nitroskupinami, aminosku pinami nebo hydroxyskupinami, přičemž R¹¹ a R³ spolu dohromady popřípadě vytvářejí fenylové jádro;

kde R¹ až R⁴ a R¹² mají shora uvedený význam;

kde R¹ až R⁴ a R¹² mají shora uvedený význam.

Způsob přípravy nových derivátu sulfonamidu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se

a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

- 8 se vhodným sulfonylhalogenidem obecného vzorce III

R - SO2X (III) kde R, R¹ až R⁴ mají shora uvedený význam a X znamená atom halogenu,

b) odštěpuje se uvolňovaná skupina ze sloučeniny obecného vzorce IV kde R, R¹ až R⁴ mají shora uvedený význam a R^lú znamená skupinu chránící sulfonamidovou skupinu,

c) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce V

NH—C—NH₂ tv) kde R má shora uvedený význam, se vhodnou sloučeninou obec ného vzorce VI

O II x-ch₂-c· (VI I kde R¹ až R⁴ a X mají shora uvedený význam za získání thiazolového derivátu obecného vzorce I, nebo

d) se nechává reagpovat, vhodná sloučenina obecného vzorce IV, kde znamená R² nebo R^ atom bromu nebo jodu a R 'a/nebo R⁴

- 9 znamenají jinou skupinu než atom bromu nebo jodu, se sloučeninou obecného vzorce VII

(VH ) kde znamená L uvolňovnou skupinu a každé R^1Z* stejnou nebo odlišnou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupi nu, aminoskupinu nebo hydroxyskup i nu nebo se

e) hydroiyzuje sloučenina obecného vzorce I, kde znamena R fenylovou skupinu substituovanou a Iky 1karbony 1aminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a R¹ až R⁴ mají shora uvedený význam na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R fenylovou skupinu substituovanou aminoskupinou a

f) popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I na svoji farmaceuticky vhodnou sul.

Při způsobu podle varianty a) se sloučenina obecného vzorce II nechává reagovat s odpovídajícím suIfony lhalogenidem obecného vzorce III za mícháni po dobu několika hodin v při tomnosti pyridinu.

Jakožto obzvláště dobře vhodné sulfonylhalogenidy se příkladně uvádějí: p-1oluensu1fony1ch1or id, p-methoxybenzensulfonylchlorid, p-chlorbenzensulfonylchlorid, 3,4-dichlorbenzensulfonylchlorid , benzo[1,3]dioxo1-5-su1fony 1chlor id, 5-isopropylpyridin-2-sulfonylchlorid, 3,5-dichIor-4-nitrofenoxybenzoylchlorid, nafta 1en-2-su1fony1 ch 1 or id , 4-cyklohexylbenzensulfonylchlorid, 4 - isopropy 1benzensu1fony 1 chlor id, 4-acetaminobenzensulfonylchlorid, 3,4-dimethoxybenzensulfonylchlorid, 5terc.-butyl th i ofen-2-sulfonylchlorid a butansulfonyleh lor id .

- 10 Při způsobu podle varianty b) se ze sloučeniny obecného vzorce IV odstraňuje chránící skupina. Vhodné chránící skupiny a způsoby jejich odstraňování jsou pracovníkům v oboru dobře známy, přičemž jsou však výhodnými skupiny, které se mohou odštěpovat za podmínek, za kterých nejsou další strukturální prvky sloučenin obecného vzorce IV napadány. Všechny známé chránící skupiny pro sulfonamidy jsou vhodné jakožto skupiny chránící sulfonamidovou skupinu, přičemž zvláště výhodná je methoxymethylenová skupina (MOM). Odštěpení chránící skupiny se provádí v kyselém prostředí, například přidáním kyseliny chlorovodíkové.

Při způsobu podle varianty c) se sloučenina obecného vzorce V a sloučenina obecného vzorce VI nechávají reagovat za vytvoření thiazolového kruhu, představujícího další možnost přípravy sloučeniny obecného vzorce I. Obvykle se vhodně substituovaný derivát sulfonylmočoviny, rozpuštěný v alkoholu, například v ethanolu, nechává reagovat se vhodným derivátem 2-halogen-l-fenyl-l-ethanonu, přičemž se reakční směs vaří po krátkou dobu.

Při způsobu podle varianty d) se sloučenina obecného vzorce IV nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII. Obvykle se tato reakce provádí v přítolmnosti katalyzátoru, například tetrakis(trifeny1fosfin)pa1lad ia a chloridu lithného s arylkovovou sloučeninou, například fenylboritou kyselinou, v přítomnosti uhličitanu draselného. Jakožto rozpouštědla se obvykle použíává toluenu. Získá se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R² fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethyloyvou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a hydroxyskupinu.

Při způsobu podle varianty f) se soli sloučeniny obecného

- 11 vzorce I připravují o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. Zásadité sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou například reakcí s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodikovou, fosforečnou, sirovou, citrónovou a s kyselinou p-toluensulfonovou. Kyselé sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na farmaceuticky vhodné adiční soli se zásadou například reakcí se vhodnou zásadou: vhodnými jsou soli alkalických kovu jako sodné nebo draselné nebo soli kovů alkalických zemin, jako hořečnate nebo vápenaté.

Výchozí látky obecného vzorce II, III, IV, V, VI a VII pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou o sobě známe nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Pracovníkům v oboru jsou takové způsoby známé. Příprava některých meziproduktů je kromě toho popsána v příkladu 52 až 65.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II je možný podle následujícího schéma 1.

⁰ 9 3 i r⁴ JÍ Rí^vIa ^s Rs

Π __. II Η,Ν-^ΝΗ, í

R^'V'R' r^T N r2 R² R¹ (vm) () (ný přičemž R¹ až R⁴ mají shora uvedený význam a X znamená atom halogenu.

Jak shora uvedeno, mají deriváty sulfonamidu obecného vzorce I hodnotné farmakologické vlastnosti a může se jich proto používat k ošetřování nebo k prevenci nemocí nebo stavu, které jsou spojeny se špatnou funkcí glutamatergické neurotransmise a/nebo vedoucích k nadměrné produkci chinolinové kyseliny.

- 12 Kynurenická kyselina a chinolinová kyselina, dvě specifické substance odbourání tryptofanu přes kynurenin, ovlivňují N-methyl-D-aspartátová (NMDA) vazebná místa glutamátového receptoru. Změny hladiny těchto dvou látek ve tkáních jsou spojeny s neurologickými poruchami a s psychiatrickými nemocemi. Chinolinová kyselina je silně neurotoxická, zatímco kynurenická kyselina vyvíví neuroprotektivní působení. Enzym kynurenin3-monooxygenáza (kynurenin-3-hydroxyláza) je zodpovědný v cestě odbourání tryptofanu za konvezi kynureninu na 3-hydroxykynurenin, což je prekursor chinolinové kyseliny. Inhibitory tohoto enzymu na jedné staně snižují vytváření neurotoxinové chinolinové kyseliny a na druhé straně vedou ke vzrůstu vytváření neuroprotektivně působící kynureninové kyseliny zvýšenou dostupností kynureninu zprostředkovávanou touto inhibicí.

Stanovení kynurenin-3-hydroxylázy in vitro a ex vivo

Inhibiční působení kynurenin-3-hydroxylázy podle vynálezu je možno stanovit in vitro a ex vivo o sobě známými způsoby. Zkoušené prostředky se zkoumají testy popsanými v literatuře (J.B. Erickson, E.M. Flanagan, S. Ruso a J.F. Reinhard [Anal. Biochem. 205, str. 257 až 262, 1992]).

in vitro: Zdrojem enzymu je mitochondriální přípravek ze syrových krysích ledvin v pufru fosfátu draselného s hodnotou pH 7,4 a obsahujícího EGTA v poměru 1:70 (hmotnost/objem), udržovaný ve zmrazeném stavu na teplotu - 80 ’C. Enzymový test pro stanovení in vitro se odlišuje od dále popsaného stanovení ex vivo použitím uvedeného mitochondriálního přípravku jako zdroje enzymu a předběžnou 15-minutovou inkubací enzymu s testovanými látkami při teplotě 37 'C.

ex vivo: Testované látky se podávají orálně krysím samcům o hmotnosti 100 až 140 g v dávce 30 μmol/kg. Ledviny a část jater se ze zvířat usmrcených po 2 hodinách vyjmou a před použitím se zmrazí na teplotu -80 *C. Ke změření enzymového

- 13 působení se orgány homogenizují v poměru 1:10 (hmotnost/objem) v sacharzóze obsahující TRIS/HC1 pH 7,4 a PMSF.

Měření enzymového působení

Schema typického postupu prováděného v inkubační zkumavce vhodné velikosti nebo na mikrotitrové destičce:

- 25 μΐ zkoušené látky ve vhodné koncentraci (in vitro) nebo homogenizačni pufr (ex vivo)

- 25 μΐ pufru 0,2M fosfátu draselného obsahujícího 0,4 jednotek dehydrogenázy glukóza-6-fosfát

- 25 μΐ mitochondriá1ního přípravku (in vitro) nebo homogenátu ledvin nebo jater (ex vivo)

- předběžná inkubace: 15 minut při teplotě 37 ’C (pouze in vitro)

- 25 μΐ substrátu L-kynureninu obsahujícího L-³H-3-kynurenin (0,1 μθΐ)

100 μmol chloridu hořečnatého 4 mmol, NADPH 200 μmol glukózy-6-fosfátu 3 mmol (konečná koncentrace)

- inkubace: 10 minut (in vitro) nebo 2 minuty (ex vivo) při teplotě 37 *C v třepačce

- 150 μΐ 10% suspense aktivního uhlí (Nořit A) ve vodě (k odstranění nezreagované označené látky)

- třepání přibližně 1 minutu

- odstředění 4 minuty za počtu otáček 4000/min

- přenesení do 50 μΐ supernatantu prostého dřevěného uhlí do odměřovací nádoby

- přísada 150 μΐ příslušného zářiče k odečtení radioaktivity nyní tritiované vody, což je měřítkem existujícího enzymového působení.

Hodnota IC50 je mírou síly enzymové inhibice in vitro navozené testovanými látkami. Je to koncentrace testované látky, která přivodí přibližně 50% inhibici enzymového působení.

- 14 Hodnota EDso, nebo není-li jí dosaženo, procento inhibice po podání jediné dávky, je mírou síly enzymové inhibice ex vivo, navozené testovanými látkami. Hodnota EDso je takovou dávkou testované látky, která vede k 50% enzymové inhibici v homogenizátech zkoumané tkáně.

Tabulka

Součen i na podle příkladu	% omezen í t při 1 μΜ	IC50 [μΜ]	% omezení 30 μΜ/kg p.o v játrech	ED50 μΜοΙ/kg p.o.v játrech
3 A		0,04	43,00
6 B	4,58	0,065	54,00
8 C	5.00	0,044	23,00	9,0
D	4,00	0,03	20,00
21 E	2,00	0,026	10,00	V
32 F	2,50	0,043		17,0
41 G	18,00	0,050		17,0
42 H	1,40	0,015		4,6
46 I	4,70	0,022		5,3

- 15 A 4-methyl-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid,

B N-[4~(3-dimethoxyfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensufonam i d ,

C 4-methoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid,

D [ 4-(3-nitrofeny1)thiazo1-2-y1]amid naftalen-2-sulfonové kyseliny ,

E 3,4-dimethoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensuf onamid,

F N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid,

G N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methoxybenzensuIfonamid,

H 4-amino-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2y1]benzensufonamid a

I 3,4-dimethoxy-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol2-yl]benzensufonamid.

Jak shora uvedeno, mají některé sloučeniny také antibakteriální účinek, například proti mikroorganismu Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes.

Z uvedené tabulky vyplývá, že antibakteriální působení dvou zvolených sloučenin je porovnatelné se známou antibakteriální sloučeninou sulfamethoxazol (SMZ). Kromě toho se provedlo srovnání s trimethoprimem (TMP).

Typ	Kmen	BCB	TMP	SMZ	Př . 42	Př . 46
Staphylococcus
aureus Enterococcus	ATCC	25923	1003/04	0,5	32	16	32
faecellis Streptococcus	ATCC	29212	1003/28	0,125	>256	>256	>256
pneumoniae Streptococcus	ATCC	49619		4	>256	>256	>256

pyogenes	B15	1003/35	2	16	16	64
Listeria
monocytogenes	BK23	1003/55	0,25	>256	>256	>256
Eschr ichia
col i	ATCC25922	1001/04	1	128	256	>256
Pseudomonas
aeruginosa	BA	1004/01	8	>256	>256	>256

Způsob stanovení antibakteriálního působení

Minimální inhibiční koncentrace (MIC v pg/ml) se stanoví způsobem mikroředění za použití isosensotestového bujónu (Oxoid) doplněného 3 % koňské krve pro Streptococcus a Listeria. Inkokulační množství je přibližně 5xlO⁵ CFU/ml. Po 18-hodinové inkubaci při teplotě 37 ’C se destičky vyhodnotí při 650 nm. MIC se stanoví jako nejnižší koncentrace účinné látky, která přivodí přibližně inhibici růstu 2.80% v porovnání s kontrolním vzorkem.

Derivát sulfonamidu obecného vzorce I a jeho farmaceuticky vhodné soli se mohou používat jako léčiva například v podobě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat orálně, například v podobě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí a suspenzí. Podávat se však také mohou rektálně, například v podobě čípků nebo parenterálně, například v podobě vstrikovatelných roztoků.

Deriváty sulfonamidu se mohou zpracovávat s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči pro výrobu farmaceutických prostředků. Jakožto nosiče pro tablety, povlečené tablety dražé a trvrdé želatinové kapsle se mohou používat například laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina steararová a její soli. Vhodnými nosiči pro

- 17 měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly. V závislosti na povaze účinné látky měkké želatinové kapsle nemusejí obsahovat žádné nosiče, zpravidla je však obsahují. Vhodnými nosiči pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glykóza. Vhodnými nosiči pro výrobu čípku jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polotekuté nebo tekuté polyoly.

Kromě toho mohou frmaceutické prostředky obsahovat konzervační přísady, ztekucovadla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla a látky obvykle používané pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla a antioxidanty. Mohou obsahovat také další farmaceuticky účinné látky. Množství podávané dávky sloučeniny obecného vzorce I kolísá v širokých mezích a závisí na individuálních požadavcích každého jednotlivého ošetřovaného případu. Obecně přicházejí v úvahu při intravenozním podávání denní dávky přibližně 1 až 1000 mg.

Vynález se tedy týká, jak shora uvedeno, použití derivátů sulfonamidu obecného vzorce I a jeho farmaceuticky vhodné soli k léčení a k prevenci neurodegenerativních nemocí a neurologických poruch, souvisejících z aktivace imunitního systému nebo psychiatrických onemocnění a pro výrobu odpovídajících léčiv.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N~[4-(4-Hydroxy-3-methylfenyl)thiazol-2-yl]-4-metylbenzensulf onam i d

- 18 Roztok 26 g 4-toluensulfonylthiomočoviny ve 225 ml e t h a nolu se zpracuje 25,9 g 2-brom-1-(4-hydroxy-3-methy 1feny1)ethanonu a nechá se stát při teplotě místnosti 3 dny a pak se krátce povaří. Reakční směs se odpaří k suchu ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se extrahuje jednou ethy1acetátem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografi i na 500 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:1). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentruje a po překrystalování z 50% ethanolu se získá 10,1 g N-[4 - (4-hydroxy-3-methy 1feny1) th i azo1-2-y1]-4-metyIbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 168 až 170 ’C (za rozkladu).

Příklad 2

N-[4-(3-Kyanofenyl)thiazol-2-yl]-4-metylbenzensulfonamid

Směs 0,5 g 3-(2-am i noth i azo1-4-y1)benzonitrilu s 0,52 g p-toluensu1fony 1chloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná červeně zbarvená sraženina se vlije do 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a takto oddělená pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování z 80 ml 50% ethanolu je 0,35 g N-[4-(3-kyanofeny1) th iazo1-2yl ]-4-mety1-benzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání >250 *C.

Příklad 3

4-Methyl-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(3-nitrofeny1) thiazol-2-ylam inhydrochloridu a 0,42 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml

- 19 pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspenze se vlije do 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a takto oddělená pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 10 ml ethanolu a 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování ze 40 ml 50% ethanolu je 0,35 g 4-methyl-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazo1-2-y1]-benzensu1fonam idu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 187 až 189 ’C.

Příklad 4

N-[4-(4-Bezyloxy-3-methoxyfenyl)thiazol]-2-yl)benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,27 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledný, červeně zbarvený roztok se vlije do 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát vždy 50 ml methy1ench1 or idu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na 40 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému diethy1ether/hexan 2:1. Výsledkem koncentrace frakcí, obsahujících produkt, je 0,35 g N-[4(4-bezyloxy-3-methoxyfenyl)thiazol]- 2-y1)benzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 152 až 155 ’C.

Příklad 5

N-[4-(3,4-bis-Bezyloxyfenyl)thiazol]-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(3,4-bis-benzyloxyfeny1)thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,23 g p-toluensulfony 1 chlor idu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledný, červeně zbarvený roztok se

- 20 vlije do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát vždy 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 15 ml 2N roztoku chloridu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování z 50 ml 60% ethanolu je 0,33 g N-[4-(3 , 4-bis-bezyloxyfeny1) thiazol]-2-y1]-4-methyIbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 158 až 161 ’C.

Př íklad 6

N-[4-(3,4-Dimethoxyfenyl)thiazol]-2-yl]-4-methylbenzensulfonam i d

Směs 0,5 g 4-(3,4-dimethoxyfeny1) th i azol-2-ylam in)hydrobromidu a 0,33 g p-1oluensu1fony 1chloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledný, červeně zbarvený roztok se vlije do 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát vždy 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografií na 35 g silikagelu Kiselgel 60 za použití d i ethyletheru jako elučního činitele. Frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují, rozpustí se v 50% ethanolu přidáním malého množství 2N roztoku hydroxidu sodného a vysráží se 2N kyselinou chlorovodíkovou při hodnotě pH 6. Získá se 0,4 g N-[4(3,4-dimethoxyfenyl)thiazol]-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 85 až 87 ’C (za rozkladu).

Příklad 7

N-[4-(4-Methoxy-3-methylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzen

- 21 sní fonamid

Směs 0,5 g 4-(4-methoxy-3-methylfenyl)thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,5 g p-1oluensu1fony 1 ch 1 or idn se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledný, červeně zbarvený roztok se vlije do 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se v horké směsi 20 ml ethanolu a 50 ml vody. Po vychladnutí se oddělí 0,06 g N—[4— (4-methoxy-3-ethylfenyl)thiazol]-2-yl]-4-methylbenzensu1f onamidu v podobě béžových krystalů o teplotě tání 94 až 96 C.

Příklad 8

4-Methoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylamin)hydrochloridu a 0,44 g 4-methoxybenzensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 40 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování ze 40 ml 50% ethanolu je 0,31 g 4-methoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazo1-2-y1]benzensulfonam idu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 157 až 159 ‘0.

Příklad 9

4-Ohior-N-[4-(3-nitrofenyl) thiazol-2-yl]benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(3-nitrofeny1)-thiazol-2-ylamin)hydrochloridu a 0,45 g 4-chlorbenzensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do

- 22 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná latka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 40 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalovani ze 40 ml 50% ethanolu je 0,43 g 4-chlor-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazo1-2-y1]benzensu1fonam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 195 až 197 C.

Příklad 10

3,4-Dichlor-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol~2-yl]benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylamin)hydrochloridu a 0,52 g 3,4-dichlorbenzensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 25 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 30 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování z 80 ml 50% ethanolu je 0,39 g 3,4-dichlor-N-[4-(3-nitrofenyl)~ thiazo1-2-y1]benzensu1fonam idu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 189 až 191 'C.

Příklad 11

[4-(3-Nitrofeny1) thiazo1-2-y1]amid kyseliny benzo[1,3]dioxol5-sulfonové

Směs 0,5 g 4-(3-nitrofeny1) thiazo1-2-ylam in)hydrochloridu a 0,52 g benzo[1,3 ]dioxol-5-sulfonyIchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije

- 23 do 25 ml IN kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 30 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování ze 100 ml 60% ethanolu je 0,30 g (4-(3-nitrofeny1)thiazol-2-y1]amidu kyseliny benzo[1,3]di oxo 1-5-sulfonové v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 221 až 224 ’C.

Příklad 12

[4-(3-Nitrofenyl)thiazol-2-yl]amid kyseliny 5-isopropy 1pyrid in 2-sulfonové

Směs 0,5 g 4-(3-nitrofeny1)thiazol-2-ylamin)hydrochloridu a 0,46 g 5 - isopropy 1pyridin-2-su1fony 1 ch 1or idu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 25 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 30 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování ze 40 ml ethanolu a 20 ml ethylacetátu je 0,31 g [4-(3nitrofeny1)thiazol-2-yl]amidu kyseliny 5 - isopropy 1pyridin-2sulfonové v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 208 až 210 *C.

Příklad 13

3,5-Dichlor-4-(4-nitrofenoxy)-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]~ benzensulfonamid

Směs 0,26 g 4-(3-nitrofeny1)thiazol-2-ylamin)hydrochlori

- 24 du a 0,42 g .3 , 5-dich1or-4-nitrofenoxybenzensu1fony 1ch1 oridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 50 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci se produkt oddělí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování z 50 ml ethanolu a 20 ml ethylacetátu je 0,11 g 3,5-dichlor-4-(4-nitrofenoxy)-N-[4-(3-nitrofenyl)-thiazol-2y1]benzensu1fonam idu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání >250 * C.

Příklad 14

N-[4-(4-Chlorfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid

Směs 0,3 g 4-(4-chlorfenyl)-thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,22 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se v horké směsi 20 ml ethanolu a 30 ml vody. Po vychladnutí se oddělí 0,05 g N-[4-(4-chlorfenyl)thiazo1-2-y1]-4-methy1benzensu1fonam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 237 až 239 ’C.

Příklad 15

N-[4-(4-Bromfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid

Směs 0,3 g 4-(4-bromfeny1) thiazol-2-ylam in ) hydrobromidu a 2,5 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc s 15 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 180 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se podrobí chromatografi i na 100 g silikagelu Kiselgel 60 za použití

- 25 jako elučního činidla systému diethylather/hexan/methylenchlo rid (1:1:1). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují a zbytek se překrysta 1 uje dvakrát ze 60% ethanolu. Po vychladnutí se oddělí 0,8 g N-[4-(4-bromfeny1)-th iazo1-2-y1]-4-methy 1benzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 227 až 230 'C.

Příklad 16

N-[4-(3-Nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,21 g ben zensu1fony 1ch1 or idu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 25 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a takto vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Oddělený produkt po neutralizaci v podobě oleje se opět zpracuje aktivním uhlím. Produkt se oddělí po o pakované neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem prekrystalování z 10 ml 50% ethanolu je 0,06 g N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamidu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 141 až 142 C.

Příklad 17

4-Cyklohexyl-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-y1]benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,46 g 4-cyklohexylbenzensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 25 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a organická fáze se oddělí a rozpustí se ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá

- 26 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfilt ruje. Oddělený produkt po neutralizaci je v podobě oleje. Přidá se 20 ml ethanolu a směs se vaří a nerozpustný materiál se odfiltruje. Po vychladnutí je výsledkem překrystalování ze 40 ml 50% ethanolu 0,15 g 4-cyk1ohexy1-N-[4-(3-nitrofeny1) th iazo 1-2-y1]benzensu1fonam idu v podobě béžových krystalu o teplotě tání 180 až 182 ’C.

Příklad 18

4-Isopropyl-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonam id

Směs 0,5 g 4-(3-nitrofenyl) th i azo1-2-ylam in)hydrobromidu a 0,36 g 4-isopropylbenzensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 25 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a organická fáze se oddělí a rozpustí se ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Oddělený produkt po neutralizaci je v podobě oleje. Směs se vaří s 0,5 g aktivního uhlí a aktivní uhlí a nerozpustné podíly se odfiltrují. Po vychladnutí je výsledkem p ř e krystalování ze 40 ml 50% ethanolu 0,17 g 4-isopropyl-N-[4-(3nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 144 až 145 C.

Př íklad 19

4-Methyl-N-[4-(4-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4 - (4-nitrofeny1) th i azo 1-2-ylam in)hydrobromidu a 0,35 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje třikrát, vždy 100 methylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se

- 27 síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Zbytek se podrobí chromatografií na 60 g silikagelu 60 za použití elučního systému diethylether/ethylacetát (1:1). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují a zbytek se spojí se směsí 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Produkt se oddělí po neutralizaci filtrátu koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem po překrystalování z 50 ml 60% ethanolu je 0,10 g 4-methyl-N-[4-(4-nitrofenyl)-thiazol-2y1]benzensu1fonam idu v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání >250 ’ C .

Příklad 20

N-{4-[4-(3-Nitrofenyl)thiazol-2-ylsulfamoyl]fenyl)acetamid

Směs 0,5 g 4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,43 g 4-acetaminobenzensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a takto oddělená pevná látka se zfiltruje a rozpustí se ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se oddělí N-{4-[4-(3-nitrofenyl)thiazol2-ylsulfamoyl]fenyl}acetamid v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání >250 ’C.

Příklad 21

3,4-Dimethoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(3-nitrofeny1) thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,43 g 3,4-dimethoxybenzensu1fony 1 chloridu se míchá pres noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a oddělená organická fáze se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydro

- 28 xidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Oddělený produkt po neutralizaci je v podobě oleje a znovu se zpracuje aktivním uhlím. Produkt se oddělí po obnovené neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledkem překrystalování z 25 ml 60% ethanolu je 0,12 g 3,4dimethoxy-N-[4-(3-nitrofeny1)thiazo 1-2-y1]benzendulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 185 C.

Příklad 22

[4-( 3-Nitrofeny1) th i azol-2-y1]am id kyseliny 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové

Směs 0,5 g 4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,43 g 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonylchloridu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Zbytek se podrobí chromatografi i na 50 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:2). Produkt obsahující frakce se zkoncentruje a zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a po opakovaném vaření se oddělí [4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]amid kyseliny 5-terc.-butylthiofen-2-sulfonové v podobě zažloutlých krystalů o teplotě tání 176 až 178 *C.

Příklad 23

N-[4-(4-Methoxyfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid

- 29 Směs 0,5 g 4-(4-methoxyfeny 1 )thiazol-2-ylamin)hydrobromidu a 0,37 g p-toluensu1fony 1ch1 or idu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje dvakrát vždy 40 ml ethy1acetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se produkt oddělí. Překrystalováním z 30 ml 50% ethanolu se získá 0,24 g N-[4-(4-methoxyfenyl)thiazol-2y1]-4-methy1benzensu 1 fonam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 85 až 88 ’C (za rozkladu).

Příklad 24

4-Methyl-N-[4-(3-trifluořmethylfenyl)thiazol-2-yl]benzensulf onam i d

Směs 0,5 g 4 - ( 3-trifluormethy1feny1) th i azo1-2-ylam in)hydrobromidu a 0,42 g p-1o 1 uensu1fony 1ch1or idu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se oddělí 0,23 g 4-methy1-N-[4-(3-trifluormethy1feny1)thiazo1-2-y1]benzensu1fonam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 157 až 159 ‘C.

- 30 Příklad 25

4-Methy1-N-[4-(4-methy 1feny1) thiazo1-2-y1]benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(4-methy1fenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu a 0,39 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se oddělí 0,46 g 4-methyl-N-[4-(4-methylfenyl)thiazol-2y1 ] ben zensu1fonam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 186 až 189 * C.

Příklad 26

4-Methyl-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(2-nitrofeny1)thiazo1-2-ylaminhydrobromidu a 0,47 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve směsi 30 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vyvaření se po vychladnutí oddělí 0,58 g 4-methyl-N[ 4-(3-nitrofeny1)thiazol-2-yl]benzensu1fonamidu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 172 až 174 ’C.

- 31 Příklad 27

4-Methy1-N-(4-nafta 1en-1-y1-th ia zo 1 -2-y1) benzensu1fonamid

Směs 0,5 g 4-(1-nafty 1) th i azo 1-2-ylam inhydrobromidu a 0,34 g p-1o 1uensu1fony 1 ch 1 or idu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se produkt oddělí. Výsledkem překrysta 1 ování ze 60 ml 50% ethanolu je 0,46 g 4-methyl-N-(4nafta 1en-1-y1-1hi a zo1-2-y1)benzensu1fonam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 196 až 197 ‘0.

Příklad 28

N- [ 4- ( 3 , 4-Dichlorfenyl)thiazol-2-yl ]-4-methylbenzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(3,4-dichlorfeny1)thiazol-2-ylaminhydrobromidu a 0,50 g p-toluensulfony 1chloridu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu . Organické fáze se spojí, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získá 0,38 g N-[4-( 3,4-dich1 orfeny1) thiazol-2-y1]-4-methy1- benzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 205 až 206 ’C.

- 32 Příklad 29

N-[4-(2,4-Dichlor feny 1) thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(2 , 4-dichlorfenyl) th iazol-2-ylam inhydrobromidu a 0,50 g p-1o 1uensu1fony 1 ch 1or idu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu . Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získá 0,50 g N-[4-(2,4-dichlorfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid u v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 218 až 219 C

Příklad 30

N-[4-(3-Bromfeny])thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(3-bromfeny1)thi azo1-2-ylam inhydrobromidu a 0,31 g p-1oluensu1fony 1 ch 1or idu se míchá přes noc ve 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, takto oddělená pevná látka se odfiltruje a rozupustí se ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získá 0,40 g N-[4-(3-bromfenyl)thiazol-2yl ]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 199 až 200 *0.

- 33 Příklad 31

4-Amino-N-[4 -(3-nitrof eny1) thiazo1-2-y1]benzensulf onam id

V 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se suspenduje 0,47 g N - { 4 - [ 4 - ( 3-nitrof eny1) th i azo1-2-y1su 1 famoy1]f eny1}acetamidu a vaří se přes noc. Vychladlá směs se zpracuje roztokem 35 ml 2N hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se produkt oddělí. Překrystalovámm z 50 ml 40% ethanolu se získá 0,16 g 4-am i no-N-[4-(3-nitrofeny1) th i azo1-2-y1]benzensulfonamidu v podobě zažloutlých krystalu o teplotě tání 191 až 193 *C.

Příklad 32

N-[4-(2-Fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl) thiazol-2-y1am inhydrobromidu s 0,30 g p-toluensulfonylchloridu se míchá 3 hodiny se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje 40 ml ethylacetátu. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,3 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získá 0,36 g N-[4-(2-fluor-5trifluormethylfenyl)thiazol-2-y1]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 136 až 140 C.

- 34 Příklad 33

4-Benzy1oxy-N-[4 -(3-ni trof eny1) th i azo1 -2-y1]benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(3-nitrofeny1)thiazol-2-ylaminhydrobromidu a 0,51 g 4-fenyImethoxybenzensulfony1ch1or idu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem . Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se vaří ve 30 ml ethylacetátu, nerozpustné části se odfiltrují a roztok se za varu zpracuje 20 ml hexanu. Po vychladnutí se získá 0,5 g 4-benzyloxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]ben zensu1fonam i du v podobě béžových krystalů o teplotě tání 214 až 216 C.

Příklad 34

N-[4-(3-Nitrofenyl)thiazol-2-yl]-C-fenyl-methansulfonamid

Směs 0,5 g 4-(3-nitrořenyl)thiazo 1-2-y1am inhydrobromidu a 0,35 g fenylmethansulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a oddělená pevná látka se odfiltruje a rozpustí se ve směsi 25 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a vodný zbytek se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se podrobí chromatografii na 30 g silikagelu 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:2). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentruje a po překrystalování z 5 ml ethylacetátu se získá 60 mg N-[4-(3-nitrofeny1) th i azol-2-y1]-C-feny1-methansulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tam 219 až

- 35 221 ’C.

Příklad 35

N-[4-(4-Cyklohexylfeny1) th i azo1-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(4-cyklohexy1feny 1 )thiazol-2-y1am inhydrobromi du a 0,31 g p-toluensulfonylchloridu se míchá 3 hodiny se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetatem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se produkt oddělí v amorfní podobě. Po chromatografi i na 70 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:2) se frakce, obsahující produkt, zkoncentruje. Po překrystalování z 50% ethanolu se získá 0,22 g N-[4-(4-Cyklohexylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 197 až 199 C.

Příklad 36

N-[4-(3-Fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu a 0,34 g p-toluensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti,

- 36 načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrova nou kyselinou chlorovodíkovou se oddělí 38 g N-[4-(3~fluor-5tri f luormethylfeny] ) th iazo1-2-y1]-4-methy 1ben zensu1fonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě táni 165 až 167 C.

Př íklad 37

N-[4-(2-Benzyloxyfenyl) th iazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(2-benzyloxyfenyl) th i a zo1-2-y1-am inhydrobromidu s 0,29 g p-toluensulfonylchloridu se míchá 2 hodiny se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a vodnáfáze se extrahuje dvakrát ethy 1acetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se podrobí chromatografi i na 30 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému ethy1acetát/hexan (1:2). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentruje na 0,28 g N-[4-(2-benzyloxyfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR (CDCls) ppm: 10,5 (bs, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,48 (d ,1H), 7,43 (m, 6H), 7,25 (d, 2H), 7,03 (t, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).

Příklad 38

N-[4-(3-Benzyloxyfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(3-benzyloxyfenyl) thiazo1-2-y1-aminhydrobro midu a 1,8 g p-toluensu1fony 1 chlor idu se míchá 2 hodiny se 12 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 120 ml ethanolu a 120 mJ 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 2,4 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a vodná fáze se extrahuje dvakrát ethy 1 acetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se podrobí chromatografi i na 300 g silikagelu 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:2). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentruje na 2,2 g N-[4-(3-benzyloxyfeny1) thiazol-2-y1]-4-methy1benzensulfonamidu v podobě bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR (CDCI3) ppm: 9,6 (bs, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,36 (m, 6H),

7,24 (d, 2H), 7,01 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).

Příklad 39

N-[4-(3-Aminofenyl)th i a zo 1- 2-y1]-4-methy1ben zensu1fonam id

Roztok 1,5 g 4-methy1-N-[4-(3-nitrofeny1) th iazol-2-y1]-4benzensulfonamidu ve 150 ml methanol 11 a 70 ml ethylacetatu se hydrogenuje při teplotě místnosti po přidáni 0,15 g palladia na uhlí (10%). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Výsledkem krystalizace ze systému ethylacetát/hexan (1:1) je 1,1 g N-[4-(3-aminofenyl)thiazol-2-yl]-4-methy1benzensulfonamidu v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 180 až 182 ’C.

- 38 Příklad 40

N-(4-Bifenyl-3-yl-thiazol-2-yl)-4-methylbenzensulfonamid

Roztok 0,29 g N-(4-bifeny1-3-y1-th iazol-2-y1)-N-methoxymethy1-4-methy 1-benzensu1fonam idu v 6 ml tetrahydrofuranu se míchá 6 hodin při teplotě místnosti po přidání 1,5 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se vlije do 40 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Výsledkem překrystalování z 10 ml 50% ethanolu je 120 mg N-(4-bifenyl-3-ylthiazol-2y1)-4-methy1benzensu1fonam idu v podobě bezbarvých krysatalů o teplotě tání 153 až 155 *C.

Příklad 41

N-[4-(2-Fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methoxybenzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu a 0,33 g 4-methoxybenzensulfonylchloridu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 30 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se produkt oddělí. Výsledkem překrystalování ze 30 ml 50% ethanolu je 0,26 g N-[4(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methoxybenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 112 ’C (za rozkladu).

- 39 Příklad 42

4-Amino-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(2-fluor-5-trifluormethy1feny1)thiazol-2-ylaminhydrobromidu a 0,38 g 4-acetam i nobenzensu1fony1ch1 or idu se míchá 2 hodiny se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Oddělená pevná látka se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. 4-Acetamino-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thi azo1-2-y1]benzensu1fonam id, oddělený po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, se suspenduje v 9 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a vaří se 36 hodin. Směs se ochladí, zpracuje se 30 ml ethanolu a neutralizuje se 2N roztokem hydroxidu sodného. Výsledkem překrystalování odděleného produktu ze 20 ml 50% ethanolu je 0,21 g 4-amino-N-[4-(3-fluor-5-trif1uormethy 1feny1)thi a zo 1-2-y1]benzensu1fonam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 150 až 152 ’C.

Příklad 43

N-[4-(4-Benzyloxyfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(4-benzyloxyfenyl)thiazol-2-y1-aminhydrobromidu s 0,29 g p-toluensulfonylchloridu se míchá 4 hodiny se 12 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,7 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež

- 40 se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a podrobí se chromatografii na 100 g silikagelu 60 za použití diethyletheru jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují a po překrystalování z ethylacetátu se získá 0,22 g N[4-(4-benzyloxyfenyl)-thiazol]— 2 — y 1 ]-4-metylbenzen-sulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 166 až 167 'C.

Příklad 44

4-Methoxy-N-(4-naftalen-2-ylthiazol-2-yl)benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(2-naftyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu a 0,34 g 4-methoxybenzensu1fony 1 ch 1 or idu se míchá 3 hodiny s 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se vysuší síranem horečnatým a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se rozpustí ve směsi 25 ml ethanolu a 20 ml 2N hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se produkt oddělí.Po překrystalování z 10 ml ethylacetátu a 15 ml n-hexanu se získá 0,19 g 4-methoxy-N-(4-nafta1en2-ylthiazol-2-yl)benzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 163 až 165 *C.

Příklad 45

N-[4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid

Směs 0,24 g N-(aminothioxomethyl)-4-methylbenzensulfonamidu a 0,2 g 2-brom-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)ethanonu se rozpustí v 5 ml ethanolu a vaří se 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po vyachladnutí se oddělí 0,26 g N-[4-(3,4-dihydroxy-5

- 41 nitrofenyl)-thiazol-2-yl]-4-methyl-benzensulfonamidu v podobě červených krystalů o teplotě tání 252 až, 2 54 ’ C (za rozkladu).

Příklad 46

3,4-Dimethoxy-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylf e n y 1)thiazol-2-yl]benzensulfonamid

Směs 0,5 g 4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu a 0,38 g 3 , 4-dimethoxyben zensu1fony1ch1or idu se míchá přes noc se 2 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 30 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 0,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografií na 40 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:1). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují a po překrystalování z 15 ml 50% ethanolu se získá 0,16 g N-[4-(3fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 123 až 125 ’C.

Příklad 47

3-Brom-4-methoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]-benzensulfonamid

Směs 5,0 g 4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl-aminhydrobromidu a 5,2 g 3-brom-4-methoxybenzensulfony lehl oridu se míchá 3 hodiny se 20 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 300 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se

- 42 extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 300 ml· ethanolu a 200 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 4,5 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a získá se 4,4 g 3-brom-4-methoxy-N-[4-(3-nitrofeny1) thiazo 1 2-yl]-benzensulfonamidu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 200 až 202 ’ 0 .

Příklad 48

N-[4-(3-Hydroxy-4-methoxy-5-nitrofenyl)thiazol-2-yl]-4-methylbenzensulfonamid

Do roztoku 0,5 g N-[4-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)thiazol2-y1]-4-methy1-benzensu1fonam idu v 5 ml dimethy 1formam idu se přidá 50 mg hydridu sodného (60%). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografii na 60 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému methy]ench1 orid/aceton/kyse 1 i na mravenčí (90:10:2,5). Produkt obsahující frakce se zkoncentruje a po převaření se 20 ml diethyletheru se získá 0,17 g N-[4-(3-hydroxy-4-methoxy-5nitrofeny1) thiazo1-2-y1]-4-methylbenzensulfonam idu v podobě oranžových krystalů o teplotě tání 210 až 212 '0.

Příklad 49

3,4-Dimethoxy-N-[4-naftalen-l-ylthiazol-2-yl]benzensulfonamid

Směs 10 g 4-(l-naftyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu s 8,5 g 3,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu se míchá 18 hodin se 30 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 400

- 43 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Oddělená pevná látka se rozpustí ve směsi 400 ml ethanolu a 400 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 8 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a zbytek se vyjme do ethyl.acetátu, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentruje se. Výsledkem krystalizace z 200 ml ethylacetátu je 11,5 g 3,4-dimethoxy-N-[4-naftalen-ly11hi az o 1-2-y1]benzensu1fonam idu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 132 až 133 ’C.

Příklad 50

3,4-Dimethoxy-N-[4-naftalen-2-ylthiazol-2-yl]benzensulfonamid

Směs 10 g 4-(2-nafty1) th i azo 1-2-ylam inhydrobromidu a 8,5 g 3,4-dimethoxybenzensulfonylchloridu se míchá 18 hodin se 30 ml pyridinu. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 400 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Oddělená pevná látka se rozpustí ve směsi 400 ml ethanolu a 400 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 10 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje a zbytek se vyjme do ethylacetátu, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentruje se. Výsledkem rekrystalizace ze systému ethanol/voda je 11,1 g 3,4-dimethoxy-N-[4-nafta1en2-y1 thiaz o 1-2-y1]benzensu1fonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 114 až 117 ’C.

Příklad 51

4-Methoxy-N-[4-naftalen-l-ylthiazol-2-yl]benzensulfonamid

Směs 10 g 4-(1-naftyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu s 7,4 g 4-methoxybenzensu1fonyIchloridu se míchá 16 hodin se 40 ml py

- 44 ridinυ. Výsledná, červeně zbarvená suspense se vlije do 400 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem horečnatým a zbaví se rozpouštědla. Zbytek se rozpustí ve směsi 500 ml ethanolu a 400 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 10 g aktivního uhlí se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se aktivní uhlí odfiltruje. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se směs zkoncentruje zbytek se vyjme do ethylecetátu, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se. Výsledkem krystalizace ze systému ethylacetát/hexan je 10,2 g 4-methoxy-N-[4-naftalen-l-ylthiazol-2-yl]benzensulfonamidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 98 až 100 ’C, které se nechají jednou překrystalovat ze systému ethylacetát/hexan .

Meziprodukty

Příklad 52

3-(2-Aminothiazol-4-yl)benzonitril

Do 50 ml ethanolu se vnese 16,9 g 3-bromacetylbenzonitrilu a při teplotě místnosti se zpracuje 8 g thiomočoviny. Směs se vaří 2½ hodiny a za pomalého míchání se ochladí na teplotu 0 ’C. Produkt, oddělený v podobě soli, se odfiltruje a alkalizuje se přidáním 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Vodná suspense se extrahuje s celkem 700 ml methylenchloridu a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po zkoncentrování se oddělí 9,6 g 3-(2-am inoth iazo1-4-y1)benzon itrilu o teplotě tání 195 až 198 ’ C.

Příklad 53

4-Cyklohexylbenzensulfonylchlorid

- 45 Do 13,8 ml chlorsulfonové kyseliny se během 30 minut přidá 100 ml methylenchloridu v 10,6 ml fenylcyklohexanu při teplotě 5 ’0. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 5 ’C, nalije se do 400 ml 20% roztoku chloridu amonného a extrahuje se dvakrát, vždy 300 ml methylenchloridu. Organické fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Oddělí se 13,6 ml 4-cyklohexylbenzensulfonyIchloridu v podobě červenavého oleje, kterého je dále použito bez dalšího čištění.

NMR (CDCI3) ppm: 7,94 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,0 až 1,2 (m, 10H).

Příklad 54

4-Isopropylbenzensulfonylchlorid

Do 18,3 ml chlorsulfonové kyseliny se během 30 minut přidá 11,6 ml isopropy 1benzenu ve 100 ml methylenchloridu při teplotě 5 ’C. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 5 ’ C , nalije se do 500 ml ledové vody a po 5-minutovém míchání se zpracuje 100 g chloridu amonného. Po extrakci methylenchloridem (1x800 ml, 1x500 ml) se organické fáze spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotační odparce. Oddělí se 12,3 ml 4-isopropylbenzensulfonylchloridu v podobě červenavého oleje, kterého je dále použito bez dalšího čištění.

NMR (CDCI3) ppm: 7,96 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 3,04 (m,lH), 1,30 (d, 6H).

Příklad 55

4-(3-Trifluormethylfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromid

Roztok 8,1 g 2-brom-1-(3-trifluormethy1feny1)ethanonu v 70 ml methanolu se zpracuje při teplotě místnosti 3,2 g thiomočov iny a vaří se 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu 0 ’C

- 46 se oddělí 4,1 g 4-(3-1rif1uormethy1feny 1 )thi a zo]-2-y1am inhydro bromidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 206 až 208 ’ 0 .

Příklad 56

4-(4~Benzyloxy-3-methoxyfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromid

4-(4-Benzyloxy-3-methoxyfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromid se připraví obdobně z 2-brom-1 -(4-benzy1 oxy-3-methoxyfeny1)ethanonu. Teplota tání 239 až 240 *C.

Příklad 57

4-(3,4-Bis-benzyloxyfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromid

4-(3,4-Bis-benzyloxyfenyl)thiazol-2~ylaminhydrobromid se připraví obdobně z 2-brom-1-(3,4-bis-benzy1 oxy-3-methoxyfeny1)ethanonu. Teplota tání 166 až 167 ’C.

Příklad 58

2-Brom-l-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)ethanon

Roztok 5,0 g 2-fluor-5-1rif1uormethy 1acetofenonu ve 35 ml kyseliny octové se zpracuje při teplotě místnosti 0,8 ml bromu v průběhu 10 minut. Hnědá barva zmizí po 3-hodinovém míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se přidá do 150 ml ledové vody a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Organické fáze se promyjí dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuh1 ičitanu sodného, spoji se, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentrují se. Zbytek o hmotnosti 5,8 g obsahuje přibližně 60 % 2-brom-l-(2fluor-5-trifluormethylfenyl)ethanonu a používá se ho bez dalšího čištění .

- 47 Příklad 59 — ( 2 — F1 nor-5-trifluormethy!fenyl)th i a zol-2-ylaminh y drobromid

Roztok 5,8 g 2-brom-l-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)ethanonu ve 44 ml methanolu se zpracuje při teplotě místnosti 2,2 g thiomočoviny a vaří se 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu 0 * C a po přidání 15 ml diethyletheru se oddělí 2,8 g 4-(2fluor-5-tri fluormethylfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 194 až 195 ’C.

Příklad 60

2-Brom-l-(3-fluor-5-trifluormethylfenyl)ethanon

Roztok 5,8 g 3-fluor-5-1rifluormethylácetofenonu ve 35 ml kyseliny octové se zpracuje při teplotě místnosti 0,94 ml bromu v průběhu 10 minut. Hnědá barva zmizí po 2-hodinovém míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se přidá do 150 ml ledové vody a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Organické fáze se promyjí dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, spojí se, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentrují se. Zbytek o hmotnosti 7,2 g obsahuje přibližně 60 % 2-brom-l(3-fluor-5-trifluormethy 1feny1)ethanonu a používá se ho bez dalšího čištění.

Příklad 61

4-(3-Fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromid

Roztok 7,2 g 2-brom-1-(3-f luor-5-trifluormethy1feny1)ethanonu v 60 ml methanolu se zpracuje při teplotě místnosti 2,7 g thiomočoviny a vaří se 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu 0 ’ C a po přidání 15 ml diethyletheru se oddělí 5,2 g 4-(3fluor-5-trifluormethy1feny1) th i azol-2-ylaminhydrobromidu v po

- 48 době bezbarvých krystalů o teplotě tání 219 až 221 ’ C .

Příklad 62

- (2-Benzyloxyfeny] )thiazol-2-ylaminhydrobromid

Roztok 21,7 g 2-brom-l-(2-benzyloxyfeny1)ethanonu ve 150 ml methanolu se zpracuje při teplotě místnosti 7,6 g thiomočoviny a vaří se 1 hodinu. Reakční směs se zkoncentruje na objem 60 ml. Po ochlazení na teplotu 0 *C a po přidání 15 ml diethyletheru se oddělí 5,2 g 4-(3-benzyloxyfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 194 až 196 ’C.

Příklad 63

4-(3-Benzyloxyfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromid

Roztok 22,5 g 2-brom-1-(3-benzyloxyfeny1)ethanonu ve 150 ml methanolu se zpracuje při teplotě místnosti 7,8 g thiomočoviny a vaří se 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu 0 ’C se oddělí 16,1 g 4-(3-benzyloxyfenyl)thiazol-2-ylaminhydrobromidu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 168 až 170 ’ C .

Příklad 64

N-[4-(3-Bromfenyl)thiazol-2-yl]-N-methoxyfenyl-4-methylbenzensulfonamid

Roztok 0,72 g N-[ 4-(3-bromfeny1) thiazol-2-y1]methy1benzensulfonamidu a 0,6 ml ethyldiisopropylaminu v 10 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu 0 *C a po přidání 0,13 ml chlormethylmethyletheru se míchá 2 hodiny při teplotě 0 *0. Směs se zpracuje 40 ml vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentru

- 49 je se. Po chromát, ografii na 60 g silikagelu Kiselgel 60 za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (1:3) se produkt obsahující frakce zkoneentruje. Získá se 0,64 g N-[4(3-bromfenyl)t h iazol-2-yl]-N-methoxyfenyl-4-methyl-benzensulfonamidu v podobě bezbarvé amorfní látky a použije se ho bez dalšího čištění.

NMR (CDC1₃) ppm: 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,56 (d, 1H),

7,38 (d, 1H), 7,31 (D, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).

Příklad 65

N-(4-Bifenyl-3-yl-thiazol-2-yl)-N-methoxymethyl-4-methylbenzensulfonamid

Roztok 0,5 g N-[4-(3-bromfeny1) thiazo1-2-y1]-N-methoxyfenyl-4-methyl-benzensulfonamidu v 8 ml toluenu se zpracuje postupně 0,1 g bezvodého lithiumchloridu, 60 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 0,23 g kyseliny fenylborité a 2 ml 2N roztoku uhličitanu draselného. Směs se vaří přes noc, ochladí se přidáním vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na 80 g silikagelu Kiselgel 60 a jako elučního činidla se použije systému ethylacetát/hexan (1:4). Frakce, obsahující produkt, se zkoncentrují a získá se 0,29 g bezbarvého amorfního N-(4-bifeny1-3-y1-1hi azo 1-2-y1)-N-methoxymethyl-4-methylbenzensulfonamidu, kterého se použije bez dalšího čištění.

NMR (CDCI3) ppm: 7,99 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,72 (d, 1H),

7,6 až 7,2 (m, 9H), 6,80 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) .

Složení farmaceutických prostředků objasňují následující př íklady:

- 50 Příklad A

Tablety, obsahující následující složky, se mohou připravovat o sobě známým způsobem.

Složka	Množství v tabletě v mg
účinná látka	100
práškovitá laktóza	95
bílý kukuřičný škrob	35
polyvinylpyrrol i don	8
karboxymethy 1 ováný škrob	10
stearát hořečnatý	2
celková hmotnost tablety	250

Příklad B

Tablety, obsahující následující složky, se mohou připravovat o sobě známým způsobem.

Složka	Množství v tabletě v mg
účinná látka	200
práškovitá laktóza	100
bílý kukuřičný škrob	64
polyvinylpyrrolidon	12
karboxymethylovaný škrob	20
stearát hořečnatý	4
celková hmotnost tablety	400

Příklad C

Kapsle, obsahující následující složky, se mohou připravovat o sobě známým způsobem.

Složka	Množství v kapsli v mg
sloučenina obecného vzorce I	50
krystalická laktóza	60

- 51 mikrokrysta 1 ická celulóza34 mastek5 stearáthořečnatý1 celková hmotnost kapsle150

Účinná látka, mající, vhodnou velikost částic, krystalická laktóza a mikrokrystalická celulóza se smísí k získání homogenní směsi, která se prosévá, načež se přimísí mastek a stearát hořečnatý. Hotová směs se plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti.

Průmyslová využitelnost

Derivát N-(4-arythi azo 1-2-y1)su1fonam idu a jeho farmaceuticky vhodné soli jako kynurenin-3-hydroxylázové inhibitory jsou vhodné pro výrobu farmeceutických prostředků pro ošetřování a prevenci neurodegenerat ivních poruch, neurologických poruch, které jsou důsledkem aktivace imunitního systému nebo psychiatrického onemocnění.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Použití derivátu

   N-( 4-aryth i azol-2-yl) sulfonamidu obecného vzorce I

   O.

   O

   R N

   R⁴

   R³

   R²

   IAL□ ^; N j-SVlA a vy o kde znamená •Í'O skupinu alkylovou , fenylovou, benzylovou, naftylovou, pyridylovou nebo thienylovou, popřípadě substituovanou jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylkarbony1 am inoskupi nu, atom halogenu, cykloalkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, methylendioxyskupinu, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, přičemž aroma tická jaádra jsou popřípadě sama substituovaná nitroskupinou, atomem halogenu nebo am inoskupinou,

   R1 až R^a atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskup i nu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupi nu, aminoskupinu, benzyloxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami, nitroskupinami, am inoskupinami nebo hydroxyskupinami, přičemž R^a R² nebo R² a R³ mohou vytvářet benzenové jádro, které je popřípadě substituováno atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou,

   - 53 přičemž alkyl a alkoxy jako skupina nebo podíl mají vždy 1 až 7 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a jej ich farmaceuticky vhodných solí jako kynurenin-3-hydroxylázových inhibitorů pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a k prevenci neurodegenerativních poruch, neurologických poruch, které jsou důsledkem aktivace imunního systému nebo psychiatrického onemocnění a pro léčení a prevenci takových porucvh.
2. 2. Použití podle nároku 1 derivátu N-(4-arythiazol-2- y1)su1fonam idu obecného vzorce I, kde znamena R skupinu 4-methoxyfenylovou, 4-methylfenylovou, 4-aminofenylovou, 3,4-dimethoxyfeny1ovou nebo 2-naftylovou a R1 až atom vodíku, atom fluoru, nitroskupinu nebo trifluormethy 1 ovou skupinu nebo R² a R³ spolu vytvářejí benzenové jádro.
3. 3. Použití podle nároku 1 derivátu N-(4-arythiazol-2y1)sulfonamidu obecného vzorce I, voleného ze souboru zahrnujícího

   4-methoxy-N-(4-naftalen-2-ylthiazol-2-yl)benzensufonamid, 4-amino-N-[4-(3-nitrofenyl)th i azol-2-y1]benzensufonamid, 4-methyl-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-y1 ] benzensufonam id, 3,4-dimethoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazo1-2-y1]benzensufonamid, 4-methoxy-N-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-yl]benzensufonamid, [4 - ( 3-nitrofeny1) th iazo1-2-y1]am id naftalen-2-su1fonové kyseliny , N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-ylJ-4-methylbenzensulfonamid,

   N-[4-(3-fluor-5-trifluormethyl feny1)thiazol-2-y1]-4-methyIbenzensulfonamid, 4-methyl-N-[4-(4-nitrofeny1)thiazol-2-ylJbenzensulfonamid, 4-amino-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol-2-ylJbenzensufonamid a

   3,4-dimethoxy-N-[4-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)thiazol2-yl]benzensufonamid.
4. 4. Meziprodukt pro přípravu derivátu N-(4-arythiazol-2-yl) sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 obecného vzorce IA

   kde má R¹ až R ⁴ má význam uvedený v nároku 1 a kde znamená R⁵ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, R⁶ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxy skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo b e n z y 1 o v o u skupinu a n 0 nebo 1, přičemž R⁵ a R⁶ spolu dohromady tvoří popřípadě methylendioxyskupinu a za podmínky, že oba tyto symboly R⁵ a R⁶ neznamenají současně atom vodíku.
5. 5. Meziprodukt pro přípravu derivátu N-(4-arythiazol-2-yl)sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 obecného vzorce IB

   - 55 kde znamená R⁷ až R⁹ atom vodíku, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo 4-nitro-fenoxyskup i nu za podmínky, že alespoň jeden ze symbolů R⁷ až R⁹ znamená atom halogenu.
6. 6. Meziprodukt pro přípravu derivátu N-(4-arythiazol~2-yl)~ sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 obecného vzorce IC

   kde R¹, R³ a R⁴ má význam uvedený v nároku 1 a kde znamená

   R¹⁰ aminoskupinu nebo skupinu -NHCOR¹²,

   R¹² alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

   R¹¹ atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupi nu, kyanoskupinu, aminoskuinu, trifluormethylovou skupinu, benzyloxyskupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, trif1uormethy1 ovými skupinami, nitroskup inami, aminoskupinami nebo hydroxyskupinami, přičemž R¹¹ a R³ spolu dohromady popřípadě vytvářejí fenylové jádro.
7. 7. Meziprodukt pro přípravu derivátu N-(4-aryth iazo1-2-y1)sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 obecného vzorce ID

   - 56 kde R¹ až R⁴ a R¹² má význam uvedený v nároku 1.
8. 8. Meziprodukt pro přípravu derivátu N-(4-arythiazol-2-yl)sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 obecného vzorce IE,

   R⁴

   kde R¹ až R⁴ a R¹² má význam uvedený v nároku 1
9. 9. Způsob přípravy derivátu N-(4-aryth i a zo 1-2-y1)su1fonamidu podle nároku 4 až 8 obecného vzorce IA až 1E, kde jednotlivé symboly mají v nároku 4 až 8 uvedený význam , v y z n ač u j í c í se t í m, ž e s e

   a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

   se vhodným su1fony 1 ha 1ogenidem obecného vzorce III

   R - SO2X (III) kde R, R¹ až R⁴ mají shora uvedený význam a X znamena atom halogenu,

   b) odštěpuje se uvolňovaná skupina ze sloučeniny obecného vzorce IV

   - 57 R⁴

   kde R, R¹ až R⁴ mají shora uvedený význam a R¹³ znamená skupinu chránící sulfonamidovou skupinu,

   c) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce V °W f _{s R}/^s\ II (v )

   NH—C—NH₂ kde R má shora uvedený význam, se vhodnou sloučeninou obecného vzorce VI

   kde R¹ až R⁴ a X mají shora uvedený význam za získání thiazolového derivátu obecného vzorce I, nebo

   d) se nechává reagpovat vhodná sloučenina obecného vzorce IV, kde znamená R² nebo R³ atom bromu nebo jodu a R ¹ a/nebo R⁴ znamenají jinou skupinu než atom bromu nebo jodu, se sloučeninou obecného vzorce VII

   (VH j

   - 58 kde znamená L uvolňovnou skupinu a každé R¹⁴ stejnou nebo odlišnou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu nebo se

   e) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I, kdt> znamená R fenylovou skupinu substituovanou alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a R¹ až R¹* mají shora uvedený význam na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená R fenylovou skupinu substituovanou am inoskupinou a

   f) popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
10. 10. Farmaceutický prostředek pro ošetřování poruch a sta- vů, které jsou spojeny se špatnou funkcí g 1 utamatergické neurotransmise a/nebo které vedou k nadměrné produkci chinolinové kyseliny, jako jsou neurodegenerat ivní poruchy jako Huntingtonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, amyotrofní laterální sklerosa, epilepsie, následky mrtvice a/nebo mozkové ischemmie, hypoxie, mu 11i infarktová demence, následky mozkového trauma nebo poškození jakož také trauma a poškození míchy, neurologické porychy způsobené aktivací imunitního systému jako dementní komplex AIDS, infekce, například virová nebo bakteriální meningitis a rakoviny v mozkové oblasti, autoimunitní onemocnění jako rozptýlená skleróza, a psychiatrická onemocnění jako schizofrenie a chronická úzkost, v y z n a č u j í c í se tím , že obsahuje jako účinnou látku derivát N-(4-arythiazo 1-2-y1)su1fonam idu obecného vzorce IA až IE podle nároku 4 až 8 a terapeuticky inertní excipient.
11. 11. Derivát kyseliny 1,3-benzodioxol-5-yl-octové podle nároku 4 až 8 obecného vzorce IA až IE, nebo jeho fysiologicky vhodná sůl jakožto terapeuticky účinná látka.
12. 12. Derivát kyseliny l,3-benzodioxol-5-yl-octové podle nároku 4 až 8 obecného vzorce IA až IE, nebo jeho fysiologicky vhodná sůl pro ošetřování poruch a stavů, které jsou spojeny se špatnou funkcí glutamatergické neurotransmise a/nebo které vedou k nadměrné produkci chinolinové kyseliny, jako jsou neurodegenerat ivní poruchy jako Huntingtonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, amyotrofní laterální sklerosa, epilepsie, následky mrtvice a/nebo mozkové ischemmie, hypoxie, mu 1ti infarktová demence, následky mozkového trauma nebo poškození jakož také trauma a poškození míchy, neurologické porychy způsobené aktivací imunitního systému jako dementní komplex AIDS, infekce, například virová nebo bakteriální meningitis a rakoviny v mozkové oblasti, autoimunitní onemocnění jako rozptýlená skleróza, a psychiatrická onemocnění jako schizofrenie a chronická úzkost.
13. 13. Derivát kyseliny 1,3-benz od i oxo1-5-y1-octové podle nároku 4 až 8 obecného vzorce IA až IE, nebo jeho fysiologicky vhodná sůl pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování poruch a stavů, které jsou spojeny se špatnou funkcí glutamatergické neurotransmise a/nebo které vedou k nadměrné produkci chinolinové kyseliny, jako jsou neurodegenerat ivní poruchy jako Huntingtonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, amyotrofní laterální sklerosa, epilepsie, následky mrtvice a/nebo mozkové ischemmie, hypoxie, mu11i infarktová demence, následky mozkového trauma nebo poškození jakož také trauma a poškození míchy, neurologické porychy způsobené aktivací imunitního systému jako dementní komplex AIDS, infekce, například virová nebo bakteriální meningitis a rakoviny v mozkové oblasti, autoimunitní onemocnění jako rozptýlená skleróza, a psy chiatrická onemocnění jako schizofrenie a chronická úzkost.