CZ242595A3 - 17-deoxycorticosteroid-21-/o/-esters with carboxylic acids, process of their preparation and medicaments containing thereof - Google Patents

Description

173 258/KB ΗΟΕ 94/F 285CZ ί ) ~ο ι g * ί i. 1 CO >< 03 cn

ο Ο Ο-χ ' OC Ο; 1 ί Ο ί 17-deoxykortikosteroid-21-/0/-estery s karboxylovýnvi kyselina mi, způsob jejich výroby a léčiva, která jí l*' oase a vynálezu

Vynález se vými kyselinami týká 17-oeoxykor obecného vzorce ikoid-21-este; karbexyle

O

II 21 CH2 — O — C — [ ( C , — C 4 ) — al ky I ]-R( 1 )

CO

Z ve kteren

A představuje CHCH a CHCI v libovolném sterickém uspo- řádání, CH„, z C=0 nebo dvojnou vazbu 9 (11) , Y znamená atom vodíku, atom fluoru nebo extern chloru, z znamená atom vodíku, atom fluoru nebo rae-cny lovou s omu, R(l) popřípadě substituovanou nebo anelovanou arylevou skupinu, heteroarylevou skupinu, ((C^-C^)—alkyl) je nasycený, od C2 též jednoduše nenasycený, od C, též vícenásobně nenasycený nebo cyklický, dalšími kýlovými skupinami rozvětvený, heteroatomy C, S, 1" přerušený nebo substituovaný, polohy 1,2 j: nebo ínasvcené (1,2-dvojné vaz! -(2) .0:7. vodíku, alfa- nebo (.hýlovou

Vyacáná jsou 17 —ieox yke rt i ko id-21-es tery s karboxylovými kyselinami obacal.io vzorce I, va kteraa :.u shora uvsdanv význam, ie CliCil (v beta-konf iguraci) , cnamsná atom fluoru, R(l) u(2) auor. voci:cu, p3 alra-:notnvlovu s, c u o i n. a. vynalez 53 oy xa vzorců I, ori kterém cáž způsobů výroby sloučaniny obecného 2 1 ch2-r(4 )co

R ( 2 ) (II) v a .-coura.' ra uvacar

Cl i-i/O]= Cil významy, a ostatní substituantv mají sho- al) ne

hnpý '"aa.ýVM ale ti vo vanou karboxylovou kyselinou obac-I, 5 výhodou s halocanidem nebo anhydritem nebo iu V t; v- (III) k(5)-CC-( (CfCj-alkyl )-11(1) 001037, (íq-ί R(5) ^)-alkyl) a R(1) mají shora uvedené významy a -0-C(0) znamená Cl, 3r, -0(-CC-((C-^C,)-alkyl)-R( 1)) , nebo jiný aktivovaný zbytek kyseliny, nebo

a2) se nechá reagovat se samotnou karboxylovou kyselinou obe ného vzorce III, ve kterém R(5) znamená OH a ostatní substituenty mají význam uvedený u obecného vzorce III,

v přítomnosti reagencií odštěpujících vodu (DCCI - M,I;'-dicy lohexylkarbodiiraid atd.) nebo, že se b) nechají sloučeniny obecného vzorce II 21 c H 2-R(4 ) co

R(2) ve Kterera R(4) ryl ovcu s; :cnú :hO VZC :bo sednou .ny obecné znamená atom bromu, atom jodu, sulfo nu neoc· sulfoalkylasterovou skupinu substituenty mají význam uvedený u cb reaccva! se solí, s výhodou s 'draselnou solí nebo sc nebo trlaikylaraoniovou solí karboxylové kyseliny obecněn vzor - 4 - R(5)-CG-((C1-Cd)-alkyl)-R(1) ve kterém R(5) znamená -(O Re"1") a triai i v ostatní substituenty mají význam uvedený u obecného vzorce III, přičemž ke+ je s výhodou kation soli alkalického kovu nebo amoniové soli. tl< Čárkovaná čára mezi uhlíkovými atomy 1 a 2 naznačuje, tato vazba může být jednoduchá vazba nebo nenasycená vazba.

Jako arylové skupiny a heteroarylové skupiny přicházejí v úvahu s výhodou: fenylová skupina, naftylová skupina, bifa nylylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, benzoyl vá skupina, thienylová skupina, fůrylová skupina, thiazolylo skupina, pyrrclylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylo vá skupina, indolylová skupina, xantcnoxyskupina, flavonvlov skupina. Tyto arylové skupiny a heteroarylové skupiny jsou n substituované nebo substituovaná 1 až 3 substituenty z velenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy u líku, která je nasycená nebo nenasycená, atom fluoru, atom c ru, atom bromu, atom jodu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlí která může být nasycená nebo nenasycená, (přičemž dvě souseda skupiny mohou tvořit též methylendioxyskupiny) nitroskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu, benzo ylovou skupinu, h’R(o)R(7), ve kterém R(o) a R(7) mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,acylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, terč.butyloxykarbonylevou skupinu,(Ch„)-CH„C1. Krčmě toho mohou být aromatické kruhy v substituentech na aryiovýc skupinách a heteroarylových skupinách samy nesubstitucváné H 3 O O oUOSuí tuo vane 1 až 3 substi t U -3 Γ. 3 V zvolenvr ni ze skupiny ses bávající Z alkylové skupiny s 1 až · 4 atomy i nhlíku, alko- xyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu fluoru, atomu chloru atomu bromu a atomu jodu.

volnou 21-R ( 4 )' =. OH

Jako výchozí látky používaná 17-deoxystaroidy hydroxylovou skupinou obecného vzorce II, ve kterém jsou zpravidla známé z literatury. 17-decxyst du, -QSG^-uryl, analogicky 3 US Přitom přicháze kosteroidv: aroidy _ r\ o w* W O o Δ paterv; 3 3.(4) znamenajícím atom bromu, atom jo-alkyl v obecném vzorci II se vyrábějí ovým spisem č. 4 377 575 (HOE 78/F 082). jí v úvahu napři lad následující 17-deoxykorti-

Kortikosteror. (llbeta, 21-dihydrcxypregn-4-on-3,2C—dion) Desoxykortikosteron (11-deoxykortikosteron) loalfa-methyl-1(2)dshydrokortikostaron oalfa-fluor-15alfa-methyl-1(2)-dshydrokortikostaron (= fluokor-tolon) 9alfa-fluor-loalfa-nethyl-l(2)-dshydrokortikostaron (= Dss- oximetason) Diflúkortelen Klokortclon loalfa-methyl-1(2),9(11)-di-dehydrokortikosteron 6alfa,9alfa-difluorkortikosteron 9alfa-fluorkortikosteron 6alfa-methvlkortikosteron oalfa-fluorkortikosteron

Haifα-hydroxy-l(2)-áehydro-ll-áeoxykortikos teron Salfa, 16alfa-dimathylkortikosteron 11-dehydrodesoxymetason K reakci používané karboxylová kyseliny obecného vzorce III, ve kterém 3(5) znamená hydroxylovou skupinu, popřípadě jejich aktivované deriváty, jako halogenidy, ve kterých 3(5) znamená atom chloru, atom oroinu, atom jodu, nebo jejich anhy- dridy nebo jejich azolidy, ve kterých 3(5) znamená imidazolid, triazolid, nebo jejich soli, ve kterých 3(5) znamená (Me^C )-, + - 4- _ s výhodou (3 0 )-, (da 0 )-, jsou zpravidla známe a popřípadě - 6 - - 6 - metod. Příklady kartové kterém R(5) znamená podle vynálezu, je před patentovými náro- vyrobené aodla obecných preparativních pylových kyselin obecného vzorce III, hydroxylovou skupinu, které se použijí možno nalézt v seznamu na konci textu

Vsechny sem spadající karboxylové kyseliny nesou ve svém kyselinovém zbytku arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupincu, acvlovou skupinou, thioalkylovou skupinou nebo thioacylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, amino alkylovou skupinou, amidoskupinou, kyanoskuoinou, oxyacylovou skupinou, oxyarylovou skupinou atd. nebo popřípadě též anelo-vanou. Tyto tvoří stěžejní součást vynálezu.

Jak je ukázáno ve farmakologické části, vykazují zejména 17-áeoxykortikoid-21-astery s karboxylovými kyselinami tohoto typu (= 21-aryl- příoadni -heteroarylesterový typ) ve srovnání se strukturně příbuznými kortikoid-21-astery s karboxylovými kyselinami , které nemají žádnou arylovou skupinu, případně heteroarylovou skupinu ve . zbytku 21-kyseliny, popřípadě ve srovnání se 17-dsoxykortikoidy s nezestrifikovanou volnou 21--nydroxylovou skucincu často zřetelná lepší účinnost pokud se týká poměru mís tni/systémový protizanětlivý účinek. h stupňů způsobu výroby obecného vzorce I; kodrcaný popis jednotlivých reakční pro produkty způsobu podle vynálezu variantě a zoůsobu: d výrobě 21-esterú s karboxylovými kyselinami shora u-veaeneho typu se použijí s výhodou bua halogenidy karboxylo-vych kyselin nebo azoliay karboxylových kyselin obecného

IV vzorce v a ki d(5) znamená a tóra chloru, atom bromu, atom jodu, ^ o -N- , 1-H- , b(I) jakož i (C,-C,)alkyl mají významy uváděné k oi 1 *!

:ι III

nebo anhydridy karboxylových kyselin obecného vzorce V (V) , C(-OC-( (C}-C.) -alkyl )-3.(1) )7 - (i) ja: nož i (C1 -c.,) -alkyl mají význam uvedený k obecné cu III. V obou případech mc hou být použity jim odpovídá seznamu uvedené karboxylové kyseliny, s výhodou O J —. anhydridy a imidazolidy , popři criazoiicy kvseiin . 1<( 5) v obecném vzorci IV může obsahovat i jiné skupiny aktivující esteriíikaci karboxylove skupiny v karboxylových kyselinách, například -O-CO-CF, nebo aktivované karboxylova kyseliny, které je možno vyrobit z anhycridů kyseliny fosfcno-ve nebo fosfinové (např. z anhydridu kyseliny prooanfosfonové) nebo anhydridu kyseliny polyřcsforečné (FP&). Π11

Další reakční činidla na bázi fosforu, která íetrnou esterif ikaci organických kar boxy lo výc n. kyselin •innn r. nu, jsou uv: m f' n ] -: í” (13 d 3 ) na, popsana v byntn. ^o:;..r.un· a lynth. Commun. 14, 515 a další , ·- ' r (1934)

Za účelem -2 3 tocirikace haicgeniáem nebo ankycridsm bcxylovo kyseliny se rozpustí s terčidní složka v inertním rozpouštědle, například v etheru, j a.ee Hexanu, tetrahydrofuranu, diglymu, nebo v popřípadě halogeneváných uhlovodících, jako benzenu, toluenu, cykiohaxnne, m.eohylencnlcridu, chlorofcr-mu, nebo v acetonu nebe ve směsi těchto rozpouštědel. Aby se odstranila haloganvodíková kyselina, vznikající při reakci, přidá se 1 až 1 000 mclekvivalencí terciární báze, jako pyridinu, chinolinu, triethylaminu , dinethylanilinu, dimethylamino-pyridinu atd. Je možno však táž použít anorganickou zásadu, jako hydroganuhličitan sodný nebo uhličitan vápenatý, k odstranění kyseliny. Potom se přidá po kapkách 1 až 2C0 molekvivalentů, s výhodou 1 až 5 molekvivalanty některého za shora uvedených acylačnícn prostředků, popřípadě rozpuštěného v no,o; : o u nora uveaaov; rezooustedei, nr touletě - 40 do teploty varu použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotě cd 0 do 25 WC, načež se reakční srnče nechá stá- do t „ O a o ZS ch XV3 2

w Q jednu az 120 hodin při teplete od -40 C do tsoloty varu poustěčla, s výhodou při teplotě od 0 ního činidla bývá výhodné pracovat bez přídavku rozpouštědel. Zpravidla stačí k anhydridu kyseliny, použitému popřípadě v přebytku, přidat pouze organickou bázi, s výhodou pyridin.

Zejména u choulostivých (a někdy nestabilních) derivátů karboxylových kyselin shora uvedeného typu, zejména při použití fenyiacetylchloridú, fenyiacetylanhydridů, heteroarylacetyl-chloridů a heteroarylacatylanhydridů, je velmi výhodné s hlediska praparativního a z hlediska selektivity reakce nechat reagovat 17-íeoxykcrtikoidy s velnou 21-hydroxylovou skupinou s 1 až 4 meleuvivalenty chloridu popřípadě anhydridu při -10 až +o w (maximálně 20 ^C) v chlorovaných uhlovodících, jako s výhodou v áichlormechánu, jakož i s 1 až 4 molekvivalenty pyridinové báze, s výhodou dime thylamino pyridinu. 1 _Λ 1 šolci Čiscoti 3 3: ;ají raakcni produkty obecního vzorce I c vy-: příměsí vedlejších produktů, které by stály Z 3. 3.113./1.1 t Z3 :na 11-acylovanýcn produktů (sledování průběhu reakce chromátografií na tanká vrstvě), to znansná, že průběh rsakcs je pokud se týká reakce 21-hydroxylovó skupiny vysoce recíioseloktivní. dři raakcíc :a s chloridy karboxylových kyselin se k reak- čili suoGi často 3 výhodou přidává absolutní dioxan. nebo tetra· hvdrofuran, napě ·. v případě benzoylchloridu, přičemž poměr ce se reakční sr :žs často, zejména oři chloridech karboxylovýc! kyselin nebo anb .ydridech karbonylových kyselin se stařičkou zábranou nebo má .xo raaztivnicn, zaariva asi na oO o. Pruoan íý*2íáq2 'Ze s 1 ecu"i e ohromatocrařií na tenká vrstvě. onaraxcanz ace rea.tcnicn produktu se muže provést chro- macograoii na te ;nké vrství. Při tom mají reakční produkty c hodnotí při oližně G,i až Ο,ϋ . Zpravidla se reakční produkty charakt .erizují hmotnostními spektry s í-iS = n/z = ... ) ízpravili a spektry F?.3) . Zachycují se právě monoisoto- j_ Q £ ,30 "> d ΪΓ Ί ^ k .“i 'Ctnosti, hodnoty I-í-ř-H‘ byly vždy zaokrouhleny. Pro charakteriza ci je možno použít též infračervené spek- trum, protonové magnetické rezonanční spektrum a ultrafialo- vá soektrum.

Paaxcni sne s se zpracuje tak, ze se vlije do vody, ke kt: i. sČ 3 j/ x- ,οΟχχ X. C. přidán chlorid sodný a hydrogenuhličitan sod- Cly r 3313331 33 Γ3 :akční produkty vyloučí často teprve po delším

Oj-Ojcvite naoo v oskováte, se o.oohatr vytropaním s vhodným extra očním činid lem a odpařením, daakční produkty se mohou, je-li zc žádoucí , rozdělit nebo vyčistit překrysžalováním no- bo chromátografi í. často stačí tíž intenzivní digesce v roz- v roz 10 nebo nerozpouští, jako v diethyletheru noho cyklohexanu, nebo ve směsi těchto komponent pro další vyčistění raakčaích produktů. Při použití azolidů karboxylových kyselin se esteriťi-kace provádí účelně tak, že se rozpustí například kyselina aryloctová nebo heteroaryloctová nebo jiná karboxylová kyselina obecného vzorce III, ve kterém R(5) znamená hytírcxylcvou skupinu, v absolutním pyridinu a přidá se s výhodou ekvimolár-ní množství M, IT-karbonyldiimidazolu nebo L-í, K-karbonyl- (llí--1,2,4-triazolu), přičemž sa při 0 až 20 °C tvoří odpovídající azolidy kyseliny. Po přidání přibližně ekvimclárního množství kortikoid-17-alkyluhličitanu obecného vzorce II, ve kterém R(5) znamená hydroxylovou skupinu, a katalytického množství báze, 5 výhodou hydridu sodného nebo imidazolidu sodného, se míchá v pyridinu při 0 až 40 UC, s výhodou pri 20 WC a zpracuje se jako obvykle.

Je však též možno předem z ekvimclárních množství !·!,Z':--karbonylazolidu a karboxylová kyseliny v absolutním tetrahy-drofuranu vyrobený a izolovaný azolid karboxylová kyseliny v rozpouštědlech jako je pyridin, dimethylformamid, tetrahydro-furan přidat k rozpuštěnému stsroidu a dále postupovat, jak shora uvedeno (viz též Chem. Ber. S5, str. 12ti a násl^dn-ií-cí (1952)). Při esterifikaci pomocí anhyaridů kyseliny fosťonové, popřípadě fosřinová, se nechají s výhodou reagovat ekvimo-lární množství karboxylová kyseliny a kortikoid-21-alkoho-lu v absolutním pyridinu s 50%ním anhydridam kyseliny pro-panfosforečná v methylenchloridu při 20 az 50 C za vázajícího kvs elinu 4-dimethylaninopyridinu jakc a pracuje se dále jako obvykle (vlije co ledoví vody, extrahuje se ethylacetátem, promyje 5¾ hydrogansÍránem draselným, oddestiluje, krystaluje). Místo anhydridú kyseliny fosforečné se může použít též anhydrid kyseliny pclyfosforeč- né (?Pá). xtary 3a pouzí- c::2cn«no vzorci ualsirr. vyncOnyri 3.-3 citelný na karboxylové :-:732: R(5) znamaná hydrzxylevou liny uvedeni v seznamu, j: U / 'Λ>3.*JO Πi. ϋϋΓΟΟΧν J.CVO XV 3 S — / -aco;r/i;or:i.\ - 1 -Γ ·Λ 1 obecného vzorce II, ve kterém k(l) znama ná hvdroxylevou plnu, pomocí prostředků vázajících vodu, jako kareodiimi· s výhodou ::,k ''-dicyklohexylkarbcái imicu (ICCI). V někter případech js možno pracovat taká 3 "mole. 3 prostředky vázajícími vodu. . v u.i dávkám kyseliny, např. kyseliny sírové, kyseliny fos- ovcdíkcvé, kyseliny difanyifcsforsčaí, yšaliny p—toiuanauifcnové, co :_í .:aé lalicn sex 1:1 v ca. rorecae, ;cy ac crganic.ce raza, jako např. dime dny laminou vridí nu., zejména výhodně v halogenovaných rozpouštědlech, jako napě. v ma thylenchlor idu nebo v dimathy1řormamidu, muž e kyt astsri-fikace katalyticky urychlena, popřípadě optimalizována, což je u jinak těžko reagujících popřípadě choulostivých karbo-xylových kyselin, například typu indcloctova kyseliny, pyrrol karboxylové kyseliny, aryloctove kyseliny a hateroaryloctové kysaliny atd. velmi výhodné. Přitom je překvapující, že 33 sekundární li-hyuroxylová skupina v použitých 17-daoxykorti- or 1 koidecli zpravidla současně naastariřikuja, což se č: estariciKaci odpovídájícími haiogenidy kyselin ϋ jed né varian .tu 17 -deexykor / .Λ ) znamena upu se přidává k roztoku 1 melskvi-1 ne 1 -* i i >cid-21-alkohclu obecného vzorce II, ve droxylovou skupinu, a 1 až 4 molekvi-valentú karboxylové kyseliny ckecnénc vzorce III, ve kzarém R( 5 ) zna měna hydroxy v a .z 0 01. zním p y r i d i n li kysel iny s írové j skupinu, 3 výhodou 2 ekvivalentů, iytické množství pyridiniové šopo přibližně 20 minutách 1 až 4 aolekvivalanty d i cy klohaxy1karbodi i mi d u, 3 výhodou i až 2 1 1 ne' .?. "τ/7 V31 r ’:·/ » n S V V. L 3. z use - - —η --\ ; v i- 3. O V 1 Γ1 v* 17 -dac::y;·; or L*. O . i G· ho vzorce I. čovina, f il tz « c 3 e v z αζ vzor^.; z cnrcíiiatccyr ' '.λ·:': C, 3 výnoGou pri Lg na tenká vrst-x kyselinu, nýbrž jen je účelně do vody, přefiltruje se (při tvorbě krystalu) nebo se dekaatuje (při olejovitých nebo voskovícýcn sraženinách) , promyje se vodou, popřípadě sa extrahuje také axtrakčními činidly, zejména dichlorraethanem, vysučí, překrystaluje jako obvykle nebo se rsakční produkty vyčistí, pokud je to žádoucí, obvyklými chromatografickými metodami, s výhodou na silikagelu. xan, rnsthy pyridinu mohou být v některých případech použita tni rozpouštědla, jako napě. tetrahydrofuran, dio-enchlcrid, dimethylformamid, účelně za přídavku mim P y r i cl i nu, 4- ~ i r ° i” I*i v Imi n o o v r i ^ J. V-» lamí ch sít j --1 ú o pros trseru veza j 1 c zvouc tšálům dávat přednost. ru·> i ;s tarifikaci choulostivými aryloctcvými kyselinami jsvědčila následují- varianoaϊ ekvivalent karboxvlové kyseliny rczousti při 0 °C v absolutním dicnlormethanu a pak se přidá 1 ekvivalent DCC1, C,2 ekvivalentu 4-Π,h'-dimethylaminopyridinu a roztok 1 ekvivalentu 17-čao:cvkcrtikosteroid-21-alkoholu v a míchá se 13 až 42 hodin při 20 ování se může zí s, kat žádaný ester zem. .lisco DCCl se může též oo- ϊο oovyuiem konecnom zprac obecného vzorce I v čisté LI Z o. u .ΛΟ 13.^1111 Π.1 r; 1 C O · koid-21-(terč.butyláimethvisilyl-(0)-ether) v absolutním te-

crr eO 3 i molekvivalen tem karocxylové kyseliny a luo rcczov- uyselinv* a po míchání po dobu 1 až v- se zpracuje jako obvykle. i 7 _ sak možno přímo převést karboxylovou kyselinu o.l · -deoxykortikoia-21-alkohcl (volnou formu) anhyariden trifiuor octové kyseliny na požadovaný 21-ester s karboxylovou kysnou ( = tvorba smíšeného anhydridu z karboxylové- kyseliny a trifluorcctové kyseliny, který pak reaguje s 21-alkohciem na 21-es ter). ;( variante b způsobu: í tom i ; Z cl £ O O X v 10 V v’ C í1 kyselin oustědlech, s u, 2-butanonu, aceton

Další výhodná varianta způsobu, která vede xe kortikoidům podle vynálezu, spočívá v tom, že se 17-deoxykortikoid-2i-ha-logenid, s výhodou 21-jodid nebo 21-bromid nebo 21-sulfonát, s výhodou 21-ester s p-chlorbenzensulfoncvou kyselinou nebo 21-ester s methansulfonovou kyselinou zahřívá se solemi kovů, s výhodou se solemi alkalických kov'" amcniovych solí az teoiotacli ló hodin, s výhodou 1 až 10 hodin, při 20 varu použitého rozpouštědla, s výhodou přibližné při 50 WC, a po obvyklém konečném zpracování, s výhodou přilití vody, odfiltrování nebo oddekantování sraženiny a obvyklém vyčis tění izoluje.

Pro sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené podle způsobu a) a b) platí, že jedna hydroxyiová skupina v poloze 11 může být popřípadě zoxidována obvyklými metodami na kal skupinu, Jato oxidace se provede s výhodou oxidem chromit, v kyselém prostředí a v inertním organickém rozpouštědle. Jedna v kcrtikoidní části přítomná 5' (11)-dvojní, vazba můž< být popřípadě převedena adicí halocanvodíkové kyseliny na: chlorem obvyklými metodami na odpovídající 17-deoxykortik; 21-est-ary podle vynálezu s llbeta-hydroxyl-salfa-haloge. dovou skupinou (S'al£aF,Cl) nebo llbeta-Salfa-dichlcrcvou sku sinou.

Produkty způsobu podle vynálezu mojí cenné farmakologii Icé vlastnosti. Jsou zejména lokálně a tapioky val.ti 3il.no a tiflogisticky účinné a vyznačují sa zčásti překvapivě val mi dobrým poměrem lokálního k systémovému protizinětlivému účinku/ který je oproti strukturnč příbuzným kortihoii-21-a terům, která v 21—esterovém zbytku nemají žádnou azylovou 3 pinu nebo heteroarylovcu skupinu, jako například 21-esterové skupiny 3 21-alkylovou skupinou, připadne oprot analogickým 17—ieoicykortikoid.ům 3 nezestárlíikovancu, tedy volnou 21-hydrc:cylovcu skupinou, často zřetelná lepší, jak je možno prokázat standardním farmakoiogickým testera (viz ?harmakolog. ode. testů). Předmětem vynálezu je tedy též pr sestávající ze sloučen streaak k lecoe zánetlivých dermatc ny obecního vzorce I. -,-1 i rie vynalezu moaou oyt nouzitv v netiivych aermatos r λ /-7 *0 v· . Λ ·>" /¾ ' terinární a humánní médičině k iocbe něho původu ve formě suspenzí, mastí, tom je jako zvláště výhodné pro lokální a topickcu léčebnou formu třeba vyzdihnout, že produkty způsobu podle vynálezu mohou v důsledku svého vysoce příznivého poměru lokálního k systémovému antiflogistickému účinku i při dlouhodobá léčbě s vysokými dávkami vyvolat prakticky jen nepatrné systémové vedlejší účinky, při vnější léčbo se používají masti, krémy •3 Hmotnostní. Ze-jmena i.nze atd. s koncentrací 0,01 vykazují produkty způsobu podle vynálezu ve farnakologickém testu zčásti podstatně lepší poměr lokálního k systémovému protizánětlivému účinku nežli odpovídající prostředky s vol nou 21-hydroxylovou skupinou, případně 21—esterovou skupino která v esterové části nemají žádné azylová případná hetero rylové části, jak tomu je u sloučenin podle vynálezu. Dále : táž silnější 1 jmenované analo se procenty zousoot kalní antiílogistickou účinností než oráv·. gické prostředky, kromě toho mohou 17-deoxykortikoid-21-e3t ry pcdla vynález·, analogickým, prává jmenovaným i i ' “ / — w — I -- . V, :Ί· ještě menší vliv na atrofcgenitu i dermatcterapeutickou léčbu. a kyselinou skořicovou, se L·!. jsou substituované v poloze 4 aromatická čás ti rethoxyskupincu, nethylsndioxyskupincu nebo achoxyskupinou, akož i 17-doG::yxortikoid-21-( i-(dimethylanino)benzoát) □onou mino svcu antiflogistickou účinnost vykazovat dodatečná ochranný účinek ní. pro to slunečnímu, 'zejména UV-3 a UV-A, λ rosa o o n o robou být produkty způsobu podle vyňal kombinovány v ca leníc! cých prostředcích o sobě zná. mým z; ber s různými lo xálně účinnými antibiotiky, která 3 na s. — 2 2 c. - — · C _/ -y U '2 3 X '2 X.Ti V' G 2 X U ^ X 2 O Γ3 V* C 2X2 2 ΪΓ V c. X C C Úly í 11 - r. 21' rs- yklinu nebo kyseliny fusidové a jiných, 'laková kombinace podle vynálezu a lokálně účinných antibio*-tik se mchou ocužívat k léčbě Primárních bakteriálních ne- i. n o 3 u x a r i x z 2 x o v a n v c x z a n otxi vv ca aerraatos . α :o2U3na c dsoxyrtatason-21-estaru o kyselinou skořicovou byl prokázán silný lokální antiflogistický účinek při zřetelná Tensor systémovém účinku ve srovnání s deoxyaetas o* ner, ia.< vyplyva z níže uvedených příkladů řarraakologické účinnosti. 1. jooalni antitlogistický účinek na ona cazoionsa vvvoiany ocu J .larrccol. 43,,13 iin (cxazcicn) zpús; —c. popsaná dva ns er, •2’ · J' · Cl ,vOí · V uý « 371 ). nory rothy len-2-fenyl-2-ox a z o J '·" a rycí alor go ony zánět zdlouhavó- w ib. 2 3 C X V 2 2 X O X X 2 X O 3 toroidy. Pokusnými - 10 - - 10 - zvířa ty jsou samci rnyš i 1 Zbili 0 hmotnosti 21 g tělesn nos ti ve skupinách po 10 zvířatech. Zvířata byla sen vána nanesením 0,1 ml "b O. 4. '0 -ního roztoku oxazolonu v ac nou KUSÍ O larg ický 2 richa. i). den po této senzibilizaci byl vyváznut tím, že se na vnitřní stranu práváno ušního boltce naneslo 10 jul 2%ního roztoku oxazolonu v acetonu (nontrolní skupina) . U léčených skupin byly ve shora uvedeném roztoku obsaženy testované prostředky. 24 hodin po aplikaci roztoků byla zvířata uhubena oxidem uhličitým. 2 líčeného orčivého a neleženého levého ušního boltce byl vyseknut kruhcvv vzorek o velikosti 8 mm. Vzorky se ihned zvážily, přičemž rozdíl mezi pravým a levým boltcem představuje měřítko pro stu-oen zanecu. tenco zanotliva edematozní otok v mg bvl u kontrolní skupiny stanoven jako ICO £ a zánštlivš inhibiční uči ·> — w -i- něn proscrecinu 3= uveaen jako procentuální ini Léčení mg/ml x ± s Inhibice v á kontrola — 13,4 ± 3,7 — sloučenina I 0,03 7,7 ± 3,7 43 sloučenina I 0,1 3,9 ± 2,9 71 sloučenina I 0,3 2,3 ± 1,3 83 deoxvmetason 0,03 8,6 ± 3,1 36 deoxymetason 0,1 3,9 ± 3,0 71 deoxymetason 0,3 2,8 ± 2,3 79 Z g ratxcksho z hod nocan vyplývají v obou případech 50 mg/ml, te ay stejná účinnost. v poloicg inhibiční cnc «i a. Testovaní systémové účin edárau tlaosk vvvolaníu karra

Metoda byla popsána exp. liiol. (L;. Y. ) , 111, 544 (1SG2). Samci krys ' ř* m 1 ra r ή lev o hmotnosti přibližná 2 . i = 1 i - unos:i O V -t kosti skupiny n = 5 dostali podkožně substance (0,2 ml/i tělesné hmotnosti/ rozpuštěná v sesaňovém oleji), kontra dostaly jen. sezamevý olej. ?o 15 minutách bylo ác levá z ní tlapky injikováno 0,1 ml 0,5Srního reztoxu karrageninu Předtím a 3 hodiny jakož i o hodin octě byl změřen objem xv (ml) a xsyJc z jištěno zvotsení otoku ocroti předcházejí nodnote. Čísla jsou střední hodnoty a standardní odchyl!·;· {:: + s) . Statistická signifikantní z koutka byla provede léčení Dávka [mg/kg] Předcházející hodnota ^ 4» u 4» w u* , v 3 h — ·* <· 3 . , “·^ — 1 ^ 6 h kontrola — 1,43 ± 0,06 0,50 ± 0,05 0,46 ± 0,07 sloučenina I 0,1 1,49 ± 0,07 0,40 ± 0,06 0,39 ± 0,12 deoxymetas. 0,1 1,46 ± 0,08 0,28 ± 0,16* 0,23 ± 0,09* kontrola — 1,46 ± 0,10 0,69 ± 0,16 0,53 ± 0,12 sloučenina I 0,3 1,51 ± 0,04 0,46 ± 0,12 0,32 ± 0,05* deoxymetas. 0,3 1,43 ± 0,07 0,17 ± 0,06* 0,03 ± 0,03* dek; Signifikantní účinek Γ tasenu již při C,I mg/kg, ne orce I. Také ježto po 0,3 mg vzorce I prakticky neúčinná, zatímco skoro úolně inhiouie. ! ' Π 1 Γ d m-n ·/ . ďi 3 O 0. Zda-C H! ya conooqeneso a όera^ui-Da;<Ioy c hmotnosti asi 140 g byli a-vani. Obdrželi Ο,ϊάηί ros tok kuchyňské soli ja-glancu vodu. Po 41 hodinách byla zvířatům na 24 hodin ocs-

váné prostředky apli ji/ : t,C Ϊ1 t~'“*o 1r 7 clost * 1 i V ítravs. v den pokusu (3 dny po adrenalektomii a 1 den nxaacvuní) bvly testované orostřečkv aolikovány podkožně (2 pouze tento nosič). ;txnacn tyla zvířata dakacitována a byl odebrán 1 g ja- ny chloristé. Po anovila glukosa. Sra-y amylglukosidasou a cí souprava na haxoki-násladujících výsledků: c o r. vzorec se vnesl a o e mi 0 / o .i. .c y seli homogenizaci a odstředění se ve zbytku st ženina (gl/cocsn) sa rozložila enzyrnatick rovněž se v ní stanovila glukosa (testová nasu boehringer Mannheim). Bylo docíleno 1 1 ................. Jaderní glykogen Jaterní glyk.+glukosa [mg/kg] g/100gživé hmotnos. g/100 g živé hmotnos. Λ OΙΊ u uT C1 d — 1,67 ± 0,52 14,53 ± 1,95 slouč. I 0,3 1,56 ± 0.50 16,91 ± 3,11 t _L O G ·>—» · 1,0 95,86 ± 21,33* 154,15 ± 4,99* ř* ,α q γ r» 3 -p 2 0,1 38,00 ± 17,43* 98,55 ± 14,46* dscnyruetas . 0,3 77,90 ± 29,67* 137,32 ± 28,04* Z tohoto výsledku vvolyv sloučenina obecného vzor- mg/ (cg ne r 1 u κ o n : xí=:íí.j,í :at: u deo.·: ymee as onu pro jevuje již při 0 /1 mg/ GC tento nežádoucí ucisee (* = pC / , dunnattův test) . ·”*· *- činek se u slou- ceniny O :d G čněno vzo rce I projevuje Ρ». f* Λ ,r* 1 ]_ mg/kg, takže se v ý no J a G 1 d- U O 3 112. ny o becné-hc vzorce Σ musí W d- načít faktorem 3 až 10 . 19 19 Celkové z příkladů 1 až 2 b farmakologick V οι nápadná minimalizace nežá doučího eystémovóh čan iny obecného vzorce I při zachovaní síly lc ve srovnaní s deoxyraetasonem • Pří klady provedsní vynálezu 1' nasladujím příkladům je třeba uvést ty

Ky:

Teploty tání se stanovují v přístroji podle ‘roztáli (? Eíichli) nebo v Xof lerově zařízení firmy Reichert (Rakousko ) , typ 7841 a nejsou korigovány.

Inrracervená spektra (v MEr) se zaznamenávají pomocí kováte spektrofotometru Perkin-Elmer 521. Uvádějí se věd; byl provaden spektrálním fotometrem Beckmenn Dd 1 A. Zkcu: ní limo t no 31 n í ho spektra se provádí orává žne ořístrojem mb (Fa.ABI). Údaj o MS-spektřech (pík molí X. ne v: MS = m/z = ... (M+H') (měření čistými isotopy) , t j. la vždy zachycena monoisotopická molární hmotnest. Zoravi byla mařena FAE-ME-spektra. r. .. lilikagelove ma tografii na tanké vrst vě ( destičky F 25 4 (Fa.Merck) . Po la jako el uent použita s: mě 3 poměru 19 * 1 • X (dráha 7 c; m) . * n 1 “i O ~ ‘h* dvakrát. Skvrny byly bua detekovány UV-lamoou oři 254 run nebo se dosáhlo jejich, viditelnosti cos zříkáním 101-ním roztokem kyselinv sírová v mathanolu jakož i zahřátím na ICC ^o. cnapaz taxo ve chrornátografii byl použit 15 xiesalgei 40, velí:; O,0C3 až 0,2 .xi (Fa. Merck). Při reakcích s chloridy karboxylových kyselin čni 3 n a 31, p r x ci a v a $ v y l \ o n c u c či j c c a c 3 o j. 3 3 r 1 u bonzoylchloríqu, přičemž poměr dicnanu a. ližně v poměru 1 : 1, a X urychlení reakce . často, zejména v případě stařic:·;·/ bráněných tivních chloridu karboxyicvýcn kyselin nauč lových kyselin, zahřívá přibližně na 51 “C. sleduje chromátografií na tenké vrstva. matografií na tenké vrstvě (CC). Přitom mají reakční pí hodnoty přibližně 0,55 až 0,75. Zpravidla se reakční dukty charakterizují hmotnostními spektry s MS = m/z = (M+H'} (zpravidla Phé-spextra). rachy; ✓ -h oicka molární hmotnost. Hodnoty líté' -3 3 3 V 3 3 V 31C Π C 2 viny zaokrouhli

Chtli u t:.. ΐ 2 3C1 3'3 íTlQiiGU 3 0 3 3 3 C 3 — 3 3 Λ 3.3 3 O 3 3 V 3.3. ——3.3. spektra XII—L*TMIk a UV-sosktra. i-fenyl) orocic Příklad 1 Deoxvmatason-21-( a) ±\ J.OZ toí33 3 Oř C. rubního py Γ133Π co kaokách rozt< ) v po rapracn roztok 1,0 g chloridu kyselinv 3—fenvlirooioncv; 0,011 mol) v 10 ml absolutního ulomenu. Po 5 až J he cinác x ^ v O n aicnaru pri 0 “C (DC Ué-Ca 2U J 3 3:3 i 13 O U, 3 v O C 0 U d. U -3 ““ něho reakčního produktu) se o r i ti ~ -ti co 5C0 ml pclcnaoyce něho vodného roztoku kuchyně 1 ^ .v - Ουί-/ i3o1u33 33 sraženi- na (olejovatá nebo vosk) na skládaném filtru, vyjme se methylenchloridem nebo athyláce tatam, promyje vodou, vysuší síranem sodným, ve vakuu se oadescilaja rozpouštědlo, nechá se vy krystalová t z dieuhylacharu něco diiecoro- o ru ( pi. ípauny s s i s a ven r.iiso rro evuemora neoo uotroreona— ru). Získá se 3,5 g (95 s ) skóru uvedené sloučeniny teolocě tání 151 °C.

0orti;:o3t=ron-21-estar 3 kyselinou skořicovou Stejným. způsobem, jak je popsáno v příkladu 5, se neon; oval 500 mg kortikostsronu v 4 ml absolutního pyridinu O mg chloridu kyseliny skořicové v 2 ml absolutního dic-;canu, pc 5 hodinách míchání při O °C se zpracuje (nalije do 100 ml poionasyceného roztoku kuchyňské soli atd.) a izolu- Získá se 560 mg shora uvedené sloučeniny o * * 1 Λ > ji ιη 73( ti a. y o v- a. _ e o 1 o z. é tání 15 4 .5/ °C. .13: z - 477 {11+cl

Ui.W steron-21-ester s kyselinou skořicovou

Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 5, se n chá reagovat 570 mg ll-deoxykortikosteronu místo oonu, načež se reakční produkt zpracuje a izoluj aeoxvmeta- mg shora uvedené r\/ z — 4 5"^ U:+h+) k, ~ 0,75 _ .V -w1 — L. w 1. . i 21-33 tS. j-r j Γ. /n způsobe: C v d l. ^ ^ v mg fluo mg chlcri O. II ,\ý 3 2 kyselinou skořicovou

Zisna se - - o. se aec.u 2 ml absolutního

- 37 -

#

/· />

co ___ + ZEE + co '«ř in I O OIxo

o

<-f r-· □ P v cn o i—I Cj y M M -O a C •H, rH M .T*J 5 > ,-*s _ 1 0 x '<0 Q CN > 0 Sh Π3 o rH o | X d 0 •H X Λ Ή >f o S-J 0 c2 II (¾ rH •H .X .c rH x o OJ o λ···’··» ΓΛ '>Ί (3 >< V^x X '<3 c \ / Jj *H j \ / «Η rH > «Μ Ό 0 /( n C3 ••o —H \v y/ 0 >1 >< • >υ X Zj CN 6 o, '

Claims (3)

1. o v 1/ uecxykcrLixoid-21-aoter s karboxylovou kyselinou C v ZC £ C3 j_ li 21 CH2-0-C-[(Ct-C4)- alkyl]-R(l) I co

   ve Kter; A představuje CIíOK a CHCI v libovolném sterickém uspo řádání, CH„, C=0 nebo dvojnou vazbu 9(11), z Y znamená atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru, Z znamená atom. vodíku, atom fluoru nebo methylovou sku oinu, R(1) popřípadě substituovanou nebo anelovanou arylovou skuoinu, heieroarylovou skupinu, ( (C-j-Cj-alkyl) je nasycený, od C^ též jednoduše nenasycený, od C^ též vícenásobně nenasycený nebo cyklický, dalšími al kýlovými skupinami rozvětvený, heteroatomy 0, S, W přerušený nebo substituovaný, polohy 1,2 jsou nasycené nebo nenasycené (1,2-dvojné vazbyl R(2) představuje atom vodíku, alfa- nebo beta-methylovou skuoinu. A Y Z R( 2) 17-áeo:;ykortikoid-21-23ter s karboxylovou kyselinou vzorce I podle nároku 1, vyznačující 1 ΓΓ; t 7L O má význam definovaný v nároku 1, je CHOH (v beta-konfiguraci), znamená atom fluoru, představuje atom vodíku, je alfa-rnethylová skupina. ij,uj\jo v vr v v z n a ooy sloučeniny ooecnano vzorce i pode na-č u j í c í se tím , že se a) sloučenina obecného vzorce li 2 1 c h j-R(4 ) co

   ve kterém R(4) představuje OH a ostatní substituentv mají sho ra uvedené významy, al) nechá reagovat s aktivovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorce III, s výhodou s halogenidem nebo anhydridem nebo azolidem, (III) , R(5)-CO-((C1-C4)-alkyl)-R(1) / - pncemz ((C^-C^)-alkyl) a R(l) mají shora uvedená významy a K(5) znamená Cl, Br, -0(-CC-( (C.-CJ alk/l)-R(I) -C-C(C) X i. nebo jiný aktivovaný zbytek kyseliny, nebo a2) se nechá^reagovat se samotnou karbcxylovou kyselinou obec něho vzorce III, ve kterém R(5) znamená OH a ostatní substituenty mají význam uvedený u obecného vzorce III/ v přítomnosti reagencií odštěpujících vodu (DCCI - Η,H'-dicyk lohexylkarbodiimid atd.) nebo, že se b) nechají sloučeniny obecného vzorce II 21 C H 2 -R(4) CO

   ve kterém ulfoarylovou skupi- R(4) znamená atom bromu, atom jodu, nu nebo sulfcalxvlas terovou sk e I, ostatní substituenty mají význam uvedený u obecného vzo reagovat se solí, s výhodou s draselnou solí nebo sodnou solí nebo trialkylaraoniovou solí karboxylové kyseliny obecného vzorce III 48 R{ 5 ) -CO- ( (C^C^j ) -alkyl )-R{ 1 ) (III) ve kterém R(5) znamená -(O Me+) a š ostatní subst.ituenty mají význam uvedený u obecného vzorce III, pricemz Me je s výhodou kat.ion soli alkalického kovu nebo trialkylamoniové soli.
2. 4. Léčivo, vyznačující se účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1. 5. 1 7-deoxykort.ikoid-2 1 -ester s karboxylovou kyselinou obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami pro léčbu dermat.os.
3. 6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu dermatos. \ / ' y V \ o \ \ \ * 4 / / \ 4