CZ233799A3 - Perorální farmaceutické přípravky cyklosporinu - Google Patents
Perorální farmaceutické přípravky cyklosporinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ233799A3 CZ233799A3 CZ19992337A CZ233799A CZ233799A3 CZ 233799 A3 CZ233799 A3 CZ 233799A3 CZ 19992337 A CZ19992337 A CZ 19992337A CZ 233799 A CZ233799 A CZ 233799A CZ 233799 A3 CZ233799 A3 CZ 233799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- preparation
- composition
- csa
- oral
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 91
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 63
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 58
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 18
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 94
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 43
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 29
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 5
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 35
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 35
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 18
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 12
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 8
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 1
- UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28,30-decamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C)NC1=O UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N 0.000 description 1
- ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,2 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O ZNVBEWJRWHNZMK-SYOLRUPNSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101001126084 Homo sapiens Piwi-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029365 Piwi-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 241001149960 Tolypocladium inflatum Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 description 1
- 108010019594 cyclosporin D Proteins 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004890 malting Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Perorální cyklosporinocý přípravek se zlepšenou biologickou
dostupností cyklosporinu, obsahující cyklosporin, nejménějedno
C^alkanolové rozpouštědlo, nejménějednu neiontovou
povrchově aktivní látku volenou ze skupiny zahrnující
polyoxyethylenové alkoholy amonoesterymastných kyselin s
ethoxylovanými C^polyoly; a nejménějeden polyglykol o
molekulové hmotnosti v rozrrezí 800 až 10 000 h.j.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se zabývá perorálními farmaceutickými přípravky cyklosporinu.
Dosavadní stav techniky
Navzdory úsilí zamezit odmítnutí implantátu při kontaktu donorové tkáně s hostitelskou, při většině transplantací, kdy je donorový orgán vnesen do těla hostitele, má imunosupresivní terapie kritickou roli při udržení životaschopnosti donorového orgánu v hostiteli. Při transplantacích bylo použito mnoho imunosupresivních činidel jako azathioprin, methotrexat, cyklofosfamid, FK-506, rapamycin a kortikosteroidy. Látky nalézající stále významnější využití v imunosupresivní terapii díky preferenčnímu účinku na reakce zprostředkovávané T-buňkami jsou cyklosporiny.
Cyklosporiny patří do skupiny cyklických polypeptidů obsahujících jedenáct aminokyselin a jsou to metabolické produkty houby druhu Tolypocladium Inflatum Gams. Bylo pozorováno, že cyklosporiny reverzibilně inhibují imunokompetentní lymfocyty, zejména T-lymfocyty v Gq nebo Gj fázi buněčného cyklu. Rovněž bylo pozorováno, že cyklosporiny reversibilně inhibují produkci a uvolňování lymfokinů. Ačkoliv je známa řada cyklosporinů, nejrozšířenější využití má Cyklosporin A.
·· ··* • · · ·
- 2 » ···· • · ·*·· ··· ·· ·· • · · • « · · · • · · 1 • · · · ·· ··
Bylo popsáno, že Cyklosporin A prodlužuje přetrvávání alogenních transplantátů kůže, srdce, ledvin, slinivky, kostní dřeně, tenkého střeva a plic. Při alogenních transplantacích Cyklosporin A potlačuje humorální imunitu a do značné míry buněčnou imunitní odpověď, jako je odmítnutí aloimplantátu, prodloužená hypersensitivita, experimentální alergická enceíálomyelitida, Freundova ajuvantní artritida a onemocnění implantát vs. hostitel. Aě s Cyklosporinem A bylo dosaženo významných úspěchů, musí podávání léčiva po transplantaci pokračovat, neboť přínos cyklosporinové terapie je reverzibilní a při přerušení léčby dochází k odmítnutí implantátu.
Aě byly vyvinuty cyklosporinové přípravky pro perorální i intravenózní podávání, je perorální podávání výhodnější jak pro jednoduchost aplikace, tak pro lepší přijetí léčiva. Intravenózní aplikace cyklosporinu navíc může vést k anafylaktickým reakcím, vedlejšímu účinku, jaký v případě perorálního podávání nehrozí. V současné době jsou komerčně dostupné perorální cyklosporinové přípravky ve formě měkkých kapslí i jako roztoky a jsou prodávány pod obchodním názvem SANDIMMUNE a NEORAL™.
Při perorální terapii cyklosporinovými přípravky si musí být lékařský personál i výrobce vědomi mnoha problémů. Biologická dostupnost cyklosporinu v perorálních přípravcích je omezena, protože cyklosporin je nerozpustný ve vodě a ve vodném prostředí má sklon ke krystalizaci. Koncentrace cyklosporinu v perorálních přípravcích je omezena díky hydrofobnímu charakteru cyklosporinové molekuly. Dalším problémem je stabilita pří adjustaci lékových forem a skladování perorálních přípravků. U měkkých želatinových kapslí cyklosporinových přípravků musí být prováděno vzduchotěsné balení, což je prostorově náročné i drahé. Při nízkých teplotách jsou cyklosporinové přípravky nestabilní, neboť dochází k vykrystalování cyklosporinu.
Proto je stále žádoucí připravit takové cyklosporinové přípravky, které by řešily alespoň některý, z výše uvedených problémů. Ideální perorální přípravek by měl poskytovat vysokou biologickou dostupnost
-3#· ΦΦΦ· • * · • ··· • · » • · «·ΦΦ »♦· « ··
Φ Φ • ··· • · · • · ·
Φ ·· • Φ
Φ · Φ • Φ ♦ • · Φ •
·· cyklosporinu, vysokou koncentraci cyklosporinu a měl by umožnit tvorbu kapalných lékových fórem i tvrdých kapslí.
Relevantní literatura:
Physiciaďs Desk Reference (1994), str. 2071-2074 popisuje perorální cyklosporinové přípravky prodávané v současné době pod obchodním názvem SANDIMMUNE.
Perorální cyklosporinové přípravky jsou rovněž uvedeny v souboru NEORAL, (1995)(Sandoz Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, 07936).
U.S. patenty zabývající se cyklosporiny a jejich deriváty jsou 4 220 641; 4 639 434; 4 289 851 a 4 384 996. U.S. 5 047 396 popisuje intravenózní preparát cyklosporinu. U.S. 4 388 307; 4 970 076 a 4 990 337 popisují perorální cyklosporinové přípravky.
Příprava perorálních tvrdých kapslí je popsána v U.S. 4 822 618; 4 576 284; 5 120 710 a 4 894 235.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje perorální farmaceutické přípravky cyklosporinu a způsoby jejich použití v imunosupresivní terapii. V předkládaných přípravcích je cyklosporin přítomen v perorálně přijatelném nosiči, který je tvořen nejméně jedním C2-3 alkanolovým rozpouštědlem a nejméně jednou neiontovou povrchově aktivní látkou. Předkládané farmaceutické přípravky mohou dále obsahovat jedno nebo několik přídavných rozpouštědel, což jsou estery mastných kyselin a diolů, výhodně polyglykolů. Cyklosporinové přípravky lze připravit ve formě tvrdých kapslí. Přípravky jsou v podstatě bezvodé, což snižuje sklon cyklosporinu ke srážení a zvyšuje jeho biologickou dostupnost.
4•9 99*9
9 • 999
9999 999
9* *
999 9 9 9
9 9
9 9
9· <99
999
Stručný popis obrázků
Obr. 1 znázorňuje maximální koncentraci cyklosporinu (Cmax) dosazenou u krys při podávání několika perorálních přípravků předkládaného vynálezu, Cmax je relativní hodnota vztažená k Cmax pro přípravek SANDIMMUNE ORAL (SO).
Obr. 2 ukazuje dobu, za kterou je dosaženo Cmax (Tmax) pro jednotlivé přípravky uvedené na obr. 1, Tmax je relativní hodnota vztažená k Tmax pro přípravek SANDIMMUNE ORAL (SO).
Obr. 3 ukazuje relativní plochy pod křivkou závislosti průběhu koncentrace na čase (AUC) pro jednotlivé přípravky uvedené na obr. 1, AUC je relativní hodnota vztažená k AUC pro přípravek SANDIMMUNE ORAL (SO).
Obr. 4 znázorňuje maximální koncentraci cyklosporinu (Cmax) dosaženou u lidí při podávání několika perorálních přípravků předkládaného vynálezu, i Cmax pro přípravek SANDIMMUNE ORAL (SO) v roztoku (Sand).
Obr. 5 ukazuje dobu za kterou dojde k Cmax (Tmax) pro jednotlivé přípravky uvedené na obr. 4.
Obr. 6 ukazuje relativní plochy pod křivkou závislosti průběhu koncentrace na čase (AUC) pro jednotlivé přípravky uvedené na obr. 4.
Popis konkrétního provedení vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje perorální farmaceutické přípravky cyklosporinu se zlepšenou biologickou dostupností, které lze připravovat
- 5ve formě kapslí, zvláště tvrdých kapslí. V předkládaném přípravku je cyklosporin přítomen v perorálně přijatelném nosiči, který je tvořen nejméně jedním C2-3 alkanolovým rozpouštědlem a nejméně jednou neiontovou povrchově aktivní látkou. Předkládané farmaceutické přípravky mohou dále obsahovat jedno nebo několik přídavných rozpouštědel, což jsou estery mastných kyselin a diolů, výhodně jednoho nebo několika polyglykolů. Všechny složky předkládaného přípravku jsou farmaceuticky přijatelné. Vedle vysoké biologické dostupnosti zaručují různé šarže předkládaných přípravků reprodukovatelnou absorpci. Předkládané přípravky se používají při imunosupresivní terapii.
Existuje velké množství cyklosporinů s imunosupresivími účinky, které lze podávat v perorálních přípravcích. Jsou to cyklosporiny typů: Cyklosporin A, Cyklosporin B, Cyklosporin C, Cyklosporin D a Cyklosporin G, i jejich syntetická analoga. Viz Merck Index (1989) 2759. Předkládané perorální přípravky jsou zvláště výhodné pro dodávání Cyklosporinů A. Při podávání těchto přípravků je koncentrace Cyklosporinů v rozmezí 50 až 150mg/ml, obvykle 100 až 150mg/ml vzhledem k objemu složek nosiče přípravku.
Nosič přípravku zahrnuje složky: alkanolové rozpouštědlo tvořené až třemi různými C2-.3 alkanoly nesoucími 1 až 2 hydroxylové skupiny, tak, že na 1,5 atomu uhlíku nepřipadne více než 1 hydroxylová skupina. Vhodné alkanoly jsou ethanol a propylenglykol, výhodně ethanol. Celkové množství alkanolového rozpouštědla je nejméně 1 % obj., obvykle 3 % obj., maximálně 95 % obj., obvykle se pohybuje v rozmezí 5 až 75% obj., Častěji 5 až 60% obj., ještě častěji 10 až 60% obj. vzhledem k objemu přípravku. Pokud je alkanolovým rozpouštědlem ethanol, je obsažen v množství 5 až 25 % obj., obvykle 5 až 20 % obj. a ještě častěji 10 až 25 % obj. vzhledem k objemu přípravku. Pokud je alkanolovým rozpouštědlem propylenglykol, je obsažen v množství 5 až 90% obj., obvykle 5 až 85 % obj. a ještě častěji 10 až 50% obj. vzhledem k objemu přípravku.
Perorálně přijatelný nosič farmaceutického přípravku také obsahuje nejméně jednu neiontovou povrchově aktivní látku, častěji ne • · · · • ·
-6více než dvě neiontové polyoxyalkylenové povrchově aktivní látky. Polyoxyalkylenové povrchově aktivní látky mají hydrofilně-lipofílní rovnováhu (HLB) v rozmezí 5 až 20, obvykle 8 až 16. Neiontové polyoxyalkylenové povrchově aktivní látky v předkládaném přípravku jsou výhodně polyoxy ethylenové sloučeniny. Vhodné póly oxyethy lenové sloučeniny jsou ethoxylované alkoholy, tj. polyoxyethylen alkoholy nebo mastné polyoxyethylen alkoholy, kde alkoholová část obvykle obsahuje 10 až 18, častěji 10 až 14 atomů uhlíku, dále etherové a esterové substituční deriváty těchto látek; a polyoxyethylenové deriváty parciálních esterů mastných kyselin, obvykle monoesterů a C4..6 polyolů, obvykle Cg polyolů, kde polyolem mohou být polyolové anhydridy, např. sorbitan. Část molekuly tvořená mastnou kyselinou obvykle obsahuje 10 až 18 atomů uhlíku. Počet ethylenoxidových skupin se pohybuje v rozmezí 2 až 30, obvykle 2 až 25. Výhodné povrchově aktivní látky jsou polyoxyethylen (4) lauryl ether (BRIJ 30) a polyoxyethylen (20) mono sorbitan mono oleát (TWEEN 80). Celkové množství neiontových povrchově aktivních látek v předkládaném přípravku je 5 až 80 % obj., obvykle 5 až 70 % obj., častěji 5 až 65 % obj., výhodně 5 až 60 % obj., výhodněji 20 až 75 % obj. a Často 50 až 80 % obj. vzhledem k objemu přípravku. Je-li v přípravku obsažen TWEEN 80, tvoří obvykle 5 až 80 % obj., častěji 5 až 70 % obj., výhodně 5 až 60 % obj. a výhodněji 10 až 50 % obj. přípravku. Je-li v přípravku obsažen BRIJ 30, tvoří obvykle 10 až 45 % obj., častěji 15 až 40 % obj. přípravku.
Předkládané přípravky případně dále obsahují jedno nebo několik přídavných rozpouštědel, obvykle ne více než tři různá rozpouštědla, častěji ne více než dvě různá rozpouštědla. Vhodná přídavná rozpouštědla zahrnují estery mastných kyselin a dioly, přičemž přídavné rozpouštědlo zahrnuje 100 % esteru mastné kyseliny nebo 100 % diolu nebo jejich kombinaci. V přípravcích obsahujících pouze ester mastné kyseliny, nebo pouze diol, může jít o kombinaci různých esterů mastných kyselin, nebo o kombinaci různých diolů. Celkové množství přídavných rozpouštědel v přípravku se pohybuje v rozmezí 20 až 80 % obj., obvykle 25 až 75 % obj. Jsou-li přídavná rozpouštědla v přípravku obsažena, je obvykle poměr příravných rozpouštědel k rozpouštědlům v rozmezí 1:1 až 15:1, častěji 1:1 až 13:1.
·· ft· • · · <
• · · « ·« ·· • · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · • · · · · ······· · · · ·
-7Estery mastných kyselin, které mohou sloužit jako přídavná rozpouštědla obsahují obvykle Cj2-18 uhlíkový řetězec, častěji ¢^443, jsou to obvykle mono-estery mastných kyselin a nižších alkanolů. Vhodné estery mastných kyselin obvykle obsahují sudý počet uhlíků v řetězci, řetězec je nasycený nebo nenasycený, obvykle však nemá více než dvě nenasycené polohy. Mastné kyseliny jsou obvykle rostlinného nebo živočišného původu, např. kys. palmitová, stearová, palmitoleová, linoleová, linolenová apod., zvláště myristová a oleová. Alkoholová část esteru mastné kyseliny je obvykle tvořena nižším alkanolem C2-4, obvykle C2-3, rozvětveným nebo nerozvětveným. Vhodné mastné estery jsou isopropyl myristát a ethyl oleát. Je-li přítomen isopropyl myristát, je obsažen v množství 15 až 75 % obj., ethyl oleát je přítomen v množství 15 až 75 % obj. vzhledem k objemu přípravku. Objemový podíl esteru mastné kyseliny k povrchově aktivní látce v přípravku je v rozmezí 1:1 až 8:1, obvykle nepřesahuje 5:1. Ester mastné kyseliny je výhodně bezvodý.
Kromě přídavných esterů mastných kyselin předkládané přípravky dále případně obsahují dioly. Dioly jsou výhodně bezvodé. Dioly jako přídavná rozpouštědla jsou obvykle při fyziologických teplotách v kapalném skupenství, jsou to dioly, často Cig_20 dioly, dioly mohou být polyoxyalkylendioly obsahující C2-.3 alkylen, využití však mají i dioly obsahující podstatně více atomů uhlíku. Velikost molekul diolů vhodných jako přídavná rozpouštědla, se obvykle pohybuje v rozmezí 200 až 10 000 h.j., často 300 až 10 000 h.j., častěji 400 až 10 000 h.j., výhodně 800 až 10 000 h.j. Zvláště výhodné dioly jsou póly ethyl englykoly, zvláště polyethylenglykol 200 (PEG200), polyethylenglykol 300 (PEG300), polyethylenglykol 400 (PEG400), polyethylenglykol 600 (PEGgooX polyethylenglykol 1000 (PEGl000f polyethylenglykol 3400 (PEG340Q), polyethylenglykol 8000 (PEGgooo) a pod. Pokud jsou v přípravku přítomny, tvoří dioly 5 až 60 % hmotn./obj., častěji 5 až 55 % hmotn./obj. přípravku. Dioly, zvláště výšemolekulární polyethylenglykoly (např. polyethylenglykoly o molekulové hmotnosti 1000 a více) fungují jako absorbenty vody v přípravcích a tím podstatně snižují možnost vysrážení cyklosporinu z přípravku působenou volnými molekulami vody.
-8·· · · · · ·· · · · · · ·
Přídavná rozpouštědla dále udělují přípravku vhodné fyzikální vlastnosti jako je viskozita, stabilita a pod. Přípravek dále případně obsahuje další činidla ovlivňující jeho fyzikální vlastnosti jako jsou zahušťovadla, suspenzní činidla, solidifikaění činidla apod., tato činidla zahrnují látky jako akaciová pryskyřice, karboxymethylcelulóza, hydroxypropyl celulóza, lecithin, methylcelulóza, vysokomolekulární polyethylenglykoly (např. polyethylenglykoly o molekulové hmotnosti v rozmezí 1000 až 10 000 h.j., často 1000 až 8000 h.j., častěji 1000 až 6000 h.j.), povidon, alginát sodný, tragant a pod. Předkládané přípravky též obsahují minoritní složky poskytující různé funkce jako inhibitory enzymů, konzervační přísady, antioxidanty, antimikrobiální činidla, stabilizátory, aromatické přísady apod. Celkové množství zahušťovadel a dalších přísad obvykle nepřesahuje 55 % hmotn., často 45 % hmotn., častěji 25 % hmotn. přípravku. Přípravky dále obsahují různé excipienty, jako je v oblasti techniky běžné. Všechny přísady předkládaného přípravku jsou výhodně bezvodé.
V podstatě bezvodé přípravky jsou takové, obsahují-li méně než 1,0 % obj. vody, výhodněji méně než 0,1 % obj. vody.
Předkládané přípravky jsou stabilní v širokém rozmezí teplot, stabilitou přípravku je míněna jeho fyzická integrita, tj., že nedochází k vykrystalování cyklosporinové účinné složky z přípravku. Stabilní teplotní rozmezí zahrnuje nízké teploty při skladování, typicky 0 až 15 °C, častěji 2 až 8 °C.
Předkládané přípravky lze podávat v kapalné formě i v kapslích, např. tvrdých a měkkých kapslích. Způsoby příprav tvrdých kapslí obsahujících kapalný přípravek jsou známé v oblasti techniky, jsou uvedeny např. v U.S. 4 822 618 a 4 576 284, uvedeny v odkazech. Obecně tvrdé kapsle vhodné pro předkládané účely sestávají z dvou částí: pouzdra a čepičky. Pouzdro lze čepičkou těsně uzavřít a celek vytváří prostor o přesně definovaném objemu. Pouzdro i čepička se vyrábějí z hydrofilního polymeru, jako je škrob nebo želatina. Při přípravě tvrdých kapslí se kapalný přípravek vlije do pouzdra a kapsle se uzavře čepičkou. Uzavření musí být těsné, aby nedocházelo k úniku
-9•« · · · · · · • · · · · · · φ · • · · · · « · · · · · · · přípravku z kapsle, viz E.P. 116 744, uvedeno v odkazech. Kapsle musí rovněž zůstat stabilní v kyselém prostředí žaludku a proto musí být potaženy střevním potahem, aby nedocházelo k jejich degradaci. Různé střevní potahy jsou v oblasti techniky známé, viz např. U.S. 5 206 219, uvedeno v odkazech.
Předkládané přípravky lze podávat pacientům spolu s dalšími imunosupresivními činidly, která lze podávat spolu s cyklosporinovými přípravky předkládaného vynálezu. Jsou to např. rapamycin, FK-506, mykolěnolová kyselina, její analoga a deriváty, azathioprin, methotrexat, cyklofosfamid, kortikosteroidy a jiná imunosupresiva ajejich analoga.
Předkládané přípravky mají využití při imunosupresívní terapii. Imunosupresivní terapie je indikována při široké řadě chorob, jako jsou idiopatický nefrotický syndrom, insulín-dependentní diabetes typ I, Behcetův syndrom, aktivní Crohnova choroba, aplastická anemie, pokročilé kortikosteroid-dependentní astma, psoriáza, revmatoidní artritida, a jiná onemocnění, kde imunitní systém může hrát patogenní úlohu. Velmi zajímavé je využití předkládaných přípravků při transplantacích, jak alogenních tak xenogenních orgánů, tkání nebo buněk, kde imunosuprese je žádoucí kvůli udržení životaschopnosti transplantovaného orgánu, tkáně a buněk po trasplantaci, tj. imunosuprese preventivně zabrání odmítnutí implantátu, nebo onemocnění implantát vs. hostitel, např. po transplantaci kostní dřeně.
Při použití předkládaných přípravků pro imunosupresivní terapii je pacientovi perorálně dodáváno účinné množství cyklosporinu, tak aby bylo dosaženo požadované hladiny imunosuprese, podle konkrétního léčeného stavu. Při transplantacích je obvykle počáteční dávka cyklosporinu podávána před operací nebo po chirurgickém zákroku. Po transplantaci donorového orgánu hostiteli se cyklosporin podává pacientovi opakovaně, tj. chronicky, aby byla udržována imunosuprese. Počáteční dávka se podává 4 až 12 h před transplantací v množství 5 až 18 mg/kg tělesné hmotnosti, obvykle 5 až 15 mg/kg. Po operaci se podávají obvykle stejné denní dávky dále po dobu 1 až 3 týdnů, obvykle 1 až 2 týdny. Později se dávky sníží na 3 až 10 mg/kg denně, obvykle 3 • · · · • φ φ φ · φ φ · · · φ φ φ · φ φφφ φ φ φ φφφφ • ΦΦ φφφ φφ φφ
- 10φφ φφ až 6 mg/kg. Rychlost snižování dávek na udržovací hladinu je 3 až 8 % týdně, obvykle 5 % týdně. Dávkování se určuje podle krevní hladiny tak, aby se udržovala koncentrace 100 až 350 ng/ml, dle HPLC, RIA, ELIS A nebo TDx testů. Předkládané přípravky lze podávat spolu s dalšími činidly, v případě že je taková společná léčba doporučena a v oblasti techniky známa. Například lze předkládané přípravky podávat spolu s adrenokortikosteroidy, azathioprinem a pod.
Výsledkem podávání předkládaných přípravků při transplantacích je prodloužená životaschopnost transplantovaného orgánu v příjemci, díky potlačení imunitní reakce hostitele na donorový orgán. Prodloužením životaschopnosti je míněno, že donorový orgán zůstává funkční v těle příjemce delší dobu, než by tomu bylo v případě bez aplikace imunosupresivní léčby. Prodloužením životaschopnosti se rozumí udržení životaschopnosti na neurčitou dobu. Donorový orgán lze považovat za životaschopný pokud zůstává v tělesném prostředí hostitele funkční.
Předkládané přípravky lze rovněž připravit jako vodné koloidní disperze cyklosporinových nanočástic, které si zachovávají dobrou biologickou dostupnost. V takovém případě jsou nanočástice v podstatě kulovité, cyklosporin je v nich obsažen v amorfní formě a jejich průměrná velikost je obvykle menší než 1000 nm, větší než 50 nm, obvykle se pohybuje v rozmezí 200 až 800 nm, často 200 až 600 n. Nejméně 50 % hmotn. částic musí být ve vymezeném velikostním rozmezí. Větší Částice jsou přítomny jako agregáty nanočástic o průměrné velikosti průměru menší než 50 um, častěji menší než 25 um. Agregáty obvykle netvoří více než 40 % hmotn. z celkového množství cyklosporinu.
Přípravek musí obsahovat dostatečné množství amorfních cyklosporinových částic pro požadovaný terapeutický účinek. Protože přípravek se vytváří teprve ve vodném prostředí před podáním, nebo přímo v trávících šťávách, nemůže být koncentrace stanovena, protože není známo zředění v žaludku. Přípravky7 ředěné před perorálním podáváním obvykle obsahují 0,01 až 2,5 % hmotn. cyklosporinu, častěji
999999 ·· 99 99 ··
9 9 · 9 · 9 9 ♦
9 9 9 · 9 9 9 9 · · · ·
999 9 9 99 ··· 9··
99999 · 9 • 99999 9 9 99 99 99
0,01 až 0,5 % hmotn. Teplota při míchání se pohybuje v rozmezí 10 až °C, obvykle 20 až 40 °C. Míchání se obvykle provádí dostatečnou dobu nutnou ke vzniku roztoku.
Koloidní amorfní suspenze nanočástit je dostatečně stabilní, aby umožnila určitou prodlevu před vlastním podáním, běžně do 6 h, častěji 3 h.
Další podrobnosti týkající se přípravy a použití nanočásticových cyklosporinových přípravků lze nalézt v PCT/US97/04627.
Následující příklady slouží jen jako ilustrace a v žádném případě nejsou vymezením vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Bylo připraveno několik cyklosporinových přípravků předkládaného vynálezu. Biologická dostupnost cyklosporinu v těchto přípravcích byla sledována na krysách i lidech.
1. Perorální cyklosporinové přípravky
Byly připraveny následující přípravky Cyklosporinu A. Ve všech přípravách bylo do 1 1 volumetrické nádoby dáno určené množství Cyklosporinu A, povrchově aktivní látka a ethanol nebo propylenglykol. Konečný objem byl do 1 1 doplněn příslušným objemem esteru mastné kyseliny a/nebo diolu.
9999
9 9 · » 9 · ► 9 9 9 9 » 9 9 1
99 ► 9 9 <
> 9 9 4
| Přípravek | Složení | ||
| 19 | CsA EtOH Tween 80 IM | 100 mg 0,1 ml 300 mg do 1 ml | (10 % hmotn./obj.) (10%) (0,278 ml) <(0,622 ml) (531 mg) |
| 20 | CsA EtOH Brij 30 IM | 100 mg 0,05 ml 350 mg do 1 ml | (10 % hmotn./obj.) (5 %) (0,368 ml) <(0,582 ml) (496 mg) |
| 21 | CsA PG Brij 30 IM | 100 mg 0,05 ml 350 mg do 1 ml | (10 % hmotn./obj.) (5 %) (0,368 ml) <(0,582 ml) (496 mg) |
| 22 | CsA EtOH Tween 80 EO | 100 mg 0,1 ml 300 mg do 1 ml | (10 % hmotn./obj.) (10 %) (0,278 ml) <(0,622 ml) (541 mg) |
| 23 | CsA EtOH Brij 30 EO | 100 mg 0,05 ml 350 mg do 1 ml | (10 % hmotn./obj.) (5 %) (0,368 ml) <(0,582 ml) (506 mg) |
| 24 | CsA PG Brij 30 EO | 100 mg 0,05 ml 350 mg do 1 ml | (10 % hmotn./obj.) (5 %) (0,368 ml) <(0,582 ml) (506 mg) |
- 13·· ··»· ·· ·· ·· • · · · * · « · » ·«·· · · · · · · · · · * · · · · · · · ··· ··· • · · · · * · · ······ ·» ♦ · · · ·*
| Přípravek | Složení | ||
| 33 | CsA EtOH Brij 30 | 100 mg 0,1 ml 350 mg | (10 % hmotn ./obj.) (10%) (0,368 ml) |
| IM | do 1 ml | <(0,742 ml) (633 mg) | |
| 34 | CsA EtOH Brij 30 EO | 100 mg 0,1 ml 150 mg do 1 ml | (10 % hmotn./obj.) (10%) (0,158 ml) <(0,742 ml) (646 mg) |
| 35 | CsA EtOH Tween 80 PG | 100 mg 0,105 ml 500 mg do 1 ml | (10 % hmotn./obj.) (10,5 %) (0,463 ml) <(0,437 ml) (453 mg) |
| 36 | CsA EtOH Tween 80 PG EO | 100 mg 0,1 ml 300 mg 100 mg do 1 ml | (10 % hmotn./obj.) (10%) (0,278 ml) (0,097 ml) <(0,525 ml) (465 mg) |
| 37 | CsA EtOH Tween 80 PEG 400 EO | 100 mg 0,1 ml 300 mg 100 mg do 1 ml | (10 % hmotn./obj.) (10%) (0,278 ml) (0,088 ml) <(0,534 ml) (464 mg) |
fc« fc· fcfc fcfc • fcfc fcfcfcfc fc fcfcfcfc fc fcfc ·
- 14fcfc fc·*· • · • · · · • · · fc · fc ·· fcfc fcfc fcfc
| Přípravek | Složení | ||
| 38 | CsA | 100 mg | (10 % hmotn./obj.) |
| EtOH | 0,1 ml | (10%) | |
| Brij 30 | 300 mg | (0,316 ml) | |
| PG | 100 mg | (0,097 ml) | |
| EO | do 1 ml | <(0,487 ml) (424 mg) | |
| 39 | CsA | 100 mg | (10 % hmotn./obj.) |
| EtOH | 0,1 ml | (10%) | |
| Brij 30 | 300 mg | (0,316 ml) | |
| PG | 200 mg | (0,193 ml) | |
| EO | do 1 ml | <(0,391 ml) (340 mg) | |
| 40 | CsA | 100 mg | (10 % hmotn./obj.) |
| PG | 300 mg | (0,290 ml) | |
| Brij 30 | 300 mg | (0,316 mi) | |
| EO | do 1 ml | <(0,394 ml) (343 mg) | |
| 41 | CsA | 100 mg | (10 % hmotn./obj.) |
| EtOH | 0,05 ml | (5 %) | |
| Brij 30 | 150 mg | (0,158 ml) | |
| Tween 80 | 100 mg | (0,093 ml) | |
| EO | do 1 ml | <(0,649 ml) (565 mg) | |
| 42 | CsA | 100 mg | (10 % hmotn./obj.) |
| PG | 0,05 ml | (5 % hmotn.) | |
| Brij 30 | 150 mg | (0,158 ml) | |
| Tween 80 | 100 mg | (0,093 ml) | |
| EO | do 1 ml | <(0,649 ml) (565 mg) |
- 15·· ···· • · • · · · • · · · • · · • φ ·φ · • ό · · • · * * *· 44 • •Φ
| Přípravek | Složení | ||
| 44- tekutina | CsA EtOH Tween 80 peg400 | 100 mg 0,125 ml 400 mg do 100 ml | (10 % hmotn./obj.) (12,5 %) (0,371 ml) <(0,529ml) (601 mg) |
| 44-tvrdé | CsA | 100 mg | (10 % hmotn./obj.) |
| kapsle | EtOH Tween 80 PEG400 PEG1000 | 0,125 ml 400 mg 0,25 ml 0,25 ml | (12,5 %) (0,371 ml) |
| 45 | CsA EtOH Tween 80 | 100 mg 0,10 ml 300 mg | (10 % hmotn./obj.) (10%) (0,278 ml) |
| PG | asi 250 mg | (0,243 ml) | |
| PEG400 | asi 250 mg | (0,220 ml) | |
| 46 | CsA EtOH Tween 80 PG | 100 mg 0,10 ml 100 mg do 1,0 ml | (10 % hmotn./obj.) (10%) (0,093 ml) (0,807 ml) |
| 48 | CsA EtOH Tween 80 | 100 mg 0,10 ml 200 mg | (10 % hmotn./obj.) (10 %) (0,278 ml) |
| PG | asi 250 mg | (0,243 ml) | |
| peg400 | asi 250 mg | (0,220 ml) |
·· ·· « · * ♦ • 9 9 9 • · · · » · «
I · · · ·
ί.
- 16·· ···· • · • · · ·
9 9 9 9 9
999 999 99 99
| Přípravek | Složení | ||
| 49 | CsA EtOH Tween 80 PG | 100 mg 0,10 ml 600 mg do 1,0 ml | (10 % hmotn./obj.) (10%) (0,558 ml) (0,342 ml) |
| 50 | CsA EtOH Tween 80 PG | 100 mg 0,10 ml 300 mg do 1,0 ml | (10% hmotn ./obj.) (10%) (0,278 ml) (0,622 ml) |
| 51 | CsA EtOH Tween 80 PG | 100 mg 0,10 ml 200 mg do 1,0 ml | (10 % hmotn./obj.) (10%) (0,186 ml) (0,714 ml) |
| 52 | CsA EtOH Tween 80 PG | 100 mg 0,05 ml 400 mg do 1,0 ml | (10 % hmotn./obj.) (5 %) (0,371 ml) (0,579 ml) |
| 100 | CsA EtOH Tween 80 peg300 PEGgooo | 125 mg 0,125 ml 200 mg asi 0,44 mg asi 0,11 mg | (12,5 % hmotn./obj.) (12,5 %) (0,186 ml) |
| 101 | CsA EtOH Tween 80 peg300 PEG8ooo | 125 mg 0,125 ml 100 mg asi 0,52 mg asi 0,13 mg | (12,5 % hmotn./obj.) (12,5 %) (0,093 ml) |
φφ φφφφ ·· φφ ·· *♦ • φφ φφφ φφφφ φ φφφ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφ φφ φφ φφφ φφφ φ φφφφφ · φ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ
| Přípravek | Složení | |||
| 102 | CsA | 125 mg | (12,5 % hmotn./obj.) | |
| EtOH | 0,125 ml | (12,5 %) | ||
| Tween 80 | 100 mg | (0,093 ml) | ||
| peg300 | asi | 0,585 mg | ||
| ΡΕθδοοο | asi | 0,065 mg | ||
| 103 | CsA | 125 mg | (12,5 % hmotn./obj.) | |
| EtOH | 0,125 ml | (12,5 %) | ||
| Tween 80 | 400 mg | (0,372 ml) | ||
| PEG300 | asi | 0,28 mg | ||
| PEG34oo | asi | 0,07 mg | ||
| 104 | CsA | 125 mg | (12,5 % hmotn./obj.) | |
| EtOH | 0,15 ml | (15%) | ||
| Tween 80 | 100 mg | (0,093 ml) | ||
| peg300 | asi | 0,496 mg | ||
| PEGgooo | asi | 0,124 mg | ||
| 105 | CsA | 125 mg | (12,5 % hmotn./obj.) | |
| EtOH | 0,15 ml | (15%) | ||
| Tween 80 | 400 mg | (0,372 ml) | ||
| PEG3Oo | asi | 0,256 mg | ||
| PEG34Oo | asi | 0,064 mg | ||
| 106 | CsA | 125 mg | (12,5 % hmotn./obj.) | |
| EtOH | 0,125 ml | (12,5 %) | ||
| Tween 80 | 400 mg | (0,372 ml) | ||
| peg300 | asi | 0,329 mg | ||
| PEG8ooo | asi | 0,021 mg |
«« ·· ·· • · · · · · · • ···· · · · · ♦ · ···· • <
• · · ·
| Přípravek | Složení | ||
| 107 | CsA EtOH Tween 80 | 112 mg 0,158 ml 800 mg | (11,2 % hmotn./obj.) (15,8%) (0,744 ml) |
| 108 | CsA | 112 mg | (11,2 % hmotn./obj.) |
| EtOH | 0,158 ml | (15,8%) | |
| Tween 80 peg300 PEGgooo | 700 mg asi 0,105 mg asi 0,045 mg | (0,651 ml) | |
| 109 | CsA | 112 mg | (11,2 % hmotn./obj.) |
| EtOH | 0,158 mí | (15,8%) | |
| Tween 80 peg300 PEGgooo | 700 mg asi 0,075 mg asi 0,075 mg | (0,651 ml) | |
| 110 | CsA | 112 mg | (11,2 % hmotn./obj.) |
| EtOH | 0,158 ml | (15,8%) | |
| Tween 80 peg300 PEGgooo | 600 mg asi 0,20 mg asi 0,05 mg | (0,558 ml) | |
| 111 | CsA | 112 mg | (11,2 % hmotn./obj.) |
| EtOH | 0,158 ml | (15,8%) | |
| Tween 80 peg300 PEG8ooo | 600 mg asi 0,15 mg asi 0,10 mg | (0,558 ml) |
99
9 9 9
9 9 9
- 19• 9 9 9 99
9 9 999 » 9«
9 9 9 9 9
9 9 ·
99
9
99
| Přípravek | Složení | ||
| 112 | CsA EtOH Tween 80 peg300 PEGsooo | 112 mg 0,158 ml 500 mg asi 0,315 mg asi 0,035 mg | (11,2 % hmotn./obj.) (15,8%) (0,465 ml) |
| 113 | CsA EtOH Tween 80 peg300 PEG34Oo | 112 mg 0,158 ml 500 mg asi 0,245 mg asi 0,105 mg | (11,2 % hmotn./obj.) (15,8%) (0,465 ml) |
| 114 | CsA EtOH Tween 80 PEG3oo PEG8ooo | 125 mg 0,158 ml 300 mg asi 0,385 mg asi 0,165 mg | (12,5 % hmotn./obj.) (15,8%) (0,279 ml) |
| 115 | CsA EtOH Tween 80 peg300 PEGgooo | 125 mg 0,158 ml 300 mg asi 0,33 mg asi 0,22 mg | (12,5 % hmotn./obj.) (15,8%) (0,279 ml) |
| 116 | CsA EtOH Tween 80 peg300 PEGsooo | 125 mg 0,158 ml 400 mg asi 0,225 mg asi 0,225 mg | (12,5 % hmotn./obj.) (15,8%) (0,372 ml) |
• ♦ · • « * · · • · · ♦ ·· ··
-20·· ··>· • · • · ·· «· · • « · · • · · · • · ·♦ ··
PG = propylenglykol; EtOH = ethanol; Brij 30 = polyoxyethylen (4) laurylether; Tween BO polyoxyethylen (20) monosorbitan mono-oleát; IM = isopropyl myristát; EO = ethyl oleát
2. Studie biologické dostupnosti u přípravků 19-24 a 33-42
Byla studována biologická dostupnost cyklosporinu v přípravcích 19-24 a 33-42. Jako míra biologické dostupnosti byly stanoveny následující farmakokinetické parametry: (a) maximální koncentrace cyklosporinu v krvi (Cmax); (b) doba nutná pro dosažení Cmax (Tmax);
(c) relativní plochy pod křivkou závislosti průběhu koncentrace na čase (AUC). Kromě přípravků 19-24 a 33-42 byla stejná stanovení provedena pro cyklosporin v přípravku SANDIMMUNE Oral Solution (SO) pro srovnávací účely. Pro testování výše uvedených přípravků byla připravena pokusná zvířata. Krysy Sprague Dewley, které dosud nepřišly do styku s CsA, o hmotnosti 250-350 g byly krmeny peletizovanou standardní stravou (Agway 3000, Granviile Milí, Greensboro, NC) a vodou ad libitum. Jeden den před experimentem byla do pravé jugulární a pravé femorální žíly pod lehkou anestezií etherem zavedena gumová kanyla. Po nočním přerušení dodávky potravy byl dávkovacím zařízením podán CsA.
Po podání byly odebírány 200 z/1 krevní vzorky z jugulární žíly do 0,5 ml polypropylenových mikrocentrifugačních zkumavek obsahujících 0,3 mg lyofilizované EDTA/Na a zahřívány 10 s. Krevní vzorky od zvířat léčených předkládanými přípravky byly odebírány 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36, 48 a 72 hodin po podání.
CsA včetně některých metabolitů byl stanovován v krvi fluorescentním polarizačním imunotestem (FPI)(TDx, Abbot Lab). Stručně, 150 «1 krevního vzorku bylo kvantitativně přeneseno do 1,5 ml mikrocentrifugačních zkumavek. Buňky byly lyžovány a rozpuštěny s 50 «1 solubilizačního činidla obsahujícího povrchově aktivní látku. Proteiny byly pak vysráženy 300 ul acetonitrilu. Po centrifugaci byl na supematantu proveden test FPI na Autoanalyzátoru TDx, postupem dle
99
-21 »9 ί·«· 99 ·>
• * · · 9 ·
9·9 9 9 »99 • 9 9 9 9*
9 9 9 9
9999 999 »9 99
9
99 doporučení Abbott Diagnostics. Protože byl test TDx původně vyvinut pro lidskou krev, byly některé postupy pozměněny. Byla připravena řada standardních roztoků o známé koncentraci CsA, přidáním známého množství CsA do krysí krve zreagované s EDTA. Kde se dalo předpokládat že koncentrace CsA přesáhne 1,0 Mg/ml, byly vzorky lOx zředěny 0,1 mol.H fosfátovým pufrem o pH 7,0. Pro zředěné vzorky, tj. 10 % obj. krysí krve a 90 % obj. fosfátového pufru, byla vynesena jiná kalibrační křivka s využitím řady standardních roztoků obsahujících známé množství CsA.
Farmakokinetické parametry byly získány z nonkompartmentních analýz. Maximální koncentrace (Cmax) a doba nutná k jejímu dosažení (Tmax) byly stanoveny posouzením profilu časové závislosti koncentrace pro každou krysu. Plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) od času 0 do konce měření (AUC()_t) byla vypočtena metodou lineární lichoběžníkové projekce. Zbytková plocha pod koncem křivky (AUCq.qq) byla stanovena jako poměr poslední pozorované koncentrace (C ) k rychlostní konstantě prvního řádu popisující terminální eliminační fázi koncentračního profilu (λζ). Rychlostní konstanta λζ byla stanovena z log-lineární regrese dat časového průběhu koncentrace (tj. poslední 3 až 5 údajů podle analyzovaného profilu). Celková plocha (AUC^qq) byla vypočtena jako součet AUCo-t a AUCt_oo·
Výsledky pro každý přípravek byly porovnány s výsledky získanými pro SO a jsou znázorněny na obr. 1-3. Výsledky ukazují, že většina přípravků vede k vyšší biologické dostupnosti cyklosporinů proti srovnávacímu SANDIMMUNE Oral Solution (SO), jak naznačují vyšší hodnoty AUC u předkládaných přípravků.
3. Studie biologické dostupnosti u přípravků 35, 43-46 a 48-52 u lidí
Testování bylo provedeno na skupině 48 zdravých mužů o stáří 19 až 55 let s hmotností lišící se maximálně o 20 % od ideální váhy. Byly provedeny studie s jednou dávkou, bez příjmu potravy, náhodné, dvojitě
- 22«« 9999 »· ·* ** *· « « 9 9 9 9 9 9 9 9
999 · · ··· · · · · • · · · · ft · · ··* ···
9 9 9 9 9 ft · ·*·< ftft* ft· ft* 4« ·· slepé a trojitě zkřížené. 48 mužů bylo náhodně rozděleno do 6 skupin po
8. Každá skupina dostala jednu 300 mg dávku cyklosporinu z výše uvedených přípravků, nebo SANDIMMUNE Oral Solution (SO), při třech různých příležitostech, vždy po sedmidenní přestávce.
Testovaní jedinci byly požádáni, aby 10 h před a 4 h po podání preparátu nejedli. Pít vodu mohli dle chuti, vyjma 1 h před a 2 h po podání. Před podáním byly odebrány 15 ml krevní vzorky. Pro podání byly připraveny následující dávky: 3 ml alikvotu přípravku (300 mg) bylo smícháno s 200 ml ředidla a podáno perorálně. Byly odebírány 10 ml vzorky krve v čase t = 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 a 24 h. Po skončení pokusu byl též odebrán 15 ml krevní vzorek.
Koncentrace cyklosporinu A v celkové krvi byla stanovena TDx (Abbott Diagnostics, N. Chicago, IL) dle pokynů výrobce.
Non-kompartmentní farmakokinetická analýza byla provedena standardním postupem. Z dat časového průběhu koncentrace byla stanovena maximální koncentrace (Cmax) a doba jejího dosažení (Tmax). Plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) byla vypočtena metodou lineární lichoběžníkové projekce k poslednímu bodu koncentrace na hranici citlivosti (25 ng/ml) a extrapolována k nekonečnu. Pozorované hodnoty Cmax, Tmax a AUC byly zprůměrovány. Průměrné hodnoty pro každý přípravek jsou uvedeny v obr. 4-6. Výsledky ukazují, že pro každý testovaný přípravek bylo dosaženo Cmax dvakrát rychleji, než pro srovnávací SANDIMMUNE (SO). Pozorovaná AUC u testovaných přípravků minimálně o 2000 ng h/ml vyšší než u SANDIMMUNE (SO) za stejných podmínek. Z uvedeného vyplývá, že přípravky 35, 43-46 a 48-52 poskytují lepší biologickou dostupnost než SANDIMMUNE Oral Solution (SO).
·♦ ·««« *· »* ·· «4
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 ··· ···
9 9 9 9 9 9 9
9·99 999 99 99 99 99
- 234. Fyzikální charakteristiky kapalných přípravků 35 a 44 v nízkých teplotách.
Kapalné přípravky cyklosporinu 35 a 44 a srovnávací NEORAL Oral Solution byly skladovány v různých teplotách a stanoveny jejich fyzikální vlastnosti. Konkrétně kapalné přípravky Cyklosporinu A 35 a 44 a NEORAL Oral Solution byly skladovány přes noc při teplotách 10 °C a při 2 až 8 °C. přípravek 44 a NEORAL ztuhly, přípravek 35 nikoliv, pouze došlo ke zvýšení viskozity. Vychlazený přípravek 35 nejevil žádné známky precipitace cyklosporinu. Po vyjmutí přípravků do prostředí o laboratorní teplotě roztál přípravek 44 dříve než srovnávací NEORAL Oral Solution.
Při sladování při teplotě 2 až 8 °C NEORAL Oral Solution ztuhl do pasty, přípravky 35 a 44 zůstaly ve formě viskózních kapalných přípravků a nevykazovaly žádné známky precipitace cyklosporinu A.
Z těchto výsledků a úvah je zřejmé, že nové cyklosporinové přípravky poskytují vysokou biologickou dostupnost. Přes vysokou koncentraci cyklosporinu jsou stabilní při skladování za nízkých teplot v mrazničkách. Předkládané přípravky lze podávat ve formě kapslí, včetně tvrdých kapslí, poskytujících jednoduché skladování a používání.
Všechny publikace a patentové přihlášky citované v tomto popise jsou uvedeny v odkazech.
Ačkoliv byl kvůli jasnosti a pochopení předkládaný vynález podrobněji ilustrován na příkladech, je odborníkovi v oboru zřejmé, že v rámci uvedených poznatků lze provádět určité změny či modifikace, aniž by výsledek přesáhl ideu nebo rozsah patentových nároků.
·· 9999 ·· ·· >· *9 · 9 · 9 9 9999
999 9 9 999 9 9 9 9
999 99 99 999 999
99999 9 9
9999 9·· 99 99 99 99
-24Průmyslová využitelnost
Vynález přináší farmaceuticky využitelné perorální přípravky cyklosporinu a způsoby jejich použití v imunosupresivní terapii. Díky vhodným složkám se předkládané přípravky vyznačují vysokou stabilitou a biologickou dostupností cyklosporinu.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Perorální cyklosporinový přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje:cyklosporin;nejméně jedno C2-.3 alkanolové rozpouštědlo nejméně jednu neiontovou povrchově aktivní látku volenou ze skupiny zahrnující polyoxyethylenové alkoholy a monoestery mastných kyselin s ethoxylovanými €4.5 polyoly; a nejméně jeden polyglykol o molekulové hmotnosti v rozmezí 800 až 10 000 h.j.
- 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polyglykol zahrnuje polyethylenglykol.
- 3. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že alkanolové rozpouštědlo tvoří 5 až 75 % obj ./obj. přípravku.
- 4. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že alkanolové rozpouštědlo tvoří 10 až 25 % obj ./obj. přípravku.
- 5. Přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že alkanolové rozpouštědlo je absolutní ethanol.- 266. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedená nejméně jedna neiontová polyoxyalkylenová povrchově aktivní látka tvoří 5 až 80 % hmotn./obj. přípravku.
- 7. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedená nejméně jedna neiontová polyoxyalkylenová povrchově aktivní látka tvoří 10 až 50 % hmotn./obj. přípravku.
- 8. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tí m, že uvedená nejméně jedna neiontová polyoxyalkylenová povrchově aktivní látka tvoří 20 až 75 % obj./obj. přípravku.
- 9. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedená nejméně jedna neiontová polyoxyalkylenová povrchově aktivní látka je volená ze skupiny zahrnující polyoxyethylen (20) mono sorbitan mono oleát a polyoxyethylen (4) lauryl ether.
- 10. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedený nejméně jeden polyethylenglykol je tvořen polyethylenglykolem o molekulové hmotnosti v rozmezí 1000 až 8000 h.j. .
- 11. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedený nejméně jeden polyethylenglykol je tvořen směsí dvou různých polyethylenglykolů o různých molekulových hmotnostech.
- 12. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedený nejméně jeden polyethylenglykol tvoří 20 až 80 % hmotn./obj. přípravku.
- 13. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že koncentrace cyklosporinu je 100 mg/ml, absolutního ethanolu 12,5 % obj. a polyoxyethylen (20) mono sorbitan mono-oleátu 400 mg/ml.• · ··-π
- 14. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, zeje adjustován ve tvrdých kapslích.
- 15. Perorální cyklosporinový přípravek obsahující cyklosporin a farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se tím, že je v podstatě bezvodý.
- 16. Použití perorální ho cyklosporinového přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992337A CZ233799A3 (cs) | 1998-10-21 | 1998-10-21 | Perorální farmaceutické přípravky cyklosporinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992337A CZ233799A3 (cs) | 1998-10-21 | 1998-10-21 | Perorální farmaceutické přípravky cyklosporinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ233799A3 true CZ233799A3 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=5464765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992337A CZ233799A3 (cs) | 1998-10-21 | 1998-10-21 | Perorální farmaceutické přípravky cyklosporinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ233799A3 (cs) |
-
1998
- 1998-10-21 CZ CZ19992337A patent/CZ233799A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2174405C2 (ru) | Композиция циклоспорина для перорального введения (варианты) и способ достижения иммуносупрессии в организме реципиента | |
| US5766629A (en) | Oral cyclosporin formulations | |
| HUT70947A (en) | Injectable rapamycin solutions and process for producing them | |
| JP2001505928A (ja) | シクロスポリン及び陰イオン性界面活性剤を含む固体医薬組成物 | |
| NL9000299A (nl) | Nieuwe cyclosporinebevattende, galenische preparaten. | |
| KR100294935B1 (ko) | 경구용 시클로스포린 제제 | |
| MXPA97002809A (es) | Formulaciones orales de ciclosporina | |
| CZ233799A3 (cs) | Perorální farmaceutické přípravky cyklosporinu | |
| AU762963B2 (en) | Cyclosporin solution | |
| RU2172183C2 (ru) | Оральные циклоспориновые составы | |
| RU2207870C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая циклоспорин в качестве активного ингредиента | |
| AU764599B2 (en) | Oral cyclosporin formulations | |
| NZ502344A (en) | Oral cyclosporin compositions wherein it is a suspension of less than 1 micrometer, non-ionic polyoxyalkylene surfactant and one alkanol solvent | |
| HK1001956B (en) | Oral cyclosporin formulations | |
| HK1025916A (en) | Oral cyclosporin formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |