CZ231599A3

CZ231599A3 - Tricyklické deriváty erythromycinu

Info

Publication number: CZ231599A3
Application number: CZ992315A
Authority: CZ
Inventors: Ly Tam Phan; Danial T. Chu; Yat Sun Or; Kennath P. Spina; Robert Hallas; Richard L. Elliott; Michael Tufano
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-01-07
Filing date: 1997-04-07
Publication date: 1999-12-15
Also published as: BR9714269A; IL130328A0; HUP0001518A3; NZ336174A; CN1244202A; TW442490B; WO1998030574A1; AU2449597A; KR20000069935A; HUP0001518A2; CA2277116A1; EP0961776A1; JP2001507714A; US6274715B1; AR006678A1

Description

Tricyklické deriváty erythromycinu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových semi-syntetických makrolidů majících antibakteriální aktivitu, které jsou použitelné pro léčbu a presenci bakteriálních infekcí. Přesněji se předkládaný vynález týká tricyklických derivátů erythromycinu, prostředků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů jejich použití, stejné jako způsobů výroby takových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Erytromyciny A až D, představované vzorcem (I)

(E) jsou dobře známými a účinnými antibakteriálními činidly, která jsou ve velkém rozsahu používána pro léčbu a prevenci bakteriálních infekcí. Nicméně, jako u jiných antibakteriálních činidel, byly identifikovány bakteriální kmeny resistentní nebo nedostatečně citlivé na erytromycin.' Dále, erythromycin A má také pouze slabou aktivitu proti Gram-negativním bakteriím. Proto trvá potřeba identifikace nových derivátů erythromycinu, které budou mít vylepšenou antibakteriální aktivitu, které budou méně ohroženy vznikem resistence, které budou mít požadovanou aktivitu proti Gram-negatívním bakteriím, nebo

4 # 4 · · 4 · •4 44 444 444

4 4 · · ·· ·· které budou mít neočekávanou selektivitu proti cílovým mikroorganismům. V důsledku toho připravili mnozí výzkumníci chemické deriváty erythromycinu s cílem získat analogy mající modifikovaný nebo zlepšený profil antibiotické aktivity.

Kashímura et al. popisuje 6-0-methylerythromycinové deriváty mající tricyklickou základní strukturu jader v Evropské patentové přihlášce 559896, publikované 11.11.1991. Také Asaka et al. popisuje v PCT přihlášce WO 93/21200, publikované 22.5.1992, 5-O-desoaminylerythronolidové deriváty obsahující tricyklickou karbamatovou strukturu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález obsahuje novou třídu tricyklických erythromycinových sloučenin, které mají antibakteriální aktivitu.

V jednom provedení obsahuje předkládaný vynález nové tricyklické erythromycinové sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin majících vzorec:

(Π)

o • fl • flfl • · * fl (ΙΠ)

(TV)

nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli a esterů. Ve vzorcích (I)-(IV), výše, jsou A, B, D a E nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující:

(a) vodík, (b) Ci-Cealkyl, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující:

(i) aryl;

(ii) substituovaný aryl;

(iii) héteroaryl;

(iv) substituovaný heteroaryl;

titi ti • ti ti • · ti tititi • · • titi ti • tititi • · · ti ti ti · • ti

(v)	heterocykloalkyl ;
(vi)	hydroxy;
(Vii)	Ci-Cealkoxy;
(viii)	halogen vybraný z Br, Cl, F nebo I; a
(ix)	NR³R⁴, kde R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny

zahrnující vodík a Ci-C₆alkyl, nebo tvoří R³ a R⁴ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-člénný kruh, který může- volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -Ο-, -NH-, -N- (Ch-Cgalkyl-)-, -N (aryl-Ci-C_Éalkyl-)

-N(substituovaný aryl-Ci-C₆alkyl-) -, -N(heteroaryl-Ci~C₆alkyl-)

-N (substituovaný heteroaryl-Ci-C₆alkyl-) - a -S- nebo -S(0)_n-, kde n je 1 nebo 2, (c) C₃-C₇cykloalkyl;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(,f) heteroaryl; (g) substituovaný heteroaryl;

(h) heterocykloalkyl; a (i) skupina vybraná z bodu (b), výše, dále substituovaná -ΜΗ⁵, kde M je vybrán ze skupiny zahrnující (aa) -C(O)-NH-,· (bb) -NH-C(O)-, (cc) -NH-, (dd) -N(CH₃)-, (ee) -0-, (ff) —S(0)_n—, kde n je O, 1 nebo 2, (gg) -C(=NH)-NH-, (hh) -0(0)-0-, (ii) -O-C(O)-, a (jj) -O-C(O)-NH-, (kk) -NH-C(Oj-O-, a (II) -NH-C(O)-NH-, a R⁵ je vybrán ze skupiny zahrnující (aaa) Ci-Cgalkyl, volitelně substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (i) aryl, (ii) substituovaný aryl, (iii) heteroaryl, a (iv) substituovaný heteroaryl,

(bbb)	aryl,
(ccc)	Substituovaný aryl,
(ddd)	heteroaryl,
(eee)	substituovaný heteroaryl,
(ff f)	heterocykloalkyl,·

nebo

...jakýkoliv pár substituentů vybraný z AB, AD·, -AE, BD, BE nebo DE tvořící spolu's atomem nebo atomy, na které jsou navázány, 3až 7-členný kruh, který může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující

-o-,

-NH—,

-N-(Ci-Cgalkyl-)-, >

-N (aryl-Ci-Cgalkyl-)-,

-N (substituovaný aryl-Ci-C₆alkyl-) -,

-N (heteroaryl-Ci-Cealkyl-)-, ' '''-Ν CsUbstiťuóVány^běterbaryl-CiTCsalkyí-T-,

-S- nebo -S(0)_n-, kde n je 1 nebo 2,

-C(O)-NH-, -----C(O)-NR⁵, kde R⁵ je definován výše,

-NH-C(0)-,

-NR^S-C(O)-, kde R⁵ je definován výše, a

-C(=NH)-NH, . ...... ..............

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující (a) vodík, (b) hydroxy, (c) . -O-Ci-Cj-alkyl, (d) -0-C3-C₅-cykloalkyl, • » ··«·**· · · ··· ·· ft* «· ftft ftft (e) -0-Ci-C₃-alkyl-C₃-C5“Cykloalkyl, (f) -o-c(o)-Ci-C₃-alkyl, (g) -O-CÍOJ-O-Ci-Cs-alkyl, (h) -O-C(O) -NH-C1.-C3* alkyl,

R² je vodík nebo chránící skupina pro hydroxylovou skupinu, jak jsou definovány dále; a

Z je hydroxylové skupina nebo chráněná hydroxylové skupina; s podmínkami, že když se jedná o sloučeninu vzorce (I), (II) nebo (III) , tak A, B, D a E nesmí být všechny vodík, D a E nesmí být Ci-C₃alkyl, pokud jsou A a B vodík, ani nesmí být jeden z D a E vodík a druhý Ci~C₃alkyl, pokud jsou A a B vodík.

V jiném aspektu předkládaného vynálezu jsou popsány farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinaci farmaceuticky přijatelným nosičem a způsoby léčby bakteriálníchinfekcí za použití takových prostředků. Jsou také popsány vhodné nosiče a způsoby přípravy. Sloučeniny a prostředky podle předkládaného vynálezu mají antibakteriální aktivitu.

V dalším aspektu předkládaný vynález obsahuje způsob přípravy tricyklických makrolidových derivátů^vzorců (I),~_JII), (ΠΙ) a_ (IV) , uvedených výše. ·

V jednom provedení předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin majících vzorec (I) uvedený výše, kde jsou A, B, D, E a R^R⁵ stejné, jak je popsáno výše.

V jiném provedení předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin majících vzorec (II) uvedený výše, kde jsou A, B, D, E, R^R⁵ a Z stejné, jak je popsáno výše.

19· · ·· · * · · «I * * 9 9 9 «9 999 999

9999999 99 .·* »· ·« ·· ·· ··

V jiném provedení předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin majících vzorec (III) uvedený výše, kde jsou A, B, D, E, a íV-R⁵ stejné, jak je popsáno výše.

V ještě jiném provedení předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin majících vzorec (IV) uvedený výše, kde jsou A, B, D, E, a R^r-R⁵ stejné, jak je popsáno výše.

Jedním výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce (III), kde R¹ je vodík, hydroxy- nebo methoxyskupina, R^z je vodík a A, B, D, E a R^1_R⁵ jsou stejné, jak je popsáno výše.

Jiným výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce (III), kde R^l je vodík nebo methoxy- skupina, R²je vodík a kterékoliv tři skupiny z A, B, D, E jsou vodík a čtvrtá skupina je Ci-C₆alkyl s jednou substitucí složenou z “(CH₂)_mR⁶, kde m = 1, 2, 3 nebo 4 a R⁶ je:

(a) aryl, (b) substituovaný aryl, (c) heteroaryl, (d) substituovaný heteroaryl, (e) heterocykloalkyl, (f) hydroxylové skupina, (g) Ců-Cealkoxy, (h) NR^JR⁴, kde R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a Ci~C6alkyl, nebo tvoří R³ a R⁴ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze.skupiny zahrnující -0-, -NH-, -N-(Ci~C6alkyl-) , -N(aryl-Ci-C₆alkyl-)

-N (substituovaný aryl-Ci-C₆alkyl-) -, -N (heteroaryl-Ci-C₆alkyl-)

-N(substituovaný heteroaryl-Ci-C₆alkyl-)- a -S- nebo -S(0)_n-, kde n je 1 nebo 2,

« « • «··	« * ·	• ·	* ·	• ·
• « · • · · ·	« · ··	• · • ·	• • ·	« • ·

(i) halogen vybraný z Br, Cl, F nebo I, (j) Ci-C₃alkyl, nebo (k) - (CH₂)_r-M- (CH₂)_S-R⁷, kde r = 0, 1 nebo 2; s = 0, 1 nebo 2 a M je vybrán ze skupiny zahrnující:

(aa) -C(O)-NH-, (bb) -NH-C(O)-, (cc) -NH-, (dd) -N(CH₃)-, (ee) -0(ff) -S(0)_n~, kde n je 0, 1 nebo 2, (gg) -C(=NH)-NH) (hh) -C (0)-0)-, (ii) -O-C(O)-, (jj) -0-C(O)-NH-, (kk) -NH-C(O)-O-, a (11) -NH-C(O)-NH-,

je vybrán	ze skupiny zahrnující
(aaa)	Ci-C₃alkyl,
(bbb)	aryl,
(ccc)	substituovaný aryl,
(ddd)	heteroaryl, a
(eee)	substituovaný heteroaryl

Ještě jiným výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce (III), kde R¹ je vodík nebo rnethoxy- skupina, R²je vodík, B=E=H, a A a D dohromady jsou vybrány ze skupiny zahrnující:

(a) -CH₂-Z-CH₂, kde Z je (aa) -C(O)-NH-, (bb) -C(0)-NR⁵, kde R⁵ je vybrán ze skupiny zahrnující:

(aaa) Ci-C_Galkyl, volitelně substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (i) aryl, ’· ♦·· · · '·· · · · · »·»·*·· · · • *» ·♦ φ * *· φ· (ii) substituovaný aryl, (iii) heteroaryl, a (iv) substituovaný heteroaryl, (bbb) aryl, (ccc) substituovaný aryl, (ddd) heteroaryl, a (eee) substituovaný heteroaryl, (fff) heterocykloalkyl, (cc) -NH-C(O)-, (dd) -NR⁵-C(O)-, kde R⁵ je stejný, jak je definován výše, (ee) -NH-, (ff) -N(CH₃)-, (gg) -0-, (hh) -S(0)_n ^_, kde n je 0, 1 nebo 2, a (ii) -C(=NH)-NH-, (b) -CH₂-N (- (CH₂) s~R⁷) -CH₂-, kde s = 0, 1 nebo 2 a R⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující (aaa) Ci-C₃alkyl, ' (bbb) aryl, (ccc) substituovaný aryl, (ddd) heteroaryl, a (eee) substituovaný heteroaryl, ___ ............

(c) -CH₂-N (-(CH₂) _r-M- (CH₂) s-R⁷) -CH₂-, kde r = 0, 1 nebo 2, s =

0, 1 nebo 2 a M a R⁷ jsou stejné, jak jsou definovány výše, (d) -CH₂- (CH₂)_c-CH_z-, kde r = 0, 1 nebo 2.

Ještě jiným výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce (III), kde R¹ je vodík nebomethoxy- skupina, R²je vodík, A=D=H, a B a E dohromady jsou vybrány ze, skupiny zahrnuj ící:

(a) -CH2-Z-CH2, kde Z je (aa) -C(O)-NH-, (bb) ·-C (O)-NR⁵, kde R⁵ je vybrán ze skupiny zahrnující:

(aaa) Ci-C₆alkyl, volitelně substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (i) aryl, (ii) substituovaný aryl, (iii) heteroaryl, a (iv) substituovaný heteroaryl, (bbb) aryl, (ccc) substituovaný aryl, (ddd) heteroaryl, a (eee) substituovaný heteroaryl, (fff) heterocykloalkyl, (cc) -NH-C(O)-, (dd) - NR⁵-C(O)-, kde R⁵ je stejný, jak je definován výše, (ee) -NH-, (ff) -N(CH₃)-, (gg) -0-, (hh) —S(0)_n—, kde n je 0, 1 nebo 2, a (ii) -C (=NH) -NH-,· (b) -CH2-N (-(CH2) s^-R⁷) -CH₂-, kde s - 0, 1 nebo 2 a R⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující (aaa) C₃—C₃alkyl, (bbb) aryl,

.........~’{ččcj substituovaný aryl, (ddd) heteroaryl, a (eee) substituovaný heteroaryl, (c) -CH2-N(-(CH₂)r-M-(CH₂)_s-R⁷)-CH₂-, kde r = 0, 1 nebo 2, s = 0, 1 nebo 2 a M a R⁷ jsou stejné, jak jsou definovány výše, (d) -CH₂- (CH₂) _r-CH₂-, kde r = 0, 1 nebo 2.

Příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou: Sloučenina vzorce (IV) :R¹=methoxy,R²=vodík, A=B=D=E=vodík; Sloučenina vzorce (III) :A=B=E=H, D=benzyl,R¹⁼methoxy, R²=vodík; Sloučenina vzorce (III) :A=B=D=H, E=benzyl,R¹⁼methoxy, R²=vodík;

* · · · * ·· · • *·'

Sloučenina vzorce (III) :B=benzyl,A=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodik; Sloučenina vzorce (III) :A=E=fenyl,B=D=H,R¹=methoxy,R²=vodík; Sloučenina vzorce (III) :A=methyl,B=D=E=H,R^L=methoxy,R²=vodik; Sloučenina vzorce (III) :B=methyl, A=D=E=H, R^x=methoxy, R²=vodik; Sloučenina vzorce (III) :A==D=methyl,B=E=H,R¹=methoxy,R^z=vodík; Sloučenina vzorce (III) :A=E=methyl,B=D=H,R¹=methoxy,R²=vodik; Sloučenina vzorce(III):B=D=H,A a E dohromady je -CH₂CH₂CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂CH₂CH₂CH₂, R¹⁼=methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce (I) :A=B=D=E=vodík,R¹=vodik,R²=vodík;

Sloučenina vzorce (III) :R¹⁼OCH3, R²=H, A=B=D=H, E=-CH2NH₂;

Sloučenina vzorce (III) :R¹⁼OCH3, R²=H, A=B=E=H, D=-CH2NH₂;

Sloučenina vzorce (III) :R^l=OCH₃, R²=H, B=E=H,A a D dohromady je -CH2CH2CH2-;

Sloučenina vzorce (III) :R^X=OCH3, R²=H, B=E=H,A a D dohromady je -CH2OCH₂-;

Sloučenina vzorce (III) :R¹⁼OCH₃, R²=H, B=E=H,A a D dohromady je -CH2NHCH2-;

Sloučenina vzorce (III) :R¹⁼OCH3, R²=H, B=E=H,A a D dohromady je -CH2N(Cbz) -CH₂-/

Sloučenina vzorce (III) iR^OCH^. R²=H,,„B=E=H,.A„a. D., dohromady. j.e. -CH₂N (benzyl)-CH-2-; '· .

Sloučenina vzorce (III) :R^1:=0CH3, R²=H, B=E=H,A a D dohromady j.e -CH₂-N (benzoyl) -CH₂-;

Sloučenina vzorce (III) :R^I=OCH3, R²=H, B=E=H,A a D dohromady je -CH2-N(fenyl-CH₂-CH₂-) -CH₂-;

Sloučenina vzorce (III) :Β^Χ=ΟΟΗ3, R²=H, B=E=H,A a D dohromady je -CH2-N(4-Cl-fenyl-CH₂-) -CH₂-;

Sloučenina vzorce (III) ;R¹⁼OCH3, R²=H, B=E=H,A a D dohromady je -CH2-N (4-pyridyl-CH₂-)-CH₂-;

Sloučenina vzorce(III) iR^OCHs, R²=H, B=E=H,A a D dohromady je -CH₂-N(2-pyridyl-CH₂-)-CH₂-;

• 9 • 9· • ft ft ft • ft ft ft « «

Sloučenina vzorce (III) :R¹⁼0CH₃,

R²=H, B=E=H,A a D dohromady je

-CH₂-NH (3-pyridyl-CH₂-) -CH₂-;

Sloučenina vzorce (III) :R¹⁼OCH₃,

-CH₂-N(4-chinolyl-	ch₂-)	-CH₂-;
Sloučenina vzorce	(III)	^=0013,
Sloučenina vzorce	(III)	:R¹⁼OCH₃,
Sloučenina vzorce	(III)	íR^OCHa,
Sloučenina vzorce	(III)	:R¹=OCH₃,
-CH₂CH₂CH₂CH₂~;
Sloučenina vzorce	(III)	:R^x=OCH₃,
-CH₂CH₂CH₂CH₂-, D=E	:=H;
Sloučenina vzorce	(III)	:R^x=OCH₃,
-CH₂-O-CH₂-;
Sloučenina vzorce	(III)	:R^X=OCH₃,
Sloučenina vzorce	(III)	:R¹⁼OCH_3/
-CH₂-CH₂-CH₂-fenyl·	z
Sloučenina vzorce	(III)	:R^x=OCH₃,
-CH₂-O-CH₂-fenyl-;
Sloučenina vzorce	(III)	:R¹⁼OCH₃,

-CH₂-CH₂- (4-OCH3-fenyl)

Sloučenina vzorce (III) :R¹⁼OCH3, R²=H,A=-CH2-CH2-CH2-fenyl, B=D=E=H; Sloučenina vzorce (III) :R¹⁼OCH3, R²=H,A^-CH₂-O-CH₂-fenyl, B=D=E=H; Sloučenina vzorce (III) zR^OC^, R²=H, A=D=E=H, B=

-CH₂-CÍÍ₂- (4-OCH₃-fenyl) ;

R²=H, B=E=H,A a D dohromady je

R²=H, B=E=H, A=D=CH2-O-CH2-fenyl; R²=H, B=E=H, A=D=CH2-OH;

R²=H, B=E=H,A=D=CH₂-O-fenyl;

R²=H, A=B=H,D a E dohromady je

R²=H, A a B dohromady je

R²=H, A=B=H,D a E dohromady je

R²=H, A=D=E=H,B je -CH₂-CH₂-fenyl-; R²=H, A=D=E=H,B je

R²=H, A=D=E=H,B je

Sloučenina

Sloučenina vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III)

R¹⁼OCH3, R^z=H, A=B=D=H, E=-CH2CH₂Ph; R¹=OCH3, R²=H,A=B=E=H, D=-CH2CH₂Ph; R¹⁼OCH3, R²=H, A=B=D=H, E=-CH2CH₂CH₂Ph ; R¹=OCH3, R²=H, A=B=E=H, D=-CH2CH₂CH₂Ph; R¹⁼OCH3, R²=H,A=-CH2CH₂OPh, B=D=E=H; R^l=OCH3, R²=H,A=-CH2CH₂NH₂, B=D=E=H; R¹⁼OCH3, R²=H,A=-CH2CH₂0H, B=D=E-H; R¹⁼OCH3, R²=H,A=-CH2COOH, B=D=E=H;

4 • · *4 t · · · * *

44» 444* ·

4 4 4 · 4 4 4 4

444 44 «4 44 44 «4

Sloučenina

B=D=E=H;

Sloučenina

-CH₂OCH₂ (4-Cl-fenyl·-)-;

Sloučenina

R^methoxy,

Sloučenina

R²=vodík;

Sloučenina

R²=vodík;

Sloučenina

R²=vodík;

Sloučenina

R²=vodí k;

Sloučenina

R^z=vodik;

Sloučenina

R²=vodík;

Sloučenina

R²=vodík;

Sloučenina

R¹⁼me thoxy,

Sloučenina vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) R²=vodík; vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) R²=vodík; vzorce (III)

R¹⁼OCH3, R²=H,A=-CH2CH₂NH (4'-pyridyl-),

R¹=OCH3, R²=H,A=B=D=H,E=-CH2OH;

R¹=OCH3j R²=H, A=B=E=H, D=-CH2OH;

R¹⁼OCH3, R²=H,A=B=E=H, D=-CH2NHbenzoyl; RMCH₃, R²=H, A=B=E=H, D=-CH2NHbenzyl; R¹⁼=0CH3, R²=H, A=B=D=H, E=-CH₂NHbenzoyl ; R¹⁼OCH3, R²=H, A=B=D=H, E=-CH2NHbenzyl;

R¹=OCH₃, R²=H, B=D=H, E=A=

R^l=OCH3, R^Z=H, A=B=E=H, D=-CH2-N (CH₃) -benzyl; R¹⁼OCH3, R²=H,A=B=D=H, E=-CH2-N (CH₃) -benzyl; R¹⁼OCH3, R²=H,A=B=D=H,E=-CH2-NH-fenyl; R¹⁼OCH3, R²=H,A=B=E=H,D=-CH2-NH fenyl; A=4-ethoxybenzyloxymethyl, B=D=E=H,

A=hydroxymethyl, B=D=E=H, R^x=methoxy,

A=4-benzyloxybenzyl,B=D=E=H, R¹⁼me thoxy,

A=4-hydroxybenzyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy,

A=S-benzylthioxyKLethyl,'B=D-E=^±H, R^x'=m.e thoxy,

A=3-indolylmethyl, B=D=E=H, R^x=methoxy,

A=4- (CBZ-amino)benzyl,B=D=E=H, R^x=me thoxy,

A=4-thiažolylmethyl, B=D=E=H,R^x=me thoxy,

A=4-fluorbenzyloxymethyl, B=D=E=H,

A=4-jodbenzyl,B=D=E=H,R^x=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=3-fluorbenzyioxymethyl, B=D=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=2-fluorbenzyloxymethyl, B=D=E=H,

R^methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(4-kyanbenzyloxy)methyl, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H, D= (4-(t-butyloxykarbonyl)amino)-benzyloxy)methyl, R¹⁼methoxy,R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(4- (dimethylamino)benzyloxy)methyl, R¹⁼methoxy,R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(4-pyridyl)methoxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(2-chlor)benzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(4-chlor)benzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R^z=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(3-chlor)benzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(2-pyridyl)methoxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(3-pyrídyl)methoxymethyl, R^L=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(4-methyl-2-chinolyl)methoxymethyl, Rⁱ⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(2-methoxykarbonyi)benzyl)oxymethyl, R^methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(4-chinolyl)methoxymethyl, R^x=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=D=H,E=(4-pyridyl)methoxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H, D=(2-(N-morfolinyl)ethoxy)methyl, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=benzyloxymethyl,

R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=D=H,E=benzyloxymethyl,

R¹=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce (III):A=B=E=H,D=(4-methoxy)benzyloxymethyl, R¹=methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=2-fenoxyethyl,

R¹=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(2-(benzyloxy)ethyl,

R^x=methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(4-methyl-l-piperazinyl)methyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=N-methyl-N-benzylaminoethyl·, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=N-morfolinylmethyl,

R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(1-piperidinyl)methyl, R¹=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(N,N-dimethyl)aminomethyl), R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=hydroxymethyl,

R^methoxy, R²=vodík;

'Sloučenina' vzorce (ΪΪΪ) :A=B-E=H, D=(methylthioxy)methoxymethyl, · R¹⁼methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=3,5-dimetoxybenzyloxymethyl, R¹⁼met hoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=4-fluorbenzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=2-fluorbenzyloxymethyl, R¹=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=4-brombenzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=2-brombenzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

* ··

Sloučenina vzorce(III):Α=Β=Ε=Η,D=3-brombenzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H, B a E dohromady je -CH₂CH₂CH₂CH₂-, R^methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H, B a E dohromady je -CH₂CH₂CH₂-, R^methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H, B a E dohromady je -CH₂OCH₂-, R^methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H, B a E dohromady je -CH₂-NH-CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina- vzorce(III):A=D=H, B a E dohromady je

-CH₂-N (benzyl) -CH₂-, R¹⁼methoxy,R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H, B a E dohromady je

-CH₂-N(fenyl-CH₂-CH₂-CH₂-) -CH₂-, R¹⁼methoxy_r R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂-N (f enyl-CH₂-CH₂-CH₂-) -CH₂-, R^methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂-N (fenyl-CH (CH₃) -) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N(CH₃)-)-CH₂-, R^methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂-N(CH₃CH₂) -CH;-, R^=methoxy_zR²=ypdík;„..., .......

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N (allyl) -CH₂-, R^x=methoxy,R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N (propargyl) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodik; Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH2-N (4-NO2-fenyl-CH2-CH2) -CH2-, R^x=methoxy,R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a-D dohromady je -CH2-N (2-NO₂-fenyl-CH₂-CH₂) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N(3-N0₂-fenyl-CH₂-CH₂) -CH₂-, R^x=methoxy, R²=vodik; Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je · · · 0 0 * · ·· *90 * · · · · ··· • · * 9 0 • · ·· · 0

-CH₂-N(4-NH₂-fenyl-CH₂-CH₂) -CH₂-, R^methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂-N (4-NH- (acetyl) -fenyl-CH₂-CH₂) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodik; Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N (2-NO₂-benzyl-SO₂) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):E=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N (CHO)-CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂-N(acetyl) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂-N(2-methoxyethyl) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady, je'

-CH₂-N(2,2-dimethoxyethyl)-CH₂-, R¹=methoxy,R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III);B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂-N (2-fénoxyethyl) -CH₂-, R^methoxy,R²=vódik;

Sloučenina vzorce (III) :B=E=H, A a D dohromady j'e

-CH₂-N (2-dimethylamino) ethyl)-CH₂-, R^r=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂-N (2-ethoxykarbonyl) ethyl) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=D=E=H, A=N-benzylaminomethyl,

R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=D=E=H, A=Ngbenzy1-N-methylaminomethyl,_________

R¹=methox-y,R²=vodík·;..........-........................ ~

Sloučenina vzorce(III):D=E=H, A=N-benzyl-N-methylaminomethyl,

B=fenylthiomethyl, R¹⁼methoxy,R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):D=E=H, A=N-benzyl-N-methylaminomethyl, B=methyl, R^;=methoxy,R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):D=E=H, A=dimethylaminomethyl,....

B=fenylthiomethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):D=E=H, A=dimethylaminomethyl, B=methyl, R¹⁼methoxy,R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=D=E=H, A=(4-chinolyl)karboxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=D=E=H, R^methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):B=D=E=H, R^methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

A=(4-pyridyl)karboxymethyl,

A=benzoyloxymethyl,

A=4-nitrobenzoyloxymethyl,

A=4-chlorbenzoyloxymethyl,

A=(2-chinolyl)karboxymethyl,

Sloučenina vzorce(III):B=D=E=H, A= (l-methyl-2-indolyl)karboxymethyl, R¹⁼methoxy,R^z=vodík; Sloučenina vzorce(III):B=D=E=H, A=(4-indolyl)karboxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III);B=D=E=H, A=(2-indolyl)karboxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):B=D=H, A=E=benzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(IIIj :A=E=H, B=D=(4-chlor)benzyloxymethyl, R'=methoxy, R²=vodík; a

Sloučenina vzorce(III);B-E=H, A=D=(4-chlor)benzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodik.

Vybraná skupina výhodných sloučenin zahrnuje:

Sloučenina vzorce(III):A=benzyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy,R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):A=4-jodbenzyl,B=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):A=benzyloxymethyl,B=D=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=benzylthioxymethýl, B=D=E'=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=benzoyloxymethyl, B=D=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=4-fluorbenzyloxymethyl, B=D=E=H, R¹⁼me thoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=3-fluorbenzyloxymethyl, B=D=E=H, R¹⁼me thoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):A=2-fluorbenzyloxymethyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=(4-chinolyl)karboxymethyl, B=D=E=H, R¹⁼me thoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):A=(4-pyridyl)karboxymethyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodik; .

Sloučenina vzorce(III):A=(4-indolyl)karboxymethyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):A=4-nitrobenzoyloxymethyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=4-chlorbenzoyloxymethyl, B=D=E=H, R^x=methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=benzoyloxymethyl, B=D=E=H,

R¹-methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):A=hydroxymethyl, B=D=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):A=4-thiazolylmethyl, B=D=E=H,

Rⁱ⁼me thoxy, R^z=vodík;

Sloučenina vzorce (LII).: A=3-indolylmethyl, B=D=E=H·, R^x=methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce (III) :B=benzyl, A=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodik; Sloučenina vzorce(III):B=benzyloxymethyl,A=D=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):D=hydroxymethyl,A=B=E=H,

R^x=methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce (III) : D=benzyl,A=B=E=H, R¹⁼=methoxy, R²=vodík; Sloučenina vzorce(III);D=benzyloxymethyl,A=B=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodik;

» • · * 0 t 0·*0 0 t • 0 0 0 0 •000 0 00 00

0 · • »·0 · w · »

0 ·

0 0 0 «0 00

Sloučenina vzorce(III):D=(2-pyridyl)methoxymethyl,A=B=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodi k;

Sloučenina vzorce(III):D=(3-pyridyl)methoxymethyl,A=B=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):D=(4-pyridyl)methoxymethyl,A=B=E=H, R^x=me thoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):D=(4-kyan)benzyloxymethyl,A=B=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodi k;

Sloučenina vzorce(III):D=(2-fluor)benzyloxymethyl,A=B=E=H, R¹⁼me thoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):D=(2-chlor)benzyloxymethyl,A=B=E=H, R¹⁼=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce (III) :D= (4-chlor)benzyloxymethyl·, A=B=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):D=(2-brom)benzyloxymethyl,A=B=E=H,

R¹⁼me thoxy, R^z=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):D=(4-chinolyl)methoxymethyl,A=B=E=H, R¹⁼me thoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce (III) :E=benzyl,A=B=D=H,R¹=methoxy,R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):E=(4-pyridyl)methoxymethyl,A=B=D=H, Sloučenina vzorce(III):E=benzyloxymethyl,A=B=D=H,

R¹=methoxy,R²=vodík;- —........... .. ......................................

Sloučenina vzorce(ilí):E=dimethylaminomethy1,Á=B=D=H,

R^x=me thoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=E=(4-chlor)benzyloxymethyl, B=D=H, R¹⁼me thoxy, R²=vodí k?

Sloučenina vzorce(III):A=E=methyl, B=D=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):A=D=methyl, B=E=H, R¹⁼methoxy,R²=vodik; Sloučenina vzorce(III):B=E=H,' A a D dohromady je -CH₂CH₂CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H, B a E dohromady je -CH₂CH₂CH₂-, R¹⁼methoxy, R^z=vodik;

• 44 · 4 « * · 44 4 • 44· 4 · » » • 4 4 4 ··

4·· 44 *4 ··

A a D dohromady je -CH₂CH₂CH₂CH₂-,

B a E dohromady je -CH₂CH₂CH₂CH₂-,

A a D dohromady je -CH₂OCH₂-,

B a E dohromady je -CH₂OCH₂-,

A a D dohromady je -CH₂NHCH₂-,

B a E dohromady je -CH₂NHCH₂-,

Sloučenina vzorce(III):B=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H,

Rⁱ⁼me thoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H,

R^me thoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H,

R¹⁼me thoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H,

R¹⁼me thoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H,A a D dohromady je -CH₂N (benzyl) CH₂~, R¹⁼me thoxy, R^z=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H,B a E dohromady je -CH₂N (benzyl) CH_Z-, R¹⁼methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂N (4-nitro-fenyl-CH₂CH₂) CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E-H, A a D dohromady je “CH₂N (3-nitro-fenyl-CH₂CH₂) CH₂~, R^methoxy,R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂N (4-NH (acetyl)-fenyl-CH₂CH₂) CH₂-, R¹=methoxy,R²=vodík;

Sloučenina-vzorce (III) :B=E=H-, A--a D dohromady je ..........

-CH₂N (fenyl-CH₂CH₂CH₂) CH₂-, R^methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III);A=D=H, B a E dohromady je -CH₂N (fenyl-CH₂CH₂CH₂) CH₂-, R¹⁼methoxy, R^z=vodík;

Sloučenina vzorce(I):A=B=D=E=vodík, R¹⁼vodík, R²=vodík; a Sloučenina vzorce (IV) :R¹⁼methoxy, R²=vodík, A=B=D=E=vodík.

Jiným předmětem předkládaného vynálezu je způsob přípravy tricyklických makrolidových derivátů majících vzorce:

o (IV), • ··· · · ·· • 4 β σι 4 « 9 9 • · * ♦ · 4 4 ·*· 44 99 99 • · · 9 • 4 9 « »44 *44 ♦ 4 kde A, Β, D a Ε jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující:

(a) vodík, (b) Ci-C₆alkyl, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující:

(i) aryl;

(ii) substituovaný aryl;

(iii) heteroaryl;

(iv) substituovaný heteroaryl;

(v) heterocykloalkyl;

(vi) hydroxy;

(vii) Ci-C₆alkoxy;

(viii) halogen vybraný z Br, Cl, F nebo I.; a (ix) NR³R⁴, . kde R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a Ci-Cealkyl, nebo tvoří R³ a R⁴ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -0-, -NH-, -N- (Ci~C₆alkyl-)-, -N(aryl-Ci-C₆alkyl-)-,

-N (substituovaný aryl-Ci-Cgalkyl-) ' -N (heteroaryl-Ci-C₆alkyl-) -, -Nfsubstituovaný heteroaryl-Ci-Cgalkyl-)- a -S- nebo —S (O)_n-, kde n je 1 nebo 2, (c) C₃-C₇cykloalkyl; .

......... ... (ď)...ar.y.l;_______________’........................................... .......

(ej substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl;

(h) heterocykloalkyl; a (i) skupina vybraná z bodu (b) , výše, dále substituovaná -ΜΕ⁵, kde M je vybrán ze skupiny zahrnující (aa) -C(0)-NH-, (bb) -NH-C(O)-, (CC) -NH-, (dd) -N(CH₃)-,

W * • ·♦·	• · » V • · M	• « • ·	• · • ·
« · · «· ··	• · · · ♦ ♦ 9»	« »·	• ··

(ee) -Ο-, (ff) -S(O)_n-, kde n je 0, 1 nebo 2, (gg) -C(=NH)-NH-, (hh) -C(0)-0-, (ii) -O-C(O)-, a (jj) -O-C(O)-NH-, (kk) -NH-C(O)-0-, a (11) -NH-C(O)-NH-, a R⁵ je vybrán ze skupiny zahrnující (aaa) Ci-Cgalkyl, volitelně substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (i) aryl, (ii) substituovaný aryl, (iii) heteroaryl, a (iv) substituovaný heteroaryl, (bbb) aryl, (ccc) substituovaný aryl, (ddd) heteroaryl, (eee) substituovaný heteroaryl, a (fff) heterocykloalkyl, nebo jakýkoliv pár substituentů vybraný z AB, AD, AE, BD, BE nebo -*--DE-t'voTí^S'pólu'·'s^á^óměrm nebd^áromyT^na kteTé jsou navázány,__3- až

7-členný kruh, který může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující

-0-,

-NH-,

-N-ÍCi-Cgalkyl-)-,

-N (aryl-Ci-Cgalkyl-).

-N (substituovaný aryl-Ci~C₆alkyl-) -,

-N(heteroaryl-Ci-Cgalkyl-)

-N (substituovaný heteroaryl-Ci-Cealkyl-) -, -Ξ- nebo -S(0)_n~, kde n je 1 nebo 2, -C(O)~NH-,

♦. ·< · • ·«

···

*·

-C(O)-NR⁵, kde R⁵ je definován výše, -NH-C(O)-,

-NR⁵-C(O)-, kde R⁵ je definován výše, a -C(=NH)-NH,

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující (a) vodík, (b) hydroxy, (c) -O-Ci-C₃-alkyl, (č) -0-C₃-C₅-cykloalkyl, (e) -Ó-Ci-C₃-alkyl-C₃-C₅-cykloalkyl, (f) -O-C(O)-Ci-C₃-alkyl, (g) -O-CÍOJ-O-Ci-Cs-alkyl, (h) -0-C(0)-NH-Ci“C₃-alkyl,

Z jé hydroxylová skupina nebo chráněná hydroxylová skupina; s podmínkami, že když se jedná o sloučeninu vzorce (I), (II) nebo (III), tak A, B, D a E nesmí být všechny vodík, D a E nesmí být Ci-C₃alkyl, pokud jsou A a B vodík, ani nesmí být jeden z D a E vodík a druhý Ci~C₃alkyl, pokud jsou A a B vodík; kde uvedený, způsob obsahuje (a) reakci sloučeniny mající vzorec _ _____ ..

(sloučenina (2) schématu 1) • a · ··· ♦ · a • · ·· • · »· ft ·· • · • · · • · • · · • · ·* »·

(sloučenina (7) .schématu 3), nebo

(sloučenina (9) schématu 4) v příslušném pořadí, kde R¹ je definován výše a R² je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu, s baží a potom reakci s karbonyldiimídazolem v aprotickém rozpouštědle, za zisku prvních meziproduktů majících vzorce:

o (sloučenina (3) schématu 1) • ·« • · ·* « * » * • · «·♦ · · · « »·* «40 • · * · » φ _β » * · · · «« « φ

Φ « * · • ··

(sloučenina (6) schématu 2), (sloučenina (8) schématu 3), nebo (sloučenina (10) ve scématu 4 v příslušném pořadí, kde R¹ a R² jsou. definovány výše;

(b) reakci prvních meziproduktů (3), (6), (8), nebo (10) se 'sl*buč e n ino^:íTV žbr ce: — e„.V^nh‘

NH, kde A, B, D a E jsou definovány výše, za zisku bicyklických druhých meziproduktů majících vzorce:

w · ··« «·« • · ·· • ♦ · · · » * · ♦ · «· » v • · ·· a

·«

(sloučenina (15) schématu 7),

(sloučenina (23) schématu 11) v příslušném pořadí, kde R¹ a R² jsou definovány výše, » · ·

00· (c) odstranění chránících skupin z druhých meziproduktů (11), (15), (19) nebo (23) reakcí s methanolem nebo ethanolem v případě, že OR/ je ester, nebo s fluoridem v THF nebo v acetonitrilu v případě, že R² je trialkylsilylová skupina, během až 24 hodin, za zisku třetích meziproduktů:

0*0

(sloučenina (12.) schématu 5)

(sloučenina (16) schématu 7),

CHj (sloučenina (20) schématu 9), nebo

(sloučenina (24) schématu 11) v příslušném pořadí, a (d) cyklizaci uvedených třetích meziproduktů (12), (16), (20) nebo (24) reakcí s ředěnou kyselinou po dobu 4 .hodin až.10 dní, za zisku požadovaných sloučenin (I), (II), (III) nebo (IV) uvedených výše.

Jiným předmětem předkládaného vynálezu je alternativní způsob přípravy tricyklických makrolidových derivátů majících vzorce:

O «Μ

, (II),

• (III)¹

kde A, B, D a E jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující:

(a) vodík, (b) Ci-C₆alkyl, jak je definován dále, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující:

(i) aryl, jak je definován dále;

(ii) substituovaný aryl, jak je definován dále;

(iii) heteroaryl, jak je definován dále;

(iv) substituovaný heteroaryl, jak je definován dále;

(v) heterocykloalkyl, jak je definován dále;

(vi) hydroxy* (vii) Ci-C_Ěalkoxy, jak je definován dále;

(viii) halogen vybraný z Br, Cl, F nebo I; a (ix) NR³R⁴, kde R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a Ci-Cealkyl, nebo tvoří R³ a R⁴ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -0-, -NH-, -N-(Ci-C_Ěalkyl-)-, -N (aryl-Ci-C₆alkyl-)

-N(substituovaný aryl-Ci-Cgalkyl-) -, -N(heteroaryl-Ci-C₆alkyl-)

-N(substituovaný heteroaryl-Ci-C_Éalkyl-) - a -S- nebo -S(0)_n-, kde n je 1 nebo 2, (c) C₃-C7cykloalkyl;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl;

(h) heterocykloalkyl; a (i) skupina vybraná z bodu (b), výše, dále substituovaná -ΜΗ⁵, kde M je vybrán ze skupiny zahrnující (aa) -C(0)-NH-, (bb) -NH-C(O)-,

....................(cc.L. -NHr,,__________________________________.............................

·....... (dd) -N(CH₃)-, ........ - (ee) -0-, (ff) -S(0)_n-, kde n je O, 1 nebo 2, (gg) -C(=NH)-NH-, (hh) -C(0)-0-, (li) -O-C(O)-, a (jj) -O-C(O)-NH-, (kk) -NH-C(O)-O-, a (11) -NH-C(O)-NH-, a R⁵ je vybrán ze skupiny zahrnující aaa • * » ♦ · a • a · a · · a « « a a a

(aaa)	Ci-C₆alkyl, volitelně substituovaný
substituentem vybraným ze skupiny zahrnující
(i)	aryl,
(ii)	substituovaný aryl,
(iii	.) heteroaryl, a
(iv)	substituovaný heteroaryl,
(bbb)	aryl,
(ccc)	substituovaný aryl,
(ddd)	heteroaryl,
(eee)	substituovaný heteroaryl, a
(fff)	heterocykloalkyl,
nebo
jakýkoliv pár	substituentů vybraný z AB, AD, AE, BD, BE nebo
DE tvořící spoiu s	atomem nebo atomy, na které jsou navázány, 3-

až 7-členný kruh, který může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující

-0-,

-NH-,

-N-(Ci-C₆alkyl-)-,

-N (aryl-Ci-C₆alkyl-)-,

-N (substituovaný aryl-Ci-Cgalkyl-) -,

-N (heteroaryl-Ci-Cgalkyl-)

.....-N (substituovaný heteroaryl-Ci-.C₆alky.l-.).-, ..................... ·

-S- nebo -S(O)_n-, kde n je 1 nebo 2,

-C(O)-NH-,

-C(O)-NR⁵, kde R⁵ je definován výše,

-NH-C(O)-,

-NR^S-C(O)-, kde R⁵ je definován výše, a -C(=NH)-NH,

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující (a) vodík, (b) hydroxy, (c) -O-Ci-C₃-alkyl, (d) -0-C3~C₅-cykloalkyl, ,,, ···. ....

* ··· · · ·· · »· · ,, , * · ·· · · ··· β·Β **,·*·· * · ··· ·· * ·· ·· «· (e) -0-Ci-C₃-alkyl-C₃-C₅-cykloalkyl, (f) -O-C(O)-C₁-C₃-alkyl_z (g) -O-C(O)-O-Ci-C₃-alkyl, (h) -O-C(O)-NH-Ci-C₃-alkyl,

R² je vodík nebo chránící skupina pro hydroxylovou skupinu, jak jsou definovány dále; a je hydroxylová skupina nebo chráněná hydroxylová skupina; s podmínkami, že když se jedná o sloučeninu vzorce (I), nebo (III), tak A, B, D a E nesmí být všechny vodík, D a E nesmí být Ci-C₃alkyl, pokud jsou A a B vodík, ani nesmí být jeden z D a E vodík a druhý Ci-C₃alkyl, pokud jsou A a B vodík; kde uvedený způsob obsahuje (a) reakci sloučeniny mající vzorec

o sloučenina (7) schématu 3), nebo

(sloučenina (9) schématu 4) v příslušném pořadí, kde R¹ je definován výše a R² je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu, s baží, za zisku prvních meziproduktů majících vzorce:

(sloučenina (3) schématu 1) (sloučenina (6) schématu 2), (sloučenina (8) schématu 3), nebo « *«

(sloučenina (10) schématu 4) v příslušném pořadí, kde R¹ a R² jsou definovány výše;

(b) reakci uvedených prvních meziproduktů (3), (6), (8), nebo (10) se sloučeninou vzorce:

kde A, B, D a E jsou definovány výše, za zisku bicyklických druhých meziproduktů majících vzorce:

(sloučenina (14) schématu 6, Y=OH)

(sloučenina (18) schématu 8, Y=0H) *·· ··· « »« a 9 a • « a «·« aa a i* a «a · a • a a »· aa aa

(sloučenina (22) schématu 10, Y=OH), nebo

(sloučenina (26) schématu 12, Y=OH) v příslušném pořadí, ^c) ^reaK?·^...hydroxylových skupin . uvedených bicyklických. .druhých --mezip-rodu-ktů· (-1-4-)-,--(-18)-, -(-22j— a ~(-2'6j za použití zpracování' trifenylfosfinem a difenylfosforylazidem-DEAD v tetrahydrofuranu, za podmínek Mitsunobuovy reakce, za zisku třetích meziproduktů:

(sloučenina (14) schématu 6, Y=N₃)

o (sloučenina (22) schématu 10, Y=N₃) ,

(sloučenina (26) schématu 12, Y=N₃) v příslušném pořadí;

(d) redukci třetích meziproduktů majících azido-skupinu, za přípravy čtvrtých meziproduktů majících vzorce:

o (sloučenina (12) schématu 6) * φφφ • 9 9

9

Ο ’ (sloučenina (20) schématu 10), nebo

(sloučenina (24) schématu 12), v příslušném pořadí; a (d) cyklizaci uvedených čtvrtých meziproduktů (12), (16), (20) nebo (24), ve kterých je Y amino-skupina, reakcí s ředěnou kyselinou, v oorganickém. rozpouštědle, výhodně v ethanolu nebo propanolu, po dobu 4 hodin až 10 dní, za zisku požadovaných sloučenin (I), (II), (III) nebo (IV) uvedených výše.

V alternativním provedení alternativního způsobu uvedeného výše může. být třetí meziprodukt připraven dvoustupňovým postupem

ΑΠ ·»♦♦···

4U ···«« · * «· ·<

(za vynechání stupně (c)), který obsahuje (1) reakci hydroxylová skupiny bicyklického druhého meziproduktu s alkylsulfonylchloridem nebo arylsulfonylchloridein, anhydridem kyseliny alkyl- nebo arylsulfonové nebo anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v aprotickém rozpouštědle při -78 °C az pokojové teplotě za zisku odpovídajícího sulfonatu, a (2) reakci uvedeného sulfonatu s azidem lithným nebo azidem sodným v aprotickém rozpouštědle při 0 °C až 100 °C za zisku třetího meziproduktu.

Definice:

Termíny Ci-C₃alkyl nebo Ci-C₆alkyl označují nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo s rozvětveným řetězcem odvozené od uhlovodíkové skupiny obsahující od jednoho do třech nebo od jednoho do šesti atomů uhlíku, v příslušném pořadí. Příklady Ci-C₃alkylový/radikálů zahrnují methyl, ethyl, propyl a isopropyl a příklady Ci-C₆alkýlových radikálů zahrnují, ale nejsou omezeny na, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, neopentyl a n-hexyl.

Termín Ci-C_Ěalkoxy jak je zde použit, značí________ _______

C₁-C₆alkylovo.u skupinu,—jak byl-a definována -výšenavázanou n'a základní molekulu prostřednictvím atomu kyslíku. Příklady CiC₆alkoxy skupiny zahrnují, ale nejsou omezeny na, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-butoxy, neopentoxy a nhexoxy skupiny.

Termín Ci-C₃alkylamino, jak je zde použit, označuje jednu nebo dvě Ci-C₃alkylové skupiny, jak byly definovány výše, připojené na základní molekulu prostřednictvím atomu dusíku.. Příklady Cj-Caalkylamino zahrnují, ale nejsou omezeny na, » * methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino a propylamino.

Termín aprotické rozpouštědlo, jak je zde použit, označuje rozpouštědlo, které je relativně inertní z hlediska protonové aktivity, t.j., nepůsobí jako donor protonu. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na, uhlovodíky, jako je hexan a toluen, například halogenuhlovodíky, jako je například methylenchlorid, ethylendichlorid, chloroform a podobně, heterocyklické sloučeniny, jako je například tetrahydrofuran a Nmethylpyrrolidon, a ethery jako je diethylether, bismethoxymethylether. Takové sloučeniny jsou odborníkům v oboru dobře známé, stejně jako to, která jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi jsou výhodná pro určité sloučeniny a reakční podmínky, v závislosti na faktorech jako je například rozpustnost činidel, reaktivita činidel a výhodné rozmezí teplot. Další popis aprotických rozpouštědel je uveden v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, jako je například: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. vydání, Vydaná John A. Riddick et al., Svazek II, v Techniques-of Chemistry Series, John Wiley and Sons, NY, 1986. ' _______Termín Jlaryiy—jak.·. je -zde·· použit·,·· označuje· nesubstituované--------------karbocyklické aromatické skupiny, včetně, ale bez omezení, fenyl,

1- nebo 2-naftyl a podobně..

Termín C3“C₅cykloalkyl- a C3~C7cykloalkyl označuje karbocyklické skupiny o 3 až 5 a nebo 3 až 7 atomech uhlíku, v příslušném pořadí, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, a cykloheptyl.

Termín Ci-C₃alkyl-C₃-C₅cykloalkyl označuje C₃-C₅-cykloalkylový radikál, jak je definován výše, navázaný na C₁-C₃alkylový radikál * >

ti ti ti··* ti · ··· ·· ·· ·· ·· ·· prostřednictvím odstranění atomu vodíku na druhé uvedené sloučenině.

Termín halogen jak je zde použit, označuje atom vybraný z fluoru, chloru, bromu a jodu.

Termín heteroaryl, jak je zde použit, označuje cyklický aromatický radikál mající od pěti do deseti atomů v kruhu, kdy jeden atom kruhu je vybrán z S, O a N; nula, jeden nebo dva atomy kruhu jsou další heteroatomy nezávisle vybrané z Ξ, 0 a N; a zbylé atomy kruhu jsou uhlíky, kdy radikál je navázán na zbytek molekuly-přes jakýkoliv atom kruhu; příkladem je pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thizolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiofenyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl a podobně.

Termín heterocykloalkyl, jak je zde použit, označuje nearomatický částečně nenasycený nebo plně nasycený 5-, 6- nebo 7-členný kruh nebo bi- nebo tricyklické skupiny obsahující kondenzované šesti-členné kruhy mající od jednoho do tří heteroatomu volitelně vybraných z kyslíku, síry a dusíku, kde (i) každý 5-členný kruh má 0 až 1 dvojnou vazbu a každý 6-členný kruh má 0 až 2 dvojné vazby, (ii) heteroatomy dusíku a síry mohou být volitěTně oxidovaný, *(iii) dusíkový heteroatom může_.být. voli.t.elně_......

kvarternizován, a (iv) kterýkoliv z výše- uvedených heterocyklických kruhů může být kondenzován na benzenový kruh. Příklady heterocyklů zahrnují, ale nejsou omezeny na, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl a tetrahydrofuryl.

•9 * ··· ·· ·· · ··

Termín chránící skupina pro hydroxylovou skupinu ”, jak je zde použit, označuje snadno odstranitelnou skupinu, o které je známo, že chrání hydroxylovou skupinu před nežádoucí reakcí v průběhu syntézy a která je selektivně odstranitelná. Použití chránících skupin pro hydroxylovou skupinu je dobře známé v oboru chránění skupin před nežádoucími reakcemi v průběhu syntézy a je známo mnoho takových chránících skupin, viz například T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York (1991). Příklady chránících skupin pro hydroxylovou skupinu zahrnují, ale nejsou omezeny na, methylthiomethyl, t-dimethylsilyl, t-butyldifenylsilyl, acyl substituovaný aromatickou skupinou a podobně.

Termín chráněná hydroxylová skupina označuje hydroxylovou skupinu chráněnou chránící skupinou pro hydroxylovou skupinu jak je definována výše, včetně nepříklad benzoyl, acetyl, trimethylsilyl, triethylsilyl a methoxymethyl skupin.

Termín protogenní organické rozpouštědlo, jak je zde použit, označuje rozpouštědlo, které má tendenci poskytovat proton, jako jsou alkoholy, například methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol a podobně.Taková rozpouštědla.

jsou..odborníkům v .oboru dobře -známá--a- je také známo', že.....

jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi jsou·vhodná pro určité sloučeniny a reakční podmínky, v závislosti na faktorech jako je například rozpustnost činidel, reaktivita činidel a výhodné rozmezí teplot. Další popis aprotických rozpouštědel je uveden v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, jako je například: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. vydání, vydaná John A. Ríddick et al., Svazek II, v Techniques of Chemistry Series, John Wiley and Sons, NY, 1986.

· φ φ * « ο · «φφ φφ ·Φ

Termín substituovaný aryl, jak je zde použit, označuje arylovou skupinu jak je zde definována substituovanou nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br, F, I, OH,

N0₂, CN, C(0) -Ci-C_ealkyl, C(O)-aryl, C (0)-heteroaryl, C0₂-alkyl, C0₂-aryl, CO₂-heteroaryl, C0NH₂, CONH-Ci-C_ealkyl, CONH-aryl, CONHheteroaryl, OC(0)-Ci-Cgalkyl, 0C(O)-aryl, OC(O)-heteroaryl, 0C0₂alkyl, 0C0₂-aryl, 0CO₂-heteroaryl, OCONH₂, OCONH-Ci-C_Éalkyl, OCONHaryl, OCONH-heteroaryl, NHC (O)-Ci-C₆alkyl, NHC(0)-aryl, NHC(O)heteroaryl, NHCO₂-alkyl, NHC0₂aryl, NHC0₂~heteroaryl, NHC0NH₂, NHCONH-Ci-C₆alkyl, NHCONH-aryl, NHCONH-heteroaryl, SO₂-C₁-C₆alkyl, S0₂-aryl, SO₂-heteroaryl, SO2NH2, SO₂NH-Ci-C₆alkyl, S0₂NH-aryl, S0₂NH-heteroaryl, Ci-C₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl, CF₃, CH₂CF₃, CHC1₂, CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, CH2SO2CH3, aryl, heteroaryl, benzyl, benzyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, Ci-C₆alkoxy, methoxymethoxy, methoxyethoxy, amino, benzylamino, arylamino, heteroarylamino, Ci-C₃alkylamino, thio, arylthio, heteroarylthio, benzylthio, C_xCgalkylthío nebo methylthiomethyl.

.Termín substituovaný heteroaryl, jak je zde použit, označuje heteroarylovou skupinu jak je zde definována substituovanou nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br,

F, I, OH, N0₂, CN, C (0)-Ci-C₆alkyl, C (OHaryl·,^ C (0)-heteroaryl, COz-alkyL, ..C0₂-ar.y-l-, -C0₂-heteroa-ry-l·,·- eONH_ž,- CONH-CT^C₆alkyl·, 'CONH- ” aryl, CONH-heteroaryl, OC(0)-Ci-Cgalkyl, 0C(0)-aryl, 0C(0)heteroaryl, 0C0₂-alkyl, 0C0₂-aryl, 0C0₂-heteroaryl, OCONH₂, OCONHCi-C₆alkyl, OCONH-aryl, OCONH-heteroaryl, NHC (0)-Ci-Cealkyl,

NHC (0)-aryl, NHC (0)-heteroaryl, NHCO₂-alkyl, NHC0₂aryl, NHC0₂heteroaryl, NHC0NH₂, NHCONH-Ci-C₆alkyl, NHCONH-aryl·, NHCONHheteroaryl, SO₂-Ci-C₆alkyl, S0₂-aryl, S0₂-heteroaryl,' SO₂NH₂, S0₂NHCi-Cealkyl, S0₂NH-aryl, S0₂NH-heteroaryl, Ci-C₆alkyl, C₃C₆cykloalkyl, CF₃, CH₂CF₃, CHC1₂, CH₂0H, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, aryl, heteroaryl, benzyl, benzyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, C_xC₆alkoxy, methoxymethoxy, methoxyethoxy, amino, benzylamino, • Μ arylamino, heteroarylamino, Ci-C3alkylamino, thio, arylthio, heteroaryl thio, benzyl thio, Ci.-C₆alkylthío nebo methylthiomethyl.

Termín substituovaný hetercykloalkyl, jak je zde použit, označuje heterocykloalkylovou skupinu, jak je zde definována, substituovanou nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku Cl, Br, F, I, OH, NO₂, CN, C (O)-Cx-C₆alkyl, C{O)-aryl,

C (0)-heteroaryl, C0₂-alkyl, C0₂-aryl, C0₂-heteroaryl, C0NH₂, CONHCi-C₆alkyl, CONH-aryl, CONH-heteroaryl, OC (0) -Ci-C₆alkyl, 0C(0)aryl, OC (O)-heteroaryl, 0C0₂-alkyl, 0C0₂-aryl, 0C0₂-heteroaryl, OCONH₂, 0C0NH-Ci-C₆alkyl, OCONH-aryl, OCONH-heteroaryl, NHC(O)-CiC₆alkyl, NHC(0)-aryl, NHC(0)-heteroaryl, NHCO₂-alkyl, NHC0₂aryl, NHCO₂-heteroaryl, NHC0NH₂, NHCONH-Ci-C₆alkyl, NHCONH-aryl, NHCONHheteroaryl, SO₂-Ci-C₆alkyl, SO₂-aryl, S0₂-heteroaryl, SO₂NH₂, SO₂NHCi-C₆alkyl, S0₂NH-aryl, S0₂NH-heteroaryl, Ci-Cgalkyl, C₃C₆cykloalkyl, CF₃, CH₂CF₃, CHC1₂, CH₂0H, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, aryl, heteroaryl, benzyl, benzyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, CjC₆alkoxy, methoxymethoxy, methůxyethoxy, amino, benzylamino, arylamino, heteroarylamino, Ci-C₃alkylamino, thio, arylthio, heteroarylthio, benzylthio, Ci-C₆alkylthio nebo methylthiomethyl.

Ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu může existovat .mnoho, c.enter as.yme.trie.· Pokud není.-uvedeno jinak,—zahrnuje..........

předkládaný vynález různé stereoizomery a jejich směsi. V souladu s tím, pokud je vazba znázorněna vlnovkou, tak může představovat směs stereo-orientací nebo jednotlivý izomer v určené nebo neurčené orientaci.

Jak je zde použit, označuje termín farmaceuticky přijatelné soli ty soli, které jsou, podle lékařských znalostí, vhodné pro použití v kontaktu s tkáněmi lidí a nižších živočichů bez nežádoucí toxicity, dráždění, alergické odpovědi a podobně, a které mají přijatelný poměr zisk/riziko. Farmaceuticky přijatelné a a « a ·» · · a a·· a » a * ·· soli jsou v oboru dobře známé. Například, S.M. Berge et al. popisuje podrobně farmaceuticky přijatelné soli v J.

Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), což je zde uvedeno jako odkaz. Soli mohou být připraveny ín šitu během konečné izolace a přečištění sloučenin podle předkládaného vynálezu, nebo mohou být připraveny separátně reakcí volné bazické funkce s vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických adičních solí s kyselinami jsou soli amino skupiny tvořené s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová a kyselina chloristá, nebo s organickými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina štavelová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová nebo kyselina malonová nebo soli tvořené jinými způsoby jako je iontová výměna. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, kyselý síran, boritan, butyrat, kafran, kafr-sulfonat, citrát, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsíran, ethansulfonat, formiat, fumarat, glukoheptanoat, giycerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, jodovodík, 2-hydroxyethansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauryl síran, malat, maleinan, malonat, methansulfonát, 2-naftalensulfonat, nikotinat, dusičnan, oleát, šťavelan, palmitat, pamoat, pektinat, ' . . . . , , . Ή-r* ;.ii ”·· Ί ' •Aí'*'*'’ k-ww —· - — - - .irr τ- ·”/-* —· ’ *>-— ” .-n'*’^- ti ·* ’. -Tn ' ‘ ·ι» — ·’ * 'pěřoxbdvbj síran, ”3-fenylpropionat, fosforečnan, pikrat,, .p.ivalať,. _ propionát, stearat, sukcinat, síran, vinan, thiokyanatan, ptoluensulfonat, undekanoat, valerat a podobně. Příklady solí alkalických kovů nebo alkalických zemin zahrnují sodné, lithné, draselné, vápenaté, horečnaté soli a podobně. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, je-li to vhodné, netoxické amoniové, kvarterní amoniové a aminové kationty tvořené s protiionty jako jsou halogeny, hydroxid, karboxylat, síran, fosforečnan, nitrát, nižší alkyl-sulfonat a arylsulfonat.

a a

Jak je zde použit, znamená termín farmaceuticky přijatelný ester estery, které hydrolyzují in vivo a zahrnuje ty estery, které se snadno rozkládají v lidském těle za vzniku původní sloučeniny nebo její soli. Vhodné esterové skupiny zahrnují, například, estery odvozené od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanových, alkenových, cykloalkanových a alkandioových kyselin, ve kterých alkylová nebo alkenylová skupina nemá výhodně více než 6 atomů uhlíku. Příklady výhodných esterů zahrnují formiaty, acetaty, propionaty, butyraty, akrylaty a ethylsukcinaty.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Jak je zde použit, znamená termín farmaceuticky přijatelný nosič netoxický, inertní tuhé, polotuhé nebo kapalné plnivo, ředidlo nebo obalový materiál, nebo jakýkoliv typ pomocného materiálu pro výrobu prostředku. Některými příklady materiálů, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče, jsou cukry jako je· laktosa, glukosa a sacharosa; škroby jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulosa a její deriváty jako' je kařBoxýmeťfiyTčělu’losa' sodná, ethylceíulosa a acetat celulosy; práškový tragant; slad; želatina; talek; přísady jako je kakaové máslo a vosky pro čípky; oleje jako je podzemnicový olej, olej z bavlníkových semen; saflorový olej; sesamový olej; olivový olej; kukuřičný olej a sojový olej; glykoly; jako je propylenglykol; estery jako je ethyloleat a ethyllaurat; agar; pufrovací činidla jako je hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; kyselina alginová; voda prostá pyrogenů; izotonický salinický roztok; Ringerův roztok; ethylalkohol; a roztoky fosfátového pufru, stejně jako mohou být v přípravku obsažena jiná netoxická kluzná činidla jako je lauryl síran sodný a stearan horečnatý, stejně jako barviva, činidla podporující β 9 >

• 9 9«· 9· 9* uvolňování, potahová činidla, sladidla, chuťová korigens a činidla upravující vůni, konzervační činidla a antioxidační činidla, podle rozhodnutí výrobce. Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu může být podán lidem nebo jiným živočichům orálně, rektálně, parenterálně, intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, lokálně (jako pudry, masti nebo kapky), bukálně, nebo v orálním nebo nasálním sprayi.

Kapalné dávkové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulse, mikroemulse, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Kromě aktivních sloučenin mohou kapalné dávkové formy obsahovat inertní ředidla běžně používaná v oboru, jako je například voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla, a emulgační činidla jako je například ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonat, ethylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-bgtylenglykol, dimethylformamid, oleje (konkrétně bavlnikový, podzemnicový, kukuřičný, kličkový, olivový, ricinový a sesamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a sorbitanové estery mastných kyselin a jejich směsi. Kromě inertních ředidel mohou také orální prostředky obsahovat pomocná činidla jako jsou smáčivá činidla, emulgační a suspendační činidla,, .sladidla.,... chuťová-korigens a činidla upravuj ící- vůni-;......Injekční prostředky, například sterilní injekční vodné nebo olejové suspenze, mohou být připraveny způsoby v oboru známými, za použití vhodných dispergačních nebo smáčivých činidel a suspendačních činidel. Sterilní injekční prostředky mohou být také sterilní injekční roztoky, suspenze nebo emulse v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například, jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného.

» i · · ♦ * · ··· ·»· »>·+··» · 0 *· «« *· ♦♦ ·« ··

Kromě toho, jako rozpouštědlo nebo suspendační medium jsou běžně použity sterilní, netěkavé oleje. Pro tento účel může být použit jakýkoliv nedráždivý nětěkavý olej, včetně syntetických mononebo diglyceridů. Dále, v přípravě injekčních prostředků jsou použity ma^né kyseliny jako je kyselina olejová.

Injekční prostředky mohou být sterilizovány, například filtrací přes filtr zachycující bakterie, nebo obsažením sterilizačního činidla ve formě sterilního solidního prostředku, který může být rozpuštěn nebo dispergován ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injekčním mediu před použitím.

Pro prodloužení'účinku léku je často žádoucí zpomalit absorpci léku z místa podkožní nebo intramuskulární injekce. Tohoto cíle může být dosaženo použitím kapalné suspenze krystalického nebo amorfního materiálu se špatnou rozpustnosti ve vodě. Rychlost absorpce léku potom závisí na rychlosti jeho rozpouštění, která může záviset na velikosti krystalů a krystalické formě.

Alternativně je dosažení zpomalené absorpce parenterálně podané lékové formy rozpuštěním nebo suspendováním léku v olejovém vehikulu. Injekční depotní prostředky jsou vyrobeny vytvořením mikroobalové matrice léku v biodegradovatelných polymerech jako je polylaktid-polyglykol.id.._V..-zévi.slos.ti .na poměr-u-léku-ku --·· — polymeru a na charakteru použitého polymeru může být kontrolována rychlost uvolňování léku. Příklady jiných biodegradovatelných polymerů zahrnují póly(ortoestery) a póly(anhydridy). Depotní injekční prostředky jsou také připraveny obalením léku v liposomech nebo mikroemus)lích, které jsou kompatibilní s tkáněmi.

Prostředky pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny smísením sloučenin podle předkládaného vynálezu s vhodnou nedráždivou přísadou nebo nosičem, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk pro čípky, které jsou v pevném stavu při pokojové teplotě, ale v kapalném stavu při tělesné teplotě, a proto tají v rektu nebo ve vagíně a uvolňují aktivní sloučeninu.

Pevné dávkové formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách je aktivní sloučenina smísena s alespoň jednou inertní, farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem, jako je citrát sodný nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnivy jako jsou škroby, laktosa, sacharosa, glukosa, manitol a kyselina křemičitá, b) pojivý, jako je například karboxymethylcelulosa, alginaty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa a arabská klovatina, c) zvlhčovacími činidly jako je glycerol, d) činidly podporujícími rozpadavost jako je agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé křemičitany, a uhličitan sodný, e) činidly zpomalujícími rozpouštění jako je parafin, f) činidly urychlujícími absorpci jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny, g) smáčivými činidly, jako je například cetylalkohol a glycerolmonostearat, h) absorbenfcy jako je například kaolin a bentonitová klovatina, a i) kluznými činidly jako je talek, stearan vápenatý, stearan hořecKtý, pevné

..po.l.yeth.yleng.l.ykol.y, . 1 ary.1. síran sodný-a-· jejich· směsi. -V -případě-kapslí, tablet a pilulek může dávková forma také obsahovat pufrovací činidla.

Prostředky v pevné formě podobného typu mohou být také použity jako náplně do kapslí z měkké nebo tuhé želatiny, za použití přísad jako je laktosa nebo mléčný cukr, stejně jako vysokomolekulární polyethylenglykoly a podobně.

Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s potahy a obaly, jako jsou énterální potahy • * * • · · ’^-fc 0 « v « w »

Μ ··· · * ·· ·

0 0 0»·· · ’ · 000»· 0* 00 00 00 a jiné potahy dobře známé v oboru přípravy farmaceutických prostředků. Tyto mohou volitelně obsahovat činidla nepropustná pro světlo a mohou mít takové složení, že budou uvolňovat aktivní činidlo pouze, nebo preferenčně, v určité části střevního traktu, volitelně zpomaleným způsobem. Příklady potahových prostředků, které mohou být použity, zahrnují polymerické substance a vosky.

Aktivní sloučeniny mohou být také ve formě mikrokapslí s jednou nebo více přísadami uvedenými výše. Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s potahy a obaly, jako jsou enterálni potahy, potahy kontrolující uvolňování a jiné potahy dobře známé v oboru přípravy farmaceutických prostředků. V takových pevných dávkových formách může být aktivní sloučenina smísena s alespoň jedním inertním . ředidlem jako je sacharosa, laktosa nebo škrob. Takové dávkové formy mohou také obsahovat, jak je v praxi běžné, další substance jiné než inertní ředidla, například lubrikační činidla pro _.

...tabletování., a. .další pomocná-činidla·· pro tabletování jako-je--·· .-......

stearan horečnatý a mikrokrystalická celulosa. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávková forma také obsahovat pufrovací .

Činidla. Mohou volitelně obsahovat činidla nepropustná pro světlo a mohou mít takové složení, že budou uvolňovat aktivní činidlo pouze, nebo preferenčně, v určité části střevního traktu, volitelně zpomaleným způsobem. Příklady potahových prostředků, které mohou být použity, zahrnují polymerické substance a vosky.

Dávkové formy pro lokální nebo transdermální podání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují masti, pasty, krémy, » · »

V V» φ

-- ·»····* · ti ··· · *· ·♦ ·· ·· pleťová mléka, gely, zásypy, roztoky, spraye, inhalační prostředky nebo náplasti. Aktivní složka je smísena za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv nutným konzervačním činidlem nebo pufrem. Oční přípravky a ušní kapky také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, přísady jako jsou živočišné a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafiny, škrob, tragant, deriváty celulosy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu křemičitou, talek a oxid zinečnatý nebo jejich směsi.

Zásypy a spraye mohou obsahovat, kromě sloučenin podle předkládaného vynálezu, přísady jako je laktosa, talek, kyselina křemičitá, hydroxid hlinitý, křemičitany vápenaté a polyamidový prášek, nebo směsi těchto substancí. Spraye mohou dále obsahovat běžné hnací plyny jako jsou chlorfluorhydrogenuhlíkaté sloučeniny.

Transdermální náplasti mají tu výhodu, že umožňují kontrolo váné..podání _ sloučeniny.do._těla... Takové...dávkovéf o.rmy, ....^____....

mohou být'vyrobeny rozpuštěnímnebo' dispergováním' Sloučeniny vé ' vhodném mediu. Činidla zvyšující absorpci mohou být také použita pro zvýšení toku sloučeniny přes kůži. Rychlost může být kontrolována buď membránou pro kontrolu rychlosti, nebo dispergováním sloučeniny v polymerové matrici nebo gelu.

Podle způsobů léčby podle předkládaného vynálezu je prevence nebo léčba bakteriálních infekcí u pacientů jako jsou lidé nebo nižší savci provedena podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu pacientovi, v takovém množství a po takovou dobu, která je nutná pro dosažení * · i · « · '· · · · · · • Γ III · · ·· · · · · • > · : ·. · »í* · '*» ··· ·· ·· · » *« požadovaného výsledku. Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu znamená množství sloučeniny dostatečné pro léčbu bakteriální infekce, s přijatelným poměrem zisk/riziko, který lze použít na jakoukoliv lékařskou léčbu. Mělo by být nicméně jasné, že celková denní dávka sloučenin a prostředků podle předkládaného vynálezu bude určena ošetřujícím lékařem podle znalosti v oboru. Přesná terapeuticky účinná dávka pro jakéhokoliv pacienta bude záviset na mnoha faktorech včetně typu a závažnosti léčeného onemocnění; na aktivitě konkrétní použité sloučeniny; na konkrétním použitém prostředku; na věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a dietních zvyklostech pacienta; na době podání, způsobu podání a rychlosti vylučování konkrétní použité sloučeniny;, na trvání terapie; na lécích použitých v kombinaci nebo současně s konkrétní použitou sloučeninou; a na podobných faktorech, které jsou v oboru dobře známé.

li

Celková denní dávka sloučenin podle předkládaného vynálezu podaná lidem nebo jiným savcům v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách může být například od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den a lépe je od 0,1 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Jedna dávka prostředkumůže obsahovat taková množství nebo takové jejich podíly, aby mohla být vytvořena denní dávka. Obecně, léčebný..protokol, podl.e..předkládaného, vynálezu, ob.s.ahu.je po.dání „od.. '......

přibližně 10 mg do přibližně 1000 mg sloučenin podle předkládaného vynálezu na den v jedné' dávce nebo ve více dávkách pacientovi, který potřebuje takovou léčbu.

Zkratky

V následujícím popisu schémat a příkladů byly použity následující zkratky: AIBN pro azobisisobutyronitril; BuaSnH pro tributylcín hydrid; CDI pro karbonyldiimidazol; DBU pro 1,854 • · ··· ·* diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en; DEAD pro diethylazodikarboxylat;

DMF pro dimethylformamid; DPPA pro difenylfosforylazid; EtOAc pro ethylacetát; MeOH pro methanol; NaN(TMS)₂ pro bis(trimethylsilyl) amid sodný; NMMO pro N-methylmorfolin N-oxid; TEA pro triethylamin; THF pro tetrahydrofuran; a TPP pro trifenylfosfin.

Způsoby syntesy

Sloučenina a procesy podle předkládaného vynálezu budou lépe popsány ve spojení s následujícími schématy syntesy, která ilustrují způsoby, kterými mohou být připraveny sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Skupiny A, B, D, E, R¹ a R² jsou stejné, jak je definováno výše, pokud není uvedeno jinak.

• · · • · ·«

Schéma 1: Příprava výchozího materiálu, 12-imidazolylkarbonyloxy-makrolidu (3) pro sloučeninu vzorce (I)

R² je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu

R¹ je stejný, jak je definován pro vzorec I

R² je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu

Schéma 1 ilustruje obecný postup pro přípravu výchozího materiálu, imidazolylkarbonyloxy-makrolidu (3), pro sloučeninu vzorce (I). 2’- a 4’’-hydroxylové skupiny sloučeniny (1) jsou • 999 • 99 chráněny reakcí (1) s vhodným chránícím činidlem pro hydroxylové skupiny (cf. T.W.Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York (1991), jako je například, anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny benzoové, benzylchlorformiát nebo trialkylsilylchlorid v aprotickém rozpouštědle, jak je definováno výše, které neovlivňuje nežádoucím způsobem reakci, výhodně v dichlormethanu, chloroformu, DMF, tetrahydrofuranu (THF), N-methylpyrrolidonu, nebo v jejich směsích. Chráněný makrolid (2) potom reaguje za bezvodých podmínek s baží jako je hydrid sodný, hydrid lithný, uhličitan draselný a potom s karbonyldiimidazolem za vzniku sloučeniny (3) v aprotickém rozpouštědle, jak je definováno výše, které neovlivňuje nežádoucím způsobem reakci, výhodně v dichlormethanu, chloroformu, DMF, tetrahydrofuranu (THF), Nmethylpyrrolidonu, nebo v jejich směsích. Reakce může vyžadovat ochlazení nebo zahřátí, podle použitých reakčních podmínek. Reakční teplota může být od -20 °C do 70 °C, výhodně je od 0 °C do teploty okolí. Reakční doba může být od 0,5 hodiny do 10 dnů, výhodně je 1 - 5 dnů.

* ft« β ft · · fl t · · fr ·« · « * · · * ····· ·««<«·» « t •»· «* »* · · M · ·

Schéma 2: Příprava výchozího materiálu, 12-imidazolylkarbonyloxy-makrolidu (6) pro sloučeninu vzorce (II)

R¹ je stejný, jak je pro vzorec II definován (4a) R² = H (4) R² je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu

(6) (5)

R¹ je stejný, jak je definován pro vzorec II R² je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu

R² je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu

Schéma 2 ilustruje obecný postup pro přípravu výchozího materiálu, 12-imidazolylkarbonyloxy-makrolidu (6), pro sloučeninu vzorce (II). Kladinosová skupina makrolidu vzorce (1) se odstraní • · · · • · * ♦ ·· · « ·♦» • * · · • · ·» • • 0 0 0 0 0 0 0 000 «0 00 00 00 «0 buď jemnou kyselou hydrolýzou ve vodě nebo enzymatickou hydrolýzou. Podle schématu 2 reaguje suspenze (1) v roztoku protogenního organického rozpouštědla (například methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo butanolu) a vody s ředěnou kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou chloroctovou, kyselinou dichloroctovou nebo kyselinou trifluoroctovou po dobu 0,5 až 24 hodin. Pro získání des-kladinosové sloučeniny (4a) je reakční teplota výhodně -10 °C až 35 °C. 2'-hydroxylové skupina sloučeniny (4a) je chráněna a přeměněna na (4a) reakcí s vhodným chránícím činidlem pro hydroxylové skupiny (cf. T.W.Greene a P.G.M. Wuts v

Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York (1991), jako je například, anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny benzoové, ben-zylchlorformiat nebo trialkylsilylchlorid v aprotickém rozpouštědle, jak je definováno výše, výhodně v dichlormethanu, chloroformu, DMF, · 'tetrahydrofuranu (THF), N-methylpyrrolidonu, nebo v jejich směsích. Chráněný makrólid (4) potom reaguje za bezvodých podmínek s baží jako je hydrid sodný, hydrid lithný, uhličitan draselný a potom s fosgenem, difosgenem, trifosgenem nebo benzylchlorformiatem v aprotickém rozpouštědle, jak je definováno · výše. Reaktivní meziprodukt je potom zachycen benzylalkoholem za zisku sloučeniny (5). Sloučenina (5) reaguje, za bezvodých podmínek s NaH a CDI v aprotickém rozpouštědle, výhodně v THF,

DMF nebo jejich směsi. Reakce může ..vyžadovat .o.chl.az.ení .nebo.._. ...:..........

zahřátí, podle použitých reakčních podmínek. Reakční teplota může být od -20 °C do 70' °C, výhodně je od 0 °C do pokojové teploty.

Reakční doba může být od 0,5 hodiny do 10 dnů, výhodně je 1 - 5 dnů.

4 • · 4

4 4 44 • » • 44

4 « • 4 44

Schéma 3: Příprava výchozího materiálu,

12-imidazolylkarbonyloxy-makrolidů pro sloučeninu vzorce (III)

(7a) (θ)

R¹ je stejný, jak je definován pro vzorec III

R² je chránící skupina pro _ _____^^Y.^Í^oxy.l.QVPů..s.kupinu„..._________..._____...

Schéma 3 ilustruje dva obecné postupy pro syntézu 12imidazolylkarbonyloxy-makrolidu (8), výchozího materiálu pro sloučeninu vzorce (III). Podle schématu 3 se 3-hydroxylová skupina 2'-chráněného des-kladinosového makrolidu (4) oxiduje na odpovídající 3-oxo-sloučeninu (7) za použití modifikované Swernovy oxidační techniky. Ve schématu 3 jsou vhodnými oxidačními činidly N-chlorsukcinimíd-dimethylsulfid nebo karbodiimid-dimethylsulfoxid. V charakteristickém příkladu, se sloučenina (4)přidá do předem zpracovaného N-chlorsukcinimidu a dimethylsulfidového komplexu v chlorovaném rozpouštědle jako je methylenchlorid při teplotě -10 až 25 °C.

• »·· * · · · · »· ^β · · míšení po dobu 0,5 až 4 hodin se přidá terciální amin jako je triethylamin nebo Hunigova baze za vzniku oxidované sloučeniny (7) .

V prvním přístupu ve schématu 3 reaguje (7) s hydridem sodným, hydridem lithným a CDI za bezvodých podmínek v aprotickém rozpouštědle, jak je definováno výše, které neovlivňuje nežádoucím způsobem reakci, výhodně v dichlormethanu, chloroformu, DMF, tetrahydrofuranu (THF), N-methylpyrrolidonu, nebo v jejich směsích. Vzniklý alkoxid potom reaguje s nadbytkem karbonyldiimidazolu po dobu 0,5 hodin až 10 dnů ve stejné reakční směsi za zisku (8). Výhodná teplota je od -10 °C do teploty okolí. .·

Ve druhém přístupu schématu 3 se sloučenina (7) přemění na (7a) za použití hydridu sodného nebo hydridu lithného a fosgenu, difosgenu nebo trifosgenu za bezvodých podmínek a potom za použiti zpracování vodou. Alternativně se (7) přemění na odpovídající 11-mesylat reakcí (7) s anhýdridem kyseliny methansulfonové v pyridinu. 11-mesylat se potom přemění na (7a) reakcí s aminovou baží jako je DBU nebo dimethylaminopyridin v ace.tonu„n.ebo.„v„acetoni,tril,u._t7.a.)—potonureaguj-e-:.s.-.hydridem„ sodným, nebo‘'hydridem lithhýmžábě'žvódýčh'podmihék v aprdťičkěm rozpouštědle, jak je definováno výše, které neovlivňuje nežádoucím způsobem reakci, výhodně v dichlormethanu, chloroformu, DMF, tetrahydrofuranu (THF), N-methylpyrrolidonu, nebo v jejich směsích. Reaktivní alkoxid potom reaguje s karbonyldiimidazolem po dobu 0,5 hodiny až 10 dní ve stejné reakční směsi za vzniku (8). Výhodná teplota je od -10 °C do teploty okolí.

• · 9 9**9 9 9 9 9 *999 9*99 9999

9 9 · · · 9 9 ·

999 99 99 99 99 99

Schéma 4: Příprava 12-imidazolylkarbonyloxy-makrolidů (10) pro sloučeniny vzorce (IV)

R¹ je stejný, jak je definován pro vzorec III R² je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu

Ve schématu 4'je chráněná deskladinosová sloučenina vzorce (5) rozpuštěna v aprotickém rozpouštědle, jako je THF, potom reaguje s nadbytkem NaH při 0 °C až -30 °C v inertní atmosféře a potom následuje reakce aniontového meziproduktu s CS2, potom s CH₃I při -5 °C až 10 °C, za vzniku 3-O-xanthylové sloučeniny. Tento xanthanový meziprodukt potom reaguje s 1,1-1,3 ekvivalenty BuaSnH v inertní atmosféře za přítomností katalytického množství AIBN v rozpouštědle vhodném pro reakci volných radikálů, jako je například benzen nebo toluen, při teplotě zpětného toku, za zisku sloučeniny (9). Sloučenina (9) potom reaguje s karbonyldiimidazolem a NaH za bezvodých podmínek v aprotickém rozpouštědle, jak je definováno výše, které neovlivňuje nežádoucím způsobem reakci, výhodně v dichlormethanu, chloroformu, DMF, tetrahydrofuranu (THF), N-methylpyrrolidonu, nebo v jejich směsích při teplotě od 0 °C do teploty okolí po dobu 0,5 hodiny až 10 dní za zisku sloučeniny (10).

Schéma 5: Příprava sloučenin vzorce (I)

R^: je stejný, ,jakýje-.-.definován-pro vzorec-Ί- R² je chránící skupina pro hýdróxyíovou skupinu

Sloučenina vzorce (X) ·

* V « · ··· ·· ·»

Ve schématu 5 reaguje výchozí sloučenina vzorce (3) s diaminovou sloučeninou mající substituenty A, B, D a E, jak jsou definovány výše, ale s C2 nebo Cs symetrií nebo A=B=H, ve vhodném rozpouštědle, jako je například vodný acetonitril, DMF nebo vodný DMF, za zisku bicyklické sloučeniny vzorce (11). 2¹ - a

4''chránící skupiny hydroxylové skupiny sloučeniny (11) jsou potom odstraněny standardními metodami (cf. T.W.Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York (1991) . Pokud je OR² ester, jako je například acetat nebo benzoat, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s methanolem nebo ethanolem. Pokud je R²trialkylsilylová skupina, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s fluoridem v THF nebo acetoniťrilem. Sloučenina (12) je potom cyklizována reakcí s ředěnou kyselinou, jako je například kyselina octová nebo HCl, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol,ethanol nebo propanol, po dobu od 4 hodin do 10 dní, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, za zisku sloučeniny vzorce (13).

Schéma 6: Alternativní příprava sloučenin vzorce (I) ·»

R¹ je stejný, jak je definován pro vzorec I R² je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu

Sloučenina vzorce (I)

Schéma 6 ilustruje alternativní přípravu sloučenin vzorce (I). Výchozí sloučenina, vzorce (3) reaguje s β-aminoalkoholem (Y=OH) majícím substituenty A, B, D a E, jak jsou definovány výše, ve vhodném rozpouštědle, jako' je například vodný acetonitril, DMF nebo vodný DMF, při 0-70 °C za zisku sloučeniny (14), ve které Y=OH. Azidový meziprodukt, sloučenina (14) Y=N₃, se potom připraví Mitsunobuovou reakcí sloučeniny (14) Y=OH s ejj, trifenylfosfinem a difenylfosforylazid-DEAD v tetrahydrofuranu.

• 0 * 0 0*	0 0 0 0 0 · 0*	0 0 V 0	0 4 0 4
• 0 0	• * · 0	0	0
*4	• 4 00	0 0	04

Sloučenina (14) je potom zbavena chránících skupin standardními metodami (cf. T.W.Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York (1991). Pokud je 0R^? ester, jako je například acetat nebo benzoat, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s methanolem nebo ethanolem. Pokud je R² trialkylsilylová skupina, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s fluoridem v THF nebo acetonitrilem. Azidový meziprodukt, sloučenina (14) Y=N₃ je potom redukována na amino-sloučeninu (12). Vhodnými redukčními činidly jsou trifenylfosfin-voda, vodík s katalyzátorem, borohydrid sodný nebo dialkylaluminium hydrid. Sloučenina (12) je potom cyklizována reakcí s ředěnou kyselinou, jako je například kyselina octová nebo HC1, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo propanol, po dobu od 4 hodin do 10 dní, za zisku sloučeniny vzorce (13) .

Alternativně je ve schématu 6 hydroxylová skupina (Y=OH) ve (14) aktivována reakcí se sulfonylchloridem, alkylem nebo anhydridem kyseliny arylsulfonové nebo anhydridem kyseliny . trifluormethansulfonové v aprotickém rozpouštědle (například diethyletheru, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, chloroformu, pyridinu nebo jejich směsi). Reakce vyžaduje ochlazení nebo zahřátí, podle použitých podmínek. Reakční teplota je výhodně od -100 do 10 °C. Požadovaná doba úplné reakce je 20 minut až 24 hodin. Aktivovaná hydroxylová skupina ve (14) {například Y=OSO2CF3) se potom přemění na odpovídající azid (Y=N₃, 14) reakcí s azidem lithným nebo azidem sodným ve stejném rozpouštědlu, jak bylo uvedeno výše. Reakční teplota je výhodně od 0-100 °C. Azidosloučenina je potom přeměněna na (13) postupem popsaným výše.

• · ·· ··♦ *· ··

Schéma 7: Příprava sloučenin vzorce (II)

U-V . (17.)

Sloučenina vzorce (II) cyklizace

Ve schématu 7 reaguje výchozí sloučenina vzorce (6) s diaminovou sloučeninou mající substituenty A, B, D a E, jak jsou definovány výše, ale s C2 nebo Cs symetrií nebo A=B=H, ve vhodném rozpouštědle, jako je například vodný acetonitril, DMF nebo vodný DMF, za zisku bicyklické sloučeniny vzorce (15). Sloučenina (15) je potom zbavena chránících skupin za zisku sloučeniny vzorce (16) Odstranění chránících skupin se provede standardními metodami (cf. T.W.Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in • •4 · 4 4

44 »4 4· »' 4 4 *4

9 9 9

4

5i 99

Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York (1991). Pokud je OR² ester, jako je například acetat nebo benzoat, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s methanoiem nebo ethanolem. Pokud je R² trialkylsilylová skupina, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s fluoridem v THF nebo acetonitrilem. Sloučenina (16) je potom cyklizována reakcí s ředěnou kyselinou, jako je například kyselina octová nebo HCl, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo propanol, po dobu od 4 hodin do 10 dní, pří teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, za zisku sloučeniny vzorce (17) .'

Schéma 8: Alternativní příprava sloučenin vzorce (II)

Y=OH

R¹ je stejný, jak je definován pro vzorec-I R² je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu

Sloučenina vzorce (II)

I • »

• ··· * » ·· • · ·

Schéma 8 ilustruje alternativní přípravu sloučenin vzorce (II). Výchozí sloučenina vzorce (6) reaguje s β-aminoalkoholem (Y=OH) majícím substituenty A, B, D a E, jak jsou definovány výše, ve vhodném rozpouštědle, jako je například vodný acetonitril, DMF nebo vodný DMF, při 0-70 °C za zisku sloučeniny (14), ve které Y=0H. Azidový meziprodukt, sloučenina (18) Y=N₃, se potom připraví Mitsunobuovou reakcí sloučeniny (18) Y=OH s tjíP trifenylfosfinem a difenylfosforylazid-DEAD v tetrahydrofuranu. Sloučenina (18) je potom zbavena chránících skupin za zisku sloučeniny (16), kde R^z je H. Odstranění chránících skupin se provede standardními metodami (cf. T.W.Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2, vydání, John Wiley and Sons, New York (1991). Pokud je OR^Z ester, jako je například acetat nebo benzoat, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s methanolem nebo ethanolem. Pokud je R²trialkylsilylová skupina, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s fluoridem v THF nebo acetonitrilem. Azidový meziprodukt, sloučenina (18) Y=N₃ je potom redukována na amino-sloučeninu (16). Vhodnými redukčními činidly jsou trifenylfosfin-voda, vodík s katalyzátorem, borohydrid sodný nebo dialkylaluminiumhydrid. Sloučenina (16) je potom cyklizována reakcí s ředěnou kyselinou, jako je například kyselina octová nebo HCI, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo propanol, po dobu od 4 hodin do 10 dní, při teplotě okolí až teplotě zpětného toku, za zisku sloučeniny vzorce (17).

Alternativně je ve schématu 8 hydroxylová skupina (Y=0H) v (18) aktivována reakcí se sulfonylchloridem, alkylem nebo anhydridem kyseliny arylsulfonové nebo anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v aprotickém rozpouštědle (například diethyletheru, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, chloroformu, pyridinu nebo jejich směsi). Reakce vyžaduje ochlazení nebo • ·«» * »· zahřátí, podle použitých podmínek. Reakční teplota je výhodně od -100 do 10 °C. Reakční doba je 20 minut až 24 hodin. Aktivovaná hydroxylová skupina ve (18) (například Y=-OSO₂CF3) se potom přemění na odpovídající azid (Y=N3, 18) reakcí s azidem lithným nebo azidem sodným ve stejném rozpouštědlu, jak bylo uvedeno výše. Reakční teplota je výhodně od 0-100 °C. Azido-sloučenina je potom přeměněna na (13) postupem popsaným výše.

Schéma 9: Příprava sloučenin vzorce (III)

Sloučenina vzorce (III)

Ve schématu 9 reaguje výchozí sloučenina vzorce (8) s diaminovou sloučeninou mající substituenty A, B, D a E, jak jsou definovány výše, ale s C2 nebo Cs symetrií nebo A=B=H, ve vhodném rozpouštědle, jako je například vodný acetonitril, DMF nebo vodný DMF, za zisku bicyklické sloučeniny vzorce (19) . Sloučenina (19) je potom zbavena chránících skupin za zisku sloučeniny vzorce (20). Odstranění chránících skupin se provede standardními metodami (cf. T.W.Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York (1991). Pokud je OR² ester, jako je například acetat nebo benzoat, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s methanolem nebo.ethanolem. Pokud je R'^? trialkylsilylová skupina, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s fluoridem v THF nebo acetonitrilem. Sloučenina (20) je potom cyklizována reakcí s ředěnou kyselinou, jako je například kyselina octová nebo HCI, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo propanol, po dobu od 4 hodin do 10 dní, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, za zisku sloučeniny vzorce (21) . Alternativně, jak je odborníkům v oboru jasné, je možné sloučeninu (19) nejprve cyklizovat a potom zbavit chránících skupin, za zisku sloučeniny (21).

Schéma 10: Alternativní příprava sloučenin vzorce (III)

999 *9 9 » 9 · ··. 99 49 ·4ι • 4 9«

b

Sloučenina vzorce (III)

Schéma 10 ilustruje alternativní přípravu sloučenin vzorce (III). Výchozí sloučenina vzorce (8) reaguje s β-aminoalkoholem (Y=OH) majícím substituenty A, B, D a E, ve vhodném rozpouštědle, jako je například vodný acetonitril, DMF nebo vodný DMF, při 0-70 °C za zisku sloučeniny (22), ve které Y=OH. Azidový meziprodukt, sloučenina (22) Y=N₃, se potom připraví

Mitsunobuovou reakcí sloučeniny (22) Y=OH s trifenylfosfinem a emj difenylfosforylazid-DEAD v tetrahydrofuranu. Sloučenina (22) je potom zbavena chránících skupin za použití standardních metod (cf. T.W.Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic «

I » t · ··· ··· • · ·· 99 «

«·· >·· • · • 9 ··

Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York (1991). Pokud je Oíd ester, jako je například acetat nebo benzoat, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s methanolem nebo ethanolem. Pokud je R² trialkylsilylová skupina, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s fluoridem v THF nebo acetonitrilem. Azidový meziprodukt zbavený chránících skupin, sloučenina (22) Y=N₃ je potom redukována na aminosloučeninu (20). Vhodnými redukčními činidly jsou trifenylfosfinvoda, vodík s katalyzátorem, borohydrid sodný nebo dialkylaluminiumhydrid. Sloučenina (20) je potom cyklizována reakcí s ředěnou kyselinou, jako je například kyselina octová nebo HCl, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo propanol, po dobu od 4 hodin do 10.dní, pří teplotě okolí až teplotě zpětného toku, za zisku sloučeniny vzorce (21).

Alternativně je ve schématu 10 hydroxylová skupina (Y=OH) v (22) aktivována reakcí se sulfonylchloridem, alkylem nebo anhydridem kyseliny arylsulfonové nebo anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v aprotickém rozpouštědle (například diethyletheru, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, chloroformu, pyridinu nebo jejich směsi). Reakce vyžaduje ochlazení nebo zahřátí, podle použitých podmínek. Reakční teplota je výhodně od -100 do 10 °C. Reakční doba je 20 minut až 24 hodin. Aktivovaná hydroxylová skupina ve (22) (například Y=-0S0₂CF₃) se potom přemění na odpovídající azid (Y=N₃, 14) reakcí s azidem lithným nebo azidem sodným ve stejném rozpouštědlu, jak bylo uvedeno výše. Reakční teplota je výhodně od 0-100 °C. Azido-sloučenina je potom přeměněna na (13) postupem popsaným výše.

« ··· • ·· • « * ♦ ·· ·« • · « · ·· í-prava sloučenin vzorce (IV)

(25) cyklizace

Sloučenina vzorce (III)

Ve schématu 11 reaguje výchozí sloučenina vzorce (10) s diaminovou sloučeninou mající substituenty A, B, D a E, jak jsou definovány výše, ale s C2 nebo Cs symetrií nebo A=B=H, ve vhodném rozpouštědle, jako je například vodný acetonitril; DMF nebo vodný DMF, za zisku bicyklické sloučeniny vzorce (23) . Sloučenina (23) je potom zbavena chránících skupin za zisku sloučeniny vzorce (24). Odstranění chránících skupin se provede standardními metodami (cf. T.W.Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York (1991). Pokud je OR² ester, jako je například acetat nebo benzoát, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s methanolem nebo ethanolem. Pokud je R² trialkylsilylová skupina, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s fluoridem v THF nebo acetonitrilem. Sloučenina (24) je potom cyklizována reakcí s ředěnou kyselinou, jako je například kyselina octová nebo HC1, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo propanol, po dobu od 4 hodin do 10 dní, při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku, za zisku sloučeniny vzorce (25).

Schéma 12: Alternativní příprava sloučenin, vzorce (IV)

Sloučenina vzorce (IV) • ·· » « · · · · • ·· ·« ·.· ·» ustruje alternativní přípravu sloučenin vzorce (IV). Výchozí sloučenina vzorce (10) reaguje s β-aminoalkoholem (Y=OH) majícím substituenty A, B, D a E, jak jsou definovány výše, ve vhodném rozpouštědle, jako je například vodný acetonitril, DMF nebo vodný DMF, při 0-70 °C za zisku sloučeniny (26), ve které Y=OH. Azidový meziprodukt, sloučenina (26) Y=N₃, se potom připraví Mitsunobuovou reakcí sloučeniny (26) Y=OH s trifenylfosfinem a difenylfosforylazid-DEAD v tetrahydrofuranu. Sloučenina (26) je potom zbavena chránících skupin za použití standardních metod (cf. T.W.Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons, New York (1991) . Pokud je OR² ester, jako je například acetat nebo benzoat, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s methanolem nebo ethanolem. Pokud je R² trialkylsilylová skupina, pak může být odstranění chránících skupin provedeno reakcí s fluoridem v THF nebo acetonitrilem. Azidový meziprodukt zbavený chránících skupin, sloučenina (26) Y=N₃ je potom redukována na amino-sloučeninu (24). Vhodnými redukčními činidly jsou trifenylfosfin-voda, vodík s katalyzátorem, borohydrid sodný nebo dialkylaluminiumhydrid. Sloučenina (24) je potom cyklizována reakcí s ředěnou kyselinou, jako je například kyselina octová nebo HCl, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo propanol, po dobu od 4 hodin do 10 dní, za zisku sloučeniny vzorce (25) .

Alternativně je ve schématu 12 hydroxylová skupina (Y=OH) v (26) aktivována reakcí se sulfonylchloridem, alkylem nebo. anhydridem kyseliny arylsulfonové nebo anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v rozpouštědle, které neovlivní něžádoucím způsobem reakci (například diethyletheru, dichlormethanu, tetrahydrofuranu, chloroformu, pyridinu nebo jejich směsi). Reakce vyžaduje ochlazení nebo zahřátí, podle

- ’ » - ’ - ’ · » 4 • · μ · » 4 ♦ * · · « · ϊ 4 ···· · * • · 4 V* ·· »4 4 4 4>

použitých podmínek. Reakční teplota je výhodně od -100 do 10 °C. Reakční doba je 20 minut až 24 hodin. Aktivovaná hydroxylová skupina ve (26) (například Y=-0SO₂CF3) se potom přemění na odpovídající azíd (Y=N₃, 26) reakcí s azidem lithným nebo azidem sodným, ve stejném rozpouštědlu, jak bylo uvedeno výše. Reakční teplota je výhodně od 0-70 °C. Azido-sloučenina může být potom zbavena chránících skupin a přeměněna na (25) postupem popsaným výše.

Schéma 13: Příprava diaminových činidel

OH Vl-/

v ft

9

9*9 «I • « · i «« ««

Ve schématu 13 je popsána příprava diaminových sloučenin (26), kde D nebo £ je substituovaný benzyloxymethyl, které mohou být použity jako činidla ve schématech 5, 7, 9 a 11 uvedených výše. Tyto sloučeniny mohou mít substituenty v pozicích D nebo E podle chirality výchozího materiálu (27). Sloučenina (27), kde m je 1 nebo 2, reaguje se sloučeninou (28), kde X je halogen a R³³představuje jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny zahrnující Cl, Br, F, I, OH, N0₂, CN, C (0)-Ci“C₆alkyl, C(0)-aryl,

C (0)-heteroaryl, CO₂-alkyl, C0₂-aryl, C0₂-heteroaryl, C0NH₂, C0NHCi-C₆alkyl, CONH-aryl, CONH-heteroaryl, OC(0)-Ci-C₆alkyl, 0C(0)aryl, OC (0)-heteroaryl, OCO₂-alkyl, OCO₂-aryl, 0C0₂-heteroaryl, 0C0NH₂, OCONH-Ci-C₆alkyl, OCONH-aryl, OCONH-heteroaryl, NHC(O)-CiC₆alkyl, NHC(0)-aryl, NHC(0)-heteroaryl, NHC0₂-alkyl, NHCO₂aryl, NHC0₂-heteroaryl, NHC0NH₂, NHCONH-Ci-C_salkyl, NHCONH-aryl, NHCONHheteroaryl, SO₂-Ci-C₆alkyl, S0₂-aryl, S0₂-heteroaryl, SO₂NH₂, SO₂NHCi-C_ealkyl, S0₂NH-aryl, SO₂NH-heteroaryl, Ci-C₆alkyl, C₃C₆cykloalkyl, CF₃, CH₂CF₃, CHC1₂, CH₂0H, CH₂CH₂OH, CH₂NH₂, CH₂SO₂CH₃, aryl, heteroaryl, benzyl, benzyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, Ci~ C₆alkoxy, methoxymethoxy, methoxyethoxy, amino, benzylamino, arylamino, heteroarylamino, Ci-C₃alkylamino, thio, arylthio, heteroarylthio, benzylthio, Ci-C_Ěalkylthio nebo methylthiomethyl, a podobně, za zisku sloučeniny (29). Sloučeniny (27), kde m = 1, jsou komerčně dostupné jako čisté chirální sloučeniny. Sloučeniny (27), kde m = 2, mohou být připraveny jako čisté chirální sloučeniny způsobem podle Saito, et al., Tetrahedron 48: 4067 (1992). Sloučenina (29) je hydrolyzována při teplotě okolí v 2/1 (obj./obj.) THF-10% HCl po dobu přibližně 1 až 4 hodiny za zisku sloučeniny (30). Sloučenina (30) reaguje se sulfonačním činidlem, jako je methansulfonylchlorid nebo p-toluensulfonylchlorid nebo podobné činidlo, za zisku sloučeniny (31), kde Y je substituovaná sulfonylová skupina. Sloučenina (31) potom reaguje s azidem sodným nebo azidem draselným za zisku sloučeniny (32). Alternativně může být azido-sloučenina (32) připravena » · * · »· ···

Mitsunobuovou reakcí, ve které sloučenina (30) reaguje s trifenylfosfmem a difenylfosforylazid-DEAu v tetrahydrofuranu.

Sloučenina (32) je potom redukována na diamino-sloučeninu (26),

Vhodnými redukčními činidly jsou trifenylfosfin-voda, vodík s katalyzátorem, borohydrid sodný nebo dialkylaluminiumhydrid.

• ··· · · ·· • · » · · ·· ·· ···*··· « · *·« ·· *· ·« · ··

Sloučeniny a způsoby podle předkládaného vynálezu budou jasněji popsány ve spojení s následujícími příklady, které jsou dokreslením, nikoliv omezením rozsahu předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Sloučenina (IV): R¹ je methoxy, R²,je vodík, A=B=D=E=vodí k la: 5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolid A

Vzorek klarithromycinu (3-0-kÍad.inosyl-5-0-desosaminyl-6-0-methylerythrolidonu A, Abbott Labs. 148,38 g, 190,35 mmol) se suspenduje v roztoku ethanol-voda (1700/600 ml) a přidá se 341 ml IN HCI. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin a potom se za důkladného míšení přidá 2M NaOH (170 ml) a dalších 250 ml vody. Sraženina se odstraní filtrací, promyje se vodou a suší se za zisku titulní sloučeniny (95,00 g, 84%). MS m/z: 590 (M+H)⁺.

Ib: 3-0-xanthyl-5-0-desošaminyl-6-0-methylerythrónolid A

Do roztoku 5-0“desosaminyl-6-0-methylerythronolidu A (11,79 g, 20 mmol, ze stupně la, výše) v THF (100 ml) při -20 °C v inertní atmosféře se pomalu přidá NaH(l,80 g, 60 mmol, 60% disperse) během 5 minut. O několik minut později se přidá CS₂ (1,2 ml, 20 mmol). Po 5 minutovém míšení se přidá CH₃I (1,24 ml, 20 mmol), reakční směs se postupně ohřeje na -5 -.0 °C a směs se míchá po * *·· • · · * · dobu 1 hodiny. Reakční směs se ředí EtOAc (400 ml) promyje se nasyceným vodným NaHCCb a solankou, susí se (MgSCh) a koncentruje se za zisku surové sloučeniny. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, eluovaném CHC1₃ a CHCl3^_MeOH (95:5) za zisku titulní sloučeniny (7,68 g, 56%). MS m/z: 680 (M+H)⁺. Anal. výpočet pro C₃₂H57NO₁₀S2: C, 56,52; H, 8,45; N, 2,06; Zjištěno: C, 56, 95; H, 8,65; N, 1,92.

Ic, 3-deoxy-5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolid A

Roztok 3“0-xynthyl-5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolidu A (20,00 g, 29,41 mmol, ze stupně lb), Bu₃SnH (9,49 ml, 35,29 mmol) a AIBN (50 mg, katalytické množství) v benzenu (200 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku (za periodického přidávání 25 mg dílů AIBN) po dobu 8 hodin. Organická vrstva se separuje a promyje se 10% vodným KF a solankou, suší se (MgSOJ a koncentruje se za zisku surové sloučeniny jako oleje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, eluovaném CHCI3 a CHC1₃MeOH (97,5:2,5). Materiál se rekrystalizuje z hexanu za zisku titulní sloučeniny (5,48 g, 32%). MS m/z: 574 (M+H)^f. Anal. výpočet pro C30H55NO9: C, 62, 80; H, 9,66; N, 2,44; Zjištěno: C, 63,02; H, 9,74; N, 2,30.

Id. 2'-0-acetyl-3-deoxy-5-Q-desosaminyl-6-0-methylerythronolid A

Vzorek 3-deoxy-5-0“desosaminyl-6-0-methylerythronolídu A (573 mg, 1,0 mmol, ze stupně lc), anhydridu kyseliny octové (0,188 ml) a TEA (0,278 ml) se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. ReakČní^tis se ředí 40 ml methylenchloridu a organický roztok se promyje nasyceným vodným NaHC0₃ a solankou, suší se a koncentruje se za zisku titulní sloučeniny (600 mg). MS m/z: 616 (M+H)⁺.

• flfl· • flfl « fl le. Sloučenina (10) ze schématu 4; R¹ = methoxy; R²=acetyl

Vzorek 2'-0-acetyl-3-deoxy-5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolidu A (0,63 g, 1,023 mmol, ze stupně ld) se rozpustí v 10 ml THF a roztok se ochladí na -60 °C. Do míchaného roztoku se přidá bis(trimethylsilyl)amid sodný (1,22 ml, 1,0 M v THF). Po 4 hodinách se přidá 1,1-karbonyldiimidazol (0,66 g, 4,09 mmol) jako roztok v 6 ml 2:3 DMF:THF a reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu okolí a míchá se po dobu 16 hodin. Reakce se utlumí přidáním 5% vodného NaH₂PO₄ a výsledná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se přes MgSO₄ a koncentruje se za zisku titulní sloučeniny. MS m/z: 692 (M+H)⁺.

lf. Sloučenina (23) ze schématu 11; R¹ = methoxy; R²=acetyl; A=B=D=E=vodík

Vzorek sloučeniny z kroku le, výše, (0,25 g, 0,36 mmol) se rozpustí ve 3 ml acetonitrilu, přidá se ethylendiamin (0,24 ml, 3,6 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje nasyceným vodným roztokem NaHC0₃, suší se přes Na₂SO₄ a koncentruje se. Zbytek se dvakrát přečistí rychlou chromatografii na silikagelu, eluovaném 2-20% ethanolem v chloroformu obsahujícím 0,5-2% NH₄OH za zisku titulní sloučeniny. MS m/z: 684 (M+H)⁺.

lg. Sloučenina (24) ze schématu 11; R¹ = methoxy; A=B=D=E=vodík

Vzorek sloučeniny ze stupně lf se rozpustí v methanolu a míchá se při teplotě okolí po dobu 64 hodin. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se získá titulní sloučenina (170 mg).

• Ml • *· lh. Sloučenina (IV): R¹ = methoxy; R²=acetyl; A=B=D=E=vodík

Vzorek sloučeniny ze stupně 6b (170 mg, 0,265 mmol) se rozpustí ve 2 ml ethanolu, do kterého se přidalo 0,03 ml kyseliny octové, a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se suspenduje ve vodě. pH roztoku se upraví na přibližně 10-11 pomocí 2M NaOH a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje solankou, suší se přes Na₂SO₄ a koncentruje se. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu, eluovaném 10% ethanolem v chloroformu obsahujícím 0,1% NH₄OH. Výsledná substance se znovu zpracuje chromatografií, s eluujícím 0-15% ethanolem v chloroformu, za zisku titulní sloučeniny (55 mg). MS m/z: 624 (M+H)⁺. Anal. výpočet pro C33H57N3O8: C, 63,53; H, 9,20; N, 6,73; Zjištěno:. C, 64,68; H, 9,27; N, 7,01. ¹³C NMR: C=O (16) 156,3,

NCH₂ (17) 42,4, NCH₂ (18) 49,1.

Příklad 2: Příprava výchozího materiálu pro meziprodukt: Sloučenina (8) ze schématu 3; R¹ je methoxy, R² je benzoyl

2a: 5-0”desosamihyl-6-0-methylerythronolid A.

Vzorek klarithromycinu (3-0-kladinosyl-5-0-desosaminyl-6-0-methylerythrolidonu A, Abbott Labs. 900 g, 1,2 mol) se suspenduje ve vodě (10,8 1) a ethanolu (4,0 1) a výsledná kaše se míchá při teplotě okolí do dosažení homogenity (přibližně 20 minut). Během 15 minut se přidá HCI (1,00 M, 2,16 1) a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin. Během 30 minut se přidá roztok NaOH (2,0 M, 1,20 1), aby se dosáhlo pH 10,5 - 11,0 a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Sraženina se odebere a promývá se chladnou vodou, suší se ve vakuu při 50 °C za zisku 601 g titulní sloučeniny. MS m/z: 590 (M+H)⁺.

• « · · » · · · ·« «1« tt

2b: 2'-0-benzoyl-5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolid Ά

Do roztoku 5-0-desosaminyl-6-0-methylerythronolidu A (600 g, 1,01 mol z kroku 2a, výše) v methylenchloridu (2,0 1) se přidá 90% anhydrid kyseliny benzoové technické čistoty (380 g, 1,59 mmol). Během 10 minut se přidá triethylamin (222 ml, 1,59 mmol) a hustý roztok se míchá po dobu 48 hodin. Přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného (10%, 1,5 1) a směs se míchá po dobu 30 minut. Vrstvy se separují a organická frakce se promyje vodou (3 x 600 ml) a solankou (600 ml). Organická vrstva se suší (Na2SO₄) a filtruje a těkavé složky se. odstraní na rotační odparce za zisku sirupu. Při trituraci za použití horkého roztoku hexanu (2,0 1) a ethylacetátu (100 ml) se produkt přemění na bílé krystaly. Produkt se filtruje, promyje se hexanem a suší se ve vakuu přes noc při teplotě okolí za zisku titulní sloučeniny (691 g). MS m/z (M + H)⁺: 694.

2c: 2'-0-benzoyl-5-0-desosaminyl-3-deoxy-3-oxo-6-0“ -methylerythronolid A '

Vzorek N-chlorsukcinimidu (57,0 g, 0,42 mol) se rozmíchá v bezvodém methylenchloridu (600 ml) a během 30 minut se po kapkách přidá dimethylsufid . (36,0 ml,' 0,49 mmol). Vzorek sloučeniny ze stupně 2b (200,0 g, 0,29 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (1,20 1) a tento roztok se během 45 minut přidá do reakční směsi. Po míšení se během 30 minut při 0 °C pod dusíkem po kapkách přidá roztok triethylaminu (40,0 ml) v methylenchloridu (200 ml). Výsledný roztok se promyje hydrogenuhličitanem sodným (10%, 3 x 600 ml) a solankou (600 ml). Organická frakce se suší (Na2SO₄) a filtruje a těkavé složky se odstraní na rotační odparce za zisku hustého sirupu, který při stání solidifikuje. Pevné látky se rozruší a suší se ve vakuu přes noc při teplotě okolí za zisku titulní sloučeniny (196 g). MS m/z (M + H)⁺: 692.

♦ ·*

00

2d: 2’-0-benzoyl-5-0-desosaminyl-3-deoxy-3-oxo-6-0-methyl-ll-0-methansulfonyl-6-0-methylerythronolid A

Do roztoku 2'-0-benzoyl-5-0-desosaminyl-3-deoxy-3-oxo-6-0-methylerythronolidu A ze stupně 2c, výše (20,00 g, 28,9 mmol) v pyridinu (40 ml), který je ochlazen na 0 °C a uchováván pod atmosférou N₂ se přidá anhydrid kyseliny methansulfonové (14,6 g, 83,81 mmol) a reakčnfsměs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě okolí. Pyridin se odstraní ve vakuu a.zbytek se rozpustí v EtOAc (400 ml). Tento roztok se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, H₂O a solankou, suší se (MgSO₄) , odbarví se.za použití aktivního uhlí a filtruje se přes křemelinovou vrstvu.

Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku surového produktu (24,46 g). Tento materiál se bez dalšího přečištění použije v dalším stupni.

2e: 10,ll-anhydro-2'-0-benzoyl-5-0-desosaminyl-3-deoxy-3-oxo-6-0-methylerythronolid A

Mesylat ze stupně 2d se rozpustí v acetonu (70 ml) a přidá se DBU (5,22 ml, 34,9 mmol). Po míšení po dobu 22 hodin při teplotě okolí se aceton odstraní ve vakuu, přidá se EtOAc (250 ml) a organická vrstva se promyje 100 ml objemy nasyceného vodného roztoku NaHCOí (2x), H₂O (lx) a solankou (lx)a odbarví se za použití aktivního uhlí a filtruje se přes křemelinovou vrstvu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku surového produktu (18,54 g). Tento materiál se přečistí chromatografií na silikagelu za eluce 40% ethylacetat/hexany obsahující 0,25% koncentrovaného NH₄OH. Vhodné frakce se kombinují a koncentrují se za zisku produktu . MS m/z (M + H)⁺: 674.

2f: Sloučenina (8) schématu 3: R¹ = methoxy; R² = benzoyl

4

500 ml baňka se naplní 60% NaH (1,05 g, 26,3 mmol). NaH se vypláchne 3 díly hexanu a suší se pod proudem N₂. Přidá se čerstvě destilovaný THF (90 ml) a roztok se ochladí na 0 °C pomocí N₂. Potom se během jedné minuty přidá 10,11-anhydrosloučenina ze stupně 2d (8,40 g, 12,5 mmol). Po míšení po dobu 15 minut se do reakční směsi kanylou během 15 minut přidá roztok karbonyldiimidazolu (5,98 g, 36,9 mmol) v 60 ml THF. Po míšení po dobu 5 minut se reakce utlumí pomocí 5% roztoku KH₂PO₄ a směs se míchá při 0 °C po dobu 20 minut. Směs se extrahuje ethylacetatem. Kombinované organické extrakty se promyjí solankou, suší se přes Na₂SO₄ a koncentrují se za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu eluovaném 25%-40% acetonem/hexany. Vhodné frakce se kombinují a koncentrují se za zisku produktu .

MS m/z (M + H) ⁺ : 768. ²H NMR (CDC1₃) : 0,90 (t,3H), 0,95 (d, 3H) ,

1,21	(d,3H) ,	1,27	(d,3H),	1,27	(d,3H), 1,32 (s,3H), 2,25 (s,6H),.
2,78	(s,3H) ,	2, 97	(m,lH),	3,58	(m,lH), 2, 63 (q, ÍH) , 4,14 (d,lH),
4,50	(d,lH),	5,00	(dd, ÍH)	, 5,	65 (dd, ÍH) , 6,75 (s,lH), 7,05
(m, ÍH), 7,35	(m, 1H), 7,43	(dd,	2H), 7,54 (t,lH), 8,02 (d,2H), 8,07

(s,lH); ¹³C NMR (CDC1₃) : 204, 8, 168,8, 165,0, 145,9, 138, 4, 138,1, 137,0, 132,7, 130,8, 129,7, 128,2, 117,0, 102,1, 84,5, 81,0,

78,5, 76, 9, 72,0, 69,2, 63,7, 50,9,	50,2, 47,2,	40,7,	40, 3, 38, 8,
31, 1, 30, 8, 22,5, 20,9, 20,7, 20,0,	18,8, 14,8,	14,2,	13,2, 10,4.
Příklad 3: Sloučenina vzorce (III):	A, B a E —	vodík,	D benzyl,

R¹ ~ methoxy, R² = vodík

3a. 2-(R)-(BOC-amino)-3-fenyl-l-propanol

Do 5,2 g (23,8 mmol) vzorku di-t-butyldikarbonatu ve 20 ml methylenchloridu při 0 °C se přidá (R)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (3,0 g, 19,$mmol, Aldrich) a reakční směs se míchá po dobu 1,5 h • *· při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se suší ve vysokém vakuu a použije se přímo v dalším stupni.

3b. 2-(R)-(BOC-amino)-l-0-methansulfonyloxy-3-fenylpropan

Materiál ze stupně 3a se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a 5 ml THF a roztok se ochladí na 0 °C. Přidá se triethylamin (4,1 ml, 29,4 mmol) a potom se pomalu přidá methansulfonylchlorid (1,9 ml, 24,5 mmol). Směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě okolí a potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂S0J a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku 6,38 g titulní sloučeniny. MS m/z (M+H)⁺: 330, MS m/z (M+NHJ¹:

347 .

3c: l-azido-2-(R)-(BOC-amino)-3-fenylpropan

Sloučenina ze stupně 3b (6,36 g, 193 mmol). se rozpustí ve 25 ml DMF a přidá se 2,5 g (38 mmol) NaN₃. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při 62 °C. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu, potom se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje -vodou--a-so-lankou·,--suší—se—(.Na₂SO4-)—a-_fil.tr.uj.e...se.—Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku 4,34 g titulní sloučeniny. MS m/z (M+H) ⁺ : 277, MS m/z (M+NHJ ⁺ : 294.

3d: l-azido-2-(R)-amino-3-fenylpropan

Sloučenina ze stupně 3c (4,3 g, 15,6 mmol) se rozpustí ve 30 ml 4N HCI v.ethanolu a reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se vypudí a odstraní etherem. Zbytek se rozpustí ve vodě, přidá se NaCl a směs se extrahuje ethyletherem, který se potom odstraní. pH vodné vrstvy se upraví na pH 12 pomocí K₂CO₃, vrstva se nasytí NaCl a potom se extrahuje ·· ·' * · ·· * i ··· ·· · « 444 ··· • · · 4 · 4 4 · · · 4« tt 9 9 9 4 99

CHC1₃, Organický extrakt se promyje solankou, suší se (Na₂SO₄) a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku 2,17 g titulní sloučeniny. MS m/z (M+H)*: 177, MS m/z (M+NH₄)⁺: 194.

3e: 1,2-(R)-diamino-3-fenylpropan

Vzorek sloučeniny ze stupně 3d (1,2 g, 6,8 mmol) se hydrogenuje (4 atm) v ethanolu přes 1,2 g 10% Pd/C po dobu 21,5 hodin při teplotě okolí. Směs se filtruje pro odstranění katalyzátoru a rozpouštědlo se odstraní za zisku titulní sloučeniny (1,055 g). MS m/z (M+H)⁺: 151, MS m/z (M+NH₄)⁺: 168.

3f: Sloučenina 19 schématu 9, A=B=E=H, D = benzyl, R¹ = methoxy,

R² = benzoyl

Vzorky sloučeniny vzorce (8) (Schéma 3; R¹ = methoxy,

R² = benzoyl, z příkladu 2, 750 mg, .0,98 mmol) a 1,2-(R)-diamino3-fenylpropanu (ze stupně 3e výše, 1,04 g, 6,92 mmol) se rozpustí ve 4 ml acetonitrilu a 0,5 ml vody.. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a solankou, suší. se (Na₂SO₄) a filtruje se. Zbytek.se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném hexanem až 30% acetonem v hexanu za zisku 236 mg titulní sloučeniny. MS m/z (Μ + Η)⁴·; 850.

3g: Sloučenina 20 schématu 9, A=B=E=H, D = benzyl, R¹ = methoxy,

R² = vodík

Vzorek (217 mg, 0,26 mmol). sloučeniny ze stupně 3f v 6 ml methanolu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin; Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované 1,5% methanolem v chloroformu • 0 * · 0 * *·· * i • 0 • 00 *« obsahujícím 1% NH₄OH za zisku 176 mg titulní sloučeniny. MS m/z (M + H) ⁺ : 746.

3h: Sloučenina vzorce (III) : A=B=E=H, D = benzyl, R¹ = methoxy,

R² = vodík

Vzorek (148 mg, 0,20 mmol) sloučeniny ze stupně 3g se rozpustí v 2,6 ml ethanolu a přidá se kyselina octová (0,026 ml, 0,45 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin a potom se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, který se promyje vodným K2CO3, vodou a solankou. Roztok se suší (Na₂SO₄) , filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku 150 mg produktu. Tento materiál se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované 0,5% až 0,6% methanolem v chloroformu obsahujícím 0,5% NH₄OH za zisku 134 mg titulní sloučeniny. MS m/z (M + H)⁺: 728. ^XH NMR (CDC1₃) : 0,82 (t,3H), 1,02 (d,3H), 1,18 (d,3H), 1,32 (s,3H), 1,35 (d, 3H) , 1,43 (S,3H), 1,50 (m,lH), 1,87 (m, IH) , 2,27 (s,6H), 2,32 (s, 3H) , 2,56 (dd, IH), 2,66 (m,2H), 3,03 (m, IH) , 3,19 (dd, IH), 3,63 (s,lH),

3,75 (q,lH), 3,94 (dd, IH), 4,04 (m, IH), 4,13 (d,IH), 2,28 (d, IH) , 4,85 (dd, IH), 7,10-7,35 (m, 5H); ^1JC NMR (CDCl₃) : 204,0,

-1-7-7-,-8-,-1-6-9-,-4,-1-56.,-0-,.-1.38-,..3.,--..1.3.0-,-1-,-1.2-7-,-9-, -1.2.6,..1-,-1.03.,_9_,_8.1.,._4.,_.______

79, 4, 78,5, 76, 4, 70,3, 69,5, 65, 9, 59, 5,- 57, 9, 51, 2, 48,7, 48, 3, 46,5, 42, 87, 40,2, 38,5, 36, 0, 31,6, 28,2, 22, 0, 21, 2, 19, 6,

19,0, 16,7, 14,4, 14,1, 12,7, 11,0, 10,4.

q Hý

Příklad 4: Sloučenina vzorce (III): A, B, . D^= vodík, E = benzyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

4a. l-azido-2-(S)-amino-3-fenyl·-1-propan

Titulní sloučenina (1,74 g) se připraví postupem podle příkladu 3a, s výjimkou záměny (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu • » ·· • #·· ·· «»· (Aldrich) za (R)-2-amino-3-fenyl-l-propanol, MS m/z (M+H) ⁺ ; 177,

MS m/z (M+NH₄) ⁺ : 194.

4b: 1,2-(S)-diamino-3-fenylpropan

Vzorek sloučeniny ze stupně 4a (790 mg, 4,48 mmol) se rozpustí ve 30 ml THF a 6 ml vody, přidá se trifenylfosfin (5,0 g, Í9,l mmol) a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí ve 2N HCl. Přidá se NaCl a směs se extrahuje ethyletherem. pH vodné vrstvy se upraví na pH 12 pomocí K₂CO₃, vrstva se nasytí NaCl a potom se extrahuje CHC1₃ a CHC1₃ obsahujícím 15% isopropanol. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku 439 mg titulní sloučeniny. MS m/z (M+H)⁺.: 151, MS m/z (M+NH₄) ⁺ : 168.

4c: Sloučenina 19 schématu 9, A=B=D=H, E = benzyl,..R¹, = methox.y,

R² = benzoyl

Vzorky sloučeniny vzorce (8) (Schéma 3; R^1, .= methoxy,

R² = benzoyl,. z přikladu 2, 450 mg, 0,59 mmol.) a 1,2-(S)-diamino3-fenylpropanu (ze stupně 4b, 435 mg, 2,90 mmol) se rozpustí ve 2 m-l—ace-ton-i-fe-r-i-l-u-a—0-,-2-5-m-l—vod-y__Reákční_směs—se-míchá_po_dob.u_2/L.

hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje solankou, suší se (Na₂SO₄), filtruje Se a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném hexanem až 25% acetonem v hexanu za zisku 405 mg titulní sloučeniny. MS m/z (M + H)⁺: 850.

4d: Sloučenina 20, A=B=D=H, E = benzyl, R¹ = methoxy,

R² = vodík *»4 * * ·4 4

ΠΛ »»'·«»« 4 »*· 94 ·4 · 44

Vzorek (386 mg, 0,45 mmol) sloučeniny ze stupně 4c v 7 ml methanolu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované 1,5% methanolem v chloroformu obsahujícím 1% NH₄OH za zisku 315 mg titulní sloučeniny. MS m/z (M + H) ⁺ : 746.

4e: Sloučenina vzorce (III): A=B=D=H, E = fenyl, R¹ = methoxy,

R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 3h, s výjimkou záměny (S)-sloučeniny (150 mg, 0,20 mmol) ze stupně 4d za (R)-izomer ze 3h. MS m/z (M + H) ⁺ : 728, ¹H NMR (CDCI3) : 0,86 (t,3H), 1,08 (d,3H), 1,19 (d,3H), 1,33 (s,3H), 1,39 (d, 3H), 1,47 (s,3H), 1,54 (m,lH), 1,92 (m,lH), 2,28 (s,6H), 2,58 (s, 3H) , 3,19 (dd, IH), 3,52 (m, IH) , 3,67 (s,lH), 3,77 (q, IH) , 4,12 (d, IH) ,

4,27 (d, IH), 4,92 (dd, IH), 7,10-7,40 (m, 5H); ¹³C NMR (CDC1₃) :

203,7, 176,0, 169, 4, 156, 5, 139,2, 130, 0, 129,7, 128,3, 127, 9,

126, 3, 126, 1, 104, 1, 80, 9, 80,5, 78, 6, 78,1, 70, 3, 69, 5, 65, 9,

62, 0, 61,1, 51,2, 49, 5, 48,8, 48,6, 45, 9, 43,3, 42, 9, 41,4, 40,2,

40,0, 35,2, 28,2, 22,2, 21,1, 19, 7, 19,4, 17, 1, 16, 8, 15, 3, 14, 5,

Příklad 5: Sloučenina vzorce (III): A = benzyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = vodík

5a: Sloučenina (22) (Schéma 10): A=benzyl, B=D=E=H, R^L = methoxy, R² = benzoyl, y=oh

Sloučenina (8) (Schéma 3; R¹ = methoxy, R² = benzoyl, z příkladu 2, 450 mg, 0,59 mmol) a (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (1,97 g, 13,0 mmol, Aldrich) se rozpustí ve 4,5 ml acetonitrilu a

0,5 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 7 dnů při teplotě t ··· 4 • * 4*4 ··· ·· 44 44 44 4« okolí. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje 20% vodným KH₂PO₄, vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄) a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se suší ve vysokém vakuu za zisku 1,09 g produktu. Tento materiál se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném hexanem až 20% acetonem v hexanu za zisku 644 mg titulní sloučeniny. MS m/z (M + H)⁺: 851.

5b: Sloučenina (22) (Schéma 10): A=benzyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = benzoyl, Y=azido

Vzorek sloučeniny ze stupně 5a (617 mg, 0,72 mmol) se rozpustí ve 12 ml THF a přidá se trifenylfosfin (610 mg, 2,33 mmol). Tento roztok se ochladí na 0 °C, během 3 minut se po kapkách přidá DEAD (0,375 ml, 2,38 mmol) a směs se míchá po dobu 10 minut. Potom se během 3 minut přidá po kapkách DPRA (0,515 ml, 2,37 mmol) a směs se míchá po dobu 2 hodin při 0 °C a po dobu 48 hodin při teplotě okolí. Těkavé složky se odstraní ve vakuu za vzniku olejového zbytku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném hexanem až 30% ethylacetátem v hexanu a potom 20% acetonem v hexanu za zisku 321 mg titulní sloučeniny. MS m/z (M+H)⁺·; 87 6.

5c: Sloučenina (22) (Schéma 10) : A=benzyl, B=D=E=H, R¹ =. methoxy, R² = vodík, Y=azido

Vzorek (317 mg, 0,36 mmol) sloučeniny ze stupně 5b se rozpustí v 5 ml methanolu a roztok se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 4,5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 1:1 acetonem v hexanu a zbytek se suší ve vysokém vakuu za zisku 218 mg titulní sloučeniny. MS m/z (M + H)⁺: 772.

··» » *·· * · * * ····»·· · * ··· ·« · ·· ·· ·»

5d: Sloučenina (20) (Schéma 10); A=benzyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = vodík,

Vzorek (208 mg, 0,27 mmol) sloučeniny ze stupně 5c se rozpustí ve 3 ml THF a 0,5 ml vody, přidá se trifenylfosfin (425 mg, 1,62 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, odstraní se toluenem a zbytek se suší ve vysokém vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném chloroformem obsahujícím 1,5% methanol a 1% NH₄OH za zisku 196 mg titulní sloučeniny. MS m/z (M + H)⁺:746.

5e: Sloučenina vzorce (III) : A=benzyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy,

R² = vodík

Vzorek (128 mg, 0,17 mmol) sloučeniny ze .stupně 5d se rozpustí v 2,3 ml ethanolu a přidá se kyselina octová (0, 023 ml, 0-,40 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 48 hodin a potom se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, a roztok se promyje vodným roztokem K2CO3, vodou a solankou. Roztok se suší (Na₂SO₄), filtruje se a rozpouštědlo se odstran^_ye__yakuu.. z_a_.zisku_J,.10_0_..mg_.s.vě.tl.e..hnědého_produktu·.—&b-y-tek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném chloroformem obsahujícím 0,6% methanolu a 0,5% NH^OH až chloroformem obsahujícím 0,7% methanolu a 0,5% NH^OH za zisku 52 mg titulní sloučeniny. MS m/z (M + H) ⁺ : 728. ^XH NMR (CDC1₃) : 0,86 (t, 3H),

1,08 (d,3H), 1,34 (d,3H), 1,37 (d, 3H) , 1,52 (s,3H), 1,93 (m, 1H) ,

2,29 (s,6H), 2,48 (m, lH), 2,67 (dd,lH), 2,86 (s,3H), 3,06 (dd,1H), 3,57 (m,lH), 3,74 (q, 1H) , 3,86 (s, 1H) , 4,33 (d, 1H) ,

4,39 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H) , 7,18-7,40 (m, 5H) ; ¹³C NMR (CDCI3) :

204, 4, 169, 6, 155, 8, 138, 0, 129, 5, 129, 3, 128, 6, 128, 5, 126, 5, 103,8, 81,4, 78,8, 77,3, 70, 3, 69, 6, 65, 9, 57,3, 53, 7, 51,2, • · *·* ♦· • · 4

44

50, 8, 49, 8, 47, 4,	42, 7, 40, 3, 38, 5,	35,6, 31,6,	28,2,	22, 6, 22,2,
21,2, 20, 6, 20, 3,	15,4, 14,9, 14,1,	13,4, 11,1,	10,4.
Příklad 6: Sloučenina vzorce (III):	B = benzyl,	A=D=E^:	=H, R¹ =

methoxy, R² - vodík

5,

Titulní sloučenina (83 mg) se připraví postupem podle příkladu s výjimkou záměny (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 5a za (R) -2-amino-3-fenyl-l-propanol (1,97 g, 13,0 mmol, Aldrich), a dále podle stupňů 5b-5e. MS m/z (M+H) ⁺ : 728, ^XH NMR (CDC1₃) : 0,73 (t,3H), 1,05 (d,3H), 1,24 (d,3H), 1,29 (d,3H), 1,33 (s, 3H) , 1,37 (d,3H), 1,41 (s,3H), 2,26 (s,6H), 2,44 (m, IH) , 2,68 (m, IH) , 2,79 (s,3H), 3,18 (dd, IH), 3,46 (m, IH), 3,60 (s, IH), 3,71 (dd, IH),

3,81 (q,lH), 3,94 (dd, IH), 4,30 (dd, IH), 4,30 (dd,IH), 4,72 (dd,lH), 7,10-7,38 (m, 5H); ¹³C NMR (CDCI3) : 204,4, 180, 7, 169, 3,

154,5,	, 138,	4, 128	,9, 128	,8, 1	28,	6, 128,3,	. 126, 8	, 126,	2,	125,1,
104,2,	, 103,	U 31,	1, 78,5	, 78,	3,	78, 1, 77,;	2, 76,	2/ 70,	3,	69,5,
65,8,	65,7,	62,4,	58,1,	53,6,	51	,2, 51,0,	49,4,	47,6,	42	,9, 40,2,
38, 5,	36,7,	36, 0,	31/5,	28,2,	25	,2, 22,6,	21/6,	21/1,	19	/7, 19,3,
16,2,	15,6,	14, 6,	14,3,	14,0,	12	,6, 11,1,	10,4,	10,2.

poučen w_a_yzorce.JI.I.I.b:_A=E=f.en.yl.,.^B.-D=H-,-R—=----------— methoxy, R² = vodík

7a: Sloučenina (19) (Schéma 9): A=E=fenyl, B=D=H, R¹ = methoxy, R²= benzoyl

Sloučenina (8) (Schéma 3; R¹ = methoxy, R² = benzoyl, z příkladu 2, 400 mg, 0,52 mmol) a (1S,2S)-1,2-difenyl-l,2ethylendiamin (500 mg, 2,36 mmol, Aldrich) se rozpustí ve 2,0 ml acetonitrilu a 0,25 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 10 dnů při teplotě okolí. Směs se ředí methylenchloridem, roztok se suší ·, » * 0 0 0 0 0 « 0 0 93 ··· »· ·· ·· »* ·· přes Naci a Na₂SO₄, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek (958 mg) se přímo použije v dalším stupni. MS m/z (M + H)⁺: 666.

7b: Sloučenina (19) (Schéma 9): A=E=fenyl, B=D=H, R¹ = methoxy, R²= vodík

Sloučenina ze stupně 7a (958 mg) se rozpustí v 15 ml methanólu a roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně eluované 0 až 5% methanolem v methylenchloridu za zisku 340 mg titulní sloučeniny jako ClO-epiizomeru. MS m/z: 808 (m + H)⁺ . ^TH NMR (300 Mhz, CDC1₃) : d 6,90 7,20 (m, 10H), 5,48 (dd,lH), 5,04 (d,lH), 4,27 (d,lH), 4,23 (d,2H), 3,93 (q,lH), 3,76 (d, 1H) , 3,62 (d,lH,Hll), 3,52 (m, 2H), 3,12 - 3,22 (m,4H), 3,07 (s,3H,0Me), 2,75 (dd,lH),2,75 (m, 1H) ,

2,2 - 2,5 (m) , 2,24 (s,6H,NMe₂), 1,94 (dq,2H), 1,59 (s,3H), 1,46 (d,3H), 1,22 (d,3H), 0,90 (t,3H), 0,84 (d, 3H), 0,73 (d,3H).; ¹³C NMR (75 Mhz, CDC1₃) : d 214,2, 205, 5, 171,0, 156,3, 143, 5, 140, 5, 128,0, 128,0, 127, 9, 127,2, 126, 9, 126, 8, 104,1, 83,5, 78, 8, '

78,7,	78,7,	78,2,	77,4,	77,0,	76,6,	70,2,	69,6,	69,3,	67,6,	65,6,
57,9,	51,7,	50,7,	49,0,	48,5,	41,1,	41,0,	40,1,	28,2,	21,2,	21,1,
21,0,	. ¹⁹' ³'.	18,0,		J_4,_4/_	JO, 5,..	9,-9—	rt-		------—

7c: Sloučenina vzorce (III): A=E=fenyl, B=D=H, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem poodle příkladu 5e, s výjimkou záměny sloučeniny ze stupně 5d sloučeninou ze stupně 7b. MS (m/z): 790 (M + H)⁺; ¹³C NMR (125 Mhz, CDCI3) : vybrané signály: d 203,3, 175,7, 169,5, 156, 5, 104,1.

Příklad 8: Sloučenina vzorce (III): A = methyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = vodík

0 0,

0 0'

0 0«

0«··0·0 0 0 • 0·- 00 ·0 «>' «· 90

8a: Sloučenina (22) (Schéma 10): A=methyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = benzoyl, Y=OH

Sloučenina (8) (Schéma 3; R¹ = methoxy, R² = benzoyl, z příkladu 2, 400 mg, 0,52 mmol) a (S)-2-amiho-3-fenyl-l-propanol (0,200 ml, 2,6 mmol, Aldrich) se rozpustí ve 0,9 ml acetonitrilu. Přidá se 0,1 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 40 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄) , filtruje se a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 20% až 30% acetonem v hexanu za zisku 135 mg titulní sloučeniny. MS m/z (M + H)⁺: 775.

8b: Sloučenina (22) (Schéma 10): A=methyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = benzoyl, Y=azido

Vzorek sloučeniny ze stupně 8a (277 mg, 0,362 mmol) se rozpustí ve 6 ml THF a přidá se trifenylfosfin (302 mg, 1,15 mmol) . Tento roztok se ochladí na 0 ^ÚC. Během 3 minut se po .kap.kách.._přidá_DEAD__.(_Q.,.l90. ..ml-,.. Λ ,..21—mmo-1-)--a-směs—se-míchá— po-dobu10 minut. Potom se během 3 minut přidá po kapkách DPPA (0,2.60 ml, 1,21 mmol) a směs se míchá po dobu 3 hodin při 0 °C a po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Těkavé složky se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 15% až 20% acetonem v hexanu a potom znovu chromatografií na silikagelu eluovaném 40% ethylacetátem v hexanu až 25% acetonem v hexanu za zisku 140 mg titulní sloučeniny. MS m/z (M+H)^f: 838.

8c: Sloučenina (22) (Schéma 10): A=methyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = vodík, Y=azido • flfl <1 »< ·

Vzorek (133 mg, 0,17 mmol) sloučeniny ze stupně 8b se rozpustí ve 2 ml methanolu a roztok se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se suší ve vysokém vakuu za zisku skelného zbytku. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu eluovaném 1:1 acetonem v hexanu až 100% acetonem za zisku titulní sloučeniny (98 mg). MS m/z (M +

H)⁺: 696.

8d: Sloučenina (20) (Schéma 10): A=methyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = vodík,

Vzorek (185 mg, 0,27 mmol) sloučeniny ze stupně 8c se rozpustí ve 4 ml THF a 2,0 ml vody a přidá se trifenylfosfin (425 mg, 1,62 mmol·). Tento roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 40 hodin a při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Těkavé složky se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu eluovaném 3% methanolem a 1% NH₄OH v chloroformu za zisku titulní sloučeniny (128 mg). MS m/z (M + H)⁺: 670.

8e: Sloučenina vzorce (III): A=methyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy,

R² = vodík

Vzorek (123 mg, 0,18 mmol) sloučeniny ze stupně 8d se rozpustí v 2,6 ml ethanolu a přidá se 0,24 ml kyseliny octové, reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin a potom se míchá při teplotě okolí po dobu 4 8 hodin.· Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje 10% vodným roztokem K2CO3, vodou a solankou a potom se suší (Na₂SO₄) a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se suší ve vysokém vakuu. Zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu eluovaném 0,5% NH₄OH a 2% až 3% methanolem v chloroformu za zisku titulní sloučeniny (38 mg). MS m/z (Μ + H)⁺: 652. li NMR (CDClj): 0,86 (t,3H), 1,04 (d, 3H) , 1,21 (d, 3H) , 1,24 • · fl • * »*l • » » • · ·,· (d,3H), 1,50 (s,3H), 1, 87 - 1,98 (m,2H), 2,26 (s,6H), 2,41 2,50 (m, 1H), 2,78 (s,3H), 3,11 - 3,23 (m, 3H), 3,51 - 3,59 (m,lH), 3,76 (dd, 1H) , 3,76 (s,lH), 3,85 (q, 1H) , 3,92 (dd, 1H) ,

4,31 (d,lH), 4,90 (dd, 1H) ; ¹³C NMR (CDC1₃) : 204,3, 181,5, 169, 6, 155, 6, 103, 7, 81,3, 78, 6, 77,9, 76, 6, 70, 3, 69, 5, 65,8, 56, 5,

53, 4, 51, 1, 50, 6, 47,4, 47,2, 42, 6, 40,2, 38,4, 35, 5, 28,1, 22, 0, 21,2, 20, 5, 20, 1, 15, 8, 15,2, 14, 8, 13,2, 10, 6, 10,3; Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: vypočítáno (M+H)⁺ m/z pro C₃₄H₅₈N₃O₉=652, 4173; Zjištěno (M+H) ⁺ m/z = 652, 4175.

Příklad 9: Sloučenina vzorce (III): B=methyl, A=D=E=vodík, R¹ = rnethoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina (71 mg) se připraví postupem podle příkladu 8, s tou výjimkou, že se použije většího množství výchozí sloučeniny ž příkladu 2 (1,23 g, 1,6 mmol) a s tím, že se nahradí (S)-2-amino-l-propanol stupně 8a vyšším množstvím (R)-2-amino-lpropanolem (1,23 ml, 16,2 mmol, Alďrich) a postup je stejný jako pro stupně 8b-8e. ^XH NMR (CDC1₃) : 0,87 (t,3H), 1,45 (s,3H), 1,82

- 2,01 (dd,2H), 2,26 (s, 6H) , 2,37 - 2,51 (m, 1H) , 2,72 (s,3H),

3,07 (dd,lH), 3,18 (dd,lH), 3,22 - 3,36 (m,lH)., 3,47 - 3,59 (m_£2⁵ /d, 1H), 4,29 _ (d,_lH)_,_5, 01__<dd, 1H) ;. ¹³C NMR , (CDCl·,) : . 204, 1, 180,7, 169,7, 154,7, 103,8, 80, 6, 78, 9, 78,5, 76, 4, 70, 3,

69,6,	65, 9, 62, 3,	56, 6, 53,1,	51, 1, 49, 3, 47, 8, 42, 8, 40,2,	38, 6,
36,5,	34,2, 31,5,	28,2, 25, 3,	22, 6, 21, 9, 21,2, 20,7, 19,6,	19,3,
17,1,	15,8, 14,4,	14,1, 12,9,	11,0, 10,3; MS (M+H)⁺ m/z = 652.
Hmotnostní spektrum s vysokým	rozlišením: vypočítáno (M+H)⁺	m/z

pro C₃₄H₅₃N₃O9=652,4173; Zjištěno (M+H) ⁺ m/z = 652, 4188 .

Příklad 10: Sloučenina vzorce (III): A=D=methyl; B=E=H, R¹ = rnethoxy, R² = vodík

10a: meso-2,3-bis(methansulfonyloxy)butan * · **· 44

4« ··

Vzorky meso-2,3-butandiolu (10 g, 111 mmol, Aldrich) a triethylaminu (92,8 ml, 666 mmol) se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (25,8 ml, 333 mmol). Vytvoří se sraženina. Směs se ředí dalším methylenchloridem a míchá se po dobu 20 minut při -78 °C a po dobu 2 hodin při 0 °C. Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, ředí se dalším rozpouštědlem a promyje se H₂O, vodným roztokem NaHCO₃ a vodným roztokem NaCl. Organický roztok se suší přes MgSO₄ a rozpouštědlo se odstraní za zisku titulní sloučeniny (25,01 g) . ^XH NMR (300 Mtfz, CDC1₃) : d 4,91 (q,2H), 3,10 (s,6H), 1,45 (d,6H).

10b: meso-2,3-diazidobutan

Vzorek sloučeniny ze stupně 10a (25 g) se rozpustí v 250 ml DMF a přidá se NaN₃ (40 g) . Směs se důkladně míchá při 85 °C po dobu 24 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí. Směs se ředí 800 ml etheru, promyje se H₂O, vodným roztokem NaHCO₃ a vodným roztokem NaCl a suší se přes MgSO₄. Roztok se filtruje a koncentruje za zisku titulní sloučeniny (13,00 g). ‘H NMR (300 MHz, CPC1₃) : d 3, 50 (m,2H), 1,30 (d, 6H) ._. ___________

10c: meso-2,3-butandiamin

Vzorek sloučeniny ze stupně 10b (13,0 g, 125 mmol) se rozpustí ' v ethanolu a hydrogenuje se při 4 atm přes 10% Pd/C po dobu 20 hodin při teplotě okolí. Katalyzátor se odstraní filtrací, a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku titulní sloučeniny. ^XH NMR (300 MHz, 'CDCls) : d 2,70 (m,2H), 1,45 (br, 4H) , 1,05 (d, 6H) .

MS m/z: 89 (M+H)⁺.

*·» ·* **

10d: Sloučenina (19) ze schématu 9: A=D=methyl; B=E=H, R¹ = methoxy, R² = benzoyl

Vzorek 10,ll-anhydro-2¹-0-benzoyl-5-0-desosaminyl-6-0-methyl3-oxo-erythronlid A 12-O-imidazolylkarbamatu (z příkladu 2, 500 mg, 0,651 mmol) a meso-2,3-butandiaminu (500 mg, ze stupně lOd) se rozpustí ve 3 ml acetonitrilu a 0,3 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě okolí a po dobu 17 hodin při teplotě zpětného toku. Roztok se ředí methylenchloridem, suší se přes NaCl a MgSO₄ a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se použije přímo v dalším stupni.

lOe: Sloučenina (20) ze schématu 9: AOmethyl; B=E=H, R¹ = methoxy

Sloučenina ze stupně lOd se rozpustí v methanolu a roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se použije přímo v dalším stupni. MS (m/z): 684 (M+H)⁺.

lOf: Sloučenina vzorce (III): A=D=methyl; B=E=H, R¹ = methoxy, R²___ “ ^v°čík ___~____ __________

K materiálu získaném v předešlém stupni, který je rozpuštěn v methanolu, se přidá kyselina octová a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Přidá se roztok NH₃ v methanolu a roztok se koncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje XN NaOH, H₂O a solankou a potom se suší přes Na₂SO₄. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí na silikagelu eluovaném 10% methanolem v methylenchloridu až 10% methanolem (obsahujícím NH₃) v methylenchloridu za zisku titulní sloučeniny. Tento materiál se znovu podrobí chromatografií na silikagelu s pH 8, s elucí 4:1 ethylacetát:hexan, za zisku 116 mg titulní sloučeniny. NMR analýza potvrdí, že jde o A=D=methyl izomer. MS (M+H)⁺ m/z = 666. HRMS: vypočítáno pro C₃5H_eoN₃09:

666,4330; Zjištěno: 666, 4326. '‘H NMR (300 Mhz, CDC1₃) : d 4,81 (dd,IH) , 4,27 (d,lH), 4,22 (d,2H), 4,05 (m, IH), 3,96 (m, IH) ,

Φ «ΦΦ

Φ Φ Φ· v ν <<· < φ • Φ ΦΦ

3,78 (q	, IH), 3,65 (	s,1H,H1	1),	3,48 (m,	IH), 3,	10 (dd,IH), 3	, 06
(m,lH) ,	2,75 (q, IH)	, 2,67	(s,	3H), 2,65	(m, IH)	, 2,37 (m,2H)	, 2,19
(s,6H),	1,85, 1,49	(m,2H),	1,	59, 1,15	(m,2H),	1,55 (m, 2H),	1,42
(S,3H),	1,27 (d,3H)	, 1,25	(d,	2H), 1,24	(d,3H)	, 1,17 (d,3H)	, 1,16
(d,3H),	1,04 (d,3H)	, 0,96	(d,	3H), 0,78	(t,3H)	; ¹³C NMR (75	MHz,
CDC1₃) :	d 204,2, 17!	9,0, 16!	9,5	, 155,6, 118,8,	103,7, 81,3, '	78,6,

77.7, 76, 8, 70,2, 69, 4, 65, 8, 56, 1, 55,5, 51,9, 51,0, 50, 4, 47,0

42,5, 40,1, 38, 4, 35,2, 28, 1, 22, 3, 22, 0, 21,1, 20, 7, 20, 1, 15,0

14.8, 13,1, 11,5, 10,6, 12,2. IR (film): 3460 (w), 2972, 1750,

1718 (w), 1647, 1456, 1423, 1372, 1305, 1246, 1163, 1107, 1051, 989, 757 cm·¹.

Příklad 11: Sloučenina vzorce (III): A=E=methyl; B=D=H, R¹ = methoxy, R² = vodík

11a. 2S, 3S-butandiamin

Titulní sloučenina (494 mg) se připraví postupem podle ____ přikladu 10, stupně a-c, s výjimkou substituce (R, R)-2,3butandiolu (1,0 g, 11,1 mmol, Aldrich) za meso-isomer v kroku 10a. MS (m/z): 89 (M+H) ⁺ . ^XH NMR (300 Mrfz, CDC1₃) : d 2,62 (m,2H), 1,45 (br s,4H), 1,08 (d,6H) .

11b: Sloučenina (19) ze schématu 9: A=E=methyl; B=D=H, R¹ = methoxy, R² = benzoyl

Vzorek 10,ll-anhydro-2'-0-benzoyl-5-0-desosaminyl-6-0-methyl3-oxo-erythronlid A 12-O-imidazolylkarbamatu (z příkladu 2, 1,56 g, 2,03 mmol) a 2S,3S-butandiaminu (400 mg, 4,54 mmol, ze stupně

100

11a) se rozpustí v 16 ml 20% vodného roztoku acetonitrilu a reakční směs se míchá po dobu 7 dnů při teplotě okolí. Roztok se ředí methylenchloridem, suší se přes NaCl a MgSO₄ a filtruje se.

Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se použije přímo v dalším stupni.

11c. Sloučenina (20) ze schématu 9: A=E=methyl; B=D=H, R¹ = methoxy

Sloučenina ze stupně 11b se rozpustí v methanolu a roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se použije přímo v dalším stupni.

lid: Sloučenina vzorce (III): A=E=methyl; B~D=H, R¹ = methoxy, R²= vodík

Materiál získaný v předešlém stupni se rozpustí ve 20 ml ethanolu, přidá se kyselina octová (0,80 ml) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 dnů. Přidá se roztok NH₃/methanol a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje IN NaOH, H₂O a solankou a potom se suší přes Na₂S0₄. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí na neutrálním silikagelu eluovaném 4:1 ethylacetátem:hexanu až 5% methanolem v ethylacetátu za zisku 682 mg titulní sloučeniny. MS (m/z) 666 (M+H) ⁺ . HRMS: vypočítáno pro C35H6oN309: 666,4330; Zjištěno: 666, 4333. ³H NMR (300 MHz, CDC13) : d 4,85 (dd, 1H), 4,35 ( , 1H), 4,30 (d, 1H), 4,12 (q, 2H) , 3,65 (s až d, 1H, J = 1,2 Hz), 3,56 (m,lH), 3,46 (br s,lH), 3,21 (dd, 1H), 3,13 (t,lH), 2,86 (q,lH), 2,78 (s,3H), 2,68 (m,2H), 2,46 (dt,lH), 2,28 (s,6H),

1,95 (m,lH), 1,68, (m,3H), 1,52 (s,3H), 1,38 (d,3H), 1,36 (d,3H), 1,33 (s,3H), 1,32 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,26 (d,3H), 1,21 (d,3H),

1,05 (d, 3H), 0,87 (t,3H); ^l3C NMR (75 MHz, CDC1₃) : d 203, 9, 177, 9,

169,5, 156, 4, 103,8, 81,1, 78,5, 78,4, 77, 6, 70,3, 69, 5, 65, 8,

101 ti • titi • ti * • ti • ti titi titi

60,4,	56,9,	52,3,	50,9,	50, 6,	47,6,	43, 9, 40,	2,	39	,5,	35	,0,	28,1
21,7,	21,1,	20, 8,	20, 2,	19,9,	18,3,	16,3, 15,	6,	14	,7,	14	,1.	13, 6
10,1.	IR (KBr): 3441, 2972, 2938, 1755, 1117	(w)	r	1653	f	1457	f
1425,	1376,	1306,	1248,	1167,	1109,	1053 cm^_i.

Příklad 12: Sloučenina vzorce (III): B=D=H, A a E dohromady je -CH2CH2CH2-, R¹ = methoxy, R² = vodík

12a. racemický-trans-1, 2-cyklopentandiamin

Titulní sloučenina (2,76 g) se připraví postupem podle příkladu 10, stupně a-c, s výjimkou substituce (DL)-1,2cyklopentandiolu (5,0 g, 49,0 mmol, Aldrich) za diol ve stupni 10a. MS (m/z): 101 (M+H) ⁺ . ^XH NMR (300 Mřfz, CDCl₃) : d 2,75 (m,2H), 2,00 (m,2H), 1,65 (s,4H), 1,50 (s,4H), 1,30 (m,2H).

12b: Sloučenina (19) ze schématu 9: B=D=H, A a E dohromady je -CH2CH2CH2-, R¹ = methoxy, R² = benzoyl

Vzorek 10,ll-anhydro-2¹-0-benzoyl^5-0-desosaminyl-6-0-methyl3-oxo-erythronlid A 12-O-imídazolylkarbamatu (z příkladu 2, 200 mg, 0,26 mmol) a racemického-trans-1,2-cyklopentandiaminu (104 mg, 1,04 mmol, ze stupně 12a) se rozpustí ve 20% vodném roztoku acetonitrilu a reakční směs se míchá po dobu 4 dnů při teplotě okolí a při teplotě zpětného toku po dobu 8 hodin. Roztok se ředí 100 ml ethylacetátu, suší se přes NaCl a MgSO₄ a filtruje se. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu eluovaném. 5% až 10% methanolem v methylenchloridu za zisku titulní sloučeniny (8-8 mg). MS (m/z): 800 (M+H) ⁺ .

12c. Sloučenina (20) ze schématu 9: B=D=H, A a E dohromady je -CH₂CH₂CH₂-, R¹ = methoxy · r:

• ···

102

Sloučenina ze stupně 12b (88 mg) se rozpustí v methanolu a roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 10 hodin.

Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu eluovaném 5% methanolem v methylenchloridu za zisku titulní sloučeniny. MS (m/z): 696 (M+H)⁺.

12d: Sloučenina vzorce (III): B=D=H, A a E dohromady je

-CH₂CH₂CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu lid. MS (m/z): 678 (M+H) ⁺ .

Příklad 13: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady je -CH₂CH₂CH₂CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

13a. Sloučenina (19) schématu 9: B=E=H, A a D dohromady je -CH₂CH₂CH₂CH₂-, R¹ = methoxy, R² = benzoyl

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 11, stupně 11b, s výjimkou substituce cis-1,2-cyklohexandiaminu (800 mg, 1,04 mmol, Aldrich) za diamin ve stupni 11b.

13b. Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂CH₂CH₂CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 11, stupňů c a d, s výjimkou substituce sloučeniny stupně 13a ía sloučeninu 11b. Produkt je směsí sloučenin (B=E=H a A=D=H) a titulní sloučenina se získá chromatografií na silikagelu eluovaném 2-5% methanolem/methylenchloridem. ^XH NMR (300 Mrfz, CDC1₃) : d 4,87 (dd,lH), 4,34 (d, IH) , 4,31 (d, IH), 4,10 (br S,1H), 4,07 (brm,lH), 3,84 (q, IH) , 3,70 (_S,1H,H11), 3,56 (m, IH) , 3,22 (dd,IH), 3,14 (pent,lH), 2,78 (s,3H, OMe), 2,49 (m,lH), 2,30

103 • ··* (s, 6H) , 1,30-2,00 <m) , 1,49, (s,lH), 1,39 (s,3H), 1,37 (d,3H),

1,32 (d,3H), 1,26 (d, 3H), 1,22 (d,3H), 1,06 (d,3H), 0,85 (t,3H);

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) :	d 203,	8, 178	,1,	169, 3, 155, 6,	103,7,
81,1,	78, 6, 78, 1, 76, 64,	70,2,	69,3,	65	,7, 56,3, 55, 9,	55, 8,
51,0,	50, 4, 47, 4, 42, 6,	40,1,	38,2,	35,	4, 34,4, 28,1,	25,2,	25,1,
25,0,	21,9, 21,0, 20,2,	20,1,	19,2,	15,	6, 14,7, 12,9,	10,6,	10,2.

MS (m/z): 692 (M+H)⁺.

Příklad 14: Sloučenina vzorce (III) : A=B=D=E=H, R¹ = vodík, R² = vodík

14a: 2'-0-acetyl-6-deoxy-erythromycin A

Vzorek 6-deoxyerythromycinu A (4,34 g, 6,04 mmol, Abbott Labs) se rozpustí v 250 ml methylenchloridu a přidá se anhydrid kyseliny octové (1,54 g, 15 mmol) a triethylamin (1,22 g, 12 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin a potom se naleje do 5% vodného roztoku NaHCO₃. Směs se extrahuje methylenchloridem a organická vrstva se suší, filtruje se a koncentruje se. Zbytek se propláchne toluenem, ethylendíchloridem, chloroformem a methylenchloridem. Zbytek se potom suší ve vysokém vakuu za zisku 4,46 g titulní sloučeniny, která se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. MS m/z (M+H)⁺: 760.

14b: 2’-0-acetyl-6-deoxy-4¹'-triethylsilyl-erythromycin A

Vzorek sloučeniny ze stupně ,14a (4,44 g, 5,84 mmol) se rozpustí v 100 ml suchého methylenchloridu a přidá se imidazol (1,59 g, 23,3 mmol). Směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá roztok triethylsílylchloridu (1,76 g, 117 mmol) ve 25 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při 0 °C a při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakči směs se vnese do

104 • * ·

5% vodného roztoku NaHCO₃ a směs se extrahuje CHC1₃. Organický extrakt se promyje nasycenou solankou, suší se přes MgSO₄, filtruje se a koncentruje se..Zbytek se suší ve vysokém vakuu po dobu 48 hodin za zisku 5,38 g titulní sloučeniny, která se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. MS m/z (M+H)⁺: 874.

14c: 2¹-O-acetyl-10, ll-anhydro-6-deoxy-4’'-triethylsilylerythromycin A 12-0-imidazolylkarbamat (sloučenina (3) ze schématu 5, R¹ = vodík, 2'-R²= acetyl; 4''-R² = triethylsilyl)

Vzorek sloučeniny ze stupně 14b (5,36 g, 6,13 mmol) se rozpustí v 45 ml suchého DMF a přidá se karbonyldiimidazol (4,98 g, 30 mmol). Po rozpuštění činidel se roztok ředí 15 ml THF a ochladí se na 0 °C. Do tohoto roztoku se po částech přidá NaH (807 mg, 60% disperse, 20,2 mmol) . Reakční směs' se míchá po dobu 30 minut a přidá se 10 ml H₂0. Reakční směs se vnese do nasycené solanky a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetatu se promyje solankou, suší se .přes MgSO₄, filtruje se a koncentruje se. Zbytek se souběžně destiluje s ethylendichloridem, chloroformem a methylenchloridem. Zbytek se suší ve vysokém vakuu po dobu 16 hodin za zisku 6,95 g titulní sloučeniny, která se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. MS m/z (M+H)⁺: 986.

14d: Sloučenina (11) schématu 5: A=B=D=E=H, R¹ = vodík, 2'-R² = acetyl, 4''-R^z = triethylsilyl

Vzorek sloučeniny ze stupně 14c (6,93 g, 6,13 mmol) se rozpustí v 50 ml acetonitrilu, přidá se ethylendiamin (4,31 g, 7,19 mmol) a roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 17 hodin. Reakční směs se vnese do nasycené solanky obsahující NH₄OH. Tato směs se extrahuje chloroformem a organické extrakty se kombinují,

105 • · • · · filtrují se a koncentruji se. Zbytek se souběžně destiluje s ethylendichloridem, chloroformem a methylenchloridem. Zbytek se suší ve vysokém vakuu po dobu 72 hodin za zisku 5,77 g titulní sloučeniny, která se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. MS m/z (M+H) ⁺ : 924.

14e: Sloučenina (12) schématu 5: A=B=D=E=H, R¹ = vodík, 2'-R² = 4 ’ ’ -R² = vodík

Vzorek sloučeniny ze stupně 14d (5,75 g) ise rozpustí v THF (120 mi) a v jednom dílu se přidá 14,3 ml tetrabutylammoniumfluoridu (1 M v THF). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin, ředí se 400 ml methanolu a míchá se při teplotě okolí po dobu 64 hodin. Roztok se koncentruje a potom se vnese do 5% vodného roztoku NaHCO₃ obsahujícího 0,5% NH₄0H. Směs se extrahuje CHC1₃, extrakt se promyje solankou a suší se přes MgS0₄. Rozpouštědlo se odstraní a . zbytek se současně destiluje s ethylenchloridem a methylenchloridem. Zbytek se potom suší ve vakuu po dobu 16 hodin za zisku titulní sloučeniny (5,59 g) ·

14f: Sloučenina vzorce (I) : A=B=D=E=H, R¹ = vodík, R^z = vodík _

Vzorek sloučeniny ze stupně 14e (5,56 g, 7,07 mmol) se rozpustí v 60 ml ethanolu a přidá se kyselina octová (637 mg, 106 mmol). Roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3,5 hodin, ochladí se na teplotu okolí, potom se vnese do 5% vodného roztoku NaHCO₃. Tato směs se extrahuje CHC1₃ a organické extrakty se kombinují, suší se přes MgSO₄, filtrují se a koncentrují se. Zbytek se současně destiluje s ethylenchloridem, chloroformem a methylenchloridem a potom se suší ve vysokém vakuu po dobu 72 hodin za zisku 4,12 g produktu. Tento materiál se přečistí chromatografii na silikagelu eluovaném 1:6 TEA:ethylacetát za ♦ ··. i . ..* : :: :

106 · ·..· · · · · . , ····· ·· ·· ·« ·· zisku titulní sloučeniny (1,29 g) . MS m/z (M+H)⁺: 768. ^XH NMR (CDC1₃) : d 0,88 (m), 2,28 (s) , 3,28 (s), 4,23 (m), 4,85 (m) , 4,92 (m) . ¹³C NMR (CDClj) : d: 40,3 (N(CH₃)₂, 42,8 (NCH_Z), 49,4 (OCH₃),

49,9 (NCH₂), 155,8 (O-CO-N), IR (CDC1₃) : 1755 cm^-1.

Příklad 15: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH₃, R² = H, A=B=D=H,

E = -CH₂NH₂

15a: 1,2-diazido-3-(BOC-amino)propan

Vzorek 3-(BOC-amino)propenu (Aldrich, 15,72 g, 0,1 mol), octan manganity (80,43 g, 0,3 mol) a NaN₃ (65,01 g, 1,0 mmol) se suspendují ve 400 ml kyseliny octové a směs se zahřívá při 100 °C po dobu 10 minut. Směs se ochladí v ledové lázni a ředí se 400 ml IN NaOH. Směs se extrahuje ethylacetatem, promyje se IN chladným NaOH, H₂O, NaHCO₃, solankou a suší se přes Na₂SO₄. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografii na. silikagelu eluovaném 4:1 hexan:ether za zisku 7,18 g tituní sloučeniny. MS m/z (M+NH₄)⁺: 259.

15b: 1,2-diamino-3-(BOC-amino)propan

Sloučenina z předchozího stupně se rozpustí v ethanolu a hydrogenuje se (4 a tm H₂) přes Pd/C po dobu 22 hodin při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní a materiál se použije v dalším stupni. MS m/z (M+H)⁺: 190.

15c: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH₃, R² = H, A=B=D=H,

E = -CH₂NH₂

Postupem podle příkladu 3, stupňů f-h, reagují vzorky sloučeniny vzorce (8), schématu 3 (R¹ = methoxy, R² = benzoyl; příklad 2, 400 mg, 0,52 mmol) a sloučeniny ze stupně 15b (1,478

107 g, 7,81 mmol) a získá se titulní sloučenina. Při chromatografické separaci izomerů N-BOC sloučeniny, po které následuje odstranění chránících skupin pomocí HCI v ethanolu při teplotě okolí se získá titulní sloučenina. MS m/z (M+H) ⁺ : 889.

Příklad 16; Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH₃, R² = H, A=B=E=H,

D = -CH₂NH₂

Sloučenina se získá chromatografii směsi získané v příkladu 15c; MS m/z: 889 (M+H)⁺.

Příklad 17: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2CH₂CH₂I

17a. Cyklopentan-cis-1,2-diamin

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů a-c, s výjimkou substituce cis-1,2-cyklopentandiolu za diol ve stupni 10a a dále se postupuje stejně jako ve stupních 10b a 10c.

l-7b..^S.l.o.uč.enina_yzp_r_ce_J_I_II) : .R¹ =- QCH₃, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2CH2CH2Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů d-f, s výjimkou substituce cis-1,2-cyklopentandiaminu z předešlého stupně za meso-2,3-butandiamin. Výsledný materiál je směsí sloučenin (B=E=H a A=D=H) a titulní sloučenina se získá chromatografii na silikagelu eluovaném 2-5% methanolem/ methylenchloridem MS m/z: 678 (M+H)⁺.

Příklad 18: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2OCH₂► * 0 0 » · · · «·« ···

108

18a. Tetrahydrofuran-cis-3,4-diamin

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů a-c, s výjimkou substituce 1,4-anhydroerythritolu za diol ve stupni 10a a dále se postupuje stejně jako ve stupních 10b a 10c.

18b. Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH₃, R² = H, B=E=H, A a

D dohromady je -CH₂OCH₂Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů d-f, s výjimkou substituce tetrahydrofuran-cis-3,4-diaminu ž předešlého stupně za meso-2,3-butandiamin. Výsledný materiál je

I směsí sloučenin, (B=E=H a A=D=H). a titulní sloučenina se získá chromatografií na silikagelu eluovaném 2-5% methanolem/ .t methylenchloridem MS m/z: 680 (M+H)⁺.

Příklad 19: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH₃, R² = H, B=E=H, A a

D dohromady je -CH₂NHCH₂19a. Cis-3,4-diamiho-l-BOC-pyrrolidin . _.........._{_}______. ..... _:

Pyrollin (Aldrich) se chrání v N-pozici reakcí s di-tercbutyl-dikarbonatem a Et₃N v CH₂C1₂ při pokojové teplotě. N-BOCpyrrolin se oxiduje za použití katalytického množství OsO₄ a nadbytku N-methylmorfolin-N-oxidu (NNMO) v THF a t-butanolu podle postupu, který je uveden v Tetrahedron Lett. 1976: 1973 za zisku N-BOC-pyrrolin-3,4-diolu. Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů a-c, s výjimkou substituce N-BOCpyrrolin-3, 4-diolu za diol ve stupni 10a a dále se postupuje stejně jako ve stupních 10b a 10c.

• » ·♦·

19b: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2-N- (BOC) -CH₂Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů d-f, s výjimkou substituce cis-3,4-diamino-(1-BOCpyrrolidinu) z předešlého stupně za meso-2,3-butandiamin ve stupni lOd.

19c: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2NHCH₂Sloučenina stupně 19b reaguje s 4N HCl/dioxanem v CH₂C1₂ při teplotě okolí za zisku titulní sloučeniny. Výsledný materiál je směsí sloučenin (B=E=H a A=D=H) a titulní sloučenina se získá chromatografií na silikagelu eluovaném 2-5% methanoiem/ methylenchloridem MS m/z: 679 (M+H) ⁺ ..

Příklad 20: Sloučenina vzorce (III): R¹ = 0CH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2-N(Cbz)-CH₂Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny vzorce (III): R¹~=~OCH.₃ ,~RÍ_= H ,_B=E=H.,._A._ a_D_dohromady_j.e_-CH₂NH.CH₂^z_.p.ří kladu^.l9_ přidáním Cbz skupiny reakcí s benzyloxykarbonyloxysukcinimidem v ethylacetátu při teplotě okolí. MS (m/z): 813 (M+H)⁺.

Příklad 21: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2-N(benzyl)-CH₂Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny vzorce (III) : R¹= OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2NHCH₂- z příkladu 19 reakcí aminu -CH₂-NH-CH₂- skupiny s benzylbromidem za přítomnosti triethylaminu v methylenchloridu při teplotě okolí. MS (m/z): 769 (M+H) ⁺ .

* »

Příklad 22: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2-N (benzoyl)-CH₂Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny vzorce (III) : R¹= OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2NHCH₂- z příkladu 19 reakcí aminu -CH₂-NH-CH₂- skupiny s benzoylchloridem za přítomnosti triethylaminu.

Příklad 23: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2-N (fenyl-CH₂-CH₂-)-CH₂Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny vzorce (III): R¹= OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2NHCH₂- z příkladu 19 reakcí aminu -CH₂-NH-CH₂- skupiny s 2-fenylethylbromidem za přítomnosti triethylaminu. MS (m/z): 783 (M+H)⁺.

Příklad 24: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2-N(4-Cl-fenyl-CH₂-) -CH₂Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny vzorce (III) : R¹= . QCH3, ,R²,= H,. B=E=H, A a D dohromady je -CH?NHCH?- z příkladu 19 reakcí aminu -CH2-NH-CH₂- skupiny s 4-chlorbenzylchloridem za přítomnosti diisopropylethylaminu v methylenchloridu při teplotě okolí. MS (m/z): 803 (M+H)⁺.

Přiklad 25: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2-N(4-pyridyl-CH₂-)-CH₂Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny vzorce (III): R¹= OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2NHCH₂- z příkladu 19 reakcí aminu -CH₂-NH-CH₂- skupiny s hydrochloridem 4• ·* pikolylchloridu za přítomnosti diisopropylethylaminu v THF při teplotě okolí. MS (m/z): 770 (M+H)⁺.

Příklad 26: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2-N (2-pyridyl-CH₂-)-CH₂Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny vzorce (III): R¹= OCH3f R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2NHCH₂- z příkladu 19 reakcí aminu -CH₂-NH-CH₂- skupiny s 2-pikolylchloridem za přítomnosti triethylaminu.

Příklad 27: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2-NH(3-pyridyl-CH₂-)-CH₂Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny vzorce (III) : R¹= OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2NHCH₂- z příkladu 19 reakcí aminu -CH₂-NH-CH₂- skupiny s 3-pikolylchloridem za přítomnosti triethylaminu.

Příklad 27: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3ř R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2-N(4-chinolyl-CH₂-) -CH₂Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny vzorce (III): R¹= OCH3, R² = H, B=E=H, A a D dohromady je -CH2NHCH₂- z příkladu 19' reakcí aminu -CH₂-NH-CH₂- skupiny s 4-chlormethylchinolinem za přítomnosti triethylaminu.

Příklad 29: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, B=E=H, A=D=-CH2-O-CH₂-fenyl

29a. PhCH₂OCH₂CH (NH₂) CH (NH₂) CH₂OCH₂Ph

112

Meso-erythritol (Aldrich) se 1,4-dibenzyluje reakcí s NaH a benzylbromidem v DMF podle postupu, který je uveden v El Amin et al., J. Org. Chem. 44: 3442 (1979). Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů a-c, s výjimkou substituce 1,4-dibenzyl-meso-erythritolu za diol ve stupni 10a a dále se postupuje stejně jako ve stupních 10b a 10c.

29b: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH₃, R² = H, B=E=H,

A=Ď=-CH₂-O-CH₂-fenyl

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů d-f, s výjimkou substituce PhCH₂OCH₂CH (NH₂) CH (NH₂) CH₂OCH₂Ph z předešlého stupně za meso-2,3-butandiamin ve stupni lOd.

Příklad 30: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, B=E=H, A=D=-CH2-OH

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny vzorce (III): R¹= OCH3, R² = H, B=E=H, A=D= -CH2-O-CH₂-fenyl z příkladu 29 odstraněním benzylových skupin pomocí hydrogenace přes Pd/C.

Příklad 31: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH₃, R² = H,_ B=E=H,_____

A=D=-CH₂-O-fenyl

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny vzorce (III) : R¹= OCH3, R² = H, B=E=H, A=D= -CH2-OH z příkladu 30 reakcí -CH₂-OH skupin (substituentů A a D) s fenolem, trifenylfosfinem a DEAD za Mitsunobuových podmínek.

Příklad 32: Sloučenina Vzorce (III): R¹ = ÓCH3, R² = H, A=B=H, D a E dohromady je -CH2-CH₂-CH₂-CH₂β « β

113

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 3, s výjimkou substituce 1-amino-l-cyklopentan-methanolu (Aldrich) za 2-{R)-amino-3-fenyl-l-propanol.

Příklad 33: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, A a B dohromady je -CH2-CH₂-CH₂-CH₂-, D=E=H

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou substituce 1-amino-l-cyklopentan-methanolu (Aldrich) za (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanol ve stupni 5a.

Příklad 34: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH3, R² = H, A=B=H, D a E dohromady je -CH2-O-CH₂34a: 3-amino-3-aminomethyloxetan

Vzorek tris(hydroxymethyl)methylaminu (Aldrich) reaguje s dit-butyldikarbonatem a triethylaminem za zisku N-BOCtris(hydroxymethyl)methylaminu. Tato sloučenina reaguje s jedním ekvivalentem methansulfonylchloridu a triethylaminu za zisku 3(BOC-amino)-3-hydroxymethyloxetanu. Tato sloučenina se přemění na titulní sloučeninu postupem_podle příkladu 3, stupňů, b-e., ______

I

34b: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, A=B=H, D a E dohromady je -CH2-O-CH₂Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 3, stupňů f-h, s výjimkou substituce sloučeniny ze stupně 34a za (R)-3-fenyl-l,2-propandiamín.

Příklad 35: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH₃, R² = H, A=D=E=H,

B= -CH₂-CH₂-fenyl • 0 ·

114 • 000 0 0 0 0 0 0·0 50 «0 > 0

04 •0 0 * * 0 ♦ * · 0 • ·· « #♦· 00· • 0 00 ··

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou substituce (S)-homofenylalaninolu (připraveného LiAlH₄ redukcí (S)-homofenylalaninu, který je dostupný od Aldrich) za (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanol ve stupni 5a. MS (m/z): 742 (M+H) ⁺ .

Příklad 36: Sloučenina vzorce (III) : R^l = OCH₃, R² = H, A=D=E=H,

B= -CH₂-CH₂-CH₂-fenyl

36a: Kyselina 2-(R)-amino-5-fenylpentanová (±)-2-amino-5-fenylpentanová kyselina (35 g, z příkladu 40a) se suspenduje ve vodě (3 1) a solubilizuje se upravením pH na 12 pomocí 7N roztoku NaOH. pH se znovu upraví na pH 8 za použití 1 M kyseliny fosforečné za míšení při 45 °C. Roztok se ochladí na 40 °C a přidá se oxidasa pro L-aminokyselíny (Sigma, 0,7 .

jednotky/mg). Reakční směs se mísí při dobrém provzdušňování po dobu 2 týdnů. Reakční směs se koncentruje na 500 ml ve vakuu, pH se upraví na 5 a odebere se sraženina. Materiál se'rekrystalizuje ze směsi etnahol-voda za zisku 17,32 g titulní sloučeniny.

36b: 2- (R )_n.aminOD.5_- feny lpěn t ano 1— .....—.-----—-— -----——---——

Sloučenina ze stupně 36a se redukuje za použití LiAlH₄ za standardních podmínek za zisku titulní sloučeniny.

36c: Sloučenina vzorce (III): R¹ = 0CH₃, R² = H, A=D=E=H,

B= -CH₂-CH₂-CH₂-fenyl

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou nahrazení (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 5a 2-(R)-amino-5-fenylpentanolem ze stupně 36b. MS (m/z): 756 (M+H) ⁺ .

115

Φ ΦΦΦ· φφφφ • φφ · · ·· · φφ φ

Příklad 37: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH3, R² = H, A=D=E=H, B=-CH2-O-CH₂- fenyl

37a. 1-N-(CBZ)-2-(S)“díamino-3-0-benzylpropan

N-BOC-O-benzyl-D-serin (Bachem) je redukován za reakčních podmínek, které popisuje Kotokos, Synthesis, 299-301 (1990) za zisku N-BOC-O-benzyl-D-serinolu. Tato sloučenina se zpracuje postupem podle příkladu 10, stupňů a-c za zisku odpovídajícího aminu. Amin se přemění na benzyloxykarbonylový (CBZ) derivát a BOC skupina se odstraní za zisku titulní sloučeniny.

uíb: Sloučenina vzorce .(III) : R¹ = OCH3, R² = H, A=D=E=H, B=-CH2-O-CH₂-fenyl

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů d-f, s výjimkou substituce materiálu z předešlého stupně za meso-2,3-butandiamin ve stupni lOd. MS (m/z): 758 (M+H)⁺.

Pří klad 3 8: Šloučenina vzorce (III) ^^R¹ = OCH3,R² =..H, A=D=E=H, B= -CH2-CH₂- (4-OCH₃-fenyl) 38a: (S)-homo-O-methyltyrosinol

D-homo-O-methyltyrosin (připravený postupem, který je uveden v Melillo et al., J. Org. Chem. 52: 5149 - 5150 (1987) se redukuje za použití LÍAIH4 za standardních' podmínek za zisku titulní sloučeniny.

38b: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH₃, R² = H, A=D=E=H,

B= -CH₂-CH₂-(4-0CH₃-fenyl)• ··· * ··

116 ♦♦♦ «· «· «· ·· ··

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou nahrazení (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 5a sloučeninou ze stupně 38a.

Příklad 39: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH3, R² = H, A=-CH2-CH₂-fenyl, B=D=E=H

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou substituce (R)-homofenyl-alaninolu (připraveného LiAlH₄redukci (R)-homofenylalaninu (Aldricn)) za (S)-2-amino-3-fenyi-Ipropanol ve stupni 5a. MS (m/z): 742 (M+H)⁺.

I

Příklad 40: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH₃, R² = H,

A=-CH2-CH₂-CH₂-fenyl, B=D=E=H

40a: Kyselina (±)-2-amino-5-fenylpentanová

Diethylacetamidomalonat (220 g) v 1 1 absolutního ethanolu se přidá do míšeného roztoku ethoxidu sodného v ethanolu, který je připraven rozpuštěním sodíku (24 g) v absolutním ethanolu (500 ml) pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 30 minut a potom se přidá l-brom-3-fenylpropan (200· g) . Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc, ochladí se na teplotu okolí, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá koncentrovaná HCl (800 ml) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 14 hodin. Chladný vodný roztok se promyje etherem a residuální ether ve vodné fázi se odstraní probubláváním dusíku roztokem. pH vodné fáze se upraví přidáním hydroxidu amonného na pH 7-8. Titulní sloučenina se získá filtrací,· suší se vzduchem a rekrystalizuje se z ethanolu-vody (150 g) . TT 255 - 257 °C. ΜΞ (m/z): 194 (M+H)\

117 ft · ftft* * · *·

40b: (±) -2—amino-5-fenylpentanol

Sloučenina ze stupně 40a se redukuje za použití LiAlH₄ za standardních podmínek za zisku titulní sloučeniny.

40c: Sloučenina vzorce (III) ; R¹ = OCH₃, R² = H,

A=-CH₂-CH₂-CH₂-fenyl, B=D=E=H

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou nahrazení (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 5a (±)-2-amino-5-fenylpentanolem ze stupně 40b a separací izomerů chromatografií. MS (m/z): 756 (M+H)⁺.

Příklad 41: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH₃, R² = H,

A=-CH₂-O-CH₂-fenyl, B=D=E=H

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 37, s výjimkou substituce N-BOC-O-benzyl-L-serinu (Sigma) za N-BOC-Obenzyl-D-serin, MS (m/z): 758 (M+H)⁺.

.Eříklad_4.2.:_S.louč.enina_vzo.r.c.e^.tI.I.I.)_:_Rl·.-^.O.CH3,_RL=_H.,_ B=D=E=H,_„_ A= -CH₂-CH₂- (4-OCH₃-fenyl)

42a: (R)-homo-O-methyltyrosinol (R)-homo-O-methyltyrosin (připravený postupem, který je uveden v Melillo et al., J. Org. Chem. 52: 5149 - 5150 (1987) se redukuje za použití LiAlH₄ za standardních podmínek za zisku titulní sloučeniny.

42b: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH₃, R² = H, B=D=E=H,

A=-CH₂-CH₂- (4-OCH₃-fenyl)

118

Φ ΦΦ

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou nahrazení (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 5a sloučeninou ze stupně 42a.

Příklad 43: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, A=B=D=H, E= -CH2-CH₂-Ph

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 3, s výjimkou nahrazení 2-(R)-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 3a(R) -homo-fenyiaianiiiolem (který se.připraví LiAiH₄ redukcí (R) -homo-fenylalaninu (Aldrich) za standardních podmínek).

Příklad 44: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH3, R² = H, A=B=E=H, D= -CH2-CH₂-Ph

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 3, s výjimkou nahrazení 2-(R)-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 3a (S) -homo-fenylalaninolem. (který se připraví LiAlH₄ redukcí (S)-homo-fenylalaninu (Aldrich) za standardních podmínek).

Příklad 45: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH3, R² = H, A=B=D=H, E= -CH2CH₂CH₂Ph' !

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 3, s výjimkou nahrazení 2-(R)-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 3a (±)-2-amino-fenylpentanolem (který se připraví v příkladu 40b) a separací požadovaného izomeru'chromatografií. .

Příklad 46: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH3, R² = H, A=B=E=H, D=CH2CH₂CH₂Ph • ·*

119 • 9 « ••9 99

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 3, s výjimkou nahrazení 2-(R)-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 3a 2-(R)-amino-5-fenylpentanolem (který se připraví v příkladu 36b).

Příklad 47: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, A=CH2CH₂OPh B=D=E=H

47a: Benzylester N-a-Boc-L-homo-serinu

Titulní sloučenina se připraví z a-benzylesteru kyseliny N-aBoc-L-asparagové, ethylchlorformiatu, N-methylmorfolinu a borohydridu sodného v tetrahydrofuranu a methanolu postupem, který popsal Kokotos, Synthesis (1990): 299 - 301.

47b: Benzylester kyseliny 4-fenoxy-2-(S)-Boc-aminomáselné

Roztok benzylesteru N-a-Boc-L-homó-serinu, fenolu a trifenylfosfinu v THF reaguje s diethylazodikarboxylatem (DEAD) při 0 °C. Po 2 hodinách míšení při teplotě okolí se reakce ukončí a výsledný materiál se přečistí chromatografií ha silikagelu (Organic Reactions, svazek 42, John Wiley and Son, Inc., 1992).

47c: 4-fenoxy-2-(S)Boc-aminobutan-l-ol

Tetrahydridohlinitan lithný se přidá do míšeného roztoku benzylesteru kyseliny 4-fenoxy-2-(S)-Boc-aminomáselné ze stupně 47b v THF při 0 °C. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 0,5 hodiny a potom se ochladí na ledu. Přidá se voda, ve stejném objemu jako byl objem tetrahydridohlinitanu lithného a reakční směs se mísí při okolní teplotě přes noc. Reakční směs se ředí ethylacetátem a suší se přes síran sodný. Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu se výsledný materiál přečistí chromatografií na silikagelu.

♦ titi ti * ·

120

47d: 4-fenoxy-2-(S}-aminobutan-l-ol

Chránící skupina pro amino-skupinu 4-fenoxy-2-(s)Boc-aminobutan-l-olu ze stupně 47c se odstraní reakcí chráněné sloučeniny s chlorovodíkem v dioxanu (viz T.W. Green and P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Son, 1991, str. 309 - 315).

47e: Sloučenina (22) schématu 10: R¹ = OCH3, R² = Bz, A=CH2CH₂OPh B=D=E=H; Y=OH

Titulní sloučenina se připraví z 4-fenoxy-2-(S)-aminobutan-1olu a sloučeniny (8) ve vodném acetonitrilu postupem popsaným v příkladu 5.

47f: Sloučenina (20) schématu 10: R¹ = OCH₃, A=CH₂CH₂OPh, B=D=E=H

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny stupně 47d postupem popsaným v příkladu 5.

__ 47g: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH3, R² = H, A=CH?CH₂OPh, B=D=E=H

Titulní sloučenina příkladu 47 se připraví ze sloučeniny stupně 47f postupem popsaným v příkladu 5.

Příklad 48: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, A=CH2CH₂NHCbz, B=D=E=H

48a: Benzylester kyseliny N-a-(S)-Boc-N-g-Cbz-2,4-aminomáselné * »0 • 00

121 · 0 0 0 « · · 000 0· 00 00 ··

Difenylfosforylazid se přidá do roztoku a-benzylesteru kyseliny N-a-(S)-Boc-L-glutamové v THF a výsledný materiál se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Přidá se benzylalkohol a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu další hodiny. Výsledný materiál se přečistí chromatografií na silikagelu.

48b: N-a-(S)-Boc-N-g-Cbz-2,4-diamino-butan-l-ol

Tetrahydridohlinitan lithný se přidá do míšeného roztoku benzylesteru kyseliny N-a-(Ξ)-Boc-N-g-Cbz-diaminomáselné ze stupně 48a v THF při 0 °C. Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 0,5 hodiny a potom se ochladí na ledu.

Přidá se voda, ve stejném objemu jako byl objem tetrahydrídohlinitanu lithného a reakční směs se mísí při okolní teplotě přes noc. Reakční směs se ředí ethylacetátem a suší se přes síran sodný. Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu se výsledný materiál přečistí chromatografií na silikagelu.

48c: 2-(S)-4-N-Cbz-diamino-l-butanol ^Chránící skupina~p^ro amino-skupinu N-a-Boc-N-g-Cbz-2, 4diaminobutan-l-olu ze stupně 48b se odstraní reakcí chráněné sloučeniny s chlorovodíkem v dioxanu (viz T.W. Green and P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Son, 1991, str. 309 - 315) .

48d: Sloučenina (22) schématu 10: R¹ = OCH3, R² = bz,

A=CH₂CH₂NHCbz, B=D=E=H; Y=OH

Titulní sloučenina se připraví z 2-(Ξ)-amino-4-N-g-Cbzdiamino-butan-l-olu ze stupně 48c a sloučeniny (8) ve schématu 3 ve vodném acetonitrilu postupem popsaným v příkladu 5.

• ·· • ·

48e: Sloučenina (20) schématu 10: R¹ = OCH₃, A=CH₂CH₂NHCbz,

B=D=E=H

122

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny stupně 48d postupem popsaným v příkladu 5.

48f: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH3, R² = H, A=CH2CH₂NHCbz, B=D=E=H

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny stupně 48e postupem popsaným v příkladu 5.

Příklad 48-A: Sloučenina Vzorce (III): R¹ = OCH₃, R² = H,

A=CH₂CH₂NH₂, B=D=E=H

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 48 a vodíku za přítomnosti Pd-C v ethanolu.

Příklad 49: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH3, R² = H, A=CH2CO₂Bzl B=D=E=H

49a': Benzyléster kyseliny 4-hydroxy-3-N- (S) -Boc-L-aminomáselné

Titulní sloučenina se připraví z g-benzylesteru kyseliny N-aBoc-L-asparagové, ethylchlorformiatu, N-methylmorfolinu a borohydridu sodného v tetrahydrofuranu a methanolu postupem, který popsal Kokotos, Synthesis (1990): 299 - 301.

49b: Benzylester kyseliny 4-hydroxy-3-(S)-aminomáselné

Chránící skupina pro amino-skupinu benzylesteru kyseliny 4hydroxy-3-N-(S)Boc-aminomáselné ze stupně 49a se odstraní reakcí • ··· · · ·· · ·' · · 173 *·· « · « · · • · · β fl a 9 9 9 9 9 9 9' chráněné sloučeniny s chlorovodíkem v dioxanu (viz T.W. Green and P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání,

John Wiley and Son, 1991, str. 309 - 315) .

49c: Sloučenina (22) schématu 10: R¹ = OCH3, R² = Bz, A=CH2CO₂Bzl B=D=E=H; Y=OH

Titulní sloučenina se připraví z benzylesteru kyseliny 4-hydroxy-3-(S)-aminomáselné a sloučeniny (8) ve schématu 3 ve vodném acetonitrilu postupem popsaným v příkladu 5.

49d: Sloučenina (20) schématu 10: R^x = OCH3, A=CH₂CO₂Bzl, B=D=E=H

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny stupně 49c postupem popsaným v příkladu 5.

49e: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H,' A=CH2CO₂Bzl,

B=D=E=H

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny stupně 49d postupem popsaným v příkladu 5.

Příklad 49-A: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH₃, R² = H,

A=CHíCqOH7~B=D=E^H-““7-““~“........................^...............~'------—

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 49 a vodíku za přítomnosti Pd-C v ethanolu.

Příklad 49-B: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH₃, R² - H,

A=CH₂CH₂OH, B=D=E=H .

Titulní sloučenina Se připraví ze sloučeniny příkladu 49-A, ethylchlorformiatu, N-methylmorfolinu a borohydridu sodného v

124 • ··· ♦ 00 •♦·00·0 0 0 *000 9 OB 00 09 tetrahydrofuranu a methanolu postupem, který popsal Kokotos,

Synthesis (1990): 299 - 301.

Příklad 50: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH₃, R² = H,

A=CH₂CH₂NH (4 ’ -pyridyl), B=D=E=H

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 48-A, 4chlorpyridinu a CuO nebo CuBr-K₂CO₃ zahříváním při teplotě 70-90 °C přes noc. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu.

Organická fáze se promyje jednou ředěnou kyselinou chlorovodíko vou a potom nasyceným roztokem hydro genuhiíčitanu sodného. Výsledný materiál se přečistí chromatografií na silikagelu.

Příklad 51: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R^z = H, A=B=D=H, E=-CH20H

51a: 1,2-diamino-3-propanol

Allylacetat (Aldrich) reaguje s octanem manganitým, azidem sodným á kyselinou octovou. Výsledná sloučenina reaguje s NaHCO₃a methanolem a potom následuje hydrogenace za zisku titulní sloučeniny.

51b: Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH₃, R² = H, A=B=D=H,

E=-CH₂OH

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 3, stupňů f-h, s výjimkou substituce 1,2-diamino-3-propanolu z předešlého stupně za 1,2-(R)-diamino-3-fenylpropanu, a diastereomery se separují chromatografií.

Příklad 52: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH₃, R² = H, A=B=E=H,

125 •'Φφφ * · φ φ · φ'· · • · * φ « φ · φ φ • · · βί »« φφ φ · φ d=-ch₂oh

Sloučenina se separuje z diastereomerické směsi příkladu 51b chromatografii. MS (m/z): xxx (M+H)⁺.

Příklad 53: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, A=B=E=H, D=-CH2NHbenzoyl

Sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 16 reakcí s benzoylchloridem a TEA.

Příklad 54: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, A=B=E=H, D=-CH2NHbenzyl

Sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 16 reakcí s benzaldehydem, NaCNBH₃ a kyselinou octovou v methanolu při teplotě okolí.

Příklad 55: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, A=B=D=H, E=-CH2NHbenzoyl

Sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 15 reakcí s benzoylchloridem a TEA.

Příklad 56: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, A=B=D=H, E=-CH2NHbenzyl

Sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 15 reakcí s benzaldehydem, NaCNBK₃ a kyselinou octovou v methanolu při teplotě okolí.

Příklad 57: Sloučenina vzorce (III): R¹ = 0CH₃, R² = H, B=D=H, A=E=(4-chlor)benzyloxymethyl • ·««

126 • * · « * · *·» ΒΦ ϊύ #0 • Φ β» ι«

57a. (R,R)-( + )-1,4-bis-0-(4-chlorbenzyl)-2,3-butandiamin

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů a-c, s výjimkou nahrazení meso-2,3-butandiolu (R,R)-( + )1,4-bis-O-(4-chlorbenzyl)-D-threitolem (Aldrich).

57b. Sloučenina vzorce (III) : R¹ = OCH₃, R² = H, B=D=H,

A=E= (4-chlor)benzyloxymethyl

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů d-f, s výjimkou nahrazení meso-2,3-butandiaminu stupně d diaminem ze stupně 57a. MS (m/z): 946 (M+H) ⁺ .

Příklad 58: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, A=B=E=H, D=-CH2-N(CH₃)-benzyl

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 54 reakcí s HCHO, NaCNBH₃ a kyselinou octovou v methanolu při . teplotě okolí. MS (m/z): 771 (M+H)⁺.

Příklad 59: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH₃, R² = H, A-B=D=H,

E=-CH₂-N(CH₃)-benzyl '

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 56 reakcí s HCHO, NaCNBH₃ a kyselinou octovou v methanolu při teplotě okolí.

Příklad 60: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, A=B=D=H, E=-ČH2-NH-fenyl

127 * ··· · · >« « · · « ·· ««* * * · ·»· »*» ·«**··· τ · ··· ** ta αβ «β to

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 51 reakcí s trifenylfosfinem, DEAD a anilinem za podmínek Mitsunobuovy reakce.

Příklad 61: Sloučenina vzorce (III): R¹ = OCH3, R² = H, A=B=E=H, D=-CH2-NH-feňyl

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 52 reakcí s trifenylfosfinem, DEAD a anilinem za podmínek Mitsunobuovy reakce.

Příklad 62: Sloučenina vzorce (III): A=4-methoxybenzyloxymethyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou nahrazení (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 5a (R)-2-amino-3-(4-methoxybenzyloxy)-1-propanolem a dále podle stupňů 5b až 5e. MS (m/z) (M+H)⁺: 788.

(R)-2-amino-3-(4-methoxybenzyloxy)-1-propanol se připraví následujícím způsobem:

Stupeň 62a: 4-(4-methoxybenzyloxy)methyl-2,2-dimethyl[l, 3]-dioxolan

Komerčně dostupný (R)-(-)-1,2-0-isopropylidenglycerol (též známý jako (R)-4-hydroxymethyl-2,2-dimethyl[l, 3]dioxolan, 4,0 ml, 31 mmol, Lancaster) se přidá injekční stříkačkou během 10 minut do suspenze hydridu sodného (jako 60% disperze v minerálním oleji, 1,3 g, 32,05 mmol) v DMF (30 ml) v ledové lázni pod atmosférou dusíku. Směs se mísí po dobu 15 minut, potom se ohřeje na teplotu okolí a ředí se THF (50 ml). Směs se znovu ochladí na 0 °C a přidá se 4-methoxybenzylbromid (31 mmol). Směs se mísí při • « · · *’ · · ·· *·· no 9 * · · ·· · · ·

IZo «·» ·· ·« «· ·* ^,e teplotě okolí po dobu 16 hodin a potom se reakce utlumí přidáním vody. Reakční směs se extrahuje EtOAc a kombinované organické vrstvy se promyjí vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄) a koncetrují se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (5,8 g). MS m/z (M+NH₄) ⁺ :

270.

Stupeň 62b: 3- (4-methoxybenzyloxy) propan-1,2-diol

Ke sloučenině ze stupně 62a (5,72 g, 22,7 mmol) v methanolu (100 ml) se přidá kyselina p-toluensulfonová (500 mg, 2,63 mmol) a směs se mísí při teplotě okolí po dobu 22 hodin. Po přidáni vody (5 ml) se směs mísí po dobu dalších 24 hodin. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se rozdělí mezi 1:1 roztok nasyceného NaHCO₃: solanky a CHC1₃. Organická fáze se suší (Na₂SO₄) a koncetruje se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (4,82 g) jako oleje, který se použije přímo v dalším stupni. MS m/z (M+NH₄) ⁺ :

230.

Stupeň 62c: l-t-butyldimethylsilyloxy-3-(4-methoxybenzyloxy)-2-propanol

Ke sloučenině ze stupně 62b (4,63 g, 21,8 mmol) a imidazolu (1,65 g, 24,2 mmol) v DMF při 0 °C se přidá tbutyldimethylsilylchlorid a směs se mísí po dobu 20 minut. Směs se mísí při teplotě okolí po dobu 24 hodin a potom se extrahuje ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy se promyjí vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄) a koncetrují se ve vakuu za zisku surové titulní sloučeniny (7,03 g), která se použije přímo v dalším stupni. MS m/z (M+NH₄) ⁺ : 344.

Stupeň 62d: l-t-butyldimethylsilyloxy-2-methansulfonyloxy-3- (4-methoxybenzyloxy)propan

129

Ke sloučenině ze stupně 62c (7,00 g, 21,0 mmol) a triethylaminu (52 mmol) v methylenchloridu při -10 °C se přidá methansulfonylchlorid (43 mmol) a chladná směs se mísí po dobu jedné hodiny a potom se mísí při teplotě okolí po dobu 10 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organický extrakt se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄) a koncetruje se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (8,0 g) . MS m/z (M+NH₄) ⁺ : 422.

Stupeň 62e: (R)-2-azido-3-(4-methoxybenzyloxy)-1-propanol

Sloučenina ze stupně 62d (7,98 g) se mísí s azidem sodným v DMF (60 ml) po dobu 64 hodin při 50 °C. Teplota se potom zvýší na 85 °C a směs se mísí po dobu 24 hodin. Reakce se utlumí vodou a směs se extrahuje ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy se promyjí vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄) a koncetrují se ve vakuu. Zbytek reaguje s tetrabutylammoniumfluoridem (20 mmol) v THF (20 ml) při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a vodu. Organický extrakt se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄) a koncetruje se ve vakuu. Při chromatografií zbytku na silikagelu eluovaném hexanem obsahujícím zvýšené množství ethylacetátu se získá čistá titulní sloučenina (3,03 g). MS m/z (M+NH₄) ⁺ : 255.

Stupeň 62f: (R)-2-amino-3-(4-methoxybenzyloxy)-1-propanol

Sloučenina ze stupně 62e (2,98 g, 12,6 mmol) se rozpustí v H₂O/THF 1:9 a mísí se s trifenylfosfinem (19,8 g, 75,5 mmol) po dobu 24 hodin při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní a Zbytek se odebere v 10% vodném roztoku KH₂PO₄. 'Roztok se promyje etherem a potom se opatrně alkalizuje na pH 10 za použití K₂CO₃.

Do roztoku se přidá NaCl a roztok se extrahuje chloroformem. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄) a

130 koncetruje se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (2,295 g) . MS m/z (M+H)⁺: 212. Anal. vypočítaná pro C11H17NO3: C, 62, 54; H, 8,11; N, 6,63. Zjištěno: C, 62, 66; H, 7,95; N, 6,47.

Příklad 63: Sloučenina vzorce (III): A=4-hydroxymethyl, B=D=E=H,

R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 62 reakcí s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu při teplotě okolí po dobu 20 minut, po které následuje chromatografie na silikagelu. MS m/z (M+H)⁺: 688.

Příklad 64: Sloučenina vzorce (III): A=4-benzyloxybenzyl,

B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou nahrazení (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 5a (S)-2-amino-3-(4-benzyloxyfenyl)-1-propanolem a nahrazení systému rozpouštědel CH₃CN/H₂O systémem 19:5:4:5 CH₃CN:H₂O:DMF:THF, a dále podle stupňů 5b-5e. MS (m/z) (M+H)⁺: 834.

Stupeň 64a: (S)-2-amino-3-(4-benzyloxyfenyl)-1-propanol

BOC-O-benzyl-L-tyrosin (5,0 g, 13,46 mmol, Bachem) reaguje s ethoxykarbonylchloridem (13,60 mmol) a N-methylmorfolinem (13,64 mmol) v THF (50 ml) při -10 °C po dobu 10 minut. Směs se filtruje a filtrát se přidá k vodnému roztoku (50 ml) NaBH₄ (2,1 g, 55,5 mmol) při teplotě 0 °C. Směs se mísí při 0 °C po dobu 0,5 hodiny a při teplotě okolí po dobu 15 minut a potom se opatrně okyselí přibližně na pH 2 koncentrovanou HCl. Směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodu a koncentruje se. Zbytek se rozpustí v methanolu, přidá se HCl/morfolin (4 M, 30 ml) a směs se mísí po dobu 45 minut. Směs se ředí vodou a alkalizuje se

131

4*4 · ♦

Na₂CO₃. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a vodný roztok se extrahuje chloroformem. Organická fáze se promyje solankou, suší se (Na₂SO₄), koncentruje se, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku titulní sloučeniny, MS m/z (M+H) ⁺ :

258. Tínal, vypočítaná pro C₁₆Hi9NO₂: C, 74,16; H, 7,47; N, 5,41. Zjištěno: C, 74,13; H, 7,74; N, 5,25.

Příklad 65: Sloučenina vzorce (III): A=4-hydroxybenzyl, B=D=E=H,

R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví reakcí sloučeniny z příkladu 62 s vodíkem při atmosférickém tlaku za přítomnosti 10% Pd/C jako katalyzátoru během 48 hodin v ethanolu, po které následuje chromatografie na silikagelu. MS m/z (M+H)⁺: 744.

Příklad 66: Sloučenina vzorce (III): A=S-benzylthioxymethyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² - vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou nahrazení (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 5a (S)-benzyl-L-cysteinololem (Aldrich), a dále podle stupňů 5b-5e. MS (m/z) (M+H)⁺: 774.

Příklad 67: Sloučenina vzorce (III): A=3-indolylmethyl, B=D=E=H,

R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou nahrazení (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 5a (R)-tryptofanolem (TCI), a dále podle stupňů 5b-5e. MS (m/z) (M+H) ⁺ : 767·.

Příklad 68: Sloučenina vzorce (III): A=4-(benzyloxykarbonylamino)benzyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = vodík

9»

132

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou nahrazení (Ξ)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 5a (S)-2-amino-3-(4-benzyloxykarbonylamino)fenyl)-1-propanolem a nahrazení systému rozpouštědel CH₃CN/H₂O systémem 9:3:3:5

CH₃CN:H₂O:DMF:THF, a dále podle stupňů 5b-5e. MS (m/z) (M+H)⁺:

877. Výchozí materiál (S)-2-amino-3-(4-benzyloxykarbonylamino)fenyl)-1-propanol) se připraví způsobem popsaným v příkladu 64, s výjimkou substituce N-BOC-p-CBZ-amino-L-fenylalaninu (Bachem) za BOC-O-benzyl-L-tyrosin, MS m/z (M+H)⁺: 301. Anal. vypočítaná pro C_i7H₂oN₂O₃: C, 67,18; H, 6,76; N, 9,22. Zjištěno: C, 67,37; H,

6,80; N, 9,05.

Příklad 69: Sloučenina vzorce (III) : A=4-thiazolylmethyl,

B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou nahrazení (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolú ve stupni 5a (Ξ)-2-amino-3-(4-thiazolyl)-1-propanolem. (který se připraví redukcí BOC-(4-thiazolyl)-L-alaninu, který se připraví technikou, kterou popsal Hsiao et al., Synthetic Commun., 20: 3507 (1990) a potom odstraněním BOC skupiny standardní technikou), a dále podle stupňů 5b-5e. MS m/z (M+H) ⁺ : 735.

Příklad 70: Sloučenina vzorce (III): A=4-jodbenzyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou nahrazení (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 5a (R)-2-amino-3-(4-jodfenyl)-1-propanolem (který se připraví redukcí BOC-4-jod-L-fenylalaninu (Bachem) a potom odstraněním BOC skupiny standardní technikou), a nahrazení systému rozpouštědel * ···

133 <·· · · * ·

000 · 9 ·* ·Ο · *0

CH₃CN/H₂O systémem 4,5:1:5 CH₃CN:H₂O:DMF, a dále podle stupňů 5b5e. MS (m/z) (M+H) ⁺ : 854.

Příklad 71: Sloučenina vzorce (III): A=4-fluorbenzyloxy, B=D=E=H,

R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou nahrazení (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 5a (R)-2-amino-3-(4-fluorfenyl)-1-propanolem, a dále podle stupňů 5b-5e. MS (m/z) (M+H)⁺: 776.

Stupeň 71a: (R)-2-amino-3-(4-fluorfenyl)-1-propanol

K N-BOC-L-šeřinu (10,25 g, 50 mmol) rozpuštěnému v DMF (50 ml) při 0 °C se přidá NaH'(4,1 g, 110 mmol). Po ukončení vývoje plynu se přidá 4-fluorbenzylbromid (55 mmol) a reakční směs se mísí po dobu 5 hodin při 0 °C. Reakce se utlumí vodou (10 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu při 50 °C. Zbytek se rozpustí ve vodě (200 ml), která se promyje etherem. Vodná fáze se okyselí HC1 na pH 2 a roztok se extrahuje ethylacetátem. Kombinovaný organický roztok se promyje vodou a solankou, suší se přes Na₂SO₄a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se zpracuje podle příkladu 64a za zisku titulní sloučeniny. MS m/z (M+H)⁺: 200.

Příklad 72: Sloučenina vzorce (III): A=3-fluorbenzyloxy, B=D=E=H,

R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou nahrazení (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 5a (R)-2-amino-3-(3-fluorfenyl)-1-propanolem, a dále podle stupňů 5b-5e. MS (m/z) (M+H)⁺: 776. (R)-2-amino-3-(3-fluorfenyl)-19 · 99 * 99

-propanol) se připraví způsobem popsaným v příkladu 71, s výjimkou substituce 3-fluorbenzylbromidu za 4-fluorbenzylbromid. MS m/z (M+H) ⁺ : 200.

Příklad 73: Sloučenina vzorce (III): A=2-fluorbenzyloxy, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 5, s výjimkou nahrazení (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu ve stupni 5a (R) -2-amino-3-(2-fluorfenyl)-1-propanolem, a dále podle stupňů 5b-5e. MS (m/z) (M+H)⁺: 776. (R)-2-amino-3-(2-fluorfenyl)-1-propanol) se připraví způsobem popsaným v příkladu 71, s výjimkou substituce 2-fluorbenzylbromidu za 4-fluorbenzylbromid, MS m/z (M+H)⁺: 200.

Příklad 74: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=(4-kyanbenzyloxy)methyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 3f-3h, s .výjimkou.nahrazení 1,2-(R)-diamino-3-fenylpropanu ve stupni 3f (S) -3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diaminem. MS (m/z) (M+H)⁺: 783.

(Ξ)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-ďiamin se připraví následujícím způsobem:

Stupeň 74a: (S)-4-(4-kyanbenzyloxy)methyl-2,2-dimethyl[l, 3]-dioxolan

Komerčně dostupný (S)-a,β-isopropylidenglycerol (2,0 ml, 16,12 mmol) (též známý jako 4-hydroxymethyl-2,2-dimethyl[l, 3]dioxolan) se přidá injekční stříkačkou během několika minut do suspenze hydridu sodného (jako 60% disperze v minerálním oleji, 0,73 g, 18,29 mmol) v DMF (30 ml) v ledové lázni pod atmosférou dusíku.

• · ·· β • · · · · • ··

135 • · ♦ · • · ··· ·· · ··· ···· · · ··· ·· ·* ·· ·* ·*

Směs se mísí po dobu 15 minut, během kterých se přidá další DMF (5 mi) . Do této směsi se přidá po kapkách během 5 minut komerčně dostupný 4-kyanbenzylbromid (2,98 g, 15,2 mmol) v DMF (10 ml) a potom se reakční směs ohřeje na teplotu okolí. Po dvou hodinách se reakční směs rozdělí mezi roztok chloridu amonného a EtOAc.

Vodná fáze se extrahuje 3x EtOAc a kombinované organické extrakty se suší (MgSO₄) a koncetrují se ve vakuu za zisku žlutého oleje.

Čistá titulní sloučenina se izoluje rychlou chromatografií na silikagelu (EtOAc-hexan) jako čirý olej (3,27 g, 87%). MS DC1, (M+H) 7 (M+NHJ⁺ m/z: 248, 265.

Stupeň 74b: (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diol

Sloučenina ze stupně 74a (3,27 g, 13,22 mmol) se mísí při teplotě okolí v 2/1 (obj./obj.) THF-10% HCl (30 ml) po dobu přibližně 2 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi solanku a EtOAc. Organická fáze se suší (MgSOJ a koncetruje se ve vakuu za zisku surové sloučeniny jako čirého oleje, který se použije přímo v dalším stupni. MS DCI, (M+NHJ⁺ m/z: 225.

Stupeň 74c: (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)-1,2-bis (methansulfonyloxy) propan . ____________________ ,,..............................................~

Sloučenina ze stupně 74b (13,2 mmol) se rozpustí v pyridinu (16 ml) a roztok se ochladí v ledové lázni. Do chladného roztoku se přidá methansulfonylchlorid (2,4 ml·, 29 mmol) po kapkách injekční stříkačkou. Po jedné hodině se směs rozdělí mezi 10% HCl a EtOAc.

Vodná fáze se extrahuje EtOAc (2x) a kombinované organické extrakty se suší (Na₂SO₄) a koncetrují se ve vakuu za zisku sloučeniny jako oleje (4,58 g, 95%), který se použije přímo v dalším stupni. MS DCI (M+NHJ ⁺ m/z: 381.

Stupeň 74d: (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)-1,2-bis(azido)propan

I · Φ ♦ flfl

136 • · flfl φ • · · fl φ • · * · • φφ φ φ · ♦ • · · φφφ

Sloučenina ze stupně 3 (4,58 g, 12,6 mmol) se rozpustí v DMF (50 ml) a přidá se azid sodný (3,6 g, 55 mmol). Výsledná suspenze se zahřívá v olejové lázni (70-85 °C) pod atmosférou dusíku za míšení přes noc. Reakční směs se potom rozdělí mezi 5% NaHCO₃ a ether. Po přidání NaCl se vodná fáze extrahuje etherem (3x) a kombinované organické vrstvy se suší (Na₂SO₄) a koncetrují se na malý objem. Po ředění ethanolem (75 ml) následuje další koncentrování pro odstranění etheru. Roztok se použije přímo v dalším stupni.

Stupeň 74e: (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin

Do roztoku ze stupně 74d se přidá 5% Pd/C (0,373 g) a směs se odplynuje ve vakuu (3x) a potom se hydrogenuje pomocí balónku při teplotě okolí. Po dvou hodinách se přidá 0,211 g katalyzátoru a balónek se znovu naplní vodíkem. Po celkem 3,5 hodinách se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se koncentruje ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (2,3 g, 89%). MS DCI (M+H)⁺ m/z 232.

Příklad 75: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=(4-t-butylkarbony 1) -aminobenzyloxy)methyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(4-(t-butyloxykarbonyl)aminobenzyloxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin.

MS (m/z) (M+H)⁺: 887.

(S)-3-(4-(t-butyloxykarbonyl)aminobenzyloxy)propan-1,2-diamin se připraví následujícím způsobem:

Stupeň 75a: (S)-4-(4-aminobenzyloxy)methyl-2,2-dimethyl[l, 3J-dioxolan ft·· • ftft

D-4-(4-kyanbenzyloxy)methyl-2,2-dimethyl[l, 3]-dioxolan (15,2 mmol, ze stupně 74a, výše) se redukuje za použití Raneyho niklu v methanolickém amoniaku. Výsledná sloučenina se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu (chloroform-methanol-hydroxid amonný) za zisku titulní sloučeniny. MS DCI m/z: 252/269 (M+H) 7 (M+NH₄)7

Stupeň 75b: (S)-4-(4-(t-butyloxykarbonylamino)-benzyloxy)methyl-2,2-dimethyl[l, 3l-dioxolan

Při reakci sloučeniny ze stupně 75a (1,49 g, 5,9 mmol) v dioxanu (25 ml) při teplotě okolí s di-t-butyldikarbonatem (1,42 g, 6,52 mmol) se po 45 minutách získá titulní sloučenina.

Výsledná sloučenina se- přečistí rychlou chromatografií na silikagelu (EtOAc-hexan) za zisku titulní sloučeniny jako čirého oleje (0,94 g, 45%). MS DCI m/z: 369 <M+NH₄)7

Stupeň 75c: (S)-3-(4-(t-butylkarbonyl) aminobenzyloxy)propan-1,2diamin

Títulní sloučenina se připraví postupem , podle_p.ří.kl.ad.u-..7..4b-,^s——...........— výjimkou substituce sloučeniny stupně 75b za sloučeninu stupně 74a, a dále podle stupňů 74c-74e.

Příklad 76: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=(4-dimethylamino)benzyloxy)methyl, R¹ - methoxy, R² = vodík

Sloučenina z příkladu 74 (0,46 g, 0,58 mmol) se redukuje za použití Raneyho niklu v methanolickém amoniaku pro konversi kyano-skupiny na volnou amino-skupinu. Výsledná sloučenina se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu (chloroformmethanol-hydroxid amonný) za zisku titulní sloučeniny. MS ESI

138

0 0 0 ♦00 ·♦· • 4 ♦ 0 ·· m/z: 787 (M+H)\ Amin reaguje s kyselinou mravenčí (16 ml) a 37% roztokem formalinu (8 ml) a potom následuje zahřívání v parní lázni. Během 6 hodin se do roztoku přidá dalších 6 ml roztoku formalinu. Reakční směs se potom ředí vodou (50 ml) ochladí se v ledové lázni a alkalizuje se přidáním hydroxidu sodného (15,5 g, 0,39 mol) ve vodě (100 ml), které se provede po kapkách. Směs se potom nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se přes noc. Surový produkt se izoluje extrakcí chloroformem. Kombinované extrakty se suší (Na₂SOJ a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál je směsí 2'-OH a 2'-OCH₂OH. Při rozpuštění v methanolu, po které následuje zahřívání při teplotě zpětného toku po dobu několika hodin se veškerý materiál přemění na 2'-OH formu. Při přečištění rychlou chromatografií na silikagelu (jak je uvedeno výše) se získá titulní sloučenina (0,0753 g, 16%). MS APCI m/z: 815 (M+H)⁺.

Příklad 77: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=(4-pyridyDmethoxymethyl, R¹ - methoxy, R² = vodík ,

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(4-pyridylmethyloxý)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (S)-3-(4-pyridylmethyloxý) propan-1,2-di_amin_se_p.řip.r.a.v.í-^.podl.e-~s-tupňů—7-4a~74e, s výjimkou substituce 4-pyridylmethylchloridu za 4kyanbenzylbromid ve stupni 74a. MS APCI m/z: 759 (M+H)⁺.

Příklad 78: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=(2-chlor)benzyloxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(2-chlor)benzyloxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (3)-3-(2139 • 4« ·« « * • ♦ a · ·

4 · 4 4 · v v v: T• 44 44*· 4 ••44« ·· «4 44 44

-chlorbenzyloxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a74e, s výjimkou substituce 2-chlorbenzylchloridu za 4kyanbenzylbromid ve stupni 74a. MS APCI m/z: 792 (M+H)⁺.

Příklad 79: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=(4-chlor)benzyloxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(4-chlorbenzyloxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-l,2-diamin. (S)-3- (4chlorbenzyloxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a74e, s výjimkou substituce 4-chlorbenzylchloridu za 4kyanbenzylbromid ve stupni 74a. MS APCI m/z: 792 (M+H)⁺.

Příklad 80: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=(3-chlor)benzyloxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(3-chlor)benzyloxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (5)-3-(3-chlorbenzyloxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů-74a74e, s výjimkou substituce,3-chlorbenzylchloridu za .4-................. ............ .

kyanbenzylbromid ve stupni 74a. MS APCI m/z: 792 (M+H)⁺.

Příklad 81: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=(2-pyridyl)methoxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(2-pyridylmethoxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (Ξ)-3-(2-pyridylmethoxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a74e, s výjimkou substituce 2-pyridylmethylchloridu za 4kyanbenzylbromid ve stupni 74a. MS APCI m/z: 759 (M+H)⁺.

0«

140

0 0 0 00 0 0

Příklad 82: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=(3-pyridyl)methoxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(3-pyridylmethoxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin.' (S)-3-(3-pyridylmethoxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a74e, s výjimkou substituce 3-pyridylmethylchloridu za 4kyanbenzylbromid ve stupni 74a. MS APCI m/z: 759 (M+H)⁺.

Příklad 83: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H> D=(4-methyl-2chinolyl)methoxymethyl, R¹ = methoxy, R^z = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)—3— ((4-methyl-2-chinolyl)methoxyjpropan1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (S)-3-((4-methyl-2-chinolyl)methoxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a-74e, s výjimkou substituce 4-methyl-2-chinolylmethylchloridu za 4-kyanbenzylbromid ve stupni 74a. MS APCI m/z: 823 (M+H)⁺.

Příklad 84: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=(4(methoxykarbonyl)benzyl)oxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(4-(methoxykarbonyl)benzyloxy)propan1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (S)-3- (4-(methoxykarbonyl)benzyloxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a-74e, s výjimkou substituce 4-(methoxykarbonyl)benzylbromidu za 4-kyanbenzylchlorid ve stupni 74a. MS APCI m/z: 816 (M+H)⁺.

141

Příklad 85: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=(4-chinolyl)methoxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(4-chinolyl)methoxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1, 2-diamin. (S)-3-(4-chinolyl)methoxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a-74e, s výjimkou substituce 4-chinolylmethylchloridu za 4kyanbenzylbromid ve stupni 74a. MS APCI m/z: 809 (M+H)⁺.

Příklad 86: Sloučenina vzorce (III): A=B=D=H, E=(4-pyridyl)methoxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s . výjimkou substituce (R)-3-(4-pyridylmethyloxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (R)-3-(4-pyridylmethyloxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a74e, s výjimkou substituce 4-pyridylmethylchloridu za 4kyanbenzylbromid ve stupni 74a a substituce (R)-a,pisopropylidenglycerolu za (S)-a,β-ísopropylidenglycerol. MS APCI m/z: 759 (M+H)\

Příklad 87: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=(2-Nmorfolinyl)ethoxy)methyl, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(2-(N-morfolinyl)ethoxy)methoxy)propan1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (S)-3—

- (2- (N-morfolinyl).ethoxy)methoxy) propan-1,2-diamin' se připraví podle stupňů 74a-74e, s výjimkou substituce 4-(2-chlorethyl)mórfolinhydrochlorídu za 4-kyanbenzylbromid ve stupni 74a. MS APCI m/z:'781 (M+H)⁺.

«4* » · φ « · Φ · • ·* Φ · Β· ΦΦΦΦ

142

Φ Φ · Φ Φ ft « Φ Φ

ΦΦΦ Φ Φ ΦΦ ·« · · ··

Příklad 88: Sloučenina vzorce (III): Α=Β=Ε=Η, D=benzyloxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-benzyloxypropan-l,2-diaminu za (S)-3(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (S)-3-benzyloxypropan-l,2-diamin se připraví modifikací stupně 37a. Boc skupina se odstraní reakcí s 1,5 N HCI v ledové kyselině octové při teplotě okolí po dobu 30 minut. Surový materiál se sráží diethyletherem, potom se rozdělí mezi vodný roztok hydroxidu sodného a methylenchlorid. Organická fáze se suší (MgSOJ a koncentruje se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny jako oleje. MS APCI m/z: 758 (M+H)⁺.

Příklad 89: Sloučenina vzorce (III): A=B=D=H, E=benzyloxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (R)-3-benzyloxypropan-l,2-diaminu za (S)-3(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (R)-3-benzyloxypropan-l,2-diamin se připraví modifikací stupně. 37a, s výjimkou substituce N-Boc-O-benzyl-L-serinu. MS APCI m/z: 758 (M+H)⁺.

Příklad 90: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=(4-methoxy)benzyloxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S) -3-(4-methoxy)benzyloxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (Sj-3-(4-methoxy) benzyloxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a-74e, s výjimkou substituce 4-methoxybenzylchloridu za 4-kyanbenzylbromid ve stupni 74a. MS APCI m/z: 788 (M+H)⁺.

143 * »·· » « M<

* * 9 9 9 9 9

9 t 9 9 9 • ♦ « 44 · · *»· at» » *

Ml · ·· 9 4

Příklad 91: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D= 2-fenoxyethyl,

R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-fenoxybutan-l,2-diaminu za (S)-3-(4kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (S)-3-fenoxybutan-l,2-diamin se připraví podle stupňů 74a-74e, s výjimkou substituce 4-fenoxyethyl-2,2-dimethyl[l, 2]dioxolanu za 4-hydroxymethyl-2,2~dímethyl[l, 3]dioxolan ve stupni 74b. MS APCI m/z: 758 (M+H) ⁺ .

Stupeň 91a: 4-fenoxyethyl-2,2-dímethyl[l, 3]dioxolan

Do vzorku 4-hydroxyethyl-2,2-dimethyl[l,3]dioxolanu (2,88 g, 19,75 mmol, který se připraví postupem podle Saito et al., Tetrahedron 48: 4067 (1992)) v methylenchloridu (25 ml) se přidá triethylamin (3,2 ml-, 22,7 mmol). Směs se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá roztok tosylchloridu (4,14 g, 21,7 mmol) v methylenchloridu (25 ml). Po dokončení se reakční směs pomalu ohřeje na teplotu okolí pod atmosférou dusíku. Po pěti dnech se reakční směs rozdělí mezi chloroform a 5% NaHCO₃. Vodná fáze se extrahuje chloroformem a kombinované organické vrstvy se suší —(-Na₂S ©rHa—konc e n tr uj-i“se~ ve~ vakuu“S u r'0 vý'ťbšyTa“přěcis ťí“““ rychlou chromatografií na silikagelu (EtOAc-hexan) za zisku čirého oleje (1,52 g, 26%). MS DCI m/z: 301/318 (M+H)7 (M+NHJ⁺. Tosylat v DMF (6 ml) se potom po kapkách přidá do ledově chladného roztoku fenoxidu sodného (který se připraví přidáním fenolu (0,59 g, 6,3 mmol) v DMF (3 ml) do suspenze hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 0,28 g, .7,06 mmol) v DMF (10 ml)). Po několika hodinách se reakční směs rozdělí mezi 5% NaHCOs a EtOAc. Vodná fáze se extrahuje EtOAc (2x) a kombinované organické vrstvy se suší (Na₂SO₄) a koncentrují se ve vakuu. MS DCI m/z: 223/240 (M+H) 7 (M+NHJ 7

144

Příklad 92: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H,

D=2-(benzyloxy)ethyl, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 3f-3h, s výjimkou substituce 1,2-(R)-diamino-3-fenylpropanu stupně 3f (S)-3-benzyoxybutan-l,2-diaminem. MS APCI m/z: 772 (M+H)⁺.

(R)-4-benzyloxybutan-l,2-diamin se připraví podle příklad 74a, s výjimkou substituce (S)-4-hydroxyethyl-2,2-dimethyl[l, 3]dioxolanu za (S)-a,β-isopropylidenglycerol a s výjimkou substituce benzylbromidu za 4-kyanbenzylbromid a dále podle stupňů 74b-74e.

Příklad 93: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H,

D=(4-methyl-l-piperazinyl)methyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Stupeň 93a: Sloučenina vzorce (III) : A=B=E=H, D=hydrox.ymethyl,

R¹ = methoxy, R‘ = vodík

Do roztoku sloučeniny z příkladu 90 (1,88 g, 2,39 mmol) v methylenchloridu (75 ml) při teplotě okolí pod dusíkem se po kapkách během 11 minut přidá roztok kyseliny trifluoroctové (2,21

.........., ml.,^2.8.,27- mmo.l-)—v—me-th-y-Len ch-1 ©-r-i-du-.-“-Po~4-~ho d-i-náeh— se—r e a-k e e- -u-t-lumí5% NaHCO₃ (250 ml), který se přidá po kapkách. Fáze se separují a organická vrstva se suší (Na₂SO₄) a koncentruje se ve vakuu za zisku surového materiálu, který se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu (chloroform-methanol-hydroxid amonný) za zisku titulní sloučeniny (1,04 g, 65%). MS DCI (M+H)⁺m/z: 668.

Stupeň 93b: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=methansulfonyloxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík • 9

145 • *·

Do roztoku sloučeniny ze stupně 93a (0,93 g, 1,40 mmol) v pyridinu (6 ml) v ledové lázni pod atmosférou dusíku se po kapkách pomocí stříkačky přidá methansulfonylchlorid (0,39 ml, 5,04 mmol). Po 45 minutách se reakční směs rozdělí mezi chloroform a 5% NaHCOa. Vodná fáze se extrahuje chloroformem a (4x) a kombinované organické vrstvy se promyjí vodou (2x), suší se (Na₂SO₄) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu a koncentruje se ve vakuu (3x) za zisku titulní sloučeniny, které se použije.přímo v dalším stupni. MS APCI (M+H) ⁺ m/z: 746.

Stupeň 93c: Sloučenina vzorce (III) : A=B=E=H,

D=(4-methyl-l-piperazinyl)methyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Do roztoku sloučeniny ze stupně 93b (0,075 g, 0,10 mmol) v acetonitrilu (3 ml) se přidá N-methylpiperazin (0,110 ml, 1,0 mmol, Aldrich) a směs se přes noc při atmosféře dusíku zahřívá při teplotě zpětného toku. Po koncentrování ve vakuu následuje rychlé chromatografie na silikagelu (eluce chloroform-methanolhydroxid amonný) za zisku titulní sloučeniny (0,0197 g, 26%). MS APCI (M+H)⁺ m/z 750.

Příklad 94: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H,

D=N-methyl-N-benzylaminomethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 93c, s výjimkou nahrazení N-methylpiperazinu N-benzylmethylaminem. MS APCI (M+H)⁺ m/z 771.

Příklad 95: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H,

D=N-morfolinylmethyl> R¹ = methoxy, R² = vodík ·· » » · » · ··«* · · ··

146 ί · ί * · · * ·«· · · · · »·

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 93c, s výjimkou nahrazení N-methylpiperazinu morfolinem. MS APCI (M+H)⁺m/z 737.

Příklad 96: Sloučenina vzorce (III) : A=B=E=H,

D=(1-piperidinyl)methyl, R¹ = rnethoxy, R^z = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 93c, s výjimkou nahrazení N-methylpiperazinu piperidinem. MS APCI (M+H)⁺m/z 737.

Příklad 97: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H,

D=(N,N)-dimethyl)aminomethyl, R¹ = rnethoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 93c, s výjimkou nahrazení N-methylpiperazinu dimethylaminem. MS APCI (M+H)⁺ m/z 723.

Příklad 98: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=hydroxymethyl,

R¹ = rnethoxy, R² = vodík

Do ro z toku s louč eniny z pří kladu _9 0_( 1 ,_8 8_g.,„_2 ,J3JLmmo.lL_v__.^_. methylenchloridu (75 ml) při teplotě okolí pod dusíkem se poo kapkách během 11 minut přidá roztok kyseliny trifluoroctové (2,21 ml, 28,7 mmol) v methylenchloridu. Po 4 hodinách se reakce utlumí 5% NaHCO₃ (250 ml), který se přidá po kapkách. Fáze se separují a organické vrstvy se suší (Na₂SO₄) a koncentruje se ve- vakuu za zisku surového materiálu, který se přečistí rychlou chromatografii na silikagelu (chloroform-methanol-hydroxid amonný) za zisku titulní sloučeniny (1,04 g, 65%). MS DCI (M+H)⁺m/z: 668.

147

Příklad 99: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H, D=(methylthioxy)methoxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-((methylthioxy)methoxy)propan-1,2diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (S)-3-((methylthioxy)methoxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a-74e, s výjimkou substituce chlormethylmethylsulfidu za 4-kyanbenzylbromid ve stupni 74a. MS m/z (M+H)⁺ : 758,

Příklad 100: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H,

D=(2,5-dimethoxybenzyloxy)methyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(3,5-dimethoxybenzyloxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (S)—3—

- (3,5-dimethoxybenzyloxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a-74e, s výjimkou substituce 3,5-dimethoxybenzylbromidu za 4-kyanbenzylbromid ve stupni 74a. TT 64 - 65 °C. MS m/z (M+H)⁺ : 758.

Příklad 101: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H,

D=(4-fluorbenzyloxy)methyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(4-fluorbenzyloxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3+(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (S)-3-(4-fluorbenzyloxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a-74e, s výjimkou substituce 4-fluorbenzylbromidu za 4kyanbenzylbromid ve stupni 74a. TT 107,2 - 108,5 °C. ^XH NMR (CDC1₃, 500 MHz) d 0,88 <t,3H), 1,06 (d, 3H) , 1,21 (d, 3H) , 1,26 (d,3H), 1,29 (D,3H), 1,35 (s,3H), 1,41 (d,3H), 1,49 (s,3H), 1,55 « « · • 4

(m, IH),	1,71	(m,2H),	1,	93	(m, IH),	2, 30	(s, 6H) ,	2, 50	(m, IH) ,	2,	67
(s,3H) ,	2,73	(m,2H),	3,	10	(m, IH),	3, 48	(m,lH) ,	3,57	(m, IH),	4,	19
(d,lH),	4,23	(d, IH),	4,	32	(d,IH),	4,55	(s,2H),	4, 95	(d, IH) ,	7,	02
(m, 2H),	7,34	(m,2H).

Příklad 102: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H,

D=(2-fluorbenzyloxy)methyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (Ξ)-3-(2-fluorbenzyloxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (S)-3-(2-fluorbenzyloxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a-74e, s výjimkou substituce 2-fluorbenzylbromidu za 4kyanbenzylbromíd ve stupni 74a. TT 106,9 - 108,8 °C.

Příklad 103: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H,

D=(4-brombenzyloxy)methyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(4-brombenzyloxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (S)-3- (4-brombenzyloxy)propan-1,2-diamin .,^_e_připraví^.ppdle.^stupňů. ,7,4a-.....................

74e, s výjimkou substituce 4-brombenzylbromidu za 4kyanbenzylbromid ve stupni 74a. TT 111,5 - 112,3 °C.

Příklad 104: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H,

D=(2-brombenzyloxy)methyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(2-brombenzyloxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (S)-3« 4 4 4

4

149

- (2-brombenzyloxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a74e, s výjimkou substituce 2-brombenzylbromidu za 4kyanbenzylbromid ve stupni 74a. TT 87,0 - 88,0 °C.

Příklad 105: Sloučenina vzorce (III): A=B=E=H,

D=(3-brombenzyloxy)methyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 74, s výjimkou substituce (S)-3-(3-brombenzyloxy)propan-1,2-diaminu za (S)-3-(4-kyanbenzyloxy)propan-1,2-diamin. (S)-3—

-(3-brombenzyloxy)propan-1,2-diamin se připraví podle stupňů 74a74e, s výjimkou substituce 3-brombenzylbromidu za 4-kyanbenzylbromid ve stupni 74a. TT 104,0 - 105,0 °C.

Příklad 106: Sloučenina vzorce (III): A=D=H, B a E dohromady jsou -CH2CH2CH2CH2-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 13. Výsledný materiál příkladu 13 je směsí sloučenin (B=E=H a A=D=H) a titulní sloučenina se tohoto příkladu se získá chromatografií na silikagelu eluovaném 2-5% methanolem/ methylenchloridem. MS m/z_ W+H_)\_692^ .................................. .........

Příklad 107: Sloučenina vzorce (III): A=D=H, B a E dohromady jsou -CH2CH2CH2-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 17. Výsledný materiál příkladu 17 je směsí sloučenin (B=E=H a A=D=H) a titulní sloučenina se tohoto příkladu se získá chromatografií na silikagelu eluovaném 2-5% methanolem/ methylenchloridem. MS m/z (M+H)⁺: 678.

« ·**

150

Příklad 108: Sloučenina vzorce (III) : A=D=H, B a E dohromady jsou -CH₂OCH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 18. Výsledný materiál příkladu 18 je směsí sloučenin (B=E=H a A=D=H) a titulní sloučenina se tohoto příkladu se získá chromatografii na silikagelu eluovaném 2-5% methanolem/ methylenchloridem. MS m/z (M+H)⁺: 680.

Příklad 109: Sloučenina vzorce (III): A=D=H, B a E dohromady jsou -CH2-NH-CH2-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19. Výsledný materiál příkladu 19 je směsí sloučenin (B=E=H a A=D=H) a titulní sloučenina se tohoto příkladu se získá chromatografii na silikagelu eluovaném 2-5% methanolem/ methylenchloridem. MS m/z (M+H)⁺: 679.

Příklad 110: Sloučenina vzorce (III): A=D=H, B a E dohromady jsou -CH₂-N (benzyl)-CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík '-T-i-t-u-l-n-í— s-1 ouč e n i na_se _při p_r_a ví. z e„ sloučeni n y přikl a du 109 reakcí s benzylbromidem podle příkladu 21. MS m/z (M+H)⁺: 769.

Příklad 111: Sloučenina vzorce (III): A=D=H, B a E dohromady jsou -CH₂-N (fenyl-CH₂-CH₂-CH₂-)-CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 109 reakcí s 3-fenylpropylbromidem za přítomnosti diisopropylethylaminu pří teplotě okolí. MS m/z (M+H) ⁺ : 797.

Příklad 112: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou

-CH₂-N (fenyl-CH₂-CH₂-CH₂-)-CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík : :*·..: : .”· · ··; ·*· i5i ··.··.. ·· ·♦

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s 3-fenylpropylbromidem v THF při teplotě okolí. MS m/z (M+H) ⁺ : 797.

Příklad 113: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N(fenyl-CH (CH₃)-)-CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s 1-fenylethylbromidem v THF při teplotě okolí. MS m/z (M+H)⁺: 783.

Příklad 114: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N (CH₃)-CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí methylbromidem v THF při teplotě okolí. Výsledná směs kvarterních solí reaguje s thiofenolem a uhličitanem sodným v refluxujícím acetonu za zisku titulní sloučeniny. MS m/z (M+H) ⁺ :

693.

—Eří.klad-~1.1.5.:__Sl.oučenina. vzorce. (III) B=E=H,. A a.D dohromady jsou ___

-CH₂-N(CH₃CH₂-)-CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s acetaldehydem a kyselinou octovou za přítomnosti 4 atm vodíku a 10% Pd/C v ethanolu. MS m/z (M+H)⁺: 707.

Příklad 116: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N (allyl)-CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s allylbromidem podle příkladu 112. MS m/z (M+H)⁺: 719.

·»·

909 *00

Příklad 117: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N(propargyl)-CH₂-, R¹ = methoxy, R² ~ vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s propargylbromidem podle příkladu 112. MS m/z (M+H)⁺:

717.

Příklad 118: Sloučenina vzorce (III) : B=E=H, A a D· dohromady jsou -CH₂-N(4-N0₂-fenyl-CH₂-CH₂-) -CH_Z~, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s 2-(4-nitrofenyl)ethylbromidem za přítomnosti diisopropylethylaminu v methylenchloridu při teplotě okolí. MS m/z (M+H)⁺:, 828.

Příklad 119: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N (2-NO₂-fenyl-CH₂-CH₂)-CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s 2-(2-nitrofenyl)ethylbromidem podle příkladu 118. MS m/z

-.-(M+H )1:^8.2.8,____________________________ř.____________

Příklad 120: Sloučenina vzorce (III): B-E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N (3-NO₂-fenyl-CH₂-CH₂)-CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s 2-(3-nitrofenyl)ethylbromidem podle příkladu' 118. MS m/z (M+H)⁺: 828.

Příklad 121: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou

-CH₂-N(4-NH₂-fenyl-CH₂-CH₂)-CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík • ·*·.. I · ·”· · ··· ··* 153 . · * * .* ·.,* .. ··

... ,ι ·· ··

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 118 redukcí s 1 atm H₂ přes 10% Pd/C v methanolu. MS m/z (M+H) ⁺ : 798.

Příklad 122: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N (4-NH{acetyl)-fenyl-CH₂-CH₂)-CH₂~, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 121 reakcí s anhydridem kyseliny octové v methylenchloridu, po které následuje zahřívání při teplotě zpětného toku v methanolu. MS m/z (M+H)⁺: 840.

Příklad 123: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N (2-NO₂-benzyl-SO₂-)-CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s 2-nitrobenzylsulfonylchloridem podle příkladu 118. MS m/z (M+H)⁺: 878.

Příklad 124: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N(CHO) -CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

..................____T„i_t u 1 n i _s.l.o_uč.en i na_ s.e_p.ř ip.r ayí_zesloučeni ny_ pří kladu 21 ...........................

reakcí s 5% kyselinou mravenčí v methanolu za přítomnosti 10%

Pd/C při teplotě okolí. MS m/z (M+H)⁺: 707.

Příklad 125: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N (acetyl) -CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s ethylacetátem při teplotě okolí. MS m/z (M+H)⁺: 721.

Příklad 126: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N(2-methoxyethyl)-CH₂~, R¹ = methoxy, R² = vodík

154 ·· · ft « ·· ft · · • ftft « ftft ·«· ft · • ft ftft ··

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s 2-methoxyethylbromidem podle příkladu 111. MS m/z (M+H)⁺: 737.

Příklad 127: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N (2,2-dimethoxyethyl)-CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s 2,2-dimethoxyethylbromidem podle příkladu 111. MS m/z (M+H) ⁺ : 7 67.

Příklad 128: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N(2-fenoxyethyl)-CH₂~, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s 2-fenoxyethylbromidem podle, příkladu 118. MS in/z (M+H)⁺: 799.

Příklad 129: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N (2-(dimethylamino) ethyl)-CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s 1,2-dibromethanem podle příkladu 111, po které následuje reakce s dimethylaminem při teplotě okolí. MS m/z (M+H)⁺: 750.

Příklad 130: Sloučenina vzorce (III) : B=E=H, A a D dohromady jsou -CH₂-N (2-(ethoxykarbony 1) ethyl) -CH₂-, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s methylakrylatem v THE při teplotě okolí. MS m/z (M+H)⁺: 799.

155

Příklad 131: Sloučenina vzorce (III): B=D=E=H,

A=N-benzylaminomethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví reakcí sloučeniny příkladu 63 reakcí s methansulfonylchloridem (2 ekvivalenty) a triethylaminem v methylenchloridu při 0 °C po dobu 2 hodin. Vzniklá sloučenina potom reaguje s benzylaminem v acetonitrilu při 140 °C. MS m/z (M+H)U 757.

Příklad 132: Sloučenina vzorce (III) : B=D=E=H,

A=N-benzyl-N-methylaminomethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví z meziproduktové měthansulfonylové sloučeniny příkladu 131 reakcí s N-benzyí-Nmethylaminem v acetonitrilu při 140 °C_; MS m/z (M+H)⁺: 771.

Příklad 133: Sloučenina vzorce (III): D=E=H,

A=N-benzyl-N-methylaminomethyl, B=fenylthiomethyl, R¹ = methoxy,

R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 21 reakcí s methylbromidem (3 ekvivalenty) v THF při ťepíotě^JcblX ' po které následuje reakce s fenylthiolem. a uhličitanem sodným v ref luxuj ícím. acetonu. Směs výsledných materiálů se separuje chromatografií na silikagelu. MS m/z (M+H)^4-: 893.

Příklad 134: Sloučenina vzorce (III); D=E=H,

A=N-benzyl-N-methylaminomethyl, B=methyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 133 reakcí s nadbytkem Raney nickel v ethanolu při teplotě okolí po dobu 24 hodin. MS m/z (M+H)⁺: 785.

156

Příklad 135: Sloučenina vzorce (III): D=E=H,

A=dimethylaminomethyl, B=fenylthiomethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 19 reakcí s methylbromidem (2 ekvivalenty), po které následuje reakce s fenylthiolem a uhličitanem sodným v refluxujícím acetonu. Směs výsledných materiálů se separuje chromatografií na silikagelu. MS m/z (M+H)⁺: 817.

Příklad 136: Sloučenina vzorce (III) : D=E=H,

A=dimethylaminomethyl, B=methyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 135 reakcí s nadbytkem Raneyho niklu v ethanolu při teplotě okolí po. dobu 30 minut. MS m/z (M+H)⁺: 709.

Příklad 137: Sloučenina vzorce (III): B=D=E=H,

A= (4-chinolyl) karboxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 63 (Sloučenina vzorce· (III): A=hydroxymethyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy,

R²vod í .k).. .e.s.t e r i. f i.ka.c í.„př i tep_lo_t ě. o ko 1 í „ v , me t hy 1 enchlo r i du s kyselinou chinolin-4-karboxylovou za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a dimethylaminopyridinu, po které následuje izolace a reakce meziproduktu s refluxujícím methanolem po dobu 24 hodin. MS m/z (M+H) ⁺ : 823.

Příklad 138: Sloučenina vzorce (III): B=D=E=H,

A= (4-pyridyl)karboxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 63 (Sloučenina vzorce (III): A=hydroxymethyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy,

R² = vodík) esterifikací při teplotě okolí v methylenchloridu s

157 ··*. · • · * · φ ·· φ ··· ·«» kyselinou pikolylovou za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a dimethylaminopyridinu, po které následuje izolace a reakce meziproduktu s refluxujícím methanolem po dobu 24 hodin. MS m/z (M+H) ⁺ : 773.

Příklad 139: Sloučenina vzorce (III) : B=D=E=H,

A=benzoyloxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 63 (Sloučenina vzorce (III): A=hydroxy.methyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = vodík) esterifikací při teplotě okolí v methylenchloridu s kyselinou benzoovou za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a dimethylaminopyridinu, po které následuje izolace a reakce meziproduktu s refluxujícím methanolem po dobu 24 hodin. MS m/Z (M+H)⁺: 772.

Příklad 140: Sloučenina vzorce (III) : B=D=E=H,

A=4-nitrobenzoyloxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 63 (Sloučenina vzorce (III) : A-hydroxymethyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy,

R² =.....vodík) esterifikací při teplotě okolí v methylenchloridu s __ kyselinou 4-nitrobenzoovou za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a dimethylaminopyridinu, po které následuje izolace a reakce meziproduktu s refluxujícím methanolem po dobu 24 hodin.

MS m/z (M+H)⁺: 817.

Příklad 141: Sloučenina vzorce (III): B=D=E=H,

A=4-chlorbenzoyloxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 63 (Sloučenina vzorce (III) : A=hydroxv.methyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy,.

R² = vodík) esterifikací při teplotě okolí v methylenchloridu s

99

158 kyselinou 4-chlorbenzoovou za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a dimethylaminopyridinu, po které následuje izolace a reakce meziproduktu s refluxujícím methanolem po dobu 24 hodin.

MS m/z (M+H) ⁺ : 806.

Λ

Příklad 142: Sloučenina vzorce (III): B=D=E=H,

A=(2-chinolyl)karboxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny,příkladu 63 (Sloučenina vzorce (III): A=hydroxymethy1, B=D=E=H, R¹ = methoxy,

R² = vodík) esterifikací při teplotě okolí v methylenchloridu s kyselinou chinolin-2-karboxylovou za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a dimethylaminopyridinu, po které následuje izolace a reakce meziproduktu s refluxujícím methanolem po dobu 24 hodin. MS m/z (M+H)⁺: 823.

Příklad 143: Sloučenina vzorce (III): B=D=E=H,

A=(l-methyl-2-indolyl)karboxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 63 (Sloučenina vzorce (III): A=hydrox^.methyl,' B=D=E=H, R¹ = methoxy, ,rL_ť5_vodik) es.t.erifikaci při teplotě okolí v methylenchloridu s kyselinou l-methyl-2-indolkarboxylovou za přítomnosti dicyklohexylkarbodi-imidu a dimethylaminopyridinu, po které následuje izolace a reakce meziproduktu s refluxujícím methanolem po dobu 24 hodin. MS m/z (M+H)⁺: 825.

Příklad 144: Sloučenina vzorce (III): B=D=E=H,

A= (4-indoiyl) karboxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 63 (Sloučenina vzorce (III): A=hydroxvmethyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy,

R² = vodík) esterifikací při teplotě okolí v methylenchloridu s

159 • tititi « ti ti tititi fl 9 * titi ti ti ti« • titi ti· • titi · «ti titi ti ti titi kyselinou 4-indolkarboxylovou za přítomnosti dicyklohexyikarbodiimidu a dimethylaminopyridinu, po které následuje izolace a reakce meziproduktu s refluxujícím methanolem po dobu 24 hodin.

MS m/z (M+H) ⁺ : Sil.

Příklad 145: Sloučenina vzorce (III) : B=D=E=H,

A=(2-indolyl)karboxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 63 (Sloučenina vzorce (III) : A=hydroxjtmethyl, B=D=E=H, R¹ = methoxy, R² = vodík) esterifíkací při teplotě okolí v methylenchloridu s kyselinou 2-indolkarboxylovou za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a dimethylaminopyridinu, po které následuje izolace a reakce meziproduktu s refluxujícím methanolem po dobu 24 hodin.

Příklad 146: Sloučenina vzorce (III): B=D=H, A=E=benzyloxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny příkladu 57 reakcí s vodíkem přes 10% Pd/C za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného v ethanolu při teplotě okolí. MS m/z (M+H)⁺: 878.

Příklad 147: Sloučenina vzorce (III): A=E=H, B=D=(4-chlor)benzyloxymethyl·, R¹ ='methoxy, R² = vodík

147a: (S,S)-{ + )- !,4-bis-O-(4-chlorbenzyl)-2,3-butandiamin

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů a-c, s nahrazením meso-2,3-butandiolu (S,S)-( + )-l,4-bis-O(4-chlorbenzyl)-threitolem (Aldrich).

147b: Sloučenina vzorce (III): A=E=H, B=D=(4-chlor)benzyloxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

160

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů d-f, s nahrazením meso-2,3-butandiaminu stupně lOd diaminem ze stupně 147a. MS m/z (M+H)⁺: 946.

Příklad 148: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A=D={4-chlor)benzyloxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

148a: (S, R)-( + )-1,4-bis-O-(4-chlorbenzyl)-2,3-butandiamin

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů a-c, s nahrazením meso-2, 3-bu.tandiolu meso-1,4-bis-O-(4chlorbenžyl)-threitolem (Aldrich).

148b: Sloučenina vzorce (III): B=E=H, A=D=(4-chlorjbenzyloxymethyl, R¹ = methoxy, R² = vodík

Titulní sloučenina se připraví postupem podle příkladu 10, stupňů d-f, s nahrazením meso-2, 3-butandiaminu stupně lOd diaminem ze stupně 14 8a. MS m/z (M+H)⁺: 94 6.

Příklad.. 149:... In vitro test.antibakteriální ..aktivity, _:.....................

Representativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu se testují in vitro na antibakteriální aktivitu následujícím způsobem: Připraví se dvanáct Petriho misek obsahujících postupná vodná ředění testovaných sloučenin ve směsi s 10 ml sterilizovaného Brain Heart Infusion (BHI) agarem (Difco 0418-015). Každá plotna se inokuluje ředěním 1:100 (nebo .1:10 pro pomalu rostoucí kmeny, jako je Micrococcus a Streptoc .ccus) až 32 různých mikroorganismů, za použití Steer replikátorového bloku. Inokulované plotny se inkubuji při 35 - 37 °C po dobu 20-24 hodin. Dále se připraví kontrolní plotna obsahující BHI agar bez

161

4 4 4 4 ··· · * ’ • v ·«· · * 5 » ’ · * » · 4 · *

444«· 4 * · · · · *» testované sloučeniny a tato plotna se inkubuje na začátku a na konci každého testu.

Dále se připraví další plotna obsahující sloučeninu mající známou účinnost na testovaný mikroorganismus, která náleží ke stejné třídě antibiotik jako testovaná sloučenina a tato plotna se inkubuje jako další kontrola, stejně tak jako vzorek pro srovnávání testů. Pro tento účel se použije erythromycin A.

Po inkubaci se každá plotna prohlíží vizuálně. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) se definuje jako nejnižší koncentrace léčiva, která vede k zastavení růstu, jemnému zákalu, nebo řídkým izolovaným koloniím v inokulační skvrně ve srovnání s kontrolním vzorkem. Výsledky tohoto testu, uvedené dále v tabulce 1, demonstrují antibakteriální aktivitu sloučenin podle předkládaného vynálezu.

V samostatném testu byly representativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu testovány in vitro postupem uvedeným výše na antibakteriální aktivitu proti H. influenza, kmenu Dill AMP R. Výsledky tohoto testu, uvedené dále v tabulce 2, demonstrují ~_ ant ib a k.t er.i á lní_ak.t.i.v.i.t.u_s .loučen in^podl e předkládaného vynálezu pro H. influenza Dill AMP R.

· ··* \o

V|

162 >υ

O ω

t2 o γα n rn o X o o o co o \o O. Ό O Ό vi m <N CN CN vi m m <-« cN .

)6o-'Ó--‘ornoooooooooOooooo

Vi O OOOOCOOOO o vi n

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ

O VI O O O Λ Λ Λ )'y ld o

H >M W ft — CN CN — o o o

Ol CN CN

M O -'VIOVI—CNVIVI

OOOOOOOOOOOOOCLCjOCNOCNcaOCNCNOOOViOOCNCNOO — — — — — — — O V O CN - -o

7\ >υ m

Qs V“, o>

r*iOCNwnmv>^cN tí

X c

Φ >u o

o ι—I B

Λ

U '>1 tí (0

M %

>

ta >M

V) - fS fí

CN CN CN CN CN O O O O ΓΛ O CN VH rS *S —' CN

Ξϊ ÍOOÓOOOÓOOOOÓOOCNOřNfnKOOOOO c O O o — — Μη V) o v, oo r* */Ί

CN rt

-μ *Η ί>

•Η

Λί (ΰ tí '(ti

H

M

0)

-μ

Λ!

(0

Λ •Η +J

Π3

X

X μ

Λ (0

Η • O *Λ —^^_OC30V»fNOOOO VI V) o V, O ir, <N «—¹ O O O * Λ A Λ >υ o

o rN tu >u o

«Η

CO >υ ο

ι—I (Λ co ft co co co r- r- roe us <N O v) — O O. O

CN CN ócocooooooooo ·* rs

CO c - o

O\ o rs rS

σ*	O	θ'- Ch	V)	CN		—		O
ΡΊ	rs	rs rs	O	O	o	c	—	rs
Ó	o	o o d	o	ó	o	cí o		C

CN CN Ο

CN CN CN □ (Ί O o Ch c* ι/Ί r- ri rd n οο σ\ o* > S rs < tw .oj cn >1 ω

(D

M

Β . g

Β

Η β

(ϋ

Οϊ μ

ο ο

μ

Λ4 ♦Η

S \0 b.

«OVSOOOOOOO—*0^0000 == O CN O C C i

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ

O CN > ’ · 4 I ’ I C I 1 I '1 T - | |

ÍOOCCOOO Γ3 Ó O V“, o O — — SOOtNOOÓOm ~ _ VKMCCCCCCQ — Ovgoo θ' v, ví v. v. r~. O O O o rj r-í o c~<

CN

OO^OOOOCOOOOCOOCOOOV, OO —v — ^Λ ·—i rvi Lr·, '

O CN v, Λ ’όβΓ~

O O O O O V, Λ Λ A

TJí c o c o c o ΑΛΑ

ÍN ν.¹? < <

a.

oe rs v-.

Ό υ ο ι<

V) <Λ ν> XX X LU LU LU aaci XX X < < < ca ca ca □ 33 UUU OUU Ο Ο Ο οοο οοο

J J J >- > >« III a. Ο. CL. < < < Η Η Η CA CA (Ο

Sg xk

Su υ ζ

CA CA X X ω lu & XX < < π ca □

U υ ο υ ο

X >

X α.

<

Η Η CA CA

V, ν,

X νι

S ’ r~

U CA CA X 3

Ζ» X < < CA CA □ □ οο υ υ ο ο υ υ ο ο υ -ι 3*“¹ > X X α. ct, < < i- f(Ζ) CA θ' π-, c-ι oc S2 U 9Éť s <

^κ 5 U4 ί

CL U U1 UJ ^Μ rt Ζ> + U CA U 31 Ο G

Ο ο J υ > ο £2 Čk <α ω οο c

ν.

X

S υ

CA θ'

Ό f f<ί·υ <

> < οο co < CA CA 33 O O u u u o o

Č

CL. ω - ní CA CA

O

O £

£' oe

Xf — v. C Cl CA ~ -i ω^. 9 ω o\ a. CA (A CA LU LO LU Z Z Z LU tu LU O O O O OO > >- > o- a. a. CA CA CA O 33 O U U U U UU O C3O uoo OO o fcfcfc ω Ld ce a: t— Η- I— CA CA (A — oc o rs O

O\ u u o o Η H < < CA CA X X LU LU H l·X X -4 X CA CA

X X OO O u o o o u o o ai oí u u rm Ν’

CN O *v t \C

CA U v, Z c x x

X x X X o o o o o u u o u u < < < < < X X X X X u o y y u oí.oí,5 5 2 Ujíggjgg u u u u u

CA CA CA CA CA LU LU LU LU LU

Ό sz fA CN X Ό CC .A CN OC ^99 x x ~ ri o. a. rOQ s U) < < O U 52 NzOO <oS£ ϋΟυα <9 xx α,./ί cť ci lUUmil)

U a: < <

CA PJ CA CA < Γ» < < z9zz o<oo S n s S O h OO Q LU Q Q X Z X X ω,ηω ω

CA y CA CA a. < c. o.

U u

H <

H < * Σ

O LU °S

CA CA y2 Ξ a: X ¹¹¹

Z: u <

⁰³5o

Z U 3 > 02

CN **l 999 ·

• · 4 9

Ch

ΓΩ

CM

O CM in —< lb N V) ΙΛ v,

163 • 94 » «

«3	ÍO
3	rd	c-	Ch
0	*	ts f. cs	CM CC,
1—1	>sq	b G o o	C O
CO	ft	o
		Λ

cM v> ·“ NCSOC 3

O ’λ

O ' SOCMOCMOCMrNCMOOOOOOCMOOO^ O — — —· — —* O O O O '—* O O O

Λ Λ Λ Λ Λ λ Λ

Antibakteriálni aktivita (MIC) vybraných sloučenin

•
>u	l—1
b
0	4	—
H		ó
tn	a
•	σ
>b	η^-1
b		00
0	«	í-ζ
rď	>M	o
w	ft
	nd
>υ	rd
b		Ch P>
0	•
H	>^d
CO
	o
>υ b	H	Ch P“.
0	•	o
«Η
CO	ft

>0 b

o

C-Í

CO >υ ο

Η ω

σ>

>n

C0

Γ-Ί ι

CM

V-| p

*n o P

o

V-,

V)

00 Γ'

00

Ch n-r

O

b o

O

o

O

* —

o

ó

o

O

O O

o

1 v

V

1/Ί

wn

«Ί O

Λ

οο οο oe oc cs γμ r- f- ( r~ —; Ο ~ ο b b b ο b b ¹ b b ο ο

Λ Λ

CC fS CS Γ=J Ο Ο Ο Ο ο

Ch

Ο Γ> Ο

ν. 55 25 25 3 ο 3 ©\ Ο\ ο m π*ι ri

Ch ch ch Ch m i*n m □ Ó □ □ □ C o

Ch θ'm CM γ-ι

V“.

« V; Ζ2 — C C'S in

O

Ch */Ί “ <“Ί C C

0C X Γ η0C 00 X Γ- Γοο χ Γ- γ— ' υη ~

ΓΜ ο ο ο á — ο ο ο

Λ Λ Λ omoooomo :> σm γμ m ***, cm ν,

Ο 3 ό ν-, 3 vi v, rí cj CJ γμ cm —

CM CM

C Ο % Ο C Ο Ο \Č C Ο C ο C Ο C

C C © v, C

L/D v. CM CM tj c-i *j Cj v. Σ3: ~~~ to

- o c g - “2^5 51 Λ Λ Λ Λ Λ Λ c: r: ir. O = - CM CM C

CM v* u-. o C C O CM CM S C C O

O C-I C O oc c

Γ*- LT· V-,

X

Γ c *r. C Vt. CM s — CCCC fjo«r. SCOC ϊ ~ Ξ C ί - Ο Π 3 3 C

Λ Λ Λ . Λ Λ Λ (0

Λί

Η h

π)

Εη ' Ο

Β

W

-Η «

<ΰ

Cn

Η

Ο

Μ

Λ4

Ή

S

Σ θ'

3^.

Ο ν'.

— VΗ Ρ £ X Η Κ «ο “'-úst zut to to to □ □3 m ul lu ai ci cí 333 < < <

\3

Utoč <

CM r- v, . ~ < < <(J V) to co to □ c n x u l: a ui cí Ci ci ě 3Σ3Ο < < < <

to to 3) z U Cj o o o o u u o o

CO CO X 3) ÚO CJ u o o cj u oo >· ; x o. < E>>

X

CL. C< <

H 'r . CO <O CO CO

VI Vi Vi O O O O O O ouo ooo o o o ooo _J J -J > > > XXX a. CL, £L < < < Η H f— V) V) CO

Vi — η £

E2O QUO' X (-G ς<ς, £ς<

£ — E2 c_ O > ω ω _O co >

U to o o o oo ^u>o2

X ti o. Cl, til OJ < t- Cí HZH

Vi lil Cíl

Q

VI

O

O o

io

X

Σ u

ui <

O <

<

c <

t/1 ~ rí

U-ř θ' to LrJ tu z z:

LU UJ c u OO > > cu cu

X t/“ ní vi Uf Z u oíq o =

Vi Vi Vi 33 3j O

O O U O O O O o o o ω ω rv rv

5— f— to Vi

0. S3 to

3)

O u o o o ία.

o c

G

X

Σ o

>*l ΓΜ to G rs oc uo r-i

Q Ó o

o

H <

tr, rr

8* t— o < o tí —

O Q θ' “ ICó ií < < to to OO Z Z o

cí cí Ul LU < < to co < < •z Z OO Σ Σ OO Q O 33 O LU Ul to to o. a.

X

Ξ Σ iů CO

X < ιο O Z oc cc

Ί

O o H < to 3)

Lil i_) _l o to O $o Ci O in Ci X O O d to LU uj tu z;

ts co O to Q >. Z X ií to li! < Z LU Lil <

(- i- _ _ Z__

-1 _J O O O O < <

Ul Cí ci O Η 'Γοο Mi

OO OCJ < <

x x l.u u o o

S tí ^ω

Cí K lil lil X X o o to co Ul Ul

X CJU to to lil Ul oi Ul Ευ < m

O tí

Oí (O uj m P tu z -4

LU x!

bS Ci — < Ci =>s

E- < to to

Z° ^ω Á Sg §3 ůi to CL. Q.

£ <sfe m au O cs b S<o oCH ^=><^ p; a.

Ul ui o <ť O ďí to co 1U < < p Z z č;

o°Ž SSn OOP QQ tu O O Z ui ui — to to 4; Cl. G. <

o. c.

Q Q _ < < ts H to to 03- < O O T £5*0 ci 5 ⁰⁹ to LU Ul ζ 5 < << š

CO to ΰ — < < CD Ci

Z Z O ^ωoo3b

Ί z z < < O O Q m O O — o o

U1 Ul ' to CO > xc. cu U Σ

Q O U >164 >0 b O <—1 co

OJ >u

CL oo cc oo co oo oo w vy oe oe

Γ^^Ο'Γ'Γ'Ο'ΟΜΟΟΜΟΟ'ΟΙΓ'Ο) oj

OCOOOOOOOOOÓOOOOOVOOOOOCíOOOOYOOOOO ~ o o o o o o o o o o o oooo ~ ' Λ Λ Λ ” ~ ~ o

v-<

Λ >o o

i—I VI (Ώ

OJ >CJ

CL η η οι οι η

VY VY νγ «I VYOOC 0-0 0 0 0 νγ γ- ο ο>

νγ <Ο νγ γΊ

ΟΙ oooooooooooooooooomovyoooocoooyooo

II II II Ο

V V V ~ Λ — - οι ο ο ο ο ο ο ο οο Λ Λ Λ Λ Λ >υ oj b

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin >Μ

CL . ο >0 oj b ο >υ ο

Η (Π >υ ο

ι—I -C/L· >Μ &

ΟΊ ι-Η >μ &

co >μ

Λ.

γni i—l b

Λ tti

H w

i w

H b

(ti

Ol

O o

u

H

S

CANDIDA ALBICANS CCH442 >100 >100 >100 - >100 >100 >100 >100

MYC0BACTER1UM SMECMATIS ATCC 114 12.5 3.1 3.1 3.1 - 0.39 1.56

VY νγ —

00 __ - . - .

1' Οΐ Γ- Γ- Γ-; (Ν Ο Ο Ο 1’ I 1' — - .

iÓOOOOOOOOOOOOOfnO — Q ο ο ο ο ο

00 Γ- Ρ~ θ’ οο ου οο m r- —

Ό

V, ο ο ο ο ο

V. Ζ2 Ο Ο Ο

Λ. Λ Λ Λ

SO Ο ΓΟ Ο Ο ο ο Ο Ο ^----Ο VY ο C Λ λ Λ νθ X ι/Ί Γ —’ 3* Ο

Ο

Ό V0 \Ο m *η ‘ ~ — Ο ο οο σ> ο ^ϊ *ί *7 ^c ο ο ό □

ΟΟ Os οο r* en γ*

ΓΜ

03:003>Οη*ϊ00ΟΟ0Ο0ΟΟ·ΟΟ0ΟΟ'

Ο ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ 0030·

Ο Ο ΡΊ Ρ.

3 0 Ο

Ch X m pc ο* η r9 r, r“. ο ο Ο Ο r- —* cn r\r <s — cm νη ^. CN όοΟΟοόόόοΟΟΟΟΓΜΟ'ΟΓΗλΟΓΝΓΜΟΟΟΟΟΟΌΟΟ o ~ _ ----- —-O v-1 O Λ Λ

OO 00 00 r- r- rcc

Γ iz-i m v. — 003 σ> vi oc o roc t

330000000000000 o o o

>u		« X		co oe ce	X
b		Γ- t—		r* rp
o	*	Ó 3	o	ó o o	O 3
H			o		O
O			Λ		7

a. £ £ cg v-. CN v: rr ° x

(J £2 Ol ?s (— -* . — ΙΛ *P i- .

US <<<čuzu vy vy vy vy vy vy □ Z 73 O D 73 tu ui uí tu tu tu at a. cí cí cí cí <<<<<<

νγ oo vy □ 33 u uu u uu o oo o oo o co _J _J J al Ξ cl <<< f- f— H

VY VY VY vy vy vy 3) 33 33 O U O O O O OO O U O o oo o

J J J > > > XXX CL. £i. 05 < < ř— H ř“ VY VY VY <n «λ τ, 3 θ'· f*-, tn 5 r> oo £20 νγ Σ < ! 73 C4 -r tu tu £ tí, Q O ι 5 52 O ;

< LL) UJ | vy vy > i 33 o ^u , o o VY .

O op i O Oj-Ji 00)0, O O o, -J -) O, ££ 8: SSg¹ í— F—· Z

VY VY LU

VY ---, tU ?=. 2 LU Sy c,

VY VY VY LU LU X zzz

UJ tU LU OO O O O O > > > o. c. c_ vy vi νγ 333 ΌΟΟ ¹ O u u ’ oo o I OOO I O O O • H Ý- (, o. a. cl LU LU UJ

Ikek H r- H i νγ νγ VY

00000300

CN

O O O O O o : o o O O O i

-ΛΆ-Λ-Λ-Λ-Λ-Λ-Λ-Λ—Λ-Λ-Λ-Λx r—

X rr

O s

X!

o v)QC n XX O Ol CQO < < VY VY oo

Z Z rn í-J YC XT n oe YZY CJ

Os Ov O Or- r-~ iZ p.

c<íoE vy vy cr rj O O < ZZ<O O O op o; CZ &. 5.

LU 1U tu O < < O oi

VY VY VY RJ < < <r Z 2 Zp ooo< sssg

OOOh Q Q O lu 333 Z tu tu tu r: νγ νγ νγ y Ů. 0_ £U <

OO o o a cť

VY VY << Z Z OO ΣΣ OO o c o o tu tu νγ VY CL CL »« A flfl*

165 • flfl fl 4 >U □

O

I—i ω

>β a

cn iz-, vi 10 tr)

O O O O O

O d O O 3 d O

O o

VI tM O tM — — <o ί ^cϊ θ —? rlO-cSrS-i/irsih to CM tn CM in _w ^ocii^c>0o⁰⁰⁰'⁰°^f6”’'°DÍXí2SS^ric’^rM'«f4ooc

8w VÍ « *W V> ¢2) >u o

r—1 w

00 r- Γαο oo oo r- r- r~O, ΙΛ Ν Ό n m O o O O ’β a

V-l Ch 00 Ort

..........CM O 0-1 Γη “ ©ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΙ/ΊΟΟΟΟΟΟΟΟΟ © o o O OC40 0.00000 0

Λ Λ Λ

ΟΊ m

Ο Ο Ο Ο Ο <ο ο ο ο

Λ *Λ Λ σ>

η

Ό ví »ϋ

Ρ

Ο rd >β

OOCh CO ο. Ο> 00 — ΙΟ —'

Γη rn I—· η η γ- —¹ Ο Ο Ο ΟΊ — ΓΊ

Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο θ' Ο g Ο Ο Ο <

Ch m d ι

d β

w

Λ

•M Λ

0)

>u

β

Γ-

0

>υ

ΓΟ

to

un ©

fS

v*₄

0 ~

O

i—)

β

ww

*”

Τ

“ —

0

©

5

«*-. 0

CN

rn

w

ο

*

0

c

3 0 3

©

d

©

—

© c

© ©

©

tn

Η

>β

O

n

II

0

V*·.

CN

Λ 0

a

Λ

v

'>1

β

rt

«

to

β

>0

to

Vi

Os Vi

Λ

β

CN

es

fN

CM

0

O

>1

0

«

*—l

*

3' ' 0

©

d

©

4

©

¹ ©

1

>

ι—1

>β

O

v,

t*.

ω

a

Λ

Ι/h I

CM !

g~g°o°oc □ ο Λ Λ λ

Γ*

Ο υΐ Κι Vi Ξ © CCCOOOV*, 0^0(2 CNrSCNU-HT.OViOG Ο η ο ο ο

Ο

Vi . */Ί pr.

^CNV·, CCOOO^OOCCOC CN *- Μ ν', ο ví Ο ν» ví m ví ο

KS

4->

rd >

•dP

Aí rt

Ή β

Η 'rt d

β <D

P

Aí rt

Λ d

P

a	m
>υ ι—1	fO	0 r·.		00 Γ~·
r-J 0		' ©	• 3 C	©
i-H	»β
W	a		7

o m (M

O d d ¹ O o , oooooo O O to 3 3 3

>u

m

• ce

ee

OC

©

OC

v;

óc

o*·

rř

C\í

Γ-

m

Γ*-

> W W

©

r* —

ri

r~

0

•

5

©

© ©

OOO

© ©

©

© ©

d

0

=

©

X X

ο

—

©

H

>β

ww

MM

w

ww

«Μ Η

ww

w

a

A

Λ

Λ Λ

DC Γd ο rt

A!

i—l β

A rt

Eh w

β β

tn •rl β

rt tr β

o o

β

A!

•H s

X

0C r·.

v.

CO u ϋ o £ f—¹ v, < < to to on

U4 u X X O O < < to to □ 3 α u o u o o uu oo p J >1 >♦ X x x c. < < a i— to co <

CS

3 Pj x *? Σ <u to to OO ta x o o < <

O*

O V,

Eí o Σ z u co co O O ti) LU DC X O O < <

Ch

Ό fO to co f— to co co o o o o o o UUU O O O uuu OOO _J _! O >- > >1 x x x < < < ht-h co to CO

OC ta o O£ < ta to CO co O O O UUCJ UUU OOO UUU OOO OOO >->->XXX $$$ HH H co. V5 m

oo υ

O Os ί_ \O *< in s<

O co O> o ca ta ta X ce Ω P co ta ta ta to

v.

>< _ «£. CC U to UjS 5 to H ta U Z < ia -i ° < O o>

< a. to to O O u u u u O O u u OO fcfc ta ta £ X f— Γιο to ee

ΊΤ

Ir, rt £2 Ch X to CO La La Z Z ta ta O O OO >- ΑΧ X co to O O u u u u o o u o o o £3 t” H en cq ~ oo V o rn \c Os TT u u u u HH < < co to : O Z ta ta H p o o o o co co OO u u uu oo u u oo

Di X u u ΣΣ

-J no X o —, co U Ό X co C X ϋ ΰ j “j O O O O u UU u < < < < X X X X uuu u ee

V

-1; = u ~ u

-3AC

Z

AC

J <

X to ta Z ta o O

Λ.1 ta <

X ta tu y m

ta ta

ΞΣ c£ DQ

X< -7 to £0

X O < cí

H < CO co < < “ z U 5 tu Λ Q O ** 2) oá

X co o. a.

H

Ch C£ X Ch Ch 3 t- P >o X X < < < í CO to co I

000 zzz o o δ i 000 x x X 1 ta ia ta 1 < < < 1

CO CO CO I < < < z z z: OOO' Σ22 OOO' Q Q Ο I OOO: ta ta ta 1 to CO to I D_ O. CL. I θ'

LC \C y* po rs ί «Ό zrsK r, Ό Γ··

X < 1 O co <cs H I to TT < Ovn zgo O Η ω X 52 co < ta x z o ω

Σ«%

OO» Q 3 O

2. U ta 6 > x U Σ

166 ·** * · t · ·· ·· · » ·· >0 ri o

H tQ

CO so fM ·— — — Os CM Os Os θ' cm — cNcsíooooroocMmsnvi n n·.

ÓGOooóoooóoooooo<oocM'rM'»nooooooooinoooo o o o cm — — cmooogoo o cs o o o

Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ ΛΑ ιθ

C0 mrncnn^^OOOviOcnm Γ-; cs

3ÓOOOOOOOOOOOÓOOOOOXO ντ νην^ΟΟΟΟΟΟΟ ο ο ο ο ο >0 ri ο

σ> ο

H		ó	OOO	O	0	0000000
CA	a		0				0	0
			A				Λ	A
«
>υ	co
p		θ'		0				Ο*ν V-,
n		ΓΊ	CM	m	cs	n		co CS O
Ή		Ó	G O m	Ó	o	0	o V»	O O Cj O O cs
CA	a

0C

Λ Λ.Λ Λ Α Λ

ΑΛΑ rcs

ΜΊ \C

V~,

Tabulka 1:. Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin >0 ri ο

Η

CA

Π

CO >L η

oe ό r- non co oc \o oo so Γ- Νζ Sn N; «Ο ooo-ó-odccóco O O G cc CM Ν' o o oc r—

GOOOOOcMGGG οο — ogggoo—·οοοο«η so m

COOGOOOOOO— O V“. G G G O O O O

CM

O C G G O SC O G G GG >υ ri ο

ι—I ca (Ν

SO >Μ α

— CM

CM CN CM CM CM CM — — — Ν Ο Ο ťl Ν ΓΜ <Ο SC, _

CCOdoÓOÓcÓÓoOOÓÓNCCOOiOV, OCDiciÓNNOCOC . G O G — m O O CM CN G O O ΓΝ--Ό O G

Λ Λ Λ Λ Λ »υ ri ο ¹—( cn

JO ri ο

Μ ca οο

L0

CN >n a

Μ Κ 0000« 00 — ΓΜ — r- r- ν- γ- γ- π- γμ α ο g gggóg’gggcg’ogg

G Ο G θ' OS η — γη G G

OOOOOOOGGOOOfiOOGOOm G OOGGGGGOG OGGOG co « Ν' Ν'

0C « Ν’- Ν' Ν’ oc m“in^_v. Ν- CM C Ο G ‘stín ‘•-Ο·— ,sc...

ιη

GGGGOCGGGGOCG· — GGQCCG^GGGOGO G G G _ G»O — GGGOOG ggg — gggggni —--G sr. G G O —

ΑΛΑ e«

V.

Ό «ο «

β ω

Ή β

<ΰ tP

Ο ο

Μ

Λ!

*Ή £

υ Ν υ L < Η ν. ¹< < CO CO I tu tu ι Κ Cí ι η η: < < CO CO I □ c:

υ CJ I U Ο I Ο Ο ι υυι ΟΟ' Z Ζ > > I

X I ft. ft. ι < < I— Η ' CO CO '

Ο> Γθ — *Τ m ο «, ¢0 X m to r ι {t q Cj so m

O i/i

ZOÍtGP co w z z z z es y ujujuj W* 2 eí 2 Q

5ο5£ϋ < < < tu (U co CO CO Co < Z Z Z Z ouuusq u u u u □ O O O O U uuuuy qoqqo _! J4JU >. >, >>.0 ϊ Ϊ X Ϊ

SřfeíjSĚ £- {—» f—I Z. CO CO Ό CO LU

5b m <

SO

CO —.

H tu Os

CO CO tu LU Z Z tu LU O O O O > > 0- cco co Z Z O U O O OO O O ' O O ££ tu tu : ce o: ¹ H ř— 1 co co oc

-rr

v.

CM — 0C „ tt Os Z «1 so ~ Os tt

U O o u Η H <<

co tu Z LU O D

Íčzíri E£>z j -⁷ co co Z Z uu u o o o o o o Eoo tu cí ce qí o o HS 3 co 2

O! O i O U o

- z z z OOO o tu < <<

xx o o y £..2..2 uuu co to co LU tU lU co O

CO CO to <<< ZZZ OOO ΣΣΣ OOO ODQ ZZZ tu tu tu CO CO to cl tu cl o> sC st

V m O SC xi <N

O*? co Ó < so UJ < CA Os U CO O CM ri O £<02

ZÍ^Z c; a. < oc tu tu C-' LU < OC£ < CO CO JU to

Z Z Z oo<o ςς§ς oopo QQulQ ZZZ Z tu tu π tu CO CO Ψ to

ΓΜ _1 SC _—OO ΓΜ a o z b &. < o 22 < ΓΜ 5 co tr < Sgo

Ζ^υΣ C£ co to «ΟΖ < cn c;

Σ<% OQ £ ⁰ 3 O z ť u tu 2 > co £ cl o Σ **« *»·

167 hraných sloučenin

O

H

S nJ —+J““

-rl >

•rl

A

X

Ή β

A 'Φ •Η

W

Φ

A

A (0

Λ •Η •Ο

•	ro
>u	r-
b
o	*
1—1	>i-l
cn	P
	CM
>u	r-
b
0	t
1—1	>w
co	a
*	T—(
>υ	r~
i b
i o	•
f—l	>b
i ^ω	a
	o
>υ	Γ
b
0	a
! A	>ÍM
i W 1	a
4	σι
>u	co
b
0	•
Ή	>í-l
VJ	a

4	co
>υ	L£>
b
0	a
Ή	>b
co	a

XI Χ| _ _ ν, .-ι Ο Ο θ' —* θ' θ' — cOOOmO<NXj <η rg —; — —íAoCDOOOÓOOOOOOOOXIf^OOOOOOOOXlOOOOO ο ο ιι ιι ο χι tM-mocoooo cm x-. ο ο ο — <— V ν —’ , „

Λ Λ Λ Λ Λ Λ *η Ο —~

—. — —· 1—· — NC Ο Ο Ο

Os Ο m ο cn ο*.

Γ’Ί — — — tsc ο ο ο η u cn «2

Ssncrióododdóoó ďd ooxicmOoooooo A o il ν-, ii m cm — χϊόχ·. o xi O xi

X »— V V — ”

Os CJs m m

OOOViOOOO ν*ϊ cs o o o Λ Λ

Ch — m o —

Os r*» νΊ v*>

r* v~)

CN

O O cn^-oCO — m rs . Ch Ό

CN CN CN CN — O O Ο Γ”} —ζ CN V!

d d o o c c c c 6 c d ó e o A o © g

Q. v“, 3 'G C

DC r;

•óoooodoooood

OCíOOO vn Vi o C O

O — ΓΝ Γ4 O* VT, c\ CC cNfNmcNcsrN — ooomorJm ^lC2*'’-^cg--’'^ ~ o ~--č^KínoSSococ ^ϋ(ΝΞΞΞ

Τ T Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ

Ο Χι X.

Ν (Μ CM ΓΜ <Μ ΡΠ Γΐ Ο Ο ~ ccodddccoooc:

0C r- — \C

ΧΊ ==; *s'2 Ξ c Λ Λ Λ

Ο

Ό \C fÚ a

i—I β Λ π3

Η

M □

ε cn

Ή c

nJ tP

Sm

A

c.

CC rc x,

Ό ’jr-*

U H cm r- x.*? < < < xj x> xj □ b Ό A lil A — OL DL b b o < < < X> XJ X) b b b □ U U uuu ooo uuu ooo _l_i J > >· >·

X X X a. o. o.

< < < Η Η EXI XI X)

CA ι

0C

A.

< b. ím í r Ί — x·· ·— X, .

X£X its; u z o X5 X5 X) XJ b b o b Ul ti! Uj UJ C CLKQi b b b b < < < <

Μ XI b b u u u u o o u u o o

A A > > i x

Ol, 0. < < f- H X) Vi

XI XI b b U U UU O O U U O O A A A > X x

Η H X) XJ

OP

S<

gs o

Μ

a. U UJ ui xj u b ^Lu op OD UO O O AU >- o

X o£ £ ul <h ( z

XI UJ '' oc

JX X b ·—. X.

XL nc rl &

₌ bSS _ [jj U- r-Ί — O TI ^ω u u

- - W l/) (/] r ) ( ;

'pHUJUlUltťiť «υζζζχζ < tu UJ UJ 82 -i u o u 82 S? > < O O o 3 , n O O > > > H F CD < 0- 0- O. b( co χιό) M to i j bbbbbTZ^ U U U U U Ϊ3 uuuuuHF O O O O O r , r , U U U U U X X o o o o ο Η Η fcfcfcfcfcoo in· ul ui ui uj oí ei 2cť pi es 2 u u Η H F Η H ? 3 XJ XJ X3 Χϊ X) A

CM s;

m:

x. Z.

X» U . _ X) Q X _> A _) ooo uuu < < < xxx u-b y

CL CtL A uuu

X) x> X) tu ul UJ

A A OO UU <<

X X u y a 2 U) UJ

X X UU

XI X3 UJ UJ o ~ a ý „ h y x < U M5 Vi 7 x . Ul < -X ZUř. UJ < ^u u x =:

^QoE Σ <

X) cí

UJ <

a, £o.« <5^ §ag

0Í X) — UJ £0 >

Fwo

Z b cí uj a! u.

X r— £; d _o CA £· a o r- 3 Q xi AL A < < < < tn ví ví ví o oo O z z z z o o o o b b b b Cí UL 0Í d UJ UJ UJ UJ < < < < V) xi < < Z z o o 2Σ o o Q Q b b UJ UJ XI X) C>- CL· xi xi < < z z o o SS o o G Q b b UJ UJ X> XI O. (X.

— + x \o ul <

θ' u Si

CM x O <oS u7 o

CL· < Dí uj U UJ U DC < x) UJ xi <E< z P z o£o sgs O po O UJ G bZb Ul n UJ c/) y w Q_ <_ QC _w

DG'

ΓΝ O A Cj — T— c. < O tc < CM h X) ”3- < ΟΊ-2 5F,o oH£ b -a β; XJ X, wti5 < ca DL O-?h S < <; OG m QqO b X U w 6 > 8ňS

168 • * . «· · ·« ►u

O rd ω

o co

				V,	v
	C\	σ»		O	o
	l ΓΊ	rCi	m o	O	o
Q	¹ Q «=>	ó	OOO	O	ó 11

v v

VO

NO M *C v-.

\C

VO

O O O O O O — OOOOOOOOOrnOQOOQ — ν' π CO O o o o o co o o o o o oooooooo 77λλλλλλλ >U

O r-t o

σι r>p ti

O\ m

vo « O — ΟΊΛΟι O 00

O O O PO O PO Ό —: Γ-;

ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ^ΟΟΟΟΟΟΟΟΟηΟΟΟΟΟΟ o o li <o c ooooooooo ooooo ps Ch O\ co m m

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ

>u						Vi Vi	vi
		O	00	σ\ oc	σ> vn	O O	o
0	«	m	r-	r-Ί Γ^	m o	O O	Cí
		O	• go	O o	gó,o	O o 11 11	o Π
o	ÍY				—	v v	v

(Ν o Ν ο η

ΓΜ

Ό νο ο ο ηο

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ

0C

Γ*

I Ο C Q C >οο 5

Λ Λ •Η ω

>ο

Η

W £

□

Λ >ι >

γ-

>0	r~
		O	O. Cř\ O^		o
I—*		ΡΊ CM	γί m m		Ci
rH	>M	c d o o	O d d	O o	d
ÍQ				·—

ΙΓ; V0

S- Ο .. °. ^ci od ο ο II V ο ^ν 7 νο θ' θ' ' Ό rS

Ο —, m vo m σϊ ο ooooooooeooo-4 ο v, c c ο c “o oť. ΟΟΟΟΟΟΟ Ο (Ν ο ο ο ιο

Ο

-Η <0

Γ~ >3

ÍV ο ο 1 ρο r*o· θ' θ' η Ν η θ' — γο Ο ’ ^—Ο Ο C σ< cn Γ*Ί ΓΜ ΓΛ dsÓ σ*

P“,

Ό νη c:oooocjooo—♦ © ον»οοοοοοο ο Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ

Π νο ο Ο Ο C NCO2·

Λ Λ >υ 3 Ο I—i ω

ιΏ

Γ* >3 α

00 Μ Ι; t—ζ ο ο ό Ο ο ο οο oc r- ροο σ> νι σ> ρ» ro Ο r—ί 3 C C Ο ό σ> νι ro — : ο ο’ ή

ν.

gelooooooooo^oo

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ

Ο Ο r-.

+J	«	'ď					V.
Ή	>υ	t				CM	ο
ϊ>	3		ΓΊ —	ΡΜ	Μ>	ΓΜ Ο	ρ
Η -P	0 Ή	>Ρ	® -s	d d	d ο C	Ο C	Λ Υ V
34	ω	Pí	Λ		Λ

V0

II

V

Ο Ο Ο Q ro Ο Ο ο ο ο — νο ν.

Ή

Η '3

Ή ω· ρ

Λ ♦Η

Χ

Η

Λ

Η

Ε *Η

Cn

Ο

Ο •Η a

Cl.

Γ-.

v,

LC

Ο J3 r— (J £2 σ* ΗΐΛ < < < MZM 333 ω cu a) cí co co 333 <<< CO 00 00 3 33 CJCJO uuu ooo DUU ooo J 33 > >·> I XX &. Cs. CL, < < < H t- t— 00 VO VO

Σ sg-.

δ-ν-.

θ'» p»% ví 3 rn CC

X i— X vo oofj

2bSp5u uzu^h ς/ϊ to CO co -£

Z> Z) Z> Z> & Z

SSSSSŠ 3333x0 < < < < UJ uj cn to «Λ co co ;> 33333“· CJ CJ CJ CJ CJ ÍÍJ o O O O O o o o o o o H ouooou o o o o o o J _) J J ~J o > >. > 5- > O I I 3 I I ň

SSSSSiÉ

L. t—¹ (—» j— £-♦ ιώ to CO to 00 00 Lil vo

X

Σ u

vo £3 £ —i > < O O ω <

_ v~,

Ό σι vo-->

tt ;σ. 2 UJ e> a. oo m oo iíi ω m z z z

UJ lil UJ ooo ooo > >- > o- a. a, ) OO 00 VO 1333 ) o o o I o o o > o o o IUUU ) o o o :££fc i UJ UJ UJ í es os fť - Η H l···

C/> CO CO — oe o ro OG σ'

O O O o H t< < 00 00 O O lil UJ Η ίΟ 33 -J J co co 33 O O O OO O O o o o o

D£ oí O o ΣΣ

1- - .

co O vo =? VI Ο X _j _J _J _l _1 · O O O O O , O o O O O i <<<<<! X X X X X o o O O O 1 oí S cí Ξ 21 s^es:

o o o o o to oo to OO CG uj m tu uJ uj

ooo 333 Cí Oí Cií UJ UJ LU < < < to vo uo < < < Z Z Z OOO ΣΣΣ OOO £3 Q Q 33 33 O W lU m vo co vo a. a. a.

<<Γ.^<

Z Z bi Z 0 0^0 Σ2§Σ O O HO QQiJjQ 33Z3 tu tu Π ^ω vo vj O co o- o- < a.

169 « · · *·

VnrůOíN (N

MS — ¹

V, ·♦« ·♦» Φ o · *· >υ $

o i-d

O ρω \o ví m \Ď \D \O <rs υΊ V)

MD >o — — ~^o«OOOOOfO© — 0—‘OOOOOOOOOfnOOOOOCN ooooooooo

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ

O O C3 O O — »“t ·--· **<

Λ Λ Λ Λ Λ >υ b

ο ι—I ω

νο co ο

m CN σ> θ' ch η (ώγί ιη V» θ' Ό Ο <-< Ο γο ο ο ο ο <ζι σι Ο m θ' η

οο

Γ— >f

η.

ocooooooooocjo Ο Ο II ν ο οοοοοσοοοο α ο <ο ο ο ο σ οοο-~ο«ηοοοο ο οο ONC οο

Tabulka 1: Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin >υ b

ο «—I W m

>Μ &

σ- γν —· cn ο tN CN ΓΝ m CN OJCOOC ocoócooóóoóó c: O — — v

Λ Λ pn oo — O Γ— oo rOQOOOOOOOOOCCCOOOnQQO II O o coooococo SSo

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ >U b

ο ι—I σι sř

CO >L α

v>

θ' Z O (Ν Μ (Ν (Ν CN CN (Ν CO CΙΟ Ο Ο ό Ο ο ο ο ό ο ό ο ό □ □

Ο Ο Ί θ' Ό CN ~ γ—, ιο b b ο ο —:^; —I Γ— oooooooconSoccoob

COOOOOCO OCOOO

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ >υ b

ο η

C0 >Μ (Λ (X >υ b

ο ί—Γ C0 (Ν

C0

-)>q α

>υ b

ο ι—I ω

οο >F £Χ

ο. m (Ν — — ο\ ιο γίγ-j rNfNcN rooooo γο Ο γο sccccóocóóóócč — ,^ο Ξ

Λ Λ

Ό ν,

Ο Ο — Ο

CN ΓΟ ooccscogo/oocooc

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ θ' θ' ΓΟ γ.

θ' θ' θ' m m η

Cb to ιο ιο ιο r-. O O O O θ' ιο o Ό O ΓΟ rizooeooooooccooooooooo

*. o. .**— t~L *—· f—ΐ ť?

O O O O ιΛ O O _ O O r-*. ό o o

Λ Λ Λ Λ“'Λ*Λ Λ Λ^-Λ'^- θ' σ

S~, Ch σ' θ' «Ο m ιο ΙΟ ~~ — — γΛΟΟΟΟ σ' <ο ο rs Ο Ο \0

V,

W

I

ϋ)

Ή £3

Π3 tn ί-ι

Ο

Μ

Λί

Η

S

ο.

ro <

ν-, rN \c ·<τ ο υ Fn χ i- 11 Σ < < < υ to to co tr> O O O O uj ω tu uj

Cí tt Clí < < < <

v.

V.

X

ĎC

ΠV) tZ) bí o O CJ U (J O O uo oo O O F F x x

Cl. U. < < F F

CO C/} tO CO

O O CíU OO O O O O O O O O F F §!

u.

PO to et to to O O ω ω

Qí BÍ O O < < to to O O O O O O OO o o o o o o F F X X a. O. << F F

ÍO CO rO oc to (j

CO *“ “ **“

-ί Ό O co ui

5<Copí3

S2E2 oo o. O > < o ^4ίοο>CZ) < tO < Cl.

F! „ «'o OSo o o

C4 — — -x ~ D í*'r~L o Cl Q.

CO CZ) r ) in ω O z z S ω o O OE? oog oc σ' vo sr

O

-’S Ξ £ oo o oo o o

Mo°° ° οθοοο dxooo

X O L- t_ u. x ctí cl L SZ sgsaa to UJ to to co > >Cl. Cl. to to o ου o o o o o o o o o

Η H o. a. O uj ω Qí a: cdO Η H to to -c co u; o =5 U! J Η'

J J Z?

>

:8 o :o

O J o co O

Ss

8g

O uj Oí X oo

UJ co 5 uj

Γγο tT (N O sz • Ό ~ co o v. Z co Cl X «

J J J J OOOO O O O O < < < < X X X X 0,0.0 0 S ck tí. 5 asas o o o o co co to co tu UJ Ui UJ

O^L·

F O -j. < O čc to b UJ <

UJ ω < o

O X

I·“' -XF tu Σ <o UJ ?

o <

< J

X to uj ca > F uj o Z -j ní ωκ o.

θ' σ' -£ o Γ; m z, κ < < < to to to O O O Z 22 δ o o o o o

Qí Cí Cí ω uj ω < < < co co co < < < Z Z Z o o O ΣΣΣ o OO Q Q O O OO ω ω uj to to to a. o. a.

σ· σ' r—

X to θ' O ch

O <

O o cí a. ω ω <O to co < < Z Z o o ΣΣ oo a o o o

UJ UJ to to a. a.

σ·

Ό

O

-Z ΓΊ

J Ό Λ

b.

to O

Sg %% o5

5Í2

O uj Cí < “ to < Z o

PN X

Ό _

5C

ΓΝ L· o < co as ω ^ωy to < a.

Ξ < bi < tN F to tr < 0^2 £=gc §8|

C/5 C/? UJ 2 ~ < < 2 η P 2

Cí U! F O <

< m Z J O<

s <

O Q ca

Q O b* σ- O ω 6 >

to C ai υ Σ > · »· «

00 00 00 00 —< (Ν — h- Ν ΟΟΟ οοοοόοοοοοοο ο ο ο

Λ Λ Λ

170 *·· • «

Φ ί ·· β

•Η β

Φ >0 β

ο

I-1 ω

β υ

β β

β

Λ >

β β

. -->

Η β

β β

'í-i β

Η 'β

Η β

ω β

β β

β •Η β

•	<Γ
>u	σι
β 0 ι—1	>β	00 Γ-; Ο
ω	a
•	η
>υ	σ	00 Γ-
β
0 Η	4' >β	ό
to	a
*	CN
>υ	CTi	Ch
U		m
0	•	0
r-H	’β
σ)	a
*	l“t
>υ	σι	co
β		r-
ο	4	O
Γ—1	’β
W	a
*	ό
>υ	σ	Ch
β		m
ο	4	CĎ
Γ-Ι	>β
W	a
4	σ
>υ	C0	0 rn
β
0	•
ι—1	>β
C0	a
	OD	cu
>υ	OD	m
β		=>
ο	»
Η	’β
W	a

C> θ' Ον m rn ρη —

OOOOOOGOOOOOOOfnOOOO Ο OVÍOOOOOOO ο ο ο ο Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ

ΟΟ 00 γ- rCO Οί CN r* m ο

CN

Ο

GOOCOOOOOOGO ο ο ο θ\ οί ο Ch «η vn νη γί cn m rn η '-j u όοοοόοοοοοο' ο ο

00 X ρ* r* r*

0C Vh V;

r* *- Ο Ο G σ>*οο; ΡΊ Γ— ι

00 ~ Γ- ~ ^ÓÓOOOOOOOOOOOrnOOOO ο οοοοοοοοο ο »π ο σ

Ch Ή Ch \Ο

GOGO~OGGOOOOOOVOOOGO Ο GGGOOOOOO Ο Ο Ο Ο

Λ λλλλλλλλλ λλλλ ο ο *-Ί —¹ Ρη —* ν»

GGOGGGÓGfSGGCGCOOGOCNOGGG G G CGGGGGOGO*^OGGG

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ

ΛΛΛΛ

Ch rJ c*l Ο νη CN Ο Ο Ο ό Q «

γ- — rο-ι

CGGOOOOCGOOOCOGC Cl · Gv-iCGGGOCG O G G G

Ch Ο\ . r*h m m i Ο C G G

VI ο <Ν G f*.

Ο C C G Ο G

Ch r-,

OCOV-, GGOC G O CN G C C G

C O — vn v) 2 C -CG CN Cí G G

Ch μΜ π

ΓΜ CN Ο

VC

V“,

OOGGGGGO

β β

γΗ β

ΕΗ ω

i ω

*Γ-| β

β θ' β

ο ο

β β

Ή

Ε

Ο.

£ <

V~. ΓΜ '

Ό Ί ’ ο Γζ r~ 7. *? Ξ ¹ < < < U to to a to¹□ Σ> ΟΣ): w ω tu tu Ktítíď Σ> Σι 5 5 < < < <

| lil UJ , 2 Q 3 22

CO C0 CO ,uuu

UUU οοο ο υυ οοο ! Η Η 5[ 0. β οι ty uj m οζ cZ β β h Η ¹ CO co CO

DOO □ Ο Σ» cZcz cz lu tu tu << < tO V) CO < < < ΖΖΖ οοο ΣΣ2 ΟΟΟ QQO Σ)Σ> Σ) uj tu tu vtviín 0.0.0.

σ' c

\ο

S? ί**> ΓΊ Ů \C \Ο 5 ΓΜ ΟΟ

Ο *9 ς» w 99 U £ £ ΕΖ s£<<

Ch fj W W CN 5 O O < o 5S u^oo <d 33 o. < β cz

LLl tJ UJ tu

O CZ < < M W <h<< zy zz 0500 sgss

OřOO O tu Q O Σ>ΖΣ>Σ3 lU r-_} tu tu CO β to to O. < O. 0CAND1DA ALBICAMS CCH442 >10(1 f >K)0 >100 >1(10 >100 >100 >100 ' MYC0QACTER1UM SMEGMATIS ATCC 114 0.39 0.7R 0.7R 1.56 1.56 12.5 3

Ό

V-|

CS ooooooooooooooooooooooooooo ·, _o 0 = 0000000 θ' m

σ ο ο ο ο ο

Ο Ο ο ο ο

ΛΛΛ

171

Σ’».

• ·* >u o

o

H w

>β a

Ό V, O O

V) V) — o c ιλ iri ι/i i/i O O O O O O O O

VI

V1OM O O O

II o v — A >u o

I—I co •Ο >1-1 a

Tabulka 1: Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin >u o

o

I—I co >u o

ι—I co >0 o

i—I co >u o

I—I CO >c 3 o (—I co cn

Í cn

Ή β

Iti θ' β

O β

•H s

σι σ

>β a

co σ

>β a

Γ~ σ

>β a

co σ

>β a

VI , Ο CS ο

Ό Ο ne • ; · ν ·* ν—ζ —_ρ z s—e ι.Ί —· ν*ϊ V)

OOOOÓÓOO*Oo’ocSoOcSÓO—^ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ — OOOi-iri^—' ο Ο V Ο Ον-ιΟΟΟΟΟΟΟ ο ο ο ο ο

CS Ο — CS Ο Ο Ο Ο

ΑΛΑ π —· Ο Ο Ο θ' m — m ον

ΓΊ γΊ γΊ γΊ πΊ ©ο©©'ο©οο©>οοο©©©<©©©> ο ο ο ο oaoc oocooc cc m m m ο\

Γ Γ~ Γ~ Γ- Γ~· ΓΊ Ο Ο © νΊ —« m

CÓDÓCOOCCÓÓÓO-Ó3 © © ο © Ch —¹ CM fN

CN Π (S > ť-| m · — O O — ©©©©OCOOO©©©© © O © v-| OC Γ4 O >

ΓΝ ©C©O©O©OO λλλλλλλλλ j ο c__ £22°° Λ Λ Λ Λ θ' m

Ο «η © © V*.

θ' rn in ©©©©©©©© — ©©coocn

V*,©©OG©O© Ο ν’, c 3 ΟΛΑ Λ Λ Λ A Λ ΛΛΛ © vn © © m οι tn, o vn ©©©©©© V-i©©©tN © © © © ©CM © © © —

ΛΛΛ θ' Os Ch θ' *—· W(N Os CN Ch cn oj rn rn rn m -^ © o © m © rn ©©©©*©·© © o © o ©©’©©’©? o v*, o m r4 © © © © © cj cn — v-, ©

O Ο· m m θ' Ch o m m m o· γί un m n-i o -* ©

C0C rn ν*.

\£ ° t 3 Et ί— v. < < CO CO □ 3 LU LU Cí CC 33 < < co co 3 3 3 3 CJ 3 o o CJU oo

3 >- >I X CL· 3 < < E- řco co <

CS

V Z < U CO CO 3 3 CU LU tí 3 3 3 < < co co 3 3 CJ 3 3 3 O O 3 CJ O O 3 3 > > X X 3 CL· < <

» co co

Σ o

rr Cl v, <=> V. V — v. O

..

r- 3 ÍO2E!3 zu-9h to co co χί ’ί 3 3 3 cí -5;

3 3 £o < < < lu 3 cocococoA3 3 3 3 3 3 3 3 co uuuu?

oocou

CJ CJ CJ Cj CJ OOOOO j jj jU > o χ χ χ x cí

Cl. 3 3 Cl 3 <<<!<! h

Η Η H l· Z co to co co LU oe ví

X

Σ 3 3 co σ 3 [/] <3 <

— — CO «-a iu < CJ 2 ,7 < LU E2 3 o > < o oo >

CQ < 3 co co co 3 3 3 JO CJ CJ CJ 3 O O O 3 3 3 opo H F H 3 3 3 3 3 3 Cí Cí Cí a t- fco co co

Ch rn

V“, cc

Γ \c

v.

vn —

CN © © Ο rn

ΛΛΛ ©©^©©©CCC©©©© — O JQ © © ©

ΛΛΛ cc

XT

OC xr

VI r j — = 3^ 1-.-01 O, CL·

CO to rt LU LU tť ζζζ ω tu O O > > H

X Λ t—

CO CO 3 3 3 3 3 3 ο 3 O cL SE o LU tu Cí Cí cí 3 ř— ht<i cn

O

O ίOC Ch o

TT

O U L· < to £ - ý

3 3 3 0 0 co 3 3 p<< 3 = — 3—3 o'-'’-; 0 5 2'

O LU tU Cí x x 333 ~ co co 5 UI LU

V*. _Λ

3 H <

o \S ví

X

Σ fO OJ \c c es ec ví rs co r. LU «*> Z

LU cr bí —1 3 OO 3 3 < < X X 3 3 z* — Cí cí

3 co co tu tu

LU Cí se co Z LU 3

C3 Ό < < CO co OO z z o 5

O 3 Cí Cí tu 3 < < to CO < < z z O O ΣΣ O O Q Q 3 3 3 3 CO co 3 3

Ol O θ' θ' ϋ X < < CO co O O Z z o 6 3 3 Cí CZ 3 3 < < co co < < Z Z O o ΣΣ o o Q Q 3 3 3 3 co co 3 3

Ό 3 O [J <o &Ο 3 CZ §Ě

Z 3 co 3 3 <

< <(S to co xr oo^ zz x §§s ez 5 í?

3 Z < <_f5 co co X < < Z z oo Σ Σ oo Q Q 3 3 3 3 to to <

CO

H <

Σ o

Σ co

2C cí

H <

m

O

X

Σ ί · Β « , · Β Β ··· »·'«

172 ·· ·.

« Ba* • * , » * « ··» .« •

Β « * ·

Β Β μ

Ή (Ί

Φ >υ

Β ο

Η

Μ

Λ υ

>1 ň

cd μ

Λ >

LO

Ο

>u

ΐ—1

in

ir>

ví

v*.

3)

v*,

m d

tr.

tri

o

O

o

IT|

O

σ*

0

*

o

O o

O

o

es

O

o

O

f**.

>μ

ó

c

P

© o

o

tr.

o

p

Γ7

o

/-*·

10

—

c

IJ v

H V

II v

<N

II v

O

tr.

>υ □

ο

I—1

V) >μ a

«η m © © © © ;

οο rΌ tn

03

ΛΛΛΛΛΛΛ >υ 5 Ο ι—I

C0 η

ο γΗ >μ &

oe ρ~

Ο ¢4 ο Ο t/**«OOOOOGO p ρ Ο Ο Ο e>

(0

4->

Η > Η 4 Λ! - cd4 £ Γ—i >cd •Η μ

ω +j

Π

Λ

Ή +J

Ο >υ

Β ο

.μ, ω

?μ_ ft

ΙΟ ΙΛ th ÍT, inmv. iflCCOQv.ooo 60

ΟΟΟ OOOCO ©ρρ η ο . οι — — Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο τ, ο ο ο 3 ο©οσ©©©©ο©> σ © © © © ο © — II II II II ni II II Cí OOOCOOOOO in v, Z3 O v~,

V V -----> —.--- — —

ΛΛΛΛΛΛΛ Λ Λ

II II II v v v ll oi v ν-ι ιη m

--— — on o· οι — oi — — ri o o o c oi ppm — oooodčcóoodóqoo oococooooocgo ooogs

ΛΛΛΛΛΛΛ

α.

V, \C cti λ;

η

Λ cd

F «

g η

Η (4 ctí μ

ο ο

μ

Α4 •μ ο

4 4 F F F X X “ p cl cl 3 < < F F F en tn tn

Ss

3~ sb oz tn tn X X t4 14 CZ CZ X X < < en en X X UU O O OO o o O o

4 F F XX

CL Cl, << F F cn tn

X m s o^ tn en X X 14 CZ X <

m m oc Í2o O O “ F S< “S

X < tn tn X X O O OO O O O O OO 4 4 F F X X

Cl, CL < < FF cn tn

W : £3

CL O LJ LJ tn< X U· O ox O O oo oo

F O x cz Ck. LJ -< F F Z tn ω oo tn

X

MYC0BACTER1UM lSMEGMATJS ATCC 114 xC O y o bš ΐ tn tn tn 14 [4 14 Z Z Z 14 14 14 OOO OOO F F F CL O. CL tn tn tn XXX ooo ooo OOO ooo ooo fcfcfc

14 14 CZ CZ CZ F F F tn cn tn to cn — cn

F O < 4 > <

SS

F F cn tn •-i eo uf o> fl to θ' Ί*

O O o o F F < < tn tn X X

F r· „ X X 4

4 0 tn tn O X X < O O p o o x OOO oo oc OO LJ cz cí X ooo p p tn

Á UJ

4 4 4 O O O O O O O O < < < < ^-1 t—t ►—·

173 >0

Ο

Η >u a

CN θ' σ', σι οο οο οο r- r- r~ c= ο ο ο κι

0C Ο CN CN γ- — σ ο ο >υ ο

γΗ

W γΗ ι—I θ'

CN CN CO C4 CN ό ό ο ό ό ό Ο ο ο >υ □

ο

Γ—1

C0 ο

γΗ γΗ >β ft tí

Ή tí

Φ >υ β

ο ι—ί >υ ο

Γ—( ω

σι ο

γΗ >β a

co

to	♦	o
	>0	T-H
Λ	β
o	o	»
'>	i—1
β	w	a
(T5
a
b		r-
£*1	*	o
>	>υ	1—f
	β
	0
υ	r—d	>q
H	tn	a.
_ S.—.—-	.W1	.---. .. ♦·

		<X)
rt	•	o
4->	>u	rH
rl	β
>	0	•
rl	1—1
+J	ω	a
54

ffl

Ή q

r—l

Φ +J (ΰ

Λ

Η

4->

tO

1-1

Λ (0

Eh

CO i

co

H tí (0

CP tí

O tí •rl

S

Γο γΠ σ\ m

cn — <ν

- — OÓOOOOOOOOOOOOOOOOO ο ο Ο QVICOO^OOC —---— ΟΟ ο

Ο <η ο σ ο Λ Λ — «ο cn —' ο ο ο

Οι 1/1 C m ο m

Ό σ\ . — — Ό γο oocooooooooooooooo-: ο νι ο ο η d κί ο οιηοσοοοο /i d ο οο <Ο θ' Κι (Ν C4 Ο

CN re CN CN Ο Ο Ο Ο Ο ο ο όοόόοόόο

Ο Ο Ό

CN θ' 00 γο γΟ γ—

Ο κ ΓΟ —ι Ο ιη οο (NOfCN : Ο Ο Ο Ο Κι CN Ο V, CN —- v^s

ΟΟ Κ.

Γ— Ο (Ν

Ό

IO

ΟΟΟΟΟ^’ονΊΟΟΟ O O Wi o O v^ťSOOO θ' γο

CN Kt CN

C z: 25OOQSC32 Č C Ó c; o K 3 Ν \d ν' Ι/l v, dCOO o OKO “ O CN — CNCNCNOK, OOOCNO

Λ Λ Λ ^_ — —

Ο Ο 00 ΟΟ 00 Ό <Ν σ', σ’ . Γ— Γ— Γ— Κ CN Ο —

C C Ο Ó Ο ci Ο ο ο

ΣΝ 00 γο — rΟ Ó Ο Ο C Ο Ο c ce r- cn κ

OOOOOOOOOOcÓOOOOOCN

Ο C S Ο C 3000 O O O O O —

ΛΛΛΛΛΛΛΛΑ oe cc r~ ΓCN Γ4 οο οο οσ

Γ— Γ— f— θ'

ΓΟ CN CN ce — cn cn Oko r— — o O O ro o re O O O O O O O O o

........... Λ._.

OOOOOOOOOOO o- ok o o o o o o o

Ό

CN κ o o o o o —’ O K o o O

-Λ— Λ- “ Λ Λ- -Λ- -Λ—Λ ” Λ'^Λ “

Λ Λ Λ κ v*.

K. O CN O CN O O O O·

O Č lí — |í O

V V O Λ

C. Í“ *λ 7£

U- Γ4 «Ί

C ’Ί ° „ oc 'ό Γ ζ_} p.. ,.

U ΓΙ ř— r ί '< S U Σ C < < < ο ζ ο CO to (Λ CO CO CO CO => 23 □ 3 □ Ζ5 X tu tu tu tu lu cc cc cc p£. (X <<<<<< to cn co □ 30 uuu (J u u ooo uuu o o o _; -J _t -J >- > > > x x x x a. e. a. a, < < < < f— Η H f—· <e co co to £Χ ce

X fj!

u <

o u

o ce ce ce X) Z D U U O O U CJ O O O CJ CJ O O O O J J J >· >· XXX ř— f— ř— ce ce to

K, 3» O 00 .

O re re κ, r— K,

O O K Ó Κι (N ir. oOOOOOOOcí cn cn — n in - a ccc o —

OC

ce co ce tu tu x z Z z tu tu (U o o o O O O > > > O. £U Cl. co ce ce 35: , UUl>! o o u, o o o uuu o o o) fcfcfc tu tu LU 0£ Oč Gi < ř- Η H ’ co to ce

Λ Λ

tu ; fιΙΙΙΧΙΪ »Gf y o u ča ¹ 0£ Cí CO 5 S O ' tU tU tU LU tU K : x x x x x tu 'UĎ ouot: co ce ce ce to Z ; tU tU LU W LU IU t ♦ · *

174 ··· • I k 1 >O b

O i—1 o

σ>

i—I i—1 θ' O O Oir-lrlMCOťlOiOO co oc ri ro ro rl CM co -η O O O r- O m i> r- . rddooddodddddodddodoesooooooodoooood

O O O O OOOOOOOOO O O O O o

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ oo >b 3 o 1—i (Λ (?>

m η

O\ θ' n r. η

V7 σ» O(n ιλ m CJ O O O

M <O «5 00 OC

Γη O CM Γη Γη jC dbodddoddoododddodooooooooodoooood

O V) O O O

II v

ooooooooo

Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ b

o i—I· ω

>b d

CC DO CO 00 _

Γ- Γ- Γ-Γ-Γη ΙΟΓΙ O cdooddo-oó o o tT) l/~,

O\

Γη CM (Ti ododo—OOOOOCOOOrnOOOOOrH O ΟΌ OGGGOOO O O Ό O C co cri

Tabulka 1: Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin tn g

to •rl b

(ti th n

o o

b

L!

rl co

>u

i—1

00

X

oo

Ch

X

ir. O

v.

X

o

o\

b

r-

r*

ΓΠ

Γ*

r*

CM

re

o

*

ci

o

c?

o

ó

o

O

o

I

s O

O

c O

i-H

o

II

CZ

v>

o

d

Λ

v

Λ

Ό “η ι/·.

30rÍ00333G G Ο V-, Ο Ο G >u b

o

I-1 co ιό τ—I t—I

ΙΛ, >b d

>cj b

o r—I co cT

1—1

1—| >Μ a

CO

Ό CC VT Γ >υ b

o

I—f co

IZ.

□ ΙΛ νΊ cc O O vn -· C C 3 r*- — m r<i v,

O^-OO^OCSOOOOOfNtr.oO — CSOOOiriOOOr^ c (Ti — rjiniri — o CN O O *—

OO

Ό Ό %C Mh v, vt (I

V \O rN v-, υΊ rl O — 2 co

Γ

S o c O O : O v, 3

ΑΛΑ

CC Ο r* r“.

0C 0C 50 r- r- to O o \S — V-,

ΟΊ ΓΝ C N Ξ o oc sc rA — r*·* tr.

A Λ Λ Λ A Λ Λ Λ A Λ

- C C C ο ο — Ο Ví C Ο C

Cχ co □

UJ

C£

Ο <

C/5 υ

u ο

J »-« α, <

Η

V)

Γ*

Γ* ν*.

<

ί/ϊ <

ΓΜ

3 £ χ

V. Τ7 < U CO to 3) ο ω ui cS d 3) 5 < < co eo 33 3 CJ Ο υ ο ο ο U ο οο _) -1 > > X X $$

Σ

Ο **·,

Ο.ν, ζ;

— £2 L

Os Ι*, tzs

Ρ <

Η .

ί/3 ΟΟ ΟΟ υ_

Ο — X (— CO CO CO Σ £ 33 33 33 02

3)3) 33 ^Ο < < < ω tu Μ ΙΟ Μ W ί

UUUUM

UUUUt oooot auuoy oooop

J J JU > > >- > O imo: p p p p w <<<!<:£ ř· h Η H 2 CO (O CO CO Ul r-Qb oc o-.

X

Σ o

cr Ul Ό <

S'S > < o o

CĎ < to oo □ 31 u o u o o o

CJ o o o Η H P CL UJ LU P CC. Η Εοι oo v:

to — tu μ, Ul θ' CO oo ul uj 2 2 Ul Ul o o O O > >Cl. Q_ CO 00 => 33 U U <-> u o o Cl Cl o o

UJ UJ QÍ Qí Η E—

CQ CQ

OC o

\O xr

U

H <

OC •ú* ur r,_ co λ ⁰¹

U to r, ui ro to co O TI 33 £££

33 _J -J -Ϊ -1 O o co CJ b>

3~~ o χ x oyu

CJ es pí o ω uj os χ x DUU X co co co ΣΣ CO to 33 CJ CJ O p CJ

Eo ui os 2 o {— —Γ*

CO

O V, . tu i d v, 2 £3X2 ΰ Lj 2 O O O uuu < < < χ x S b> CJ o os os d £££ fj UCJ to co to Ul UJ Ul (J⁰⁰ ~ t- Cj — < U d ‘Ί t X ω

Z ω £ ul < *J °2X go eš ωΣ<

< 33 P UJ t— p £u C o£g oS to — Ul £0 > F ui O Z -4 o£ UJ ÍZ o.

X rt£

O r-r —. Ο» ž =5 r* m to jz < < < oo co to OOO zzz

OOO 33 33 3) OS OS OS Ul Ul Ul < < < CO oo co < < < 2 Z2 OOO 2ΣΣ OOO O OQ ZD O O Ul UJ tu tZ] co co Cl, Cm

O

O ridí

O

C

SC

X

Σ

Lí to m rs Ό <3 CM oc rs £3 Ó

a.

O ου (<

I UJ < < , H CO OO

I < O O »bi o o d 3)33 , Oí Cí <J Uj U] *C <3 to Cx O ΓΊ z<

oo 33 <

Qí P ui uj <<J Pí to to < < 2 2 O O ΣΣ oo £3 Q 33 33 _f, ui ui y oo -< a, a.

CO to < < 2 2 O O ΣΣ O O Q Q 33 33 Ul Ul co eo a. p <

CQ

O

H £

cm b Ή <

x²X O Uuj ^Σ to to <2 Ξ G

Q 5 ·—«< _ Q O 2 <J ? >

*

0

175

M· • · t * 0

990 00 ·* · 4

0 I

000 >□ b

o

H w

ω

CM >u b

o —i cn >4 a

LD

CM

OOO

©

O O

O

H o

o

Q

θ

o o

o

O O

o

©

O

o

*—*

MM

Λ Λ

Λ

Λ Λ

Λ

VO Cb

Ά (N ví cd CN rd V) ςΝ r“)

ΛΛΛΛΛΛΑΛΛ >u b

ó

H

V)

5T

CM oO v* oc oo oo

Tabulka 1: Antibakteriálni aktivita (MIC) vybraných sloučenin >υ b

o i—I w

Γ0

CM

CN

CO o

Ο νο Ο

Ον νθ “ rri V| Ν

CM

ιϋ

Ί—1

s*»

o

oc

OÓ

co

OC

00

rd

CN

Vl

vc

00

0C

b

m

r,

fQ

r~

r-

řQ

o --

©.

CN

©

Vl

Γ

fQ

0

•

o

©

o

©

o

©

o ©

©

o

X

©.

©

/“Λ

Z**L

©

ο

ν, <Ν

1—1

»L

©

o

x

©

v, v, ©

©

ω

ft

Λ

Λ Λ Λ >0 b

o rd co

CM >b a

Κ Κ 0C οο οο

Γ* © Π (Ν

r~, L

C C VC o c >u b

o i—I CO o

ČM^J fd cx θ' V» ·— *— —

Μ f-t Γ-Ι ΓΊ ΓΜ ο b — c‘.c.ó ο ο ο ο i

Ο Π Ο ΓΊ

0C γκ

Γ— ⁼ V V. V. 3 3 3 3 3 3 2 5 V, Ο Ο Ο

CU

X

έ.

« b

e m

•H q

b tr

M

O

O a

-H *η t— ιτ. CJ < < < LÍ Ζ tO (7) C/1 CO X!

D a a a a ty UJ L2J tu BJ κ a. oí cz a.

<<<<< co to co co to □ □Dbb o u U O CJ (JCJCJCJCJ ooooc

CJUUUU o o o o o _J a a a a >>>->->xxxxx

Cu Cu O. Cu Cu < < < < <

ř- f- ΗΉ H

CO CO to CO CO

TJ

ΙΓ.

iz~,

X m

CA CA :□ d ss i3 Π < < CO to D X uu CJ u oo oo oo a -I a a X X

5:3;

Η (— to to ό — · oc ÍČO SH Σ '< κ — m *C Q O eú o ty a <o !>

CJ to Op oo °y

O o a O a o

Č£ to UJ

v.

X

Vu oc v

rl v, j— £ o > < o o < to to O O OO oo oo o o OO H FCu O. ty ty Ξ c; i- H to to ty a. o. co to to ty ty ty Z Z z uj uj ty o o o o o o >->->Cu CL. d. co co to

O o O OOO O C O OOO OOO H l·— H cu a. cu ty tu ty cc oi oi Η Η H co to co — oe v θ' ro Ό θ' -T

OO O O a a < < to to O O ty ty a a o o a a to to O O O O O o O O o o O O d cí o o is

E ?

—. to L_> X tO Q a a □ o oo OOO << <

x-x x OOO

5 oč uj tu UJ XXX OOO co to to ty tu ty v, X, x 2 a a O O o o < <

X X oo

C£ 2 UJ UJ X X o o

CO co ty uj

O O a < to ω z w o o eí UJ <

cí uj a o <

o &. to UJ 03 a uj ŠS* x

O o

a <

ty <

Z

O

Σ a

UJ

Z tu <

a a

ty

X r<*> m x < y to ó° u _z

CO co < < X z 20 ω

O Ž eí to cu tu σ> θ' θ' θ' y γ- rCo X X < < < co co to OOO Z z z

OOO aaa ce cí eí ty tu ty < < < co co co << < Z Z Z OOO sss

OOO Q G Q aaa

UJ UJ UJ to co to c_ c_ cu σ>

Ό \c v m + \c

V) £

Re

S a < => cj to ^w<9 < o ^z ^uaR < b a a < cí ui u tu O ca. < to p co <F. < Z y z

ΣΠ ΤΟ -í

O H o Q uj Q a z a ωπω r-J

Ό oo

ΓΊ

O

Q P X 5 cu < G tq < γμ a to -ÍT <

0^2

5Ro r-t O tu a°S

X íý co to^uť <03 Cí z a P s < < OClc G S O a5a £οΣ

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin nJ λ: I—I 3 Λ (ti E-t

177 • * · *· tn __ to o CS O — . — — —> o o o o ro ro • · * 4 «« ·* >u

W

O r-í ^“gooQoodoooooododo^ocooooooini^coc) Ξ Ξ A A — ^ísmcooooo cscNcoo >υ

Γ!

ο

1—1

V σι (Ό <Π

ΓΊ Ο ΓΊ — — —· _— —οαοο οί m m ο cm θ'

ΓΊ °³§⁰⁰⁼¹S^C’°5⁰Ó^OÓÓV:Óiznr₁coQ3o₃oÓinncooc

Ξ V ^Μ ΠΓίνΊΟΟΟΟΟΟ mmcoc ^{Λ Λ} ~ Λ Λ λ λ Λ >ϋ ο ο

Γ—t cn ώ

2J C' θ' θ' Ο ο ΓΜ Ό Ν θ' 00

ΓΠ ΓΊ ΓΟ ΓΟ ΓΟ ÍJ Ό Ο ΓΟ ί— ^^^^OQQOOOOOO — QOCOOOOro? - _ τ_.

2Í Ο VjíovovhcoQQOO ^{Λ Λ Λ} Λ Λ Λ Λ Λ Λ

Γ'

Ο Ο Ο Ο ¹ ο c ο ο Η ¹ *η ο ο ο

Λ Λ Λ

Tabulka 1: Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin >Ο ο

ο ι—I

W >0 ο

Η

VI >0 ο

ο

Η

V >υ d

ο rH ω

>u a

L0 η

r—1 m

η γΗ

ÍQ

ΓΊ ΓΊ Ι/Ί t/Ί i/Ί ι/Ί 4—

2 Ο Ο Ο Ο Ο

C S □ □ C Ó C Ο C

2: ο — »— pq

Ο ΓΜ ΓΊ Ο ΓΊ ο ι/Ί in 23 Ί Ο Ο Ó ι/~, Ο ΓΜί γί ν,

Γ·Ι — —. pj _ o ΓΊ — ο ο ν'. <η 5ί <5 Cň S

Ό C ιη ι/ί

Ό Ό LC ι/Ί Ι/Ί ν~,

LC ΓΊ ιη ΓΊ s — —Ό DC ιη — ρΟΟ

Γ'νο

V-,

Ό Ό l/Ί ΙΖΊ cc κ γ- Γθ' Ό LO Ό .—; ΓΊ — ΓΊ ΓΊ i/Ί ΓΊ ιη IT, „ pj ,

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ οο oo oo r- r- Γ« ΓΝ Μ '*-30 2

CO *Α oc Γ- Ο Γ .⁰¹

SS, .

tt O v,

SC V, ; Ο —·

0C

ΓΑΛΑ Λ Λ Λ Λ

-r tn β

w •Η β

Π5

CP

Μ

Ο

Μ

Λ!

•Η

CU 0C řO V.

^ £? γ·»

Γ** v^-.

< <; < W ΙΛ 7) o o n

LU lil LU Cí C£ £d 333 < < < 'Z W ιη o □ □ uuu uuu o o o uuu ooo

J _1 -I > > >izr

O. CL Q. < < < H F— f— <n V) CZ) ι/Ί θ' rO ΚΙ 3 ΓΊ SS «ο cn r ι en cn cn cn 2 <1IX, O D O 33 06 s i LU LU LU LU LU 'L bi: k.2 o 2 m

O 33 O 33 ρ , Γ j <<<<UJIJJQ cn en cn cn cn 5 cc

2333

UUUUUZ>2

UUUUU3B o o o o o y H (JUDU uUg ooooooy _J J J _) _l U X >- >-> >1 >· > o U_ insitíE

HHf-ř“F-2Sf— cn cn cn en cn LU cn

X if ~ xl LC !_> cn — ω

UJ o\ cn cn uj uj 2 2 LU UJ o o O O >- >Q. Cl.

en cn cn 3) 2 3J UUU U O {_) OOO uuo ooo Lfcfc m LU ω oá Ctí C£ HhH co V3 co

X TT ia

Cl tt i„n O ΓΊ co θ' ΊΤ fóu u y HH

Uj 'L O cn cn O 3 O £h h

J X

OΓΊ ~

Ú ix cn C X id cn Γ» LU n 2

UJ o z o

Uxzgr.> O S ffl Ί-, Sd id fc x < < < < t: co co co co w ň o o o o <^u zzzz

CT c

\c

PO ri ς· to c x* ťN OC co O Ci gřž

- Q O cn i <n cn ,υυ , o o o o uo .o o uj cd cd cd u y h- Uz cn x£ Σ

O¹ ^ui o

O _i _) O O u o < <

X X y u 5 5 xS o u en cn LU LU _J -J

O o u o < < X X

-y^y Ξ cí

LU LU X X o u cn en UJ LU cd UJ <

cd LU < h = u

U S 5 o

UJ Cd X (U O 1“ onZ LU LU

H O cd O < cd U)

P< cn cn < < S^O » ZSHqO cn — Q (S > =5 ω O Eu H Cd cn id Cl. o.

OOO O O 33 cd cd ůi UJ LU LU < < 5 cn cn cn < < < 2 2 Z OOO ΣΣΣ OOO Q Q Q 333 LU LU LU en cn en CL. CL, CL.

LO UJ < CA O — CM < o <oz < d o

G. 5 Cd tu O LU O cd < cn (U cn < r <

3; O sgs

PS

LU O 2 33

ČJ ^ωO cn <1 Cl < CM ·— fO -q- <

§5^ o Jť 2 cd — cn tu 2 < < cn £2 ~ < cc cd Z U tu O< Γ 2<< SAS A q o

9·9

178 •9 *

• 9 ·

9 99 ·> ·

9 9 9

99

999 ’ίΓ

	>u b 0 rH CO	rd * >P ft
		ty*
tí	t
H	>0	rd

Φ >U	O 1—1	• >P
2 0	co	a
I—t
LQ		co
	>u	tř t—l
c	P 0
£	i—1	>c
<6	VI	a
Λ
> >	*	CM •g¹
	Ιϋ	r-d
O	P O
H w-(	1-4
g.	'· CO	a

t-4

V τΜ θ' Ο*\ ο* γ·*, m m γο ό οοοοοοοοοοΉοοοοο *ΖΊ V> ·—ι »/,

CN νη ντ ν*ι νη οθ ντ ΓϋΟΟΟΟ>ΛΓΌ(Μ «η νη νη Ο ο ο *- — — — —* — — ρ ο ο

C Ο ο Ó ο Ο Ó C Ó Ó C ι

Ο Ο Η II 11 !

—¹ — V V V ¹

Λ Λ

ΓΊ CN C4

ΓΊ « CM fs (N O ο Ο C οο

ΓΟΟ

Γί>

οο c ο Ο

ΙΤ~;

Ι> VlUW » CM CS Ο

Ο Ο Ο Ο Ο (Ν ífi Ο Ο 1Λ οο ό

V“, οσοοόοοοοο—^

C Ο Ο C> W Ζ) ο ρς;

Ό νη . · ; ' ; ' ’ ' ’ ' ; ~-ς *·-ς ^{11 1} ** » ν ι CN

OOCCOÓOOSOOOSCŠOC S Ο Ο U-. 00 = 0000— c= ο ο ο ο = ν~. V-, V, ΙΛ) ΓΊ V) CL Ο Ο 3? Ο Vt tn = C3 C.

ΓΊ ΓΊ ΓΊ ΓΊ ΓΊ

2 3 0 2 0 Ο Λ

Q\ ΓΊ r-iO —

Ο Ο Ο Ο S

Ο tD

Ι/Ί

CO-VHT, 3CC3C0^-^0r,33O n~, cNfSOOOOCOC. Ο Γί ο Ο Ο

ΛΛ Λ Λ Λ Λ Λ . Λ Λ Λ ν-, fd

-Ρ •Η >

Ή

4->

ns;· ’ πΐ >υ ρ

ο . ι—ΙΣΟ

->ρa

Ο Ο

-ιτ,--ν-, ν, fj 3 3 oc

ΓΌ ΙΓ.

— ο.Ή.ό. ό.

~ 30 —_Ο ΓΊ Ο Ο ~ . ____......

tr, tr. — ν. '_: 3' Ο Ο Ο 2. ΓΊ ΓΊ 2- — “

Ή β

ιΗ *(ΰ

Ή β

Φ

4-1 λ:

<ύ .Λ

Ή

4-1

S.

β «

f**.

ν\

VC °! ο:

οο < ? ΓΜ

Γ*Ί

ΙΛ (Ο X I—I β

Λ

Ρ

Η

W β

g

ϊ)

-Η β

β β>

Μ

Ο

Ο β

β!

•Η < < < ΓΟ 03 00 □ □□ β ω ω G. β CÍ ΟΟΟ < < <

Εν χ γ— χ νι ' ΣΟΣ£ UZUci β

Ο ο

ο ο

ο

-J >· □Σ

Ε <

Η νι tn β β U ο Ο Ο οο ο ο ο ο Ο J > >

X 33 β β < < Η Fιη οο.

tn co Μ in Ο β β β £222 5 β β β < < < < in in β β Ο Ο Ο Ο ΟΟ Cl υ ο ο β β > > χ χ β α.

< <

Η Η

Οο cn <η β β Ο Ο Ο ο ΟΟ Ο ο ο ο β β Σ- 5-¹X X β β < < Η f— tn cn

Ο γγι

V· oc Í2U ω o ς5 β£

UJ

2 c. O β β

S2 u

οβ OO Cl β OO β Cl > o

X β β ul ?Z Vi LU oo o

vn

K' f> < o O CQ < in to β β O O u o 88

Cl. Cl,

Η H Vi (Λ

OC tr ·— in <C r-i Vi — β Í6 β CTt 0, ví ví tn β ω ω zzz β ω ω o o o o o o >> > >C. 0.0. V) Vi Vi βββ Cl O Cl O O O O O O Cl Cl CJ OO O fcfcfc βββ β 2 cz hhh in in (n —· oc tr :> m \c o -T

OO o o t— ř< < vi in β·β β β H F β β β β Vi Vi ββ Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο ο β β ο ο <MOb>

Λ , tn Cl tn Ζ. (η Q X 2 oc tr c

Ε· v. ο 3 β O“ „ X H O < C( \ó en VÍ p x < t> β 'b >5 tn «JZiugO β < ^u z gzpo y Οβ β ω Σ < <βρω β Η < Ζ Μ (Λ β β β β β ΟΟΟΟΟ~ oouougj <<<<<£“ χ χ χ χ χ < β y. y ρορβ β S β Ξ β < <

.β§Ο ® β Σ

LjgUjgg

Ο Ο Ο Ο Ο ví ví tn in in β β β β β

ΟΒοΟ β νί —· Q ω ο > □ F ω Ο β Ζ β β Κ β β ίΓ~. σ' £? C σ» σ·> “ Γ- Γ' i?, β < < < VI VI VI ΟΟΟ Ζ Ζ Ζ □ 55

ΟΟΟ βββ

3“!ϊί tnvivi <<< Ζ Ζ Ζ ΟΟΟ ΣΣΣ ΟΟΟ QQO ΟΟΟ βββ cn tn tn βββ

Οι >c

Ό

X

Σ· ο

ν>

Ο

Ο to β σ' Ο

2ί< < ο ^υ8

2< ·βθ Ο β cn γί LC Ό ΓΊ 0C «ί η β β Ω Ω < < tn tn Ο Ο Ζ Ζ ο 5 ο ο β β β β < < cn cn < < Z Z o o ΣΣ O o

Ω Ω O O ω ω cn m β β

V) <N p Σ Σ p β o_s

Vi ifi

5ς po Ξ β < H *< < 2» Ω O Z o <? > ΟΣ

179 *· * ··· * « « <

»·

I * * *

I . · * » •·· »·· • · • » ·· o >o 3 O i—I 3

U I (ti &

>

>L)

O l—i co

CO r3 >3 a

Ό Ό Ό Ό \U VO 00 θ' O> Ό ir, v, i/Ί i/Ί ι/i > (N γ^ί (S ('J n ir.

COOOmO — o v. ~ cs ~ ~ u: o u: o σ m o c

Λ ΛΛΛ Λ ΛΛ ΛΛ

4-> •3 > •H -3 as ta

Ή p3 '3

Ή as

Λ

Η

4J >u 3 O r—d CO ri—I >3 a

< C \C Ό U Ό ec θ' οο κ θ'

VI VI (Ν VI Vl Vl V. VI Γ Ι—) ρ. — — Γ*Ί ’

--Ό — — (μ — sziocimm

CZ) CZ) CZ) lu lu lu ΖΖΖ LU LU LU σοΌ· ο ο ο ?->->ο. α. ο. CO CZ) CQ

333 υυυ υυυ ο ο ο υυυ οοο tu ιυ tu cc α κ Η f-Ή CQ CZÍ (Λ

V, ·-. — — S-Ξ

AS rH

Λ

Eh e

fcn

AS'

V) CZ)

VI CZ] CZ) ÍZ 3 3 X 3 lu cu lu tu -:έ a- ο£ <+ □ 333 < < < <

λλλλαλλλλλλ θ'

X 33 υυ = υυΐ Ο Ο y UUcd Ο Ο tu tu α χ υυυ = = ο Σ Σ tu es cu LU UJ X X υυ

CZ) CZ1 tu tu

PSEUDOMONAS AERUGINOSA DPItD-5263 >ΗΜ >IIJQ

PSEUDOMONAS AERUGINOSA DPHD-2R62 >100 >!00

CANDIDA ALBICANS CČH 442 ^0 >100

MYCOBACTERIUM SME.GMATIS ATCC I 14 1.56 1.56

180 >* · »··· e · · « • ··· « · ·· · ·· * «··* · · ····· ·· ·· ·· ··

Tabulka 2

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin proti H. influenza Dill' AMP R

Příklad č. MIC

Ery A standard 4

64

8

16

4

2

16

32

120 4

123 128

125 128

129 64

131 4 _135_._____ 6.4________

139 2

181 • titi ♦ · ti · ti ♦ · 4 ·*«ι· v * «ti · · · a * · · · · » · * « ··· ·· ·· »· ·· titi

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vybraná ze skupiny mající vzorce:

(ΙΠ) ti ti ti ti • titi • ti ti • tititi • » · * • ti titi • ti ti • •ti ti· ti titi ti titi ti· • a a· ·· (IV)

182 a jejich farmaceuticky přijatelých solí a esterů, kde

A, B, D a E nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující:

(a) vodík, (b) Ci-C₆alkyl, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující:

(i) aryl;

(ii) substituovaný aryl;

(iii) heteroaryl;

(iv) substituovaný heteroaryl;

(v) heterocykloalkyl;

(vi) ' hydroxy;

(vii) C^Cgalkoxy;

(viii) halogen vybraný z Br, Cl, F nebo I; a (ix) NR³R⁴, kde R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnuj.ící.~vodí.k^a--Ci--C_€alk-y-l-, -nebo -fevo-ř-í- R³- a~R-⁴-dohromady--s------atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -0-, -NH-, -N-(Ci-C₆alkyl-)-, -N (aryl-C_L-C₆alkyl-)

-N (substituovaný aryl-Ci-C₆alkyl-) -, -N(heteroaryl-Ci-C₆alkyl-) -,

-N(substituovaný heteroaryl-Ci-Ceaikyl-)-, -S- nebo -S(0)_n-, kde n je 1 nebo 2, (c) C₃-C₇cykloalkyl;

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl;

183

0 * • • • » 0 0 • 0 • 000 • a 00 0 0 0 0 • i 0 0 a a 0 0 0 • 0 00 00 00 00 00

(h) heterocykloalkyl; a (i) skupina vybraná z bodu (b), výše, dále substituovaná -ΜΗ⁵, kde M je vybrán ze skupiny zahrnující (aa) -C(O)-NH-, (bb) -NH-C(O)-, (cc) -NH-, (dd) -N(CH₃)-, (ee) -0-, (ff) —S(0)_n—, kde n je 0, 1 nebo 2, í nrr 1 -C f=NHl -NH- .

» D zr t - \ ----» - — ř (hh) -C(0)-0-, (ii) -O-C(O)-, a (jj) -O-C(O)-NH-, (kk) -NH-C(O)-0-, a (11) -NH-C(O)-NH-, a R⁵ je vybrán ze skupiny zahrnující (aaa) Ci-C₆alkyl, volitelně substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (i) aryl, (ii) substituovaný aryl, (iii) heteroaryl, a (iv) substituovaný heteroaryl, (bbb) aryl, (ccc) substituovaný aryl, (ddd) heteroaryl, (eee) substituovaný heteroaryl, a (fff) heterocykloalkyl, nebo jakýkoliv pár substituentů vybraný z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE tvořící spolu s atomem nebo atomy, na které jsou navázány, 3až 7-členný kruh, který může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující

-0-,

-NH-,

0*0 0 0 0 0 9 0 9 0

9 0 0 0 0 000 · 0« 0 «0 «90 «0 ·· 000 09·

00· 9900 0 0 • 00 00 0 0 00 90 00

184

-N-(Ci-C₆alkyl-)-,

-N (aryl-Ci-C₆alkyl-)

-N(substituovaný aryl-Ci-C₆alkyl-)

-N(heteroaryl-CŮ-Cealkyl-)

-N(substituovaný heteroaryl-Ci-C₆alkyl-)-,

-S- nebo -S(0)_n-, kde n je 1 nebo 2,

-c(O)-NH-,

-C(O)-NR⁵, kde R⁵ je definován výše,

-NH-C(O)-,

-NR⁵-C(O)-, kde R⁵ je definován výše, a -C(=NH)-NH,

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující (a) vodík, (b) hydroxy, (c) -O-Ci-C₃-alkyl, (d) -0-C₃-C₅-cykloalkyl, (e) -0-Ci-C₃-alkyl-C3-C₅-cykloalkyl, (f) -O-C(O) -Ci-C₃-alkyl, (g) -O-C(O) -O-Ci-C₃-alkyl, (h) -O-C(O)-NH-Ci-C₃-alkyl,

R^z je vodík nebo chránící skupina pro hydroxylovou skupinu, a —-Z—-j e—hyd-rox-y-lo-vá—s-k-u-pína--nebo—c-h-rá-něná-¹ hydro-x-ylo-vá—s-kup-ina-;— ----------— s podmínkami, že když se jedná o sloučeninu vzorce (I), (II) nebo (III), tak A, B,.D a E nesmí být všechny vodík, D a E nesmí být Ci-C₃alkyl, pokud jsou A a B vodík, ani nesmí být jeden z D a E vodík a druhý Ci-C₃alkyl, pokud jsou A a B vodík.
2. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec:

O ti

185 • ti titi kde A, B, D_f E a í^-R⁵ jsou stejné, jak je popsáno v nároku 1.
3. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec:

kde A, B, D, E, R^:-R⁵ a Z jsou stejné, jak je popsáno v nároku 1.
4. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec:

O kde A, B, D, E a R^-R⁵ jsou stejné, jak je popsáno v nároku 1.
5. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec:

··· 9 · a · · · · ·

O 9 »a » ··· · 9 9 9 kde A, B, D, E a R¹-?? jsou stejné, jak je popsáno v nároku 1.
6. Sloučenina podle nároku 4, kde R¹ je vodík, hydroxy- nebo methoxy-skupina, R² je vodík a A, B, D, E a R¹-^ jsou stejné, jak je popsáno v nároku 1.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde R¹ je vodík nebo methoxyskupina, R² je vodík a kterékoliv tři skupiny z A, B, D, E jsou vodík a čtvrtá skupina je Ci-Cgalkyl s jednou substitucí složenou z -(CH₂)_raR⁶, kde m = 1, 2,- 3 nebo 4 a^:R⁶ je: ' (a) aryl, (b) substituovaný aryl, (c) heteroaryl, (d) substituovaný heteroaryl,

-------------(e.)—he.teroc.y.klo.al.k-yl.,.~— ---------------—,— --------->---------. — (f)' hydroxylová skupina, (g) Ci-C₆alkoxy, (h) NR³R⁴, kde R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a Ci~C6alkyl, nebo tvoří R³ a R⁴ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -0-, -NH-, -N-(Ci-C6alkyl-)-, -N (aryl-Ci-C₆alkyl-)-,

-N (substituovaný aryl-Ci-C₆alkyl-) -, -N(heteroaryl-Ci-C₆alkyl-) -,

-N(substituovaný heteroaryl-Ci-C₆alkyl-) - a -S- nebo -S(O)_n-, kde n je 1 nebo 2, (i) halogen vybraný z Br, Cl, F nebo I, • 0 * * • 0

0 0 0 0

0000 0 009

187 • · ·

00 0900 (j) Ci-C₃alkyl, nebo (k) - (CH₂)-M-(CH₂) _S-R⁷, kde r = O, 1 nebo 2; s = O, 1 nebo 2 a M je vybrán ze skupiny zahrnující:

(aa) -C(O)-NH-, (bb) -NH-C(O)-, (cc) -NH-, (dd) -N(CH₃)-, (ee) -0(ff) -S(0)_n-, kde n je O, 1 nebo 2, (gg) -C(=NH)-NH)-, (hh) -C(O)-O)-, (ii) -O-C(O)-, (jj) -O-C(O)-NH-, (kk) -NH-C(O)-0-, a (11) -NH-C(O)-NH-, a R⁷ je vybrán (aaa) (bbb) (ccc) (ddd) (eee) ze skupiny zahrnující

Ci-C₃alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, a substituovaný heteroaryl.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde R¹ je vodík nebo methoxyskupina, R² je vodík, B=E=H, a A a D dohromady jsou vybrány ze skupiny zahrnující:

(a) -CH₂-Z-CH₂, kde Z je (aa) -C(O)-NH-, (bb) -C(O)-NR⁵, kde R⁵ je vybrán ze skupiny zahrnující:

(aaa) Ci-Cgalkyl, volitelně substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (i) aryl, (ii) substituovaný aryl, (iii) heteroaryl, a • ti · ti ti titi ti o titi· · ·· ·

188 (iv) substituovaný heteroaryl, (bbb) aryl, (ccc) substituovaný aryl, (ddd) heteroaryl, a (eee) substituovaný heteroaryl, (fff) heterocykloalkyl, (cc) -NH-C(O)-, (dd) - NR⁵-C(0)“, kde R⁵ je stejný, jak je definován výše, (ee) -NH-, (ff) -N(CH₃)-, (gg) -0-, (hh) -S(0)_n-, kde n je 0, 1 nebo 2, a (ii) -C(=NH)-NH-, (b) -CH₂-N(-(CH₂)s-R⁷) -CH₂-, kde s = 0, 1 nebo 2 a R⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující

(aaa). Ci-C₃alkyl, (bbb) aryl, (ccc) substituovaný aryl, (ddd) heteroaryl, a (eee) substituovaný heteroaryl,

(c) -CH₂-N(-(CH₂)_r-M- (CH₂)_E-R⁷) -CH2-, kde r = 0, 1 nebo 2, s = —0.,.-1- nebo-2— a-M-a- R⁷~g-sou~stejné·,—j a-k—j sou-def-inovány-výše-,·—· (d) -CH2- (CH₂)_r-CH₂-, kde r = 0, 1 nebo 2.
9. Sloučenina podle nároku 7, kde R¹ je vodík nebo methoxyskupina, R² je vodík, A=D=H, a B a E dohromady jsou vybrány ze skupiny zahrnující:

(a) -CH₂-Z-CH₂,. kde Z je (aa) -C(0)-NH-, (bb) -C(O)-NR⁵, kde R⁵ je. vybrán ze skupiny zahrnující: (aaa) C!-C₆alkyl·, volitelně substituovaný .substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (i) aryl, • * ♦·

189 (ii) substituovaný aryl, (iii) heteroaryl, a (iv) substituovaný heteroaryl, (bbb) aryl, (ccc) substituovaný aryl, (ddd) heteroaryl, a (eee) substituovaný heteroaryl, (fff) heterocykloalkyl, (cc) -NH-C(O)-, —ΜΡ^ — Γ¹ /ni _ VHo -ή _o c t- o -ί n ó -i a V ίο definován

MU V- \ V f f i·. J — KZVVZJMJf J— “ — — — · — “ ’J“ (ee) -NH-, (ff) -N(CH₃)-, (gg) -0-, (hh) -S(0)_n-, kde n je 0, 1 nebo 2, a (ii) -C(=NH)-NH-, (b) -CH₂-N (-(CH₂) s~R⁷)-CH2-, kde s = 0, 1 nebo 2 a R⁷ je vybrán ze skupiny zahrnující

(aaa) Ci-C₃alkyl, (bbb) aryl, (ccc) substituovaný (ddd) heteroaryl, a (eee) substituovaný -(CH₂) _r-M- (CH₂) s-R⁷)

(c) -lh₂0, 1 nebo 2 a M a R⁷ jsou stejné, jak jsou definovány výše, (d) -CH₂- (CH₂)_r-CH₂-, kde r = 0, 1 nebo 2.

10. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující

Sloučenina vzorce (IV) Sloučenina vzorce(III) Sloučenina vzorce(III) Sloučenina vzorce(III) Sloučenina vzorce(III) Sloučenina vzorce(III) Sloučenina vzorce(III)

R¹⁼methoxy; R²=vodík; A=B=D=E=vodíkj A=B=E=H, D=benzyl, R^methoxy, R²=vodí k; A=B=D=H, E=benzyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík; A=benzyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík; B=benzyl,A=D=E=H, R¹=methoxy, R²=vodí k; A=E=fenyl, B=D=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík; A=methyl, B=D=E=H, R¹=methoxy, R²=vodík;

0 · • 0

190

00 · 0

0 000 0 «00 0 • 0 * 00

Sloučenina vzorce (III) :B=methyl,A=D=E=H,R¹=methoxy,R²=vodík; Sloučenina vzorce (III) :A=D=methyl, B=E=H, R¹⁼me thoxy, R²=vodík; Sloučenina vzorce (III) :A=E=methyl,B=D=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):B=D=H,A a E dohromady je -CH₂CH₂CH₂-, R^x=me thoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂CH₂CH₂CH₂-, R¹⁼me thoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce (I) :A=B=D=E=vodík,R¹⁼vodík,R²=vodík; Sloučenina vzorce (III) :R^X=OCH3,R²=H, A=B=D=H, E=-CH2NH₂; Sloučenina vzorce (III) :R^í=OCH3, R²=H, A=B=E=H, D=-CH2NH₂;

Sloučenina vzorce' (III) :R^x=OCH₃, r²=h, B=E=H,A a D dohromady je -CH₂CH₂CH₂-; Sloučenina vzorce (III) :R^OCH₃, r²=h, B=E=H,A a D dohromady je -CH₂OCH₂-; Sloučenina vzorce(III) :R¹⁼0CH₃, r²=h, B=E=H,A a D dohromady je -CH₂NHCH₂-; Sloučenina vzorce i (III) iR^OCHs, r²=h, B=E-H,A a D dohromady je

-CH₂N (Cbz) -CH₂-;

Sloučenina vzorce(III) :R^l=OCH₃, r²=h, B=E=H,A a D dohromady je -CH₂N(benzyl) -CH₂-; Sloučenina vzorce(III) r²=h, B=E=H,A a D dohromady je -CH₂-NJbenzoyl) -CH₂rí______ ------------------------ —------- —- — — --- — . — Sloučenina vzorce(III) :R¹=OCH₃, r²=h, B=E=H,A a D dohromady je

-CH₂-N (f enyl-CH₂-CH₂-) -CH₂-;

Sloučenina vzorce (III) :R¹=OCH₃, r²=h, B=E=H,A a D dohromady je -CH₂-N(4-Cl-fenyl-CH₂-)-CH₂-; Sloučenina vzorce (III) :R¹=OCH₃, r²=h, B=E=H,A a D dohromady je -CH₂-N (4-pyridyl-CH₂-) -CH₂-; Sloučenina vzorce (III) :R¹=OCH₃, r²=h, B=E=H,A a D dohromady je -CH₂-N (2-p.yridyí-CH₂-) -CH₂~; Sloučenina vzorce (III) :^=00^, r²=h, B=E=H,A a D dohromady je -CH₂-NH (3-pyridyl-CH₂-) -CH₂- ; Sloučenina vzorce (III) :R¹=OCH₃, r²=h, B=E=H,A a D dohromady je

191

ti ti ♦ · ti · ti ti • ti • tititi ti ti titi * ti 9 ti titi· ti titi ti ti • • ti ti · • ti • ti « ti

-CH₂-N (4-chinolyl-CH₂-) -CH₂- ;

Sloučenina vzorce(III) :Rⁱ=OCH₃, Sloučenina vzorce (III) :R¹⁼OCH₃, Sloučenina vzorce(III) zR^OCHa, Sloučenina vzorce(III) :R¹⁼OCH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂-; Sloučenina vzorce (III) :R^X=OCH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, D=E=H; Sloučenina vzorce(III) :R¹⁼OCH₃, -ch₂-o-ch₂- « / Sloučenina vzorce (III) :R^L=OCH₃, Sloučenina vzorce (III) :R^x=OCH₃, -CH₂-CH₂-CH₂-fenyl-; Sloučenina vzorce(III) :R¹⁼OCH₃, -ch₂-o-ch₂- fenyl-; Sloučenina vzorce(III) :R-=OCH₃, -CH₂-CH₂- (4 -OCH3-fenyl) -’ f Sloučenina vzorce(III) íR^OCHs, Sloučenina vzorce(III) :R^l=OCH₃, Sloučenina vzorce(III) :R^l=OCH₃, Sloučenina vzorce(III) :R^x=OCH₃, -CH₂-CH₂-.(-4 -OCH₃-fenyl)- _f. -------------- - Sloučenina vzorce(III) :R¹⁼OCH₃, Sloučenina vzorce(III) iR^OCHa, Sloučenina vzorce(III) :R^x=OCH₃, Sloučenina vzorce(III) :R¹⁼OCH₃, Sloučenina vzorce(III) :R¹⁼OCH₃, Sloučenina vzorce(III) :R¹⁼OCH_:i, Sloučenina vzorce(III) :R¹=OCH₃, Sloučenina vzorce(III) :R¹⁼och₃, Sloučenina vzorce (III) :R¹=0CH₃,

B=D=E=H;

Sloučenina vzorce (III) : R^x=OCH₃,

R²=H, B=E=H, A=D=CH2-O-CH2-fenyl; R²=H, B=E=H,A=D=CH2-OH;

R²=H, B=E=H,A=D=CEí₂-O-fenyl;

R²=H, A=B=H,D a E dohromady je

R²=H, A a B dohromady je

R²=H, A=B=H,D a E dohromady je

R²=H, A=D=E=H,B je -CH2-CH2-fenyl-; R²=H, A=D=E=H, B je r²=H, a=d=e=h, b je

R²=H, A=D=E=H, B je

R²=H,A=-CH2-CH2-fenyl, B=D=E=H; R²=H, A=-CH2-CH₂“CH₂-fenyl, B=D-E=H; R²-H, A=-CH₂-O-CH₂- fenyl, B=D=E=H; R²=H,A=D=E=H, B=

R²=H,A=B=D=H,E=-CH₂CH₂Ph;

R²=H, A=B=E=H, D=-CH₂CH₂Ph;

R²=H, A=B=D=H, E=-CH₂CH₂CH₂Ph;

R²=H, A=B=E=H, D=-CH2CH2CH2Ph; R²=H,A=-CH2CH₂OPh, B=D=E=H;

R²=H, A=-CH2CH2NH2, B=D=E=H; R²=H,A=-CH2CH₂OH, B=D=E=H; R²=H,A=-CH2COOH, B=D=E=H; R²=H,A=-CH2CH₂NH (4'-pyridyl·-) ,

R²=H,A=B=D=H, E=-CH₂OH;

192

0 · 9 » 0 Q 9 · 9 « • « 90 0 9 0 0 • 9 0 0 9 9* 9 · · · • 0 0 0 9 9 0 0 0 9 · 0 0*

Sloučenina

Sloučenina vzorce(III) vzorce (III) vzorce(III) vzorce (III) vzorce(III) vzorce (III)

-CH₂OCH₂ (4-Cl-fenyl-)-;

Sloučenina

R¹⁼methoxy,

Sloučenina

R²=vodík;

Sloučenina r²=vodík ;

Sloučenina

R²=vodík;

Sloučenina

R²=vodík;

^Sloučenina. R²=vodík; Sloučenina R²=vodík; Sloučenina R²=vodík; Sloučenina R¹⁼=me thoxy, Sloučenina Sloučenina R¹⁼me thoxy, vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III) vzorce (III) R²=vodík ; vzorce (III) vzorce (III) vzorce (III) vzorce(III) .vzorce. (TLI-).

vzorce(III) vzorce(III) vzorce(III)

R²=vodík; vzorce(III) vzorce (III) R²=vodík;

R^OCHa, R²=H,A=B=E=H,D=-CH₂OH;

R¹⁼OCH3, R²=H, A=B=E=H,D=-CH2NHbenzoyl;

R¹⁼0CH3, R²=H, A=B=E=H, D=-CH2NHbenzyl ;

R^OCHa, R²=H, A=B=D=H, E=-CH₂NHbenzoyl ;

R^OCHa, R²=H, A=B=D=H, E=-CH₂NHbenzyl;

R¹⁼=OCH₃, R²=H,B=D=H,E=A=

R¹=OCHa, R²=H, A=B=E=H, D=-CH2-N (CHa) -benzyl ; R^OCHa, R²=H,A=B=D=H, E=-CH2-N (CH₃)-benzyl; R^OCHa, R²=H, A=B=D=H, E=-CH₂-NH- fenyl ;

R^OCHa, R²=H,A=B=E=H,D=-CH₂-NH fenyl; A=4-ethoxybenzyloxymethyl, B=D=E=H,

A=hydroxymethyl,B=D=E=H, R^methoxy,

A=4-benzyloxybenzyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy,

A=4-hydroxybenzyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy,

A=S-benzylthioxymethyl, B=D=E=H, R'-methoxy, .A=.3--indo-l-ylmethyl-,B=D=E=H₇-R-=met-hoxy_/......—---------------—

A=4- (CBZ-amino) benzyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy,

A=4-thiazolylmethyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy,

A=4-fluorbenzyloxymethyl, B=D=E=H,

A=4-jodbenzyl,B=D=E=H,R¹⁼methoxy, R²=vodík; A=3-fluorbenzyloxymethyl, B=D=E=H,

193 • «· · * · · · > · · φ • · · » · « φ « · »· ·· ·· *· ··

Sloučenina vzorce(III):A=2-fluorbenzyloxymethyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy, R^z=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H, D=(4-(t-butyloxykarbonyl)amino)-benzyloxy)methyl, R¹⁼methoxy,R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H, D=(4- (dimethylamino) benzyloxy) methyl, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(4-pyridyl)methoxymethyl, R¹=methoxy,R²=vodík;

Sloučenina vzorce(ίϊΐ) _D —T —U TA— - - —x_j —xx / xy(2-chlor)benzyloxymethyl,

R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce (III)· :A=B=E=H, D= (4-chlor) benzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce (III) :A=B=E=H,D=(3-chlor)benzyloxymethyl, R¹⁼me thoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(2-pyridylJmethoxyméthyl, R¹⁼me thoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(3-pyridyl)methoxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(4-methyl-2-chinolyl)methoxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík; _ _

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(4-(methoxykarbonyl)benzyl)oxymethyl, rd-methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce (III):A=B=E=H,D=(4-chinolyl)methoxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=D=H,E=(4-pyridyl)methoxymethyl, R¹⁼me thoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(2-(N-morfolinyl)ethoxy)methyl, R¹=me thoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=benzyloxymethyl, R^methoxy, R²=vodik;

194 »» fl fl *· flfl* flfl* fl • flfl * * ·· • fl fl flfl fl fl · fl* flfl

Sloučenina vzorce(III):A=B=D=H,E=benzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(4-methoxy)benzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=2-fenoxyethyl, R¹=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(2-(benzyloxy)ethyl,

R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H, D=(4-methyl-l-piperazinyl)methyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=N-methyl-N-benzylaminomethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=N-morfolinylmethyl,

R¹⁼methoxy, R²=vogí k;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(1-piperidinyl)methyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík ;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=hydroxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=(methyithioxy)methoxymethyl,

- —R¹=methox-y-,-R²Vod-í-k-;.-_r'— ------------------— ------------ ---------------------__________ —

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=3,5-dimethoxybenzyloxymethyl, R¹=methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=4-fluorbenzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík ;

Sloučenina vzorce(III):A-B=E=H,D=2-fluorbenzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=2-brombenzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=B=E=H,D=3-brombenzyloxymethyl,

R^methoxy, R²=vodik;

i 95 i·· 9 » « « · * · »

0 ·»» 9 · *0 * * · ·

0 0 0 0 0 * » 0· »·· »0« • 00 9»00 ♦ ·

00« 00 00 00 ·· ··

Sloučenina vzorce(III):A=D=H, R¹⁼methoxy, R²=vodik; Sloučenina vzorce(III):A=D=H,

B a E dohromady je

CH₂CH₂CH₂CH₂-, dohromady je -CH₂CH₂CH₂-,

R¹⁼me thoxy, R^z=vodik;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H, B a E dohromady je -CH₂OCH₂-, R¹⁼me thoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H, B a E dohromady je -CH₂-NH-CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H, B a E dohromady je

-CH₂-N (benzyl) -CH₂-, R¹=methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H, B a E dohromady je

-CH₂-N(fenyl-CH₂-CH₂-CH₂-)-CH₂-, R^methoxy,R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂-N (fenyl-CH₂-CH₂-CH₂-) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂-N (fenyl-CH (CH₃) -)-ČH₂-, R¹=methoxy, R²='vodik;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂-N (CH₃) -) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

..-CH₂.-N-(.CH₃CE₂)--.CH₂-,--RÍ=methoxy.,.R^z=vodi-k-;- - < -------Sloučenina vzorce(III):B=E=H, Á a D dohromady je -CH₂-N (allyl) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodik;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N (propargyl) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodik; Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂-N (4-N0₂- feny 1-CH₂-CH₂) -CH₂-,

R¹⁼methoxy, R^z=vodik;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N(2-NO₂-fenyl-CH₂-CH₂)-CH₂-, R^x=methoxy,R²=vodik; Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N (3-NO₂-fenyl-CH₂-CH₂) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodik; Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

196

ft * ft ftftft ft ft 4 · • « ftft · ft · • · • · ftftft • v · · • · ·· • ft ·· • • ft ft • ft

-CH₂-N (4-NH₂-fenyl-CH₂-CH₂) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R^z=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂-N (4-NH- (acetyl) -fenyl-CH₂-CH₂) -CH₂-, R¹=methoxy,R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N (2-N0₂-benzyl-S0₂) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce (III) :B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N (CHO)-CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N(acetyl)-CH₂-, R^x=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N (2-methoxyethyl)-CH₂-, R¹⁼methoxy, R^z=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N (2, 2-dimethoxyethyl) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²~vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N (2-fenoxyethyl) -CH₂-, R^methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N(2-dimethylamino) ethyl) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R^z=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂-N (2-ethoxykarbonyl) ethyl) -CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=D=E=H, A=N-benzylaminomethyl,

R¹⁼=methoxy, R²=vodík;

----------------- Sloučenina- vzorce- (-I-I-I-)-:-B=D=E=H-,· -A=N-ben-z-y-l-N-niethylami-nome-thyl-,---------—~~—

R^methoxy, R^z=vodík;

Sloučenina vzorce(III);D=E=H, A=N-benzyl-N-methylaminomethyl, B=fenylthiomethyl, R¹⁼=methoxy,R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):D=E=H, A=N-benzyl-N-methylaminomethyl,

B=methyl, R^1;=methoxy,R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):D=E=H, A=dimethylaminomethyl,

B=fenylthiomethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):D=E=H, A=dimethylaminomethyl, B=methyl,

R¹⁼me thoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):B=D=E=H, A= (4-chinolyl)karboxymethyl,

R¹⁼methoxy, R^z=vodík;

197

* 0 ♦ » 0 ♦ 9· 0 • ♦ * 000 9 · 99 0 0 • 0 • 0 • 0 0 9 0· 0 0 0 ·· 9 9 99 ♦ · »*

Sloučenina vzorce(III): R¹⁼me thoxy, R²=vodí k; Sloučenina vzorce(III): R¹⁼methoxy, R²=vodí k; Sloučenina vzorce(III): R¹⁼methoxy, R²=vodí k; Sloučenina vzorce(III): R^L=me thoxy, R²=vodí k; Sloučenina vzorce(III): R¹⁼me thoxy, R²=vodí k; Sloučenina vzorce(III): -indolyl)karboxymethyl, Sloučenina vzorce(III): R^x=methoxy, R²=vodí k; Sloučenina vzorce(III):

R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

B=D=E=H, A=(4-pyridyl)karboxymethyl,

B=D=E=H, A=benzoyloxymethyl,

B=D=E=H, A=4-nitrobenzoyloxymethyl,

B=D=E=H, A=4-chlorbenzoyloxymethyl,

B=D=E=H, A=(2-chinolyl)karboxymethyl,

B=D=E=H, A=(l-methyl-2R¹⁼me thoxy, R²=vodík;

B=D=E=H, A=(4-indolyl)karboxymethyl,

B=D=E=H, A=(2-indolyl)karboxymethyl,

Sloučenina vzorce(III):B=D=H, A=E=benzyloxymethyl, R^L=methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=E=H, B=D=(4-chlor)benzyloxymethyl, R¹⁼methoxy, R²=vodík; nebo

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A=D=(4-chlor)benzyloxymethyl, ,.~R.¹=me.thoxy, Rh=vodík_____________—----------------------------- ------ —

11. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující: Sloučenina vzorce(III) :A=benzyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy,R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):A=4-jodbenzyl,B=D=E=H, R¹⁼methoxy,R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):A=benzyloxymethyl,B=D=E=H,

R¹⁼me thoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=benzylthioxymethyl, B=D=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=benzoyloxymethyl, B=D=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodík;

00 0 0 0 0 0 000

0 0 00 0 »00 0 0 0

198 ·· 0*0 00 ·*' **· ··» 00 00 00 00

Sloučenina vzorce(III):A=4-fluorbenzyloxymethyl, B=D=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=3-fluorbenzyloxymethyl, B=D=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=2-fluorbenzyloxymethyl, B=D=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=(4-chinolyl)karboxymethyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce (III) :A= (4-pyridyl),karboxymethyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=(4-indolyl)karboxymethyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=4-nitrobenzoyloxymethyl, B=D=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=4-chlorbenzoyloxymethyl, B=D=E=H,

R^methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=benzoyloxymethyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy,

R²=vodík ;

Sloučenina vzorce(III):A=hydroxymethyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=4-thiazolylmethyl, B=D=E=H, R¹⁼methoxy,

Sloučenina vzorce(III):A=3-indolylmethyl, B=D=E=H, R^methoxy,

R²=vodík;

Sloučenina vzorce (III) :B=benzyl, A=D=£=H,R¹=methoxy, R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):B=benzyloxymethyl,A=D=E=H, R¹⁼methoxy,

R²=vodík ;

Sloučenina vzorce{III):D=hydroxymethyl,A=B=E=H, RVmethoxy,

R ²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):D=benzyl,A=B=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):D=benzyloxymethyl,A=B=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

199

• * « · e · • * • ··· * · ·· • ·. • * i · · t · · « • • ♦ ♦ ·«

Sloučenina vzorce(III):D=(2-pyridyl)methoxymethyl,A=B=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):D=(3-pyridy1)methoxymethyl,A=B=E=H, R¹=methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):D=(4-pyridyl)methoxymethyl,A=B=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):D=(4-kyan)benzyloxymethyl,A=B=E=H,

R¹⁼methoxy, R²=vodí k ;

Sloučenina vzorce(III):D=(2-fluor)benzyloxymethyl,A=B=E=H,

R -rnethoxy, R—vodík;

Sloučenina vzorce(III):D=(2-chlor)benzyloxymethyl,A=B=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):D=(4-chlor)benzyloxymethyl,A=B=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce (III):D=(2-brom)benzyloxymethyl,A=B=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce (III):D=(4-chinolyl)methoxymethyl,A=B=É=H, R^methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):E=benzyl,A=B=D=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):E=(4-pyridyl)methoxymethyl,A=B=D=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučeniny vzorce(III):E=benzyloxymethyl,A=B=D=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):E=dimethylaminomethyl,A=B=D=H, R¹=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=E=(4-chlor)benzyloxymethyl, B=D=H, R¹⁼methoxy,R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=E=methyl, B-D=H, R¹=methoxy, R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):A=D=methyl, B=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je -CH₂CH₂CH₂-, R¹=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H, B a E dohromady je -CH₂CH₂CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

• 9 · 9

9 9 9 9 ·

• 9ti

200

9 · « » * · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 tii ii 99 99 ·· 99

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):A=D=H, R¹⁼methoxy, R²=vodik; Sloučenina vzorce(III):B=E=H, R^methoxy, R²=vodík; Sloučenina vzorce(III):A=D=H, R^methoxy, R²=vodík ;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H, R^methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, R¹⁼methoxy, R^z=vodík;

A a D dohromady je -CH₂CH₂CH₂CH₂-,

B a E dohromady je -CH₂CH₂CH₂CH₂-,

A a D dohromady je -CH₂OCH₂-,

B a E dohromady je -CH₂OCH₂-,

A a D dohromady je -CH₂NHCH₂-,

B a E dohromady je -CH₂NHCH₂-, l a D dohromady je -CH₂N (benzyl) CH₂-,

Sloučenina vzorce(III):A=D=H,B a E dohromady je -CH₂N (benzyl) CH₂-, R^methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂N (4-nitro-fenyl-CH₂CH₂) CH₂-, R^1;=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂N (3-nitro-fenyl-CH₂CH₂) CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂N-(-4--NH (-ace-ty-1 }---f-en-y-l--GH₂CH2-)-GH₇--,-R¹=methox-y-,-R²=vodí-k;- - —

Sloučenina vzorce(III):B=E=H, A a D dohromady je

-CH₂N (fenyl-CH₂CH₂CH₂) CH₂-, R¹⁼methoxy, R²=vodí k;

Sloučenina vzorce(III):A=D=H, B a E dohromady je

-CH₂N(fenyl-CH₂CH₂CH₂)CH₂-, R^x=methoxy, R²=vodík;

Sloučenina vzorce(I):A=B=D=E=vodík, R^x=vodík, R²=vodík; nebo Sloučenina vzorce (IV) : R¹⁼methoxy, R²=vodík, A=B-,D=E=vodík.
12. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

• 0 0 0 00 0 0.00

0 0 00 0 0 00. 0. 0

201 · * ·** ·· · ·** *·»·' ·*ι ·· ·· *«
13. Způsob pro kontrolu bakteriálních infekcí u savců vyznačující se ti m, že obsahuje podání terapeuticky účinného farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle nároku 1 uvedeným živočichům.
14. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku

2 v kombinací s farmaceuticky přijatelným nosičem.
15. Způsob pro kontrolu bakteriálních infekcí u savců vyznačující se ti m, že obsahuje podání terapeuticky účinného farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle nároku 2 uvedeným živočichům.
16. Farmaceutický prostředek vyznačující S'e tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku

3 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
17. Způsob pro kontrolu bakteriálních infekcí u savců vyznačující se.ti m, že obsahuje podání terapeuticky účinného farmaceutického prostředku obsahujícího

-----------—sloučenin-u—pod-l-e-ná-roku— 3 uvedeným.....živočichům-----------------------.............___________
18. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku

4 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
19. Způsob pro kontrolu bakteriálních infekcí u savců vyznačující se ti m, že obsahuje podání terapeuticky účinného farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle nároku 4 uvedeným živočichům.

202

9 9 9 9 9 9· 9 • 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 *99 9 9 9 9 9 ·· 99 9 9 99 99 99
20. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku

5 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
21. Způsob pro kontrolu bakteriálních infekcí u savců vyznačující se ti m, že obsahuje podání terapeuticky účinného farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle nároku 5 uvedeným živočichům.
22. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku

6 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
23. Způsob pro kontrolu bakteriálních infekcí u savců vyznačující se ti m, že obsahuje podání terapeuticky účinného .farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle nároku 6 uvedeným živočichům.
24. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku

7 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
25. Způsob pro kontrolu bakteriálních infekcí u savců vyznačující se ti m, že obsahuje podání terapeuticky účinného farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle nároku 7 uvedeným živočichům.
26. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku

8 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
27. Způsob pro kontrolu bakteriálních infekcí u savců

203

4 4 4 4 4 ♦ * » · · • «4« · * 4 4 · * · • 4 4 « 4 « 4 • · 4 »4 ·♦ · 4 44 44 vyznačující se tí m, že obsahuje podání terapeuticky účinného farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle nároku 8 uvedeným živočichům.
28. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 9 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem,
29. Způsob pro kontrolu bakteriálních infekcí u savců vyznačující se tí m, že obsahuje podání terapeuticky účinného farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle nároku 9 uvedeným živočichům.

30. Způsob přípravy tricyklických makrolidových sloučenin majících vzorce (Π);

« « · 9 • *9 9 ·· « • ··· • · · · 9 9 99 • · · ·· 9 99

9 9 « 9

9« 99 • 9

99 99

204 kde A, B, D a E nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující:

(a) vodík, (b) Ci-C₆alkyl,jak je definován dále, volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující:

(i) aryl, jak je definován dále;

(ii) substituovaný aryl, jak je definován dále;

(iii) heteroaryl, jak je definován dále;

(iv) substituovaný heteroaryl, jak je definován dále;

(v) heterocykloalkyl, jak je. definován dále;

(vi) hydroxy;

(vii) Ci-C₆alkoxy, jak je definována dále;

(viii) halogen vybraný z Br, Cl, F nebo I; a (ix) NR³R⁴, kde R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a Ci-C₆alkyl, nebo tvoří R³ a R⁴ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující -Ο-, -NH-, -N- (Ci-Cgalkyl-)-, -N (aryl-Ci-Cgalkyl-)-,

205

• 4 • 4 • • 4 4 4 4 4 444 * 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 9 4 9 4* 44 44 44

-N(substituovaný aryl-Ci-C₆alkyl-) -, -N(heteroaryl-Ci-C₆alkyl-)-, -Ν(substituovaný heteroaryl-C₁-C₆alkyl-)-, -S- nebo -S(O)_n-, kde n je 1 nebo 2, (c) C₃-C-?cykloalkyl; .

(d) aryl;

(e) substituovaný aryl;

(f) heteroaryl;

(g) substituovaný heteroaryl;

(h) heterocykloalkyl; a (i) skupina .vybraná z bodu (b), výše, dále substituovaná -MR³, kde M je vybrán ze skupiny zahrnující (aa) -C(O)-NH-, (bb) -NH-C(O)-, (cc) -NH-, (dd) -N(CH₃)-, (ee) -0-, (ff) -S(0)_n-, kde n je 0, 1 nebo' 2, (gg) -C(=NH)-NH-, (hh) -C(0)-0-, (ii) -O-C(O)-, (jj) -0-C(0j-NH-, ________J.kk)_.-NHrC (O.).-CH,„..a______________________________________________________ (11) -NHC(O)-NH-, ' a R⁵ je vybrán ze skupiny zahrnující

(aaa) Ci-C₆alkyl, volitelně substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (i) aryl, (ii) substituovaný aryl, (iii .) heteroaryl, a (iv) substituovaný heteroaryl, (bbb) aryl, (ccc) substituovaný aryl, (ddd) heteroaryl,

206 • ·”· * • · · ··« ··* (eee) substituovaný heteroaryl, a (fff) heterocykloalkyl, nebo jakýkoliv pár substituentů vybraný z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE tvořící spolu s atomem nebo atomy, na které jsou navázány, 3až 7-členný kruh, který může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující

-0-,

-NH-,

-N-(Ci-Cgalkyl-)-,

-N (aryl-Ci-Cgalkyl-)-,

-N(substituovaný aryl-Ci-Cgalkyl-)-,

-N (heteroaryl-Ci-C₆alkyl-) -,

-N(substituovaný heteroaryl-Ci-C₆alkyl-)

-S- nebo -S(O)_n-, kde n je 1 nebo 2,

-C(O)-NH-,

-C(O)-NR⁵, kde R⁵ je definován výše,

-NH-C(O)-,

-NR^S-C(O)-, kde R⁵ je definován výše, a -C(=NH)-NH,

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující (a) vodík, (b) hydroxy, (c) -O-Ci-C₃-alkyl, (d) -0-C₃-C₅-cykloalkyl, (e) -0-Ci-C3-alkyl-C3-C5-cykíoalkyl,· (f) -O-C (0)-Ci-C₃-alkyl, .

(g) -0-C(0)-O-C!-C₃-alkyl, (h) -Ó-C(O)-NH-Ci-C₃-alkyl,

R² je vodík nebo chránící skupina pro hydroxylovou skupinu, a Z je hydroxylová skupina nebo chráněná hydroxylová skupina; s podmínkami, že když se jedná o sloučeninu vzorce (I), nebo (III), tak A, B, D a E nesmí být všechny vodík, D a E nesmí být

207* * • Μ ··

Ci-C₃alkyl, pokud jsou A a B vodík, ani nesmí být jeden z D a E vodík a druhý nesmí být Ci-C₃alkyl, pokud jsou A a B vodík;

vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) reakci sloučeniny mající vzorec * · v · • · *·

208 v příslušném pořadí, kde R¹ je definován výše a R² je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu, s bázi a potom reakci s karbonyldiimidazolem v aprotickém rozpouštědle, za zisku prvních meziproduktů majících vzorce:

o

209

9*9 • 9 v příslušném pořadí, kde R¹ a R² jsou definovány výše;

(b) reakci prvních meziproduktů se sloučeninou vzorce:

D kde A, B, D a E jsou definovány výše, za druhých meziproduktů majících vzorce:

zisku bicyklickych o

210 φ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ φ « φ φ φ φ v příslušném pořadí, kde R¹ a R² jsou definovány výše, .

(c) odstranění chránících skupin z druhých meziproduktů reakcí s methanolem nebo ethanolem v případě, že OR² je ester, nebo s fluoridem v THF nebo v acetonitrilu v případě, že R² je trialkylsiiylová skupina, během 1 až 24 hodin, za zisku třetích meziproduktů:

o • » · ·· «

211 v příslušném pořadí, a (d) cyklizaci uvedených třetích meziproduktů reakcí s ředěnou kyselinou po dobu 4 hodin až 10 dní, za zisku požadovaných sloučenin (I), (II), (III) nebo (IV) uvedených výše.

31. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že ve.stupni (a) je aprotickým rozpouštědlem díchlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), Ň-methylpyrrolidon nebo jejich směs, reakční teplota je od 0 °C do pokojové teploty a reakční doba je 1-8 hodin;

ve stupni (b) je rozpouštědlem vodný roztok acetonitrilu; DMF nebo vodný roztok DMF;

ve stupni (c) jsou uvedené druhé meziprodukty zbaveny chránících skupin reakcí s methanolem nebo ethanolem v případě, že OR² je ester, nebo s fluoridem v THF nebo v acetonitrilu v případě, že R² je trialkylsilylová skupina, během 1 až 24 hodin;

a ve stupni (d) je cyklizace uvedených třetích meziproduktů provedena reakcí s ředěnou kyselinou octovou nebo HCI v ethanolu nebo propanolu po dobu 4 hodin až 10 dní, za zisku požadovaných sloučenin.

212 • · ·· • · · · · · • » · · · ·· ·· ·· ·· ··
32. Způsob přípravy tricyklických makrolidových derivátů majících vzorce:

o , (ΙΠ).

• ··· kde A, (a) (b) jedním

213

B, D a E jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující: vodík,

Cx-Cgálkyl, jak je definován dále, volitelně substituovaný nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: (i) aryl, jak je definován dále;

(ii) substituovaný aryl, jak je definován dále;

(iii) heteroaryl, jak je definován dále;

(iv) substituovaný heteroaryl, jak je definován dále;

(v) heterocykloalkyl, jak je definován dále;

(vi) hydroxy;

(vii) Ci-Cíalkoxy, jak je definován dále;

...............-(-v-i-i-i-)—.halogen. vybraný-z^Br.,.. Cl, ..Fýnebo .I;, a_ _______ (ix) NR³R⁴, kde R³ a R⁴ tvoří dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7-členný kruh, který může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující 0-, -NH-, -N- (Ci-C₆alkyl-)-, -N (aryl-Ci-C_Éalkyl-)-,

-N (substituovaný aryl-Ci-Cealkyl-) -, -N(heteroaryl-Ci-Cealkyl-) -, -N(substituovaný heteroaryl-Ci-C₆alkyl-)- a -S- nebo -S(O)_n-, kde

n je 1 nebo 2, (c) C₃-C7cykloalkyl; (d) aryl; <e) substituovaný aryl; (f) heteroaryl;

214 • 999 9 · ·· • « 9·· 99 ·

Β 9' 9 9 9 9 9

99 99 99 99 ·9· ·♦·

9 9

99 99 (g) substituovaný heteroaryl;

(h) heterocykloalkyl; a (i) skupina vybraná z bodu (b), výše, dále substituovaná -MR⁵, kde M je vybrán ze skupiny zahrnující (aa) -C(O)-NH-, (bb) -NH-C(O)-, (cc) -NH-, .

(dd) -N(CH₃)-, (ee) -0-, (ff) -S(0)_n-, kde n je 0, 1 nebo 2, (gg) -C(=NH)-NH-, (hh) -C(O)-O-, (ii) -O-C(O)-, a (jj) -O-C(O)-NH-, (kk) -NH-C(O)-O-, a (11) -NH-C(O)-NH, a R⁵ je vybrán ze skupiny zahrnující (aaa) Ci-Cgalkyl, volitelně substituovaný substituentem vybraným ze skupiny zahrnující (i) aryl, (ii) substituovaný aryl, ' (iii) heteroaryl, a

.............. ~(iv) substituovaný’*heteroaryl, — (bbb) aryl, (ccc) substituovaný aryl, (ddd) heteroaryl, (eee) substituovaný heteroaryl, a (fff) heterocykloalkyl, nebo jakýkoliv pár substituentů vybraný z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE tvořící spolu s atomem nebo atomy, na které jsou navázány, 3až 7-členný kruh, který může volitelně obsahovat heterofunkci vybranou ze skupiny zahrnující

-o-,

21 ί) φ φ φφ • · φ φ φ φ φ · φφ φφ φ · » · «·Φ ·♦· φ φ φφ φφ

-ΝΗ-,

-Ν- (Cj-C₆alkyl-)-,

-Ν (aryl-Ci-Cgalkyl-) -,

-Ν(substituovaný aryl-Ci-C_ealkyl-)-,

-Ν (heteroaryl-Ci-Cgalkyl-) -,

-Ν(substituovaný heteroaryl-Ci-Cgalkyl-)-,

-S- nebo -S(0)_n~, kde η je 1 nebo 2,

-C(O)-NH-,

-C(O)-NR^&, kde R⁵ je definován výše, _mu-Γ' f n \ _

LI i i v f

-NR^S-C(O)-, kde R⁵ je definován výše, a -C(=NH)-NH,

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující (a) vodík, (b) hydroxy, (c) -O-Ci-C₃-alkyl, (d) -0-C₃-C₅-cykloalkyl, (e) -0-Ci-C₃-alkyl-C₃-C5-cykloalkyl, (f) -0-C(O) -Ci-C₃-alkyl, (g) -0-C (O)-O-Ci-C₃-alkyl, (h) -0-C(0) -NH-C₁-C₃-alkyl,

R² je vodík nebo chránící skupina pro hydroxylovou skupinu, jak je definována dále; a

Z je hydroxylová skupina nebo chráněná hydroxylová skupina; s' podmínkami, že když se jedná o sloučeninu vzorce (I) nebo (III), tak A, B, D á E nesmí být všechny vodík, D a E nesmí být C₃C₃alkyl, pokud jsou A a B vodík, ani nesmí být jeden z D a E vodík a druhý nesmí být Ci-C₃alkyl,pokud jsou A,B vodík, vyznačující se tím, že obsahuje (a) reakci sloučeniny mající vzorec « 9·· ··* *··

R¹ je definován výše a R² je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu, s bázi, a potom reakci s karbonyldiimidazolem v aprotickém rozpouštědle, za zisku prvních meziproduktů majících vzorce:

o

217

9 999 9 9 ··

9 · ··* 99 99

9 9· 99*9

999 ·« 99 99 • •9 ··· • 9 9· nebo v příslušném pořadí, kde R¹ a R² jsou definovány výše;

(b) reakci uvedených prvních meziproduktů se sloučeninou .vzorce:............ . Λ„οη....... .......«..._______________ -______..._____________________________............ ....

B'' NHj kde A, B, D a E jsou definovány výše, výhodně v rozpouštědle jako je vodný roztok acetonitrilu, DMF nebo vodný roztok DMF, za zisku bicyklických druhých meziproduktů majících vzorce:

o nebo v příslušném pořadí, (c) reakci hydroxyiových skupin uvedených bicyklických druhých meziproduktů s trifenylfosfinem a difenylfosforylazidem-DEAD v tetrahydrofuranu, za podmínek Mitsunobuovy reakce, za zisku třetích meziproduktů:

o v příslušném pořadí;

(d) redukci třetích meziproduktů majících azido-skupinu, za přípravy čtvrtých meziproduktů majících vzorce:

(e) cyklizaci uvedených čtvrtých meziproduktů reakcí s ředěnou kyselinou, v organickém rozpouštědle, po dobu 4 hodin až 10 dní, za zisku požadovaných sloučenin vzorců (I), (II) , (III) nebo (IV) .
33. Způsob, podle nároku 32 vyznačující se tím, že: ve stupni (a) je baží hydrid sodný, hydrid lithný nebo uhličitan draselný, aprotickým rozpouštědlem díchlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-methylpyrrolidon nebo jejich směs, reakční teplota je od 0 °C do pokojové teploty a reakční doba je 1-8 hodin;

221 ♦ Μ 9 •

9 · • · Η

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 ve stupni (b) je rozpouštědlem vodný roztok acetonitrilu, DMF nebo vodný roztok DMF;

ve stupni (c) jsou činidly trifenylfosfin a difenylfosforylazid, diethylazodi-karboxylat v tetrahydrofuranu, za podmínek Mitsunobuovy reakce;

ve stupni (d) je redukčním činidlem trifenylfosfin-voda, vodík s katalyzátorem, borohydrid. sodný nebo dialkylaluminiumhydrid; a ve stupni (e) je cyklizace uvedených třetích meziproduktů provedena reakcí s ředěnou kyselinou octovou nebo,HCl v ethanolu nebo propanolu po .dobu 4 hodin až 10 dní, Za zisku požadovaných sloučenin.
34. Způsob podle nároku 32 vyznačuj ící se tím, že stupeň (c) je nahrazen dvoustupňovým postupem, který obsahuje (1) reakci hydroxylové skupiny bicyklického druhého meziproduktu s alkyisulfonylchloridem nebo arylsulfonylchloridem, anhydridem kyseliny alkyl- nebo arylsulfonové nebo anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v aprotickém rozpouštědle při -78 °C až pokojové teplotě za zisku odpovídajícího sulfonatu, a (2) reakci uvedeného sulfonatu s azidem lithným nebo azidem sodným v , aprotickém rozpouštědle při 0 °C až 100 °C za zisku třetího meziproduktu.