CZ233995A3 - Ligands and metal complexes containing said ligands and a kit - Google Patents

Description

Oblast -techniky

Vynález se týká nových sloučenin a nových komplexů těchto sloučenin s kovy. Tyto nové sloučeniny a jejich komplexy podle uvedeného vynálezu je možno použít pro diagnostické a terapeutické metody. Vynález se rovněž týká kitu neboli soupravy pro přípravu uvedených kovových komplexů.

Dosavadní stav techniky

V poslední době nacházejí značného uplatnění v diagnostických metodách a terapeutických postupech kovové komplexy, jako například komplexy obsahující radioaktivní kovy, přičemž zde slouží jako diagnostická a terapeutická činidla. Zájem je zejména o takové komplexy, které obsahují bioaktivni části, které jsou schopné se selektivně zachytit na požadovaném místě, čímž je možno usnadnit diagnózu subj ektu nebo j eho léčení.

Podstata vynálezu

K této potřebě podle dosavadního stavu techniky nalézt vhodné komplexy a ligandy, ze kterých jsou tyto komplexy připraveny, přispívá i řešení podle uvedeného vynálezu.

Uvedený vynález se týká nových sloučenin, které jsou v tomto textu označovány rovněž jako ligandy, následujícího obecného vzorce I :

ve kterém :

Q znamená skupinu

- (C(RR) )_ml- (Ybn- (C(RR) )_m2- (Y²- (C(RR)_m3)_nl- ,

Ί O ve které Y a Y každý nezávisle znamenají -NR- , — O— , — S — , -SO- , -SO₂- nebo -Se- , n a nl každý nezávisle znamenají 0 nebo 1, ml. m2 a m3 každý nezávisle znamenají 0 nebo celé číslo od 1 do 4, s tou podmínkou, že ml a m2 nejsou oba 0, dále že součet ml + m2 + n + nl je menší než 6, a uhlíkový atom, na který je vázána skupina R, není přímo spojen s více než jedním heteroatomem, každý ze zbytků R a R* nezávisle představuje :

(i) skupinu R¹, (ii) alkoxyskupinu, (iii) hydroxyskupinu, (iv) atom halogenu, zejména atom fluoru, (v) halogenalkylovou skupinu, (vi) skupinu -OR¹, (vii) skupinu -C(O)-OR¹, í (viii) skupinu -C(O)-NÍR¹)₂, (ix) skupinu -N(R¹)₂, (x) skupinu -N(r1)-C0r1, (xi) skupinu -alkyl-C(O)-OR¹, (xri) skupinu -alkyl-C(O)-N(R^)2, (xiii) skupinu -alkyl-N(R^)_ _ (xiv) skupinu -alkyl-N(Rl)-COR^, (xv) skupinu -ary1-C(0)-OR^, (xvi) skupinu -aryl-C(O)-N(R^)2, (xvii) skupinu -aryl-NÍR¹)2, (xviii) skupinu -aryl-N (R^)-COR·*, (xix) nitrilovou skupinu, (xx) acylovou skupinu, (xxi) acyloxyskupinu, (xxii) heterocyklickou skupinu, (xxiii) hydroxyalkylovou skupinu, (xxiv) alkoxyalkylovou skupinu, (xxv) hydroxyarylovou skupinu, (xxvi) arylalkylovou skupinu, (xxvii) skupinu -SC^-R^ , (xxviii) skupinu -alkyl-SC^-R^ , (xxix) skupinu -(A)p-R^a, ve které A je spojovací skupina,

E je 0 nebo kladné celé čislo, a R^a je bioaktivni část nebo reaktivní skupina schopná tvořit kovalentní vazbu s bioaktivni částí, (xxx) nebo dvě tyto výše uvedené skupiny společně s jedním nebo více atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří nasycený nebo nenasycený, spiro nebo kondenzovaný, karbocyklický (jako je například kondenzovaný -1,2-fenylový) nebo heterocyklický kruh, který je nesubstituovaný nebo může být substituován jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího výše uvedené skupiny (i) až (xxix) ,

R¹ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu nebo arylovou skupinu, a 1 2

G a G každý nezávisle znamená skupinu -OH nebo -N(R²)₂, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden substituent G^ nebo G představuje skupinu -N(R )₂, kde každý ze 2 substituentů^Rý,nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, acylovou skupinu nebo skupinu -(A)_p-R^a.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží.komplexy .výše uvedených sloučenin obecného vzorce I s kovy, ve výhodném provedení se rheniem nebo techneciem, a dále do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž patří použití těchto komplexů pro diagnostické a terapeutické metody. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží kit pro přípravu uvedených kovových komplexů podle vynálezu.

Podle určitého provedení se vynález týká komplexů bez specifických bioaktivních částí, které se selektivně lokalizují v orgánu nebo v systému orgánu, přičemž je možno jich využít pro zobrazení srdce, mozku, hepatobiliárního systému nebo jiných orgánů. Podle dalšího určitého provedení podle uvedeného vynálezu se řešení týká komplexů obsahujících bioaktivní části, jako jsou například části ⁷ lokaTizuj ící sé ná řécéptor nebo místa s hýpoxií, které si uchovávají biochemické chování a afinitu volných částí a které jsou schopné rychle vytvořit zvýšenou koncentraci požadovaného radionuklidu selektivně ,na cílených místech. Některé komplexy podle uvedeného vynálezu je možno označit při teplotě okolí vhodnými lehce a jednoduše použitelnými radionuklidy, přičemž některé komplexy jsou permeabilní membránou, což umožňuje jejich intracelulární přísun.

V dále uvedeném textu budou uvedeny některé definice termínů používaných v popisu uvedeného vynálezu. Tyto definice se týkají těchto termínů na všech uvedených místech v tomto popisu; pokud není v konkrétním-případě -výslovně uvedeno j inak.

_Termínem alkylová skupina nebo alk použitým v tomto popisu jako samostatná skupina nebo jako část jiné skupiny, se míní případně substituovaná nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ve výhodném provedení podle vynálezu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v hlavním řetězci. Podle nejvýhodnějšího provedení jsou těmito skupinami podle vynálezu nižší alkylové skupiny.

Jako příklad těchto nesubstituovaných alkylových skupin je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, t-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, heptylovou skupinu, 4,4-dimethylpentylovou skupinu, oktylovou skupinu, 2,2,4-trimethylpentylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu a podobné další skupiny. Jako příklad substituentů je možno uvést jeden nebo více následujících skupin : atomy halogenů, alkoxy skupinu, alkylthioskupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu,- cykloalkenylovou¹skupinu, - -- , .

hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu (-COOH) , aminovou jí skupinu, alkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, j formylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, * alkylkarbonylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo thiolovou skupinu (-SH). Mezi výhodné alkylové skupiny podle uvedeného vynálezu patří nesubstituovaná alkylová skupina, halogenalkylová skupina, arylalkylovů skupina, aminoalkylová skupina, alkylaminoalkylová skupina, dialkylaminoalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina a hydroxyalkylová skupina.

Termínem nižší alkylová skupina nebo nižší alk , použitými v tomto textu, se míní případně substituované skupiny popisované výše v souvislosti s alkylovými skupinami, které ovšem obsahují pouze 1 až 4 atomy uhlíku v hlavním řetězci.

Termínem alkoxyskupina nebo alkylthioskupina, se míní alkylová skupina, která již byla specifikována výše, napojená prostřednictvím kyslíkové vazby (-0-) nebo sírové vazby (-S-). Termín alkylkarbonylová skupina, použitý v tomto textu, znamená alkylovou skupinu napojenou prostřednictvím karbonylové skupiny. Termín alkylkarbonyloxyskupina, který byl použit v tomto textu, znamená alkylovou skupinu napojenou prostřednictvím karbonylové skupiny, která je zase napojena prostřednictvím kyslíkové vazby.

Termínem alkenylová skupina použitým v tomto popisu jako samostatná skupina nebo jako část jiné skupiny, se míní případně substituovaná nasycená uhlovodíková skupina š přímým nebo rozvětveným řetězcem,“která obsahujeν' řetězci přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlíku na uhlík, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu obsahuje tato skupina 2 až 10 atomů uhlíku v základním řetězci. Jako příklad těchto nesubstituovaných alkenylových skupin je možno uvést ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, butenylovou

Ί skupinu, pentenylovou skupinu, hexenylovou skupinu, heptenylovou skupinu, oktenylovou skupinu, nonenylovou skupinu, decenylovou skupinu a podobné další skupiny. Jako příklad substituentú je možno uvést jednu nebo více alkylových skupin uvedených výše a/nebo jednu nebo více skupin uvedených v části týkající se substituentú alkylových skupin. - - . -......... - - ... - ---------Termínem alkinylová skupina použitým v tomto popisu jako samostatná skupina nebo jako část jiné skupiny, se míní případně substituovaná nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje v řetězci přinejmenším jednu trojnou vazbu uhlíku na uhlík, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu obsahuje tato skupina 2 až 10 atomů uhlíku v základním řetězci.. Jako příklad těchto nesubstituovaných alkinylových skupin je možno uvést ethinylovou skupinu, propinylovou skupinu, butinylovou skupinu, pentinylovou skupinu, hexinylovou skupinu, ur. heptinylovou skupinu, oktinylovou skupinu, noninylovou skupinu, decinylovou skupinu a podobné další skupiny. Jako příklad substituentú je možno uvést jednu nebo více alkylových skupin uvedených výše a/nebo jednu nebo více skupin uvedených v části týkající se substituentú alkylových skupin.

Termínem cykloalkylová skupina, použitým v tomto popisu jako samostatná skupina nebo jako část jiné skupiny, se míní případně substituovaný nasycený cyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu obsahující 1 až 3 kruhy a dále 3 až 7 atomů uhlíku v kruhu. Jako příklad nesubstituovaných cykloalkylových skupin je možno uvést cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, cyklodecylovou skupinu, cyklododecylovou skupinu a adamantylovou skupinu. Jako příklad substituentů je možno uvést jednu nebo více alkylových skupin uvedených výše a/nebo jednu nebo více skupin uvedených v části týkající se substituentů alkylových skupin.

.ťl li*-

Termínem cykloalkenylová skupina, použitým v tomto textu jako samostatná skupina nebo jako část jiné skupiny, se míní případně substituované skupiny, které jsou uvedeny ve výše uvedené části popisující cykloalkylové skupiny, které ovšem nadto obsahují jednu dvojnou vazbu uhlíku na uhlík vytvářející částečně nenasycený kruh.

Termínem arylová skupina, použitým v tomto textu jako samostatná skupina nebo jako část jiné skupiny, se míní případně substituované homocyklické aromatické skupiny, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu obsahuj ící 1 nebo 2 kruhy a dále obsahující 6 až 12 atomů uhlíku. Jako příklad těchto arylových skupin je možno uvést fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu a naftylovou skupinu. Jako příklad substituentů je možno uvést jednu nebo více, ve výhodném provedení tři až čtyři, nitroskupiny, alkylové skupiny uvedené výše a/nebo skupiny uvedené v části týkající se substituentů alkylových skupin. Ve výhodném provedení pode uvedeného vynálezu jsou těmito arylovými skupinami nesubstituovanéarylové skupiny áfiýdřoxýárylóvěskupiny.

Termínem karbocyklická skupina, použitým v tomto textu jako samostatná skupina nebo jako část jiné skupiny, se míní případně substituovaný, nasycený, částečně nasycený nebo aromatický homocyklický uhlovodíkový kruhový systém, i

jako je například cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo arylová skupina, popsané výše.

Termínem heterocyklická skupina nebo heterocyklo, použitým v tomto textu jako samostatná skupina nebo jako část jiné skupiny, se míní případně substituované, zcela nasycené nebo nenasycené, aromatické nebo ne-aromatické cyklické skupiny, které obsahují přinejmenším jeden heteroatom v přinejmenším jednom kruhu, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu monocyklické nebo bicyklické skupiny obsahující 5 nebo 6 atomů v každém kruhu.

Tyto heterocyklické skupiny mohou například obsahovat 1 nebo 2 atomy kyslíku, 1 nebo 2 atomy síry a/nebo 1 až 4 atomy dusíku v kruhu. Každá heterocyklická skupina může být napojena prostřednictvím libovolného uhlíkového atomu v tomto, kruhovém systému. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou těmito skupinami heterocyklické skupiny dále uvedeného obecného vzorce, které mohou být napojeny prostřednictvím libovolného atomu v tomto kruhovém systému :

/CH₂-(CH₂)_r

HN T \ / ch₂—ch₂ ve kterém :

r znamená 0 nebo 1, a \ T. představuje -O- ,^-S- .., -N-R³..nebo -CH-R³, = . .. . .

kde R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, í “j arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu;

Jako konkrétní příklad těchto heterocyklických skupin je 4 možno uvést následující skupiny : thienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, azepinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-alkylpiperazinylová skupina, 4-alkylpiperidinylová skupina, 3-alkylpyrrolidinylová skupina, oxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thíofenylová skupina, pyridazinylová skupina, thiazolylová skupina, triazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, 1,4-dioxanylová skupina, benzoxadiazolylová skupina a benzofurazanylová skupina. Jako ^příklad substituentů. je možno uvést jednu nebo více alkylových skupin uvedených výše a/nebo jednu nebo více skupin uvedených v části týkající se substituentů alkylových skupin.

Termínem halogen, použitým v tomto textu jako v· samostatná skupina nebo jako část jiné skupiny, se míní chlor, brom, fluor a jod.

Termínem acylová skupina, použitým v tomto textu jako samostatná skupina nebo jako část jiné skupiny, se míní zbytek vytvořený odstraněním hydroxylová skupiny ze skupiny -COOH organické karboxylová kyseliny. Jako příklad těchto acylových skupin je možno uvést alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu nebó kárbocykló- něbó heterocyklokarbonylovou skupinu. Termínem acyloxy skupina, použitým v tomto textu jako samostatná skupina nebo jako část jiné skupiny, se míní acylová skupina uvedená ve výše uvedeném textu napojená prostřednictvím kyslíkové vazby (-0-).

V případě výše uvedených případně substituovaných skupin je možno uvést konkrétní příklady určitých substituentů, aniž by se tím ze souboru těchto případných substituentů vylučovaly jiné další subštitučhí skupiny. Například hydroxyalkylová skupina, kterou je uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným nasyceným uhlovodíkovým řetězcem obsahující přinejmenším jednu hydroxyskupinu jako substituent, může obsahovat případně jeden nebo více dalších substituentů.

Výše uvedeným termínem thiolová chránící skupina, který byl použit v tomto textu, se míní skupina, kterou je možno odštěpit od síry za vzniku thiolové skupiny, aniž by došlo k narušení zbývající části této molekuly.

Termínem bioaktivní skupina a bioaktivní část, který byl použit ve shora uvedeném textu, se míní skupina, která je schopna fungovat jako metabolický substrát, •f katalyzátor nebo inhibitor, nebo která je schopna se zachytit na vybraném místě daného subjektu, například prostřednictvím své afinity na specifický receptor.

Termínem spojující skupina, který byl použit ve shora uvedeném textu, se míní skupina, která samotná nebo společně s jedním nebo více ostatními skupinami, kovalentně váže bioaktivní skupinu na zbytek sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu.

K vytvoření stabilních sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno použít celé řady substituentů těchto ligandů.

Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno připravit postupy ilustrovanými v následujících reakčních schématech 1, 2 a 3 nebo postupy analogickými a popsanými v následujících příkladech.

Reakční schéma 1

,»VA

Reakční schéma 3 h₂n

NH(chrán.) (Uchrán.) + (^ΠΙ>

(IX)

(VI) (VI) + (HI)

-D(VII) (I)

- 15 Ve výše uvedených schématech j sou ilustrovány obecné postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného ***' vynálezu.

Jestliže^-se postupuje podle reakčního schéma 17 potom se reakce A provádí tak, že se do kontaktu uvádí sloučenina obecného vzorce I s přibližně dvěma nebo více molárními ekvivalenty halogenketonu obecného vzorce III (ve kterém X představuje halogen) za vzniku diketonu obecného vzorce IV. Sloučeninu obecného vzorce I je možno potom připravit reakcí B, při které se přemění ketoskupiny ve sloučenině obecného vzorce IV na hydrazonové skupiny takovými metodami, jako je zpracování se substituovaným hydrazinem.

V alternativním provedení, které je zobrazeno na reakčním schématu 2, se při provádění reakce C uvádí sloučenina obecného vzorce II do kontaktu s přibližně ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém X znamená atom halogenu (ve výhodném provedení podle vynálezu je tímto halogenem chlor), výhodně v přítomnosti terciárního aminu, jako je například diisopropylethylamin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Takto získanou sloučeninu obecného vzorce VI je potom možno uvést do kontaktu při provádění reakce D s halogenketonem obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII. V tomto případě se ketoskupina sloučeniny obecného vzorce VII převede při provádění reakce E na hydrazonovou skupinu, přičemž se použije stejné metody jako byla popisována ve shora . uvedeném, textu v souvislosti, s. reakcí B. vedoucí k přípravě sloučeniny obecného vzorce I.

Vzhledem k tomu, že sloučenina obecného vzorce II obsahuje dvě koncové skupiny, je v některých případech vhodné chránit jednu z těchto skupin za účelem provedení přednostní reakce na nechráněné aminoskupině. Podle jiné alternativní metody podle uvedeného vynálezu je takto možno použít sloučenin obecného vzorce 1^^^. Podle této další alternativní metody postupu podle uvedeného vynálezu, která je znázorněna na reakčním schématu 3, se při provádění reakce F uvádí do kontaktu sloučenina obecného vzorce Uchraň ^se sloučeninou obecného vzorce III v přibližně ekvimolárním poměru za vzniku monoketonu obecného vzorce VIII. Ketoskupina této sloučeniny obecného vzorce VIII se potom převede pomocí reakce G na hydrazonovou skupinu, přičemž se použije stejné metody, která je popisována výše v souvislosti s provedením reakce B, a vznikne sloučenina obecného vzorce IX. Takto získaná sloučenina obecného vzorce IX se potom zbaví chránící skupiny při provedení reakce H, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VI, která se použije pro další postup. Tuto sloučeninu je potom možno uvést do kontaktu s halogenketonem obecného vzorce III, , přičemž při této reakci se získá sloučenina obecného vzorce

VII, načež následuje další reakce E, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, což se provede stejným způsobem jako bylo uvedeno výše.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, viz například metoda podle publikace Pfleiderer a kol., Liebigs Ann. Chem., 99, 3008 (1966).

Kromě toho je třeba uvést, že sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit tak, že do ligandu získaného při provedení posledního reakčního stupně je možno snadno inkorporovat libovolnou skupinu R reakcí monooximu s hydrazinem, který obsahuje tuto požadovanou skupinu R.

17.. Toto provedení je zejména výhodné v případech, kdy skupina

R se nesnadno syntetizuje nebo je příliš labilní a mohla by ^r se rozkládat, jestliže by se inkorporovala do tohoto ligandu v některém z předchozích stupňů.

Při provádění všech výše uvedených reakcí, popsaných podrobně výše, pro přípravu sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno chránit takové skupiny, jako je například sírová skupina, aminová skupina a ketonová skupina, což je možno provést v libovolném vhodném stadiu během provádění uvedených reakčních postupů, a potom odstranit chránící skupiny z takto získaných chráněných produktů obvyklými metodami.

Podle uvedeného vynálezu jsou výhodné takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých n, nl a m2 znamenají 0, takže Q znamená skupinu (C(RR)_m^; R a R* * představují každý nezávisle atom vodíku nebo alkýlovou^tf skupinu, zejména nesubstituovanou alkylovou skupinu, jako je například methylová skupina; a přinejmenším jeden substituent R představuje atom vodíku.

Zejména výhodné jsou podle uvedeného vynálezu takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Q znamená skupinu (CH₂)₂ nebo (CH₂)₃; zbývající skupiny R a R* představují skupinu CH₃; G je skupina OH nebo NH₂, a G znamená skupinu NH₂, NHCH₃, NHC₆H₅ nebo NHC(O)C₆H₅.

Výhodné spojovací skupiny,a výhodné -skupiny R^a,budou........

diskutovány v dále uvedeném textu. í

Sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu Ý je možno použít jako ligandů k přípravě kovových komplexů, které rovněž náleží do rozsahu uvedeného vynálezu.

Tyto kovové komplexy podle uvedeného vynálezu je možno připravit komplexační reakcí sloučeniny obecného vzorce I s radioaktivním nebo ne-radioaktivním kovem, včetně kovů, jejichž atomové číslo je 22-31, 39-49 nebo 73-82, zejména je vhodné rhenium nebo technecium, přičemž ve výhodném provedení se tato komplexační reakce provádí za bazických podmínek.

Jako příklad metody vedoucí k přípravě kovového komplexu podle uvedeného vynálezu je možno uvést postup, při kterém se komplex nebo sůl požadovaného kovu v požadovaném oxidačním mocenství a obsahující jeden nebo více snadno vyměnitelných (to znamená labilních) ligandů (například H₂0, halogen, zejména je to chlor, N0^~ nebo cukry) smíchá s ligandem nebo ligandy podle uvedeného vynálezu při hodnotě pH vhodné pro přípravu požadovaného komplexu. Labilní ligand se vytěsní z kovu a nahradí se ligandem nebo ligandy podle uvedeného vynálezu, čímž vznikne kovový komplex podle uvedeného vynálezu.

Tyto metody je možno ilustrovat následujícím způsobem ;

(Met)(Lig_lab)₄ + (Lig_vyn) -> (Met)(Lig_vyn) + 4 (Lig_lab) ’ ..............- - ....... - -₍₁₎ přičemž v této rovnici :

Met znamená kov o požadovaném oxidačním mocenství,

Ligj_ab je labilní ligand, jako je například H₂0, Cl”, Br”, F” nebo NO^^-, a &Vyn j'lxg3-FlÓ pOÓj-G uVCCiCncho VjTicIIgZlI .

(Met)OCl₄'+ (Lig_vyn) -> (Mex)O(Lig_vyn) + 4 Cl* (2) (Mex)0₂(Lig_mono)₄ + (Lig_vyn) ->

(Met)0₂(Lig_vyn) + 4 (Lig_mono) (3) kde Lig_mono J^e monodentátní ligand, jako je například pyridin, halogen, fosfin nebo amin.

(Met)(Lig_bi)₂ + (Lig_vyn) -—> (Met)(Lig_vyn) + 2 (Lig_bi) (4) nebo (Met)O(Lig_bi)₂ + (Lig_vyn) -> (Met)O(Lig_yyn) + 2 (Lig_bi) (5) kde Lig_b^ znamená bidentátní ligand, jako je například cukr, diol, bisamin, bipyridin nebo fosfin, přičemž pro každou z výše uvedených reakcí (1) až (5) se použije vhodného vyrovnání náboj ů.

V alternativním provedení se kovové komplexy podle t uvedeného vynálezu připraví z kovu, jehož oxidační stav je odlišný od oxidačního stavu v požadovaném komplexu. Jako příklad je možno uvést metodu, při které se použije buďto redukčního Činidla nebo oxidačního činidla (v závislosti na oxidačním stavu použitého kovu a oxidačním stavu požadovaného konečného produktu), které se přidají do reakční směsi obsahující kov, čímž se dosáhne úpravy kovu do požadovaného oxidačního stavu. Toto oxidační činidlo nebo redukční činidlo je možno případně použít k přípravě meziproduktu komplexu v požadovaném oxidačním stavu, ovšem obsahujícího labilní ligandy, které se potom nahradí požadovaným chelatačním ligandem podle uvedeného vynálezu, nebo je možno oxidační činidlo nebo redukční činidlo přidat do reakční směsi obsahující kov společně s požadovaným ligandem k dosažení změny na požadovaný oxidační stav a tímto způsobem provést chelataci s požadovaným kovem v jediném stupni.

Jako příklad kovových komplexů podle uvedeného vynálezu je možno uvést komplexy následujícího obecného vzorce I_komplex :

ve kterém :

R a R* představuje stejné skupiny, které již byly definovány výše, a

M může představovat radioaktivní nebo ne-radioaktivní kov, který může případně obsahovat další ligand nebo ligandy

ΙΟ

V a/nebo V na neobsazených koordinačních mísxech tohoto kovu.

O v

Mezi G a G xéxo formace komplexu může býx vyxvorena vodíková vazba. Tímxo způsobem se zvýší sxabilixa XohoXo komplexu vzhledem ke komplexu s nenavázanými vodíkovými vazbami. V xěchxo komplexech se ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu používá radioakxivních kovů, jako je například Xechnecium. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu, v případech, kdy M znamená rhenium nebo Xechnecium, může býx čásx obecného vzorce :

W¹ \l/

M

W² znázorněna j ako :

O \ll/

M

Z \ nebo

O \ll/

M

Zll\ o

Mezi další vhodné koordinační ligandy V a V použixelné pro přípravu xěchxo komplexů je možno zařadix mono-, di- nebo XridenXáXní ligandy, kxeré po kombinování s ligandy obecného vzorce I Xvoří neuXrální kovové komplexy, zejména s Xechneciem neboxe' rheniem? kde tento' kov jeve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu v oxidačním sXavu +5, přičemž ovšem xímxo není rozsah uvedeného vynálezu nijak omezen.

.Kovové komplexy podle uvedeného vynálezu je možno použít jako diagnostická a/nebo terapeutická činidla. Tímto 7 způsobem poskytuje předmětný vynález metodu diagnózy výskytu a/nebo stavu onemocnění, přičemž při této metodě se tento kovový komplex podle uvedeného vynálezu podá subjektu potřebuj ícímu tuto diagnózu nebo léčení. Tyto kovové komplexy podle uvedeného vynálezu je možno podávat libovolným vhodným způsobem, jako je například orální podávání, parenterální podávání (například intravenózní, í intraperitoneální, intramuskulární nebo subkutánní), nebo f jakoukoliv jinou libovolnou vhodnou metodou. Například je možno uvést, že komplexy podle uvedeného vynálezu je možno danému subjektu podávat ve formě tobolky nebo pomalou infuzní intravenózní injekcí.

Podávané množství se zvolí podle uvažovaného použití tohoto činidla, přičemž tímto účelem použití může být diagnostické zobrazení sledovaného orgánu nebo místa v daném subjektu nebo tímto účelem použití může být požadovaný radioterapeutický účinek, který se provede metodami všeobecně známými podle dosavadního stavu techniky.

Například je možno uvést, že používané dávky se pohybují v rozmezí od asi 30 do přibližně 200 mCi rhenia (v případě radioterapeutického použití) nebo v rozmezí od asi 10 do přibližně 60 mCi technecia (v případě zobrazení orgánu nebo místa v daném subjektu). Tímto uvažovaným subjektem při provádění výše uvedených postupů podle uvedeného vynálezu je ve výhodném provedení savec, jako například domácí zvíře, například pes, kočka, kůň nebo-další podobná zvířata, ovšem · -^ ve výhodném provedení podle vynálezu je tímto savcem člověk.

Podle použitého kovu a ligandu mohou být komplexy podle uvedeného vynálezu použity například jako zobrazovací 4 *;

činidla vhodná pro zobrazení orgánů, jako jsou například srdce nebo mozek (v případě tohoto použití komplex prostupuje hematoencefalickou bariéru), nebo pro zobrazování hepatobiliárního systému. Komplexy podle uvedeného vynálezu jsou zejména vhodné v případech, kdy jsou připojeny na biolokalizační zbytek, přičemž v těchto případech se používají pro zobrazování hypoxické tkáně a jako terapeutická činidla, jako jsou například cytotoxiny hypoxické tkáně, nebo jako radiosenzitizační činidla.

Kovové komplexy, které mají permeabilitu buněčnými membránami větší než je permeabilita sacharózy, jako jsou například kovové komplexy podle vynálezu, které obsahují zbytek lokalizující hypoxii, představují jedno z provedení diagnostických nebo terapeutických metod podle uvedeného vynálezu. Buněčná permeabilita představuje vlastnost buněčné membrány, která je charakterizována mobilitou vnější molekuly (permeabilní látky) ve vztahu ke vnější struktuře membrány, viz Stein, Transport and Diffusion Across Cell Membrane“ , New York Academie Press lne. (1986); Kotyk a kol. Biophysical Chemistry of Membrane Functions, Chichester, Velká Británie : John Wiley & Sons (1988). Molekuly, pro které jsou tyto membrány permeabilní, jsou schopné proniknout touto membránou a dostat se do prostředí na opačné straně této membrány. Tuto buněčnou permeabilitu je možno stanovit metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, jako je například metoda popsaná v patentové přihlášce Spojených států amerických č. Ó8/Ó547Í2O, podaná 27. dubna Ϊ993, autor Linder á kol., která je zde uvedena jako odkazový materiál.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou uvedenými komplexy takové látky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I komplexně spojenou s radionuklidem, jako je například xechnecium nebo rhenium.

' ία.· ··.*!

Rhenium představuje vhodný prvek k přípravě radioterapeutického činidla. Podle uvedeného vynálezu se obvykle používá některého z radionuklidů rhenia Re-186 nebo Re-188 nebo směsi těchto radionuklidů, přičemž tato směs může obsahovat rovněž i Re-185 a/nebo Re-187. Přípravu komplexů podle uvedeného vynálezu, ve kterých je použitým kovem rhenium, je možno provést za použití rhenia v oxidačním stavu +5 nebo +7. Jako příklad sloučenin, ve kterých je rhenium v oxidačním stavu Re(VII) je možno uvést NH₄ReO₄ nebo KReO₄. Sloučeniny, ve kterých je rhenium v oxidačním stavu Re(V), jsou k dispozici například ve formě [ReOCl₄](NBu₄), [ReOCl₄](AsPh₄), ReOCl₃(PPh₃)₂ a jako ReO₂(pyridin)₄ ⁺ (kde Ph je fenyl a Bu je.n-butyl). Podle uvedeného vynálezu j e možno rovněž použít i j iných rheniových reakčních látek, jako je například nosičové rhenium, které je schopno vytvořit komplex rhenia. Tímto výše uvedeným termínem nosičové rhenium se míní to, že použitá sloučenina rhenia obsahuje ne-radioaktivní rhenium o koncentraci > 10 M.

Zejména vhodným diagnostickým zobrazovacím činidlem je Xechnecium. Tímto použitým techneciem je ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jeden nebo více radionuklidů ^^^mTc, ^^^mTc nebo ^^^mTc. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se pro medicínské účely pro zobrazování orgánů používá ^^^mTc. V běžně používaných gama-snímacích zařízeních je jeho 140 keV *f-foton -ideální ·-pro tyto účely. Tento radioisotop má krátký poločas rozpadu »· (6 hodin), což je vhodné z hlediska dosimetrie pacienta.

Tento radioisotop ^^^mTc je snadno dostupný při vynaložení / relativně nízkých nákladů za použití běžně komerčně dostupných generačních systémů ^^Mo/^^^mTc. Postup přípravy komplexů podle uvedeného vynálezu, ve kterých je použitým kovem technecium, je možno provést za použití technecia ve formě technecistanového iontu. V případě ^yymTc je možno technecistanový ion ve výhodném provedení získat z běžně komerčně dostupných generačních systémů technecia 99m : výchozí isotop/produkt přeměny, přičemž toto technecium je v oxidačním stavu +7: Postup vytvoření technecistanového iontu za použití tohoto typu generačního systému je z dosavadního stavu techniky všeobecně dobře známý, přičemž je popsaný v patentech Spojených států amerických č.

369 121 a 3 920 995. Tyto generační systémy je možno obvyklým způsobem eluovat slaným roztokem, přičemž uvedený technecistanový ion se získá ve formě sodné soli. Uvedený technecistanový ion je možno rovněž získat z radioaktivního technecia produkovaného v cyklotronu za použití běžně známých metod podle dosavadního stavu techniky.

Příprava komplexu technecia se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí tak, že se smíchá technecistanový ion v normálním slaném roztoku se vhodným ligandem. K úpravě hodnoty pH na hodnotu vhodnou pro značení tohoto ligandu je možno použít vhodného pufru nebo fyziologicky přijatelné kyseliny nebo báze. Tato vhodná hodnota pH se mění v závislosti na povaze tohoto ligandu. Například je možno uvést, že v případě ligandu obecného vzorce I se vhodná hodnota pH pohybuje v rozmezí od přibližně 5,5 do přibližně 9,5, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je tato hodnota v rozmezí od 7,0 do 8,5. K provedení chelatace s ligandem je možno rovněž přidat zdroj redukčního činidla, čímž se dosáhne snížení oxidačního stavu technecistanového iontu na oxidační stav Tc(V). Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako redukčního

činidla používá cínatého iontu, přičemž tento ion je možno zavést ve formě cínaté soli, jako je například chlorid cínatý, fluorid cinatý, vínah cínatý, cínaté soli diethylentriaminpentaoctové kyseliny nebo citronan cínatý, nebo podobné jiné látky. Tato reakce se ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu provádí ve vodném prostředí nebo ve vodno/alkoholové směsi, při teplotě místnosti nebo přibližně při teplotě místnosti a po reakční dobu v rozmezí od asi 1 minuty do asi 1 hodiny. Redukční činidlo je ve výhodném provedení podle vynálezu přítomno v koncentraci asi 5 až 50 gg/ml. Použitý ligand je ve výhodném provedení přítomen v koncentraci v rozmezí od asi 0,5 miligramu až asi 2 miligramy/mililitr. Případně je možno přidat ko-ligandy V a V , což již bylo diskutováno ve výše uvedeném textu.

V alternativním provedení je možno komplexy technecia podle uvedeného vynálezu připravit ligandovou výměnou. Labilní Tc(V) komplex je možno připravit redukcí TcO^ v přítomnosti ligandu, který tvoří labilní komplex technecia, jako je například ethylenglykol, manítol, nebo hydroxy-karboxylátové ligandy jakými jsou glukoheptonátový ligand, glukonátový ligand, citronanový ligand, malátový ligand nebo vínanový ligand, při hodnotě pH vhodné pro výměnu použitého ligandu (obvykle v rozmezí od 5 do 8). Rovněž je možno přidat redukční činidlo, jako jsou například cínaté soli popisované výše, čímž se dosáhne tvorba labilních redukovaných komplexů technecia s těmito výměnnými ligandy. Tento redukovaný komplex technecia se potom-smísí s konečným požadovaným ligandem při vhodné požadované hodnotě pH (jak již bylo uvedeno výše). Uvedený labilní výměnný ligand se nahradí na kovu požadovaným konečným ligandem, čímž se dosáhne vytvoření komplexu technecia podle uvedeného vynálezu.

Podle uvedeného vynálezu jsou výhodné takové kovové komplexy, které jsou odvozené od výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu, uvedených ve výše uvedeném textu jako výhodné sloučeniny obecného vzorce I, které jsou komplexně spojené s kovem, podle nejvýhodnějšího provedeni uvedeného vynálezu se rheniem nebo techneciem. Výhodné jsou podle uvedeného vynálezu ligandy, které tvoří jeden typ neutrálních komplexů. Jako příklad těchto komplexů je možno uvést komplexy následuj ícího obecného vzorce :

“1 ve kterém M znamená technecium.

I když jsou podle uvedeného vynálezu výhodné kovové komplexy obsahující jednu nebo více bioaktivních skupin, které budou podrobněji popisovány v následujícím textu, jsou podle uvedeného vynálezu rovněž výhodné komplexy, které postrádají' tyto skupiny, přičemž tyto komplexy jsou' vhodné' pro zobrazování průtoků v daném subjektu nebo orgánů tohoto subjektu. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou vhodné takové komplexy, které postrádají bioaktivní skupinu nebo bioaktivní skupiny, které se připraví z lipofilních ligandů vhodných pro zobrazení srdce, mozku

- -28 nebo hepatobiliárního systému, nebo z aniontových nebo kationtových skupin vhodných pro zobrazení renální nebo hepatické funkce.

Bioaktivní skupina R^a sloučenin podle uvedeného vynálezu je schopna fungovat jako metabolický substrát, katalyzátor nebo jako inhibitor, přičemž je možno využít tyto funkce například pro podporování vytěsnění tohoto komplexu ze tkáně, která není cílovou tkání, nebo je tato skupina schopná se přednostně zachycovat na vybraných místech daného subjektu, jako například tím, že projevuje afinitu pro celulární rozpoznávací místo, jako je například receptor, enzym nebo transportní_,mechanizmus, nebo obsahuje reaktivní skupiny pro adování na proteiny, nebo projevuje schopnost lokalizace ve tkáni v důsledku jiného biochemického procesu. Do rozsahu uvedeného vynálezu proto patří komplexy, ve kterých je vázána jedna nebo více bioaktivních skupin na zbytek tohoto komplexu, který si zachovává při vytvoření těchto vazeb svoji bioaktivní schopnost.

Jako konkrétní příklad těchto bioaktivních skupin je možno uvést amfetaminy, barbituráty, sulfonamidy, monoaminoxidázové substráty a inhibitory, hormony, enzymy, lipidy, ligandy pro buněčné membránové receptory, antihypertenzíva, neurotransmitéry, aminokyseliny a oligopeptidy, radiosenzitizéry, steroidy (jako je například estrogen nebo estradiol), monoklonální nebo polyklonální -protilátky nebo fragmenty-těchto látek, sacharidy (jako jsou například deriváty glukózy), mastné kyseliny, substráty pro muskarinni receptory (jako je , například 3-chinuklidinylbenzylát), substráty pro dopaminové receptory (jako je například spiperon), biotin, peptidy a proteiny, které se vážou na specifické receptory, substráty pro benzodiazepinové receptory a zbytky lokalizující hypoxii.

Komplexy podle uvedeného vynálezu obsahující bioaktivni skupiny jsou výhodné z toho důvodu, že využívají vlastností jednotlivých konkrétních biochemicky aktivních skupin, jako je například schopnost vázání se na receptor, metabolické vlastnosti, a podobně, za účelem dosažení zobrazení nebo léčení tohoto konkrétního místa nebo funkce. Tyto komplexy, zejména komplexy, ve kterých je použitým kovem ^^^mTc, představují vysoce efektivní látky používané jako zobrazovací činidla, se kterými je relativně snadné zacházet a aplikovat je, přičemž tyto látky jsou charakteristické kovalentní vazbou mezi radionuklidovým komplexem a bioaktivni skupinou a současně si v podstatě zachovávají svoje zachycovací vlastnosti volné bioaktivni skupiny. Jako příklad těchto diagnostických použití komplexů podle uvedeného vynálezu je možno uvést zobrazování hypoxické tkáně, například v srdci, mozku, plicích nebo v tumorech, zobrazování mozku a plic v případech, kdy uvedenou bioaktivni skupinou je lipofilní sloučenina obsahující aminový zbytek, jako je například amfetamin, dále zobrazování mozku, srdce nebo tumorů v případech, kdy bioaktivni skupinou je zbytek cukru (jako je například derivát glukózy), dále zobrazování srdce v případech, kdy bioaktivni skupinou je mastná kyselina, zobrazování steroidových receptorových⁷ míst'v případech; kdy bioaktivni skupinou je steroid (jako například estrogen pro zobrazování karcinomu prsu) a zobrazování místa infekce v případech, kdy bioaktivni skupinou je chemotaktický peptid s afinitou typu afinity na krevní buňky, který se lokalizuje na místě infekce, přičemž ovšem tento výčet nijak neomezuje rozsah

3Q_možného diagnostického využití komplexů podle uvedeného vynálezu.

Kromě toho je nutno uvést, že kromě diagnostických činidel patří do rozsahu uvedeného vynálezu stabilní pevně vázané komplexy pro radioterapeutické indikace, jako jsou například indikace uvedené v patentu Spojených států amerických č. 4 871 836. Například je možno uvést, že komplexy rhenia podle uvedeného vynálezu, které obsahují estradioly, je možno použít pro léčení karcinomu prsu.

V souvislosti s tím, že je známo, že hypoxická tkáň je přítomna v tumorech, jsou pro radioterapii rovněž vhodné komplexy rhenia podle uvedeného vynálezu, ve kterých bioaktivnl skupinou je zbytek lokalizující hypoxii. Tyto komplexy podle uvedeného vynálezu, u nichž je použitým kovem rhenium a které se používají při radioterapii, se ve výhodném provedení aplikují injekčně do lidského organizmu a potom se ponechají koncentrovat na požadovaném místěn Tímto způsobem se dosáhne zaměření tohoto radionuklidu na> požadované místo 's velkou specifitou. K radioterapeutickému účinku dochází na takových místech, na kterých se vyskytuje dostatečné množství vzájemně působících míst (jako jsou například receptory estrogenu nebo hypoxická tkáň), čímž se vytvoří terapeutická úroveň radionuklidu v dané oblasti potřebující ošetření.

V případě, že uvedenou bioaktivní skupinou R^a je steroid, potom se podle uvedeného vynálezu pokládá za samozřejmé, že. je. možno.použít buďto , steroid .j ako . takový., substituovaný steroidový derivát nebo ne-steroidní derivát, s tou podmínkou, že zvolená skupina R^a projevuje afinitu na daný steroidový receptor. Například je možno uvést, že tato skupina R^a může představovat steroid estradiol vzorce :

Tato estradiolová skupina může být navázána na zbytek komplexu prostřednictvím libovolné přístupné polohy v molekule, ovšem ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je vázána prostřednictvím spojovací skupiny £k libovolnému atomu v kruhu B nebo libovolnému atomu v kruhu

D. Kromě toho je třeba uvést, že tato molekula estradiolu může být substituována na přístupné poloze jednou skupinou nebo více skupinami R, kde R má stejný význam jako bylo uvedeno shora. V alternativním provedení může být steroidní /molekula nahrazena ne-steroidním diolem projevujícím známou .afinitu na estrogenový recept or, jako je například skupina vzorce :

ve kterém (A) a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora.

x~3.2_V případě, že touto bioaktivní skupinou je substrát pro muskarinní receptor, potom částí -(A)p-R^a uvedeného komplexu je ve výhodném provedení skupina :

I II

HO—C—C—OR⁴

I (A)p- _; ve kterém :

(A)p a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

R⁴ znamená terciární nebo kvarterní amin, jako je například 3-chinuklidinol nebo substituovaný

3-chinuklidinol, nebo následující sloučeniny :

pirenzepin

Uvedenou spojovací skupinou nebo spojovacími skupinami (A)_n sloučenin podle uvedeného vynálezu, v případě, že je tato skupina přítomna nebo skupiny přítomny (to znamená v situaci, kdy £ je větší než nula), může být libovolná jedna část nebo více částí, které slouží k fyzickému oddělení, nebo k isolování jiného druhu, bioaktivní skupiny od zbytku této sloučeniny obecného vzorce I nebo komplexu této sloučeniny. Přítomnost této spojovací skupiny nebo spojovacích skupin může přicházet v úvahu například v těch případech, kdy by bioaktivní skupina mohla být inhibována ve svém účinku zbytkem komplexu. Při zvažování možností, které různé spojovací skupiny použít, se podle vynálezu předpokládá, že hodnotou p. může být libovolná vhodná hodnota ;v závislosti na struktuře požadovaného zvoleného komplexu.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je £ 20 a nej výhodněji je tato hodnota £ s 10.

Jako příklad spojovacích skupin, které je možno použít jako samotné (to znamená v případech, kdy £ je jedna), nebo společně sdružené za vzniku přímého řetězce nebo rozvětveného řetězce (to znamená v případech kdy £ je větší než jedna), přičemž mohou být tyto skupiny napojeny na zbytek ligandů svým libovolným koncem, je možno uvést následující skupiny : -CH2- , -CHR⁵- , -CR⁵R⁵- , -CH=CH- , -CH=CR⁵- , -CR⁵=CR⁵- , -OC- , cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina (jako je například p-fenylenová skupina nebo hydroxysubstituovaná p-fenylenová skupina) ,' hětě'rócýkl'ičkáskupina, kyslíková skupina; sírová skupina, -C(0)- , -NH- , -HC=N , -CR⁵=N- , -NR⁵- a -CS- , kde R⁵ a R^ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus obsahující, kyslík, halogeny, hydroxyskupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu.

3.4...-.

V případě, že je skupina nebo skupiny (A) přítomna Ir nebo přítomny, přičemž jsou navázány na zbytek ligandu svým libovolným koncem, potom ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu představují alkylovou skupinu, oxo-alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkylamidovou skupinu, alkylamidovou skupinu, alkylaminovou skupinu a (alkylamin)alkylovou skupinu.

Nejvýhodnějšímí skupinami (A)p jsou podle uvedeného vynálezu skupiny (připojené na zbytek ligandu z libovolného konce) vybrané ze souboru zahrnujícího : -(CH₂)^_5(zejména methylová skupina nebo ethylová skupina),

-ch₂-ch=ch-ch₂- , -(CH₂)₁₂-C(O)-NH-(ch₂)₁₃- ,

-c₆h₅-(ch₂)₁_₂, -(ch₂)₁_₂-ch(oh)-ch₂- , -(CH₂)-O- , -CH₂CH(0H)CH₂0CH₂- , -CH₂-C(O)-NH-CH-C₆H₅- , -ií

-(A’-O-A”)₁_₃ a -(A’-NH-A”)₁_₃ , ve kterých A’ a AM představují stejné nebo rozdílné alkylové skupiny nebo arylové skupiny a CgH^ představuje p-fenylenovou skupinu.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží kity neboli soupravy pro přípravu kovových komplexů podle uvedeného vynálezu. Komplexy podle uvedeného vynálezu je vhodné připravovat na místě použití nebo v blízkosti tohoto místa použití. Integrální součástí uvedeného vynálezu je jednonáplňový kit nebo vícenáplňový kit, který potřebuje všechny složky potřebné k přípravě komplexů podle uvedeného • vynálezu kromě samotného radionuklidového iontu.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu obsahuje jednonáplňový kit ligand obecného vzorce I a zdroj farmaceuticky přijatelného redukčního činidla, jako je například cínatá sůl. Podle nejvýhodnějšího provedení je kromě toho kit doplněn pufrem obsahujícím farmaceuticky přijatelnou kyselinu nebo bázi k úpravě hodnoty pH na požadovanou hodnotu pro přípravu komplexu, jak bylo shora uvedeno. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je obsah tohoto křtu v lyofilizované formě. Podle uvedeného vynálezu může jednonáplňový kit obsahovat případně výměnné ligandy, jako je glukoheptonátový ligand, glukonátový ligand, manitolový ligand, malátový ligand, citrátový ligand nebo vínanový ligand, přičemž může rovněž obsahovat reakční modifikátory, jako je například diethylentriaminpentaoctovou kyselinu nebo ethylendiamintetraoctovou kyselinu. Rovněž je možno použít další aditiva, jako jsou například solubilizátory (například a-, β- nebo Ύ-cyklodextrin), antioxidanty (jako je například kyselina askorbová), plnící přísady (jako je například chlorid sodný), přičemž tato aditiva se používají ke zlepšení radiochemické čistoty a stability konečného produktu nebo napomáhají k přípravě tohoto kitu.

Ve výhodném provedeni podle uvedeného vynálezu obsahuje vícenáplňový kit v jedné náplni potřebné složky k přípravě labilního radionuklidového komplexu [zejména Tc(V)], který byl popsán výše, kromě samotného radionuklidu, to znamená výměnný ligand a farmaceuticky přijatelné redukční činidlo, jako je například cínatá sůl. Množství a typ výměnného ligandu a množství a typ použitého redukčního činidla a pufru jě možno zvolit na základě' povahy tohoto výměnného komplexu, který je třeba připravit. Ligand obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je obsažen ve druhé náplni, stejně jako případně přítomná aditiva, jako jsou například pufry vhodné k úpravě hodnoty pH na optimální hodnotu.

-- 3.6

Jednonáplňový kit podle uvedeného vynálezu je připraven k použití po přídavku radionuklidového iontu, jako je například technecistanový ion. Vícenáplňový kit je připraven k použití po přídavku radionuklidového iontu, jako je například technecistanový ion, do náplně obsahující výměnný ligand a redukční činidlo a po vyčkání vhodného časového intervalu k přípravě labilního komplexu, přičemž obsah této náplně se přidá ke druhé náplni obsahující zdroj požadovaného ligandu. Po proběhnutí časového intervalu v rozmezí od asi 1 minuta do asi 60 minut se vytvoří komplex podle uvedeného vynálezu. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou obsahy obou náplní tohoto vícenáplftového kitu lyofilizovány. Jak již bylo uvedeno v souvislosti s jednonáplňovým křtem, je možno ke zlepšení radiochemické čistoty a stability konečného produktu nebo k napomáhání přípravy tohoto kitu, použít i v tomto případě různá aditiva.

V alternativním provedení může vícenáplňový kit obsahovat požadovaný ligand v jedné náplni a zdroj redukčního činidla, jako je například cínatý ion, ve druhé náplni. Do náplně obsahující ligand je možno potom přidat technecistanový ion a potom se přidá obsah druhé náplně k iniciování značení. Jak již bylo uvedeno výše, je možno množství a typ ligandu, pufr pH a redukční činidlo zvolit podle povahy požadovaného použitého ligandu. I v tomto případě je podle uvedeného vynálezu výhodné, jestliže obsahy obou. náplní jsou v lyofilizované formě. - í.

V souvislostí s uvedeným vynálezem je třeba uvést, že do rozsahu tohoto vynálezu patří rovněž i všechny *' stereoisomery sloučenin a komplexů podle vynálezu, ať již samotné (to znamená v podstatě prosté ostatních isomerů) nebo ve formě směsi určitých isomerů (například jako racemáty) nebo ve formě libovolných jiných směsí.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech jsou podrobněji popsána jednotlivá specifická provedení, podle uvedeného vynálezu, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1

Postup přípravy 2-hydrazon-lG-oximu 3,3,9,9-tetramethylj4,8-diazaundekan-2,10-dionu.

A. Postup přípravy 3-chlor-3-methyl-2-nitrosobutanu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 2-méťhýl-2-bút'eh *(v množství' 37 mililitrů/' což představuje 0,35 molu) a isoamyldusitan (v množství 39,0 mililitrů, což představuje 0,29 molu) ochlazen na teplotu -10 ’C na lázni chloridu uhličitého a suchého ledu. Potom byla přidávána po kapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková (v množství 35 mililitrů), což bylo prováděno při teplotě -5 °C po dobu

1 hodiny. Takto získaný zelený roztok byl potom promícháván po dobu dalších 30 minut. Vysrážený podíl pevné látky byl oddělen filtrací, promyt chladným ethanolem (o teplotě -20 °C, v množství 3 x 10 mililitrů) a částečně sušen pod proudem dusíku. Po usušení ve vakuu, což bylo prováděno po dobu 2 hodin, byl získán konečný produkt ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 21,8 gramu (55 %);

Teplota tání : 72 - 74 °C;

¹H NMR (CDC1₃) δ :

5,97 (1, IH), 1,68 (s, 3H), 1,65 (s, 3H),

1,50 (d, 3H).

B. Postup přípravy 3-brom-3-methyl-2-butanonu.

Podle tohoto provedení byl brom (v množství 450,gramů) v suchém chloridu uhličitém (200 mililitrů) přidáván po kapkách během intervalu 3 hodin do roztoku isopropylmethylketonu (258 gramů) v suchém.chloridu uhličitém (500 mililitrů). Teplota této reakční směsi byla udržována na 0 C, přičemž bylo zamezeno přístupu vlhkosti do této reakční nádoby. Po dokončení tohoto přídavku byla takto získaná reakční směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Chlorid uhličitý a další těkavé složky byly potom odstraněny odsáváním vakuovou vývěvou při teplotě v rozmezí 50 až 60 “C a vzniklá zbytková tmavá kapalina byla oddestilována zvýšením teploty na 100 až 110 °C za současného použití odsávací vývěvy. Takto získaná žlutá kapalina byla třikrát zpracována destilací za použití frakční kolony (15,24 centimetru), přičemž byla jímána frakce vroucí při teplotě v rozmezí od 139 °C do 142 °C. Výtěžek : 206 gramů;

Teplota varu ; 139 - 142 °C;

¹H NMR (CDC1₃) δ :

2,45 (s 3H), 1,85 (s, 6H).

(Lit. Pfleiderer, V.; Zondel, H. Leibigs Ann. Chem. 1966,

99, 3008).

C. Postup přípravy oximu N-(3-aminopropyl)-l-amino1,l-dimethyl-2-butanonu.

Podle tohoto postupu byl roztok obsahující sloučeninu A (v množství 20,3 gramu, což představuje 0,15 molu) v methanolu (250 mililitrů) přidáván po kapkách k promíchávanému roztoku 1,3-diaminopropanu (v množství 50 mililitrů, což je 0,60 molu) v methanolu (100 mililitrů), což bylo prováděno při teplotě 0 °C. Po dokončení tohoto přídavku byla získaná reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Použitý methanol byl odstraněn na rotačním odpařováku, načež byla přidána voda (100 mililitrů). Takto vzniklá bílá sraženina byla potom odstraněna odfiltrováním. Vzniklý filtrát byl nasycen chloridem sodným a extrahován dichlormethanem (5-krát po 100 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny, přičemž tento spojený podíl organických extraktů byl usušen bezvodým síranem hořečnatým a potom odpařen za sníženého, tlaku, čímž byl získán žlutý olej. Krystalizací z acetonitrilu byla získána bílá krystalická pevná látka.

Výtěžek : 12,96 gramu (50 %).

Teplota tání : 70 -72 °C;

Hmotové'spektrum (Cl) — - - . . .

Hmotové spektrum m/e (M + H)⁺ = 174;

¹H NMR (CDC1₃) 5 2,77 (ΐ, 2H),

1,63 (m, 2H),

1,48 (s, 3H),

2,48 (t, 2H), 1,24 (s, 6H).

D. Postup přípravy monoximu 4,8-diaza-3,3,9,9-tetramethylenundekan-2,10-dionu.

Podle tohoto provedení byly sloučenina’C (v množství 0,53 gramu, což je 3,06 mmolu) a sloučenina B (v množství 0,56 gramu, což představuje 3,39 mmolu) přidány k suspenzi obsahující bezvodý uhličitan draselný (v množství 0,47 gramu, což představuje 3,62 mmolu) v suchém dimethyiformamidu (2 mililitry). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. K této směsi byl dále přidán ether (30 mililitrů), načež byla takto získaná směs zfiltrována za účelem, odstranění .vysráženého podílu, pevných látek. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a výsledná polopevná látka byla triturována hexanem, čímž byl získán produkt ve formě bezbarvé krystalické pevné látky.

Výtěžek : 0,64 gramu (81 %) ;

Teplota tání : 71 - 72 °C;

Chromatografie v tenké vrstvě TLC (silikagel, dichlormethan : methanol v poměru 9:1):

R_f = 0,30;

^XH NMR (CDC1₃) δ :

1,24 (2s, 12H, gem-CH₃), 1,65 (m, 4H, NHCH₂CH₂),

1,86 (s, 3H, N(OH)CCH₃), 2,18 (s, 3H, COCH₃),

2,45 (t, 4H, NHCH₂);

Hmotové spektrum m/e . (M. +- H)⁺. =

258,.

E. Posxup přípravy 2-hydrazon-10-oximu 3,3,9,9-texramexhyl-4,8-diazaundekan-2,10-dionu.

Podle xohoto provedení byl roztok obsahující sloučeninu D (v množsxví 0,6 gramu, což předsxavuje 2,34 mmolu) a hydrazinhydráx (v množsXví 0,31 gramu, což je 4,70 mmolu) v exhanolu (3 mililiXry) promícháván při xeploxě mísxnosxi po dobu 18 hodin. Z takxo získané reakční směsi byl po odpaření rozpouštědla získán produkx ve formě bezbarvé krysxalické pevné láXky.

VýXěžek : 0,6 gramu (95 %);

Teploxa Xání : 125 - 126 ’C;

Chromatografie v tenké vrstvě TLC (silikagel, dichlormethan : methanol v poměru 8:2):

Rf = 0,21;

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 5 :

1,22	(2s, 12H, gem-CH3),	1,58	(m,	4H,	nhch2, ch2)
1,76	(s, 3H, N(NH2)CCH3),	1,86	(s.	3H,	N(OH)CCH3),
2,41	(m, 4H, NHCH2),	5,01	(s,	2H,	NNH2);

Hmotové spektrum : (M + H)⁺ = 272;

HRMS pro C₁₃H₃₀N₅O (M + H)⁺ :

vypočteno : 272,2540; nalezeno : 272,2457;

Analýza pro ^-Ι3^29^5θ θ ’ H₂0 · 0,14 hexan :

vypočteno : 58,12 % C 11,02 % H 24,49 % N náleženo”'⁷: 58,14 %C ' 11,Γ8 % H 24,39 %N-. Příklad 2

Postup přípravy 2-(2-mexhylhydrazon)-10-oximu 3,3,9,9tetramexhyl-4,8-diazaundekan-2,10-dionu.

______-.42--

I I

OH NHMe

Podle tohoto příkladu byl roztok obsahující sloučeninu D získanou postupem podle příkladu 1 (v množství 0,5 gramu, což představuje 1,95 mmolů) v methanolu (3 mililitry) zpracováván methylhydrazinem (v množství 0,17 gramu, což je 3,70 mmolů) a promícháván po dobu 15 hodin. Po odpaření těkavých podílů za použití vakua byl získán pastovitý produkt, který byl rozpuštěn v methanolu nasyceném kyselinou chlorovodíkovou (5 mililitrů). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno a výsledná pevná látka byla rekrystalována: ze směsi methanolu a etheru, čímž byla získána trihydrochloridová sůl produktu ve formě bezbarvé krystalické pevné látky.

Výtěžek : 0,42 gramu (75 %) ;

Teplota tání	: 175 - 177 °C.
1H NMR (D2O)	δ :
1,46 (s, 6H,	c(ch3)2),	1,55	(s,	6H,	C(CH3)2),
1,85 (s, 3H,	cch3),	2,06	(m,	2H,	ch2ch2ch2),
2,14 (s, 3H,	cch3),	3,01	(s,	3H,	nhch3),
3,-15 (m,-4H,	-NHCH2) . --		-	....	------- -

Hmotové spektrum (M + H)⁺ = 286;

HRMS pro C₁₄H₃₂N_SO (M + H)⁺ :

vypočteno : 286,2607; nalezeno : 286,2595;

Analýza pro	C14H31	n6o .	3 HC1 .	. 0,60 H20
vypočteno :	41,46	% C	8,75 %	H 17,27	%	N
nalezeno :	41,66	% C	9,13 %	H 17,11	%	N

26,22 % Cl 26,18 % Cl.

Příklad 3

Postup přípravy 2-(2-fenylhydrazon)-10-oximu 3,3,9,9tetramethyl-4,8-diazaundekan-2,10-dionu.

OH NHC₆H₅

Podle tohoto příkladu byl roztok obsahující hydrochlorid fenylhydrazinu (v množství 0,425 gramu, což představuje 2,94 molu) a hydroxid sodný (v množství 0,12 gramu, což je 3,0 mmoly) v suchém methanolu (5,0 mililitrů) promícháván při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, načež byl tento roztok zfiltrován za účelem odstranění vzniklého chloridu sodného. Takto získaný roztok byl potom přidán ke sloučenině D získané postupem podle příkladu 1 (v množství 0,5 gramu, což představuje 1,95 mmolu) v methanolu (1 mililitr) ,^T přičemž takto získána směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Po odstranění použitého rozpouštědla za použití vakua byl získán pastovitý produkt, který byl triturován hexanem, čímž byla získána pevná látka, která byla oddělena a rekrystalována z etheru. Tímto způsobem byl získán konečný produkt ve formě bezbarvé pevné látky.

Výtěžek : 0,40 gramu (60 %); Teplota tání : 145 - 146 °C.

^ΛΗ NMR (CDC1₃) 5 :

1,22	(s,	6H,	c(ch3)2),	1,30	(s,	6H,	c(ch3)2),
1,60	(m,	2H,	ch2ch2ch2),	1,89	(s,	3H,	cch3),
2,45	(m,	4H,	nhch2),	6,96	(s,	2H,	N=NH),
6,82,	7,	08 a	7,23 (m, 5H,	C6H5> =

Hmotové spektrum : (M + H)⁺ = 348; HRMS pro C19H34N5O (M + H)⁺ ;

vypočteno :	348,2763;	nalezeno	: 348,2765;
Analýza pro	C19H33N5°
vypočteno :	65,67 % C	9,57 %	H 20,15 % N
nalezeno :	65,81 % C	9,88 %	H 20,19 % N.

Příklad 4

Postup přípravy 2-(2-benzoylhydrazon)-10-oximu 3,3,9,9tetramethyl-4,8-diazaundekan-2,10-dionu.

Podle tohoto příkladu byl hydrazid kyseliny benzoové (v množství 0,29 gramu, což představuje 2,13 molu) přidán k roztoku obsahujícímu sloučeninu D získanou postupem podle příkladu 1 (v množství 0,5 gramu, což je 1,95 mmolu) v methanolu (3,0 mililitry) a takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, čímž byl získán krémově zbarvený pastovitý produkt, který byl triturován etherem, čímž byl získán produkt ve formě krystalické pevné látky. Za účelem dalšího čištění byla tato sloučenina vložena do C^g kolony s reverzními fázemi (4,60 x 25 centimetrů) a tato kolony byla eluována 4 %-ním roztokem acetonitrilu ve vodě (0,1 % TFA). Frakce obsahující požadovanou sloučeninu (analyzována analytickou metodu HPLC, vysokotlaká kapalinová chromatografie) byly shromážděny a tento podíl byl lyofilizován, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky.

Výtěžek : 0,41 gramu (53 %) ;

Teplota tání : 95 - 96 °C (bis-trifluoracetátová sůl);

*Η NMR (D₂0) δ :

1,42 & 1,55 (2s, 6H, C(CH₃)₂), 1,80 & 2,05 (2s, 6H, CCHj),

2,12 (m, 2H, CH₂CH₂CH₂), 3,18 (m, 4H, NHCH₂),

7,42, 7,55 & 7,72 (m, 5H, C₆H₅);

Hmotové spektrum : (M + H)⁺ = 376;

HRMS pro C₂qH₃₄N₅O₂ (M + H)⁺ :

vypočteno : 376,2713 nalezeno' : 376,2714;

Analýza pro	C20H33N5°2	. 2 CF3COOH .	1,26 H20 :
vypočteno :	46,03 % C	6,04 % H	11,18 %	N
nalezeno :	46,12 % C	5,79 % H	11,09 %	N

- 46 Příklad 5

Postup přípravy bishydrazonu 3,3,9,9-tetramethyl-4,8diazaundekan-2,10-dionu.

A. Postup přípravy 4,8-diaza-3;3,9,9-tetramethylenundekan2,10-dionu.

Podle tohoto provedení byly 1,3-diaminopropan ' (v množství 0,3 gramu, což představuje 4,0 mmolu) *·' a sloučenina B získaná postupem podle příkladu 1 (v množství 1,65 gramu, což je 10,0 mmolů) přidány k suspenzi obsahující bezvodý uhličitan draselný (v množství 1,38 gramu, což představuje 10,00 mmolu) v suchém tetrahydrofuranu (10 mililitrů) a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místností pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. V dalším postupu byl přidán dichlormethan a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 10 minut, načež byla zfiltrována. Filtrát byl odpařen za použití vakua, čímž byl získán světle žlutý olej, který byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem za použití 2- % methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt byly spojeny a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána požadovaná sloučenina A ve formě bezbarvého oleje.

Výtěžek : 0,92 gramu (94 %) ;

^XH NMR (CDC1₃) δ :

1,88 (s, 6H, C(CH₃)₂),

1,85 (bs, 2H, NH),

1,55 (m, 2H, CH₂CH₂CH₂), 2,18 (s, 6H, COCH₃),

2,40 (m, 4H, NHCH₂);

Hmotové spektrum : (M + H)⁺ = 243.

B. Postup přípravy bishydrazonu 3,3,9,9-tetramethyl-4,8undekan-2,10-dionu.

Podle tohoto provedení byl hydrazinhydrát (v množství 0,4 gramu, což představuje 6,06 mmolu) přidán k roztoku obsahujícímu sloučeninu A (v množství 0,50 gramu, což je 2,07 mmolu) v methanolu (3 mililitry), přičemž takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno na rotačním odpařováku, čímž byl získán pastovitý produkt, který byl triturován petroletherem (při teplotě 35 až 60 °C), čímž byla získána bezbarvá pevná látka. Tato pevná látka byla potom oddělena a krystalována ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž byl získán konečný titulní produkt.

Výtěžek : 0,45 gramu (80 %);

Teplota tání : 95 - 96 °C;

Hmotové spektrum : (M + H)⁺ = 271;

HRMS pro C_l3H_3lN₆ (M + H)⁺ :

vypočteno : 271,2610 nalezeno : 271,2599;

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C13^H30^N6 · 56,08 % C 56,16 % C

0,44 H₂0 : 12,39 % H

12,43 % H

30,18 % N 30,11 % N.

Příklad 6

Postup přípravy 2-(2-fenylhydrazon)-9-oximu 3,3,8,8tetramethyl-4,8-diazadekan-2,9-dionu.

A. Postup přípravy oximu N-(2-aminoethyl)-3-amino-3methy1-2-butanonu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující sloučeninu A získanou postupem podle příkladu 1 (v množství 10 gramů, což představuje 73,8 mmolu) přidáván po kapkách k promíchávanému roztoku obsahujícímu 1,2-diaminethan (v množství 25 gramů, což je 416,7 mmolu) v methanolu (10 -mililitrů) , což bylo-prováděno při -teplotě 0 ’C. Po dokončení tohoto přídavku byla tato reakční směs ponechána po dobu přes noc při teplotě místnosti za současného promíchávání. Potom byl odstraněn methanol za použití vakua, čímž byl získán světle žlutý olej, který byl rozpuštěn ve >ΐί vodě. Hodnota pH tohoto roztoku byla potom upravena na asi 11. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua a takto získaný zbytek byl extrahován ethylacetátem. Odpařením organické fáze byla získána světle žlutá polopevná látka, ze které byl po krystalizaci s etherem získán konečný požadovaný produkt ve formě krystalické pevné látky.

Výtěžek : 5,89 gramů (50 %); Teplota tání : 65 - 67 ^eC;

¹H NMR (CDC1₃) 5 :

1,22 (s, 6H, C(CH₃)₂),

2,49 (ΐ, 2H, CH₂NH₂),

Hmotové spektrum : (M + H)⁺

1.87 (s, 3H, C(=N)CH₃),

2.88 (m, 2H, NHCH₂).

160 .

B.

Postup přípravy monoximu 4,7-diaza-3,3,8,8-tetramethyldekan-2,9-dionu.

Podle tohoto provedení byly sloučenina B získaná postupem podle příkladu 1 (v množství 1,14 gramu, což představuje 6,91 mmolů) a uhličitan draselný K₂CO₃ (v množství 0,95 gramu, což je 6,91 mmolů) přidány k roztoku obsahujícímu oxim N-(2-aminoethyl)-1-amino-l,l-dimethyl2-butanonu (v množství 1,0 gram, což představuje 6,29 mmolů) v suchém dimethylformamidu (5 mililitrů), načež byla tato reakční směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. K této reakční směsi byl potom přidán dichlormethan a tato směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut, načež byla zfiltrována za účelem odstranění pevných látek. Po odpaření rozpouštědla za použití vakua byl získá žlutý pastovitý produkt, ze kterého byl po krystalizaci ze směsi etheru a hexanu získán požadovaný produkt ve formě bezba.rvé pevné látky.

t.

Výtěžek : 1,15 gramu (75 % Teplota tání : 96 - 97 ’C;

¹H NMR (CDC1₃) 5 :

1,25 (2s, 12H, C(CH₃)₂), 2,22 (s, 3H, C(=O)CH₃),

1,87 (s, 3H, C(=NOH)CH₃), 2,52 (s, 4H, CH₂NH);

Hmotové spektrum : (Μ + H)⁴ = 244.

C. Postup přípravy 9-fenylhydrazonu 4,7-diaza-3,3,8,8tetramethyldekan-2,9-dion-2-oximu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující sloučeninu B (v množství 0,5 gramu, což předsravuje 2,06 mmolů) v methanolu (5 mililitrů) zpracováván hydrochloridem fenylhydrazinu (v množství 0,326 gramu, což představuje 2,26 mmolů) a acetátem sodným (v množství 0,30 gramu, což-je

2,26 mmolů), Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Po odpaření použitého rozpouštědla vznikl žlutý pasrovitý produkt, který byl krystalován ze směsi dichlormethanu á hexanu, čímž byl získán produkt ve formě bezbarvé krystalické pevné látky.

Výtěžek : 0,25 gramu (58 %);

Teplota tání : 95 - 97 C;

¹H NMR (CDC1₃) δ :

- 1,98 ( 2s; 12H , - C (CH₃) ₂) ₇ - -1/5-5 (m, 4HGH₂CH₂CH₂ a NHCH₂) , 1,74 (s, 6H, NCCH₃), 2,40 (t, J = 7,0 Hz, 4H, NHCH₂),

4,95 (s, 4H, NNH₂);

Hmotové spektrum : (M + H)⁺ = 334;

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C18^H31^N5° 61,79 % C 61,84 % C

0,91 H₂0 : 9,45 % H 9,05 % H

20,02 % N 19,97 % N.

Příklad 7

Postup přípravy ^^^mTc komplexů ligandů získaných postupem podle přikladu 1, 2 a 3.

Podle tohoto příkladu byly ligandy získané postupem podle příkladu 1, 2 a 3 (v množství přibližně 1 miligram) každý zvlášť rozpuštěny ve slaném roztoku (1 mililitr),

0,1 M hydrogenuhličitanu sodném a eluátu generátoru technecia (0,5 mililitru). Potom byl přidán nasycený roztok vínanu cínu v solném roztoku (50 μΐ). Potom byly vzorky ponechány stát při teplotě místnosti po dobu asi 5 minut, načež byla stanovena radiochemická čistota každého komplexu (měřeno vysokotlakou kapalinovou chromatografií; PRP-1, pm, acetonitril/0,1 M NH^OAc, pH 4,6 [buďto 70 : 30 nebo 40 : 60], 1 mililitr/minutu), která byla 90 %.

Příklad 8

Postup přípravy ^^^mTc komplexu ligandu získaného postupem podle příkladu 4.

Podle tohoto příkladu byl ligand získaný postupem podle příkladu 4 (v množství 4,4 miligramu) rozpuštěn v solném roztoku (1 mililitr) 0/ T⁼ M Rydřogenuhličitanu sodném (0,5 mililitru) a eluátu generátoru technecia (0,5 mililitru). Potom byl přidán nasycený vínan cínu v solném roztoku (50 ml). Reakce byla dokončena v intervalu kratším než 5 minut při teplotě místnosti. Radiochemická čistota tohoto titulního komplexu byla přibližně 85 %, měřeno

52._-..__ vysokotlakou chromatografickou analýzou [nukleosil C8,

60/40 ACN/0,02 M fosforečnan sodný (pH 7,4), mililitr/minutu]. Radiochemická čistota byla zlepšena zavedením této reakční směsi do předem kondicionované kolony Č18 Šep-Pak (Šep-Pak™ plus), která byla promývána 2 mililitry 50 %-ního roztoku ethanolu ve slaném roztoku a potom eluována 1 mililitrem ethanolu. V tomto ethanolovém roztoku bylo znovu získáno asi 30 % aktivity. Radiochemická čistota této vyčištěné sloučeniny v ethanolu byla 97,6 %.

Příklad 9

Postup přípravy ^^Tc komplexu ligandu získaného postupem podle příkladu 3.

Podle tohoto příkladu byl NaTc(0)(ethylenglykol)₂ (v množství 25,5 miligramů, což představuje 0,1 mmolu) rozpuštěn v methanolu (5 mililitrů), načež byl teto roztok přidán do roztoku obsahující ligand připravený postupem podle příkladu 3 (v množství 34,7 miligramů, což představuje 0,1 mmolu) v methanolu (5 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za sníženého tlaku. Vzniklý oranžový olejový zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a potom byl zaveden do kolony naplněné silikagelem, přičemž jako .. elučního činidla bylo použito 5 %-ního methanolu v dichlormethanu. Ze směsi dichlormethanu, etheru a hexanu vykrystaloval oranžový produkt.

Výtěžek : 11,2 miligramů (24 %);

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

C^gH₃0N^O₂Tc 0,25 CH₂C1₂

48’,10 % C 6,40 % H 14,57 % N

48,30 % C

6,28 % H 14,25 % N;

í c'·

NMR (CDC1₃) δ :

7,26 (t),	6,95	(X),	6,85	(d),
3,5 (m) ,	3,23	(X),	2,40	(S),
2,30 (S),	1,66	(s).	1,45	(S),
1,43 (S) ,	1,42	(S) ;

Hmotové spektrum (FAB +) :

m/z = 460 (Μ + Η), 459 (Μ), 444 (Μ + H-0);

IR (KBr) : 1) (cm^-1) :

926 (Tc=0).

Příklad 10

Postup přípravy komplexu ligandu připraveného postupem podle příkladu 1.

Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jako j e uvedeno výše v-příkladu : 9 .

Výtěžek-;·: 11 NMR (CDC1₃) δ :

3,	5 1	(m) ,	3,21	(X),	2,28	(S),
2,	22	(S),	1,46	(S),	1,45	(S) ,
1,	43	(S),	1,34	(S);

Hmotové spektrum (FAB + ) :

m/z = 384 (Μ + Η) , 383 (M);

IR (KBr) : 1) (cm'¹) :

920 (Tc=0) . · - ·. , .............. . ..

Příklad 11

Postup přípravy ^^Tc komplexu ligandu připraveného postupem podle příkladu 4.

..5.4. Podle tohoto příkladu byl přidán ethylenglykol (v množství 30 μΐ, což znamená 0,55 mmolu) k promíchávanému roztoku obsahujícímu methanol (1 mililitr) a tetrabutylamonium^^Tc(O)CI4 (v množství 32,3 miligramu, což je 0,065 mmolu). Potom byl k tomuto roztoku přidáván pó kapkách methanolický roztok acetátu sodného (0,75 M, v množství 0,3 mililitru) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut. Zabarvení roztoku se potom změnilo na tmavě purpurové, což naznačovalo na tvorbu tetrabutylamonium[Tc(O)(Eg)2]· V dalším postupu byl potom přidán ligand získaný postupem podle příkladu 4 (v množství

40,6 miligramu, což představuje 0,065 mmolu) v methanolu (1 mililitr). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Použitá rozpouštědla byla potom odstraněna za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán hnědý zbytek, který byl rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanu, načež byl tento podíl promýván dvakrát 5 mililitry vody a potom byl usušen bezvodým hydrogensíraném sodným. Dichlormethanový roztok byl zkoncentrováň na objem přibližně 1 mililitr a tento podíl byl potom zaveden do kolony naplněné silikagelem a zpracované dichlormethanem (1,9 centimetru x 10,1 centimetru), přičemž eluování bylo prováděno 2 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu. V této koloně byl oddělen oranžový pás. Takto získaný produkt byl potom rekrystalován ze směsi dichlormethanu a etheru při teplotě -15 °C, Oranžové krystaly byly odděleny filtrací, načež byly promyty třikrát 1 mililitrem etheru a produkt byl usušen za

- - použití-vakua. - „ - . . .

Výtěžek : 5,2 miligramů (16 %) ; i;

o

Hmotové spektrum [m/z (molekulární druh)] :

(FAB+) : 488 (Μ + H), 470 (M-OH); / (FAB-) : 486 (M-H);

^XH NMR (CDC1₃) δ :

8,10	(m,	2H,	fenyl),	7,48	(m,	3H,	fenyl),
3,49	(m,	2H,	ch2),	3,41	(t,	2H,	ch2) ,
3,28	(t.	2H,	ch2),	2,39	(s,	3H,	ch3),
2,28	(s,	3H,	ch3),	1,67	(s,	3H,	ch3),
1,51	(s,	3H,	ch3) ,	1,45	(s,	3H,	ch3) ,
1,44	(s,	3H,	CH3);

IR (KBr) X) (cm^-1): 920 (Tc=O).

Claims (2)

1. Sloučenina obecného vzorce I :

ί'ϋ,ι ve kterém :

Q znamená skupinu

-(^C(^RR))n,l-(^Yl)_n-(^C(^RR))m2-(^Y2-<^C<^RR)m3)nl- ·'

19 ' >

ve které Y a Y každý nezávisle znamenají -NR—w,

-O- , —S— , -S0- , -S0₂- nebo -Se- , n a nl každý nezávisle znamenají 0 nebo 1, ml; m2 a m3 každý nezávisle znamenají 0 nebo celé číslo od 1 do 4, . / s tou podmínkou, že ml' a m2 nejsou oba 0, dále že součet ml + m2 + n + nl je menší než 6, a uhlíkový atom, na který je vázána skupina R, není přímo spojen s více než jedním heteroatomem, každý ze zbytků R a R* nezávisle představuje :

(i) skupinu R¹, (ii) alkoxyskupinu,

-— ..-, - . -.(iii)- hydroxyskupinu ,^. (iv) atom halogenu, (v) halogenalkylovou skupinu, (vi) skupinu -OrI, (vii) skupinu -C(0)-0R^, (víii) skupinu -C(O)-N(R^)₂.

η (ix) skupinu -N(R )₂>

(x) skupinu -N(Rl)-CORl, ť (xi) skupinu -alkyl-C(O)-OrI, (xii) skupinu -alkyl-C(O)-NÍR¹)₂, (xiii) skupinu -alkyl-N(R^)₂, (xiv) skupinu -alky1-N(R^)-COR^, (xv) skupinu -aryl-C(0)-OrI, (xvi) skupinu -aryl-C(O)-N(R^)₂, (xvii) skupinu -aryl-N(R^)₂, (xviii) skupinu -aryl-N(R^)-COR¹, (xix) nitrilovou skupinu, (xx) acylovou skupinu, (xxi) acyloxyskupinu, (xxii) heterocyklickou skupinu, (xxiii) hydroxyalkylovou skupinu, (xxiv) alkoxyalkylovou skupinu, (xxv) hydroxyarylovou skupinu, (xxvi) arylalkylovou skupinu, (xxvii) skupinu -S0₂-R^ , (xxviii) skupinu -alkyl-SO₂-R¹ , (xxix) skupinu -(A)p-R^a, ve které A je spojovací skupina, £ je 0 nebo kladné celé číslo, a R^a je bioaktivní část nebo reaktivní skupina schopná tvořit kovalentní vazbu s bioaktivní částí, ' ' (xxx) nebo dvě tyto výšé^uvedené skupiny ^_ společně s jedním nebo více atomy, ke kterým jsou připojeny, tvoří nasycený nebo nenasycený, spiro nebo kondenzovaný, karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který je nesubstituovaný nebo může být

-. 58.každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu nebo skupinu, a O a G každý nezávisle znamená skupinu -OH nebo substituován jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího výše %· uvedené skupiny (i) až (xxix),

R¹ skupinu, arylovou G¹

-N(R²)₂, s tou podmínkou, že přinejmenším jeden substituent nebo G představuje skupinu -N(R )₂, kde každý ze substituentů R nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, acylovou skupinu nebo skupinu -(A)p-R^a^ & i /no/,

7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve o ktere přinejmenším jedna ze skupin R představuje atom vodíku. κ

3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které n, nl a m2 jsou 0 a R a R* nezávisle představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu.

4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které n, nl a m2 jsou 0, R a R* představují nezávisle atom

O vodíku nebo alkylovou skupinu a přinejmenším jeden R znamená atom vodíku.

5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, ve které Q představuj e. skupinu (CH₂) ₂ nebo (CH₂-).g , zbývaj ící skupiny R nebo R představují skupinu CHo , G představuje OH rt.

nebo NH₂ a G₂ znamená skupinu NH₂, NHCH-j, NHC^H^ nebo

NHC(O)C₆H₅. ř

6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které přinejmenším jeden substituent R představuje skupinu ~(A)_p-R^a.

7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, která je zvolena ze souboru zahrnujícího :

2-hydrazon-10-oxim 3,3,9,9-tetramethyl-4,8-diazaundekan2,10-dionu,

2-(2-methylhydrazon)-10-oxim 3,3,9,9-tetramethyl-4,8diazaundekan-2,10-dionu,

2-(2-fenylhydrazon)-10-oxim 3,3,9,9-tetramethyl-4,8: diazaundekan-2,10-dionu,

2-(2-benzoylhydrazon)-10-oxim 3,3,9,9-tetramethyl-4,8diazaundekan-2,10-dionu, bishydrazon 3,3,9,9-tetramethyl-4,8-diazaundekan-2,10dionu, a

2-(2-fenylhydrazon)-9-oxim 3,3,8,8-tetramethyl-4,8diazadekan-2,9-dionu.

8. Komplex tvořený sloučeninou obecného vzorce I podle nároku 1 komplexně vázanou s kovem.

9. Komplex podle nároku 8, který má následující obecný , vzorec I_kompi_ex :

.. ______________________ . -60 . -.

i ve kterém :

R a R* představuje stejné skupiny, které již byly definovány výše, a

M může představovat radioaktivní nebo ne-radioaktivní kov, který může případně obsahovat další ko-ligand nebo 1 2 ko-ligandy V , V nebo oba tyto ko-ligandy na neobsazených koordinačních místech tohoto kovu.

10. Komplex podle nároku 9, kovem technecium nebo rhenium.

ve kterém je uvedeným

11. Komplex obecný vzorec :

podle nároku 8, který má následující ve kterém znamená technecium.

a.· l /í S O 1 p > >< C7 0 = 01 «5 C-R O * t^chiiBcium Οι . cn

o<

C. I komplexně spojeno se sloučeninou vybranou ze souboru zahrnuj ičího:

ř·

2-hydrazon-lO-oxim 3,3,9,9-tetramethyl-4,8-diazaundekan2,10-dionu,

2-(2-methylhydrazon)-10-oxim 3,3,9,9-tetramethyl-4,8diazaundekan-2,10-dionu,

2-(2-fenylhydrazon)-10-oxim 3,3,9,9-tetramethyl-4,8diazaundekan-2,10-dionu,

2-(2-benzoylhydrazon)-10-oxim 3,3,9,9-tetramethyl-4,8diazaundekan-2,10-dionu, bishydrazon 3,3,9,9-tetramethyl-4,8-diazaundekan-2,10dionu, a

2-(2-fenylhydrazon)-9-oxim 3,3,8,8-tetramethyl-4,8diazadekan-2,9-dionu.

13. Komplex obsahující sloučeninu podle nároku 1 komplexně spojenou s kovem pro přípravu diagnostického prostředku a zobrazování subjektu.

14. Komplex podle nároku 13, ve kterém je uvedeným kovem technecium.

15. Komplex obsahuj ící sloučeninu podle nároku 1 komplexně spojenou s kovem pro přípravu léčiva.

- 62 , ·ί

16. Kit, vyznačující se -tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné redukční činidlo. ’ (-W

17. Kit podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje jednu náplň obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a uvedené redukční činidlo.

18. Kit, vyznačující se tím, že obsahuje první a druhou náplň, přičemž uvedená první náplň obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, a uvedená druhá náplň obsahuje farmaceuticky přijatelné redukční činidlo.