CZ227592A3

CZ227592A3 - Method of taxol side chain asymmetric synthesis

Info

Publication number: CZ227592A3
Application number: CS922275A
Authority: CZ
Inventors: Vittorio Farina; Sheila I Hauck
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1991-07-31
Filing date: 1992-07-21
Publication date: 1993-02-17
Also published as: FI923309A7; IL102586A0; HU9202371D0; PL295148A1; CA2071160A1; FI923309A0; CN1069028A; US5300638A; FI923309L; KR930002312A; NO922863L; MX9204258A; JPH05201969A; EP0525589A1; IE922353A1; AU2064092A; NO922863D0

Description

<Asymetrická£ synthes^ postranného řetězce taxolu

Oblast techniky

Předmětem tohoto vynálezu jsou nové chirální meziprodukty pro postranný řetězec taxolu jakož i nový způsob výroby takových meziproduktů.,,

Dosavadní stav

Taxol (I) je přírodní látka, u které bylo zjištěno, že se vyznačuje vynikajícími antitumorovými vlastnostmi, a to jak in vitro tak i in vivo, a nejnovějšími studiemi byl osvětlen jedinečný způsob působení, který zahrnuje abnormální polymerování tubulinu a přerušení mitosy. V současné době je předmětem klinických zkoušek ve Spojených jgtátech Atisrických, jakož i ve Francii a z předběžných výsledků je patrné, že je to nesmírně slibné chemotherapeutické činidlo a to bylo potvrzeno.

Klinický úspěch taxolu vynesl do popředí zájem o jeho přísun. Taxol se extrahuje z kůry pomalu rostoucího stromu, a to tisu, a to velmi nesnadným postupem, který je navíc spojen s nízkými výtěžky. Potřeba likvidovat velký počet tisů rovněž vzbudila ekologickou nelibost. Pozorování, že příbuzná látka, totiž 10-deacetylbakatin III (II) se nalézá ve velkých množstvích v listech tisu červeného (Taxus baccata), vedlojněkolik výzkumných skupin ke sledování možných semisynthetických cest, vedoucích k taxolu a vycházejících z 10-deacetylbakatinu III.

Denis a spol. popisují v Americkém patentovém spise 4 924 011 přípravu taxolu reakcí 7-triethylsilylbakatinu III £ (2R,3S)-N-benzoyl-0-(l-ethoxyethyl)-3-fenylisoserinem s následujícím odstraněním krycích skupin. Zlepšená synthesa chirálního 3-fenylisoserinu a podobných látek je také popsána, viz Denis a spol. v J.Drg.Chem. 55. 1957-1959 (1990).

CT-2152

II: R^a = H; R^b = Η

Holton v Evropské patentové přihlášce 400 971, publikované 05.12,1990 popisuje použití l-benzoyl-3-hydroxy-4-fenyl-2-azetidinonu s chráněnou hydroxylovou skupinou jako C-13 postranní řetězec taxolu při acylování chráněného bakatinu III. Citovaný azetidinový derivát se připravuje kondensací některého acyloxyacetylchloridu s N-benzyliden-p-methoxyanilinem. Ale produkt vzniká ve formě racemické směsi, která vyžaduje štěpení, aby se dospělo k požadovanému enantiomeru. Synthesu citovaného azetidinového derivátu výše uvedeným postupem popisuje také Palomo a spol. v Tetrah.Lett. 31» 6529-6432 (1990).

Ojima se spol. popisují v J.Org.Chem. 5.6, 1681-1683 (1991) kondensací (silyloxy)acetátu s chirální pomocnou skupinou s N-(4rimethylsilyl)iminy za vzniku 3-hydroxy-4-aryl-2-azetidinonových derivátů a to ve vysoké enantiomerní čistotě. Bohužel chirál ní (silyloxy)acetáty nejsou ani obchodně dostupné, aniž je snadné a nikoliXnákladné provést nutné enzymové štěpení.

Chirální synthesa 2-azetidinonů má rovněž svou důležitost v jiných oblastech lékařské chemie, ponejvíce na úseku β -laktamových antibiotik. Bose se spol. uvádí v J.Org.Chem. 47. 40754081 (1982) kondensací azidoacetylchloridu s esterem N-(fenylpropenyliden)-D-threoninu za vzniku odpovídajícího substituovaného cis-2-azetidinonu ve formě 1:1 diastereoisomerní směsi.

-3Tenneson a B&Lleau v Can.J.Chem. 58, ΐ605-1β07 uvádějí, že pokud se hydroxylová skupina N-(fenylpropenyliden)-D-threoninu ve formě esteru chrání terc-butyldimethylsilylovou skupinou, pak cis-2-azetidinon se získá jako produkt v diastereomerním poměru 9 : lo Wagle se spol. v J.Org.Chem. 53, 4227-4236 (1988) popisují podobnou reakci, kdy se používá trifenyIsilylová skupina ke krytí hydroxylové skupiny s výsledkem 95 : 5 diastereomerni směsi.

Ačkoliv popisované cyklokondensační reakce, používající imin, odvozený od D-threoninu s chráněnou hydroxylovou skupinou a azidoacetylchlorid se vyznačují vysokou diastereoselektivitou, nelze podobný příznivý výsledek předem předpokládat u reagujících složek s jinými substituenty, protože právě o tomto typu reakce je známo, že je velmi citlivý na typ použitých substituentů. u obou reagujících partnerů. Tak např. Wharton a spol. popisují v J.Chem.Soc., Perkin Trans. I, 1984. 29-39 cyklokondensaci W-benzyliden-L-Ala-L-Pro-terc.butylesteru s - kromě jiných fenoxyacetylchloridem nebo benzyloxyacetylchloridem; pohříchu výtěžek reakčního produktu byl velmi nízký a ve skutečnosti se neprojevila žádná diastereoselektivita.

Jak to vyplynulo z našich zkušeností, nalezli jsme, že výsledkem reakce benzyloxyacetylchloridu s p-nitrobenzylesterem H-benzyliden-0-(diřenyl-terc-butylsi!yl)-(L)-threoninu je 2:1 diastereomerni směs azetidinového derivátu. Byl-li použit terc.-butyldifenylsilyloxyacetylchlorid, nepodařilo se azetidinový derivát isolovaf. Bylo tedy zcela neočekávané, že výsledkem použití některého acyloxyacetylchloridu při cyklokondensační reakci byl výsledek lepší než 10:1 diastereomerni směsi azetidinonů s tím, že očekávaný diastereomer byl zvýhodněn.

-4Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou (3S,4S)-2-azetidinávé deriváty obecného vzorce III

(III) kde Ar znamená fenyl, R^ znamená vodík, acylový zbytek karboxylové kyseliny nebo zbytek esteru uhličité kyseliny, R znamená vodík

O nebo skupinu, chránící karboxylovou funkci a R znamená vodík nebo skupinu, chránící hydroxylovou funkci.

-5Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce lila

(IHa) vyznačující se tím, že ve stupni a) se provede reakce imino vého derivátu 1-threoninu obecného vzorce IV

(IV)

2a kde Ar znamená fenylovou skupinu, R je skupina, chránící karboxylovou funkci a R^^a j_e skupina, chránící hydroxylovou funkci, s acetylhalogenidem obecného vzorce V >la

R^la0 \X (V) kde R*^a znamená acylový zbytek karboxylové kyseliny nebo zbytek esteru uhličité kyseliny a X znamená halogen, přičemž se reakce provede v inertním organickém rozpouštědle a za přítomnosti některé báze, načež se ve stupni b) oddělí požadovaný

-6diastereomer· S výhodou se imin připravuje in šitu reakcí L-threoninu s krytou hydroxylovou skupinou s benzaldehydem.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby (3R,4S)-2-azetidinového derivátu obecného vzorce VI

R^la%

-NH (Vl) _z *1- fl.

kde Ar znamena fenylovou skupinu a R je acylový zbytek karboxylové kyseliny nebo zbytek esteru uhličité kyseliny. Způsob se vyznačuje tím, že se ve stupni a) provede reakce iminového derivátu L-threoninu obecného vzorce IV s acetylhalogenidem obecného vzorce V v prostředí inertního organického rozpouštědla a za přítomnosti báze, načež se ve stupni b) oddělí požadovaný diastereomer a ve stupni c) se odstraní L-threoninový chirální templát. 3 výhodou se iminový derivát připravuje in šitu reakcí L-threoninu s chráněnou hydroxylovou skupinou s benzaldehydem·

Meziprodukty, jakož i výrobní způsoby podle tohoto vyV _x nálezu zajistují ekonomickou a učinnou cestu k získání klíčových sloučeniny, totiž (3R,4S)-3-hydrotfy-4-fenyl-2-azetidinonu a příbuzných látek s chráněnou hydroxylovou skupinou v rámci synthesy taxolu nebo jeho derivátů z bakatinu vzorce III/

7·

Podrobný popis vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou (3R,4S)-2-azetidinonov^ deriváty óbecného vzorce III

kde Ar znamená fenylovou skupinu, R^ znamená vodík, acylový zbytek karboxylové kyseliny nebo zbytek esteru uhličité kyseliny, R znamená vodík nebo skupinu, chránící karboxylovou 3 funkci a R znamená vodík nebo hydroxylovou krycí skupinu· Sloučenina obecného vzorce III se může dále modifikovat tak, že se získá (3R,4S)-3-hydroxy-4-fenyl-2-azetidinon, případně jeho příbuzné látky s krytou hydroxylovou skupinou, a ty jsou všechny užitečnými meziprodukty při způsobu synthesy taxolu a jeho derivátů z bakatinu vzorce III.

Výraz nižší alkylová skupina, jak se zde používá, znamená - pokud není výslovně uvedeno jinak - přímý nebo větvený uhlíkatý řetězec s jedním až pěti atomy uhlíku. Nižší alkenylová skupina znamená přímý nebo větvený řetězec uhlíkových atomů s nejméně jednou dvojnou vazbou mezi uhlíkovými atomy a mající dva až pět uhlíkových atomů. Halogen zahrnuje fluor, chlor, brom i jod. Protože je zcela zřejmé z definicí pro R¹,

R², R^, R^^a, R^2a a R^^a, že R^ může být vodík, nebo R^^a, R²2 3 3 mohou znamenat vodík nebo R^^a a R^J vodík či Ra, je toto zjednodušené označování použito vůbec v celém textu.

Acylový radikál karboxylové kyseliny se vztahuje k esterovému seskupení vzorce R -C0-, kde R může znamenat vodík, aniž je to takto jakkoli omezováno, ale může znamenat též nižší

-8alkylovou skupinu, jako je skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová apod., dále halogenem substituovanou nižší alkylovou skupinu, jako je skupina chlormethylová, dichlormethylová, trichlormethylová, trifluormethylová,, dále substituovaná methylová skupina, jako je skupina methoxymethylová, trifenylmethoxymethylová, fenoxymethylová, p-chlorfenoxymethylová, fenylová, případně substituovaná fenylová skupina, jako je skupina 2,4,6-trimethylfenylová či o-methoxykarbonylfenylová, dále fenethylová a propenylová.

Výraz zbytek esteru uhličité kyseliny” se týká esterů uhličité kyseliny obecného vzorce R -0-C0-, kde R^a může znamenat bez jakéhokoli omezování nižší alkylovou skupinu, jako je skupina methylová, ethylová, propylová, isobutylová, substituovanou ethylovou skupinu, jako je skupina 2,2,2-trihalogenethylová, např. 2,2,2-trichlorethylová, 2-(trimethylsilyl)ethylová,

2-(fenylsulfonyl)ethylová, nižší alkenylovou skupinu, jako je skupina vinylová nebo allylov^ dále skupinu cinngcny lovou, p»nitrofenylovou, benzylovou, případně substituovanou, jako je skupina 3,4-dimethoxybenzylová, p_methoxybenzylová, o-nitrobenzylová a p-nitrobenzylová·

I» _M

Hydroxylovou krycí skupinou” múze být kterákoli z těch, které se obvykle používají k blokování hydroxylové skupiny·

Jako příklady hydroxylových krycích skupin lze uvést karbonáty obecného vzorce R -O-C0-, kde R může znamenat bez jakéhokoli omezování nižší alkylovou skupinu, jako je skupina methylová, ethylová, propylová a isobutylová, dále substituovanou ethylovou skupinu, jako je skupina 2,2,2-trihalogenethylová, např. tedy

2,2,2-trichlorethylová, 2-(trimethylsůlyl)ethylová, 2-(fenylsulfonyl)ethylová, dále to míjže znamenat nižší alkenylovou skupinu, jako je skupina vinylová či allylová, posléze skupinu cinnamylovou, dále p-nitrofenylovou, benzylovou či takovou skupinu substituovanou, jako je skupina 3,4-dimethoxybenzylová, p-methoxybenzylová, o-nitrobenzylová a p-nitrobenzylová. Mezi krycí skud d piny patří i zbytky esterů obecného vzorce R-CO-, kde R^a může znamenat bez jakéhokoli omezování i vodík, dále nižší alkylovou skupinu, jako je skupina methylová, ethylová a propylová apod., halogenem substituovanou nižší alkylovou sjupinu, jako je skupi-9na chlormethylová, dichlormethylová, trichlormethylovou nebo trifluormethylovou. Dále to může být substituovaná methylová skupina, jako je skupina methoxymethylová, trifenylmethoxymethylová, fenoxymethylová, p-chlorfenoxymethylová, dále skupina fenylová, případně substituovaná, jako je skupina 2,4,6trimethylfenylová, o-methoxykarbonyIfenylová, dále fenethylová a propenylová. Posléze ethery R^e, kde R^e může znamenat bez jakéhokoli omezování skupinu methoxymethylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, benzyloxymethylovou, terc.-butoxymethylovou, 2-methoxyethoxymethylovou, 2,2,2-trichlori5s;ethoxymethylovou, ethoxyethylovou, 2,2,2-trichloretulovou, terč.-butylovou, allylovou, p-chlorfenylovou, benzylovou, p-methoxybenzylovou či o-nitrobenzylovou, p-nitrobenzylovou, p-chlorbenzylovou, p-kyanbenzylovou, difenylmethylovou, trifenylmethýlovou nebo triorganosilylovou skupinu, jako je např. skupina trimethylsilylová, triethylsilylová, isopropyldimethylsilylová, terc.-butyldimethylsilylová, (trifenylmethyl)dimethylsilylová, terč.-buty1difenylsilylová, methyldiisopropylsilylová, terc.-butoxydifenylsilylová a trifenylsilylová.

Výraz skupina, kryjící karboxylovou funkci zahrnuje bez jakéhokoli omezení nižší alkylové skupiny, jako je s&upina methylová, ethylová, propylová a terč.-butylová, dále substituované alkylové skupiny, jako je skupina 9-fluorenylmethylová, methoxyme thy lová, methoxyethoxymethylová, benzyloxymethylová, fenacylová, p-bromfenacylová, ož -methylfenacylová, 2,2,2-trichlorethylová, 2-halogenethylová, 2„(trimethylsilyl)ethylová, posléze allylová, fenylová, benzylová, případně substituovaná, jako je trifenylmethylová, difenylmethylová, 2,4,6-trimethylbenzylová, p-brombenzylová, o-nitrobenzylová, p-nitrobenzylová, p-methoxybe§ýzylová a 2,6-dimethoxybenzylová; dále triorganůsilylové skupiny, jako je skupina trimethylsilylová, triethylsilylová, terc.butyldimethylsilylová, isopropyIdimethylsilylová, fenyldimethylsilylová a di-terc.-butyImethylsilylová.

Další příklady krycích skupin, jakož i způsoby, jimž je lze zavést či naopak odstranit, lie nalézt v běžných učebnicích, jako je ona od Greena a Wutze Protective Groups in Organic

Syhthesis'^ 2.vydání, J.Wiley § Sons, lne. 1991.

-10Při jednom z výhodných provedení znamená R^ acylový zbytek karboxylové kyseliny, s výhodou nižší alkanoylovou skupinu a nejvýhodněji znamená R^ acetylovou skupinu· Při

O dalším výhodném provedení znamená R^J objemnou triorganosilylovou skupinu, s výhodou terč.-butyldimethylsilylovou skupinu, terc.-butyldifenylsilylovou skupinu nebo terč.-butyldifenylsilylovou skupinu; nejvýhodněji však znamená R terc.butyldifenyIsilylovou nebo terč.-butoxydifenylsilylovou skupinu· Při jiném výhodném provedení znamená R některou z dále uvedených skupin: methylovou, ethylovou, allylovou, či p-nitrobenzylovou, nejvýhodněji p-nitrobenzylovou nebo methylovou. Zvláště výhodné provedení znamenají takové sloučeniny obecného vzorce III, kde R^ znamená acetylovou skupinu, R^ skupinu methylovou či p-nitrobenzy lovou a R^ terc.butyldifenyIsilylovou nebo terc.-butoxydifenyIsilylovou.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde R^ znamená R^^a,

3 3

R znamená R ^a a R^J znamená Ira, tedy sloučenihy obecného vzorce lila se připravují reakcí K-benzyliden-L-threoninu s chráněnou hydroxylovou i karboxylovou skupinou, tedy látkou obecného vzorce IV s acetylhalogenidem obecného vzorce V, jak je to patrné z dále uvedeného schématu I.

Ve vzorcích schématu I mají Ar, R^^a, R^2a a R^a významy, jak zde již byly uvedeny, X znamená halogen, jako je chlor, brom a jod. Cyklokondensační reakce se provádí v prostředí

Schéma I

(V) (IV)

(lila)

-11inertního organického rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran a podobné látky, a za přítomností báze, s výhodou některého terciárního aminu, jako je triethylamin, trimethylamin, diisopropylethylamin a podobné aminy. Teplota se udržuje pod 0°C, například v rozmezí od asi -5°C do asi -40°C. Získaný produkt je diastereomerní směsí v poměru nejméně 10:1 ve prospěch požadovaného (3R,4S)azetidinonového derivátu obecného vzorce lila. Diastereoisomerní směs je možno dělit obvyklými postupy, jako je krystalisace nebo chromatografování, ale s velkou výhodou se ve velkém meříku může oddělovat žádoucí diastereomer jednoduše překrystalováváním. Oddělování diastereomerů se může provést bučí bezprostředně po vzniku azetidinového kruhu, nebo i po odstra. nění jedné či více z krycích skupin.

Výchfzí sloučeniny pro výše popisované reakce se mohou připravovat z běžně dostupných látek. Takže ímin-y obecného vzorce IV lze připravovat z 1-threoninu a benzaldehydu podle jinak známých postupů; a sloučehiny obecného vzorce V lze připravovat z glykolové kyseliny a vhodného acylačního činidla.

Při výhodném provedení se imin připravuje in šitu reakcí L-threoninu s chráněnou hydroxylovou i karboxylovou skupinou s benzaldehydem v prostředí inertního organického rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran a podobné látky. Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti látky, zachycující vodu, jako je některé z molekulárních sít a za teploty, jež je vhodná pro tvorbu iminů, například za teploty místnosti. Takto připravený produkt, tedy látka obecného vzorce IV, se použije bez isolování přímo pro cyklokondensační reakci, jak je to popsáno zde výše.

-12Sloučeniny obecného vzorce lila se mohou převádět na sloučeniny obecného vzorce III, kde nejméně jeden z obecných «12 3 symbolů R , R a R znamená vodík. Takže nejméně jedna ze

2 q skupiny R^xa, R ^a nabo R^Ja sloučeniny obecného vzorce lila se nahradí vodíkem za použití běžných postupů odstraňování krycích skupin; volba postupu bude záležet na povaze krycí skupiny. Za předpokladu, že povaha krycí skupiny je jasná, bude volba způsobu jejího odstranění záležet jen na znalostech pracovníka. Tak například se může použít alkalická hydrolysa # 2&

pro odstraněni skupiny R , chránící karboxylfevou funkci a •Lst t k odstranění R , jde-li o alkanoylovou skupinu; pokud R^xa znamená 2,2,2-trichlorethoxydaaxaaí skupinu , lze ji odstranit úcagčrbo ny lovou například zinkem a octovou kyselinou. Znamená-li terc.butyldifenylsilylovou skupinu, lze ji odstranit působením fluorovodíku v pyridinu a pokud R^ znamená terc.-butoxydifenylsilylovou skupinu, pak se dá odstranit tetrabutylamoniumfluoridem v prostředí octové kyseliny. Další příklady lze nalézt v citované již knize Green a Wutz Protective Gnoups in Organic Synthesis*, 2.vydání, J.Wiley and Sons, lne., 1991.

Chirální tejpláty L-threoninu sloučenin obecného vzorce lila se mohou odstranit třístupňovým postupem, jak je to znázorněno ve schématu II.

Nejprve se odstraní skupina S, chránící hydroxylovou funkci. Jak to bylo již zde uvedeno, dá se to provést různými postupy v závislosti na povaze krycí skupiny. Tak například se dá odstranit terč.-butyldifenyIsilylové skupina jako krycí skupina působením fluorovodíku v pyridinu, a terč.-butoxy dif eny lsilylová skupina působením tetrabutylamoniumfluoridu v prostředí octové kyseliny.

Druhý stupeň zahrnuje dehydrataci alkoholu obecného vzérce VII za vzniku odpovídajícího derivátu akrylové kyseliny VIII. Dehydratace se dá provést nejrůznějšími postupy, tak například působením jodu, oxidu fosforečného, thionylehloridu, —13—

Schéma ..II lila

(VII) (VIII)

0_3>(CH₃)₂S

R^la0 Ar 7

-NH (VI) nebo sloučeniny vzorce (C^H^^PCOSC^CF^Jg. Běžným postupem je převedení hydroxylové skupiny na odpovídající derivát některé sulfonové kyseliny, například působením p-toluensulfonylchloridu, anhydiidu kyseliny p-toluensulfonové nebo methansulfonové, nebo působením methansulfonylchloridu za nífcké teploty, například za teploty -78°C a to za přítomnosti báze, jako je triethylamin. Potom se reakční směs ponechá v klidu běkolik hodin za teploty místnosti a tím se odštěpí sulfonát za vzniku olefinu obecného vzorce VIII.

v

Třetí stupen záleží v ozonolyse olefinu obecného vzorce VIII za vzniku azetidinonového derivátu obecného vzorce VI. Ozonolysa se provádí v prostředí některého organického rozpouštědla, jako je například směs methylenchloridu a methanolu za nízké teploty, třeba asi -78°C. Takto vzniklý ozonid se rozloží vhodným činidlem, a jako příklad takového použitelného činidla lze uvést zinek v prostředí octové kyseliny, katalytickou hydrogenací, trimethylfosfit, thiomočovinu, trifenylfosfin a dimethylsulfid. Ten se používá s výhodou.

Teplota reakční směsi se potom nechá vystoupit na teplotu

-14místnosti a tím se získá očekáv_aný azetidinonový derivát obec2a ného vzorce VI. §ylo pozorováno, že pokud R znamená methylovou skupinu^ aby se po provedeném rozkladu ozonidu a oteplení rozpustil získaný pevný podíl v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a pak se působením hydrazinhydrátu za teploty -78°C získá azeíidinonový derivát obecného vzorce VI_O

Sloučeninu obecného vzorce VI lze přévést na (3R,4S)-3hydroxy-4-fenyl-2-azetidinon vzorce IX odstraněním skupiny R^^a. To lze provést obecně známými postupy, hapříklad pokud R”^ znamená acetylovou skupinu, pak se dá odstranit alkalickou hydrolysou. Sloučeninu vzorce IX lze dále chemicky upravovat za vzniku (3R,4S)-l-benzpyl~3-hydroxy-4-fenyl 2-azetidinonu s chráněnou hydroxylovou skupinou a taková látka se dá použít k acylování bakatinu III za vzniku taxolu. Tak například se podle postupů, popsaných v Evropské patentové přihlasme 400 971 působí na sloučeninu vzorce IX ethylvinyletherem a katalytickým množstvím methansulfonové kyseliny za vzniku (3R»4S)-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenyl-2-azetidino#u. Na tuto látku se pak působí n-butyllithiem a benzoylchloridem za vzniku (33,4S)-l-benzoy1-3-(l-ethoxyethoxy)-4-fenyl-2-azetidinonu jako produktu. Ten se pak použije pro reakci s 7-0-triethylsilylbakatinem III v pyridinu a za přítomnosti dimethylaminopyridinu za vzniku taxolu po odstranění triethylsilylové krycí skupiny.

Jako obměnu postupu lze převést sloučeninu vzorce IX na (2R,3S)-N-benzoylfenylisoserin, jak to popisuje Ojima a spol. v J.Org.Chem. =>6, 1681-1683 (1991). A (2R,3S)-N-benzylfenylisoserinový derivát s vhodně chráněnou hydroxylovou skupinou se potom použije k acylování 7-0-triethylsilylbakatinu vzorce III podle postupu, jak je popsán v Americkém ^atentém spise 4 924 011«

Další příklady jsou připojeny, aby blíže doložily postup jak je zde popsán se zřetelem na připojené nároky. V žádném případě nemají omezovat rozsah vynálezu, a tento rozsah je dán připojenými nároky®

-15Příklady

Přiklad 1 . í

Příprava p-nitrobenzylesteru 3-acetoxy-^jJl-terc.-butyldifenylsilyl)oxy] ethylj -2-oxo-4-fenyl-l-azetidinoctové kyseliny (sloučenina 1) (a) p-Nitrobenzylester O-terc.-butyldifenylsilyl-L-threoninu (sloučenina 2)

10,0 g (0,0234 mol) tosylátu p=nitrobenzylesteru L-threoninu (připraveného postupem, který popsal Bose A.K, a spol. v J.Org.Chem. 47. 4075-4081, 1982) se rozpustí v 100 ml bezvodého methylenchloridu a po přidání 3,130 g (0,0468 mol) imidazolu a 6,70 ml (0,0257 mol) difenyl-terc.butylsilylchloridu se reakční směs míchá l6 hodin za teploty místnosti. Pevný podíl se potom odfiltruje a rozděluje se třepáním mezi methylenchlorid a vodu s následujícím promytím organické vrstvy 5%ním vodným rozokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Fo vysušení vrstvy organického rozpouštědla a oddestilování rozpouštědla se získá surový olej. Rychlou chromátógrafií (65% ethylacetátu v hexanu) se získá sloučenina 2 ve výtěžku 9,60 g (83%) jako olej.

NMR-spektrum (CDC1₃) <f 8,13 (d, J = 8,7 Hz, AH), 7,58-7,24 (m, 12 H), 5J.15 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3,34 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 1,12 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H).

Pro C₂₇H₃₃H₂0₅Si vypočteno 493,2159, nalezeno 493,2150 (b) Příprava sloučeniny vzorce 1

1,473 g (2,980 mol) sloučeniny £ se v prostředí 10 ml bezvodého methylenchloridu míchá s 0,60 ml (5,97 mmol) benz-16aldehydu za přítomnosti molekulárního síta l6 hodin za teploty místnosti. Roztok se potom podchladí na -30°C, přidá se 0,789 ml (5,662 mmol) triethylaminu, dále 0,609 ml (5,662 mmol) acetoxyacetylchloridu 'eč prostředí 5 ml methylenchloridu. ^osléze uvedený roztok se přikapává během 20ti minut. Během noci se reakční směs nechá vytemparovat na teplotu místnosti a zpracuje se roztřepáváním mezi methylenchlorid a vodu. Organický podíl se promyje 0,1 N roztokem chlorovodíku, 5%ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se rychlou chromatografií získá diastereomerní směs sloučeniny vzorce 1 ve výtěžku 1,710 g (84%) v poměru (3R,4S) : (3S,4R) 91 : 9 podle zjištění vyhodnocením NMR.

NMR (CDC1₃) 8,22-8,19 (m, 2H), 7,60-7,08 (m, 17Ή),

5,93 (d, J = 5,2 Hz, 1 H hlavní produkt), 5,79 (d. J = 5,0 Hz,

1H menší podíl), 5,43 (d, J « 5,2 Hz, 1H hlavní produkt),

5,27 (d, J = 13,2 Hz, 1 H hlavní produkt), 5,04 (d, J = 5 Hz,

1H, menší podíl) 4,98 (d, J = 13,2 Hz, 1H hlavní produkt, 4,84 (d, L = 13,2 Hz, 1H menší podíl), 4,57 (d, L = 13,2 Hz, 1H menší podíl) 4,45 (m, 1H) 4,30 (m, 1H), 1,64 (s 3H), 1,15 (d,

J = 6,2 Hz, 3H menší podíl) 0,99 (d, J - 6,2 Hz, 3H hlavní produkt), 0,88 (s, 9H), pro G^H^^N^OgSi ^^oba P°díly) vypočteno 681,2632, nalezeno 681, 2639.

Příklad 2

Příprava methylesteru 3-acetoxy-oí- ) L(terc.-butyIdifeny1silyl) oxy]ethylů-2-oxo-4-feny1-1-azetidinoctové kyseliny (sloučenina 2) (a) Methylester 0-terc.-butyldifenylsilyl-L-thre4>ninu, sloučenina 4

V prostředí 10 ml bezvodého methylenchloridu se míchá

-171,190 g (7,020 mmol) hydrochloridu methylesteru L-threoninu (Sigma Chem.Co) s 955 mg (14,03 mmol) imidazolu a 2,0 ml (7,720 mmol) difenyl-terc.-butylsilylchloridu 1° hodin za teploty místnosti. Zpracováním a chromatografováním podobně jako v příkladu l(a) se získá sloučenina 4 ve výtěžku l,740g (67%) jako hustý olej.

NMR (CDCip 7,65-7,33 (m, 10H), 4,32 (m, ÍH) 3,59 (s, 3H) 3,25 (d, J = 2,5 Hz, ÍH), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H).

(b) Příprava sloučeniny 2

K roztoku 472 mg (1,270 mmol) sloučeniny 4 v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,235 ml (2,310 mmol) benzaldehydu za přítomn&3ti molekulárního síta a reakční směs se ponechá přes noc zq teploty místnosti. Po ochlazení na -30°C se dále přidává 0,336 ml (2,40 mmol) triethylaminu a pak během 10ti minut 0,258 ml (2,40 mmol) acetoxyacetylchloridu. Během 6ti hodin se ponechá teplota reakční směsi vystoupit na normální teplotu načež se zpracováním a chromatografováním jako v příkladu 1 (b) získá diastereomerní směs sloučeniny 3 ve výtěžku 464 mg (65%) v poměru (3R,4S) : (3S,4R) » 95 : 5, jak to vyplynulo z měření NMR.

NMR (CDC1₃) f 7,60-7,01 (m, 15H) 5,97 (d, J = 5 Hz, ÍH hlavní produkt), 5,81 (d J = 5 Hz, ÍH menší podíl) 5,45 (d,

J = 5 Hz, ÍH hlavní produkt), 5,04 (d, J = 5 Hz, ÍH menší podíl) 4,40 (a, J= 3 Hz, ÍH) 4,27 (m, ÍH), 3,69 (s, 3H hlavní produkt) 3,22 (s 3H menší podíl), 0,94 (d J = 6,2 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H). Pro C^H^gNO^Si, vypočteno 560,2468, nalezeno 560, 2487

Příklad 3

Příprava sloučeniny 2 bez isolování meziproduktu

V prostředí 200 ml suchého methylenchloridu se míchá

20,73 g (0,122 mol) hydrochloridu methylesteru L-threoninu

-18za přítomnosti l6,6l g (0,244 mol) imidazolu, 35,0 ml (0,134 mol) difenyl-terc.-butylsilylchloridu a 5—10 mg 4-dimethylaminopyridinu l6 hodin. Po odfiltrování pevných podílů se filtrát promyje 5%ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se přidábá během 18ti hodin za teploty místnosti a za přítomnosti asi 10 ml molekulárního síta 25,0 ml (0,244 mol) benzaldehydu. K roztoku se po ochlazení na -40°C přidí 32 ml (0,232 mol) triethylaminu a potom během 40ti minut roztok 25 ml (0,232 mol) acetoxyacetylchloridu (25 ml, 0,232 ml) a 25 ml methylenchloridUjBěhem 5ti hodin se nechá teplota reakční směsi vystoupit na 0°C a zpracováním jako příkladu 2 (b) se získá surový olej a jeho triturováním s etherem 19,13 g (výtěžek 28% ve 3 stupních) čistého (3R,4S)diastereomeru sloučenina 2· Ani stůpa (3S,45)diastereomerů. Další podíl menší Čistoty se dá isolovat z matečných louhů.

Příklad 4

silyl)oxyJethylJ-2-oxo-4-fenyl-l-azetidinoctové kyseliny (sloučenina 2) ^J (a) Methylester O-terc.-butoxydifenylsilyl-L-threoninu (sloučenina 6)

Roztok 1,2625 g (7,444 mmol) hydrochloridu methylesteru L-threoninu v bezvodém methylenchloridu (15 ml) se míchá po přidání 1,010 g (14,89 mmol) imidazolu a 2,274 g (7,810 mmol) terc.-butoxydifenylsilylchloridu 16 hodin za teploty místnosti. Zpracováním podobně jako v příkladu l(a) se získá 2,881 g (99%) sloučeniny 6 ve formě hustého oleje. Týž byl použit jako takový dalším reakčním stupni.

-19NMR (CDC1₃) <T 7,70-7,25 (m, 10H) 4,44 (m, 1H) 3,62 (s, 3H), 3,31 (d, J= 3 Hz, 1H) 2,12 (sir, s 2H), 1,3-1,15 (m, 12Ή).

(b) Příprava sloučeniny 2

K roztoku 548 mg (1,414 mmol) sloučeniny 6 v 1° ml methylenchloridu se přidá 0,158 ml (1,55 mmol) benzaldehydu, což se provádí za teploty místnosti během noci a za přítomnosti molekulárního síta. Po ochlazení na -40°C se přidá nejprve 0,20 ml (1,698 mmol) triethylaminu, potom 0,182 ml (1,698 mmol) acetoxyacetylchloridu během 10ti minut, teplota reakčníá směsi se nechá vystoupit během 4 hodin na teplotu místnosti a zpracováním jakož i chromatografováním jako v příkladu l(b) se zsská diastereomerní směs sloučeniny 2 ^v poměru (3R,4S) : (3S:4R) = 93:7, jak to vyplynulo z měření NMR.

NMR(DDC1₃) Γ7,42-7,20 (m, 15H) 5,90 (d, j = 5,1 Hz hlavní produkt) 5,68 (d j=5 Hz, 1H menší podíl) 5,39 (d,

J=5,l Hz, 1H, hlavní podíl) 4,96 (d, J=5 Hz, 1H menší podíl)

4,58 (m, 1H) 4,40 (sir. d, 1H), 3,68 (s, 3H, hlavní podíl)

3,25 (s 3H, menší podíl) 1,14 (s, 9H) 1,07 (d, J = 5,6 Hz, 3H).

Příklad 5

Příprava p-nitrobenzylesteru (3R, 4S)-3-acetoxy-oí - j_( 1-hydrox^) ethyl]-2 -oxo-4-fenyl-l-azetidinoctové (sloučenina 7) ze sloučeniny 1

V prostředí 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá 155,6 mg (0,228 mmol) diastereomerní směsi z příkladu 1 3 dny za teploty místnosti po přidání 4,4 M (0,52 ml) roztoku fluorovodíku v pyridinu (2,28 mmol fluorovodíku). Potom se roztok zředí přidáním ethylacetátu a vlije do 5%ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se oddělí, promyje se dalším roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dále vodou a roztokem chloridu sodného. Po vysušení organického roztoku se po oddestilování rozpouštědla získá surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v he-20xanu. Získá se tím 75,7 mg sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v názvu.

NMR (CDC1₃) o 8,19 (s, J= 8,4 Hz, 2H) 7,67-7,24 (m,

7H) 5,89 (d, J= 4,8 Hz, 1H) 5,22 (s, 2H), 5,07 (d, J=4,S Hz, 1H), 4,36 (m, 1H) 4,01 (d, J=4,2 Hz, 1H) 3,05 (d, J=9,3 Hz,

1H) 1,72 (s, 3H) 1,23 (d, J=6,5 Hz, 3H).

Pro ^22^Η23^2°8 ^vyp°cteno 443,1454, nalezeno 443^1470 «

Příklad 6

Příprava methylesteru (3R,4S)-3-acetoxy-</- //1-hydroxy)ethylJ-2-oxo-4-fenyl-l-azetidinoctové kyseliny, tedy sloučeniny 8 ze sloučeniny 2·

K roztoku 444 mg (0,793 mmol) diastereomerní směsi z příkladu 2 v 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidává během 5ti dní za teploty místnosti roztok fluorovodíku v pyridinu (4,4 M, 1,80 ml, 7,93 mmol). Vlitím do vodného prostředí a zpracováním jako v příkladu 5 s následujícím chromatografováním (40%ní ethylacetát v hexanu) se získá ve formě bílé pevné látky sloučenina, uvedená v názvu, a to ve výtěžku 139 mg tj. 54%).

NMR (CDC1₃) f 7,42-7,25 (m, 5H) 5,90 (d, J= 4,8 Hz, 1H)

5,09 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H) 4,01 (d, J= 4,8 Hz, 1H) 3,70 (s, 3H) 1,73 (s, 3H) 1,19 (d, J=6,6 Hz, 3H).

Příklad 7

Příprava sloučeniny 8 ze sloučeniny

K roztoku 245,1 mg (0,414 mmol) diastereomerní směsi z příkladu 4 v 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,15 ml octové kyseliny a potom 1,20 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu (3 ekvivalenty) v tetrahydrofuranu. Roztok se míchá 14 hodin za teploty místnosti, načež se rozděluje mezi 5%ní vodný roztok hydrogenl^r^onatu^sodného a ethylacetát. Chromatografováním jako v příkladu 6 se získá 66 mg (50%)

-21sloučeniny 8. NMR-spektrum odpovídá onomu, jak je uvedeno v příkladu 6.

Příklad 8

Příprava (3R,4S)-3-acetoxy-4-fenyl-2-azetidinonu (sloučenina 9.) (a) p-Nitrobenzylester (3R,4S)-3-acetoxy- cí -ethyliden-4-fenyl-2-oxo-l-azetidinoctové kyseliny (sloučenina 10)

V methylenchloridu se za teploty -78°C rozpustí 75 mg (0,169 mmol) sloučeniny 2» přidá se 0,013 ml(0,170 mmol) mesylchloridu a potom 0,047 ml(0,338 mmol) triethylaminu.

Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 0°C a sleduje se vymizení výchozí reakční složky (chromatografováním na tenké vrstvě). Potom se přidají dva další podíly mesylchloridu triethylaminu, jak je to uvedeno výše, a reakční směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti. Potom se rozděluje směs|. mezi vodu a ethylacetát, organický podíl se promyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, zředěným vodným roztokem chlorovodíku a roztokem chloridu sodného, a vysušením se získá surový produkt, který se Čistí rychlou chromatografií za použití 28% ethylacetátu v hexanu a tiská se tím ve výtěžku 62,9 mg (88%) sloučenina 10 ve formě oleje.

NMR (CDC1₃) «Γ 8,19 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,44 .(d, 8,6 Hz,

2H) 7,34-7,21 (m, 5H) 6,95 (q, J=7,3 Hz, 1H), 5,92 (d, J=4,2 Hz, 1H), 5,64 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J= 13,3 Hz, 1H) 5,18 (d, J=13,3 Hz, 1H), 2,08 (d, J= 7,3 Hz, 3H), 1,71 (s, 3H),

Pro ύ22®21^2θ7 vypočteno 425,1349, nalezeno 425,1363 (b) Příprava sloučeniny 2

Do roztoku methylenchloridu a methanolu (3 ml každé z uvedených látek) se přidá 41 mg (0,0966 mmol) sloučeniny 10,

-22roztok se ochladí na -78°C a zavádí se proud ozonu, až se projeví setrvalé modré zbarvení. Roztok se potom propláchne dusíkem a ozonid se rozloží přidáním 0,5 ml methylsulfidu. Potom se nechá teplota roztoku vystoupit na teplotu místnosti, roztok se míchá 48 hoďin a produkt se isoluje zahuštěním a chromatografováním za použití 30% ethylacetátu v hexanu a získá se tím sloučenina 2 ^ve výtěžku 20 mg (100%) jako pevná bílá látka·

Příklad 9

Příprava sloučeniny 2 ^ζθ sloučeniny 8

Opakuje se postup, jak byl popsán v příkladu 8(a) za použití sloučeniny 8 místo sloučeniny 2 takže se tím získá methylester (3R,4S)-3-acetoxy-o4-ethyliden-4-fenyl-2-oxo1-azetidinoctové (sloučenina 11)«

Surový produkt 11, který se tak získá ve výtěžku 6,2 g se rozpustí v dichlormethanu a ozonizuje se při -78°C. Po přidání 5 ml methylsulfidu a následujícím vytemperování na teplotu místnosti, jakož i zahuštění se získá bílá pevná látka. Ta se rozpustí v 150 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na -78°C, ve dvou stejných dávkách se přidá celkem 2,4 ml hydrazinhydrátu a směs se zpracovává po uchovávání 2 hodiny za teploty -78°C. Po rozdělování mezi ethylacetát a vodu, jakož i vysušení se chromatografuje surový produkt za použití 40%ního roztoku ethylacetátu v hexanu, a získá se tím 2,13 g sloučeniny 9 (celkový výtěžek 54%) ve formě bezbarvé pevné látky.

Claims

Patentové nároky

1. (3R,4S)-2-azetidinonový derivát obecného vzorce ·^;ϊ* v

JIA L Z b o f- <i f'3 kde j

Ar znamená fenylovou skupinu

R^ znamená vodík, acylový zbytek karboxylové kyseliny nebo zbytek esteru uhličité kyseliny, o

R znamená vodík nebo skupinu, chránící karboxylovou funkci, a β

R znamená vodík nebo skupinu, chránící hydroxylovou funkci.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R^· znamená acetylovou skupinu.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R znamená terc.butyldifenylsilylovou nebo terc.-butoxydifenylsilylovou skupinu.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ znamená acetylo3 vou skupinu, R znamená terc.-butyldifenylsilylovou nebo teec.butoxydifenylsilylovou skupinu.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ znamená acetylovou skupinu, R znamená terc.-butyldifenylsilylovou nebo terc.-butoxydifenylsilylovou skupinu a R znamená methylovou nebo pnitrobenzylovou skupinu.
6. Způaob výroby (3R,4S)-2^azetidinonového derivátu obecného vzorce

-24,Ar kde Ar znamená fenylovou skupinu, R¹ znamená Vodík nebo acylový zbytek karboxylové kyseliny nebo zbytek esteru uhličité 2 kyseliny, R znamená vodík nebo skupinu, chránící karboxylovou 3 funkci a R znamená vodík nebo skupinu, chránící hydroxylovou funkci, vyznačující se tím, že se (a) působí na iminoderivát L-threoninu obecného vzorce ?Λ kde Ar znamená fenylový zbytek, R je-skupina;—chránící karboxylovou funkci a R^^a je skupina, chránící hydroxylovou funkci, acetylhalogenidem obecného vzorce d lan kde R^^a znamená acylový zbytek karboxylové kyseliny nebo zbytek esteru uhličité kyseliny a X znamená halogen a to v prostředí inertního organického rozpouštědla a za přítomnosti báze, a (b) dělí se žádoucí diastereomery, načež se (c) případně nahradí jedna či více ze skupin R^^a, R^2a a R^^a vodíkem·
7· Způsob výroby (3R,4S)-2-azetidinonového derivátu obecného vzorce kde Ar znamená fenylovou skupinu, R¹ znamená vodík, dále acylový zbytek karboxylové kyseliny nebo zbytek esteru uhlio čité kyseliny, R znamená vodík nebo skupinu, chránící kar3 boxylovou funkci a R znamená vodík nebo skupinu, chránící hydroxylovou funkci, vyznačující se tím, že se (a) působí na derivát L-threoninu obecného vzorce j

i !

J aldehydem obecného vzorce ArCHO, kde Ar znamená fenylovou skupinu, přičemž R znamená skupinu, chránící karboxylovou funkci a R^^a znamená skupinu, chránící hydroxylovou funkci, a (b) na imin, získaný ve stupni (c) se působí acetylhalogenidem obecného vzorce

R^la0 x

kde R^la znamená acylový zbytek karboxylové kyseliny nebo zbytek esteru uhličité kyseliny a X znamená halogen a to v prostředí inertního organického rozpouštědla a za přítomnosti báze, načež se ad (c) odděluje žádoucí diastereomer a (d) případně se nahradí jedna či více ze skupin R^^a, R^2a a R^^a vodíkem.
8. Způsob výroby (3R,4S)-2-azetidinovového derivátu obecného vzorce

-26Rⁱ0^_{> s}Ar ·. 7 xA^NH o^z kde iP znamená vodík, acylový zbytek karboxylové kyseliny nebo zbytek esteru uhličité kyseliny, vyznačující se tím, že se ad (a) odštěpí L-threoninová skupina ze sloučeniny obecného vzorce ^Rla% z^ArI I OH la ^C°2^r kde R znamená acylový zbytek karboxylové kyseliny nebo zbytek esteru uhličité kyseliny a R^^a znamená skupinu, chránící karboxylovou funkci, a ad (b) se případně nahradí R^lav získaném azetidino^vém derivátu vodíkem.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že odstranění L-threoninové skupiny zahrnuje (a) eliminování oi-vodíkového atomu a hydroxylové skupiny nebo sulfonátového derivátu takové skupiny ve formě akrylatu a (b) produkt ze stupně (a) se ve stupni (b) ozonolysuje.