CZ235799A3 - Farmaceutická dávkovači forma s rychlým uvolňováním a maskující chuť a způsob její výroby - Google Patents
Farmaceutická dávkovači forma s rychlým uvolňováním a maskující chuť a způsob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ235799A3 CZ235799A3 CZ19992357A CZ235799A CZ235799A3 CZ 235799 A3 CZ235799 A3 CZ 235799A3 CZ 19992357 A CZ19992357 A CZ 19992357A CZ 235799 A CZ235799 A CZ 235799A CZ 235799 A3 CZ235799 A3 CZ 235799A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- core
- dosage form
- coating layer
- pharmaceutical dosage
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 title claims description 17
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007771 core particle Substances 0.000 claims description 25
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 12
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 9
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 claims description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 5
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N alpha-Methyl-n-butyl acrylate Natural products CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 acetal diethylaminoacetate Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 2
- USFMMZYROHDWPJ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C USFMMZYROHDWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 abstract description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 16
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 7
- 239000000306 component Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 4
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 4
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 4
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 4
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 3
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N Doxylamine succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-IYEMJOQQSA-L calcium gluconate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960005008 doxylamine succinate Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N sultamicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OCOC(=O)[C@H]2C(S(=O)(=O)[C@H]3N2C(C3)=O)(C)C)(C)C)=CC=CC=C1 OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N 0.000 description 1
- 229960001636 sultamicillin tosylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Farmaceutická dávkovači forma s rychlýmuvolňováním a
maskující chuť, která zahrnujejádro obsahující farmaceuticky
účinnou látku, nizkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a
mikrokrystalickou celulosu, přičemž množství
mikrokrystalické celulosyje alespoň 26,0 %hmotnostního,
vztaženo na celkovou hmotnostjádra; vnitřní obalovou vrstvu
vytvořenou najádře, která obsahuje vodorozpustný polymer; a
vnější obalovou vrstvu vytvořenou na vnitřní obalové vrstvě,
přičemž vnější obalová vrstva obsahuje polymer nerozpustný
ve slinách; a způsobjejí výroby
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické dávkovači formy s rychlým uvolňováním maskující chut a způsobu její výroby. Vynález se zejména týká farmaceutické dávkovači formy, již lze podávat orálně, která není hořká a vykazuje zlepšené vlastnosti uvolňování v gastrointestinálním traktu.
Dosavadní stav techniky
Hořká chuť řady léčiv podávaných orálně je nevýhodná v několika ohledech. Nepříjemná chut léčiv například vyvolává polykací potíže nebo vede pacienty k tomu, aby se vyhýbali braní svých léků. Výsledkem toho je nízká kompliance pacientů. Způsoby maskování chuti jsou tedy považovány za velmi důležité a jejich vývojem se zabývají mnozí výzkumní pracovníci. Zamaskování chuti se obvykle dosahuje tak, že se na částici s účinnou látkou vytvoří vrstva, která maskuje chut. Vrstva maskující chut však může být příčinou špatného profilu uvolňování léčiva. Je tedy obtížné navrhnout formulaci, která by poskytla dávkovači formy s dobrými vlastnostmi maskování chuti a dobrými vlastnostmi uvolňování léčiva.
V Evropské patentové přihlášce EP 0 409 254 je popsán částicový farmaceutický přípravek pro orální podávání s rychlým uvolňováním a maskovanou nepříjemnou chutí. Tento orální částicový farmaceutický přípravek sestává z jádra a filmového obalu, kterým je jádro potaženo, jádro obsahuje alespoň léčivo s nepříjemnou chutí a činidlo botnající ve vodě a filmový obal obsahuje alespoň ethylcelulosu a vodo-
• · · · · · · • · · · · · ·· · • · · · · · · · • · · · · · · ·· · · · ·· ·· rozpustnou látku. Výroba takového přípravku však obvykle vyžaduje zahřívání konečného výrobku (například na 60 až 75°C po dobu 10 až 20 hodin), aby se dosáhlo dobrých vlastností uvolňování léčiva. Zpracování teplem je nežádoucí pro léčiva citlivá na teplo, která se při takto vysokých teplotách mohou rozkládat nebo se mohou tavit. Dále se uvádí, že za použití tohoto postupu je účinná doba maskování více než 20 sekund. Tato doba není dostatečná pro dosažení úplného zamaskování chuti u některých pacientů, jako jsou pacienti s umělým chrupem. Aby se dosáhlo dostatečného maskujícího účinku, není možno se při výše uvedeném postupu vyhnout použití acetonu a chlorovaného rozpouštědla (například methylenchloridu), což poškozuje lidský organismus.
V japonské vyložené patentové přihlášce č. S63-258809 jsou popsány jemné granule, které se připravují tak, že se na jádrové částici obsahující přísadu s hořkou chutí vytvoří vnější vrstva, která tvoří 1 až 10 % hmotnostních, a na této vnější vrstvě se vytvoří vrstva nerozpustná ve slinách, která tvoří 3 až 10 % hmotnostních. Tento postup však nemůže poskytnout jemné granule s rychlým uvolňováním v médiu s neutrálním a alkalickým pH. To je způsobeno tím, že polymer, který tvoří vnější vrstvu má rozpustnost silně závislou na pH média a nemůže se rozpouštět a být rozrušen v médiu o neutrálním a alkalickém pH.
Bylo by tedy žádoucí vyvinout orální dávkovači formu se zlepšeným uvolňováním léčiva a maskovanou chutí.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická dávkovači forma (nebo farmaceutický přípravek) s rychlým uvolňováním a maskující chuř, která zahrnuje jádro obsahující farmaceuticky • · • · • · účinnou látku, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a mikrokrystalickou celulosu, přičemž množství mikrokrystalické celulosy je alespoň 26,0 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost jádra; vnitřní obalovou vrstvu vytvořenou na jádře, která obsahuje vodorozpustný polymer; a vnější obalovou vrstvu vytvořenou na vnitřní obalové vrstvě, přičemž vnější obalová vrstva obsahuje polymer nerozpustný ve slinách. V přednostním provedení v dávkovači formě podle tohoto vynálezu jádro tvoří 49,9 až 95,1 % hmotnostního, vnitřní obalová vrstva tvoří 0,1 až 45,3 % hmotnostního a vnější obalová vrstva tvoří 4,8 až 50,0 % hmotnostního, vždy vztaženo na celkovou hmotnost dávkovači formy. Dávkovači forma může dále obsahovat cukernou obalovou vrstvu vytvořenou na vnější obalové vrstvě. Jádro má přednostně kulovitý tvar a průměrný průměr částice 80 až 400 μιη, výhodněji 100 až 300 μιη.
Vhodná vnitřní obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostních vodorozpustného polymeru, jako hydroxypropylmethylcelulosy, a až 30,0 % hmotnostního polymeru nerozpustného ve vodě, jako je (1) kopolymer ethylakrylátu a methylmethakrylátu, (2) kopolymer ethylakrylátu, methylmethakrylátu a trimethylamonioethylmethakrylátu. Vhodná vnější obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostních polymeru nerozpustného ve slinách, jako je (3) kopolymer butylmethakrylátu, (2-dimethylaminoethyl)methakrylátu a methylmethakrylátu, a až 30,0 % hmotnostního kopolymeru rozpustného ve vodě nebo nerozpustného ve vodě.
Orální dávkovači forma podle tohoto vynálezu vykazuje zlepšené vlastnosti uvolňování léčiva a maskování chuti (například více než 50 sekund).
Předmětem vynálezu je také způsob výroby výše popsané dávkovači formy, jehož podstata spočívá v tom, že se • · · · · φ ···· • ••φ · φφφφ φ φφ ·
4_ · φφφφ ΦΦΦΦΦ· • φφφ ΦΦΦΦΦ φφφφφφ φφ φφφ φφ Φ· smísí složky jádra obsahující farmaceuticky účinnou látku, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a mikrokrystalickou celulosu a vzniklá směs se v uvedeném pořadí podrobí granulaci za vlhka při míšení a dále sušení a prosátí, čímž se získají jádrové částice; na jádrových částicích se rozprašováním vodného roztoku obsahujícího vodorozpustný polymer vytvoří vnitřní obalová vrstva; a poté se na vnitřní obalové vrstvě rozprašováním vodného roztoku obsahujícího polymer nerozpustný ve slinách vytvoří vnější obalová vrstva. Tento postup je možno provádět za nepřítomnosti rozpouštědla, které poškozuje lidský organismus (například acetonu a chlorovaného rozpouštědla, jako methylenchloridu, chloroformu a tetrachlormethanu). Tento postup je tudíž výhodný z bezpečnostního a ekologického hlediska.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Orální dávkovači forma podle vynálezu zahrnuje alespoň tři vrstvy, tj. jádro (které je také označováno jako jádrová částice) obsahující farmaceuticky účinnou látku, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a mikrokrystalickou celulosu; vnitřní obalovou vrstvu obsahující vodorozpustný polymer a vnější obalovou vrstva obsahující polymer nerozpustný ve slinách.
Účinné látky, jichž se obvykle používá v dávkovači formě podle vynálezu mají hořkou chuť. Je však rovněž možno použít látek, které hořkou chuť nemají. Jako příklady účinných látek lze uvést antifungální činidla, jako flukonazol, analgetika, jako acetaminofen a acetylsalicylovou kyselinu, antihistaminika, jako difenhydramin, doxylamin sukcinát a meklizin, látky snižující překrvení, jako pseudoefedrin hydrochlorid, látky pro léčení impotence, jako sildenafil, antibiotika, jako azithromycin, erythromycin a cefalosporin, peniciliny, jako sultamicilin tosylát a amoxicilin trihydrát, • fcfcfc • fcfc • fc fcfcfcfc • · • fcfcfc inhibitory enzymů, jako sulbaktam sodium, antihypertenživa, jako nifedipin, doxazosin mesylát a amlodipin besylát, antidiabetika, jako glipizid, bronchodilatancia, jako pirbuterol hydrochlorid a theofylin, protizánětlivá činidla, jako piroxikam a tenidap, antidepresiva, jako sertralin hydrochlorid, antacida, jako uhličitan vápenatý a oxid hořečnatý, nesedativní antihistaminika, jako cetirizin, a kardiotonika, jako digitoxin a digoxin.
Pod pojmem mikrokrystalická celulosa se rozumí purifikovaná, částečně depolymerovaná celulosa připravená zpracováním alfa-celulosy. Mikrokrystalická celulosa se prodává například pod názvem Avicel^R^ (výrobce Asahi Chemical Industry), Ceolus^R^ (výrobce Asahi Chemical Industry), Vivacel^R^ (výrobce J. Rettenmaier & Sóhne GmbH) a Emcocel(R) (výrobce Edward Mendell Co. Inc.). Jako příklady vhodných mikrokrystalických celulos je možno uvést mikrokrystalickou celulosu, která je na trhu pod názvem Avicel^R^ PH-101, PH-102, PH-301 a PH-302 (výrobce Asahi Chemical Industry) a směsi dvou nebo více těchto celulos. Největší přednost se dává mikrokrystalické celulose Avicel^R^ PH-101.
Pod pojmem nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa se rozumí nízkosubstituovaný póly(hydroxypropyl)ether celulosy, který obsahuje nejméně 5,0 % a nejvýše 16,0 % hydroxypropoxyskupin, vztaženo na sušinu. Jako příklad nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy je možno uvést hydroxypropylcelulosu LH-31 (výrobek firmy Shin-Etsu Co.
Ltd.).
Pokud je to žádoucí, je možno k výše uvedeným složkám jádra přidávat další přídavné látky. Takovými přídavnými látkami jsou například pojivá, jako hydroxypropylmethylcelulosa nebo nebo hydroxypropylcelulosa, • 4 4 4 4 4 4 4 maskující činidla, jako glukonát vápenatý, oxid hořečnatý a lubrikanty, jako mastek a stearan hořečnatý.
Jádrové částice v dávkovači formě podle vynálezu mají přednostně kulovitý tvar o průměrné velikosti (průměru) 80 až 400 μιη, výhodněji 100 až 300 μπι. Kulovitost jader je přednostně 0,85 až 1,0, výhodněji 0,9 až 1,0. Výhodnost použití kulovitých jader spočívá v tom, že je možno při následném obalování vnitřní a vnější vrstvou zvýšit účinnost obalování.
Vhodná jádra (také označovaná jako jádrové částice) v dávkovači formě podle vynálezu obsahují 0,1 až 73,5, přednostně 20,0 až 40,0 % hmotnostního účinné látky, 26,0 až 99,4, výhodněji 28,0 až 80,0, nejvýhodněji 30,0 až 60,0 % hmotnostního mikrokrystalické celulosy a 0,5 až 34,0, výhodněji 3,0 až 30,0 % hmotnostního nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy, vždy vztaženo na celkovou hmotnost jádra. Za použití jádrových částic s těmito poměry složek je možno dosáhnout dobrého profilu uvolňování léčiva. V případě, že je množství mikrokrystalické celulosy vně výše uvedených rozmezí, může dojít ke snížení kulovitosti výsledných jádrových částic, což vede ke snížení účinnosti obalování.
Podle vynálezu se na výše popsaných jádrových částicích vytvoří vnitřní obalová vrstva. Účelem vnitřní obalové vrstvy je uhlazení povrchu jádra a snadné oddělení vnější obalové vrstvy od kyselého roztoku účinné látky, jako je citrát sildenafilu (o pH asi 3,85). Vhodná vnitřní obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostních vodorozpustného polymeru a až 30,0 % hmotnostního polymeru nerozpustného ve vodě.
Pod pojmem vodorozpustný polymer se rozumí obvyklý polymer pro použití ve farmacii s rozpustností ve ·· ···9
99
999 «
« ··· vodě více než 10 mg/ml. Jako vhodné vodorozpustné polymery je například možno uvést hydroxypropyImethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, polyvinylpyrrolidon a polyvinylalkohol. Z vodorozpustných polymerů se pro účely tohoto vynálezu největší přednost dává hydroxypropylmethylcelulose a hydroxypropylcelulose. Pod pojmem polymer nerozpustný ve vodě se rozumí obvyklý polymer pro použití ve farmacii s rozpustností ve vodě nejvýše 10 mg/ml. Jako vhodné vodorozpustné polymery je například možno uvést ethylcelulosu, methakrylátové polymery a aminoalkylmethakrylátové kopolymery, jako kopolymer ethylakrylátu a methylmethakrylátu a kopolymer ethylakrylátu, methylmethakrylátu a trimethylamonioethylmethakrylátu. Lze používat polymerů nerozpustných vévodě, které jsou dostupné na trhu. Takové polymery nerozpustné ve vodě jsou například prodávány pod názvem Aquacoat (výrobce Asahi Chemical Industry), Eudragit NE a Eudragit RS (výrobce Rohm Pharma).
Pokud je to žádoucí, je ke složkám vnitřní obalové vrstvy možno přidávat další přídavné látky, jako například lubrikant, jako stearan hořečnatý nebo mastek.
Na výše popsané vnitřní vrstvě se poté vytvoří vnější obalová vrstva. Hlavní účinek vnější obalové vrstvy spočívá v maskování chuti, kdy zabraňuje uvolnění účinné látky z obaleného léčiva v ústech pacienta. Vhodná vnější obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostních polymeru nerozpustného ve slinách a až 30,0 % hmotnostního vodorozpustného polymeru nebo polymeru nerozpustného ve vodě, vždy vztaženo na celkovou hmotnost vnější obalové vrstvy. Pod pojmem polymer nerozpustný ve slinách se rozumí obvyklý syntetický polymer pro použití ve farmacii, jehož rozpustnost je při neutrálním pH (6,0 až 7,5) nižší než 10 mg/ml a při kyselém pH (1,2 až 5,0) vyšší než 10 mg/ml. Jako příklady vhodných polymerů nerozpustných ve slinách je ···· • •fefe fefe fe fe·· · · · · • fefe fe ···· · fefe · • •fe · fefefe fefe fe • fefe · fe··· například možno uvést aminoalkylmethakrylátové kopolymery, jako kopolymer butylmethakrylátu, (2-dimethylaminoethyl)methakrylátu a methylmethakrylátu a polyvinylacetaldiethylaminoacetát. Lze používat polymerů dostupných na trhu.
Takové polymery jsou na trhu pod názvy Eudragit E (výrobce Rohm Pharma) a AEA (Sankyo) (výrobce Sankyo). Jako příklady vhodných vodorozpustných polymerů, kterých se používá jako složky vnější obalové vrstvy, je například možno uvést hydroxypropylmethylcelulosu a hydroxypropylcelulosu. Jako příklady polymerů nerozpustných ve vodě vhodných pro použití jako složka vnější obalové vrstvy je možno uvést ethylcelulosu a Eudragit RS.
V orální dávkovači formě podle tohoto vynálezu jádro může tvořit 49,9 až 95,1 (výhodněji 60,0 až 87,0) % hmotnostního, vnitřní obalová vrstva může tvořit 0,1 až 45,3 (výhodněji 4,0 až 31,0) % hmotnostního a vnější obalová vrstva může tvořit 4,8 až 50,0 (výhodněji 9,0 až 36,0) % hmotnostního, vždy vztaženo na celkovou hmotnost dávkovači formy. Poměr složek lze stanovit v závislosti na druhu účinné látky, druhu použitých polymerů, požadovaném profilu uvolňování léčiva apod. Výsledná obalená léčiva s výše uvedeným poměrem složek obvykle poskytují dobrý profil uvolňování léčiva a dobře maskují chuť.
Dále je popsán způsob výroby výše uvedených orálních dávkovačích forem.
Nejprve se připraví jádro či jádrové částice tak, že se smísí složky jádra obsahující farmaceuticky účinnou látku, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a mikrokrystalickou celulosu a vzniklá směs se v uvedeném pořadí podrobí granulaci za vlhka při míšení, a dále sušení a prosátí. Způsoby výroby jádrových částic, jichž lze použít pro účely tohoto vynálezu, jsou dobře popsány v Kokai H06-56700.
··· · ·· ··· · ·· ·· • ··· ft··· ··· · ···· · ·· · ··· · ··· ·· · • ·· · ···· ··· ·· ·*· ·· ··
Při takovém způsobu se například prášková účinná látka, jako citrát sildenafilu, v míse granulátoru smísí s mikrokrystalickou celulosou, L-HPC a dalšími přídavnými látkami, jako jsou maskovací činidla (například glukonát vápenatý), pojivá (například hydroxypropylmethylcelulosa) a lubrikanty (například mastek). Vzniklá směs se po přídavku vody 10 až 60 minut granuluje při teplotě místnosti za použití postupu granulace za vlhka při míšení, který je odborníkům v tomto oboru znám. Granulované jádrové částice lze vysušit v sušárně s fluidním ložem a prosít, čímž se získají v podstatě kulovité jádrové částice. V přednostním provedení je jádrové částice možno frakcionovat, aby se získaly jemné částice o průměrné velikosti 80 až 400, přednostně 100 až 300 μπι.
Takto připravené jádrové částice je možno obalit vnitřní obalovou vrstvou tak, že se na jádrové částice rozprašováním nanáší vodný roztok obsahující vodorozpustný polymer, a následně obalit vnější obalovou vrstvou tak, že se na vnitřní obalovou vrstvu rozprašováním nanáší vodný roztok obsahující polymer nerozpustný ve slinách.
Jádrové částice je možno obalovat tak, že se na ně v centrifugačním fluidním granulátoru (například CF-granulátor vyráběný pod názvem CF-360 firmou Freund, lne.) rozprašováním nanáší vodný roztok, který sestává z vodorozpustného polymeru, polymeru nerozpustného ve vodě, vody a dalších přídavných látek, jako mastku. Podmínky obalování je možno stanovit v závislosti na druhu použitého granulátoru, druhu složek, poměru složek apod. V případě, že se použije výše uvedeného CF-granulátoru, je jako vhodné podmínky možno uvést: teplota vzduchu ve štěrbině 30 až 70 °C, rychlost vzduchu ve štěrbině 200 až 350 litrů/min, frekvence otáčení 100 až 200 min-1, rychlost rozprašování 2 až 7 g/min a tlak rozprašovacího vzduchu 0,2 až 0,4 MPa.
·»·· φ φ φφφ· φφφ φφφ φφφφ • · φφ * φφφφ φ φφ φ • φφφφ φφφφφ· • φφφ φφφφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ
Poté je částice možno vysušit, například v sušárně s fluidním ložem nebo v lískové sušárně.
Jádrové částice je možno dále obalit tak, že se na ně v centrifugačním fluidním granulátoru (například CF-granulátor vyráběný pod názvem CF-360 firmou Freund, lne.) rozprašováním nanáší vodný ethanolický roztok (například 80% ethanol), který sestává z polymeru nerozpustného ve slinách, ethanolu, vody a dalších přídavných látek, jako je mastek. Podmínky obalování je možno stanovit v závislosti na druhu použitého granulátoru, druhu složek, poměru složek apod., přičemž je možno použít podobných podmínek, jaké jsou popsány výše. Po nanesení roztoku je částice možno vysušit, například v sušárně s fluidním ložem a potom vytvrdit v sušárně, čímž se získají třívrstvé jádrové částice podle vynálezu.
Aby se dosáhlo dobré chuti a pocitu v ústech je kromě toho možno na vnější obalové vrstvě třívrstvých částic vytvořit cukernou obalovou vrstvu. Pro vytvoření takové cukerné vrstvy je možno použít známých způsobů obalování.
Na třívrstvé částice je například možno rozprašováním nanést roztok sestávající ze sacharosy a D-mannitolu ve vodě za přiměřených podmínek. Pro dobrý pocit v ústech je možno přidat xanthanovou pryskyřici (polysacharid získaný z přírodního zdroje). Množství cukerného obalu může ležet v rozmezí od 15,0 do 270,0 % hmotnostního vztaženo na celkovou hmotnost obalené částice tvořené jádrem a vnitřní a vnější obalovou vrstvou. Farmakologické dávkovači formy podle vynálezu je možno použít ve formě jemných granulí, tablet, prášků pro orální suspenze, tobolek apod.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení a srovnávacích příkladech. Tyto příklady mají ···· ·· ···· ·· • e · ·«· w · « « * ··· · · ♦·« * · φ φ * · · · · **·<** • · · · ···+·>
*·*»·· ·· ·*· «« ·· výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení a srovnávacích příkladech se používá dále uvedených látek.
Složky jádra:
účinná složka - citrát sildenafilu
L-HPC - nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa (LH-31, Shin Etsu)
MCC - mikrokrystalická celulosa (Avicel PH101, Asahi Chemical Industry)
HPMC - hydroxypropylmethylceulosa 2910, jako pojivo (TC-5E, Shin Etsu)
Glukonát vápenatý (Tomita Pharmaceuticals)
Vnitřní obalová vrstva:
vodorozpustný polymer - HPMC - hydroxypropylmethylcelulosa 2910 (TC-5E, Shin Etsu) polymer nerozpustný ve vodě: methakrylátový kopolymer (Eudragit NE30D, Rohm Pharma)
Vnější obalová vrstva:
polymer nerozpustný ve slinách - aminoalkylmethakrylátový kopolymer (Eudragit E100, Rohm Pharma)
Pokud je to nutné, přidají se další excipienty, jako mastek a stearan hořečnatý, hydroxypropylmethylcelulosa a ethylcelulosa.
• · · · · · • · · · · · · • 9 9 9 9 · ·· 9 • 9 9 999 99 9
9 · 9 · · 9
Příklad 1 (1) Výroba jádrových částic
Účinná látka (citrát sildenafilu, 210,66 g) se v míse granulátoru smísí s mikrokrystalickou celulosou (300 g), L-HPC (97,2 g) , glukonátem vápenatým (64,8 g) a hydroxypropylmethylcelulosou 2910 (7,2 g), jako pojivém. Množstevní poměr použitých složek je uveden v tabulce 1. Směs se po 30 minutách po přidáni vody (699,0 g) podrobí granulaci za vlhka na principu míšení a hnětení (vertikální granulátor, VG-05, Powrex) při teplotě místnosti (frekvence otáčení listu míchadla 200 min-1, frekvence otáčení příčného vrtulového míchadla 3600 min-1). Granulovaná jádra se vysuší v sušárně s fluidním ložem (Multiplex, MP-01, Powrex, Japonsko) a prošijí. Získají se jádrové částice o průměrné velikosti 177 až 297 Mm.
Frakcionované jemné jádrové částice (177 až 297 Mm) se obalí třemi vrstvami (vnitřní vrstvou, vnější vrstvou a cukernou vrstvou) za použití centrifugačního fluidního granulátoru (CF-granulátor, CF-360, Freund).
(2) Obalování vnitřní vrstvou
Na jádrové částice (360,0 g) připravené ve stupni (1) se v centrifugačním fluidním granulátoru rozprašováním nanese roztok sestávající z TC-5E (30,2 g), Eudragitu NE30D (20,1 g) a 378,2 g vody. Ke granulátu se přidá mastek a stearan hořečnatý, aby se zabránilo elektrostatické agregaci částic. Hmotnostní poměr použitých složek je uveden v tabulce 1. Obalování se provádí za následujících podmínek: teplota vzduchu ve štěrbině 70°C, rychlost vzduchu ve štěrbině 250 litrů/min, frekvence otáčení 150 min-1, rychlost rozprašování 3,4 g/min a tlak rozprašovacího vzduchu 0,3
MPa. Po nanesení roztoku se částice suší 25 minut v sušárně s fluidním ložem (Multiplex, MP-01, Powrex) při teplotě na vstupu 80° a na výstupu 50°C).
(3) Obalování vnitřní vrstvou
Eudragit E100 (66,5 g) rozpuštěný ve 950,2 g vodného ethanolického roztoku (80% ethanolu) se nanese na na částice obalené vnitřní vrstvou (190,0 g) za použití CF-granulátoru (teplota vzduchu ve štěrbině 34°C, rychlost vzduchu ve štěrbině 300 litrů/min, frekvence otáčení 140 min-1, rychlost rozprašování 5,0 g/min). Stupeň obalení vnější vrstvou se nastaví jak je uvedeno v tabulce 1. Po nástřiku se částice převedou do sušárny s fluidním ložem a povlak se vytvrzuje za stejných podmínek, jaké jsou uvedeny výše, aby se zvýšil ochranný účinek. Získají se třívrstvé produkty.
(E) Obalování cukernou vrstvou
V některých příkladech a srovnávacích příkladech se třívrstvé produkty získané ve stupni (3) opatří přídavným cukerným obalem. Takové obalování se konkrétně provádí takto Na obalené částice (137,8 g) se v CF-granulátoru rozprašováním nanese roztok sestávající ze sacharosy (170,5 g) a D-mannitolu (55,0 g) ve vodě (138,0 g), čímž se vytvoří cukerná vrstva, která upravuje chut. Pracuje se za stejných podmínek jako při ochranném obalování, s výjimkou teploty vzduchu ve štěrbice, která je 50°C. Přídavek aspartamu (11,5 g) jemným částicím propůjčí sladkou chuť. Pro dosažení dobrého pocitu v ústech je užitečné použít xanthanové pryskyřice (0,4 g), což je polysacharid získaný z přírodního zdroje. Během sprejového nanášení se v práškovém stavu dodá oxid titaničitý (7,7 g) a aroma (0,4 g). Po vysušení v sušárně s fluidním ložem (teplota na výstupu 67°C) a prosátí • · · · • · • ··· ···· • · · · · · · · · ·· · ··· · ··· ·· · • ·· · · · · · ··· · · ··· · · ·· (<500 μπι) se získá produkt obalený cukernou vrstvou. Množství každé složky je uvedeno v tabulce l(a).
Příklady 2 až 5 a srovnávací příklad
Způsobem popsaným v příkladu 1 se připraví orální dávkovači formy, přičemž se změní množství jednotlivých složek, jak je to uvedeno v tabulkách l(a) až l(c).
Tabulka l(a) • · · · · · · • · · · · · · * · • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · «· ··
| Příklad | 1 | Příklad | 2 | |||
| Množ- | Podíl | Podíl | Množ- | Podíl | Podíl | |
| ství | složky | složky | ství | složky | složky | |
| složky | v jád- | v oba- | složky | v jád- | v oba- | |
| (mg/g) | ře | leném | (mg/g) | ře | leném | |
| (%) | produk- | (%) | produk | |||
| tu (%) | tu (%) | |||||
| Jádro | ||||||
| Sildenafil | 70,22 | 30,99 | 19,531 | 70,220 | 33,403 | 28,575 |
| Mastek | - | - | - | 5,500 | 2,616 | 2,238 |
| L-HPC | 32,40 | 14,30 | 9,012 | 6,500 | 3,092 | 2,645 |
| MCC | 100,0 | 44,13 | 27,813 | 88,000 | 41,861 | 35,811 |
| HPMC | 2,40 | 1,06 | 0,668 | - | - | - |
| Glukonát | 21,60 | 9,53 | 6,008 | 40,000 | 19,028 | 16,277 |
| vápenatý | ||||||
| Celkem | 226,62 | 100,0 | 63,032 | 210,220 | 100,000 | 85,546 |
Vnitřní vrstva
| HPMC | 19,00 | 5,284 | 3,770 | 1,534 |
| NE-30D | 3,80 | 1,057 | 7,819 | 3,182 |
| Stearan | ||||
| hořečnatý | - | - | - | - |
| Mastek | 3,80 | 1,057 | - | - |
Celkem 26,60
7,398 11,589
4,716
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· • · · · · · ··· ··· 9 9 999 · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · · · · « • 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 ·
| Vnější vrstva | ||||
| E100 | 88,62 | 24,648 | 22,730 | 9,25 |
| TC-5E | - | - | - | - |
| Mastek | 17,70 | 4,923 | - | - |
| Stearan | ||||
| hořečnatý | - | - | 1,200 | 0,488 |
| Celkem | 106,32 | 29,571 | 23,930 | 9,738 |
| Mezisoučet | 359,54 | 100,00 | 245,739 | 100,000 |
Cukerný obal
| Sacharosa | 444,96 | 123,758 | - | |
| D-mannitol | 143,50 | 39,912 | 27,000 | 10,987 |
| Přímojel | 3,800 | 1,546 | ||
| Xanthanová | ||||
| pryskyřice | 1,00 | 0,278 | 0,040 | 0,016 |
| Aspartam | 30,00 | 8,344 | 10,700 | 4,355 |
| Aroma | 1,00 | 0,278 | - | - |
| Oxid | ||||
| titaničitý | 20,00 | 5,563 | - | - |
| Celkem | 640,46 | 178,133 | 41,540 | 16,904 |
| Úplný | ||||
| součet 1000,00 | 278,134 | 287,279 | 116,904 |
• · · · · · • · • · · · • · · ·
Tabulka l(b) ··· · · ·»· « · · · · • · · · • · · · · · · ·
| Příklad | 3 | Příklad | 4 | |||
| Množ- | Podíl | Podíl | Množ- | Podíl | Podíl | |
| ství | složky | složky | ství | složky | složky | |
| složky | v jád- | v oba- | složky | v jád- | v oba- | |
| (mg/g) | ře | leném | (mg/g) | ře | leném | |
| (%) | produk- | (%) | produk- | |||
| tu (%) | tu (%) | |||||
| Jádro | ||||||
| Sildenafil | 70,22 | 32,356 | 25,548 | 71,84 | 30,531 | 18,857 |
| Mastek | 4,.40 | 2,028 | 1,601 | - | - | - |
| L-HPC | 9,40 | 4,331 | 3,420 | 57,97 | 24,637 | 15,216 |
| MCC | 110,40 | 50,871 | 40,167 | 76,57 | 32,541 | 20,099 |
| HPMC | 1,00 | 0,461 | 0,364 | 6,82 | 2,898 | 1,790 |
| Glukonát | 21,60 | 9,953 | 7,859 | 22,10 | 9,393 | 5,801 |
| vápenatý | ||||||
| Celkem | 217,02 | 100,0 | 78,959 | 235,30 | 100,000 | 61,763 |
Vnitřní vrstva
| HPMC | 18,10 | 6,584 | 18,91 | 4,964 |
| NE-30D | 3,62 | 1,317 | 3,79 | 0,995 |
| Stearan | ||||
| hořečnatý | - | - | 0,16 | 0,042 |
| Mastek | — | — | 3,79 | 0,995 |
| Celkem | 21,72 | 7,901 | 26,65 | 6,996 |
• ·· · • · · · · · · · • · · · ftftftft · ftft ft ftftft · · · · ftft · • ·· · ftftftft • ftft ftft ftftft ftft ftft
| Vnější vrstva | ||||
| E100 | 35,81 | 13,030 | 91,68 | 24,065 |
| TC-5E | - | - | - | - |
| Mastek | - | - | 26,20 | 6,877 |
| Stearan | ||||
| hořečnatý | 0,30 | 0,110 | 1,14 | 0,299 |
| Celkem | 36,11 | 13,140 | 119,02 | 31,241 |
| Mezisoučet | 274,85 | 100,00 | 380,97 | 100,000 |
Cukerný obal
| Sacharosa | 533,15 | 193,979 | 427,03 | 112,090 |
| D-mannitol | 140,00 | 50,937 | 140,00 | 36,748 |
| Přímojel | - | - | - | - |
| Xanthanová | ||||
| pryskyřice | 1,00 | 0,364 | 1,00 | 0,263 |
| Aspartam | 30,00 | 10,915 | 30,00 | 7,875 |
| Aroma | 1,00 | 0,364 | 1,00 | 0,263 |
| Oxid | ||||
| titaničitý | 20,00 | 7,277 | 20,00 | 5,250 |
| Celkem | 725,15 | 263,836 | 619,03 | 162,49 |
| Úplný | ||||
| součet 1000,00 | 363,836 | 1000,00 | 262,489 |
·»·» 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 · · · * · • 4*4 4 4444 4 44 ·
444 4 444 4*4
4 44 4 4444
Tabulka l(c)
| Příklad | 5 | S r o v n á v p ř í k 1 a c | a c í 1 1 | ||
| Množ- | Podíl | Podíl | Množ- | Podíl | Podíl |
| ství | složky | složky | ství | složky | složky |
| složky | v jád- | v oba- | složky | v jád- | v oba- |
| (mg/g) | ře | leném | (mg/g) | ře | leném |
| (%) | produk- | (%) | produk- | ||
| tu (%) | tu (%) |
Jádro
| Sildenafil | 71,84 | 30,531 | 19,589 | 70,22 | 30,801 | 15,865 |
| Mastek | - | - | - | - | - | - |
| L-HPC | 57,97 | 24,637 | 15,807 | 21,60 | 9,475 | 4,880 |
| MCC | 76,57 | 32,541 | 20,879 | 110,40 | 48,425 | 24,944 |
| HPMC | 6,82 | 2,898 | 1,860 | 1,30 | 0,570 | 0,294 |
| Glukonát | ||||||
| vápenatý | 22,10 | 9,393 | 6,025 | 21,60 | 9,475 | 4,880 |
| Polysor- | ||||||
| bate 80 | - | - | - | 0,76 | 0,333 | 0,172 |
| Kyselina | ||||||
| citrónová | — | - | - | 2,10 | 0,921 | 0,474 |
| Celkem | 235,30 | 100,000 | 64,160 | 227,98 | 100,000 | 51,509 |
Vnitřní vrstva
| HPMC | 18,91 | 5,156 | 18,91 | 4,272 |
| NE-30D | 3,79 | 1,033 | 3,79 | 0,856 |
| Stearan | ||||
| hořečnatý | 0,16 | 0,044 | - | - |
| Mastek | 3,79 | 1,033 | 1,37 | 0,310 |
| Celkem | 26,65 | 7,266 | 24,07 | 5,438 |
• · · · ftft • ftft • ftft · ·
• ·
| Vnější vrstva | ||||
| E100 | 73,35 | 20,001 | 189,05 | 42,714 |
| TC-5E | 18,34 | 5,001 | - | |
| Mastek | 13,10 | 3,572 | - | - |
| Stearan | ||||
| hořečnatý | — | - | 1,50 | 0,339 |
| Celkem | 104,79 | 28,574 | 190,55 | 43,053 |
| Mezisoučet | 366,74 | 100,00 | 442,60 | 100,000 |
Cukerný obal
| Sacharosa | 441,26 | 120,320 | 365,40 | 82,558 |
| D-mannitol | 140,00 | 38,174 | 140,00 | 31,631 |
| Přímojel | - | - | - | - |
| Xanthanová | ||||
| pryskyřice | 1,00 | 0,273 | 1,00 | 0,226 |
| Aspartam | 30,00 | 8,180 | 30,00 | 6,778 |
| Aroma | 1,00 | 0,273 | 1,00 | 0,226 |
| Oxid | ||||
| titaničitý | 20,00 | 5,453 | 20,00 | 4,519 |
| Celkem | 633,26 | 172,673 | 557,40 | 125,94 |
| Úplný | ||||
| součet 1000,00 | 272,673 | 1000,00 | 225,938 |
Zkoušky • 9 9999
9 9 9 99 (1) Zkouška hořkosti
Pět účastníků zkoušky si 1 minutu udržuje v ústech tří- nebo čtyřvrstvé produkty připravené výše popsanými postupy. Měří se doba, která uplyne do okamžiku, kdy pocítí hořkost. Pro hodnocení se použije průměrné doby (v sekundách) Požadovaná doba maskování chuti je více než 50 sekund. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
(2) Zkouška uvolňování léčiva
V souladu se směrnicí japonského ministra zdravotnictví a sociální péče se disoluční zkouška provádí v každém ze tří médií (o pH 1,2, 4,0 a 6,5). Dále se také provedou disoluční zkoušky v médiích o pH 5,0, 5,5 a 6,0, které slouží pro odhad in vivo rozpustnosti při nižší kyselosti a v prostředí mimo žaludek člověka. Zkoušky uvolňování léčiva z částic se provádějí podle japonského lékopisu (Japanese Pharmacopeia) metodou s lopatkovým míchadlem v 900 ml média při 37°C. Tří- nebo čtyřvrstvé produkty připravené podle výše popsaných postupů se rozdělí v médiu konstantním mícháním při frekvenci otáčení 100 min-1. Jako médií se při této zkoušce použije 1. kapalina podle zkoušky desintegrace v kapalině japonského lékopisu (Japanese Pharmacopoeia 13, pH 1,2), 0,lM acetátový pufr (pH 4,0) a 0,05M fosfátové pufry (pH 5,5, 6,0 a 6,5). Liberační vlastnosti se hodnotí jako množství léčiva, které se uvolní po 5, 10 a 15 minutách po vložení produktů do každého média. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
199 9 1
111
1
11
1111
1 1
9 1
9 99 9
19 • 9 9 9
11 9
19 1
11 1
9 19
| 1 | T a 2 | bul Příklad 3 | k a 4 | 2 5 | Srovnávací příklad | Požadovaná hodnota | |
| Zkouška hořkostí | |||||||
| (zkouška uvol- | |||||||
| ňování léčiva) | |||||||
| doba (s) | >120 | >55 | >75 | >120 | >53 | >120 | >50 s |
| RA (i, pH 1,2 po 5 min) | 103,1 | ||||||
| RA (i, pH 1,2 po 10 min) | 101,6 | ||||||
| RA ($, pH 1,2 po 20 min) | 102,2 | >75 i | |||||
| RA (ž, pH 4,0 po 5 min) | 87,7 | 71,3 | 90,4 | ||||
| RA ($, pH 4,0 po 10 min) | 98,8 | 86,7 | 83,5 | 98,7 | 90,4 | ||
| RA (%, pH 4,0 po 20 min) | 100,0 | 95,7 | 95,5 | 99,3 | 99,7 | >75 i | |
| RA ($, pH 4,0 po 5 min) | |||||||
| RA (%, pH 4,0 po 10 min) | 95,8 | ||||||
| RA (%, pH 4,0 po 20 min) | 95,6 | 90,5 | 86,6 | 90,5 | 93,9 | 74,3 | >75 i |
| RA (i, pH 6,0 po 5 min) | |||||||
| RA (%, pH 6,0 po 10 min) | 87,0 | ||||||
| RA (i, pH 6,0 po 20 min) | 87,7 | >75 i | |||||
| RA (1, pH 6,5 po 2,5 min) | 2,0 | 2,1 | 18,2 | ||||
| RA (Ϊ, pH 6,5 po 5 min) | 20,3 | 31,1 | 43,5 | 8,9 | 49,0 | ||
| RA (i, pH 6,5 po 20 min) | 44,9 | 33,1 | 45,6 | 37,5 | 60,3 | 5,4 | >30 i |
Jak je zřejmé z tabulky 2, potvrdilo se, že orální dávkovači formy podle tohoto vynálezu (příklady 1 až 5) dobře maskují chut a vykazují dobrý profil uvolňování léčiva.
φφφφ φφ φφφφ ·· ·· • φφφ φφφφ φφφ · φφφφ φ φφ φ φφφ φ φφφ φφ φ φ φφ · φφφφ ··· φφφφφ φφ φφ
Doba, kdy účastníci pocítili hořkou chut byla u forem ze všech příkladů delší než 50 sekund. Dále se zjistilo, že orální dávkovači formy podle tohoto vynálezu mají profil uvolňování léčiva s rychlým nástupem v médiu o pH v rozmezí od 1,2 do 5,5 (žaludeční šťáva). Uvádí se, že hodnota pH v prázdném žaludku u 30 subjektů kolísá od méně než 2 do 5,5. Rovněž se potvrdilo, že profil uvolňování léčiva u produktů podle vynálezu byl uspokojivý v médiu o pH v rozmezí od 1,2 do 5,5, a dokonce i v případě prostředí lidského organismu s nižší kyselostí nebo nekyselém.
Hodnota pH slin je u normálních lidí asi 6,5, takže uvolnění malého množství léčiva po 2,5 minutách míchání od vložení do média o pH 6,5 je výhodné. Profily uvolňování produktů podle vynálezu při pH 6,5 vykazují esovitý průběh, tj. že rychlé uvolňování začne po několika minutách. Tento profil uvolňování je dobrý, jelikož někteří pacienti vysokého věku mají žaludeční šťávy o pH okolo 6,5. V tomto případě by léčivo mělo být po 20minutovém míchání uvolněno z více než 30 %. Požadovaná disoluční hodnota v době 20 minut je 30 % (pH 6,5) a nikoliv 75 % (pH 1,2, 4,0, 5,5, 6,0), jelikož rozpustnost sildenafilu je při pH 6,5 nízká. Všechny produkty podle vynálezu vykázaly při pH 6,5 po 20minutovém míchání vyšší než 30% uvolnění léčiva, na rozdíl od produktu ze srovnávacího příkladu, který vykázal uvolnění léčiva pouze 5,4 %.
Potvrdilo se tedy, že orální dávkovači formy podle tohoto vynálezu mají dobré vlastnosti při uvolňování léčiva a maskování chuti.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická dávkovači forma s rychlým uvolňováním a maskující chut, vyznačující se tím, že zahrnuje jádro obsahující farmaceuticky účinnou látku, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a mikrokrystalickou celulosu, přičemž množství mikrokrystalická celulosy je alespoň 26,0 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost jádra; vnitřní obalovou vrstvu vytvořenou na jádře, která obsahuje vodorozpustný polymer; a vnější obalovou vrstvu vytvořenou na vnitřní obalové vrstvě, přičemž vnější obalová vrstva obsahuje polymer nerozpustný ve slinách.
- 2. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro tvoří 49,9 až 95,1 % hmotnostního, vnitřní obalová vrstva tvoří 0,1 až 45,3 % hmotnostního a vnější obalová vrstva tvoří 4,8 až 50,0 % hmotnostního, vždy vztaženo na celkovou hmotnost dávkovači formy.
- 3. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro tvoří 60,0 až 87,0 % hmotnostního, vnitřní obalová vrstva tvoří 4,0 až 31,0 % hmotnostního a vnější obalová vrstva tvoří 9,0 až 36,0 % hmotnostního, vždy vztaženo na celkovou hmotnost dávkovači formy.
- 4. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku l, vyznačující se tím, že je dále obalena cukernou obalovou vrstvou vytvořenou na vnější obalové vrstvě, přičemž množství cukerného obalu leží rozmezí od 15,0 do 270,0 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost obalené částice tvořené jádrem a vnitřní a vnější obalovou vrstvou.φφ φφφφ φφ φφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φφφφ φ φφ φ φ φφφφ φφφ φφφ
- 5. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro má kulovitý tvar a průměrná velikost je částice 80 až 400 Mm.
- 6. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro obsahuje 0,1 až 73,5 % hmotnostního účinné látky, 26,0 až 99,4 % hmotnostního mikrokrystalické celulosy a 0,5 až 34,0 % hmotnostního nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy, vždy vztaženo na celkovou hmotnost jádra.
- 7. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro obsahuje 20,0 až 40,0 % hmotnostního účinné látky, 30,0 až 60,0 % hmotnostního mikrokrystalické celulosy a 3,0 až 30,0 % hmotnostního nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy, vždy vztaženo na celkovou hmotnost jádra.
- 8. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že vnitřní obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostních vodorozpustného polymeru zvoleného z hydroxypropylmethylcelulosy a hydroxypropylcelulosy; a až 30,0 % hmotnostních polymeru nerozpustného ve vodě zvoleného z ethylcelulosy, methakrylátového kopolymeru a aminoalkylmethakrylátového kopolymeru, vždy vztaženo na celkovou hmotnost vnitřní obalové vrstvy.
- 9. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že vnější obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostních polymeru nerozpustného ve slinách zvoleného z polyvinylacetaldiethylaminoacetátu, kopolymeru butylmethakrylátu, (2-dimethylaminoethyl)methakrylátu a methylmethakrylátu; a až 30 % hmotnostních polymeru rozpustného nebo nerozpustného ve vodě9 9 99 99 99 · • ·99 99999 9 99 9 9999 · • ·99 999 zvoleného z hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylcelulosy, ethylcelulosy a kopolymeru ethylakrylátu, methylmethakrylátu a trimethylamonioethylmethakrylátu, vždy vztaženo na celkovou hmotnost vnější obalové vrstvy.
- 10. Způsob výroby farmaceutické dávkovači formy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se smísí složky jádra obsahující farmaceuticky účinnou látku, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a mikrokrystalickou celulosu a vzniklá směs se v uvedeném pořadí podrobí granulaci za vlhka při míšení a dále sušení a prosátí, čímž se získají jádrové částice; na jádrových částicích se sprejovým nanášením vodného roztoku obsahujícího vodorozpustný polymer vytvoří vnitřní obalová vrstva; a poté se na vnitřní obalové vrstvě sprejovým nanášením vodného roztoku obsahujícího polymer nerozpustný ve slinách vytvoří vnější obalová vrstva.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se provádí za nepřítomnosti rozpouštědla, které poškozuje lidský organismus.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992357A CZ235799A3 (cs) | 1997-11-20 | 1997-11-20 | Farmaceutická dávkovači forma s rychlým uvolňováním a maskující chuť a způsob její výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992357A CZ235799A3 (cs) | 1997-11-20 | 1997-11-20 | Farmaceutická dávkovači forma s rychlým uvolňováním a maskující chuť a způsob její výroby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ235799A3 true CZ235799A3 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=5464797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992357A CZ235799A3 (cs) | 1997-11-20 | 1997-11-20 | Farmaceutická dávkovači forma s rychlým uvolňováním a maskující chuť a způsob její výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ235799A3 (cs) |
-
1997
- 1997-11-20 CZ CZ19992357A patent/CZ235799A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6221402B1 (en) | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form | |
| EP0941075B1 (en) | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form | |
| US10130580B2 (en) | Taste-masked pharmaceutical compositions | |
| JP5808670B2 (ja) | 弱塩基性薬物を含む組成物及び徐放性剤形 | |
| EP0281513A1 (en) | Swellable pellets | |
| US20060204587A1 (en) | Use of film coating as taste-masking coating of oral dosage forms | |
| KR102391496B1 (ko) | 탐수로신 염산염 함유 서방성 펠렛을 포함하는 용출률이 제어된 경구투여용 약제학적 제제 | |
| ZA200200344B (en) | Method for making granules with masked taste and instant release of the active particle. | |
| US8747895B2 (en) | Orally disintegrating tablets of atomoxetine | |
| JP3221891B2 (ja) | 咀嚼可能な製薬錠剤調製のための回転造粒及び味覚遮蔽被覆加工 | |
| CA2079934C (en) | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets | |
| US20070154550A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising anticonvulsant with taste mask coating | |
| JP5919173B2 (ja) | 徐放性塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠 | |
| CZ235799A3 (cs) | Farmaceutická dávkovači forma s rychlým uvolňováním a maskující chuť a způsob její výroby | |
| WO2002060448A1 (fr) | Composition medicinale | |
| HK1024185A (en) | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form | |
| JPH05163163A (ja) | 有核製剤 | |
| ZA200506028B (en) | Composition comprising a mixture of active principles, and method of preparation | |
| MXPA01002821A (en) | Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |