CZ22819U1 - Stabilní perorální léková forma s retardovaným uvolnováním rasagilinu - Google Patents

Stabilní perorální léková forma s retardovaným uvolnováním rasagilinu Download PDF

Info

Publication number
CZ22819U1
CZ22819U1 CZ201123855U CZ201123855U CZ22819U1 CZ 22819 U1 CZ22819 U1 CZ 22819U1 CZ 201123855 U CZ201123855 U CZ 201123855U CZ 201123855 U CZ201123855 U CZ 201123855U CZ 22819 U1 CZ22819 U1 CZ 22819U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
rasagiline
talc
starch
acid
dosage form
Prior art date
Application number
CZ201123855U
Other languages
English (en)
Inventor
Safadi@Muhammad
Licht@Daniella
Cohen@Rachel
Frenkel@Anton
Zholkovsky@Marina
Koltai@Tamas
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42354337&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ22819(U1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP10151462A external-priority patent/EP2218444A3/en
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. filed Critical Teva Pharmaceutical Industries, Ltd.
Publication of CZ22819U1 publication Critical patent/CZ22819U1/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Stabilní perorální léková forma s retardovaným uvolňováním rasagilinu
Oblast techniky
Řešení se týká stabilní perorální lékové formy s retardovaným uvolňováním rasagilinu.
Dosavadní stav techniky
V US patentech 5 532 415, 5 387 612, 5 453 446, 5 457 133, 5 599 991, 5 744 500, 5 891 923, 5 668 181, 5 576 353, 5 519 061, 5 786 390, 6 316 504, 6 630 514 je popsán /ř(+)-W-propargyl-laminoindan (R-PAI), také známý jako rasagilin. Rasagilin je popsán jako selektivní inhibitor formy B enzymu monoamin oxidasy (MAO-B) a je užitečný pri léčení Parkinsonovy choroby a různých jiných stavů na základě inhibice MAO-B v mozku.
ίο V patentu US 6 126 968 jsou popsány farmaceutické formulace obsahující rasagilin. Formulace rasagilin mesylátu je schválena k léčení Parkinsonovy choroby buď jako monoterapie, nebo jako doplněk jiných terapií. Viz například AZILECT®, Physícíans' Desk Reference 2009 (PRD, 63. vydání).
AZILECT je formulace s okamžitým uvolňováním rasagilin mesylátu dostupná na trhu, která je 15 indikovaná při léčení projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy choroby jako úvodní monoterapie a jako doplňková léčba k terapii levodopou. Formulace rasagilinu, která je v současné době na trhu (Azilect®) má rychlou absorpci - dosahuje maximální koncentrace během asi 1 hodiny (tinax). Absolutní biologická dostupnost rasagilinu je asi 36 % (AZILECT® Product Label, květen 2006).
S formou rasagilin mesylátu dostupnou na trhuje však spojeno několik problémů. Například se jedná o problém, který se pojí s používáním inhibitorů monoamin oxidasy (MAO), což je riziko hypertenzních krizí, často označované jako cheese effect, či zvýšené citlivosti na tyramin. (Simpson, G. M. a White K. Tyramine studies and the safety of MAOI drugs. J. Clin. Psychiatry, červenec 1984; 45 (7 pt 2): 59-91). K tomuto efektu dochází na základě inhibice periferní 25 MAO. Vysoké koncentrace periferní MAO jsou v žaludku.
Dalším problémem u pacientů s Parkinsonovou chorobou je, že řada pacientů trpí opožděným vyprazdňováním žaludku (Pfeiffer, R. F. a Quigley, E. Μ. M. Gastrointestinal motilíty problems in patients with Parkinsoiťs disease: Epidemiology, pathophysiology, and guidelines for management, CNS-Drugs, 1999, 11(6): 435-448; Jost, W. H., Gastrointestinal motilíty problems in 30 patients with Parkinson's disease: Effects of antiparkinsonian treatment and guidelines for management, Drugs and Aging, 1997, 10(4): 249-258). Opožděné vyprazdňování žaludku (prodloužené setrvání v žaludku) může být vyvoláno zvýšenou inhibicí periferní MAO a může se podílet na zvýšené citlivosti na tyramin.
Existuje také problém související s potenciálem pro tvorbu alkylmesylátů pri léčení volnou bázi 35 léčiva s MSA, pokud jsou přítomny jakékoliv zbytky alkoholů s krátkým řetězcem. (Snodin D.,
Residues of genotoxic alkyl mesylates in mesylate salt drug substances: Reál or imaginary problems? Rugulatory Toxicology and PAurmacology, sv. 45, 2006, str. 79-90).
V literatuře jsou popsány pokusy o vyřešení těchto problémů a zlepšení formy rasagilin mesylátu dostupné na trhu. Například v mezinárodní patentové přihlášce PCT zveřejněné jako WO 40 2006/057912 jsou popsány kompozice rasagilitu rozpadavé v ústech; v mezinárodní patentové přihlášce PCT zveřejněné jako WO 2006/014973 jsou popsány rasagilinové kompozice s retardovaným uvolňováním; v mezinárodní patentové přihlášce PCT zveřejněné jako WO 2008/076348 je popsána krystalická pevná forma rasagilinové báze; v mezinárodní patentové přihlášce PCT zveřejněné jako WO 2008/076315 je popsána tannátová sůl rasagilinu. Další po45 kusy o některá zlepšení jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce PCT zveřejněné jako WO 2008/019871 a mezinárodní patentové přihlášce PCT zveřejněné jako WO 2008/131961.
Při předchozích pokusech však nebyly popsány formulace popsané v tomto dokumentu, zejména formulace využívající pevnou rasagilínovou bázi popsané v tomto dokumentu. Při předchozích
- 1 CZ 22819 Ul pokusech také nebyla popsána citrátová sůl rasagilinu a ani nebyly popsány výhody formulací využívajících citrátovou sůl rasagilinu, které jsou popsány v tomto dokumentu.
Podstata technického řešení
Řešení se týká stabilní perorální lékové formy, která obsahuje jádro s formou rasagilinu získanou 5 při výrobním procesu a alespoň jedním farmaceuticky vhodným excipientem; a acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak, přičemž výrobní proces zahrnuje:
a) přípravu jádra, při níž se smísí rasagilinová báze, kyselina citrónová a/nebo kyselina jablečná a farmaceuticky vhodný excipient a
b) potahování jádra acidoresistentním farmaceuticky vhodným povlakem.
Řešení se dále také týká stabilní perorální lékové formy, která obsahuje rasagilínovou bázi, rasagilin citrát, rasagilín malát nebo směs alespoň dvou látek zvolených z rasagílínové báze, rasagilin citrátu a rasagilin malátu, a alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient; a acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak.
Řešení se dále týká způsobu léčení pacienta trpícího Parkinsonovou chorobou, při němž se paci15 entovi podává léková forma popsaná v tomto dokumentu.
Řešení se dále týká rasagilin citrátu.
Řešení se dále týká kompozice, která obsahuje rasagilin citrát popsaný v tomto textu a nosič.
Řešení se dále týká způsobu výroby rasagilin citrátu nebo kompozice popsané v tomto textu, při němž se:
a) roztok kyseliny citrónové uvede do styku s rasagi li novou bází za vzniku první směsi;
b) k první směsi přidá rozpouštědlo za vzniku druhé směsi;
c) z druhé směsí zcela odstraní kapalina a
d) izoluje rasagilin citrát nebo připraví kompozice.
Řešení se dále týká způsobu výroby kompozice popsané v tomto textu, při němž se:
a) získá rasagilin citrát v izolované formě a
b) rasagilin citrát smísí s nosičem.
Řešení se dále týká způsobu léčení humánního subjektu postiženého Parkinsonovou chorobou (PD), cerebrální ischemií, iktem, traumatickým poškozením mozku, traumatickým poškozením míchy, neurotraumatem, neurodegenerativním onemocněním, neurotoxickým poškozením, po30 škozením nervů, demencí, demencí Alzheimerova typu, senilní demencí, depresí, poruchou paměti, hyperaktivním syndromem, poruchou pozornosti, roztroušenou sklerosou (RS), ztrátou sluchu, multisystémovou atrotií (MSA), glaukomem, modifikující Parkinsonovou chorobou a progresivní supranukleámí obrnou (PSP), při němž se humánnímu subjektu podává množství rasagilin citrátu nebo kompozice popsané v tomto textu, které je účinné při léčení humánního 35 subjektu.
Podrobný popis technického řešení
Řešení se týká stabilní perorální lékové formy, která obsahuje jádro s formou rasagilinu získanou při výrobním procesu a alespoň jedním farmaceuticky vhodným excipientem; a acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak, přičemž výrobní proces zahrnuje:
a) přípravu jádra, při níž se smísí rasagilinová báze, kyselina citrónová a/nebo kyselina jablečná a farmaceuticky vhodný excipient a
b) potahování jádra acidoresistentním farmaceuticky vhodným povlakem.
V dalším provedení lékové formy se ve stupni a) způsobu připraví vlhký granulát z rasagílínové báze, kyseliny citrónové a/nebo kyseliny jablečné a farmaceuticky vhodného excipientu.
V dalším provedení lékové formy se ve stupni a) způsobu dále:
?
i) vlhký granulát suší za vzniku suchého granulátu, ii) suchý granulát rozdrobní za vzniku Částic a iii) částice smísí s alespoň jedním lubrikantem.
V dalším provedení lékové formy je lubrikantem ve stupni iii) způsobu mastek nebo kyselina 5 stearová nebo jejich kombinace,
V dalším provedení lékové formy se ve stupni i) způsobu vlhký granulát suší v sušárně s fluidním ložem při teplotě vstupujícího vzduchu 40 °C až 50 °C a při teplotě vystupujícího vzduchu nejvýše 37 °C.
V dalším provedení lékové formy je ve stupni i) způsobu teplota vstupujícího vzduchu 45 °C.
ίο V dalším provedení lékové formy se ve stupni ii) způsobu suchý granulát rozdrobňuje v oscilačním granulátoru.
V dalším provedení lékové formy stupeň a) způsobu dále zahrnuje stupeň, ve kterém se jádro vytvoří lisováním.
V dalším provedení lékové formy se ve stupni a) způsobu jádro připravuje tak, že se smísí rasa15 gilinová báze, kyselina citrónová a farmaceuticky vhodný excipient.
V dalším provedení lékové formy se ve stupni a) způsobu jádro připravuje tak, že se smísí rasagilinová báze, kyselina jablečná a farmaceuticky vhodný excipient.
V dalším provedení lékové formy se ve stupni a) způsobu jádro připravuje tak, že se smísí rasagilinová báze, kyselina citrónová a kyselina jablečná a farmaceuticky vhodný nosič.
κι Řešení se dále týká stabilní perorální lékové formy, která obsahuje jádro s rasagi li novou bází, rasagilin citrátem, rasagi lin malátem nebo směsí alespoň dvou látek zvolených z rasagi li nové báze, rasagilin citrátu a rasagilin malátu, a alespoň jedením farmaceuticky vhodným excipientem; a acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak.
V jednom provedení lékové formy je rasagilinovou bází popsanou v tomto textu krystalická rasa25 gilinová báze.
V jednom provedení lékové formy léková forma obsahuje jádro s rasagilin citrátem a alespoň jedním farmaceuticky vhodným excipientem; a acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak.
V dalším provedení lékové formy léková forma obsahuje jádro s rasagilin malátem a alespoň jedním farmaceuticky vhodným excipientem; a acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak.
V dalším provedení lékové formy léková forma po požití humánním subjektem dosahuje hodnoty AUC rasagilinu, která je 80 až 130 % hodnoty AUC odpovídajícího množství rasagilinu požitého jako formulace s okamžitým uvolňováním.
V dalším provedení lékové formy popsané v tomto textu léková forma po podání humánnímu subjektu vykazuje hodnotu AUC rasagilinu, která je 80 až 125 % hodnoty AUC odpovídajícího množství rasagilinu požitého jako formulace s okamžitým uvolňováním.
V dalším provedení lékové formy popsané v tomto textu léková forma požitá humánním subjektem postprandiálně vykazuje hodnotu AUC rasagilinu, která je vyšší než hodnota AUC odpovídajícího množství rasagilinu požitého jako formulace s okamžitým uvolňováním.
V dalším provedení lékové formy popsané v tomto textu léková forma požitá humánním subjek40 tem umožňuje dosáhnout hodnoty Cmax rasagilinu, která je 80 až 145 % hodnoty C]nax odpovídajícího množství rasagilinu požitého jako formulace s okamžitým uvolňováním.
V dalším provedení lékové formy popsané v tomto textu léková forma požitá humánním subjektem umožňuje dosáhnout hodnoty Cmax rasagilinu, která je 80 až 125 % hodnoty Cmax odpovídající dávky rasagilinu požité jako formulace s okamžitým uvolňováním.
V dalším provedení lékové formy popsané v tomto textu léková forma požitá humánním subjektem postprandiálně umožňuje dosáhnout hodnoty Cini]X rasagilinu, která je vyšší než hodnota Cltiax odpovídajícího množství rasagilinu požitého jako formulace s okamžitým uvolňováním.
V dalším provedení lékové formy jádro dále obsahuje alespoň jeden antioxidant.
V dalším provedení lékové formy je antioxidantem kyselina citrónová.
V dalším provedení lékové formy je antioxidantem kyselina jablečná.
V dalším provedení lékové formy je antioxidantem kyselina citrónová a kyselina jablečná.
V dalším provedeni lékové formy popsané v tomto textuje jádro ve formě tablety.
V dalším provedení lékové formy jádro dále obsahuje alespoň jedno rozvolňovadlo.
V dalším provedení lékové formy je rozvolňovadlo v jádře přítomno v množství asi 0,5 % až 20 % hmotn.
V dalším provedení lékové formy je rozvolňovadlem předželatinovaný škrob.
V dalším provedení lékové formy popsané v tomto textu vrstva acidoresistentního povlaku obsahuje kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu (1:1) a změkčovadlo.
V dalším provedení lékové formy je ve vrstvě acidoresistentního povlaku poměr kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu (1:1) ke změkčovadlu v rozmezí lOku 1 až 2 ku 1.
V dalším provedení lékové formy je v povlaku poměr kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu (1:1) ke změkčovadlu asi 5 ku 1.
V dalším provedení lékové formy je změkčovadlem triethy Icítrát.
V dalším provedení lékové formy vrstva acidoresistentního povlaku dále obsahuje mastek.
V dalším provedení lékové formy acidoresistentní povlak tvoří 3% až 12% hmotn. lékové formy.
V dalším provedení lékové formy acidoresistentní povlak tvoří asi 8 % hmotn. lékové formy.
V dalším provedení lékové formy acidoresistentní povlak obsahuje dve vrstvy povlaku.
V dalším provedení lékové formy ta vrstva ze dvou vrstev, která je vnitřní, obsahuje hypromelosu.
V dalším provedení lékové formy je léková forma méně než 150 mg hmotn.
V dalším provedení lékové formy léková forma kromě rasagilinové báze a kyseliny citrónové a/nebo kyseliny jablečné obsahuje mannitol, koloidní oxid křemičitý, škrob NF, předželatinovaný Škrob, kyselinu stearovou, mastek, hypromelosu, kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, zvláště jemný mastek a triethylcitrát.
V dalším provedení lékové formy popsané v tomto textu je obsah rasagilin citrátu 0,74 mg až 3,63 mg.
V dalším provedení lékové formy léková forma kromě rasagilin citrátu obsahuje mannitol, koloidní oxid křemičitý, škrob NF, předželatinovaný škrob, kyselinu stearovou, mastek, hypromelosu, kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, zvláště jemný mastek a triethylcitrát.
V dalším provedení lékové formy popsané v tomto textu je obsah rasagilin malátu 0,66 mg až 3,05 mg.
V dalším provedení lékové formy léková forma kromě rasagilin malátu obsahuje mannitol, koloidní oxid křemičitý, škrob NF, předželatinovaný škrob, kyselinu stearovou, mastek, hypromelosu, kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, zvláště jemný mastek a triethylcitrát.
V dalším provedení lékové formy popsané v tomto textu je obsah rasagilinu 1,0 mg.
-4 CZ 22819 U1
V dalším provedení lékové formy léková forma obsahuje 79,8 mg mannitolu, 0,6 mg koloidního oxidu křemičitého, 10,0 mg škrobu NF, 20,0 mg předželatinovaného škrobu, 2,0 mg kyseliny stearové, 2,0 mg mastku, 4,8 mg hypromelosy, 6,25 mg kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, 1,25 mg triethylcitrátu a 3,1 mg zvláště jemného mastku.
V dalším provedení lékové formy léková forma obsahuje 67,8 mg mannitolu, 0,6 mg aerosilu, 10,0 mg škrobu NF, 20,0 mg předželatinovaného škrobu, 2,0 mg kyseliny stearové, 2,0 mg mastku, 4,8 mg hypromelosy, 4,0 mg kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, 0,8 mg triethylcitrátu a 1,9 mg zvláště jemného mastku.
V dalším provedení lékové formy léková forma obsahuje 45,0 mg mannitolu, 0,4 mg aerosilu, 5,0 mg škrobu NF, 20,0 mg předželatinovaného škrobu, 1,5 mg kyseliny stearové, 1,5 mg mastku, 3,5 mg hypromelosy, 4,0 mg kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, 0,8 mg triethylcitrátu a 1,9 mg zvláště jemného mastku.
V dalším provedení lékové formy popsané v tomto textuje obsah rasagilitu 0,5 mg.
V dalším provedení lékové formy léková forma obsahuje 80,3 mg mannitolu, 0,6 mg aerosilu, 10,0 mg škrobu NF, 20,0 mg předželatinovaného škrobu, 2,0 mg kyseliny stearové, 2,0 mg mastku, 4,8 mg hypromelosy, 6,25 mg kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, 1,25 mg triethylcitrátu a 3,1 mg zvláště jemného mastku.
V dalším provedení lékové formy léková forma obsahuje 68,3 mg mannitolu, 0,6 mg aerosilu, 10,0 mg škrobu NF, 20,0 mg předželatinovaného škrobu, 2,0 mg kyseliny stearové, 2,0 mg mastku, 4,8 mg hypromelosy, 4,0 mg kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, 0,8 mg triethylcitrátu a 1,9 mg zvláště jemného mastku.
V dalším provedení lékové formy léková forma obsahuje 45,5 mg mannitolu, 0,4 mg aerosilu, 5,0 mg škrobu NF, 20,0 mg předželatinovaného škrobu, 1,5 mg kyseliny stearové, 1,5 mg mastku, 3.5 mg hypromelosy, 4,0 mg kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, 0,8 mg triethylcitrátu a 1,9 mg zvláště jemného mastku.
V dalším provedení lékové formy popsané v tomto textu léková forma dále obsahuje 2,0 mg barevného potahovacího činidla.
V dalším provedení lékové formy léková forma umístěná 20 minut v přístroji s košíčkem v 500 ml pufrovaného vodného média při pH 6,8 při 37 °C a frekvenci 75 min'1 uvolňuje 80 až 100 % rasagilinu.
V dalším provedení lékové formy je celkové množství nepolárních nečistot menší než 0,3 % hmotn. vzhledem k množství rasagilinu.
V dalším provedení lékové formy je množství 7V-(2-chlorallyl)-l(7?)-aminoindanu v lékové formě nižší než 20 ppm vztaženo k množství rasagilinu.
V dalším provedení lékové formy je množství ?/-(2-chlorallyl)-l(Jř)-aminoindanu v lékové formě nižší než 4 ppm vzhledem k množství rasagilinu.
V dalším provedení lékové formy léková forma požitá humánním subjektem dosahuje v podstatě stejné inhibice MAO-B jako odpovídající dávka rasagilinu požitá jako formulace s okamžitým uvolňováním.
Řešení se dále týká rasagilin citrátu.
V jednom provedení rasagilin citrátu je rasagilin citrát isolovaný rasagilin citrát nebo jev podstatě čistý,
V dalším provedení rasagilin citrátu popsaného v tomto textuje rasagilin citrát amorfní.
V dalším provedení rasagilin citrátu popsaného v tomto textuje rasagilin citrátem monorasagilin citrát.
V dalším provedení rasagilin citrátu popsaného v tomto textuje obsah rasagilinu v rasagilin citrátu 42 % až 52 % hmotn. vztaženo na celkovou hmotnost rasagilin citrátu.
- 5 CZ 22819 Ul
Uvedení rozmezí 42 % až 52 % nahrazuje uvedení všeeh konkrétních hodnot v rámci tohoto rozmezí v řádu celých čísel a desetin, které představují zvláštní provedení tohoto řešení. Do rozsahu řešení tedy jako konkrétní provedení spadají provedení s hodnotami 43 %, 44 %, ... 50 %, 51 % a 42, l %, 42,2 %,... 51,8 %, 51,9 %.
V dalším provedení rasagilin citrátu popsaného v tomto textu je obsah vody v rasagilin citrátu stanovený Karl Fischerovou metodou nižší než 5 %, nižší než 4 %, nižší než 3 %, nižší než 2 % nebo nižší než 1 %.
Řešení se dále týká kompozice, která obsahuje popsaný rasagilin citrát a nosič.
V jednom provedení kompozice kompozice dále obsahuje rasagilinovou bázi.
ίο V dalším provedení popsané kompozice je rasagininová báze přítomna v množství nižším než 5 %, nižším než 4 %, nižším než 3 %, nižším než 2 % nebo nižším než l %, vztaženo k celkovému obsahu rasagilinu kompozice.
V dalším provedení popsané kompozice je rasagilinovou bází přítomnou v kompozici krystalická rasagilinová báze.
V dalším provedení popsané kompozice je kompozice prostá rasagilinové báze.
V dalším provedení popsané kompozice je obsah rasagilinu přítomného ve formě rasagilin citrátu vyšší než 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % nebo 99 % celkového obsahu rasagilinu v kompozici.
V dalším provedení kompozice popsané v tomto textuje kompozicí farmaceutická kompozice a 20 nosičem je farmaceuticky vhodný nosič.
V dalším provedení kompozice popsané v tomto textu je kompozice ve formě perorální lékové fonny.
V dalším provedení kompozice popsané v tomto textuje kompozice ve formě tablety.
V dalším provedení kompozice popsané v tomto textu kompozice dále obsahuje kyselinu stearo25 vou.
V dalším provedení kompozice popsané v tomto textu je kompozice ve formě transdermální náplasti.
V dalším provedení kompozice popsané v tomto textuje rasagilin citrát smí sen s polymerem.
Řešení se dále týká způsobu výroby rasagilin citrátu nebo kompozice popsané v tomto textu, při 30 němž se:
a) roztok kyseliny citrónové smísí s rasagilinovou bází za vzniku první směsi;
b) k první směsi přidá rozpouštědlo za vzniku druhé směsi;
c) z druhé směsi zcela odstraní kapalina a
d) izoluje rasagilin citrát nebo připraví kompozice.
V jednom provedení způsobuje rozpouštědlem přidávaným ve stupni b) aceton.
V dalším provedení způsobu popsaného v tomto textu se ve stupni c) kapalina odstraňuje za teploty okolí a za sníženého tlaku.
Řešení se dále týká způsobu výroby kompozice popsané v tomto textu, při němž se:
a) získá rasagilin citrát v izolované formě a
b) rasagilin citrát smísí s nosičem.
Řešení se dále týká způsobu léčení humánního subjektu postiženého Parkinsonovou chorobou (PD), mozkovou ischemií, iktem, traumatickým poškozením hlavy, traumatickým poškozením míchy, neurotraumatem, neurodegenerativním onemocněním, neurotoxickým poškozením, poškozením nervu, demencí, demencí Alzheimerova typu, senilní demencí, depresí, poruchou pa45 měti, hyperaktivním syndromem, poruchou pozornosti, roztroušenou sklerosou (MS), schizofre
-6CZ 22819 Ul nií, afektivním onemocněním, amyotrofíckou laterální sklerosou, syndromem neklidných nohou (RLS), ztrátou sluchu, mu 1tisystémovou atrofií (MSA), glaukomem, modifikující Parkinsonovou chorobou a progresivní supranukleámí obrnou (PSP), při němž se humánnímu subjektu podává množství lékové formy popsané v tomto textu nebo kompozice popsané v tomto textu, které je účinné pri léčení humánního subjektu.
V jednom provedení způsobu subjekt trpí opožděným vyprazdňováním žaludku.
V dalším provedení způsobu se stupeň podávání provádí postprandiálně humánnímu subjektu.
Každé z popsaných provedení může být kombinováno s jakýmkoliv jiným provedením popsaným v tomto textu.
Uvedení rozmezí nahrazuje uvedení všech konkrétních hodnot v rámci tohoto rozmezí v řádu setin, desetin a celých čísel, které tak představují zvláštní provedení tohoto řešení. Do rozsahu řešení tedy například jako konkrétní provedení rozmezí 0,01 mg až 50 mg spadají hodnoty 0,02, 0,03,... 0,09; 0,1, 0,2,... 0,9; a 1,2,... 49 mg.
Jako příklad formulace s okamžitým uvolňováním rasagilinu podle tohoto textu lze uvést produkt AZILECT® Tablet obsahující rasagilin mesylát.
Pod pojmem polymer se v tomto textu rozumí velká molekula tvořená opakujícími se strukturními jednotkami, které jsou typicky spojeny kovalentními chemickými vazbami.
Přívlastkem farmaceuticky vhodný se v tomto textu označuje nosič nebo excipient, který je vhodný k použití u lidí a/nebo živočichů bez nežádoucích vedlejších účinků (jako toxicity, dráždění a alergické reakce) přiměřeně k přijatelnému poměru přínos/riziko.
Pod pojmem izolovaná se rozumí sloučenina, která byla separována ze surové reakční směsi, ve které vznikla, pozitivním aktem izolace. Akt izolace nezbytně zahrnuje separaci sloučeniny od jiných známých složek surové reakční směsi s určitými nečistotami, neznámými vedlejšími produkty a zbytkovými množstvími jiných známých složek reakční směsi, které mohou zůstat. Purifikace je příkladem pozitivního aktu izolace.
Pod pojmem kompozice prostá chemické entity se rozumí, že kompozice po pozitivním aktu, kterým se má separovat chemická entita a kompozice, pokud vůbec tuto chemickou entitu obsahuje, obsahujeji v množství, kterému se nelze vyhnout.
Pod pojmem asi se v souvislosti s numerickou hodnotou nebo rozmezím rozumí ±10 % uváděné nebo nárokované numerické hodnoty nebo rozmezí.
Kyselina citrónová je slabou organickou kyselinou a je trojsytná. Rasagilin citrát se tedy může vyskytovat ve formě mono-, di- nebo tri-rasagilin citrátu nebo jako směs těchto forem.
Formulací rasagilinu s okamžitým uvolňováním je přípravek AZILECT® Tablets, který obsahuje rasagilin (jako mesylát), léčivo na bázi propargylaminu indikované pri léčení idiopatické Parkinsonovy choroby. Chemicky je uváděn jako: 1/f-inden-l-amin, 2,3-dihydro-/V-2-propynyl-, (17?)-, methansulfonát.
Inhibitory MAO, které selektivně inhibují MAO-B, ve značné míře postrádají potenciál vyvolávat cheese effect. Nicméně existuje možnost, že se na tomto fenoménu může podílet opožděné vyprazdňování žaludku. Cílem při vývoji formulací podle tohoto řešení je tedy vyvinout formulaci s retardovaným uvolňováním potahovanou enterosolventním povlakem, obsahující rasagilin v množství ekvivalentním 1 mg rasagilínové báze, která by účinnou složku uvolňovala v duodenu a/nebo jejunu, za žaludkem.
Při vývoji formulací podle popsaného řešení se zjistilo, že formulace by pri bioekvivalentní studii s jednorázovým podáním u zdravých subjektů měly splňovat kritéria bioekvivalence vzhledem ke známým formulacím rasagilin mesylátu s okamžitým uvolňováním (jak jsou popsány například v příkladu 1). Jako tato kritéria lze uvést podobnost Cmax a AUCo., (plochy pod křivkou) v rozmezí 80 až 125 % v 90% intervalu spolehlivosti při srovnání nových formulací a známých formulací s okamžitým uvolňováním. Rozdíl mezi těmito dvěma formulacemi by při bioekvivalenčních stu
- 7 CZ 22819 Ul diích měl být zřejmý jako rozdíl v tHiax. Jinými slovy, střední tarmakokinetický profil Formulací podle popsaného řešení by se měl v podstatě shodovat se středním farmakokinetickým profilem známé formulace s okamžitým uvolňováním s výjimkou tnwx, který by měl být u formulace s retardovaným uvolňováním delší než u formulace s okamžitým uvolňováním.
s Důvodem pro snahu o shodu se střední Cmitx a AUC<|.( známé formulace s okamžitým uvolňováním (tj. o formulaci s retardovaným uvolňováním, která by byla bioekvivalentní) je, že účinnost formulace s okamžitým uvolňováním již byla prokázána a je pravděpodobné, že účinnost formulace souvisí s její střední Cmax a/nebo AUC. (Arch Netirol. 2002; 59:1937-1943.)
Aby se dosáhlo tohoto cíle, vývoj se zaměřil na tablety potahované enterosolventním povlakem s io rychle rozpadavým jádrem, které mají enterosolventní povlak umožňující uvolňování rasagilinu ve velmi specifickém rozmezí pH. Toto specifické rozmezí pH bude bránit tomu, aby docházelo k uvolňování rasagilinu z formulace v žaludku a bude umožňovat, aby se rasagilin rychle uvolňoval za fyziologických podmínek v intestinálním traktu.
V PCT mezinárodní patentové přihlášce č. WO 2006/014973 jsou popsány farmaceutické forís mulace s retardovaným uvolňováním rasagilin mesylátu. V popsaných formulacích (příklad 1,2 a
4) se používá 30% disperze kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu (1:1), známé jako Eudragit® L-30 D-55. Z WO 2006/014973 je zřejmé, že tyto formulace jsou skutečně formulacemi s retardovaným uvolňováním, o čemž svědčí jejich disolucní profily a data/π vivo, ale jejích tarmakokinetický profil, pokud jde o střední Cm;ix, není srovnatelný s farmakokinetickým proti20 lem formulací s okamžitým uvolňováním rasagilin mesylátu.
Excipient, 30% disperze kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu (1:1) známé jako EudragitQČ L-30 D-55, použitý podle výše uvedené publikace WO 2006/014973, nanesený jako vodná disperze na tablety nebo kuličky brání rozpouštění potahované kompozice při nízkém kyselém pH. Dále je uveden strukturní vzorek tohoto polymeru
CH3
Hz I H2 h
---C C---C C--C=O C=O
OH O c2h5
Poměr volných karboxylových skupin ke skupinám esteru je přibližně 1:1. Střední molekulová hmotnost je asi 250 000.
V případě, že se tohoto excipientu používá ve vodné disperzi nebo v organickém roztoku a vytvoří se z něj filmový povlak farmaceutické kompozice, má se rozpouštět při pH asi 5,5. (Aqueous Polymeric Coatíngs for Pharmaceutical Dosage Forms; druhé vydání, revidované a rozšířené, ed. James W. McGinity, 1997.). Aniž bychom se chtěli omezovat jakoukoliv teorií, je možné, že tyto formulace podle dosavadního stavu techniky se začaly rozpouštět při nižším pH v žaludku, 35 možná za přítomnosti potravy, která pH v žaludku může zvyšovat, a pokračovaly v rozpouštění po delší dobu v duodenu a jejunu. Prodloužená doba rozpouštění může vysvětlovat, proč Cmax těchto formulací podle dosavadního stavu techniky byla významně nižší než Cmax formulací s okamžitým uvolňováním, se kterými byly srovnávány.
Obecně proces uvolňování zahrnuje tři hlavní stupně:
1. transport na místo, kde je pH dostatečně vysoké na to, aby došlo k zahájení uvolňování z lékové formy;
2. rozpuštění povlaku a
3. rozpad a uvolňování léčiva z jádra.
-8CZ 22819 U1
U vysoce rozpustných sloučenin je nej kritičtější třetí stupeň. Oproti tomu v případě pelet s enterosolventním povlakem, u kterých dochází k vyprazdňování postupně, a nikoliv najednou, má na PK profil hlavní vliv první stupeň. Pelety se vyprazdňují v různých Časech a v různých časech tedy také dosahují druhého stupně. PK profil je tedy tvořen překrýváním většího počtu mini” PK profilů.
Kompozice s retardovaným uvolňováním podle popsaného řešení mají odolávat podmínkám pH 6,0 a mají uvolňovat účinnou složku pouze nad touto hodnotou pH. Toto konkrétní pH bylo vybráno ve snaze minimalizovat jakékoliv možné rozpouštění farmaceutických kompozic podle popsaného řešení v žaludku postprandiálně a umožnit rychlé rozpouštění farmaceutických kompozic podle popsaného řešení za žaludkem, v duodenu a/nebo jejunu. Schopnost farmaceutické formulace vstoupit do duodena před uvolněním rasagilinu a následně rychle uvolňovat rasagilin za žaludkem dává farmako kinetický profil, a zejména CÍW1X a AUCo.t, podobný farmakologickému profilu a Cinax a AUC0.t známé formulace s okamžitým uvolňováním.
Dosažení cíle, kterým je farmaceutická formulace s retardovaným uvolňováním, při kterém se Cmax podobá odpovídající formulaci s okamžitým uvolňováním, není triviální. Pokud se obecně formulace s retardovaným uvolňováním při biologických studiích porovnají s odpovídajícími formulacemi s okamžitým uvolňováním, je CItiax u formulací s retardovaným uvolňováním nižší než u odpovídajících formulací s okamžitým uvolňováním. (Mascher, et al. Arneimittelforschung. 2001; 51(6): 465-9. Behr, et al. J. Clin Pharmacol. 2002; 42(7): 791-7.)
Řešení dále umožňuje inhibici periferní MAO na základě toho, že farmaceutické lékové formy obsahující rasagilin jsou přizpůsobeny k tomu, aby inhibovaly uvolňování či absorpci rasagilinu v žaludku (tj. retardovaly uvolňování rasagilinu, dokud alespoň část lékové formy neprojde žaludkem). To umožňuje eliminovat či minimalizovat absorpci rasagilinu v žaludku, a tedy i potenciální cheese effect.
Farmaceutická léková forma může obsahovat ac i dořeší stentní excipient, který brání tomu, aby léková forma nebo její části, byly ve styku s kyselým prostředím žaludku. Acidoresistentní excipient může pokrývat rasagilin ve formě tablety, tobolky nebo tvrdé nebo měkké želatinové tobolky s enterosolventním povlakem. Enterosolventním povlakem v kontextu tohoto řešení je povlak, který brání rozpouštění účinné složky v žaludku. To se ureí tak, že se měří rozpouštění farmaceutické lékové formy v kyselém roztoku metodou definovanou v USP. I v případě enterosolventních farmaceutických lékových forem se určitá část lékové formy může rozpouštět v žaludku, ale léková forma může být podle standardů USP stále považována za enterosolventní.
Ve všech těchto aspektech se řešení týká farmaceutických lékových forem užitečných k léčení stavu zvoleného z Parkinsonovy choroby (PD), mozkové ischemie, iktu, traumatického poškození hlavy, traumatického poškození míchy, neurotraumatu, neurodegenerativního onemocnění, neurotoxického poškození, poškození nervu, demence, demence Alzheimerova typu, senilní demence, deprese, poruchy paměti, hyperaktivního syndromu, poruchy pozornosti, roztroušené sklerosy (MS), schizofrenie, afektivního onemocnění, amyotrofické laterální sklerosy, syndromu neklidných nohou (RLS), ztráty sluchu, multisystémové atrofie (MSA), glaukomu, modifikující Parkinsonovy choroby a progresivní supranukleámí obrny (PSP), avšak se sníženým rizikem inhibice periferní MAO, se kterým je typicky spojeno podávání rasagilinu ve známých perorálních lékových formách.
Konkrétní příklady farmaceuticky vhodných nosičů a excipientů, které lze používat k formulaci perorálntch lékových forem podle řešení, jsou popsány například v US patentu č. 6 126 968 (Peskin et al., vydaném 3. října 2000). Postupy a složení užitečné při výrobě lékových forem užitečných podle tohoto řešení jsou například popsány v následujících publikacích: 7 Modem Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10 (Bankéř & Rhodes, dd., 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. vydání (1976); Rcmingtoďs Pharmaceutical Sciences, 17. vydání (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences sv. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, ed., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the
-9CZ 22819 Ul
Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)); Phannaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, sv. 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Phannaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G.
Wilson, Ed.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Phannaceutical Sciences, sv. 40 (Gilbert S. Bankéř, Christopher T. Rhodes, Ed.).
Farmaceutické lékové formy je možno připravovat jako léky k perorálnímu, parenterálnímu, rektálnímu nebo transdermálnímu podávání. Jako formy vhodné k perorálnímu podávání lze uvést tablety, lisované nebo potahované pilule, dražé, sáčky, tvrdé nebo měkké želatinové tobolio ky, sublingvální tablety, sirupy a suspenze; k parenterálnímu podávání se podle tohoto řešení hodí ampulky nebo lahvičky, které obsahují vodný nebo nevodný roztok nebo emulzi; k rektálnímu podávání se podle tohoto řešení hodí čípky s hydrofilními nebo hydrofobními vehikuly; k topickému podávání masti a k transdermálnímu podávání vhodné aplikační systémy, které jsou odborníkům známy.
Tablety mohou obsahovat vhodná pojivá, lubrikanty, rozvolňovadla, barvicí přísady, aromatizační činidla, činidla na úpravu tokových vlastností, tavící činidla, stabilizátory, solubilizační činidla, antioxidanty, pufry, chelatační činidla, plniva a změkčovadla. Například za účelem perorálního podávání v jednotkové lékové formě, tabletě nebo tobolce, účinná složka může být kombinována s perorálním netoxickým farmaceuticky vhodným inertním nosičem, jako je želatina, agar, 20 škrob, methylcelulosa, hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mannitol, sorbitol, mikrokrystalická celulosa apod. Jako vhodná pojivá lze uvést škrob, želatinu, přírodní cukry, jako kukuřičný škrob, přírodní a syntetické pryskyřice, jako klovatinu, tragant nebo alginát sodný, povidon, karboxymethylcelulosu, polyethylenglykol, vosky apod. Jako antioxidanty lze uvést kyselinu askorbovou, kyselinu fumarovou, kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou, kyselinu gallovou 2? a jejich soli a estery, butylovaný hydroxyanisol, edetovou kyselinu. Jako lubrikanty používané v těchto formách lze uvést oleát sodný, stearát sodný, benzoát sodný, octan sodný, kyselinu stearovou, stearylfumarát sodný, mastek apod. Jako rozvolňovadla lze mimo jiné uvést škrob, methylcclulosu, agar, bentonit, xanthanovou gumu, sodnou sůl kroskarmelosy, sodnou sůl škrobového glykolátu apod. Jako vhodná změkčovadla lze uvést triacetin, triethylcitrát, dibutylsebakát, poly30 ethylenglykol apod.
Jeden typ perorálních lékových forem podle tohoto řešení souvisí s formulacemi s retardovaným uvolňováním. Takové formulace mohou obsahovat acidoresistentní excipient, který brání, aby léková forma nebo její Části přicházely do styku s kyselým prostředím žaludku. Acidoresistentní excipient může pokrývat rasagilin ve formě tablety, tobolky nebo tvrdé nebo měkké želatinové 35 tobolky s enterosolventním povlakem. Enterosolventním povlakem v kontextu tohoto řešení je povlak, který brání rozpouštění účinné složky v žaludku. Konkrétní příklady farmaceuticky vhodných nosičů a excipientů, které lze používat při formulaci takových formulací s retardovaným uvolňováním, jsou například popsány v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 06/014973, která je citována náhradou za přenesení jejího obsahu do tohoto textu.
Další typ perorálních lékových forem podle tohoto řešení souvisí s rychle rozpadavými formulacemi, které umožňují vyhnout se absorpci rasagilinu v žaludku a eliminovat potřebu polykání tablet díky tomu, že k absorpci rasagilinu do organismu dojde před tím, než formulace dosáhne žaludku. K takové absorpci rasagilinu může docházet při styku s bukální, sublingvální, faryngeální a/nebo esofageální mukosní membránou. Za tímto účelem byly navrženy rychle rozpadavé formulace, které se mají rychle dispergovat v ústech a umožnit maximální kontakt rasagilinu s bukální, sublingvální, faryngeální a/nebo esofageální mukosní membránou. Konkrétní příklady farmaceuticky vhodných nosičů a excipientů, které lze používat při formulaci na rychle rozpadavé formulace, jsou například popsány v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 03/051338, která je citována náhradou za přenesení jeho obsahu do tohoto textu.
Jako jiné farmaceutické kompozice podle tohoto řešení lze uvést transdermální náplasti. Transdermální náplasti jsou samolepicí náplasti obsahující léčivo, které, umístěny na kůži, dodávají kůží do krevního oběhu dávku medikace závislou na čase. Pomocí transdermálních náplastí lze
- 10CZ 22819 Ul dodávat řadu různých léčiv. Aby se zvýšila schopnost některých léčiv prostupovat kůží musejí být kombinovány s jinými látkami, například alkoholem. Transdermální náplasti mají několik důležitých složek, jako je obal, který chrání náplast během skladování, léčivo, lepidlo, membrána (která má řídit uvolňování léčiva ze zásobníku) a nosná vrstva, která náplast chrání před vnějším 5 prostředím. Jako dva nej obvyklejší typy transdermálních náplastí lze uvést náplasti matricového typu a zásobníkového typu (Wikipedia; a Remington, The Science and Practice oť Pharmacy, 20. vydání, 2000).
V náplastech zásobníkového typu je léčivo kombinováno s netěkavou inertní kapalinou, jako minerálním olejem, zatímco v náplastech matricového typuje dispergováno v lipofilní nebo hydm rofllní polymemí matrici, jako akrylových nebo vinylových polymerech. Náplast je na kůži udržována pomocí lepivých polymerů, jako je pólyisobutylen (Stanley Scheindlin, (2004) Transdcrmal Drug Delivery: PAST, PRESENT, FUTURE, Molecular Interventions, 4:308-312).
Hlavním omezením transdermálního podávání léčiv jsou inherentní bariérové vlastnosti kůže. Do transdermálních lékových formulací se často přidávají látky zlepšující prostup, které mají otevřít 15 povrch kůže a vyvolat rychlejší transport léčiva. Jako typické látky zlepšující prostup lze uvést vysoko vroucí alkoholy, dioly, estery mastných kyselin, kyselinu olejovou a rozpouštědla na bázi glycerol u, které se obvykle přidávají v množství jednoho až 20 procent hmotn. (Melinda Hopp, Developing Custom Adhesive Systems for Transdermal Drug Delivery Products, Drug Delivery).
Přístrojem s košíčkem používaným podle tohoto řešení je přístroj 1 popsaný v US lékopisu, 29. vydání (2006), kapitole 711. Tento přístroj je zkonstruován takto:
Systém sestává z následujících součástí: zakryté nádoby ze skla nebo jiného inertního průhledného materiálu; motoru, kovové hnací hřídele a válcovitého košíčku. Nádoba je částečně ponořena do vhodné vodní lázně o jakékoliv vhodné velikosti nebo umístěna v topném plášti. Vodní lázeň 25 nebo topný plášť udržuje teplotu uvnitř nádoby během testu na 37 ± 0,5 °C a kapalina lázně je udržována ve stálém plynulém pohybu. Žádná část ze systému včetně prostředí, ve kterém je systém umístěn, nevykazuje výrazný pohyb, výkyvy nebo vibrace, kromě plynulé rotace míchacího článku. Přednost se dává zařízení, které umožňuje pozorování vzorku a míchacího článku. Nádoba je válcovitá s polokulatým dnem a má jeden z následujících rozměrů a objemů; pro jme30 novitý objem 1 litru je výška 160 mm až 210 mm a vnitřní průměr 98 mm až 106 mm; pro jmenovitý objem 2 litry je výška 280 mm až 300 mm a vnitřní průměr 98 mm až 106 mm a pro jmenovitý objem 4 litry je výška 280 mm až 300 mm a vnitřní průměr 145 mm až 155 mm. Stěny mají horní přírubu. Odpařování je možno zabránit pomocí přesně padnoucího víka. Hřídel je umístěna tak, aby se jeho osa neodchylovala ve kterémkoliv bodě o více než 2 mm od svislé osy 35 nádoby. Otáčení hřídele je plynulé bez znatelného chvění. Používá se zařízení regulujícího otáčky, které umožňuje volbu a udržení frekvence otáčení hřídele na hodnotách uvedených v dané monografii ±4 %. Hřídelové a košíčkové součástky míchacího článku jsou vytvořeny z nerezové oceli typu 316 nebo ekvivalentního materiálu.
Pokud v dané monografii není uvedeno jinak, používá se.síťovité tkaniny s velikostí otvoru 40 0,425 mm. Lze použít košíčku z pozlaceného materiálu o tloušťce 0,0001 palce (2,5 pm). Léková jednotka se na začátku testu umístí do suchého košíčku. Vzdálenost vnitřní strany dna nádoby a košíčku se během testu udržuje na 25 ± 2 mm.
Vzhledem k citlivosti rasagilinové báze na UV záření a světlo obecně se doporučuje připravovat formulace popsané v následujících příkladech v prostředí s nízkým UV zářením, přednostně v 45 prostředí bez UV záření.
Do rozsahu tohoto řešení spadají také všechna provedení se všemi isotopy atomů vyskytujících se v popsaných sloučeninách. Isotopy jsou atomy, které mají stejné atomové číslo, ale liší se hmotnostním číslem. Jako obecné příklady lze mimo jiné uvést isotopy vodíku, jako tritium a deuterium. Jako isotopy uhlíku lze uvést C-13 a C-14.
V případech, kdy ve strukturních vzorcích v této přihlášce je uhlík uváděn bez dalšího označení, spadají do jeho rozsahu všechny isotopy uhlíku, jako !2C, l3C nebo Í4C. Kromě toho všechny
- 11 CZ 22819 Ul sloučeniny obsahující HC nebo l4C mohou mít konkrétně strukturu kterékoliv z popsaných sloučenin.
Stejně tak v případech, kdy jev strukturních vzorcích v této přihlášce uváděn vodík bez dalšího označení, spadají do jeho rozsahu všechny isotopy vodíku, jako 'H, 2H nebo ?H. Kromě toho 5 všechny sloučeniny obsahující 2H nebo H mohou mít konkrétně strukturu kterékoliv z popsaných sloučenin.
Sloučeniny značené isotopy je obecně možno připravovat obvyklými postupy, které jsou odborníkům v tomto oboru známy nebo podobnými postupy, jaké jsou popsány v příkladech provedení, při nichž se namísto neznačených reakčních činidel použije činidel označených isotopy.
io Řešení je blíže objasněno v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah řešení v žádném ohledu neomezují.
Podrobné informace
Přiklad l. Tablety s okamžitým uvolňováním rasagilínu
Tablety s okamžitým uvolňováním rasagilinu byly připraveny za použití složek uvedených v i s tabulce 1.
Tabulka 1
i Složka 1 -------------------------------------------- | Funkce i 1 Na tabletu (mg) (0,5 mg rasagilinové báze) < Na tabletu (mg) (1 mg rasagilinové báze)
1 Rasagilin mesyiát | ! ...... ' 1 i 1 i0’78 1,56 |
Mannitol ............. 1 Plnivo 79,62 159,24 |
Aero sil Činidlo na úpravu tokových vlastností 0,6 1,2 .......... i
Škrob NF Pojivo 10,0 i 20,0
Škrob, předželatinovaný (Škrob STA-RX 1500) Rozvolňovadlo 10,0 20,0
Mastek Lubrikant 2,0 4,0
Kyselina stearová Lubrikant 2,0 4,0
Celková hmotnost jádra tablety 105 210
Rasagilin mesylát, manitol, polovina koloidního oxidu křemičitého, škrob a předželatinovaný škrob se asi 5 minut mísí v mísiči Diosna P-800. Ke směsi se přidá voda a směs se dále mísí.
Granulát se vysuší a přidá se k němu zbytek koloidního oxidu křemičitého. Granulát se rozdrobní v rozdrobňovacím zařízení Frewitt a přidá se k němu kyselina stearová a mastek. Granulát se 5 minut mísí v bubnovém mísiči a tabletuje.
Příklad 2. Jádra tablet obsahující rasagilinovou bázi
Byl proveden pokus formulovat jádra tablet, která by měla podobný farmakokinetický profil (Cinax a AUC) jako formulace s okamžitým uvolňováním z příkladu 1.
Způsob přípravy krystalické rasagilínové báze je popsán v US zveřejněné patentové přihlášce č. 2008/0161408 (která odpovídá WO 2008/076348). V tomto dokumentuje konkrétně popsán způsob výroby krystalické rasagilinové báze, při němž se: a) rozpustí sůl T?(+)-7V-propargyl-l-ami
- 12 CZ 22819 Ul noindanu ve vodě za vzniku roztoku; b) roztok ochladí na teplotu asi 0 až 15 °C; c)roztok zalkalizuje na pH asi 11 za vzniku suspenze; a d) ze suspenze získá krystalická rasagilinová báze.
Za použití standardní tabletovací technologie bylo připraveno pět přípravných formulací rasagilinové báze jako API na základě formulace s okamžitým uvolňováním rasagilinu z příkladu 1. API 5 ve formulaci byla stabilizována pomocí různých přidaných činidel.
Tabulka 2: Složení jader tablet obsahujících rasagilinovou bázi
Kompozice 1 Kompozice 2 Kompozice 3 Kompozice 4 i Kompozice 5 |
Rasagilinová ΐ báze i Rasagilinová báze Rasagilinová báze Rasagilinová báze Rasagilinová báze | i
ΐ Kyselina citrónová Kyselina maleinová -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 Kyselina jantarová Kyselina jablečná I BHT í i i
Mannitol USP/EP Mannitol USP/EP Mannitol USP/EP Mannitol USP/EP Mannitol USP/EP 1
Koloidní oxid křemičitý Koloidní oxid křemičitý Koloidní oxid křemičitý Koloidní oxid křemičitý Koloidní oxid křemičitý
Předželatínovaný škrob Předželatínovaný škrob Předželatínovaný škrob Předželatínovaný škrob ' j Předželatínovaný i škrob
' Škrob NF/EP Škrob NF/EP Škrob NF/EP Škrob NF/EP Škrob NF/EP
Kyselina stearová Kyselina stearová Kyselina stearová Kyselina stearová Kyselina stearová
Mastek Mastek Mastek Mastek ’ Mastek ’
Každá kompozice byla připravována v laboratorním měřítku v šaržích přibližně 500 tablet za použití laboratorního zařízení s šarží API neodpovídající SVP.
io Stabilita všech pěti formulací (výsledných směsí) byla testována krátkodobými stabilítními studiemi při zrychlených podmínkách a při teplotě místnosti. Výsledky stability, obsah každé formulace a disoluční výsledky tablet lisovaných za použití jednoduchého razidla jsou uvedeny v následujících tabulkách.
Kompozice 1
mg/tab Základní materiály Výsledky testů stability (%)
Čas 0 2 týdny 25 °C 2 týdny 40 °C 1 měsíc 40 °C
0,82 Kyselina citrónová 101,6% 94,2 % 94,8% 98,0 %
Voda
1,00 Rasagilinová báze 1 1 í
80,0 Manitol USP/EP 1
0,3 ; Aerosil 200 í 1 Výsledky testů stability - Obsah nečistoty (%)
10,0 i Škrob NF/EP I 1 : F-------------------------------------------------------' Čas 0 2 týdny 25 °C 2 týdny ; 40 °C 1 měsíc 40 °C
20,0 i Škrob STA-RX 1500 i Nečistota ' celkem I <0,04 (DL) i <0,04 (DL) <0,1 (QL) j ' i <0,2 (QL) i . i
0,3 i Aerosil 200 i !
-13 CL 22819 U1
mg/tab Základní materiály -------- , ( , ..............v.---------------------------------------------------- i Výsledky testů stability (%)
ČasO 2 týdny 25 °C 2 týdny 40 °C 1 měsíc 40 °C
2,0 ' Kyselina stearová i í i ’ .J
2,0 ! Mastek I i 7 ! i ! 1
116,42 Hmotnost celkem | i 1 i i
Kompozice 2
mg/tab Základní materiály 5 Výsledky testů stability (%) |
i Čas 0 ; 2 týdny 25 °C 2 týdny 40 °C 1 měsíc i 40 °C 1 ___i
0,7 [ Kyselina maleinová i í 82,3 í 84,6 79,8 80,8
j Voda i
1,00 1 Rasagilinová báze i ........ --J
80,0 j Manitol USP/EP 1 ; | i Výsledky testů stability - Obsah nečistoty (%)
! 0,3 Acrosil 200 1 1 ČasO Ϊ ! 2 týdny 25 °C 2 týdny [40 °C | 1 měsíc i 40 °C 1
10,0 Škrob NF/EP i Nečistota celkem I<O,1 (QL) i |0,l o 10,8
20,0 Škrob STA-RX 1500 i '
0,3 Aerosil 200 1
2,0 Kyselina stearová !
Mastek í í
2,0
116,3 Hmotnost celkem
Kompozice 3
Mg/ tab Základní materiály í Výsledky testů stability (%)
[ČasO i 2 týdny : 25 °C 12 týdny 40 °C 1 měsíc 40 °C
0,7 Kyselina jantarová I 1 102,9 99,4 100,6 101,9
Voda i i .........
1,00 * Rasagilinová báze < Výsledky testů stability - Obsah nečistoty (%) ]
í--------------------------------------------------------- 80,0 Manitol USP/EP 1 í ! ČasO i 12 týdny 25 °C 12 týdny ^40 °C r , i 1 měsíc 40 °C
0,3 Aerosil 200 1 ; -η Nečistota celkem 0,4 0,6 11,2 ; i____________________________________________________1
10,0 Škrob NF/EP ! i [ 1 i í 1 ’ l j ......i
20,0 •Škrob STA-RX 1500 i i 1 í I I i i
- 14 CZ 22819 U1
Mg/ tab i Základní materiály
0,3 i Aerosil 200
2,0 · Kyselina stearová
2,0 I Mastek
116,3 i Hmotnost celkem ._____í_______________________........ - ........................
í Výsledky testů stability (%)
Čas 0 Ί [ 2 týdny 25 °C 2 týdny 40 °C 1 měsíc 40 °C
i Ί i
í
Kompozice 4
mg/tab Základní materiály ( ...MU ........ ................ , ....... | j Výsledky testů stability (%) j
< Čas 0 i i i 2 týdny 25 °C 2 týdny i 40 °C 1 1 měsíc 40 °C
0,8 ! Kyselina jablečná i í 103,4 | 101,5 101,5 i 102,2
•i Voda 1 1
1,00 Rasagilinová báze
80,0 Manitol USP/EP
0,3 Aerosil 200 1 Výsledky testů stability - Obsah nečistoty (%)
1 1 Škrob NF/EP ČasO 2 týdny 2 týdny j 1 měsíc
10,0 25 °C 40 °C 40 “C j
20,0 Škrob STA-RX 1500 Nečistota celkem <0,04 (DL) <0,04 (DL) <0,1 (QL) <0,2 (QL)
0,3 Aerosil 200
2,0 f Kyselina stearová 1
'2,0 Mastek 1
116,4 Hmotnost celkem
Kompozice 5
Mg/ tab i : i Základní materiály 1 --! Výsledky testů stability (%)
Čas 0 2 týdny 25 °C 2 týdny 40 °C 1 měsíc 40 °C
Ethanol 95% 67,8 65,7 [48,5 31,9
0,02 BHT
1,00 Rasagilinová báze ί Výsledky testů stability - Obsah nečistoty (%)
! ! Manitol USP/EP í i Čas 0 ' 1 2 týdny i 2 týdny 1 měsíc
80,0 i i Ϊ i ) 25 °C 40 °C 40 °C
0,3 ! Aerosil 200 Nečistota celkem <0,1 (QL) ί <0,l(QL) 2,9 5,7
10,0 Škrob NF/EP [
20,0 Škrob STA-RX 1500 i i 1
0,3 ; Aerosil 200 j ! i 1
2,0 Kyselina stearová * 1 i i
- 15 CZ 22819 Ul
Mg/ tab Základní materiály i Výsledky testů stability (%)
I í
í 1 Čas 0 | í t 2 týdny j 25 °C I 2 týdny i 1 měsíc 40 °C Í4O°C ;i
1 1 1
i i T j......- ... I
I ; — - .....—i
2,0 ; Mastek 1 i i ........ J...................................i
115,62 Hmotnost celkem [ l í 1 i
Výsledky disolučních testů (% v 0,1N HC1)
-----------Γ 5 min í i ----------------------f 10 min ) 15 min
i Kompozice 1 85 99 100
Kompozice 2 49 82 90 I i
Kompozice 3 62 { 98 103
Kompozice 4 59 100 107 ! _______________________________________________________________________________1
Kompozice 5 70 70 70 | _________________________________________________________________i
Výsledky disolučních testů (% ve fosforečnanovém pufru pH 6,8)
5 min 10 min 1 15 min | ........... r.....ni .r. T - -1
Kompozice 1 78 92 94
Kompozice 2 40 77 82
Kompozice 3 59 98 101
Kompozice 4 59 95 102
Kompozice 5 70 70 70
Diskuse:
Kompozice 1 a 4 obsahující kyselinu citrónovou, respektive kyselinu jablečnou, jako antioxidant, měly nej lepší výsledky při testech stability a uspokojivý disoluční profil. Byly tedy vybrány k dalšímu vývoji.
ío Příklad 3. Příprava tablety potahované enterosolventním povlakem s retardovaným uvolňováním obsahující kyselinu citrónovou
V tomto příkladu byla připravena tableta potahovaná enterosolventním povlakem s retardovaným uvolňováním obsahující kyselinu citrónovou.
Jako látka vytvořená v tabletě připravené podle tohoto příkladu byl identifikován rasagilin citrát.
Příklad 3a - 1,0 mg rasagilinové báze, jádro tablety o hmotnosti 117 mg (Formulace I)
Tabulka 3 a:
Složení tablety s enterosolventním povlakem s retardovaným uvolňováním rasagilinové báze
-16CZ 22819 Ul
Složka Funkce Na tabletu (mg)
Jádra tablet
Rasagilinová báze Léčivo 1,0 i
Kyselina citrónová i Antioxidant/stabilizátor 1,6
Mannitol Plnivo '79,84
Koloidní oxid křemičitý Činidlo na úpravu tokových vlastností 0,6 I |
Škrob NF Poj ivo 10,0 j
Škrob, předželatinovaný (STA-RX® 1500) Rozvolňovadlo 20,0
Mastek Lubrikant 2,0 ;
Kyselina stearová Lubrikant 2,0 |
Celková hmotnost jádra tablety i 117,0
Vnitřní vrstva | ! 1
Pharmacoat® 606 (hypromelosa USP) granule i Potahovací činidlo 4,8 ! ί : i :
Čištěná voda Procesní činidlo ί 1 II,
Potahovací suspenze
Eudragit® L-30D-55 Potahovací Činidlo 16,250* _____ _ ________________]
Mastek USP zvláště jemný i Lubrikant U,25
Triethylcitrát Změkčovadlo 3,1
Purifikovaná voda Procesní činidlo
Celková hmotnost tablety 132,4
* Sušina, která zůstane na jádře.
I. Suché míšení:
Mannitol, polovina Aerosilu, předželatinovaný škrob a škrob NF se umístí do vysokoobrátkového granulačního zařízení, kde se 1 minutu podrobí předběžnému míšení při rychlosti I mísíce a poté 5 1 minutu míšení při rychlosti I mísíce a rychlosti I sekacího nože.
II, Vlhká granulace:
Roztok kyseliny citrónové byl připraven za použití 320 g kyseliny citrónové v purifikované vodě v hmotnostním poměru přibližně 1:10,6 až 1:6.
Rasagilinová báze byla přidávána na míchání po dobu přibližně 15 minut. Směs byla míchána, ίο dokud nevznikl čirý roztok. Roztok byl přidán do granulačního zařízení pracujícího s vysokým smykem. Obsah byl asi 2 minuty míšen při rychlosti II mísiče a II sekacího nože. Do granulačního zařízení pracujícího s vysokým smykem bylo přidáno další množství vody. Roztok byl ještě 2 minuty míšen při rychlosti II mísiče a II sekacího nože.
Vlhký granulát byl při rychlosti I mísiče vyprázdněn do vozíku fluidní sušárny.
- 17 CZ 22819 Ul
III. Sušení ve tluidním loži:
Materiál ze stupně II byl sušen v sušárně s fluidním ložem při teplotě vstupujícího vzduchu 45 °C (40 až 50 °C) a teplotě vystupujícího vzduchu nejvýše 37 až 38 °C.
IV. Rozdrobňování:
Suchý granulát a zbytkové množství Aerosilu byly rozdrobněny v oscilačním granulátoru s 0,6mm sítem do skladovacího obalu.
Rozdrobněný granulát byl dále zvážen.
V. Konečné míšení:
Kyselina stearová a mastek byly prosáty sítem 50 mesh (velikost otvoru 0,3 mm) a přemístěny do i o V -/rotačního mísiče.
1. Směs byla 5 minut míšena.
2. Byla získána výsledná směs a byl určen výtěžek v procentech.
3. Výsledná směs byla uchovávána v obalu za použití vnitřního průhledného polyethylenového vaku a vnějšího černého polyethylenového vaku. Mezi tyto dva polyethylenové vaky byly umís- těny dva polštářky se silíkagelem.
4. Byly odebrány vzorky k testování homogenity směsi.
VI. Lisování tablet:
Tabletovací lis (FETTE 1200) byl vybaven určenými 6,0mm razidly.
Testování pri průběžném řízení procesu zahrnovalo testování tablet z hlediska průměrné hmot20 nosti, individuální hmotnosti, tloušťky, tvrdosti, drolivosti a rozpadavosti.
Ve specifikacích pro řízení procesuje pro DR lmg tablety s rasagilinovou bází:
Parametr Minimum Cíl Maximum
Půrměmá hmotnost (mg) 111 117 : 123
Individuální hmotnost (mg) 111 '117 '123
Tloušťka (mm) 3,3 3,6 3,9
Tvrdost (SCU) 7 9 ! 11
Drolivost (%) - μ,ο
Rozpadavost (min) - -- 5
Tablety se zváží a vypočítá se výtěžek v procentech.
VII. Potahování vnitřní vrstvou:
Jádra tablet byly nejprve potahovány hypromelosou (Pharmacoat 606®) jakožto základní vrstvou a poté kopolymerem methakrylové kyseliny a methylmethakrylátu [1:1] (Eudragit® L-30D-55, 30% disperze Eudragit® L100-55), aby se zabránilo jakékoliv možné interakci rasagilinové báze v jádru s polymerem Eudragit L.
1. Příprava roztoku Pharmacoat 606®:
Roztok hypromelosy USP byl připraven za použití hypromelosy v puntíkované vodě v hmotnostním poměru přibližně 1:10.
2. Předehřátí:
Jádra tablet byla umístěna do potahovacího bubnu Coater (Ohara). Tablety byly zahřívány při teplotě vstupujícího vzduchu 50 °C (45 až 55 °C) a teplotě vystupujícího vzduchu 45 až 50 °C.
3. Proces nanášení rozprašováním:
- 18 CZ 22819 Ul
Na jádra tablet v potahovacím bubnu Ohara Coater byl rozprašován roztok hypromelosy. Teplota vstupujícího vzduchu byla 50 °C; teplota vystupujícího vzduchu byla 35 °C. Frekvence bubnu byla nastavena na 16 min1 (může se pohybovat od 14 do 18 min1). Rychlost rozprašování byla 15 až 35 g/min. Tablety byly 1 hodinu sušeny při teplotě vstupujícího vzduchu 45 °C (rozmezí teploty 40 °C až 50 °C).
Vlil. Potahování enterosolventním povlakem:
1. Příprava disperze enterosolventního povlaku Eudragit® L100-55:
Triethylcitrát byl 15 minut míšen s vodou. K disperzi triethyIcitrátu a vody v zařízení Ultraturax byl během 10 minut přidán zvláště jemný mastek. K disperzi triethylcitrátu/mastku byla přidána 30% disperze Eudragit LI00-55. Směs byla přefiltrována a míchána.
2. Předehřátí:
Předběžně potahované tablety byly umístěny do potahovacího bubnu Ohara Coater. Tablety byly zahřívány při teplotě vstupujícího vzduchu 50 °C (45 až 55 °C) a teplotě vystupujícho vzduchu 45 °C (40 až 50 °C).
3. Proces rozprašování:
Disperze byla rozprašována na tablety v potahovacím bubnu Ohara Coater. Teplota vstupujícího vzduchu byla v rozmezí 40 až 50 °C teplota vystupujícího vzduchu byla v rozmezí 30 až 40 °C. Frekvence otáčení bubnu byla nastavena na 16 min1 v rozmezí 14 až 18 min'1 a rychlost rozprašování byla 5 až 20 g/min. Tablety byly sušeny po dobu 2 hodin. Teplota vstupujícího vzduchu byla 50 °C při minimální frekvenci bubnu.
EUDRAGIT® L 100-55 obsahuje aniontový kopolymer na bázi methakrylové kyseliny a ethylíi kry latu. Je také znám jako kopolymer methakrylové kyseliny typu C. Poměr volných karboxyskupin ke skupinám esteru je přibližně 1:1. Střední molekulová hmotnosti je přibližně 250 000.
Příklad 3b - 1,0 mg rasagilinové báze, hmotnost jádra tablety 76 mg (Formulace III)
Tato formulace byla připravena za použití podobných stupňů, jaké jsou popsány v příkladu 3a.
Tabulka 3b:
Složení tablet s enterosolventním povlakem s retardovaným uvolňováním rasagilinové báze
Složka i Funkce Na tabletu (mg)
Jádra tablet .J i
Rasagilinová báze ; Léčivo .1,0
Kyselina citrónová Antioxidant/stabilizátor : 1.6 i .!. . . í
Mannitol Plnivo .45,0
- 19CZ 22819 U1
Složka 1 Funkce Na tabletu ; (mg)
i Aerosil ,1 i Činidlo na úpravu tokových vlastností j 0,4 ;
Škrob NF Pojivo i 5,0 ;
Škrob, předželatinovaný (Škrob STA-RX 1500) ! Rozvolňovadlo j 20,0 ;
Mastek i Lubrikant ; 1,5 i . J
Kyselina stearová Lubrikant i 1,5 i __________________u
T Celková hmotnost jádra tablety i 76,0 !
Základní vrstva
PharmacoattM) 606 (hypromelosa USP) granule Potahovací činidlo 1 i 3,5 ..i
Purifikovaná voda Procesní Činidlo 1
| Potahovací suspenze I
Eudragit® L-30D-55 j L Potahovací Činidlo j 4,0* ’ . ....... ...........-
Mastek USP zvláště jemný ' Lubrikant I 1 1,9 : i
--J I Tri ethyle itrá t NF jZměkčovadlo i 0,8 1 ..... i
.—----------------, ----------------T Puntíkovaná voda Procesní činidlo ! i
Celková hmotnost tablety | i 86,2
* Sušina, která zůstane na jádře.
Příklad 3c - 0,5 mg rasagilinové báze, jádro tablety o hmotnosti 117 mg
Tato formulace byla připravena za použití podobných stupňů, jaké jsou popsány v příkladu 3a.
Tabulka 3c:
5 Složení tablety potahované enterosolventním povlakem s retardovaným uvolňováním rasagilino- vé báze
Složka Funkce 1 Na tabletu (mg)
Jádra tablet I
Rasagilinové báze Léčivo 0,5 ............. . J
Kyselina citrónová Antioxidant/stabilizátor 1,6
Mannitol Plnivo 80,34
Aerosil Činidlo na úpravu tokových vlastností 0,6 ; I ........ ... i
Škrob NF Pojivo 10,0 i
Škrob, předželatinovaný (Škrob STA-RX 1500) J Rozvolňovadlo 1 í 20,0 i
Mastek í Lubrikant i 2,0
-20CZ 22819 U1
Složka Funkce Na tabletu ; (mg) i
Kyselina stearová Lubrikant 2,0 |
Celková hmotnost jádra tablety í 117,0
Základní vrstva ’ ...................~Ί 1 1 í 1
Pharmacoat® 606 (hypromelosa USP) ! Potahovací Činidlo : i
granule i 4,8 : 1
Purifikovaná voda ; Procesní činidlo í
!.......................................................................................... Potahovací suspenze !
Eudragit® L-30D-55 Potahovací činidlo 6,25*
Mastek USP zvláště jemný Lubrikant i 3,1
Triethylcitrát NF 1 Změkčovadlo i 1,25 J
Purifikovaná voda Procesní činidlo
Celková hmotnost tablety 132,4
* Sušina, která zůstane na jádře.
Příklad 3d - 0,5 mg rasagilinové báze, jádro tablety o hmotnosti 76 mg
Tato formulace byla připravena za použití podobných stupňů, jaké jsou popsány v příkladu 3a.
Tabulka 3d:
Složení tablety potahované enterosolventním povlakem s retardovaným uvolňováním rasagilinové báze
Složka Funkce Na tabletu (mg)
Jádra tablet
Rasagilinová báze Léčivo 0,5
Kyselina citrónová Antioxidant/stabilizátor 1,6
Mannitol Plnivo 45,5
Aerosil Činidlo na úpravu tokových vlastností 0,4 i
Škrob NF Pojivo 5,0
Škrob, předželatinovaný (Škrob STA-RX 1500) Rozvolňovadlo 20,0
Mastek Lubrikant H,5
Kyselina stearová ; I.ubrikant
Celková hmotnost jádra tablety
Základní vrstva j
----------------_-Pharmacoat® 606 (hypromelosa USP) | Potahovací činidlo granule j
Purifikovaná voda i Procesní Činidlo
-21 CZ 22819 Ul
Složka Funkce i ; Na tabletu ! (mg)
Potahovací suspenze i ;
Eudragit® L-30D-55 I Potahovací činidlo 4,0* \
Mastek USP zvláště jemný , Lubrikant : 1,9 í
Tri ethyl citrát NF i ; Změkčovadlo 0,8
Puntíkovaná voda ! Procesní činidlo 1 j > i
Celková hmotnost tablety ) 86,2 i ........i
* Sušina, která zůstane na jádře.
Příklad 4. Výsledky disolučních testů tablet připravených podle příkladu 3a
Tablety připravené podle příkladu 3a byly postupy podle USP testovány z hlediska disolučního profilu v různých médiích. Dále uvedená data jsou průměrné hodnoty ze čtyř tablet.
% uvolněného rasagilínu v následujících tabulkách ke vztaženo ke standardu, kterým je 1 mg rasagilinu.
Jádra tablet:
Disoluční profil (% uvolněného rasagilínu) - O,1N I1C1, 75 min1, 37 °C
Γ10 min 120 min ! 30 min Á5 min
1 1 101 102 102 10'i
2 ,105 106 105 i 106 | I l
'3 104 105 105 1105 1 ________________________________________________________________________________________________________i
4 106 106 107 107 1
% Střední 104 105 105 105 1 _____.... . U-.________________... _______i
Disoluční profil (% uvolněného rasagilínu) - fosforecnanový pufr, 75 min'1, 37 °C
10 min 1 120 min 30 min 45 min
1 98 99 99 99
2 100 101 101 102
3 99 100 100 101
4 96 96 97 97
%Střední 98 99 99 100
%RSD !1 9 i*** 2,0 ! 12,0 2’2 ί
Tablety se základní vrstvou:
Disoluční profil (% uvolněného rasagilinu) - O,1N HC1, 75 min’’, 37 °C
--—~——™--r··-
i 10 min i 20 min 30 min Ϊ 45 min |
1 105 105 106 |106 i
2 1109 1 109 109 109 í
-22 CZ 22819 U1
10 min 20 min 30 min j 45 min
3 ; 103 104 104 i 104 j
4 103 104 103 ---- -- - i 104 ’
%Střední Πθ5 105 i 105 U06
%RSD :2,5 í 2,3 2,3 ---------------------1 i 2,3 : __________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________i
Potahované tablety:
Disoluční profil potahovaných tablet v 0.1N HC1 byl podle USP specifikace pro výrobky s retardovaným uvolňováním (potahované enterosolventním povlakem), 29. vydání, kapitola 724, přijatelný s méně než 10% uvolňováním po 120 minutách.
Disoluční profil (% uvolněného rasagilinu) - Fosforečnanový pufr pH 5,8
110 min 20 min 130 min i 40 min 60 min 190 min
% Střed ní P 0 0 P !o
Disoluční profil (% uvolněného rasagilinu) - Fosforečnanový pufr pH 6,4
-|--------------------------------------------------------------r
10 min 20 min i 30 min 40 min i 60 min 90 min i í
%Střední 1 0 ί 35 ! 93 96 i96 :96 |
%RSD i 1 i 1 ; 2,2 .................ί 1,3 11,3 ................... i
Disoluční profil i (% uvolněnéh o rasagilinu) - Fosforečnan' ový pufr pH 6,8
10 min 20 min 30 min 40 min 60 min 90 min
%Střední 11 92 95 95 94 94
%RSD 3,7 1,6 1,6 1,5 1,6
Diskuse:
Tablety připravené podle příkladu 3a nezačnou uvolňovat rasagilin při pH nižším než 6,0. Při pH 6,8 dochází k rychlému uvolňování rasagilinu a během asi 20 minut se z formulaci uvolní více než 90 % rasagilinu.
Při vývoji formulací podle tohoto řešení bylo určeno, že by formulace měly při zkoušce bioekvivalence s jednorázovým podáním zdravým subjektům splňovat kritéria bioekvivalence se známými formulacemi s okamžitým uvolňováním rasagilin mesylátu (jak jsou popsány v příkladu 1). Jako tato kritéria lze uvést podobnost Ctnax a/nebo AUC0.t (plochy pod křivkou) v rozmezí 80 až 125 % v 90% intervalu spolehlivosti při srovnání nových formulací a známých formulací s okamžitým uvolňováním. Rozdíl mezi těmito dvěma formulacemi by při bioekvivalenčních studiích měl být zřejmý jako rozdíl v tinax. Jinými slovy, střední farmakokinetický profil formulací podle tohoto řešeni by se měl v podstatě shodovat se středním farmakokinetickým profilem známé formulace s okamžitým uvolňováním s výjimkou tinax, který by měl být delší u formulace s retardovaným uvolňováním než u formulace s okamžitým uvolňováním.
Důvodem pro snahu o shodu se střední Crrax a AUCo.t známé formulace s okamžitým uvolňováním (tj. o formulaci s retardovaným uvolňováním, která by byla bioekvivalentní) je, že účinnost formulace s okamžitým uvolňováním již byla prokázána aje pravděpodobné, že účinnost formulace souvisí s její střední Cmax a/nebo AUC. (Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943.)
-23CZ 22819 Ul
Aby se dosáhlo tohoto cíle, vývoj se zaměřil na tablety potahované enterosolventním povlakem s rychle rozpad a vým jádrem, které mají en teraso Ive n tni povlak umožňující uvolňování rasagilínu ve velmi specifickém rozmezí pH. Toto specifické rozmezí pH bude bránit tomu, aby docházelo k uvolňování rasagilínu z formulace v žaludku a bude umožňovat, aby se rasagilin rychle uvolňoval za fyziologických podmínek v intestinálním traktu za žaludkem.
Ačkoliv tablety podle příkladu 3a byly potahované enterosolventním povlakem obsahujícím kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, jako kompozice popsané v PCT mezinárodní přihlášce zveřejněné jako WO 2006/014973, byly tablety podle příkladu 3a schopny snést pH 6,0 a méně, zatímco kompozice popsané ve WO 2006/014973 nikoliv.
Rozdíl v d i sol učních profilech pramení ze skutečnosti, že v kompozicích podle tohoto řešení formulace jádra obsahuje velké množství rozvolňovadla a použitý enterosolventní povlak má nízký poměr polymeru ke změkčovadlu. Poměr polymeru ke změkčovadlu v rozmezí 10:1 až 2:1, zejména 5:1, umožňuje dosáhnout zlepšených disolučních profilů in vitro.
Di sol učni profil formulace podle příkladu 3 a umožňuje, aby kompozice měla zlepšené farmakokinetické vlastnosti, podobné jako formulace s okamžitým uvolňováním, které jsou v současné době na trhu.
Příklad 5. Výsledky testů stability tablet připravených podle příkladu 3a
Stabilita tablet s enterosolventním povlakem připravených za použití formulací obsahujících kyselinu citrónovou byla testována za použití různých podmínek skladování. Výsledky jsou souhrnně uvedeny dále.
Výsledky testů stability (zrychlené podmínky):
Disolučni profil tablet s enterosolventním povlakem v 0,lN HC1 byl podle specifikace USP pro výrobky s retardovaným uvolňováním (potahované enterosolventním povlakem), 29. vydání, kapitola 724, přijatelný s méně než 10% uvolňováním po 120 minutách.
Z následující tabulky je zřejmý disoluční profil tablet s enterosolventním povlakem po různých dobách skladování.
Disoluční profil potahovaných tablet - Fosforečnanový pufr pH 6,8, 37 °C
Disoluční profil po různých dobách skladování (% uvolněného rasagilínu)
Doba skladování (měsíce) 10 min 20 min 30 min 40 min 60 min 90 min
0 11 92 95 95 96 96
1 28 95 96 96 97 97
2 12 97 98 98 98 99
3 35 101 103 103 104 104
% uvolněného rasagilínu ve výše uvedené tabulce je vztaženo ke standardu, kterým je 1 mg rasagilinu.
V následujících tabulkách jsou uvedeny analytické výsledky různých šarží tablet s enterosolventním povlakem za různých podmínek skladování.
-24CZ 22819 Ul
Potahované tablety - várka 1
Podmínky Analýza % j Nečistoty celkem (%) |
1=0 '101,5 1 <DL
1 měsíc 101,1 ’ <DL i j ........................... ............ ....
2 měsíce 105,4 0,3% í
40 °C, 75% rel. vlhkost _________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________i
3 měsíce I 104,5 : 0,4% !.......... j
i 4 měsíce 100,9 0,4% I ! ... . . . . |
25 °C, 60% rel. vlhkost > 1 měsíc 104,7 <DL I : |
' 3 měsíce 106,2 Í<DL I
Potahované tablety - várka 2
Podmínky Ϊ Analýza % i Nečistoty celkem (%) |
T=0 98,6 <DL i C .4
1 měsíc .99,1 0,05%
40 °C, 75% rel. vlhkost 1 2 měsíce 96,3 0,1%
3 měsíce 95,6 0,2% i
4 měsíce 96,6 0,3% ξ
i i I 1 měsíc 99,8 <DL
30 °C, 65% rel. vlhkost i 2 měsíce 98,4 <DL 1
3 měsíce 96,5 !<DL
i ! 1 měsíc 98,4 <DL
25 °C, 60% rel. vlhkost I 12 měsíce 95,8 <DL 1
3 měsíce 96,2 <DL
Potahované tablety - várka 3
Podmínky Analýza % Nečistoty celkem (%)
T=0 100,3 <DL
40 °C, 75% rel. vlhkost 1 měsíc 100,3 <DL
40 °C, 75% rel. vlhkost 2 měsíce 102,0 <DL
40 °C, 75% rel. vlhkost 3 měsíce <0,28
30 °C, 65% rel. vlhkost : i 3 měsíce <0,08
25 °C, 60% rel. vlhkost 1 měsíc 101,2 i <DL
25 °C, 60% rel. vlhkost ! 2 měsíce 102,1 <DL j
25 °C, 60% rel. vlhkost ! 3 měsíce i <0,08 J
-25 CZ 22819 Ul
N-(2-Chlorallyl)-l(tf)-aminoindanové (2-C1-AAI) nečistoty
Šarže č. | Obsah 2-C1-AAI (%)
1| LT 0,00004 |
LT 0,00004
Příklad 6. Příprava tablet s enterosolventním povlakem s retardovaným uvolňováním rasagilinu obsahujících kyselinu jablečnou
Příklad 6a - 1 mg rasagilinové báze, hmotnost jádra tablety 117 mg
Tabulka 6a: Složení tablety potahované enterosolventním povlakem s retardovaným uvolňováním rasagilinové báze
Složka I Funkce 1 Na tabletu (mg)
Jádra tablet T
Rasagilinová báze Léčivo | 1,0
............... · Kyselinajablečná Antioxidant/stabilizátor j 1,6
Mannitol ' Plnivo í 80,0 í ______________________________________________________________________________________i
Aerosil Činidlo na úpravu tokových vlastností 0,6
Škrob NF Poj ivo 10,0
Škrob, předželatinovaný (Škrob STA-RX® 1500) Rozvolňovadlo 20,0
Mastek Lubríkant 2,0
Kyselina stearová Lubrikant 2,0
Celková hmotnost jádra tablety 117,2
Základní vrstva ...........1
Pharmacoat® 606 (hypromelosa USP) granule Potahovací činidlo 4,8
Puntíkovaná voda Procesní činidlo
Potahovací suspenze
Eudragit® L-30D-55 Potahovací činidlo 6,25*
Mastek USP zvláště jemný Lubrikant 3,1
Triethylcitrát NF Změkčovadlo 1,25
Purifíkovaná voda Procesní činidlo I
Celková hmotnost tablety 132,6 |
* Sušina, která zůstane na jádře.
-26CZ 22819 Ul
I. Suché míšeni:
Mannitol, polovina Aerosilu, předželatínovaný škrob a škrob NF se umístí do granulačního zařízení pracujícího s vysokým smykem, kde se 1 minutu podrobí předběžnému míšení při rychlosti I mísíce a poté 1 minutu míšení při rychlosti I mísíce a I sekacího nože.
II. Vlhká granulace:
Roztok kyseliny jablečné byl připraven za použití kyseliny jablečné v purifikované vodě v hmotnostním poměru přibližně 1:10,6 až 1:6.
Rasagilinová báze byla přidávána na míchání po dobu přibližně 15 minut. Směs byla míchána, dokud nevznikl Čirý roztok.
Roztok byl přidán do granulačního zařízení pracujícího s vysokým smykem. Obsah byl asi 2 minuty míšen při rychlosti II mísíce a II sekacího nože. Do granulačního zařízení pracujícího s vysokým smykem bylo přidáno další množství vody. Roztok byl ještě 2 minuty míšen při rychlosti II mísiče a II sekacího nože.
Vlhký granulát byl při rychlosti I mísiče vyprázdněn do vozíku fluidní sušárny.
III. Sušení ve ťluidním loži:
Materiál ze stupně II byl sušen v sušárně s ťluidním ložem při teplotě vstupujícího vzduchu 45 °C (40 až 50 °C) a teplotě vystupujícího vzduchu nejvýše 37 až 38 °C.
IV. Rozdrobňování:
Suchý granulát a zbytkové množství Aerosilu byly rozdrobněny v ose i lačním granulátoru s 0,6mm sítem do skladovacího obalu.
Rozdrobněný granulát byl dále zvážen.
V. Konečné míšení:
1. Kyselina stearová a mastek byly prosáty sítem 50 mesh (velikost otvorů 0,3 mm) a přemístěny do V-mísiČe nebo rotačního mísiče.
2. Směs byla 5 minut míšena.
3. Výsledná směs byla uchovávána v obalu za použití vnitřního průhledného polyethylenového vaku a vnějšího černého polyethylenového vaku. Mezi tyto dva polyethylenové vaky byly umístěny dva polštářky se silikagelem.
4. Byly odebrány vzorky k testování homogenity směsi.
VI. Lisování tablet:
Tabletovací lis byl vybaven určenými 6,0mm razidly. Průměr razidla se může odchylovat +/-10 %.
Testování při průběžném řízení procesu zahrnovalo testování tablet z hlediska průměrné hmotnosti, individuální hmotnosti, tloušťky, tvrdosti, drolivosti a rozpadavosti.
Ve specifikacích pro řízení procesuje pro DR lmg tablety s rasagilinovou bází:
Parametr = Minimum Cíl j Maximum
Půrměmá hmotnost (mg) μιι I í 117 (skutečná hodnota 121) 123 í
Individuální hmotnost (mg) μιι 117 123 1
Tloušťka (mm) 3,3 3,6 : (skutečná hodnota 3,7) F 1 ! \
Tvrdost (SCU) 2 i 9 (skutečná hodnota 10) 11
-27 CZ 22819 Ul
Parametr ! Minimum | Cíl j Maximum
Drolivost (%) — — μ,ο
Rozpadavost (min) - ί 1 5
Tablety se zváží a vypočítá se výtěžek v procentech.
Vil. Potahování vnitřní vrstvou:
Jádra tablet byla nejprve potahována hypromelosou (Pharmacoat 606®) jakožto základní vrstvou a poté kopolymerem methakrylové kyseliny a methylmethakrylátu [1:1] (Eudragit® L-30D-55, 30% disperze Eudragit® L1OO-55), aby se zabránilo jakékoliv možné interakci rasagilinové báze v jádru s polymerem Eudragit L.
1. Příprava roztoku Pharmacoat 606®:
Roztok hypromelosy USP byl připraven za použití Pharmacoat 606 v purifikované vodě v hmotnostním poměru 1:10.
2. Předehřátí:
Jádra tablet byla umístěna do potahovacího bubnu Coater Ohara. Tablety byly zahřívány při teplotě vstupujícího vzduchu 50 °C (45 až 55 °C) a teplotě vystupujícího vzduchu 40 až 50 °C.
3. Proces nanášení rozprašováním:
Na jádra tablet v potahovacím bubnu Ohara Coater byl rozprašován roztok. Teplota vstupujícího vzduchu byla 50 °C (v rozmezí 40 až 50 °C); teplota vystupujícího vzduchu byla v rozmezí 30 až 40 °C. Frekvence bubnu byla nastavena na 16 min'1 (v rozmezí od 14 do 18 min'1); rychlost rozprašování byla 15 až 35 g/min. Tablety byly 1 hodinu sušeny při teplotě vstupujícího vzduchu 45 °C (rozmezí teploty 40 °C až 50 °C).
Vlil. Potahováni enterosolventním povlakem:
K potahování enterosolventním povlakem bylo použito tabletové rasagilinové formulace se základním povlakem popsané v předchozí části.
1. Příprava disperze enterosolventního povlaku Eudragit® L100-55:
Triethylcitrát byl 15 minut míšen s vodou. K disperzi triethylcitrátu a vody v zařízení Ultraturax byl během 10 minut přidán zvláště jemný mastek.
K disperzi triethylcitrátu/mastku byla přidána 30% disperze Eudragit L100-55. Směs byla přefiltrována a míchána.
2. Předehřátí:
Předběžně potahované tablety byly umístěny do potahovacího bubnu Ohara Coater. Tablety byly zahřívány při teplotě vstupujícího vzduchu 50 °C (45 až 55 °C) a teplotě vystupujícho vzduchu 45 °C (40 až 50 °C).
3. Proces rozprašování:
Disperze byla rozprašována na tablety v potahovacím bubnu Ohara Coater. Teplota vstupujícího vzduchu byla 45 °C a teplota vystupujícího vzduchu byla 35 °C (v rozmezí 30 až 40 °C). Frekvence otáčení bubnu byla nastavena na 16 min'1 (v rozmezí 14 až 18 min1) a rychlost rozprašování byla 5 až 20 g/min. Tablety byly sušeny po dobu 2 hodin. Teplota vstupujícího vzduchu byla 50 °C (v rozmezí 45 až 55 °C) pri minimální frekvenci bubnu.
-28 CZ 22819 Ul
Příklad 6b - 1,0 mg rasagilinové báze, hmotnost jádra tablety 76 mg
Tato formulace byla připravena za použití podobných stupňů, jaké jsou popsány v příkladu 6a.
Tabulka 6b: Složení tablety potahované enterosolventním povlakem s retardovaným uvolňováním rasagilinové báze
Složka
Funkce
Na tabletu
i I (mg) ί l
Jádra tablet í 1
Rasagilinová báze Léčivo 1,0 i 1
Kyselina jablečná Antioxidant/ stab ilizátor 1,6
Mannitol Plnivo 45,0
Aerosil Činidlo na úpravu tokových vlastností ............... .... .i 0,4 1 i
Škrob NF ΐ 1 .....—.............. j Pojivo 5,0 i 1 E
. 1 1 1 Škrob, předželatinovaný 1 (Škrob STA-RX 1500) r-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------j Rozvolňovadlo 20,0 i i i
Mastek Lubrikant
Kyselina stearová Lubrikant i 1,5
Celková hmotnost jádra tablety 76,0 !
Základní vrstva 1 i 1 1 (
Pharmacoat® 606 (hypromelosa USP) granule Potahovací činidlo 3,5
Purifíkovaná voda Procesní činidlo
f ' .............. ' Potahovací suspenze
Eudragit® L-3OD-55 Potahovací činidlo 4,0*
Mastek USP zvláště jemný Lubrikant 1,9
Triethylcitrát NF Změkčovadlo 0,8
Purifíkovaná voda Procesní činidlo
Celková hmotnost tablety 1 86,2
* Sušina, která zůstane na jádře.
Příklad 6c - 0,5 mg rasagilinové báze, hmotnost jádra tablety 117 mg
Tato formulace byla připravena za použití podobných stupňů, jaké jsou popsány v příkladu 6a.
Tabulka 6c: Složení tablety potahované enterosolventním povlakem s retardovaným uvolňovái o ním rasagilinové báze
Složka Jádra tablet i Funkce Na tabletu (mg) ? i
Rasagilinová báze 1 | Léčivo i 0,5 ! ............ · j
Kyselina jablečná Antioxidant/stabilizátor * L6
-29CZ 22819 Ul
Složka T Funkce Na tabletu (mg)
Mannitol 1 Plnivo í 80,34 „4
Aerosil Činidlo na úpravu tokových vlastností ! 0,6 |
Škrob NF Pojivo 1 10,0 >
Škrob, předželatinovaný (Škrob STA-RX 1500) Rozvolňovadlo j - . - - - - - ........... i 20,0 i 1 i
Mastek Lubrikant 2,0
Kyselina stearová Lubrikant 2,0
Celková hmotnost jádra tablety 117,0
Základní vrstva .......í ........... ! í
Pharmacoat® 606 Potahovací činidlo 4,8
(hypromelosa USP) granule i i i ................. i
Puntíkovaná voda Procesní činidlo !
Potahovací suspenze š .... i
Eudragit® L-30D-55 1 Potahovací činidlo 1 6,25*
Mastek USP zvláště jemný i Lubrikant i E i 3,1
Triethylcitrát NF i Změkčovadlo 1,25
Puntíkovaná voda ; ................................................— ----1 i Procesní činidlo .
Celková hmotnost tablety i 132,4
* Sušina, která zůstane na jádře.
Příklad 6d. Příprava tablety s enterosolventním povlakem s retardovaným uvolňováním obsahující 0,5 mg rasagilinové báze
V tomto příkladu byla za použití podobných stupňů, jaké jsou popsány v příkladu 6a, připravena tableta s enterosolventním povlakem s retardovaným uvolňováním obsahující 0,5 mg rasagilinové báze (hmotnost jádra tablety 76 mg).
Tabulka 6d: Složení tablety potahované enterosolventním povlakem s retardovaným uvolňováním rasagilinové báze
Složka Funkce Na tabletu (mg)
Jádra tablet ! I
Rasagilinová báze Léčivo 0,5
Kyše lina jablečná Antioxidant/stabilizátor 1,6
Mannitol 1 Plnivo i ; 45,5
Aerosil Činidlo na úpravu tokových vlastností 10,4
Škrob NF Pojivo [5,0 1
Škrob, předželatinovaný Rozvolňovadlo 20,0
(Škrob STA-RX 1500)
Mastek Lubrikant [1,5 i
-30CZ 22819 Ul
Složka Funkce Na tabletu (mg)
Kyselina stearová Lubrikant : 1,5
Celková hmotnost jádra tablety ! 76,0
Základní vrstva
Pharmacoat® 606 (hypromelosa USP) granule Potahovací činidlo ΐ í_____________________________________________________________________________________________________ i 3,5
Puntíkovaná voda ΐ Procesní Činidlo
Potahovací suspenze í í i
Eudragit® L-30D-55 Potahovací činidlo 4,0*
Mastek USP zvláště jemný Lubrikant i 1,9
Triethylcitrát NF Změkčovadlo 0,8
Puntíkovaná voda Procesní činidlo |
Celková hmotnost tablety 86,2 ;
* Sušina, která zůstane najádře.
Příklad 7. Výsledky testů stability tablet připravených podle příkladu 6a
Stabilita tablet s enterosolventnim povlakem připravených za použití formulací obsahujících kys selinu citrónovou byla testována za použití různých podmínek skladování. Výsledky jsou souhrnně uvedeny dále.
Výsledky testů stability (zrychlené podmínky):
Disoluční profil tablet s enterosolventnim povlakem v 0,IN HC1 byl podle specifikace USP pro výrobky s retardovaným uvolňováním (potahované enterosolventnim povlakem), 29, vydání, 10 kapitola 724, přijatelný s méně než 10% uvolňováním po 120 minutách.
Z následující tabulky je zřejmý disoluční profil tablet s enterosolventnim povlakem po různých dobách skladování.
Jádra tablet:
Podmínky Analýza (%) Nečistoty celkem
T-0 101,2 <DL
1 měs. 101,1 0,1
40 °C, 75% rel. vlhkost 2 měs. 98,3
3 měs. 93,3
H měs. |9X1 ' [θΛ
i j 1 měs. 101,4 <DL
30 °C, 65% rel. vlhkost 2 měs. 101,9 <QL
3 měs. 98,3 <QL !
1 měs. i 101,5 1 <DL
25 °C, 60% rel. vlhkost ! ' i 2 měs. ! 102,0 <QL
í 3 měs. 1100,3 í <QL
-31 CZ 22819 Ul
Tablety potahované enterosolventním povlakem:
Podmínky Analýza % Nečistoty celkem
TM) i 98,2 <QL ‘
í 1 měs. | 100,5 0,2 ; .... -.......J
40 °C, 75% rel. vlhkost ;--i : 2 měs. 96,4 ; 0,3
’ 3 měs. i 96,6 0.5 '
1 1 měs. 98,2 <QL j ......i
30 °C, 65% rel. vlhkost ! 2 měs. 1 1100,2 i <QL ]
13 měs. j 101,0 0,1 .............................................
I 1 měs. 101,5 <QL i
25 °C, 60% rel. vlhkost ! 2 měs. 96,7 <QL
13 měs. |99,5 <QL í
.\-(2-Chlorallyl)-l (/?)-aminomdanové (2-C1-AA1) nečistoty
Šarže č. | Obsah 2-C1-AAI (%)
I < 0,00004
Příklad 8. Příprava jádra tablet obsahujícího rasagi li novou bázi s kyselinou citrónovou
Základní materiál 1 mg/tableta Procenta |
Část 1, Granulační roztok
Kyselina citrónová 1,6 2,0
Rasagilinová báze 1 1,25
Purifíkovaná voda 12,35 15,44
Častil
Mannitol 48,5 | 60,63
Aero sil 200 0,18 ; 0,22
Škrob NF/BP 6,1 7,62 |
Předželatinovaný škrob 20,0 25,0
NF/Ph.Eur
Část III
Aerosil 200 0,18 0,22
Část IV i i
Kyselina stearová 1,22 1,52 |
Mastek 1,22 11,52 ί [ i
Celkem: 180,0 100
-32CZ 22819 U1
Výše uvedené kompozice lze také použít k přípravě tablet obsahujících rasagilínovou bázi s kyselinou jablečnou, při níž se kyselina citrónová nahradí stejným množstvím kyseliny jablečné.
Množství vnějších excipientů vypočtená podle skutečného množství granulátu:
mg/tableta j Základní materiál Procento 1
^Část 111 í i
1 Granulát 1
0,18 ! i Aerosil 200 0,22
[část iv
1,22 Kyselina stearová 1,52
1,22 Mastek 1,52 |
I. Příprava granu lační ho roztoku:
1. Do skleněné nádoby se naváží 80 % hmotn. potřebného množství purifikované vody.
2. Do stejné skleněné nádoby se naváží kyselina citrónová.
3. Do skleněné nádoby se vloží míchadlo a směs se míchá do úplného rozpuštění asi 5 až 10 minut.
4. Naváží se rasagilinová báze a přidá se k získanému roztoku kyseliny citrónové.
5. Směs se asi 30 minut míchá, dokud se API zcela nerozpustí.
II. Příprava granulátu:
l. Naváží se mannitol, Aerosil 200, škrob a před že lat i no váný škrob. Všechny excipienty se přemístí do zařízení Diosna P-6 (Diosna) a 1 minutu mísí mísičem nastaveným na I (270 min *).
2. Excipient se další 1 minutu mísí mísičem nastaveným na I (270 min'1) a sekacím nožem nastaveným na I (1500 min'1)
3. Do zařízení Diosna P-6 (Diosna) se přidá granulační roztok a směs se 2 minuty mísí mísícím zařízením nastaveným na II (540 min’1) a sekacím nožem nastaveným na II (2200 min'1).
4. Skleněná nádoba po granulačním roztoku se vyčistí 46,563 g purifikované vody a promývací 20 roztok se přidá do zařízení Diosna P-6 (Diosna).
5. Směs se 2 hodiny mísí mísícím zařízením nastaveným na II (540 min'1) a sekacím nožem nastaveným na II (2200 min1).
6. Získaný granulát se přemístí do zařízení Glatt 1.1 (s fluidním ložem) k sušení při teplotě vstupujícího vzduchu 37 °C do L.O.D. NMT 1,5%.
Podmínky sušení:
Vstup: Min. - 35 °C; Cíl - 50 °C; Max. - 55 °C
Výstup: Teplota produktu - 37 °C
Průtok: Min. - 25; Cíl - 60; Max. -1000.
III. Rozdrobňování:
Granulát se rozdrobňuje průchodem přes 0,6mm síto za použití zařízení Frewitt.
IV. Výsledná směs:
1. Zváží se získané množství granulátu.
2. Vypočítají se množství Aerosilu 200, kyseliny stearové a mastku podle skutečné hmotnosti granulátu.
3. Aerosil 200 se nechá projít sítem 50 mesh (veikost otvorů 0,3 mm).
4. Po prosátí se naváží potřebné množství Aerosilu 200.
5. Rozdrobněný granulát a Aerosil 200 po prosátí se uvedou do V-mísiČe.
6. Směs se 2 minuty mísí.
7. Odváží se kyselina stearová a mastek.
- 33 CZ 22819 U1
8. Tyto excipienty se nechají projít sítem 50 mesh (velikost otvoru 0,3 mm).
9. Uvedou se do V-mísiče.
10. Směs se 5 minut mísí.
V. Lisování tablet:
Zařízení: Sviac
Průměr razidla: 5,0 mm (může se měnit ± 10 %)
Hmotnost tablety - 80 mg ± 5 %
Tvrdost: 3 až 7 kP
Drolivost: Ne více než 1 % io Rozpadavost: Ne více než 5 minut.
Příklad 9. Příprava jádra tablety obsahujícího rasagiiinovou bázi s kyselinou jablečnou
Základní materiál 1 Část I, Granulační roztok ! Kyselina jablečná | mg/ tableta i 1,6 j Procentní podíl Ϊ ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________i 3,72 >
Rasagilinová báze 1 *2,33 i ............ .. ............-.i______________________________________________________________________________i
Část 11 1 [
--J Mannitol | 25,8 60,0 i
Aerosil 200! 0,1 ; 0,24 i ........ i
Škrob NF/BP Předželatinovaný škrob NF/Ph.Eur 3,0 10,0 6,98 1 23,26
Část III
Aerosil 200 0,1 0,23
Část IV i
Kyselina stearová 0,7 1,63
Mastek 0,7 1,63
Celkem: 43,0 100
Výše uvedenou kompozici lze také použít k přípravě tablet obsahujících rasagi li novou bázi s kyselinou citrónovou, při níž se kyselina jablečná nahradí stejným množstvím kyseliny citrónové.
1. Příprava granulačnfho roztoku:
1. Do skleněné nádoby se naváží 80 % hmotn. potřebného množství purifikované vody.
2. Naváží se kyselina jablečná a přidá se do stejné skleněné nádoby.
3. Do skleněné nádoby se vloží míchadlo a směs se míchá do úplného rozpuštění asi 5 až 10 minut.
4. Naváží se rasagilinová báze a přidá se k získanému roztoku kyseliny jablečné.
5. Směs se asi 30 minut míchá, dokud se APÍ zcela nerozpustí.
II. Příprava granulátu:
1. Naváží se mannitol, Aerosil 200, Škrob a předželatinovaný škrob. Všechny excipienty se přemístí do zařízení Diosna P-10 (Diosna) a 1 minutu mísí mísičem nastaveným na [.
2. Excipient se mísí další 1 minutu s mísícím zařízením nastaveným na 1 a sekacím nožem nastaveným na I min1.
3. Granulační roztok se přidá do zařízení Diosna P-10 (Diosna) a směs se 2 minuty mísí mísícím zařízením nastaveným na II a sekacím nožem nastaveným na II.
-34CZ 22819 Ul
4. Purifikovaná voda se přidá do zařízení Diosna P-10 (Diosna) a směs se 2 minuty mísí mísícím zařízením nastaveným na II a sekacím nožem nastaveným na II.
5. Získaný granulát se přemístí do zařízení Glatt 5 (s fluidním ložem) k sušení při teplotě vstupujícího vzduchu 37 °C do L.O.D. NMT 1,5 %.
Podmínky sušení:
Vstup: Min. - 35 °C; Cíl - 50 °C; Max. - 55 °C
Výstup: Teplota produktu - 37 °C.
III. Rozdrobňování:
Aerosil 200 se naváží a přidá ke granulátu. Granulát se rozdrobní průchodem přes 0,6mm síto za použití zařízení Frewitt.
IV. Výsledná směs:
1. Odváží se kyselina stearová a mastek.
2. Excipienty se nechají projít sítem 50 mesh (velikost otvorů 0,3 mm).
3. Rozdrobněný granulát a prosátá kyselina stearová a mastek se uvedou do V-mísiče.
4. Směs se 5 minut mísí.
V. Lisování tablet:
Zařízení: Sviac
Průměr razidla: 4,0 mm (může se měnit ± 10 %)
Hmotnost tablety - 43 mg ± 5 %
Tvrdost: 3 až 5 kP
Drolivost: Ne více než 1 %
Rozpadavost: Ne více než 5 minut.
Příklad 10. Příprava jádra tablety obsahujícího rasagilinovou bázi s kyselinou citrónovou i kyselinou jablečnou
Základní materiál mg/tableta Procentní podíl
Část I, Granulační roztok 1 i
Kyselina citrónová 0,8 0,68 i
Kyselina jablečná 10,8 0,68
Rasagilinová báze 1,0 0,85
Část II
Mannitol 79,8 68,2
Aerosil 200 0,3 0,26
Škrob NF/BP 10,0 | 8,55 i
Předželatinovaný Škrob j 20,0 NF/Ph.Eur í 17,09 | í -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------E
Část III
Aerosil 200 10,3ŠO,26
Část IVi
Kyselina stearová ^2,0 j1,71
Mastek i 2,0'1,71
Celkem: i 117,0 i100 1
-35CZ 22819 U1
Množství vnějších excipientů vypočtená podle skutečného množství granulátu
Základní materiál · mg/tableta; Procentní podíl i
Část III
Granulát
Aerosil 200 ! 0,3 | 0,261
Část IV
Kyselina stearová i 2.0........ 1,71 1
Mastek i 2,0: 1,71
1. Příprava granulačního roztoku 1:
1. Do skleněné nádoby se naváží 80 % hmotn. potřebného množství purifikované vody.
2. Do stejné skleněné nádoby se naváží kyselina citrónová.
3. Do skleněné nádoby se vloží míchadlo a směs se míchá do úplného rozpuštění asi 5 až 10 minut.
4. Naváží se rasagilinová báze a přidá se k získanému roztoku kyseliny citrónové.
ίο 5. Směs se asi 30 minut míchá, dokud se API zcela nerozpustí.
II. Příprava granulačního roztoku 2:
1. Do skleněné nádoby se naváží 20 % hmotn. potřebného množství purifikované vody.
2. Do této skleněné nádoby se přidá odvážené množství kyseliny jablečné.
3. Do skleněné nádoby se vloží míchadlo a směs se míchá do úplného rozpuštění asi 5 až 10 15 minut.
III. Příprava granulátu:
1. Naváží se mannitol, Aerosil 200, Škrob a předželatinovaný škrob. Všechny excipienty se přemístí do zařízení Diosna P-6 (Diosna) a 1 minutu mísí mísičem nastaveným na I (270 min !).
2. Excipient se další 1 minutu mísí mísičem nastaveným na I (270 min1) a sekacím nožem nastaveným na I (1500 min1).
3. Granulační roztok 1 se přidá do zařízení Diosna P-6 (Diosna) a směs se 2 minuty mísí mísícím zařízením nastaveným na II (540 min1) a sekacím nožem nastaveným na II (2200 min“1).
4. Skleněná nádoba se po granulaci propláchne granulačním roztokem 2, který se poté přidá do zařízení Diosna P-6 (Diosna).
5. Směs se 2 hodiny mísí mísícím zařízením nastaveným na II (540 min *) a sekacím nožem nastaveným na I (2200 min“1).
6. Získaný granulát se přemístí do zařízení Glatt 1.1 (s fluidním ložem) k sušení při teplotě vstupujícího vzduchu 37 °C do L.O.D. NMT 1,5 %.
Podmínky sušení:
Vstup: Min. - 35 °C; Cíl - 50 °C; Max - 55 °C
Výstup: Teplota produktu - 37 °C
Průtok: Min. - 25; Cíl - 60; Max - 1000.
IV. Rozdrobňování:
Získaný granulát se rozdrobní tak, že se nechá projít 0,6mm sítem za použití zařízení Frewitt.
V. Výsledná směs:
1. Zváží se získané množství granulátu.
-36CZ 22819 Ul
2. Vypočítají se množství Aerosilu 200, kyseliny stearové a mastku podle skutečné hmotnosti granulátu.
3. Aerosil 200 se nechá projít sítem 50 mesh (velikost otvorů 0,3 mm).
4. Po prosátí se naváží potřebné množství Aerosilu 200.
5. Rozdrobněný granulát a Aerosil 200 po prosátí se uvedou do V-mísiče.
6. Směs se 2 minuty mísí.
7. Odváží se kyselina stearová a mastek.
8. Tyto excipienty se nechají projít sítem 50 mesh (velikost otvorů 0,3 mm).
9. Uvedou se do V-mísiČe.
ίο 10. Směs se 5 minut mísí.
VI. Lisování tablet:
Zařízení: Sviac
Průměr razidla: 6,0 mm (může se měnit ± 10 %)
Hmotnost tablety -117 mg ± 5 %
Tvrdost: 6 až 8 kP
Drolivost: Ne více než 1 %
Rozpadavost: Ne více než 5 minut.
VII. Základní vrstva:
mg/tableta | Základní materiál |
4,8? Pharmacoat 6061
I (hypromelosa USP) | »n Vybavení: peristaltická pumpa O'HARA
1. Příprava roztoku na základní vrstvu:
Pharmacoat 606 (hypromelosa USP) se přidá do nádoby obsahující 1510 g purifikované vody a směs se pomocí míchadla 30 minut míchá.
2. Předehřátí:
Jádra tablet se umístí do bubnu 2,5 kg zařízení O'HARA Coater a předehřejí.
Teplota vstupujícího vzduchu 50 °C (45 až 55 °C). Teplota vystupujícího vzduchu - 45 °C (40 až 50 °C).
Rozdíl tlaku - -50 Pa
3. Rozprašování: (tento proces se provádí, dokud se nedosáhne požadované hmotnosti tablety): ίο Na předehřátá jádra tablet se rozprašuje roztok na základní vrstvu za následujících podmínek:
Počet rozprašovacích trysek -1
Otvor hubice -1 mm
Vzdálenost lože tablet/rozprašovací tryska - 15 cm
Frekvence otáčení bubnu 10 min'* 1 (8 až 12 min’)
Teplota vstupujícího vzduchu - 50 °C (45 až 55 °C)
Teplota vystupujícího vzduchu - 35 °C (30 až 40 °C)
Rychlost rozprašování - 10 až 20 g/min
Rozdíl tlaku - -50 Pa
Tlak rozprašovacího vzduchu - 206 kPa
Tlak formovacího vzduchu - 206 kPa
4. Proces sušení:
Teplota vstupujícího vzduchu - 45 °C (40 až 50 °C)
Teplota vystupujícího vzduchu - 40 až 50 °C
Frekvence otáčení bubnu - 5 min 1 krátkodobé spouštění a zastavování
Doba sušení - 60 min.
-37C7. 22819 U1
Příklad 11. Další formulace rasagilinové báze potahované enterosolventním povlakem s kvselinou citrónovou
Příklad 11a- 0,5 mg rasagilinové báze
Tento příklad popisuje formulace s obsahem 0,5 mg rasagilinové báze s různými množstvími kyseliny citrónové a jiných excipientů. Tyto formulace mají disoluční a farmakokinetický profil (Cniax a AUC) podobný jako formulace podle příkladu 1.
Složka Jádra tablet Funkce Na tabletu (mg) Na Na tabletu i tabletu (mg) | (mg) Na tabletu (mg)
1
Rasagilinová báze Léčivo A5 0,5 0,5 0,5
Kyselina citrónová Antioxidant 1,6 nebo 1,6 nebo 1,6 nebo 1,6 nebo
'0,8 0,8 0,8 0,8
Mannitol Plnivo 45,5 68,3 50,5 80,3
Aerosil Činidlo na úpravu 0,4 . 0,6 i 0,4 0,6
tokových vlastností -
Škrob NF Pojivo ;5,0 10,0 ř5,0 10
Škrob, předželatinovaný R.ozvolňo vadlo 20,0 20,0 15,0 20,0
(Škrob STA-RX 1500) l
Mastek Lubrikant 1.5 2,0 1,5 2,0
Kyselina stearová Lubrikant : 1,5 2,0 1,5 2,0
—........-....... .il . . . , . ..... ..... . -n— ...................... ............... ......... -......-· · — -..................... -
Celková hmotnost jádra 1 i 76,0 105,0 76,0 117,0
tablety • 0 i ΐ (+/-10%) :(+/-10%) :(+/-10%) i
Základní vrstva
Pharmacoat 606 : Potahovací činidlo 3,5 4,8 3,5 4,8
(hypromelosa USP) '(+/-10%) :(+/-10%) 1(+/-10%) .(-+/-10%)
granule
Procesní činidlo
Purifikovaná voda
I
Potahovací suspenze
Eudragit L-30D-55
4~· i
; Potahovací činidlo ! 4,0 14,0 14,0 ; 6,25 | (+/-10%) (+/-10%) 1(+/-10%) 1(+/-10%) :
Mastek USP zvláště jemný
Lubrikant
Triethylcitrát NF
Změkčovadlo
Purifikovaná voda : Procesní činidlo
-38CZ 22819 Ul
Příklad 11 b - 1,0 mg rasagilinové báze
Tento příklad popisuje formulace obsahující 1 mg rasagilinové báze s různými množstvími kyseliny citrónové a jiných excipientů. Tyto formulace mají disoluční a farmakokinetický profil (Ctnax a AUC) podobný jako formulace podle příkladu 1.
Složka :Funkce Na tabletu (mg) Na 1 tabletu (mg) Na Na ; tabletu i tabletu ΐ (mg) (mg) ?
Jádra tablet i i 1 1 1 i Ί ! [ ;
Rasagilinová báze : Léčivo 1,0 1,0 1,0 ;l,0 ; ' i
Kyselina citrónová i Antioxidant 1,6 nebo 0,8 \ 1,6 nebo 0,8 1,6 nebo i 1,6 nebo i 0,8 O,8 i
Mannitol Plnivo 45,0 67,8 50,0 '79,8 :
Aerosil : v 1 Činidlo na úpravu tokových vlastností 0,4 0,6 0,4 0,6 ’ ř
Škrob NF : 1 ; Pojivo >,0 10,0 5,0 10,0 |
Škrob, předželatinovaný (Škrob STA-RX 1500) 1 ! Rozvolňovadlo 20,0 :20,0 i 15,0 20,0 i
Mastek : Lubrikant 1,5 2,0 1,5 2,0
Kyselina stearová i Lubrikant 1,5 i 2,0 1,5 ,2,0
Celková hmotnost jádra tablety j 1 ^76,0 1(+/-10%) 105,0 76,0 117,0 i ;(+/-10%) 1(+/-10%) 1(+/-10%) I
| Základní vrstva r- ---------1-------------------------- “ — 1 ' í J :
Pharmacoat 606 (hypromelosa USP) granule Potahovací činidlo i 3,5 (+/-10 %) 14,8 (+/-10%) 3,5 4,8 (+/-10%) ,(+/-10 %)
Purifikovaná voda i Procesní činidlo
Potahovací suspenze i
Eudragit L-3OD-55 ; Potahovací činidlo i i 4,0 (+/-10%) = 4,0 14,0 >6,25 | = (+/-10%) 1(+/-10 %) [(+/-10%) 1
Mastek USP zvláště jemný Lubrikant 1,9 (+/-10%) 1(+/-10 %) 1,9 3,1 (+/-10%) 1(+/-10%)
Triethylcitrát NF ........... ..... 1 Změkčovadlo i 0,8 (+/-10 %) ί 0,8 i (+/-10%) 0,8 1,25 í (+/-10%) :(+/-10%) i
Purifikovaná voda Procesní činidlo | : [
-39CZ 22819 Ul
Příklad 12. Další formulace rasagilinové báze potahované enterosolventním povlakem s kyselinou jablečnou
Příklad 12a - 0,5 mg rasagilinové báze
Tento příklad popisuje formulace obsahující 0,5 mg rasagilinové báze s různými množstvími kyseliny jablečné a jiných excipientů. Tyto formulace mají disoluční a farmakokinetický profil (CIWX a AUC) podobný jako formulace podle příkladu 1.
Složka Jádra tablet Funkce Na tabletu (mg) Na tabletu (mg) Na tabletu (mg) Na tabletu (mg)
Rasagilinová báze Léčivo 0,5 0,5 0,5 :o,5
Kyselina jablečná Antioxidant : 1,6 nebo 1,6 nebo 1,6 nebo 1,6 nebo
0,8 0,8 0,8 0,8
Mannitol Plnivo 45,5 68.3 50,5 80,3
Aerosil Činidlo na úpravu 0,4 0,6 0,4 0,6
tokových vlastností
Škrob NF Pojivo 5,0 10,0 5,0 10
Škrob, předželatinovaný Roz volno vadlo 20,0 20,0 15,0 20,0
(Škrob STA-RX 1500)
Mastek Lubrikant 1,5 1,5 2,0
Kyselina stearová Lubrikant 1,5 '2,0 1,5 2,0
Celková hmotnost jádra 76,0 ; 105,0 76,0 117,0
tablety (+/-10 %) i(+/-10%) (+/-10 %) i (+/-10%)
Základní povlak
Pharmacoat 606 6 Potahovací činidlo : 3,5 í 4,8 3,5 4,8
(hypromelosa (+/-10%) i(+/-10 %) (+/-10%) (+/-10%)
USP) granule 1
Purifi kovaná voda , Procesní činidlo i í i
Potahovací suspenze
Eudragit L-3OD-55 Potahovací činidlo 4,0 A0 4,0 6,25
(+/-10 %) K+/-io%) :(+/-10%) (+/-10%)
Mastek USP zvláště jemný Lubrikant 1,9 h,9 1,9 3,1
(+/-10%) (+/-10%) .(+/-10%) (+/-10%)
Triethylcitrát NF Změkčovadlo 0,8 ;0,8 0,8 1,25
(+/-10%) 1 (+/-10 %) 5(+/-10%) 1(+/-10%)
Purifikovaná voda Procesní činidlo
-40CZ 22819 Ul
Příklad 12b - 1.0 mg rasagilinové báze
Tento příklad popisuje formulace 1 mg rasagilinové báze s různými množstvími kyseliny jablečné a jiných excipientů, Tyto formulace mají disoluční a farmakokinetický profil (C™* a AUC) podobný jako formulace podle příkladu 1.
Složka Funkce Na tabletu (mg) Na tabletu (mg) Na tabletu (mg) Na ί tabletu ! (mg) j
Jádra tablet i..........—1----- · I
Rasagilinové báze j Léčivo 1,0 1,0 1,0 1,0 “*......j
Kyselina jablečná Antioxidant 1,6 nebo 0,8 i 1,6 nebo 0,8 1,6 nebo 0,8 11,6 nebo | 0,8 i
Mannitol Plnivo 45,0 67,8 50,0 79,8 ! s
Aerosil Činidlo na úpravu tokovych vlastností 0,4 0,6 0,4 0,6 ! ; I
Škrob NF Pojivo 5,0 U0,0 5,0 40,0
Škrob, předželatinovaný (Škrob STA-RX 1500) Rozvolňovadlo i 20,0 [20,0 i 15,0 1 20,0
Mastek Lubrikant 4,5 2,0 1,5 2,0 !
Kyselina stearová Lubrikant ; 1,5 ί 2,0 j 1,5 2.0 <
Celková hmotnost jádra tablety 76,0 105,0 (+/- 10%)! (+/-10%) Í76,O 1(+/-10%) 117.0 i :(+/-10 %) |
Základní vrstva 1 i ; Í ; | i :
Pharmacoat 606 (hypromelosa USP) granule ! Potahovací činidlo 13,5 i(+/-io%) k,8 (+/-10%) 3,5 (+/-10 %) i •4,8 1 i (+/-10%) i i
Purifikovaná voda Procesní činidlo ; ' j: :
Potahovací suspenze |
Eudragit L-30D-55 i i Potahovací Činidlo ( 1 i 4,0 4,0 4/-10%) i(+/-io%) 4,0 (+/-10 %) :6,25 i i (+/-10%) |
Mastek USP zvláště jemný | Lubrikant '1,9 i 1,9 1,9 i 3,1
1 (+/-10%) 1(+/-10 %) (+/-10%) 1(+/-10%)
Triethylcitrát NF ! Změkčovadlo 0,8 0,8 0,8 '1,25 i
(+/-10%) :(+/-10%) 1(+/-10%) (+/-10%) i
Purifikovaná voda , Procesní činidlo
-41 CZ 22819 Ul
Příklad 13. Další formulace rasagilinové báze potahované enterosolventním povlakem s kvselinou cítronovou i kyselinou jablečnou
Příklad 13a - 0.5 mg rasagilinové báze
Tento příklad popisuje formulace s 0,5 mg rasagilinové báze, které obsahují různá množství ky5 seliny citrónové, kyseliny jablečné a jiných excipientů. Tyto formulace mají disoluční a farmakokinetický profil (Ctnax a AUC) podobný jako formulace podle příkladu 1.
Složka Funkce Na tabletu (mg) i Na ! tabletu (mg) Na tabletu (mg) Na tabletu (mg)
Jádra tablet
Rasagilinové báze Léčivo 0,5 i 0,5 0,5 0,5
Kyselina jablečná Antioxidant 0,8 nebo 0,4 0,8 nebo 0,4 ^0,8 nebo i 0,4 1,6 nebo 0,8
Kyselina citrónová Antioxidant 0,8 nebo 0,4 0,8 nebo i 0,4 ; 0,8 nebo 0,4 1,6 nebo 0,8
Mannitol Plnivo 45,5 68,3 •50,5 80,3
Aero sil Činidlo na úpravu tokových vlastností 0,4 0,6 0,4 0,6
Škrob NF Pojivo 5,0 10,0 ? 5,0 10,0
Škrob, předželatinovaný (Škrob STA-RX 1500) Roz volno vadlo 20,0 20,0 15,0 20,0
Mastek Lubrikant 1,5 2,0 1,5 2,0
Kyselina stearová Lubrikant 1,5 2,0 1,5 2,0
Celková hmotnost jádra tablety 76,0 (+/-10%) 105,0 |(+/-io%) 76,0 i (+/-10%) 117,0 (+/-10 %)
Základní vrstva i 1
Pharmacoat 606 Potahovací činidlo i 3,5 Ί~4,8 ' 3,5 : 4,8 (hypromelosa :(+/-10%) )(+/-10%) 1(+/-10%) '(+/-10%)
USP) granule
Purifikovaná voda Procesní činidlo
Potahovací suspenze'i
Eudragit L-30D-55 Potahovací činidlo i 4,0 :4,0 j 4,06,25 (+/-10%) :(+/-10%) )(+/-10%) :(+/-10%)
Mastek USP zvláště jemný; Lubrikant 1,9 · 1,9 11,93,1 (+/-10%) 1(+/-10 %) j (+/-10%) (+/-10%)
Triethylcitrát NF Změkčovadlo 0,8 ; 0,8 ! 0,81,25 .(+/-10%) ;(+/-10%) i (+/-10%) (+/-10%)
Purifikovaná voda Procesní činidlo
-42CZ 22819 Ul
Příklad 13b - 1.0 mg rasagilinové báze
Tento příklad popisuje farmu láce s 1,0 mg rasagilinové báze, které obsahují různá množství kyseliny citrónové, kyseliny jablečné a jiných excipientů. Tyto formulace mají dísoluční a farmakokinetický profil (Ctnax a AUC) podobný jako formulace podle příkladu 1.
Složka i I 1 Funkce 1 1 Na tabletu (mg) Na tabletu (mg) ! Na tabletu (mg) Na tabletu l (mg) j
Jádra tablet ; i ................. ...i
Rasagilinová báze Léčivo 1,0 1,0 1,0 1,0
Kyselina jablečná Antioxidant 0,8 nebo | 0,4 : 0,8 nebo 0,4 0,8 nebo 0,4 1,6 nebo 0,8
Kyselina citrónová Antioxidant 0,8 nebo j 0,4 i 0,8 nebo 0,4 0,8 nebo 0,4 1,6 nebo 0,8
Mannitol Plnivo 45,0 67,8 ! ,50,0 79,8
Aerosil Činidlo na úpravu tokových vlastností 0,4 0,6 0,4 ; L................... 0,6 ί 3 J
Škrob NF Pojivo (5,0 i 10,0 5,0 10,0 !
Škrob, předželatinovaný j (Škrob STA-RX 1500) Rozvolňovadlo 20,0 i 1 i 20,0 1 15,0 20,0 i . . i
Mastek Lubrikant 1 1,5 2,0 i 1,5 i 2,0
Kyselina stearová Lubrikant i,5 ,2,0 1,5 |2,0
Celková hmotnost jádra tablety 76,0 (+/-10 %) 105,0 (+/-10 %) 76,0 (+/-10 %) 117,0 (+/-10 %)
Základní vrstva
Pharmacoat 606 (hypromelosa USP) granule Potahovací činidlo 3,5 (+/-10 %) 4,8 (+/-10 %) 3,5 (+/-10 %) 4,8 (+/-10%)
Puntíkovaná voda Procesní činidlo
Potahovací suspenze ......... í
Eudragit L-3OD-55 | Potahovací činidlo 1 1 4,0 (+/-10 %) 4,0 (+/-10 %) [7ó 1(+/-10%) 6,25 (+/-10 %)
Mastek USP zvláště jemný | Lubrikant i 1,9 (+/-10 %) 1,9 (+/-10 %) 1,9 (+/-10%) 3,1 (+/-10%)
Triethylcitrát NF 1 1 1----------------------------------- jZměkčo vadlo i 0,8 (+/-10%) i 0,8 (+/-10%) :0,8 i(+/-10%) ! 1.25 i 1(+/-10 %) | ........'
Puntíkovaná voda : Procesní činidlo 1 i i i i..... 1 1
-43 CZ 22819 Ul
Přiklad 14. Formulace rasagilinová báze obsahující kyselinu citrónovou s barevným povlakem a enterosolventním povlakem
Příklad 14a - 0,5 mg rasagilinové báze
Tento příklad popisuje formulaci s obsahem 0,5 mg rasagilinové báze s kyselinou citrónovou a s navíc barevným povlakem.
Složka i Funkce ' Na tabletu 1 (mg) i
Jádra tablet i ΐ ............ í..... .. ............. » -i
Rasagilinová báze j 1 Léčivo 0,5 j
Kyselina citrónová j Antioxidant | 1,6 ' í
Mannitol ; Plnivo I 80,3 i
Aerosil j ! 1 Činidlo na úpravu tokových j vlastností ; 0,6 j 4
Škrob, předželatínovaný (Škrob STA-RX 1500) j Rozvolňovadlo j 20,0
Škrob NF Pojivo ! 10,0
Mastek ) Lubrikant » 2,0 i _______________________________________________________________________________________________i
Kyselina stearová ’ Lubrikant ! í 2,0
Celková hmotnost jádra tablety ] í 117,0 )
Základní vrstva
Pharmacoat 606 (hypromelosa USP) granule Potahovací činidlo 4,8
Puntíkovaná voda Procesní činidlo
Potahovací suspenze 1 1
Eudragit L-30D-55 Potahovací činidlo 6,25*
Mastek USP zvláště jemný Lubrikant 3,1
Triethylcitrát NF Změkčovadlo 1,25
Purifikovaná voda Procesní činidlo
Svrchní povlak
OPADRY II OY-GM-28900 WHITE (kat. č. 415850005) nebo OPADRY IIY-30-18037 WHITE (kat. č. 415880719) a/nebo Opadry fx 63Í97546 silver Potahovací činidlo í 1-5
Purifikovaná voda Procesní činidlo
* Sušina, která zůstane na jádře.
-44 CZ 22819 Ul
Příklad 14b - 1,0 mg rasagilinové báze
Tento příklad popisuje formulaci s obsahem 1 mg rasagilinové báze s kyselinou citrónovou a navíc barevným povlakem.
Složka Funkce Na tabletu i (mg) i
Jádra tablet í
Rasagilinové báze Léčivo í 1,0 ! ......... !
....... I Kyselina citrónová i l Antioxidant , 1,6 j .............. J
Mannitol Plnivo 79,8 i i .............. 1
Aerosil , Činidlo na úpravu tokových 1 vlastností 0,6 : i
Škrob, předželatinovaný (Škrob STA-RX 1500) Rozvolňovadlo 20,0 | i [ .....
Škrob NF j Pojivo (10,0 1 í—,---------------------------i
. - -----------------------,--------------------------------------------—,—
Mastek | Lubrikant 2,0
Kyselina stearová Lubrikant i [2,0
Celková hmotnost jádra tablety ! 117,0
Základní vrstva
Pharmacoat 606 (hypromelosa USP) granule i ; Potahovací činidlo 1 f i 1 ’ i i 5
Puntíkovaná voda Procesní činidlo 1 i 1 ———η i !
Potahovací suspenze
Eudragit L-30D-55 Potahovací činidlo 6,25*
Mastek USP zvláště jemný Lubrikant 1 3.1 1 ... t
Triethylcitrát NF Změkčovadlo 1,25
Puntíkovaná voda Procesní činidlo
Svrchní povlak
Opadry® II31F20721 Blue nebo Opadry® Π 34G24627 Pink a/nebo Opadry fx 63Í97546 silver Potahovací činidlo 1-5
Puntíkovaná voda Procesní činidlo
* Sušina, která zůstane na jádře.
-45 CZ 22819 Ul
Příklad 14c - Rasagilinová báze (Formulace III s barevným povlakem)
Tento příklad popisuje formulaci s obsahem rasagilinové báze (formulaci 111) s kyselinou citrónovou a navíc barevným povlakem.
Složka ΐ Funkce — .......— ..............- Na tabletu (mg) - i Na tabletu (mg) - 1
J 1 1 formulace s 0,5 mg ί formulace s 1,0 mg j
1 i : rasagilinu rasagilinu ί -------i
Jádra tablet
Rasagilinová báze LéČlVO ; 0,5 I i
Kyselina citrónová Antioxidant i 1,6 1,6
Mannitol Plnivo 45,5 45 i _____________________________________i
Aero sil ' Činidlo na úpravu j 0,4 0,4
ί tokových vlastností 1 i i
Škrob NF Pojivo i 5 i 5 i
Škrob, předželatinovaný (Škrob STA-RX 1500) Rozvolňovadlo 20 i 1 É 20 i i
Mastek 1 Lubrikant j 1.5 ; 1,5 I i
Kyselina stearová Lubrikant ; 1,5 1,5 ;
Celková hmotnost jádra ------------------------ j 76 i 76 1
tablety : i i
Základní vrstva Γ i......................-J
Pharmacoat 606 (hypromeiosa USP) granule Potahovací činidlo b,5 1 ...... 3,5
Potahovací suspenze
Eudragit L-30D-55 Potahovací činidlo 4 4
Mastek USP zvláště jemný Lubrikant 1,9 1,9
Triethylcitrát NF Změkčovadlo 0,8 0,8
Svrchní povlak
Opadry® Potahovací činidlo 2 2................................
Celková hmotnost tablety 88,2 i 88,2
-46CZ 22819 Ul
Příklad 15 Formulace rasagilinové báze obsahující kyselinu jablečnou s barevným povlakem a enterosolventním povlakem
Příklad 15a - 0,5 mg rasagilinové báze
Tento příklad popisuje formulaci s 0,5 mg rasagilinové báze a kyselinou jablečnou, která navíc s obsahuje barevný povlak.
Rasagilinové báze Složka ! Funkce Na tabletu j (mg)
Jádra tablet 1 Léčivo 1 ]θ,5 i J i ______I
Kyselina jablečná ; Antioxidant ’1,6 i i
Mannitol Plnivo 180,3 1 l
Aerosil Činidlo na úpravu tokových Γθ,6 Ί
i vlastností ; i
Škrob, předželatinovaný (Škrob STA-RX 1500) | Rozvolňovadlo , 20,0 I
Škrob NF 1------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Pojivo 10,0
Mastek Lubrikant 2,0 | 1 I
Kyselina stearová , Lubrikant i2’0 I
Celková hmotnost jádra tablety 117,0
Základní vrstva i— ..................‘
Pharmacoat 606 (hypromelosa USP) granule , Potahovací činidlo '4,8 .....;
Purifikovaná voda Procesní činidlo !
Potahovací suspenze
Eudragit L-3OD-55 Potahovací činidlo 1 '6,25* 1
Mastek USP zvláště jemný Lubrikant 3,1
Triethylcitrát NF Změkčovadlo 1,25 1
Purifikovaná voda Procesní činidlo
Svrchní povlak
OPADRYII OY-GM-28900 WHITE (kat. č. 415850005) nebo OPADRY II Y-30-18037 WHITE (kat. č. 415880719) a/nebo Opadry fx 63Í97546 silver Potahovací činidlo 1-5 í : í 1 i i
Purifikovaná voda Procesní činidlo ' i i
* Sušina, která zůstane na jádře.
-47 CZ 22819 U1
Příklad 15b - 1,0 mg rasagilinové báze
Tento příklad popisuje formulaci s 1 mg rasagilinové báze a kyselinou jablečnou, která navíc
obsahuje barevný povlak.
Složka Jádra tablet Funkce Na tabletu (mg)
Rasagilinová báze Léčivo 1,0
Kyselina jablečná Antioxidant '1,6
Mannitol Plnivo 79,8
Aerosil Činidlo na úpravu tokových vlastností 10,6
Škrob, předželatinovaný
(Škrob STA-RX 1500) Rozvolňovadlo i 20,0
Škrob NF Pojivo '10,0
Mastek Lubrikant i 2,0
Kyselina stearová Lubrikant ; 2,0
Celková hmotnost jádra tablety :117,0
Základní vrstva
Pharmacoat 606 (hypromelosa USP) granule Potahovací činidlo 1 '4,8
Purifíkovaná voda Procesní činidlo ....... t......... ..... - 1
Potahovací suspenze i :
Eudragit L-3OD-55 Potahovací činidlo 6,25* j
Mastek USP zvláště jemný Lubrikant I3-1 1
Triethylcitrát NF ; Změkčovadlo 11,25 1 7
Purifíkovaná voda Procesní činidlo
Svrchní povlak í i .......................-......
Opadry® II 31F20721 Blue nebo Opadry® II 34G24627 Pink a/nebo Opadry fx 63Í97546 silver i Potahovací činidlo 11-5 [ i
Purifíkovaná voda Procesní činidlo i :
* Sušina, která zůstane na jádře.
Příklad 16. Extrakce rasagilinové báze z tablet
V tomto příkladu je hodnoceno množství volné rasagilinové báze v Img tabletách z formulace obsahující kyselinu citrónovou.
Předpokládá se, že ve formulaci bude rasagilin přítomen ve formě soli nebo volné báze.
ío Rasagilinová báze je nepolární sloučenina velmi dobře rozpustná v nepolárních organických rozpouštědlech, jako hexanu, toluenu a ethylacetátu. Volnou rasagilinovou bázi je tedy možno z tuhé formulace extrahovat pomocí těchto rozpouštědel.
-48CZ 22819 U1
Soli rasagilinu v nepolárních rozpouštědlech rozpustné nejsou a pravděpodobnost, že bude rasagilin citrát extrahován hexanem, toluenem, 1-oktanolem nebo ethylacetátem je velmi nízká.
Byla testována jádra tablet rasagilinové báze připravená za použití stupňů popsaných v příkladu
9. Každá tableta obsahovala I mg rasagilinové báze. Jako referenčního vzorku bylo použito pla5 ccbo tablet.
jader tablet, každá s obsahem 1 mg rasagilinové báze, bylo v třecí misce rozdrceno a rozdrobněno na homogenní jemný prášek.
Každý prášek byl smísen se 20 ml organického rozpouštědla a 1 hodinu míchán při teplotě místnosti v uzavřené skleněné nádobě. Poté byla směs bez míchání ponechána usadit, čirá kapalina io byla dekantována a vzorek výsledného extraktu byl přefiltrován přes 0,2pm filtr.
Přefiltrované vzorky extraktů byly podrobeny analýze HPLC z hlediska množství rozpuštěného rasagilinu. Jako kontrolních vzorků bylo použito vzorků z extraktů z plače ba. Maximální možná koncentrace rasagilinové báze v extraktech je 0,85 mg/ml (17 mg ve 20 ml rozpouštědla).
Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce 16.
Tabulka 16. Extrakce rasagilinové báze z jader tablet pomocí organických rozpouštědel
Experiment f Č. Počet tablet j Hmotnost tablet ! (g) Rozpouštědlo j Dosažená koncentrace rasagilinu v j | extraktu (mg/ml) 1
1 17 2,02 Toluen 0,01
2 | 17 2,02 n-Hexan 0,01 ;
3 i 17 I 2,02 DCM 0,01 i
4 í 17 2,03 1 -Oktanol 0,01
' ' T 5 i 17 ; 2,02 Ethylacetát 0,02
Souhrn výsledků
Výsledky experimentů uvedené v tabulce 16 svědčí o tom, že jádra tablet formulace rasagilinové báze s kyselinou citrónovou mohou obsahovat 1 až 2 procenta volné rasagilinové báze, kterou lze 20 extrahovat nepolárními rozpouštědly.
Množství extrahovatelné báze v případě nepolárního rozpouštědla, jako n-hexanu, toluenu, 1oktanu a dichlormethanu, nezávisí na typu rozpouštědla. Pomocí polárnějšího rozpouštědla, jako ethylacetátu, však bylo z jader tablet extrahováno více rasagilinové báze.
Příklad 17. Klinická studie založená na tabletách podle příkladů 3a a 3b
Při této studii byla hodnocena biologická dostupnost dvou různých tabletových formulací s 1 mg rasagilinové báze potahovaných enterosolventním povlakem připravených podle příkladů 3a (formulace I) a 3b (formulace III) ve srovnání s rasagilinovým přípravkem, který je na trhu (Azilect® 1 mg) po jednorázovém podání a hodnocen vliv jídla na každou ze zkoušených formulací.
Při této studii také byla hodnocena bezpečnost a snášenlivost léčby.
1. Plán studie
Tato studie byla prováděna podle flexibilního dvoudílného protokolu, přičemž v každé části byla testována biologická dostupnost odlišné formulace obsahující 1 mg rasagilinové báze potahované enterosolventním povlakem (formulace I nebo formulace III) ve srovnání s referenčním produk35 tem (Azilect® 1 mg).
-49 CZ 22819 U1
Každá část byla prováděna jako otevřená komparativní křížová studie se třemi obdobími a třemi sekvencemi na 15 zdravých jedincích mužského nebo ženského pohlaví (5 na sekvenci).
Léčeni A: Jedna tableta obsahující 1 mg rasagilinové báze potahované enterosolventním povlakem (zkoušená formulace 1 nebo zkoušená formulace lil) na lačno.
Léčení B: Jedna tableta Azilect® tablet (referenční 1 mg rasagilinu ve formě rasagilin mesylátu) na lačno.
Léčení C: Jedna tableta obsahující 1 mg rasagilinové báze potahované enterosolventním povlakem (zkoušená formulace I nebo zkoušená formulace III) po vysoce energetickém jídle s vysokým obsahem tuku.
Tato tri léčení byla aplikována během 3 období studie, které byly odděleny 14denním eliminačním intervalem. Podávání subjektům probíhalo podle jedné ze tri sekvencí, které byly přiřazovány náhodně: A-B-C, B-C-A nebo C-A-B.
V každém období subjekty byly hospitalizovány na dvě noci (alespoň 10,5 hodiny před podáním a do podání dávky). V den 2 se subjekty vrátily k ambulantnímu odběru krve (36 hodin).
V části 1 byla subjektům l až 15 podána zkoušená formulace I nebo referenční formulace, zatímco v části 2 byla subjektům 16 až 30 podána zkoušená formulace 111 nebo referenční formulace. Rozhodnutí o postupu při každé části studie bylo založeno na dostupnosti zkoušené formulace.
Kvůli bezpečnosti byly provedeny hodnocení AE, životních funkcí a fyzická prohlídka a v pravidelných předem určených časových bodech v průběhu celé studie byly odebírány vzorky krve za účelem měření koncentrací rasagilinu a aminoindanu v plasmě.
2. Výběr subjektů
Třicet (30) zdravých dospělých subjektů (ženy a muži přibližně 50 %/50 %) bylo vybráno z nehospitalizovaných subjektů, obecně členů společnosti.
3. Odběr vzorků a analýza za účelem stanovení farmakokinetickych parametrů (pk)
Každému subjektu bylo pro účely PK odebráno 80 vzorků (asi 400 ml). Odběr farmakokinetických vzorků se provádí v následujících Časových bodech:
a) Léčení A (zkušební, na lačno):
V den 1 v průběhu 90 minut před aplikací (0 hodin) a po podání dávky v čase 0,5, 0,75, 1, 1,33, 1,67, 2, 2,33, 2,67, 3, 3,33,3,67, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 a 36 hodin (22 vzorků).
b) Léčení B (referenční, na lačno):
V den 1 v průběhu 90 minut před aplikací (0 hodin) a po podání dávky v čase 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 12, 24 a 36 hodin (17 vzorků).
c) Léčení C (zkušební, postprandiálně):
V den 1 v průběhu 90 minut před aplikací (0 hodin) a po podání dávky v čase 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,33, 3,67, 4, 4,33,4,67, 5, 5,33, 5,67, 6, 6,33, 6,67, 7, 7,33, 7,67, 8, 8,5, 9, 10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20,21,22, 23,24, 25, 26 a 36 hodin (41 vzorků).
Krev byla odebírána buď přímým napíchnutím žíly, nebo zavedenou intravenosní kanylou. V posledně uvedeném případě byla kanyla po každém odběru vždy propláchnuta 1,5 ml normálního fyziologického roztoku. Kromě toho, aby se zamezilo naředění vzorku, byl před následujícím odběrem 1 ml vzorku odložen (pokud byla kanyla na místě). V každém časovém bodu tedy bylo odebráno až 5 ml krve. Celkový objem krve odebrané subjektu k farmakokinetickým účelům byl během 4týdenního období přibližně 400 ml.
Vzorky byly sbírány do zkumavek Vacutainer K2-EDTA. Štítky pro všechny odebrané biologické vzorky a skladovací obaly obsahovaly minimální číslo protokolu, číslo substudie, číslo
-50CZ 22819 U1 subjektu, aplikační období, den aplikace, časový bod PK. Ihned po odběru byly vzorky promíseny 2 až 3násobným převrácením odběrné zkumavky. Vzorky byly až do zpracování chlazeny v ledové lázni nebo chladicím zařízení. Zpracování krve v průběhu 2 hodin po odběru: vzorky byly asi 10 minut centrifugovány při asi 2000 x g a 4 °C (±3 °C), plasma byla převedena do vhodně označených dvojích polypropylenových zkumavek a až do transportu do bioanalytické laboratoře uchovávána při asi -20 °C. Do první polypropylenové zkumavky bylo přidáno alespoň 0,7 ml plasmy a do druhé polypropylenové zkumavy byla přidána zbývající plasma. Doba, ve kterou byly vzorky uloženy při asi -20 °C, byla zaznamenána v dokumentaci studie.
Skutečný čas odběru vzorků byl zaznamenán přímo v prvotních datech nebo CRF. Postupy, kterými byly vzorky zpracovány byly zaznamenány v PK deníku.
Koncentrace rasagilinu a aminoindanu v plasmě byly měřeny za použití validované LC/MS/MS bioanalytické metody a podle standardních pracovních postupů bioanalogické laboratoře a směrnic FDA.
Analýza PK dat pro každou substudii byla prováděna samostatně podle dostupnosti revidovaných bioanalytických dat. Jednotlivé koncentrace rasagilinu a aminoindanu v plasmě byly uvedeny v seznamu, podle potřeby vyjádřeny graficky a sumarizovány pro každé léčení za použití popisných statistik.
Farmakokinetická analýza byla prováděna s profily koncentrací rasagilinu a aminoindanu za použití vhodných nekompartmentových metod.
Byly vypočteny následující parametry: Ctnax, tinax, t|ag, AUCt, AUC,n, t1/2, CL/F, V/F, %AUCexl, regresní koeficient strmosti terminál ní fáze. V případě potřeby byly vypočteny další PK parametry. Všechny PK parametry byly sumarizovány za použití popisných statistik.
Statistická analýza u každé substudie byla prováděna za použití programu SAS na základě příjmu dat. U každé substudie byla hodnocena bioekvivalence mezi zkoušenou a referenční formulací na lačno a vliv potravy na zkoušenou formulaci pouze pro rasagilin podle 90% intervalu spolehlivosti (Cl) poměrů geometrických průměrů C^, AUCt, a AUCoo. Poměry a Cl byly vypočítány za použití ANCOVA zlogarimovaných dat (postup MIXED v SAS). Závěry týkající se bioekvivalence byly založeny na zpětně transformovaném bodovém odhadu a Cl. Tmax byly analyzovány neparametrickou analýzou (Wilcoxonův párový test).
4. Výsledky
Výsledky z této studie jsou souhrnně uvedeny v tabulkách 17a až 17d.
Testy bioekvi valence
Výsledky testů svědčí o tom, že testované formulace s retardovaným uvolňováním (formulace I a formulace 111) splnily kritéria bioekvivalence se známou formulací s okamžitým uvolňováním. Při porovnávání testované formulace s formulací s okamžitým uvolňováním každá C^x a AUCt dosáhly rozmezí 80 až 140 % v 90% intervalu spolehl i vo stí,
Stanoveni MAO:
Výsledky testů dokládají MAO-B aktivitu u formulací připravených podle příkladů 3a a 3b srovnatelně s referenční formulací s okamžitým uvolňováním.
Při enzymatickém stanovení MAO bylo použito standardní metody: Určení monoamín oxidasy (MAO) extrakční metodou za použití radioaktivně označeného substrátu v různých tkáních.
Tuto metodu lze stručně popsat takto: 50 μΐ homogenátu se přidá k 100 μΐ 0,1M fosforečnanového pufru (pH 7,4). Po 20minutové preinkubaci při 37 °C se přidá 50 μΐ hydrochloridu l4C-fenylethylaminu (konečná koncentrace 10μΜ). V inkubaci se pokračuje po dobu dalších 20 minut. Reakce se poté zastaví přídavkem 2M kyseliny citrónové.
- 51 C'Z 22819 Ul
Radioaktivní metabolity se extrahují do směsi toluenu a ethylacetátu (1:1 objemově). Přidá se roztok 2,5-difcnyloxazolu do konečné koncentrace 0,4 % a obsah metabolitu se vypočítá na základě výsledků kapalinové scintílace.
Jako standard (pozitivní kontrola) při tomto stanovení slouží aktivita homogenitu mozku 5 potkana.
Protein se urči Lowryho metodou.
Bezpečnost a snášenlivost
Z výsledků testuje zřejmé, že bezpečnost a snášenlivost každé léčby byly přijatelné.
Tabulka 17a. PK parametry na lačno:
Studie Formulace ------------y--! 1 tl/2 (h) ί tmax (h) Cmax (ng/ml) AUCinf j (ng h/ml) i
Ί Část 1 AZILECT® Střední hodnotai SD 1,92±1,19 0,50±0,24 5,790±2,731 i '4,281*1,280
Formulace I Střední hodnotai SD 2,25±l,15 2,68±0,80 5,078±2,160 i 4,092*1,1871 |................................................................ i
Část 2 AZILECT® Střední hodnota± SD 2,65±3,31 0,50±0,21 6,22*2,585 4,960*1,807
Formulace III Střední hodnotai SD 2,12±0,78 2,33±0,80 5,739*1,406 5,073*1,045
Tabulka 17b. Btoekvivalence na lačno:
Studie I Formulace i Jednorázová dávka na lačno
Bodový odhad 90% Cl
Část 1 1 Formulace I AUC 96 79-117
Cmax 88 58-133
Část 2 Formulace III AUC 105 106-117
Cmax 99 75-130
Tabulka 17c. PK parametry na lačno:
---—-----.---1 Studie Formulace tl/2 (h) tlag (h) tmax (h) Cmax (ng/mí) AUCřnf (ng h/ml)
Část 1 Formulace I- na lačno Střední hodnota* SD 2,25*1,15 1,19*0,82 2,68*0,80 5,078*2,160 4,092*1,187 i
Formulace I- postprandiálně Střední hodnota* SD 2,29*1,28 11,14*5,88 12,31*6,53 3,696*2,670 3,664*1,940
Část 2 Formulace III - na lačno Střední hodnota* SD 2,12*0,78 1,33*0,61 2,33*0,80 5,739*1,406 5,073*1,045
Formulace III - postprandiálně Střední hodnota* SD 2,90*2,50 i 5,57*1,98 6,12*2,11 i j 7,511*3,448 4,995*1,710
- 52 CZ 22819 Ul
Tabulka 17d. Bioekvívalence postprandiálne
Formulace Jednorázová dávka p Bodový odhad ostprandiálne i 90% Cl | i ............ 1
Azilect® AUC 81 71-85 | i
Cmax | 49 29-50 I • í
Rasagilinová báze Formulace I EC AUC i 82 68-100
1 i Cmax i 1 58 i 38-87 ‘ i
Rasagilinová báze Formulace III EC i AUC 95 79-113 1
Cmax : 121 90-164 i < J
Závěry:
Jak je zřejmé z tabulek 17a až 17d, formulace III splňuje požadavky jak ve stavu na lačno, tak postprandiálne. EP parametry a bioekvívalence formulace 111 jsou podobné produktu Azilect®.
Příklad 18. Příprava rasagilin citrátu
Rasagilinová báze ve formě krystalické pevné látky, která se používá v tomto příkladu, byla připravena podobným způsobem, jaký je popsán dále:
A) Příprava rasagilínové báze ve formě oleje
100,0 g rasagilin tartrátu se suspenduje ve 458 ml deionizované vody. K suspenzi se přidá 229 ml toluenu a za míchání 46 ml 25% roztoku NaOH. Směs se zahřeje na 45 °C, při 45 °C 15 minut míchá a pri této teplotě nechá usadit.
Oddělí se dvě fáze. Spodní vodná fáze (pH= 13-14) se zahodí, horní toluenová fáze se promyje 140 ml deionizované vody. Výsledná emulze se nechá usadit a oddělí se dvě fáze. Spodní vodná fáze (pH=9-10) se zahodí. Toluenový roztok se odpaří v odpařováku za sníženého tlaku.
Po dokončení odpařování rozpouštědla se ke zbytku přidá 60 ml isopropylalkoholu a pokračuje se v odpařování. Po dokončení odpařování se ke zbytku přidá 50 ml isopropylalkoholu a směs se podrobí destilaci za stejných podmínek. Získá se zbytek, olej obsahující R-PAI bázi.
B) Krystalizace rasagilinové báze
Rasagilinová báze ve formě oleje získaného ve stupni A) se rozpustí v 56 ml isopropylalkoholu. Vzniklý roztok se ochladí na 16 °C a po částech se k němu během 3 hodin za chlazení a míchání přidá 147,5 ml deionizované vody. Během přídavku vody je pozorována tvorba sraženiny a várka se okamžitě zaockuje krystalickou R-PAI bází.
Vzniklá suspenze se ochladí na 2 °C, pri této teplotě přes noc míchá a přefiltruje. Tuhá látka se promyje vodou a suší za vakua při teplotě místnosti. Získá se suchá tuhá R-PAI báze ve výtěžku 96 % vzhledem k bázi ve formě oleje.
Tento příklad popisuje přípravu a charakterizaci citrátové soli rasagilinu. Rasagilin citrát je atraktivní léčivou látkou. Jelikož je kyselina citrónová trojsytná sloučenina, existují tri možné formy rasagilin citrátu: mono-, di- a tricitrát. Rasagilin citrát popsaný v tomto textu tedy může být mono-rasagilin citrát, di-rasagilin citrát nebo tri-rasagilin citrát nebo směs těchto forem.
Jelikož je rasagilin slabá báze a hodnoty pKa kyseliny citrónové jsou 3,13, 4,76 a 6,40, lze předpokládat, že navázání 1. a 2. molekuly rasagilinové házeje mnohem pravděpodobnější než navázání 3. molekuly rasagilinové báze.
- 53 CZ 22819 Ul
Výchozí látky
Kyselina citrónová - při přípravě cit rétových solí bylo použito bezvodé kyseliny v kvalitě podle USP.
Rasagilinová báze - krystalická rasagilinová báze připravená způsobem popsaným výše v tomto příkladu.
Příklad 18a - Příprava rasagilin citrátu v ethanolu - acetonu
3,02 g kyseliny citrónové se při teplotě místnosti rozpustí v 10 ml absolutního ethanolu. 5,38 g rasagilinové báze se rozpustí v 15 ml absolutního ethanolu. Roztok rasagilinové báze se za míchání po částech přidá do roztoku kyseliny citrónové. Během přídavku je zaznamenán výrazný exotermický efekt, při kterém teplota roztoku během 10 minutového přídavku vzroste ze 17 na 24 °C. Výsledný čirý roztok je uchováván v mrazicím zařízení pri -18 °C a není pozorováno žádné srážení.
K výše popsanému čirému roztoku se přidá dalších 2,71 g tuhé rasagilinové báze. Po prodlouženém míchání při 20 až 23 °C se pevná látka rozpustí a získá se viskosní Čirý roztok. Výsledný viskosní čirý roztok se přes noc uchovává v mrazicím zařízení pri -18°C. Během 20 hodin v mrazicím zařízení není pozorováno žádné srážení roztoku.
Roztok se odpaří za sníženého tlaku v rotačním odpařováku a zbytek (11,2 g) medovité polotuhé látky se udržuje přes víkend v mrazicím zařízení (-18 °C). Není pozorována žádná krystalizace pevné látky.
Polotuhá pevná látka se za míchání smísí se 40 ml acetonu. Při prodlouženém míchání není pozorováno žádné rozpouštění polotuhé látky.
Ke směsi se po částech za míchání přidá absolutní ethanol (3 ml). Je pozorováno úplné rozpuštění polotuhé látky. Výsledný Čirý roztok se přes noc udržuje v mrazicím zařízení.
Na dně nádoby se nachází medovitá polotuhá látka vysrážená z aceton-ethanolického roztoku. Roztok se dekantuje a sraženina se 4 hodiny suší za vakua (20 mbar (2 kPa)). Během sušení se vytvoří stálá pěna. Nádoba s pěnou se připojí k vakuovému čerpadlu a suší přes noc při 2 až 3 mbar (200 až 300 Pa),
Za vakua pěna ztuhne. Vakuum se zruší a materiál se rozdrobní špachtlí. Získá se 6,1 g bílého prášku.
Analýza:
Stanovení rasagilinové báze pomocí HPLC - 60,8 %
Krystalinita podle XRD - amorfní
Termická analýza:
DSC - pík při 179,7 CC (128 exo), TGA - LOD=1,2 % (25-100 °C), kont, úbytek hmotnosti při T>100 °C.
Příklad 18b - Mono-citrátová sůl ve vodě a acetonu (molámí poměr 1:1)
3,02 g kyseliny citrónové se rozpustí v 4 ml deionizované vody. K roztoku se přidá 2,69 g rasagilinové báze. Je pozorován exotermický efekt (teplota vzroste z 22 na 25 °C) a většina pevné látky se rozpustí. Poté se směs zahřívá na 42 °C a je pozorováno úplné rozpuštění pevné látky. Výsledný čirý viskosní sirupovitý roztok se přes noc udržuje v chladicím zařízení pri +5 °C. Během 15 hodin není pozorováno žádné srážení.
Roztok se smísí s 15 ml acetonu a odpaří za vakua v rotačním odpařováku. Medovitý polotuhý zbytek (6,29 g) se suší za vakua (20 hPa) při teplotě okolí. Pěna vzniklá pri sušení (6,11 g) se dále suší za vysokého vakua (2 až 3 hPa).
- 54CZ 22819 Ul
Pěna za vysokého vakua ztuhne. Vakuum se zruší a látka se rozdrobní špachtlí. Získá se 5,58 g bílého prášku.
Analýza:
Stanovení rasagilinové báze pomocí HPLC - 44,5 %
Krystalinita podle XRD - amorfní
Termická analýza:
DSC - pík při 188,6 °C (61 exo), TGA - LOD=l,5% (25-100 °C), kont, úbytek hmotnosti při T>100 °C.
Příklad 18c - Di-citrátová sůl ve vodě a acetonu (molámí poměr 2:1)
3,45 g kyseliny citrónové se rozpustí v 5 ml deionizované vody. Roztok se předehřeje na 30 ÚC a přidá se k němu 6,13 g rasagilinové báze. Je pozorován exotermický efekt (teplota vzroste z 30 na 36 °C) a pevná látka se rozpustí. Vzniklý čirý viskosní sirupovitý roztok se přes noc udržuje v chladicím zařízení při +5 °C. Během 15 hodin není pozorováno žádné srážení.
Roztok se smísí s 18 ml acetonu a odpaří za vakua v rotačním odpařováku. Medovitý polotuhý zbytek (9,7 g) se suší za vakua (20 hPa) při teplotě okolí. Během sušení se vytvoří pěna, která se dále suší za vysokého vakua (2-3 hPa).
Pěna za vysokého vakua ztuhne. Vakuum se zruší a látka se rozdrobní špachtlí. Získá se 8,81 g bílého prášku.
Analýza:
Stanovení rasagilinové báze pomocí HPLC - 60,9 %
Krystalinita podle XRD - amorfní
Termická analýza: DSC-píkpri 180,2 °C(141 exo), TGA - LOD=1,2 % (25-100 °C), kont, úbytek hmotnosti při T> 100 °C.
Příklad 18d - Tri-citrátová sůl ve vodě a acetonu (molámí poměr 3:1)
3,46 g kyseliny citrónové se rozpustí v 5 ml deionizované vody. K roztoku se přidá 9,19 g rasagilinové báze. Je pozorován exotermický efekt (teplota vzroste z 22 na 27 °C) a většina pevné látky se rozpustí. Poté se směs zahřeje na 46 °C a přidá se k ní 0,5 ml vody. Je pozorováno úplné rozpuštění pevné látky. Výsledný čirý viskosní sirupovitý roztok se přes noc udržuje v chladicím zařízení při +5 °C. Během 15 hodin není pozorováno žádné srážení.
Roztok se smísí s 18 ml acetonu a odpaří za vakua v rotačním odpařováku. Medovitý polotuhý zbytek (13,20 g) se suší za vakua (20 hPa) při teplotě okolí. Během sušení se vytvoří pěna (13,19 g), která se dále suší za vysokého vakua (2-3 hPa).
Pěna za vysokého vakua ztuhne. Vakuum se zruší a látka se rozdrobní špachtlí. Získá se 12,80 g bílého prášku.
Analýza:
Stanovení rasagilinové báze pomocí HPLC - 70,6 %
Krystalinita podle XRD - amorfní
Termická analýza:
DSC - pík při 181,8 °C (136 exo), TGA - LOD=1,3% (25-100 °C), úbytek hmotnosti při T>100°C.
Diskuse příkladu 18
Při experimentech byly pozorovány exotermické reakce mezi rasagilinovou bází a kyselinou citrónovou ve vodných roztocích. Skutečnost, že se rasagilinová báze s rozpustností ve vodě asi
- 55 CZ 22819 U1 mg/ml rozpouští ve vodném reakčním roztoku při více než 10 % hmotn. svědčí o tom, že došlo k plnému nebo téměř úplnému převedení báze na sul.
Současně je možno trakci báze extrahovat z roztoku soli nepolárním organickým rozpouštědlem, jako toluenem.
Příprava mono-, di a tri-citrátových soli rasagilinu lze vypočítat z molekulárních hmotnosti rasagilinu (R-ΡΛΙ), kyseliny citrónové a vody. Výsledky výpočtu jsou uvedeny v následující tabulce 18. Data uvedená v tabulce 18 také svědčí o tom, že obsah R-PAI v citrátech připravených podle přikladli 18a až 18d odpovídá složení hydratovaných solí.
Tabulka 18. Výpočet složení rasagilin citrátů
Sůl Kompozice !mw i í ! Obsah R-PAI (% hmotn.) Obsah vody (% hmotn.)
Mono-citrát i (R-PAIH )CitH2 363,3 47,1 7 1 o i j
Di-citrát | (R-PAlHh)2CitH·2 i 534,5 64,0 o 1
Tri-citrát i 1 (R-PAlH)jCif3 705,7 72,8 7i
Monohydrát mono-citrátu (R-PAlH')CitH2’H2O 381,3 44,9 4’7 í
Monohydrát di-citrátu (R-PAIH’)2CitH'2,H2O 552,5 i 61,9 3,2 i
Monohydrát tri-citrátu (R-PAIH )2Ciť5-H2O i 723,7 i 70,9 2,5
Di hydrát di-citrátu (R-PAIH)2CitH'2-2H2O ! 570,5 ^60,0 i i 3,1 i i i
R-ΡΑΙΡΓ - kation rasagilinové báze (R-PAI) Cífn - citrátový anion
Citrátové soli rasagilinu připravené v příkladech 18a až 18d vykazují extrémně vysokou rozpustnost ve vodě. Roztoky mono-, di- a tricitrátových solí připravených v příkladech 18b, 18c a 18d měly koncentrace rozpuštěné pevné látky 59, 66, respektive 70 % hmotn. Tyto roztoky nevykazovaly nasycení a bylo zjištěno, že jsou při nízkách teplotách stabilní. Během 15 hodin při +5 °C nebylo pozorováno žádné srážení. Z těchto dat je zřejmá extrémně vysoká rozpustnost citrátových solí rasagilinu ve vodě. Bylo možno připravit roztoky s více než 70 % hmotn. rasagilin citrátu. Rasagilin citrátové soli s obsahem vody 3 až 10 % hmotn. se mají podobu sirupů nebo medovitých polotuhých látek.
Nej rozpustnější solí rasagilinu, která již byla popsána, je monobázická maleátová sůl rasagilinu, která má, jak uvádí US patent č. 6 630 514, rozpustnost vyšší než 1000 mg/ml vody. Avšak fenomén extrémně vysoké rozpustnosti u rasagilin citrátu nebyl u žádné dříve identifikované soli rasagilinu pozorován.
Taková extrémně vysoká rozpustnost je vlastností, která má praktickou hodnotu a umožňuje připravovat vysoce koncentrované kapalné a polotuhé formulace. Vodný nebo alkoholický roztok rasagilin citrátu obsahující 60 až 80 % účinné farmaceutické složky (API) by bylo možno používat při výrobě transdermálních náplastí, sublingválních plátků a jiných formulací, které moho profitovat z takových vysoce koncentrovaných kapalných nebo polotuhých látek. Takové vysoce koncentrované roztoky jsou také užitečné při optimalizaci efektivnosti výrobních procesů, například při výrobě tablet.
-56CZ 22819 Ul
Příklad 19. Další příprava rasagilin citrátu
V tomto příkladu se používá tuhé krystalické rasagilinové báze připravené podobným způsobem, jaký je popsán dále:
A) Příprava rasagilinové báze ve formě oleje
100,0 g rasagilin tartrátu se suspenduje in 458 ml deíonizované vody. K suspenzi se přidá 229 ml toluenu a za míchání 46 ml 25% roztoku NaOH. Směs se zahřeje na 45 °C, při 45 °C 15 minut míchá a při této teplotě nechá usadit.
Oddělí se dvě fáze. Spodní vodná fáze (pH=13 až 14) se zahodí, horní toluenová fáze se promyje 140 ml deíonizované vody. Výsledná emulze se nechá usadit a oddělí se dvě fáze. Spodní vodná táze (pH=9 až 10) se zahodí. Toluenový roztok se odpaří v odpařováku za sníženého tlaku.
Po dokončení odpařování rozpouštědla se ke zbytku přidá 60 ml isopropylalkoholu a pokračuje se v odpařování. Po dokončení odpařování se ke zbytku přidá 50 ml isopropylalkoholu a směs se podrobí destilaci za stejných podmínek. Získá se zbytek, olej obsahující R-PAI bázi.
B) Krystalizace rasagilinové báze
Rasagilinová báze ve formě oleje získaného ve stupni A) se rozpustí v 56 ml isopropylalkoholu. Vzniklý roztok se ochladí na 16 °C a a po částech se k němu během 3 hodin za chlazení a míchání přidá 147,5 ml deíonizované vody. Během přídavku vody je pozorována tvorba sraženiny a várka se okamžitě zaočkuje krystalickou R-PAI bází.
Vzniklá suspenze se ochladí na 2 °C, při této teplotě přes noc míchá a přefiltruje. Tuhá látka se promyje vodou a suší za vakua při teplotě místnosti. Získá se suchá tuhá R-PAI báze ve výtěžku 96 % vzhledem k bázi ve formě oleje.
Tento příklad popisuje další přípravu a charakterizaci citrátové soli rasagilinu.
Výchozí látky
Kyselina citrónová - k přípravě citrátových solí byla použita bezvodá kyselina v kvalitě podle USP.
Rasagilinová báze - při této studii byla použita čistá krystalická rasagilinová báze (DS) připravená podle příkladu 18.
Příklad 19,1
3,84 gkyseliny citrónové se rozpustí ve 25 ml vody a k roztoku se přidá 3,42 g rasagilinové báze. Směs se míchá při teplotě místnosti a sleduje pomocí TLC. Po 30 minutách nejsou podle TLC pozorovány žádné stopy R-PAI. Reakční směs se po l hodině extrahuje 2x30 ml toluenu. Spojené toluenové extrakty se odpaří do sucha. Výtěžek: 0,06 g (1,75 %) (R-PAI).
Vodná fáze se za vakua odpaří do sucha. Získá se medovitý polotuhý produkt. Výtěžek: 7,53 g (103,7%).
Příklad 19.2
1,92 g kyseliny citrónové se rozpustí v 10 ml vody a k roztoku se přidá 1,71 g rasagilinové báze. Vzniklá směs se 18 hodin míchá, načež se z ní lyofilizací odstraní rozpouštědlo (1-0,3 hPa; -20 +20 °C; 46 hodin). Výtěžek: 3,69 g (101,65 %).
Získá se produkt ve formě tuhé pěny, ze které se však po několika hodinách stane polotuhá medovitá látka. Podle NMR dat vznikla sůl s 0,73 ekv. kyseliny.
-57 CZ 22819 Ul
Příklad 19.3
1,92 g kyseliny citrónové se rozpustí v 15 ml vody a k roztoku se přidá 3,42 g rasagilinové báze. Reakční směs se míchá 22 hodin při teplotě místnosti. Voda se odstraní lyofilizací (1 - 0,3 hPa, -20 - ±20 °C; 46 hodin).
Získá se pěna krystalického typu, která se během několika hodin změní na polotuhou medovitou látku. Podle dat NMR vznikla sůl s 0,48 ekv. kyseliny.
Příklad 19.4
3,84 g kyseliny citrónové se rozpustí v 30 ml vody a k roztoku se přidá 6,84 g rasagilinové báze. Směs se 2 hodiny míchá a poté extrahuje 2x40 ml toluenu. Spojené toluenové extrakty se odpaří io do sucha. Ke zbytku se přidá 20 ml IPA a rozpouštědlo se za vakua odpaří do sucha. Výtěžek:
1,5 g (22%, R-PA1).
Vodná táze se odpaří do sucha, získá se medovitý po lotu hý produkt. Výtěžek: 9,47 g (103,3 %). 'II-NMR - sůl s 0,65 ekv. kyseliny.
Příklad 19,5
3,84 g kyseliny citrónové se rozpustí v 50 ml vody a k roztoku se přidá 10,26 g rasagilinové báze.
Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti.
Reakční směs se extrahuje 2x50 ml toluenu. Spojené toluenové extrakty se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá IPA a směs se odpaří do sucha. Výtěžek: 3,92-4,13 g (RPAI) (38,2-40,2%).
Vodná fáze se odpaří do sucha za vzniku medovitého polotuhého produktu. Výtěžek: 10,549,73 g.
'H-NMR - vznikla sůl s 0,58 ekv. kyseliny.
Příklad 19.6
3,84 g kyseliny citrónové se rozpustí v 50 ml vody a ke vzniklému roztoku se přidá 10,26 g ra25 sagilinové báze. Výsledná směs se míchá 3 hodiny při 60 °C.
Reakční směs se extrahuje 2x50 ml toluenu. Spojené toluenové extrakty se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá ÍPA a směs se odpaří do sucha. Výtěžek: 3,92-4,13 g (RPAI) (38,2-40,2 %).
Vodná fáze se odpaří do sucha za vzniku medovitého polotuhého produktu. Výtěžek: 10,5430 9,73 g.
'H-NMR - vznikla sůl s 0,58 ekv. kyseliny.
Příklad 19.7
3,84 g kyseliny citrónové se rozpustí v 50 ml vody a ke vzniklému roztoku se přidá 10,26 g rasagilinové báze. Směs se míchá 42 hodin pri 25 °C.
Reakční směs se extrahuje 2x50 ml toluenu. Spojené toluenové extrakty se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Ke zbytku se přidá IPA a směs se odpaří do sucha. Výtěžek; 3,92-4,13 g (RPAI) (38,2-40,2 %).
Vodná fáze se odpaří do sucha za vzniku medovitého polotuhého produktu. Výtěžek: 10,549,73 g.
!H-NMR - vznikla sůl s 0,58 ekv. kyseliny.
- 58 CZ 22819 U1
Příklad 19.8
1,92 g kyseliny citrónové se rozpustí v 25 ml vody a k roztoku se přidá 5,13 g rasagilinové báze. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje 2x30 ml toluenu a toluenový extrakt se odpaří do sucha. Výtěžek: 2,19 g (R-PAI; 42,7 %).
Vodná fáze se vysuší lyofllizací. Jako produkt se získá krystalovitá pěna, která se změní na medovitou polotuhou látku.
'll-NMR - vznikla sul s 0,55 ckv. kyseliny.
Příklad 19,9
1,92 g kyseliny citrónové se rozpustí v 25 ml vody a k roztoku se přidá 5,13 g rasagilinové báze. Směs se míchá 9 dnů při teplotě místnosti. Tuhá látka se odfiltruje, promyje 5 ml vody a vysuší na vzduchu. Výtěžek: 0,31 g (6 %, R-PAI), Teplota tání: 39,3-41,0 °C.
Vodná fáze se lyofilizuje. Vznikne krystalovitá pěna, která se během několika hodin změní na medovitou polotuhou látku.
'H-NMR - vznikne sůl s 0,35 ekv. kyseliny.
Příklad 19.10
1,6 g kyseliny citrónové se rozpustí v 10 ml vody a k roztoku se přidá 1,0 g rasagilinové báze. Směs se míchá při teplotě místnosti, načež se z ní lyofilizací odstraní rozpouštědlo. Jako produkt se získá krystalovitá pěna, která se během několika hodin změní na polotuhou látku.
'H-NMR - vznikne sůl s 1,2 ekv. kyseliny.
Příklad 19,11
1,92 g kyseliny citrónové se rozpustí v 15 ml IPA a k roztoku se přidá 1,71 g rasagilinové báze. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Podle TLC není detekován žádný R-PAI. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Výtěžek: 3,85 (106 %).
Pěnovitý polotuhý produkt ve styku s vzdušnou vlhkostí přejde na medovitou látku.
Příklad 19,12
1,92 g kyseliny citrónové se rozpustí v 15 ml IPA a k roztoku se přidá 3,42 g rasagilinové báze. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vyčiří, což je sledováno pomocí TLC (hexan:EtOAc = 1:1). Jsou detekovány stopy R-PAI. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v 2x30 ml toluenu. Spojené toluenové fáze se odpaří do sucha. Výtěžek: 0,65 g (19%; R-PAI).
Surový produkt se rozpustí v IPA a vzniklý roztok se odpaří do sucha. Získá se medovitý produkt.
Příklad 19,13
1,92 g kyseliny citrónové se rozpustí v 15 ml IPA a k roztoku se přidá 5,13 g rasagilinové báze. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakce se sleduje pomocí TLC. Je přítomen volný R-PAI. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v 2x30 ml toluenu. Spojené toluenové fáze se odpaří do sucha. Výtěžek: 2,47 g (48 %; R-PAI).
Surový produkt se rozpustí v IPA a vzniklý roztok se odpaří do sucha. Získá se medovitý produkt.
- 59CZ 22819 Ul
Příklad 19.14
1,92 g kyseliny citrónové se rozpustí v 15 ml methanolu. K roztoku se přidá 1,71 g rasagilinové báze. Výsledná směs se míchá 22 hodin při teplotě místnosti a poté odpaří do sucha. Výtěžek: 3,77 g (103,86%).
'H-NMR - vzniklá sůl s 0,72 ekv. kyseliny.
Příklad 19,15
1,92 g kyseliny citrónové se rozpustí v 20 ml methanolu a k roztoku se přidá 3,42 g rasagilinové báze. Směs se míchá 22 hodin při teplotě místnosti a poté odpaří do sucha. Výtěžek: 5,48 g -
103,6 %. Pomocí TLC byl v produktu detekován volný R-PAL 'H-NMR - vznikne sůl s 0,5 ekv. kyseliny.
Příklad 19.16
1,92 g kyseliny citrónové se rozpustí v 25 ml methanolu a k roztoku se přidá 5,13 g rasagilinové báze. Směs se míchá 22 hodin při teplotě místnosti a poté odpaří do sucha. Výtěžek: 7,32 g 103,8 %. Pomocí TLC byl v produktu detekován volný R-PAL 'H-NMR - vznikne sůl s 0,33 ekv. kyseliny.
Příklad 19.17
1,92 g kyseliny citrónové se míchá ve 20 ml EtOAc. Ke vzniklému roztoku se přidá 1,71 g rasagilinové báze. Směs se míchá dalších 72 hodin. Reakce se sleduje pomocí TLC. Je detekována volná rasagilinová báze.
Z reakční směsi se dekantuje roztok. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek: 1,32 g (77 %) R-PAL
Izolovaný R-PAI se znovu rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a ke směsi se přidá 10 ml vody. Reakční směs se 22 hodin míchá. Podle TLC v EtOAc fázi zůstal nezreagovaný R-PAL Oddělí se fáze a organická fáze se odpaří do sucha. Výtěžek: 0,13 g (7,6 %) R-PAI.
Příklad 19,18
1,92 g kyseliny citrónové se míchá ve 20 ml EtOAc a ke směsi se přidá 3,42 g rasagilinové báze. Vzniklý roztok se míchá dalších 72 hodin. Reakce se sleduje pomocí TLC. Je detekována volná rasagilinová báze.
Z reakční směsi se dekantuje roztok. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek: 2,87 g (83,9 %, R-PAI).
Izolovaný R-PAI se znovu rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a ke směsi se přidá 10 ml vody. Reakční směs se 22 hodin míchá. Podle TLC v EtOAc fázi zůstal nezreagovaný R-PAI. Oddělí se fáze a organická fáze se odpaří do sucha. Výtěžek: 0,62 g (18 %, R-PAI).
Příklad 19,19
1,92 g kyseliny citrónové se míchá ve 25 ml EtOAc a ke směsi se přidá 5,13 g rasagilinové báze. Reakční směs se míchá dalších 72 hodin. Reakce se sleduje pomocí TLC. Ve všech případech je detekována volná rasagilinová báze.
Z reakční směsi se dekantuje roztok. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Výtěžek: 4,49 g (87,5 %, R-PAI).
-60CZ 22819 Ul
Izolovaný R-PAI se znovu rozpustí ve 20ml ethylacetátu a ke směsi se přidá 10 ml vody. Reakční směs se 22 hodin míchá. Podle TLC v EtOAc fázi zůstal nezreagovaný R-PA1. Oddělí se fáze a organická fáze se odpaří do sucha. Výtěžek: 1,76 g (34,3 % R-PAI).
Příklad 19.20
1,92 g kyseliny citrónové se míchá ve 25 ml toluenu a ke směsi se přidá 1,71 g rasagilinové báze.
Heterogenní směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Z reakční směsi se dekantuje roztok. Toluenová fáze se odpaří do sucha. Výtěžek: 1,58 g (92,4 %); (R-PAI podle TLC).
Izolovaný R-PAI se znovu rozpustí v 10 ml toluenu a vrátí k pevné fázi. K heterogenní směsi se přidá 20 ml vody a směs se 3 hodiny míchá. Reakce se sleduje pomocí TLC. Oddělí se fáze. Toio luenová fáze se odpaří do sucha. Výtěžek: 0,12 g (7 %), R-PAI je detekován na základě dat z TLC. Vodná fáze se odpaří do sucha.
Příklad 19.21
1,92 g kyseliny citrónové se rozpustí v 20 ml acetonu. K reakční směsi se přidá 1,71 g rasagilinové báze. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakce se sleduje pomocí TLC. Není dei s tekován žádný R-PAI.
Z medoví té sraženiny se dekantuje roztok. Výtěžek: 2,43 g (66,9 %).
Acetonový roztok se odpaří do sucha. Získá se medovitý produkt. Výtěžek: 1,48 (40,7 %).
Celkový výtěžek je 107,6 % (v produktu zůstal aceton).
Příklad 19.22
1,92 g kyseliny citrónové se rozpustí v 20 ml acetonu. Ke směsi se přidá 3,42 g rasagilinové báze. Směs se míchá 22 hodin při teplotě místnosti. R-PAI je detekován pomocí TLC. Z medoví té sraženiny se dekantuje acetonový roztok. Výtěžek: 4,41 g (82,6 %), polotuhý produkt.
Acetonová fáze se odpaří do sucha. Výtěžek: 1,34 g (25,1 %)
Tabulka 19a. Souhrn experimentálních výsledků
Příklad Rozpouštědlo Poměry reagentů (mol) Extrahovaný R-PAI (%) (*odfiltrovaný) Ekv. kyseliny citrónové v soli podle NMR RPAI podle TLC pH (po extrakci R-PAI)
Kyselina citrónová (mol) Rasagilinové báze (mol)
19.11 IPA 1 1 -
19.1 1 i 1 Voda I 1 1 l Extr, toluenem 0,06 g-1,75 % |
19.4 Voda 1 2 1,51 g(22%) + j
19.5 Voda 1 3 4,13 g (40,2%) +
19.6 Voda 60 °C 1 3 4,44 g (43,3%); +
19.7 f--------------------------------------------------------------------------------------------- | Voda 2 dny 1 3i 3,92 g (38,2%) +
19.9 | Voda 1 3 i i 0,31 g (6%) 0,35 + 1
19.3 Voda 1 2Í 0,48 + i |
19.13 ! IPA 1 3 2,47 g (48 %) 1,55 i , + i
19.12 j IPA l 2 0,65 g (19%) j 1,62 + j I
-61 CZ 22819 U1
Příklad i i j 1 Rozpouštědlo | i 1 I Poměry reagentů (mol) Extrahovaný R-PAI (%) (*od filtrovaný) Ekv. kyseliny citrónové v soli podle NMR R- PAI podle TLC pH(po ί extrakci R-PAI) 1
Kyselina citrónová (mol) Rasagilinová báze (mol)
19.10 Voda 1 0,7 lyofilizovaný | ' i 1,21 1 1 i
19.8 Voda 1 3 Extr. 2,19 g (42,7 %) ...........i ř + i 1 ...Ι-.Λ-.Λ·.-......·-------4
19.2 Voda 1 1 lyofilizovaný 0,73 -
19.14 MeOH] 1 1 1 i i i 0,72 - 3,53 (3,49)
19.15 i MeOH i i í i 1 i “ l i [ í 0,5 + j 4,88 | (4,46)
19.16 I MeOH i 1 1 3 ΐ 0,33 i + 6,09 (4,66)
19.20 i Toluen; 1 i 1 Γ 1 i
19.17 EtOAc 1 1 7,6 + (3,41)j
22.18 EtOAc i | 1 1 ! ~ 18 + i (4,43)1
19.19 EtOAc 1 3 34,3 | + 1 (4,90)
19.21 Aceton 1 1 i 1.............. i
19.22 | Aceton I i 2 1 ί + ! !
Diskuse příkladu 19
Rasagilinová báze tvoří soli přímo s kyselinou citrónovou v téměř všech typech rozpouštědel, ale nejsnáze ve vodě a v alkoholech.
Mono-rasagilinová citrátová sůl vzniká a je stabilní ve většině rozpouštědel. Z vodného roztoku této soli je možno extrahovat několik procent volného rasagilinu.
Di- a tri-citráty nejsou ve vodných a jiných roztocích (alkohol, MEK, aceton) tak stabilní. Volnou rasagilinovou bázi je možno detekovat pomocí TLC a extrahovat toluenem.
Separace volné rasagilinové báze z vodného roztoku di- a tri-rasagilin citrátů vyvolává změnu pH roztoku, jak je zřejmé z tabulky 19a.
Všechny rasagilin citrátové soli jsou hygroskopické soli a snadno pohlcují vlhkost ze vzduchu. Rasagilin citráty snadno tvoří silné solváty s rozpouštědly, ve kterých byly vytvořeny (až 10 %).
Vodný roztok rasagilin citrátů je možno vysušit lyofilizací.
NMR studie rasagilin citrátu ve výše uvedených příkladech poskytuje informace o složení (poměru) vzorků, a nikoliv o poměru volné báze a nabité báze (kationtové formy) s kyselinou citrónovou.
Výsledky z tohoto příkladu také svědčí o tom, že použitý poměr rasagilinová báze:kyselina citrónová koreluje s obsahem extrahovatelné rasagilinové báze a množstvím nezreagované kyseliny citrónové, které se podle NMR nachází v soli. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce 19b.
-62 CZ 22819 Ul
Tabulka 19b. Vliv složení soli na obsah extrahovatelné rasagilinové báze
Sůl Poměr báze ke kyseliny (molámí) i ! Ekvivalent kyseliny citrónové podle i1HNMR pro sůl připravenou: > Obsah extrahovatelné i báze (toluen) |
v methanolu j ve vodě % vztaženo na celkový j obsah báze j
Monocitrát ;0,7:l,0 'N.A. i N.A. ί 1 N.A. S
Monocitrát 11,0:1,0 1 i >0,72 ! 5 0,73 ! 1,75-3,6 i i I !
Dicitrát <2,0:1,0 I ! 0,50 i 0,48 22.0 ' i .i
Tricitrát |3,0:1,0 1 1 0,33 i i 1 0,35 i 42,7 i 1 1
Z dat v tabulce 19b je zřejmé, že nadbytek kyseliny citrónové dramaticky snižuje obsah extrahovatelné rasagilinové báze.
Lze tedy učinit závěr, že nižší obsah extrahovatelné rasagilinové báze (nebo vyšší obsah kyseliny citrónové) umožňuje dosáhnout vyšší stability rasagilinu v soli. Nej stabilnější citrátovou solí rasagilinuje tedy mono-citrátová sůl a nejstabilnějšími kompozicemi rasagilin citrátu jsou kompozice, které obsahují méně než 1 mol rasagilinové báze na 1 mol kyseliny citrónové.
Příklad 20 Hodnoceni citrátovych solí rasagilinu
Tři vzorky rasagilin citrátů připravených v příkladech 18b, 18c a 18d byly v otevřených miskách při teplotě okolí vystaveny amosférickému vzduchu. Změny byly pozorovány a zaznamenávány. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 20a:
Tabulka 20a. Změny u citrátových solí exponovaných atmosféře při teplotě okolí
Příklad 4b Příklad 4c Příklad 4d
Typ soli Mono- Di- Tri-
Doba expozice (h:min)
0:00 Prášek Prášek Prášek i
0:30 1 Prášek Prášek
'0:50-1:00 i Lepivé agregáty Prášek Lepivé agregáty 1
1:50-2:00 1 Polotuhá látka Prášek --------------—- Lepivé agregáty
5:00 ' | Medovitá polotuhá látka i Hrudkovitý prášek Polotuhá látka
6:00 Sirup 1 Lepivé agregáty Polotuhá látka
7:00 Sirup !------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 : Lepivé agregáty Medovitá polotuhá látka
25:00 N.A. '1 Lepivé agregáty + 1 N.A.
i polotuhá látka |
Diskuse
Výsledky uvedené v tabulce 20a svědčí o tom, že všechny tři výše uvedené soli jsou při expozici atmosféře při teplotě okolí vysoce hygroskopické. Z výsledků je také zřejmé, že v hygroskopič
-63CZ 22819 Ul nosti mono-, di- a trirasagilin citrátů neexistuje významný rozdíl. Všechny tři soli se vyskytují jako hydráty.
Pacienti s Parkinsonovou chorobou trpí poruchami polykání, které jim brání v polykání standardních tablet nebo tobolek. (Potulska A., Swallowing disorders in Parkinsoďs disease, Parkinsonism Relat. Disord. (srpen 2003) sv. 9(6), str. 349-53). Tato obtíž brání jejich léčbě, jelikož snižuje kompliancí pacientů. Pacienti budou s vyšší pravděpodobností dodržovat léčebné režimy, pokud nebudou muset polykat tablety nebo tobolky.
Způsob, kterým se lze vyhnout absorpci rasagilinu v žaludku a eliminovat potřebu polykání tablet je že k absorpci rasagilinu do organismu dojde před tím. než formulace dosáhne žaludku. K takové absorpci rasagilinu, a tedy k vyřešení obou problémů, může docházet při styku s bukální, sublingvální, faryngeální a/nebo esofageální mukosní membránou. Za tímto účelem byly navrženy perorální kompozice, které se mají rychle dispergovat v ústech a umožnit maximální kontakt rasagilinu s bukální, sublingvální, faryngeální a/nebo esofageální mukosní membránou. Neočekávaná vysoká hygroskopicita citrátových solí rasagilinu je v případě takových perorálních formulací zvláštěvhodná.
Další tři vzorky rasagilin citrátů připravených v příkladech 18b, 18c a 18d byly uchovávány v uzavřených průhledných skleněných lavičkách utěsněných parafinovým filmem v chladicím zařízení při 7 ± 2 °C. Byly pozorovány a zaznamenávány změny. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 20b:
Tabulka 20b. Vzhled citrátových solí uchovávaných v chladicím zařízení
1 1 Příklad 4b Příklad 4c Příklad 4d
Typ soli Doba skladování (měsíce) 1 Monobázická | i----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- i Dibázická Vzhled: Tribázická | 1 i ................. i
0 Bílý prášek Bílý prášek Bílý prášek 1
3 Bílý prášek Bílý prášek Bílý prášek
6 Bílý prášek Bílý prášek Bílý prášek
Diskuse
Z výsledků uvedených v tabulce 20b je zřejmé, že všechny tří soli by za podmínek hermetického utěsnění při nízké teplotě (asi 7 °C) bylo možno skladovat po dlouhou dobu (více než 6 měsíců) beze změny barvy a vzhledu, i přes jejich vysokou hygroskopičnost při teplotě okolí. Toto zjištění je překvapující a může být výsledkem vlivu teploty na hygroskopický bod rasagilin citrátů.
Výsledky uvedené v tabulce 20b také svědčí o tom, že se manipulaci a zpracování všech třech solí lze i přes jejich vysokou hygroskopičnost provádět za řízených podmínek, jako při nízké teplotě a nízké vlhkosti, aniž by se změnil jejich fyzický vzhled.
Příklad 21. Charakterizace rasagilin citrátu - analýza XRD
Vzorky byly testovány za použití rentgenového práškového difraktometru Scintag model X’TRA s měděnou rentgenkou a polovodičovým detektorem.
Parametry snímání
Rozmezí: 2 až 40° dva-théta
Režim snímání: kontinuální
Velikost stupně: 0,05°
Rychllost: 3°/min
Držák vzorku: kulatý standardní hliníkový držák vzorku s kulatou podložkou z křemenného skla s nulovým pozadím a dutinou o rozměrech 25 mm (průměr) x 0,5 mm (hloubka).
-64 CZ 22819 U1
Tabulka 21. Charakteristické polohy XRD píku různých vzorků (±0,2° dva théta)
Forma amorfní forma í amorfní forma amorfní forma ; amorfní forma i
Vzorek >1 2 3 --------r - z. —| i4 :
Plohy píku ; Nepoužitelné i Nepoužitelné Nepoužitelné ! Nepoužitelné
Diskuse
Z výsledků z tabulky 21 je zřejmé, že vzorky rasagilin citrátu při analýze XRD nevykazují cha5 rakteristické píky, což svědčí o tom, že připravené rasagilin citráty jsou ve formě amorfní látky.
Příklad 22. Srovnání vlastností rasagilin citrátu s jinými solemi
Rasagilin citrát vykazuje vlastnosti, které se liší od vlastností jiných citrátových solí uvedených v tabulce 22 a a také od vlastností jiných solí rasagilinu uvedených v tabulce 22c.
Tabulka 22a - Seznam citrátů různých léčivých látek
Citrátová sůl léčiva Polymorf Odkazy |
5,8,14-Triazatetracyklohexdeka-2 (11), 3,5,7,9-pentaen Krystalický WO 02/0925971
2-Hydroxy-3-[5-(morfolin-4-ylmethol)pyridin-2-yl]17/-indol-5- karbonitril Krystalický I WO 07/089191 í
2-(6- {2-[(2(2/?)-2-Methyl-1 -pyrrolidin-1 -y 1] ethy 1} -2-naftalen-2- yl)-2ff-pyridazin-3-on r— | Krystalický US 2005/0256127
4-(3,4-Dichlorfenyl)-2-[2-94-methylpiperazin-l-yl)- benzyliden]thiomorfolin-3-on Krystalický US 2003/0181444
4-[(4-Methyl-l-piperazinyl)methyl]-iV-[4-methyl-3-[[(4-(3- pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]fenyl]benzamid Krystalický US 2008/0249104
(2-pyrolidin-l-ylethyl)amid 5-(5-fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3- ylidenmethyl)-2,4-dimethyl-l//-pyrrol-3-karboxylové kyseliny Krystalický US 2008/0275101 1
3 - {(37?,47ř)-4-M ethyl-3 - [ methy l-( 7/7-pyrrol [2,3 - J]pyrimidin-4yl)amino]piperidin-l -y l} -3-oxopropionitril Krystalický US 2005/0159434
Decitabin Krystalický US 2006/0069060
Z tabulky 22a je zřejmé, že na rozdíl od citrátových solí jiných léčivých látek jsou citrátové soli rasagilinu amorfní. Nebyla detekována žádná krystalická forma rasagilin citrátu.
Tabulka 22b - Souhrn vlastností rasagilinové báze a kyseliny citrónové
; —! 1-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Hygroskopičnost podle KF Rozpustnost ve vodě (mg/ml) 1 i Odkazy 1 1 ί
Pevný R-PAI (volná báze) nehygroskopický nízká US 2008/0161408 i ΐ ... ...... i
Kyselina citrónová | nízká | i i 1330 databáze Pharmaceutical Excipients
-65 CZ 22819 Ul
Tabulka 22c - Souhrn vlastností solí rasagilínu
R-PAI báze/ R-PAI soli Hygroskopičnost i podle KF | i Rozpustnost ve vodě (mg/ml) Odkazy
Chlorid' nehygroskopický | 238 í US 5 457 133| ]
M esy lát nehygroskopický 635 US 5 532 415) ___________________________________________1
Tartrát nehygroskopický 33 j US 5 532 4151
Maleát N.A. — 1000 i US 5 532 415
Sulfát N.A.i 485 US 5 532 415
Tosylát N.A. 60-70 US 5 532 415 i ______________________________________________________________________________________________________________I
Fumarát N.A. 95 US 5 532 415) - ........... i
Fosfát N.A. >-720 US 5 532 4151
Esylát N.A. >=300 US 5 532 415
Acetát N.A. >=720 US 5 532 415
Tannát <10 % (vztaženo na obsah R-PAI) low US 7 547 806 1 J
Citrát vysoce hygroskopický Extrémně vysoká (vyšší než u rasagilin maleátu) i ;
Edisilát nehygroskopický 342,5 WO 2008/0198711
Oxalát | nehygroskopický 19,7 wo| 2008/019871|
Výsledky uvedené v tabulce 22b a 22c svědčí o tom, že při srovnání rasagilinové báze a jiných rasagi li nových solí citrátová sůl rasagilínu vykazuje nej vyšší rozpustnost ve vodě a nej vyšší 5 hygroskopičnost.
V následujících odstavcích jsou popsána konkrétní provedení tohoto řešení.
Odstavec 1 Stabilní perorální léková forma obsahující jádro, které obsahuje rasagilinovou bázi ve formě získané výrobním procesem a alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient; a acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak, přičemž při výrobním procesu se io a) připraví jádro tak, že se smísí rasagilinová báze, kyselina citrónová a/nebo kyselina jablečná a farmaceuticky vhodný excipient a
b) jádro se potahuje acidoresistentním farmaceuticky vhodným povlakem.
Odstavec 2 Léková forma podle odstavce 1, kde se ve stupni a) připraví vlhký granulát rasagilinové báze a kyseliny citrónové a farmaceuticky vhodného excipientu, přičemž ve stupni a) se 15 dále
i) vlhký granulát vysuší za vzniku suchého granulátu, přednostně v sušárně s fluidizováným ložem při teplotě vstupujícího vzduchu 40 °C až 50 °C a při teplotě vystupujícího vzduchu nejvýše 37 °C, ii) suchý granulát rozdrobní za vzniku částic, přednostně v ose i lačním granul átoru a iíi) částice smísí s alespoň jedním lubrikantem, přičemž lubrikantem je přednostně mastek nebo kyselina stearová nebo jejich kombinace.
Odstavec 3 Stabilní perorální léková forma, která obsahuje jádro obsahující alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient a rasagilinovou bázi, rasagilin citrát, rasagilin malát nebo směs
- 66 CZ 22819 Ul alespoň dvou látek zvolených z rasagilinové báze, rasagilin citrátu a rasagilin malátu; a acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak.
Odstavec 4 Stabilní perorální léková forma podle odstavce 3, která je méně než 150 mg hmotn., přičemž jádro v podstatě sestává z alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientů a rasagilin citrátu, přičemž alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient v jádře je alespoň jeden antioxidant a alespoň jedno rozvolňovadlo, přičemž antioxidantem je přednostně kyselina citrónová a rozvolňovadlo je přednostně přítomno v jádře v množství v rozmezí 0,5 % až 20 % hmotn. a přičemž rozvoiňovadlem je přednostně předželatinovaný škrob.
Odstavec 5 Léková forma podle odstavce 4, kde obsah rasagilin citrátu je 0,74 mg až 3.63 mg a která kromě rasagilin citrátu obsahuje mannitol, koloidní oxid křemičitý, škrob NF, předželatinovaný škrob, kyselinu stearovou, mastek, hypromelosu, kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu, zvláště jemný mastek a triethylcitrát.
Odstavec 6 Léková forma podle odstavce 4 nebo 5, kde je jádro ve formě tablety, přičemž obsah rasagilinu je 1,0 mg a tableta obsahuje 45,0 mg mannitolu, nebo kde je obsah rasagilinu 0,5 mg a tableta obsahuje 45,5 mg mannitolu a přičemž tableta dále obsahuje 0,4 mg aerosilu, 5,0 mg škrobu NF, 20,0 mg předželatinovaného škrobu, 1,5 mg kyseliny stearové, 1,5 mg mastku, 3,5 mg hypromelosy, 4,0 mg kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, 0,8 mg triethylcitrátu, 1,9 mg zvláště jemného mastku a 2,0 mg barevného potahovacího činidla.
Odstavec 7 Léková forma podle kteréhokoliv z odstavců 3 až 6, kde acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak obsahuje kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu (1:1) a změkčovadlo, přičemž poměr kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu (1:1) ke změkčovadlu je v rozmezí 10 ku 1 až 2 ku 1, výhodněji asi 5 ku 1, kde změkčovadlém je triethy Icitrát, kde acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak dále obsahuje mastek, kde acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak činí 3 % až 12 % hmotn. lékové formy, přednostně asi 8 % hmotn. lékové formy nebo kde acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak obsahuje dvě povlakové vrstvy, přičemž ta vrstva z těchto dvou povlakových vrstev, která je vnitrní, obsahuje hypromelosu.
Odstavec 8 Léková forma podle kteréhokoliv z odstavců 1 až 7, která, umístěná 20 minut v přístroji s košíčkem v 500 ml pufrovaného vodného média při pH 6,8 při 37 °C a frekvenci 75 min'1, uvolňuje 80 až 100 % rasagilinu, která, požitá humánním subjektem dosahuje v podstatě stejné inhibice MAO-B jako odpovídající dávka rasagilinu požitá jako formulace s okamžitým uvolňováním, která, požitá humánním subjektem, dosahuje hodnoty AUC rasagilinu, která je 80 až 130 %, přednostně 80 až 125 %, hodnoty AUC odpovídajícího množství rasagilinu požitého jako formulace s okamžitým uvolňováním, která, požitá humánním subjektem postprandiálně vykazuje hodnotu AUC rasagilinu, která je vyšší než hodnota AUC odpovídajícího množství rasagilinu požitého jako formulace s okamžitým uvolňováním, která, požitá humánním subjektem, umožňuje dosáhnout hodnoty Cmax rasagilinu, která je 80145 %, přednostně 80 až 125 %, hodnoty Cmax odpovídající dávky rasagilinu požité jako formulace s okamžitým uvolňováním, která, požitá humánním subjektem postprandiálně umožňuje dosáhnout hodnoty Cmas rasagilinu, která je vyšší než hodnota Crnax odpovídajícího množství rasagilinu požitého jako formulace s okamžitým uvolňováním.
Odstavec 9 Léková forma podle kteréhokoliv z odstavců 1 až 8, kde celkové množství nepolárních nečistot je nižší než 0,3 % hmotn., vztaženo k celkovému množství rasagilinu, nebo kde množství A'-(2-chloralyl)-I (/?)-aminoindanu v lékové formě je nižší než 20 ppm, přednostně nižší než 4 ppm, vztaženo k množství rasagilinu.
Odstavec 10 Rasagilin citrát.
-67CZ 22819 U1
Odstavec 11 Rasagilin citrát podle odstavce 10, kterým je izolovaný rasagilin citrát, kterým je pevný amorfní rasagilin citrát nebo který je v podstatě čistý.
Odstavec 12 Rasagilin citrát podle kteréhokoliv z odstavců 3, 10 a 11, kterým je monorasagilin citrát, který má obsah rasagilinu v rozmezí 42 % až 52 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost rasagilin citrátu nebo který má obsah vody stanovený Karl Fischerovou analýzou nižší než 5 %.
Odstavec 13 Kompozice, přednostně ve formě tablety, obsahující rasagilin citrát podle kteréhokoliv z odstavců 10 až 12 a nosič, kompozice, kde je obsah rasagilinu přítomného ve formě rasagilin citrátu vyšší než 50 %, vztaženo na celkový obsah rasagilinu v kompozici, kompozice, kde je rasagilin citrát smísen s polymerem nebo kompozice, kterou je farmaceutická kmopozice a nosičem je farmaceuticky vhodný nosič.
Odstavec 14 Kompozice podle odstavce 13, která dále obsahuje rasagilinovou bázi, přednostně přítomnou v množství nižším než 5 %, vztaženo na celkový obsah rasagilinu v kompozici, nebo která je prostá rasagilinové báze, nebo dále obsahuje kyselinu stearovou.
Odstavec 15 Způsob výroby rasagilin citrátu podle kteréhokoliv z odstavců 10 až 12 nebo kompozice podle odstavce 13 nebo 14, při němž se
a) roztok kyseliny citrónové smísí s rasagilinovou bází za vzniku první směsi;
b) k první směsi se přidá rozpouštědlo, přednostně aceton, za vzniku druhé směsi;
c) ze druhé směsi zcela odstraní kapalina, přednostně při teplotě okolí a za sníženého tlaku a
d) izoluje rasagilin citrát nebo připraví kompozice.
Odstavec 16 Použití lékové formy podle kteréhokoliv z odstavců 1 až 9 nebo kompozice podle odstavce 13 nebo 14 v množstvím účinném při léčení humánního subjektu postiženého Parkinsonovou chorobou, přičemž humánní subjekt popřípadě trpí opožděným vyprazdňováním žaludku, neboje humánní subjekt popřípadě v postprandiálním stavu.

Claims (15)

  1. NÁROKY NA OCHRANU
    1. Stabilní perorální léková forma, vyznačující se tím, že obsahuje jádro obsahující rasagilin citrát a alespoň jeden farmaceuticky vhodný excipient, a acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak.
  2. 2. Stabilní perorální léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že má hmotnost nižší než 150 mg, její jádro sestává z alespoň jednoho farmaceuticky vhodného excipientu a rasagilin citrátu, přičemž alespoň jedním farmaceuticky vhodným excipientem v jádře je alespoň jeden antioxidant a alespoň jedno rozvolňovadlo, kde antioxidantem je přednostně kyselina citrónová a rozvolňovadlo je přednostně přítomno v jádře v množství v rozmezí 0,5 % až 20 % hmotn. a jejím přednostně předželatinovaný škrob.
  3. 3. Léková forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že její obsah rasagilin citrátu je 0,74 mg až 3,63 mg a kromě rasagilin citrátu obsahuje mannitol, koloidní oxid křemičitý, škrob NF, předželatinovaný škrob, kyselinu stearovou, mastek, hypromelosu, kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu, zvláště jemný mastek a triethylcitrát.
  4. 4. Léková forma podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak obsahuje kopolymer methakrylové kyseliny a ethylakrylátu (1:1) a změkčovadlo, přičemž poměr kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu (1:1) ke změkčovadlu je v rozmezí 10 ku 1 až 2 ku 1, výhodněji 5 ku 1,
    -68CZ 22819 Ul změkčovadlem je triethy (citrát, acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak dále obsahuje mastek, acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak činí 3 až 12 % hmotn. lékové formy, přednostně
    8 % hmotn. lékové formy nebo
  5. 5 acidoresistentní farmaceuticky vhodný povlak obsahuje dvě povlakové vrstvy, přičemž ta z nich, která je vnitrní, obsahuje hypromelosu.
    5. Léková forma podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že
    -je-li umístěna na dobu 20 minut v přístroji s košíčkem v 500 ml pufrovaného vodného média při pH6,8při37°Ca frekvenci otáčení 75 min1, uvolňuje 80 až 100 % rasagilinu, ίο -je-li požita humánním subjektem, poskytuje stejnou inhibici MAO-B jako odpovídající dávka rasagilinu požitá jako formulace s okamžitým uvolňováním,
    -je-li požita humánním subjektem, poskytuje hodnotu AUC rasagilinu, která je 80 až 130%, přednostně 80 až 125%, hodnoty AUC odpovídajícího množství rasagilinu požitého jako formulace s okamžitým uvolňováním,
    15 -je-li požita humánním subjektem postprandiálně, poskytuje hodnotu AUC rasagilinu, která je vyšší než hodnota AUC odpovídajícího množství rasagilinu požitého jako formulace s okamžitým uvolňováním,
    - je-li požita humánním subjektem, poskytuje hodnotu Cmax rasagilinu, která je 80 až 145 %, přednostně 80 až 125%, hodnoty Cmax odpovídající dávky rasagilinu požité jako formulace s
    20 okamžitým uvolňováním,
    - je-li požita humánním subjektem postprandiálně poskytuje hodnotu Cmax rasagilinu, která je vyšší než hodnota Cmax odpovídajícího množství rasagilinu požitého jako formulace s okamžitým uvolňováním.
  6. 6. Léková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jádro 25 je ve formě tablety a obsah rasagilinu je 1,0 mg.
  7. 7. Léková forma podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 45,0 mg mannitolu, 0,4 mg aerosilu, 5,0 mg škrobu NF, 20,0 mg předželatinovaného škrobu, 1,5 mg kyseliny stearové, 1,5 mg mastku, 3,5 mg hypromelosy, 4,0 mg kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, 0,8 mg triethyleitrátu, 1,9 mg zvláště jemného mastku a 2,0 mg barevného potaho-
    30 vacího činidla.
  8. 8. Léková forma podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 79,84 mg mannitolu, 0,6 mg koloidního oxidu křemičitého, 10,0 mg škrobu NF, 20,0 mg předželatinovaného škrobu, 2,0 mg kyseliny stearové, 2,0 mg mastku, 4,8 mg hypromelosy, 6,25 mg kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, 1,25 mg triethylcitrátu a 3,1 mg zvláště jemného mastku.
    35
  9. 9. Léková forma podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 67,8 mg mannitolu, 0,6 mg koloidního oxidu křemičitého, 10,0 mg škrobu NF, 20,0 mg předželatinovaného škrobu, 2,0 mg kyseliny stearové, 2,0 mg mastku, 4,8 mg hypromelosy, 4,0 mg kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, 0,8 mg triethylcitrátu a 1,9 mg zvláště jemného mastku.
  10. 10. Léková forma podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 80,34 mg man40 nitolu, 0,6 mg aerosilu, 10,0 mg škrobu NF, 20,0 mg předželatinovaného škrobu, 2,0 mg kyseliny stearové, 2,0 mg mastku, 4,8 mg hypromelosy, 6,25 mg kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, 1,25 mg triethylcitrátu a 3,1 mg zvláště jemného mastku.
  11. 11. Léková forma podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 68,3 mg mannitolu, 0,6 mg aerosilu, 10,0 mg škrobu NF, 20,0 mg předželatinovaného škrobu, 2,0 mg kyseliny
    45 stearové, 2,0 mg mastku, 4,8 mg hypromelosy, 4,0 mg kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, 0,8 mg triethylcitrátu a 1,9 mg zvláště jemného mastku.
    -69CZ 22819 Ul
  12. 12. Léková forma podle kteréhokoliv z nároků I až 3, v y z n a č u j í c í se tím, že jádro je ve formě tablety a obsah rasagilinu je 0,5 mg.
  13. 13. Léková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje 45,5 mg mannitolu, 0,4 mg aerosilu, 5,0 mg škrobu NF, 20,0 mg předželatinovaného škrobu, 1,5 mg kyseliny
    5 stearové, 1,5 mg mastku, 3,5 mg hypromelosy, 4,0 mg kopolymeru methakrylové kyseliny a ethylakrylátu, 0,8 mg triethylcitrátu, 1,9 mg zvláště jemného mastku a 2,0 mg barevného potahovacího činidla.
  14. 14. Léková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vy z n ač uj í c í se tím, že celkové množství nepolárních nečistot je nižší než 0,3 % hmotn., vztaženo k množství rasagilinu,
    K) nebo množství /V-(2-chlorallyl)-l(R)-aminoindanu v lékové formě je nižší než 20 ppm, přednostně nižší než 4 ppm, vztaženo k množství rasagilinu.
  15. 15. Léková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro použití při léčení humánního subjektu postiženého Parkinsonovou chorobou, kde humánní subjekt popřípadě trpí opožděným vyprazdňováním žaludku, neboje humánní subjekt popřípadě v postprandiálním stavu.
CZ201123855U 2009-01-23 2011-01-27 Stabilní perorální léková forma s retardovaným uvolnováním rasagilinu CZ22819U1 (cs)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20583309P 2009-01-23 2009-01-23
US12/456,031 US20100189788A1 (en) 2009-01-23 2009-06-09 Delayed release rasagiline base formulation
US12/456,001 US20100189791A1 (en) 2009-01-23 2009-06-09 Delayed release rasagiline malate formulation
US12/455,976 US8080584B2 (en) 2009-01-23 2009-06-09 Delayed release rasagiline citrate formulation
US12/456,029 US20100189790A1 (en) 2009-01-23 2009-06-09 Delayed release rasagiline formulation
US12/689,044 US7855233B2 (en) 2009-01-23 2010-01-18 Citrate salt of Rasagiline
EP10151462A EP2218444A3 (en) 2009-01-23 2010-01-22 Delayed release rasagiline formulation
EP10186379A EP2308477B1 (en) 2009-01-23 2010-01-22 Delayed release rasagiline formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ22819U1 true CZ22819U1 (cs) 2011-10-24

Family

ID=42354337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ201123855U CZ22819U1 (cs) 2009-01-23 2011-01-27 Stabilní perorální léková forma s retardovaným uvolnováním rasagilinu

Country Status (21)

Country Link
US (9) US20100189790A1 (cs)
EP (3) EP2381767B1 (cs)
JP (2) JP5774495B2 (cs)
CN (1) CN102333442B (cs)
AR (1) AR075148A1 (cs)
AT (3) ATE518527T1 (cs)
AU (1) AU2010206970B2 (cs)
CA (3) CA2799515A1 (cs)
CY (2) CY1112486T1 (cs)
CZ (1) CZ22819U1 (cs)
DE (1) DE202010017129U1 (cs)
DK (3) DK2308477T3 (cs)
EA (1) EA029262B1 (cs)
ES (3) ES2564317T3 (cs)
HR (2) HRP20110745T1 (cs)
IL (1) IL214220A (cs)
PL (2) PL2246321T3 (cs)
PT (2) PT2246321E (cs)
RS (2) RS52421B (cs)
SI (2) SI2308477T1 (cs)
WO (1) WO2010085354A1 (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006014973A2 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical dosage forms including rasagiline
US20090111892A1 (en) * 2004-11-24 2009-04-30 Shulamit Patashnik Rasagiline Orally Disintegrating Compositions
JP5701485B2 (ja) * 2006-02-21 2015-04-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 多系統萎縮症の治療のためのラサギリンの使用
CA2646250A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome
EP1892233A1 (de) 2006-08-18 2008-02-27 Ratiopharm GmbH Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
ZA200903903B (en) * 2006-12-14 2010-08-25 Teva Pharma Crystalline solid rasagiline base
EP1987816A1 (de) * 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
AU2008296908B2 (en) * 2007-09-05 2014-01-09 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating glaucoma using rasagiline
US8188149B2 (en) * 2007-09-17 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss
US20090181086A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Muhammad Safadi Rasagiline formulations, their preparation and use
WO2009151594A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline soft gelatin capsules
JP2011522892A (ja) * 2008-06-13 2011-08-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド パーキンソン病緩和のためのラサギリン
AU2009260733B2 (en) * 2008-06-19 2015-01-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for purifying rasagiline base
MX2010013875A (es) * 2008-06-19 2011-01-20 Teva Pharma Proceso para preparar y secar base de rasagilina solida.
US20100189790A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline formulation
ITPR20090047A1 (it) * 2009-06-16 2010-12-17 Agricola Cerasaro S S Soc Procedimento per la produzione di un trito o crema di aglio e trito o crema di aglio cosi' ottenuta
SI2451771T1 (sl) 2009-07-09 2014-10-30 Ratiopharm Gmbh Soli rasagilina in njihovi farmacevtski pripravki
US9675566B2 (en) 2009-07-16 2017-06-13 Pathologica Llc Method of treatment with anti-inflammatory and analgesic compounds which are GI-, renal-, and platelet-sparing
JP2013507352A (ja) * 2009-10-09 2013-03-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 進行性核上性麻痺の治療のためのラサギリンの使用
CN102048717B (zh) 2009-10-29 2014-02-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的雷沙吉兰组合物
AU2010341499A1 (en) * 2009-12-22 2012-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 3-keto-N-propargyl-1-aminoindan
AU2011282716A1 (en) 2010-07-27 2013-03-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dispersions of rasagiline citrate
CA2806740A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of rasagiline for the treatment of olfactory dysfunction
US20120101168A1 (en) * 2010-10-26 2012-04-26 Eliezer Bahar Deuterium enriched rasagiline
HU231054B1 (hu) * 2010-11-18 2020-04-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható új sók
NO2665471T3 (cs) 2011-01-19 2018-05-26
WO2013055687A2 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. R(+)-n-formyl-propargyl-aminoindan
JP2014534197A (ja) 2011-10-10 2014-12-18 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｒ（＋）−ｎ−メチル−プロパルギルアミノインダン
CN103857389A (zh) * 2011-10-10 2014-06-11 泰华制药工业有限公司 雷沙吉兰柠檬酰胺
EA201491734A1 (ru) 2012-03-21 2015-01-30 Синтон Бв Стабилизированные фармацевтические композиции, содержащие соли разагилина
US9308182B2 (en) 2012-08-17 2016-04-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Parenteral formulations of rasagiline
JP2014050039A (ja) * 2012-09-03 2014-03-17 Sony Corp 画像処理装置、画像処理方法及びコンピュータプログラム
CN109432073A (zh) 2013-01-08 2019-03-08 帕萨罗杰卡有限公司 Mgbg在制备治疗或预防进行性ms及其进展的药物中的用途
JP6173098B2 (ja) 2013-07-30 2017-08-02 キヤノン株式会社 光学機器
JP5897196B1 (ja) * 2015-10-05 2016-03-30 大同化成工業株式会社 糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物及びその製造方法
CN107049985B (zh) * 2017-06-07 2020-06-19 广州帝奇医药技术有限公司 一种抗帕金森病药物的长效缓释制剂及其制备方法
CN109028765A (zh) * 2018-07-02 2018-12-18 无锡富泽药业有限公司 一种盐酸替罗非班的干燥方法
CN109832262A (zh) * 2019-01-25 2019-06-04 袁隆平农业高科技股份有限公司 活体植物保存方法
CN114469902B (zh) * 2020-10-23 2024-10-29 上海上药中西制药有限公司 雷沙吉兰或其药用盐舌下膜剂及其制备方法、应用
CN115400090A (zh) * 2022-10-09 2022-11-29 北京新领先医药科技发展有限公司 一种雷沙吉兰的口崩片组合物及其制备方法

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US761917A (en) * 1903-02-11 1904-06-07 Alphonse King Telegraph-transmitter.
US5744500A (en) 1990-01-03 1998-04-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof
IL92952A (en) * 1990-01-03 1994-06-24 Teva Pharma R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL99759A (en) 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL111240A (en) 1993-10-18 2001-10-31 Teva Pharma Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them
IL115357A (en) * 1995-09-20 2000-01-31 Teva Pharma Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols
US5663415A (en) * 1996-06-28 1997-09-02 Jame Fine Chemicals, Inc. Process for preparing antihistamine tannates
IL118836A (en) * 1996-07-11 2001-01-11 Teva Pharma Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan
DE69738275T2 (de) * 1996-12-18 2008-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Aminoindanderivate
AU6417198A (en) 1997-03-13 1998-09-29 Bioresearch Ireland a division of Eolas - The Irish Science and Technology Agency Cytoprotective agents comprising monoamine oxidase inhibitors
US6548706B2 (en) * 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US20070197484A1 (en) * 2001-05-03 2007-08-23 Ching Song Method of treating disorder related to high cholesterol concentration
EE200300557A (et) 2001-05-14 2004-04-15 Pfizer Products Inc. 5,8,14-triasatetratsüklo [10,3,1,0 2,11 ,0 4,9]heksadeka-2(11),3,5,7,9-pentaeeni tsitraatsool
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
DE60205504T2 (de) 2001-12-07 2006-06-08 Pfizer Products Inc., Groton Zitronensäure salz von einer therapeutischen verbindung und deren pharmazeutischen zusammensetzungen
US7118765B2 (en) 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
SI1567152T1 (sl) * 2002-11-15 2013-10-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Uporaba rasagilina z riluzolom za zdravljenje amiotrofične lateralne skleroze
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
US20060177507A1 (en) * 2003-05-22 2006-08-10 Joaquina Faour Controlled release device containing lercanidipine
PE20051096A1 (es) 2004-02-04 2006-01-23 Novartis Ag Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida
CA2558535A1 (en) * 2004-03-03 2005-10-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
US7145005B2 (en) 2004-05-12 2006-12-05 Abbott Laboratories 2-(6-{2-[(2R)-2-Methyl-1-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-2-naphthalen-2-yl)-2H-pyridazin-3-one salts and their preparation
CA2575006A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 E. Itzhak Lerner Dosage forms with an enterically coated core tablet
WO2006014973A2 (en) 2004-07-26 2006-02-09 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical dosage forms including rasagiline
US20060069060A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Sanjeev Redkar Salts of decitabine
CN103494766A (zh) 2004-11-24 2014-01-08 特瓦制药工业有限公司 雷沙吉兰经口崩解组合物
US20090111892A1 (en) 2004-11-24 2009-04-30 Shulamit Patashnik Rasagiline Orally Disintegrating Compositions
WO2006089164A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
CA2901244A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations of improved content uniformity
US8349951B2 (en) 2005-05-31 2013-01-08 Prc Desoto International, Inc. Polythioether polymers and curable compositions containing them
WO2006138475A2 (en) * 2005-06-16 2006-12-28 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
GB0514593D0 (en) 2005-07-15 2005-08-24 Davy Process Techn Ltd Process
KR101050906B1 (ko) 2005-09-19 2011-07-20 화이자 프로덕츠 인크. 피롤 치환된 2-인돌리논의 고체 염 형태
FR2891459B1 (fr) 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
EP1954667B1 (en) * 2005-11-17 2017-02-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Methods for isolating propargylated aminoindans
HUP0501084A2 (en) 2005-11-23 2008-05-28 Richter Gedeon Nyrt New pharmaceutical compositions of high effectivity
US7572834B1 (en) 2005-12-06 2009-08-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations and processes for their preparation
SA07280004B1 (ar) 2006-02-02 2011-10-29 استرازينيكا ايه بي ملح سترات من مركب 2- هيدروكسي –3- [5- (مورفولين –4- يل ميثيل) بيريدين –2- يل] 1h- إندول –5- كربونيتريل سترات
JP5701485B2 (ja) * 2006-02-21 2015-04-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 多系統萎縮症の治療のためのラサギリンの使用
US20090264470A1 (en) 2006-02-21 2009-10-22 Bennett Teresa A CB1 Antagonists and Inverse Agonists
CN101032474B (zh) * 2006-03-06 2011-02-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种治疗或预防神经系统疾病的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法
CA2646250A1 (en) 2006-04-03 2007-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome
WO2008010768A1 (en) 2006-07-17 2008-01-24 Cereuscience Ab Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep and means for carrying out the method
EP1892233A1 (de) * 2006-08-18 2008-02-27 Ratiopharm GmbH Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
CN1911211B (zh) * 2006-08-25 2010-04-14 重庆医药工业研究院有限责任公司 雷沙吉兰口服固体制剂
CN100542524C (zh) * 2006-09-29 2009-09-23 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种含有雷沙吉兰的药用组合物
TW200831140A (en) 2006-11-28 2008-08-01 Wyeth Corp Controlled-release formulation of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor having enhanced intestinal dissolution
JP5356248B2 (ja) 2006-12-14 2013-12-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラサギリンのタンニン酸塩
ZA200903903B (en) * 2006-12-14 2010-08-25 Teva Pharma Crystalline solid rasagiline base
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
US7949403B2 (en) * 2007-02-27 2011-05-24 Accelerated Care Plus Corp. Electrical stimulation device and method for the treatment of neurological disorders
WO2008139984A1 (en) 2007-04-26 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Cinnamide compounds for dementia
EP1987816A1 (de) 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
JP5577012B2 (ja) 2007-05-03 2014-08-20 株式会社カネカ 多層基板およびその製造方法
AU2008296908B2 (en) * 2007-09-05 2014-01-09 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating glaucoma using rasagiline
US8188149B2 (en) 2007-09-17 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss
CA2708820C (en) 2007-12-24 2016-05-10 Cipla Limited Process for the synthesis of propargylated aminoindan derivatives
US20090181086A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Muhammad Safadi Rasagiline formulations, their preparation and use
US20090247537A1 (en) 2008-03-25 2009-10-01 William Dale Overfield Methods for preventing or treating bruxism using dopaminergic agents
WO2009122301A2 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Actavis Group Ptc Ehf Rasagiline mesylate particles and process for the preparation thereof
WO2009151594A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline soft gelatin capsules
JP2011522892A (ja) * 2008-06-13 2011-08-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド パーキンソン病緩和のためのラサギリン
MX2010013875A (es) * 2008-06-19 2011-01-20 Teva Pharma Proceso para preparar y secar base de rasagilina solida.
AU2009260733B2 (en) 2008-06-19 2015-01-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for purifying rasagiline base
CN101606923B (zh) 2008-06-20 2013-01-09 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的控释释放的雷沙吉兰透皮贴片及其制备方法
EA201170181A1 (ru) * 2008-07-11 2011-08-30 Синтон Бв Полиморфные формы разагилина гидрохлорида
WO2010007181A2 (en) 2008-07-18 2010-01-21 Medichem, S.A. New salt forms of an aminoindan derivative
US20100029987A1 (en) * 2008-07-29 2010-02-04 Dipharma Francis S.R.I. Crystalline Form of Rasagiline and Process for the Preparation Thereof
AU2009275665A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Generics [Uk] Limited Polymorphic form of rasagiline mesylate
EP2181980A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of (R)-1-aminoindanes
DE102008064061A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Ratiopharm Gmbh Feste Zusammensetzung mit dem Wirkstoff Rasagilin
US20100189790A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline formulation
SI2451771T1 (sl) * 2009-07-09 2014-10-30 Ratiopharm Gmbh Soli rasagilina in njihovi farmacevtski pripravki
US20110015274A1 (en) 2009-07-20 2011-01-20 Ester Masllorens Llinas Form of an aminoindan mesylate derivative
WO2011010324A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Alkem Laboratories Ltd. Oral pharmaceutical composition of rasagiline and process for preparing thereof
JP2013507352A (ja) 2009-10-09 2013-03-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 進行性核上性麻痺の治療のためのラサギリンの使用
CN102048717B (zh) * 2009-10-29 2014-02-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的雷沙吉兰组合物
AU2010341499A1 (en) * 2009-12-22 2012-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 3-keto-N-propargyl-1-aminoindan

Also Published As

Publication number Publication date
RS52421B (sr) 2013-02-28
PL2246321T3 (pl) 2011-12-30
CA2727899C (en) 2013-02-26
IL214220A (en) 2016-03-31
AU2010206970B2 (en) 2016-05-05
EA201170962A1 (ru) 2012-03-30
EP2308477B1 (en) 2012-05-09
ES2389889T3 (es) 2012-11-02
US20100189790A1 (en) 2010-07-29
PT2308477E (pt) 2012-08-09
JP2012515775A (ja) 2012-07-12
EP2308477A1 (en) 2011-04-13
ATE556703T1 (de) 2012-05-15
ES2370980T3 (es) 2011-12-26
IL214220A0 (en) 2011-08-31
EP2381767A4 (en) 2014-12-24
US20120263789A1 (en) 2012-10-18
US20120003310A1 (en) 2012-01-05
CN102333442B (zh) 2015-08-19
EP2246321B1 (en) 2011-08-03
CA2799515A1 (en) 2010-11-23
CN102333442A (zh) 2012-01-25
DK201100050U1 (da) 2011-07-08
DE202010017129U1 (de) 2011-09-14
AU2010206970A1 (en) 2011-08-18
HRP20110745T1 (hr) 2011-12-31
AT12508U1 (de) 2012-06-15
HRP20120633T1 (hr) 2012-09-30
WO2010085354A1 (en) 2010-07-29
US8080584B2 (en) 2011-12-20
DK201100050U4 (da) 2014-10-24
SI2246321T1 (sl) 2011-11-30
ATE518527T1 (de) 2011-08-15
AR075148A1 (es) 2011-03-09
US20120100189A1 (en) 2012-04-26
US20140186514A1 (en) 2014-07-03
CA2713292A1 (en) 2010-11-23
SI2308477T1 (sl) 2012-09-28
US20100189791A1 (en) 2010-07-29
HK1150308A1 (en) 2011-11-25
DK2308477T3 (da) 2012-08-13
EA029262B1 (ru) 2018-02-28
ES2564317T3 (es) 2016-03-21
RS52033B (sr) 2012-04-30
DK2246321T3 (da) 2011-11-21
US20100189788A1 (en) 2010-07-29
EP2246321A1 (en) 2010-11-03
US20100190859A1 (en) 2010-07-29
US7855233B2 (en) 2010-12-21
CA2727899A1 (en) 2010-11-23
EP2381767A1 (en) 2011-11-02
PL2308477T3 (pl) 2012-10-31
JP2015091813A (ja) 2015-05-14
JP5774495B2 (ja) 2015-09-09
US20100189787A1 (en) 2010-07-29
CY1112486T1 (el) 2015-12-09
PT2246321E (pt) 2011-10-19
EP2381767B1 (en) 2016-01-20
CY1112954T1 (el) 2016-04-13
CA2713292C (en) 2011-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ22819U1 (cs) Stabilní perorální léková forma s retardovaným uvolnováním rasagilinu
EP2515891A1 (en) 3-keto-n-propargyl-1-aminoindan
EP2598136A1 (en) Dispersions of rasagiline citrate
WO2013055684A1 (en) Rasagiline citramide
EP2218444A2 (en) Delayed release rasagiline formulation
HK1150308B (en) Delayed release rasagiline formulation
HK1147203A (en) Delayed release rasagiline formulation
HK1156509B (en) Delayed release rasagiline formulation
HK1156509A1 (en) Delayed release rasagiline formulation

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20111024

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20140116

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20170119

MK1K Utility model expired

Effective date: 20200122