PT708111E

PT708111E - 21 ¬0|-esteres de 17-desoxicorticosteroides processo para a sua preparacao e medicamento que os contem

Info

Publication number: PT708111E
Application number: PT95114511T
Authority: PT
Inventors: Ulrich Stache; Hans Georg Alpermann; Manfred Bohn
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1994-09-20
Filing date: 1995-09-15
Publication date: 2000-04-28
Also published as: RU2161624C2; PL310544A1; FI954394A0; HU217438B; PL186071B1; SI9500295B; TW424094B; EP0708111A1; US5824670A; DE59507565D1; IL115331A0; NO953695D0; NO953695L; NZ280038A; ATE188480T1; CZ288297B6; CN1124250A; CN1056151C; GR3032688T3; AU3172895A

Description

DESCRIÇÃO "21 [O]-ÉSTERES DE 17-DESOXICORTICOSTERÓIDES, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E MEDICAMENTO QUE OS CONTÉM"

A invenção refere-se a 21 [0]-ésteres de 17-desoxi-corticóides de fórmula I 21

'R( 2) CH2 — o— c—[(C2-C4)-Alquilõ]-R(1 ) que possui os significados seguintes: A CHOH e CHC1 numa disposição estérea preferida, CH2 ou C=0; Y Hidrogénio, flúor ou cloro; Z Hidrogénio, flúor ou metilo; R(l) eventualmente substituído ou ligado a um anel arilo, hetero-arilo; [ (C2-C4) -alquilo] insaturado, a partir de C3 mais do que uma vez ínsaturado; as posições 1,2 estão saturadas ou insaturadas, R(2) Hidrogénio, a- ou β-metilo.

De preferência os 21 [0]-ésteres de 17-desoxicorti-cóides de fórmula I, possuem os seguintes significados: R (1) de acordo com o definido na reivindicação 1; A CHOH, que possui a configuração β; Y F; Z Hidrogénio; R(2) a-Metilo. A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação de um composto de fórmula I, onde se transforma a) um composto de fórmula II, 21 CH2—R(4)

Z em que R(4) é igual a OH e os restantes substituintes possuem os significados acima referidos, a 1) com um ácido carboxilico de fórmula III, de preferência um halogeneto ou anidrido ou azolido

III R(5) -C0- [ (C2-C4) -alquilo] -R(l) onde [ (C2-C4)-alquilo] e R(l) possuem os significados de acordo com a reivindicação 1 e R(5) significa Cl, Br, 0 [-C0-[ (C2-C4)-alquilo]-R (1) ]i-, 0C(0)CF3 ou outro radical ácido activo, ou 2

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a 2) com um ácido carboxílico com a mesma fórmula III, na qual

R(5) significa OH sendo os restantes substituintes iguais aos referidos para a fórmula III, na presença de um reagente passível de decomposição pela água,

ou por se fazer transformar b) um composto de fórmula II

no qual R(4) = Br, I, um ácido arilosulfónico ou um grupo alquiléster sendo os restantes substituintes iguais aos referidos acima para a fórmula I, com um sal, de preferência um sal de K ou de Na ou um sal de tri-alquilamónio de um ácido carboxílico de fórmula III, R (5) -C0- [ (C2-C4) -alquilo] -R(l) III em que R (5) significa -[0”Me+] e os restantes substituintes iguais aos referidos anteriormente na fórmula III, onde Me+ é de preferência o catião de um sal alquílico ou de um sal de trialquilamónio. A linha a ponteado entre o átomo de carbono 1 e 2 mostra que a ligação pode ser uma ligação simples ou uma ligação insaturada. 3

Como grupos arilo e hetero-arilo encontram-se de preferência: fenilo, naftilo, bifenililo, fenilóxilo, feniltio, benzoílo, tienilo, furilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, indolilo, xantona-oxilo, flavonilo. Estes grupos arilo e hetero-arilo não são substituídos ou são substituídos com 1-3 substituintes escolhidos de entre o conjunto constituído por (C1-C12) -alquilo (saturado ou insaturado), F, Cl, Br, I, (Ci-Cs) -alcóxilo (saturado ou insaturado; dois grupos vizinhos podem formar grupos metilenodioxilo), NO2, (C1-C4)-alquiltio, fenóxilo, benzoílo, NR(6)R(7) cmo R(6) e R(7) iguais ou diferentes e iguais a hidrogénio, (C1-C4)-alquilo, (C1-C4)-acilo, t-butilo— óxicarbonilo, (CH2) -CH2-CI; para além disso os aneis aromáticos dos substituintes dos grupos arilo e hetero-arilo podem por sua vez não ser substituídos ou ser substituídos com 1-3 substituintes escolhidos do grupo constituído por (C1-C4)-alquilo, (C1-C4)-alcóxilo, F, Cl, Br, e I.

Os compostos 17-desoxi-esteróides de partida necessários com 21 grupos hidróxilo de fórmula II [R(4) = OH] são em geral conhecidos da literatura.

Os 17-desoxi-esteróides com R(4) igual a Br, I, -OSO2-alquilo na fórmula II são preparados de forma análoga à apresentada na patente US 4 377 575 (HOE 78/F 082). Aqui encontram-se por exemplo os seguintes 17-desoxi-esteróides.

Corticosterona dip, 21-di-hidroxipregnano-4-ona-3-20-diona) Desoxicorticosterona (11-desoxicorticosterona) 16a-Metilo-l(2)-de-hidro-corticosterona 6a-Fluoro-16a-metilo-l(2)-de-hidro-corticosterona ( = Fluocortolona) 9a-Fluoro-16a-metilo-l(2)-de-hidro-corticosterona ( = Desoximetasona)

Diflucortolona Clocortolona 4 16a-Metilo-l(2),9(11)-di-de-hidro-corticosterona 6a,9a-Difluoro-corticosterona 9a-Fluoro-corticosterona 6a-Metilo-corticosterona 6a-Fluoro-corticosterona lla-Hidróxilo-1(2)-de-hidro-ll-desoxi-corticosterona 6a,16a-Dimetilo-corticosterona 11-De-hidro-desoximetasona

Como outros reagentes a serem utilizados encontram-se ácidos carboxilicos de fórmula III, onde R(5) é igual a OH, em particular os seus derivados activos, como halogenetos R(5) = Cl, Br, I ou os seus anidridos, ou os seus azolidos em que R(5) é igual a imidazolilo, triazolilo ou os seus sais [R(5) igual Me+0-]-, de preferência [ K+0-]-, [Na+0~]-, e que são em geral conhecidos sendo eventualmente preparados de acordo com os métodos de preparaáõo habituais. Por exemplo de acordo com a invenção a utilização do ácido carboxilico de acordo com a fórmula III com R(5) igual a OH, encontra-se na lista no final do texto antes das reivindicações.

Todos os ácidos carboxilicos aqui designados possuem eventualmente no seu grupo ácido um grupo substituinte como halogénio, alquilo, alcóxilo, acilo, tio-alquilo ou acilo, nitro, amino, amino-alquilo, amido, ciano, oxi-acilo, oxi— arilo, etc ou eventualmente um grupo arilo ou hetero-arilo condensado. Os últimos são componentes essenciais da presente invenção.

Como será descrito na parte farmacológica, os 21 ésteres de 17-desoxicorticoides deste tipo ( = 21 do tipo arilo em particular hetero-arilo) mostram, em comparação com 21 ésteres de estrutura de corticoide, que não possuem grupos arilo, em particular hetero-arilo, nos 21 grupos ácidos, e em comparação com 17-desoxicorticoides sem 21 grupos hidróxilo livres, uma significativa melhor actividade no que se refere à relação da actividade anti-inflamatório local/sistémica. 5

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único caminho reaccional do do produto de acordo com a

Descrição detalhada do processo para a preparação invenção de fórmula I.

Variante do processo a:

Para a preparação de 21 ésteres do tipo de compostos acima referidos são utilizados de preferência ou halogenetos, de ácidos carboxilicos ou azólidos de fórmula IV

R (5) -0C- [ (C2-C4) -alquilo] -R(l) IV

Com os significados seguintes: R(5) Cl, Br, I,

N— e

R(l) como (C2-C4) -alquilo de acordo com o definido para a fórmula III

Ou anidridos de ácido carboxilico de fórmula V 0{-0C- [ (C2-C4) -alquilo] -R (1) }2 V, com os seguintes significados: R(l) como (C2-C4) -alquilo de acordo com o definido para a fórmula III. Em ambos os casos podem servir de base de utilização os ácidos carboxilicos da lista, de preferência os respectivos cloreto de ácido carboxilico, anidridos e imidazolidos, em particular, triazolidos. R(5) na fórmula IV podem também ser grupos que contenham outros grupos éster activos em ácidos carboxilicos, como por 6

Γ U exemplo -0-C0-CF3 ou ácidos carboxílicos activados preparados a partir de anidridos de ácido fosfónico ou ácido fosfinico (por exemplo anidrido de ácido propanofosfónico) ou anidridos de ácido ploifosfórico (PPA).

Outros reagentes de fósforo, que podem originar uma cuidadosa esterificação de ácidos carboxílicos orgânicos com 21 grupos álcool de 17-alquil-carbonatos corticoides são obtidos, em particular descritos na literatura, Synth. Commun., 13, 471 e seguintes (1983) e Synth. Commun., 14, 515 e seguintes (1984).

Para a esterificação com um halogeneto de ácido carboxílico ou anidrido de ácido carboxílico, dissolve-se o componente esteroide num solvente inerte, por exemplo num éter, como dioxano, tetra-hidrofurano, diglima ou eventualmente hidrocarbonetos halogenados, como benzeno, tolueno, ciclo-hexano, diclorometilo, clorofórmio ou em acetona ou numa mistura destes solventes. Para remover os ácidos hidroclóricos resultantes da reacção, adicionam-se 1 a 1000 equivalentes mole de uma base terciária como piridina, quinolina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina entre outros. Também se pode utilizar uma base inorgânica, como hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de cálcio para remover o ácido. De seguida adicionam-se gota-a-gota 1 a 200 equivalentes molares, de preferência 1 a 3 equivalentes molares de um agente de acilação acima referido, eventualmente dissolvido num solvente acima referido, a uma temperatura de -40°C até à temperatura de ebulição do solvente utilizado, de preferência de 0 a 25°C. De seguida deixa-se a mistura reaccional de 1 a 120 horas a uma temperatura de -40°C até à temperatura de ebulição do solvente utilizado, de preferência entre 0 a 25°C.

Na utilização de anidridos de ácidos carboxílicos como agentes de acilação é por vezes vantajoso trabalhar sem adição de solvente. Em geral é suficiente apenas a utilização 7 p L·, ^ .... de base orgânica, de preferência piridina, que eventualmente se encontra em excesso relativamente ao anidrido de ácido utilizado.

Em especial para derivados sensíveis (e por vezes instáveis) de ácidos carboxílicos do tipo acima referido, em especial na utilização de cloretos de fenilacetilo ou anidridos de fenilacetilo, cloretos hetero-arilacetilo e anidridos de hetero-ariloacetilo, é muito vantajoso do ponto de vista preparativo e no que se refere à regioselectividade fazer reagir os 17-desoxicorticoides com 21 grupos hidróxilo livres com 1 a 4 equivalentes molares do cloreto, em particular anidrido a -10°C a +6°C (no máximo 20°C) em hidrocabonetos halogenados, como de preferência diclorometano, bem como com 1 a 4 equivalentes molares de uma base de piridina, de preferência dimetilpiridina.

Aqui os produtos da reacção de fórmula I são obtidos com elevada pureza, sem apresentarem teores significativos de produtos secundários, em especial produtos 11-acilados (segue-se a reacção por cromatografia em camada delgada -CCD) , isto é, a reacção é altamente regioselectiva no que se refere à transformação dos 21 grupos hidróxilo.

Nas reacções com cloretos de ácidos carboxílicos é adicionado frequentemente de uma forma vantajosa, dioxano absoluto ou tetra-hidrofurano absoluto à mistura reaccional, por exemplo com cloreto de benzoílo, onde a relação dioxano/piridina é cerca de 1:1, e para acelerar a velocidade da reacção a mistura reaccional é aquecida frequentemente a cerca de 60°C em especial para cloretos de ácidos carboxílicos que possuam impedimento estéreo ou que sejam pouco reactivos (segue-se a reacção por cromatografia em camada delgada - CCD). A caracterização do produto da reacção pode ser executada através de cromatografia em camada delgada (CCD); 8

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aqui os produtos da reacção têm valores de Rf de cerca de 0,6 a 0,8. Em geral os produtos da reacção são caracterizados por espectros de massa com MS =m/z = ... (M+H+) (em geral espectros de FAB - bombardeamento rápido de iões); são abrangidas também as massas molares mono-isotópicas. Os valores de M+H+ são também arredondados. Também podem ser utilizados espectros de IV (infra-vermelho), 1H-RMN (ressonância megnética nuclear de protão) e UV (ultravioleta)

Para o tratamento após a reacção a mistura reaccional é lançada em água, que pode estar adicionada eventualmente com cloreto de sódio ou bicarbonato de sódio, sendo os produtos da reacção, frequentemente depois de uma espera prolongada, obtidos por precipitação numa forma cristalina. Produtos de reacção na forma de óleo ou de cera são agitadas com um agente de extracção adequado e são evaporados até à secura. Os produtos da reacção podem, caso seja necessário, ser recristalizados ou separados e purificados por cromatografia. Frequentemente é suficiente digerir intensivamente um dos produtos da reacção se possível em pouco ou nenhum solvente orgânico, como éter dietílico ou ciclo-hexano, ou uma mistura destes dois componentes para purificar mais o produto da reacção.

Na utilização de azolidos de ácidos carboxílicos, executa-se e esterificação convenientemente num passo único. Aqui dissolve-se por exemplo ácido arilacético ou ácido hetero-arilacético ou outro ácido carboxilico de fórmula III [ R (5) igual a OH] em piridina obsoluta e adiciona-se de preferência uma quantidade equimolar de N,N-carbonil-di-imidazolo ou -[1H-1,2,4-triazolo], deixando-se formar o correspondente azolido de ácido entre 0 a 20°C. Após adição de uma quantidade equimolar de 17-alquilcarbonato de corticoide de fórmula II [R(5) = OH] e uma quantidade catalítica de uma base, de preferência hidreto de sódio ou 9

p U imidazolido, agita-se em piridina entre 0 a 40°C; de preferência a 20°C e trata-se da forma habitual.

Também se pode preparar como anteriormente através da utilização de uma quantidade equimolar de N,N'-carbonilazolido e ácido carboxilico em tetra-hidrofurano, isolando-se o azolido de ácido carboxilico em solvente, como piridina, dimetilformamida, adicionar tetra-hidrofurano contendo esteroide dissolvido e procedendo-se como se indica acima [vidé também Chem. Ber., 95, página 1284 e seguintes (1962)].

Na esterif icação com o auxilio de anidrido de ácido fosfónico ou anidrido de ácido fosfinico adicionam-se de preferência . quantidades equimolares de ácido carboxilico e corticoide com 21 álcoois em piridina absoluta, com uma solução a 50% em diclorometano de anidrido de ácido propanofosfórico de 20 a 60°C sob adição de 4-dimetilpiridina como ratoeira de ácido, e trata-se de seguida da forma habitual (lançar em água gelada, extrair com acetato de etilo, lavar com uma solução de 5% de KHSO4, destilar, cristalisar).

Em lugar de se utilizar anidrido de ácido fosfónico, pode ser utilizado anidrido de ácido polifosfórico (PPA).

Um outro processo vantajoso de esterificação, que é passível de utilização de acordo com a fórmula III [R(5) igual a OH] ou com os ácidos carboxílicos apresentados na lista, consiste na transformação directa de 17- desoxicorticoide de fórmula II [R(4) igual a OH] com auxílio de um agente que retire água, como carbodiimidas, de preferência N,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCCI). Em lugar de se utilizar DCCI pode-se em alguns casos utilizar também peneir-os moleculares como agentes para retirar água. 10 VΓ u

Através da adição de um ácido, por exemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido difenilfosfórico, ácido p-toluenossulfónico, em particular dos seus sais de piridínio ou de uma base orgânica, como por exemplo dimetilaminopiridina ( = especialmente vantajoso é a utilização de solventes halogenados, como por exemplo diclorometano, ou dimetilformamida) , a esterificação catalítica pode ser acelerada, em particular, optimizada, que é especialmente vantajoso para certos reagentes difíceis, em particular ácidos carboxílicos sensíveis, por exemplo de ácido indolilo-acético, ácido pirrolocarboxílico, ácidos do tipo aril-acético e hetero-aril-acético entre outros. Aqui é surpreendente que grupos 11-hidroxilo secundários do 17-desoxicorticoide não é praticamente, de uma forma geral, esterificado em simultâneo, como se observa frequentemente na esterificação com os correspondentes halogenetos de ácido.

Numa especial variante do processo adiciona-se a uma solução de 1 equivalente molar de 17-desoxicorticoide-21--álcool [fórmula II, R(4) igual a OH] e a 1 a 4 equivalentes molares de ácido carboxílico de fórmula III [R(5) igual a OH], de preferência 2 equivalentes molares em piridina absoluta, uma quantidade catalítica de sal de piridínio de ácido sulfúrico, bem como depois de cerca de 20 minutos, 1 a 4 equivalentes molares de diciclo-hexilcarbodiimida, de preferência 1 a 2 equivalentes molares. Agita-se a cerca de 0 a 50°C, de preferência 20°C, até que uma amostra submetida a cromatografia em camada delgada não apresentar ácido carboxílico inicial, mas sim apenas o éster do ácido 17-desoxicorticoide-21-carboxílico de fórmula I. Filtra-se da diciclo-hexilureia residual, lança-se o filtrado sobre água, filtra-se (quando se formarem cristais) ou decanta-se (quando a solução for um óleo, em particular se estiver na forma de cera), lava-se com água (eventualmente extrai-se também com um agente de extracção, em especial diclorometano), seca-se, cristalisa-se da forma habitual ou, caso seja necessário, purifica-se cromatografando o produto da reacção através de 11 | Lc, ^^ métodos cromatográficos habituais, de preferência em sílica-gel .

Em lugar de se utilizar piridina, podem ser utilizados em alguns casos outros solventes inertes, como por exemplo tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano, dimetilformamida, convenientemente sob adição de bases terciárias, por exemplo piridina, 4-dimetilaminopiridina. Quando se utilizam peneiros moleculares como agentes para retirar água, sugerem-se os solventes acima referidos.

Para a esterificação com ácidos arilo-acéticos e hetero-aril-acéticos sugere-se a seguinte variante: 1 equivalente molares de ácido carboxílico é dissolvido a 0°C em diclorometano absoluto, sendo adicionado sequencialmente 1 equivalente mole de DCCI, 0,2 equivalentes molares de 4-N,N#-dimetilaminopiridina e uma solução de 1 equivalente molar de 17-desoxi-corticosteroide-21-alcool em diclorometano absoluto, agitando-se 18 a 48 horas a 20°C. Depois do tratamento habitual o éster desejado de fórmula I pode ser obtido na forma pura.Em lugar de DCCI podem ser utilizados peneiros moleculares.

Num outro método de esterificação 21-desoxi-corticoide-21-[tert-butildimetilsililo-(O)-éter] em tetra-hidrofurano absoluto é transformado com 1 equivalente molar de ácido carboxílico e anidrido de ácido trifluoro-acético, agitado durante cerca de 1 a 6 horas a 20°C e tratado da forma habitual.

Também se pode transformar directamente o ácido carboxílico bem como o 17-desoxi-corticoide-21-alcool (na forma livre) com anidrido do ácido trifluoro-acético em éster de ácido 21-carboxílico ( = formação da mistura de anidridos a partir de ácido carboxílico e ácido trifluoro-acético, que então se faz reagir com 21-alcool para originar 21-éster). 12 p U, -ç.

Variante do processo b:

Uma outra vantajosa variante do processo que conduz aos corticoides de acordo com a invenção consiste em se fazer reagir um (uns) 21-halogenetos de 17-desoxi-corticoides, de preferência 21-iodeto ou 21-brometo ou 21-sulfonato, de preferência 21-éster de ácido p-clorobenzosulfónico ou 21-éster de ácido metanosulfónico com sais metálicos, de preferência sais alcalinos ou sais de tri-alquilamónio com os ácidos carboxilicos da lista 2 num solvente orgânico inerte, de preferência de dimetilo, dimetilformamida, butano-2-ona, acetona, acetonitrilo, aquece-se durante 1 a 16 horas, de preferência 1 a 10 horas a 20°C até à temperatura de ebulição do solvente utilizado, de preferência cerca de 50°C, e depois do tratamento habitual, de preferência após lançar em água, filtra-se ou decanta-se o precipitado isolando-se o produto puro.

Para os compostos I de acordo com as variante a) e b) é válida uma eventual oxidação do grupo hidroxilo na posição 11 de acordo com métodos habituais a um grupo cetónico. De preferência esta oxidação é executada com trióxido de crómio em meio ácido e num solvente orgânico inerte. Um fragmento do corticoide, no caso 9(11)-ligação dupla pode eventualmente ser conduzida, eventualmente através da adição de ácido clorídrico ou através de cloro de acordo com métodos conhecidos no correspondente 21-éster-17-desoxicorticoide de acordo com a invenção com grupos lip-hidróxilo-9a-halogeneto (9aF,Cl) ou lip-9oc-dicloro.

Os produtos de acordo com o processo possuem elevadas caracteristicas farmacológicas. Eles possuem em especial forte actividade antiflogística e mostram parcialmente uma surpreendente boa relação de actividade anti-inflamatória desde local a sistémica, que é significativamente superior relativamente a estruturas de 21-éster-corticoides, que nos grupos 21-éster não possuem nenhum grupo arilo ou hetero- 13

Li ^ arilo, como por exemplo grupos 21-éster com grupos 21-alquilo, em particular relativamente a análogos 17-, desoxicorticoides não esterifiçados, e também grupos 21-hidróxilo livres, como se pode verificar por testes farmacológicos padrão (ver teste farmacológico, parte dos testes). É assim objectivo da presente invenção um agente para tratamento de dermatoses inflamatórias contendo um composto de fórmula I.

Os produtos de acordo com o processo podem ser utilizados para terapia veterinária e humana, no tratamento de dermatoses inflamatórias de diferentes géneses, na forma de suspensões, pomadas, cremes, pulverizações, entre outros. Aqui é de salientar como especialmente vantajoso para a terapia local e tópica, que o produto de acordo com o processo, devido à sua adequada relação de actividade antiflogística de local a sistémica, também poder ser utilizada em elevadas doses e numa terapia prolongada, provocando apenas pequenos efeitos sistémicos secundários. Para tratamento externo são utilizadas pomadas, cremes, suspensões entre outros com uma concentração de 0,01 a 2 % em peso. Em especial os produtos de acordo com o processo mostram nos testes farmacológicos' uma parcialmente melhor proporção (relação) de actividade anti-inflamatória local/sistémica que os correspondentes preparados com grupos 21-hidróxilo livres, em particular com grupos 21-éster, que no fragmento éster não apresentam grupos arilo e hetero-arilo, como é o caso dos compostos de acordo com a invenção. Para além disso os produtos de acordo com o processo mostram também parcialmente uma actividade local antiflogística mais forte que os preparados análogos referidos anteriormente. Para além disso os 21-éster de 17-desoxi-corticoide podem, relativamente aos análogos derivados de corticoide anteriormente referidos, possuir uma ainda menor atrofogenidade relativamente à pele, que constitui uma outra vantagem num tratamento terapêutico dermatológico. 14

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21-ésteres de ácido 17-desoxicorticoide-cinâmico, em especial substituido na posição 4 do aromático por metoxilo, dióxido de metilo ou etoxilo, bem como 21—[4 — (dimetilamino) -benzoato)] de 17-desoxicorticoide podem demonstrar devido à sua actividade antiflogística uma actividade adicional no que se refere a protecção relativamente a luz, protecção solar em especial radiação UV-B e UV-A.

Para além disso os produtos do processo de acordo com a invenção podem de uma forma conhecida ser combinados em formulações farmacêuticas com diversos antibióticos compatíveis com a pele, por exemplo do tipo gentamicina, neomicina, eritromicina, tetraciclina ou ácido fusidínico e outros.

Este tipo de combinações dos produtos de acordo com o processo e os antibióticos com actividade local podem ser utilizados no tratamento de dermatoses inflamatórias bactericidas primárias ou bactericidas superinfecciosas.

Estudos farmacológicos

Como se demonstra através dos seguintes exemplos de actividade farmacológica, o composto I, 21-éster do- ácido desoximetasona-cinâmico por exemplo apresenta uma mais forte actividade antiflogística local com uma significativa redução da actividade sistémica em comparação com a desoximetasona. I. Actividade antiflogística local num edema auricular , provocado por oxazolona em ratos, após aplicação epicutânea.

Foi utilizado o método descrito por Evans, D. P., et al., Br. J. Pharmacol. 43, 403, (1971)que consiste em através da utilização de 4-etoximetileno-2-fenilo-2-oxazolina em ratos provoca-se uma inflamação alérgica do tipo retardado, que é inibida através de corticosteroides. Os animais do estudo, em 15 V Γ u

grupos de 10, consistem em ratos NMRI do sexo masculino com um peso de 25 g. Os animais foram sensibilizados na zona da barriga previamente tosquiada, através da administração de 0,1 mL de uma solução de 2% de oxazolona em acetona. No dia 9 depois da sensibilização a inflamação alérgica manifesta-se, sendo adicionados 10 pL de uma solução de 2% de oxazolona em acetona na zona interna da orelha direita (grupo de controlo). No grupo dos animais tratados os preparados em estudo foram dissolvidos no solvente acima referido..24 horas após a aplicação das soluções os animais foram mortos através de CO2. Foram retirados 8 mm de amostra de forma circular quer das orelhas direitas submetidas a tratamento quer das orelhas esquerdas não tratadas. As amostras foram imediatamente pesadas, calculada a diferença da massa entre a parte direita e a parte esquerda o grau de inflamação. A distensão da endematose inflamatória em mg foi estabelecida como sendo 100% para o grupo de controlo e para os preparados inibidores da inflamação um valor percentual de inibição relativamente ao valor de controlo.

Tratamento mg/mL X ± s Inibição em % Controlo - 13,4 ± 3,7 - Composto I 0,03 7,7 ± 3,7 43 Composto I 0,1 3,9 ± 2,9 71 Composto I 0,3 2,3 ± 1,3 83 Desoximetasona ΓΟ 0 w 0 8,6 ± 3,1 36 Desoximetasona 0,1 3,9 ± 3,0 71 Desoximetasona 0,3 2,8 ± 2,3 79 O cálculo numa escala semi-logaritmica permite determinar que em ambos os casos é atingida 50% de inibição para 0,05 mg/mL, ou seja uma actividade comparável. 2 a. Pesquisa da actividade sistémica após uma aplicação subcutânea de carragenina em edema da pata de ratos. 16 p L·, ^ Ο método é descrito por Winter, C. A., et al., em Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.), 111, 544 (1962). Foram utilizados ratos Sprague-Dawley do sexo masculino com um peso de corpo de cerca de 200 g, sendo utilizados em grupo de número n=5 sendo-lhes administradas as substâncias de forma subcutânea (0,2 mL/100 g de corpo, dissolvidos em óleo de sésamo). Ao controlo é apenas administrado óleo de sésamo. 15 minutos mais tarde são injectados 0,1 mL de uma solução de 0,5% de carragenina na pata esquerda anterior. Após 3 horas bem como após 6 horas é medido o volume da pata traseira (mL) e o aumento de distensão é determinado relativamente ao inicial. Os valores apresentados constituem valores médios e desvio padrão (x ± s) . O teste estatístico de significância é executado de acordo com o teste de Dunnett.

Tratamento Dose [mg/ mL] Valor Inicial Aumento após 3 horas Aumento após 6 horas Controlo — 1,43 ± 0,06 0,50 ± 0,05 0,46 ± 0,07 Composto I 0,1 1,49 ± 0,07 0,40 ± 0,06 0,39 ± 0,12 Desoxime tasona 0,1 1,46 ± 0,08 0,28 ± 0,16* 0,23 ± 0,19* Controlo - 1,46 ± 0,10 0,69 ± 0,16 0,53 ± 0,12 Composto I 0,3 1,51 ± 0,04 0,46 ± 0,12 0,32 ± 0,05* Desoxime tasona 0,1 1,43 ± 0,07 0,17 ± 0,06* 0,03 ± 0,03*

Resultado: Regista-se uma actividade significativa (*= p<0,05) com desoximetasona para 0,1 mg/kg, e no entanto não se verifica o mesmo para o composto I. Após administração de 0,3 mg/kg o composto I não apresenta praticamente qualquer actividade, enquanto a desoximetasona praticamente inibe toda a inflamação. 2 b. Pesquisa de actividade sistémica: Gluconeogenese em ratos 17

Ratos Sprague-Dawley do sexo masculino com um peso de cerca de 140 g foram adrenalectomizados. Foi-lhes administrada uma solução de sal de 0,9% na água de beber. 48 horas mais tarde, foi-lhes retirada a alimentação por 24 horas. No dia do ensaio (3 dia após a adrenalectomia e um dia de jejum) os preparados a ensaiar foram administrados subcutaneamente (2 mg/kg em óleo de sésamo, controlos recebem apenas este agente veicular). 6 horas mais tarde os animais foram decapitados, sendo-lhes retirado 1 g de fígado. As amostras são retomadas em 5 mL de solução de 0,6 M de ácido perclórico. Após homogeneização e centrifugação foi determinada a glucode sem excesso. O precipitado (glicogénio) foi degradado enzimaticamente pela amiloglucosidase e daqui determinada também a glucose (hexoquinase - "kit" de teste da Boehringer Mannheim).

Foram obtidos os seguintes resultados:

Tratamento Dose [mg/kg] Glicogénio no fígado g/100 g de peso de fígado Glicogénio no fígado + glucose g/100 g de peso de fígado Controlo - 1,67 ± 0,52 14,53 ± 1,95 Composto I 0,3 1,56 ± 0,50 16,91 ± 3,11 Composto I 1,0 95,86 ± 21,33* 154,15 ± 4,99* Desoxime tasona 0,1 38,00 ± 17,43* 98,55 ± 14,46* Desoxime tasona 0,3 77,90 ± 29, 67* 137,32 ± 28,04*

Conclui-se dos resultados que o composto I com 0,3 mg/kg não regista efeito glicogénico, enquanto que a desoximetasona já com 0,1 mg/kg regista este efeito indesejado (*= p<0,05 teste de Dunnett). Este efeito regista-se para o composto I a partir de 1 mg/kg, podendo aqui verificar-se uma vantagem do composto I por um factor de 3 - 10. 18

No seu conjunto, resulta dos Exemplos 1 - 2b que os testes farmacológicos mostram uma minimização dos efeitos sistémicos indesejados por parte do composto I mantendo este o efeito local relativamente forte em comparação com a desoximetasona.

Exemplos:

Para os Exemplos que se seguem são de registar as seguintes condições:

Os pontos de fusão foram medidos de acordo com Tottoli (Firma Buchi) ou num Kofler-Heizbank da firma Reichert (Áustria), tipo 7841, não sendo os valores corrigidos.

Os espectros de IV - infra-vermelho (em KBr) foram obtidos num espectrofotómetro da Perkin-Elmer 521. Foram apenas indicadas as bandas caracteristicas. Os espectros de UV - ultra-violeta (em metanol) foram obtidos com espectrofotómetro Beckmann DK 1 A. Os estudos de espectrometria de massa (MS) foram realizados num equipamento MS9 (Firma AEI). Os dados dos espectros de massa - MS (massa do pico molecular) são dados da seginte forma: MS = m/z = ... (M + H+) (medida com isótopos puros), isto é é possível a obtenção de massas molares mono-isotópicas. Em geral foram retirados espectros de FAB-MS - bombardeamento rápido de iões.

Para a cromatografia em camada delgada foram utilizadas placas de sílica-gel F254 (Firma Merck) . Quando nada se disser em contrário, o solvente consiste em diclorometano:metanol = 19:1 (percurso 7 cm). Foram realizados dois ensaios. As manchas foram reveladas ou com uma lâmpada de UV a 254 nm ou por aspersão de uma solução a 10% de ácido sulfúrico em metanol e aquecimento a 100°C. Os valores de Rf devem ser entendidos como relativos. Para a cromatografia em coluna foi 19

V U, utilizado 15 de silica-gel 60, tamanho de partícula de 0,063 a 0,2 mm (firma Merck).

Nas reacções com cloretos de ácidos carboxílicos é adicionado de uma forma vantajosa dioxano absoluto à mistura reaccional, por exemplo, cloreto de benzoílo, sendo a relação de dioxano/piridina de cerca de 1:1, e para acelerar a velocidade da reacção a mistura reaccional é frequentemente aquecida a 60°C, em especial para cloretos de ácidos carboxílicos ou para cloretos de ácidos carboxílicos pouco activos ou anidridos (a reacção é seguida por cromatografia em camada delgada). A caracterização dos produtos da reacção pode ser conseguida por cromatografia em camada delgada; aqui os produtos da reacção possuem um valor de Rf de cerca de 0,65 a 0,75. Em geral os produtos da reacção são caracterizados pelos espectros de massa com MS = m/z ... (M + H+) (em geral espectros de FAB-MS); também é determinada a massa molar mono-isotópica. Os valores de M+H+ são em geral arredondados. Também são utilizados para efeitos de caracterização espectros de IV, 1H-RMN (ressonância magnética nuclear) e UV.

Exemplo 1: 21-Éster do ácido desoximetasona-cinâmico A uma solução de 6 g de desoximetasona em 40 mL de piridina absoluta é adicionada sob agitação, uma solução de 3,5 g de cloreto de ácido cinâmico em 20 mL de dioxano absoluto, gota-a-gota a 0°C. Após 5 horas de agitação a 0°C (a cromatografia em camada delgada - CCD mostra uma total formação de produto da reacção desejado) lança-se a mistura em 1 L de solução aquosa de sal com uma concentração igual a metade da concentração de saturação, isola-se o resíduo (cera) através de um filtro de dobras, retoma-se este resíduo em diclorometano (ou acetato de etilo) lava-se com água, seca-se com sulfato de sódio, destila-se o solvente sob vácuo, cristalisa-se com éter dietílico ou éter di-isopropílico ou éter de petróleo, filtra-se e cristalisa-se 20 eventualmente em etanol/éter dietílico (eventualmente com adição de éter di-isopropílico ou éter de petróleo). Obtém-se 7,5 g do composto em titulo com um ponto de fusão de 161°C. MS: m/z = 507 (M+H+) CCD: Rf = 0,7

Exemplo 2: 21-Éster do ácido corticosterona-cinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 1, é feito reagir 580 mg de corticosterona em 4 mL de piridina absoluta com 350 mg de cloreto de ácido cinâmico em 2 mL de dioxano, tratando-se após 5 horas de agitação a 0°C (lança-se em 100 mL de solução aquosa de sal com uma concentração igual a metade da concentração de saturação seguindo-se o restante procedimento) e através de cristalização obtém-se (isola-se) o composto. Obtém-se 660 mg do composto em titulo com um ponto de fusão de 154-157°C. MS: m/z = 477 (M+H+) CCD: Rf = 0,7

Exemplo 3: 21-Éster do ácido 11-desoxicorticosterona-cinâmico De forma análoga à descrita para o Exemplo 2, é feito reagir 570 mg de 11-desoxicorticosterona em lugar da corticosterona, tratando-se e isolando-se o produto. Obtém-se 520 mg do composto em titulo com um ponto de fusão de 140--14 3 °C. MS: m/z = 461 (M+H+) CCD: Rf = 0,75

Exemplo 4: 21-Éster do ácido fluocortolona-cinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 1, é feito reagir 600 mg de fluocortolona em 4 mL de piridina absoluta com 350 mg de cloreto de ácido cinâmico em 2 mL de dioxano (5 horas a 0°C), trata-se (lançando-se em 100 mL de solução aquosa de sal com uma concentração igual a metade da concentração de saturação seguindo-se o restante 21 V Γ u

procedimento) e isola-se na forma cristalina. Obtém-se 720 mg do composto em titulo com um ponto de fusão de 154-159°C. MS: m/z = 507 (M+H+) CCD: Rf = 0,8

Exemplo 5: 21-Éster do ácido difluocortolona-cinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 4, é feito reagir 610 mg de difluocortolona em lugar da fluorocortolona; tratando-se e isolando-se o produto. Cristalisa-se em éter di-isopropilico (impregna-se) e obtém-se 550 mg do composto em titulo (com um ponto de fusão de 120-128°C - amorfo). MS: m/z = 525 (M+H+) CCD: Rf = 0,8

Exemplo 6: 21-Éster do ácido clocortolona-cinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 4, é feito reagir 620 mg de clocortolona em lugar da fluocortolona; tratando-se e isolando-se o produto. Cristalisa-se em éter di-isopropilico (impregna-se) e obtém-se 590 mg do composto em titulo; amorfo. MS: m/z = 542 (M+H+) CCD: Rf = 0, 8

Exemplo 7: 21-Éster do ácido 9a-fluoro-corticosterona--cinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 4, é feito reagir 600 mg de 9a-fluoro-corticosterona em lugar da fluocortolona; tratando-se e isolando-se o produto. Cristalisa-se em hexano (impregna-se) e obtém-se 630 mg do composto em titulo na forma amorfa. MS: m/z = 495 (M+H+) CCD: Rf = 0,8

Exemplo 8: 21-éster do ácido desoximetasona-(4-metóxilo) 22 -cinâmico A uma solução de 6 g de desoximetasona em 4 0 mL de piridina absoluta é adicionada sob agitação, uma solução de 4,2 g de cloreto de ácido (4-metóxilo) -cinâmico em 20 mL de dioxano absoluto, gota-a-gota a 0°C. Após 5 horas de agitação a 0°C (a cromatografia em camada delgada - CCD mostra uma total formação de produto da reacção desejado) lança-se a mistura em 1 L de solução aquosa de sal com uma concentração igual a metade da concentração de saturação, isola-se o resíduo (cera) através de um filtro de pregas, retoma-se este resíduo em diclorometano (ou acetato de etilo) lava-se com água, seca-se com sulfato de sódio, destila-se o solvente sob vácuo, cristalisa-se com éter dietilico ou éter di-isopropílico ou éter de petróleo, filtra-se e cristalisa-se eventualmente em etanol/éter dietilico (eventualmente com adição de éter di-isopropílico ou éter de petróleo). Obtém-se 9,4 g do composto em título com um ponto de fusão de 185°C. Uma repetição deste último processo origina um produto da reacção com um ponto de fusão de 194°C. MS: m/z = 537 (M+H+) CCD: Rf = 0,75

Exemplo 9: 21-Éster do ácido corticosterona-(4-metóxilo)-cinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 8, é feito reagir 580 mg de corticosterona em 4 mL de piridina absoluta com 420 mg de cloreto de ácido (4-metoxilo)-cinâmico em 2 mL de dioxano, tratando-se após 5 horas de agitação a 0°C (lança-se em 100 mL de solução aquosa de sal com uma concentração igual a metade da concentração de saturação seguindo-se o restante procedimento) e através de cristalização obtém-se (isola-se) o composto. Obtém-se 620 mg do composto em título com um ponto de fusão de 160°C. MS: m/z = 507 (M+H+) CCD: Rf = 0,7 23

Exemplo 10: 21-Éster do ácido desoxicorticosterona-(4--metóxilo)-cinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 8, é feito reagir 570 mg de desoxicorticosterona em lugar da desoximetasona, tratando-se e isolando-se o produto. Obtém-se 500 mg do composto em titulo com um ponto de fusão de 153°C. MS: m/z = 491 (M+H+) CCD: Rf = 0,75

Exemplo 11: 21-Éster do ácido fluocortolona-(4-metoxilo)--cinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 8, é feito reagir 600 mg de fluocortolona em 4 mL de piridina absoluta com 420 mg de cloreto de ácido 4-metoxilo-cinâmico em 2 mL de dioxano (5 horas a 0°C), trata-se (lançando-se em 100 mL de solução aquosa de sal com uma concentração igual a metade da concentração de saturação seguindo-se o restante procedimento) e isola-se na forma cristalina. Obtém-se 690 mg do composto em titulo com um ponto de fusão de 164-176°C (antes a partir de 150°C, vitrifica, amorfo). MS: m/z = 537 (M+H+) CCD: Rf = 0,7 5

Exemplo 12: 21-Éster do ácido difluocortolona-(4-metóxilo)-cinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 11, é feito reagir 610 mg de difluocortolona em lugar da fluorocortolona; tratando-se e isolando-se o produto. Cristalisa-se em éter di-isopropilico (impregna-se) e obtém-se 590 mg do composto em titulo (amorfo). MS: m/z = 555 (M+H+) CCD: Rf = 0,8 24

Exemplo 13: 21-Éster do ácido clocortolona-(4-metóxilo)--cinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 11, é feito reagir 620 mg de clocortolona em lugar da fluocortolona; tratando-se e isolando-se o produto. Cristalisa-se em éter di-isopropilico (impregna-se) e obtém-se 620 mg do composto em titulo; amorfo. MS: m/z = 572 (M+H+) CCD: Rf = 0,8

Exemplo 14: 21-Éster do ácido 9a-fluoro-corticosterona—(4 -metóxilo)-cinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 11, é feito reagir 600 mg de 9a-fluoro-corticosterona em lugar da fluocortolona; tratando-se e isolando-se o produto. Cristalisa-se em éter di-isopropilico (impregna-se) e obtém-se 680 mg do composto em titulo (amorfa). MS: m/z = 525 (M+H+) CCD: Rf = 0,8

Exemplo 15: 21-éster do ácido desoximetasona-(4-fenil) --cinâmico A uma solução de 3,0 g de desoximetasona e 2,3 g de ácido fenilcinâmico em 60 mL de diclorometano absoluto são adicionados sob agitação a 0°C, a 96 mg de 4- dimetilaminopiridina e 2,0 g de diciclo-hexilcarbodiimida. A solução reaccional límpida torna-se rapidamente turva. Após 6 horas de agitação à temperatura ambiente a cromatografia em camada delgada - CCD não mostra qualquer aducto mais. Mantém-se 2 dias a +4°C e 2 dias a -15°C (frigorífico), filtra-se a diciclo-hexilureia precipitada, lava-se esta com diclorometano frio a -15°C e remove-se o solvente orgânico sob vácuo. O resíduo resultante é cristalizado sob éter em ebulição e eventualmente em etanol/éter dietílico. Obtém-se 25

4,1 g do composto em titulo com um ponto de fusão de 142°C. MS: m/z = 583 (583,3) (M+H+) CCD: Rf =0,75

Exemplo 16: 21-Éster do ácido desoximetasona-(trans-3,4--metilenodióxido)-cinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 15, é feito reagir 3 g de desoximetasona com 2,0 g de ácido trans-3,4-metilenodióxido-cinâmico em lugar de ácido 4-fenilcinâmico, tratando-se e isolando-se o produto. Obtém-se 1,9 g do composto em titulo com um ponto de fusão de 147-151°C. MS: m/z = 551 (M+H+) CCD: Rf = 0,7

Exemplo 17: 21-Éster do ácido desoximetasona-(trans-3,4--dimetoxilo)-cinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 15, é feito reagir 3 g de desoximetasona com 2,0 g de ácido trans-3,4-dimetoxilo-cinâmico em lugar de ácido 4-fenilcinâmico, tratando-se e isolando-se o produto. Obtém-se 2,4 g do composto em titulo com um ponto de fusão de 139-144°C. MS: m/z = 567 (M+H+) CCD: Rf = 0,75

Se no Exemplo 17 em lugar de se utilizar 2,0 g de ácido trans-3,4-dimetóxilo-cinâmico se utilizar uma quantidade equivalente de ácido trans-2,3-dimetóxilo-cinâmico ou de ácido trans-2,4-dimetóxilo-cinâmico ou de ácido trans-2,5-dimetóxilo-cinâmico ou ácido trans-3,5-dimetóxilo-cinâmico, então obtém-se, conduzindo a reacção de forma análoga ao anteriormente referido, tratando-se e isolando-se de forma correspondente, 21-Éster do ácido desoximetasona-(trans-2,3 ou 2,4 ou 2,5, ou 3,5-dimetóxilo)-cinâmico, todos com MS: m/z = 567 (M+H+) . 26 p ^

Exemplo 18 (ρ- significa 4-): 21-Éster do ácido desoximetasona-p-metilocinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 15, é feito reagir 3 g de desoximetasona com 1,9 g de ácido p-metilcinâmico em lugar de ácido 4-fenilcinâmico, tratando-se e isolando-se e purificando-se o produto. Obtém-se 2,1 g do composto em titulo com um ponto de fusão de 171°C. MS: m/z = 521 (M+H+) CCD: Rf = 0,7

Exemplo 19

Se no Exemplo 18 em lugar de p-, em particular ácido 4-metilcinâmico se utilizar 1,9 g de ácido α-metilcinâmico (= C6H5CH=C (CH3) CO2H) , então obtém-se, conduzindo a reacção de forma análoga ao anteriormente referido, tratando-se e isolando-se de forma correspondente os isómeros 21-éster do ácido desoximetasona-a-metilcinâmico (cristais amorfos precipitados com éter di-etilico) MS: m/z = 521 (M+H+) . CCD: Rf = 0,75

Se no Exemplo 18 em lugar de se utilizar a- se utilizar uma quantidade equivalente (1,9 g) de ácido β-metilcinâmico (por exemplo trans), então obtém-se o 21-éster do ácido desoximetasona β-metilcinâmico.

Exemplo 20: 21-Éster do ácido desoximetasona-fenilpropiono-cinâmico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 15, é feito reagir 3 g de desoximetasona com 1,9 g de ácido fenilpropiono-cinâmico em lugar de ácido 4-fenilcinâmico (tempo de reacção de 24 horas); tratando-se e isolando-se o produto. Do óleo escuro resultante (2,2 g) cristalisa-se e depois de vários dias obtém-se lentamente o composto em 27

titulo na forma cristalina que surge numa forma pouco pura. Medidas do produto bruto na forma óleo-cristalina: MS: m/z = 505 (M+H+) CCD: Rf = 0,8

Exemplo 21: 21-Éster do ácido desoximetasona-(5-fenilo-penta-2,4-dienóico

De forma análoga à descrita para o Exemplo 15, é feito reagir 3 g de desoximetasona com 1,6 g de ácido 5-fenil-penta-2,4-dienóico (= ácido cinamilideno-acético) em lugar de ácido 4-fenilcinâmico, tratando-se e isolando-se o composto numa forma pura. Obtém-se 3,1 g do composto em titulo com um ponto de fusão de 141-146°C. MS: m/z = 533 (M+H+) CCD: Rf = 0,75

Exemplo 22: 21-éster do ácido desoximetasona-[-3(3-furilo)-acrílico] A uma solução de 500 mg de desoximetasona (1,3 mmole) em 3 mL de piridina absoluta é adicionada gota-a-gota a 0°C sob agitação uma solução de 254 mg de cloreto de ácido furil-acrílico (1,6 mmole) em 2 L de dioxano absoluto. Após 4 horas de agitação a 0°C deixa-se em repouso durante 62 horas (= fim de semana) no frigorífico a +4°C (a cromatografia em camada delgada - CCD mostra total formação do produto da reacção; Rf= 0,8 (desoximetasona = 0,6), filtra-se a +4°C e o precipitado resultante ( =hidrocloreto de piridinio). O solvente do filtrado resultante é removido em alto vácuo. 0 resíduo resultante é impregnado com éter di-etílico, e os cristais obtidos filtrados e lavados várias vezes com éter dietílico. Caso se deseje, podem-se recristalizar os cristais de etanol/ éter dietílico. Obtém-se 580 mg do composto em título com um ponto de fusão de 216°C. MS: m/z = 497 (M+H+) CCD: Rf = 0,8 28 ,· p U, ^^

Para a síntese dos compostos isoméricos 21-éster ácido desoximetasona-[-3(2-tienilo)-acrílico] em particular ácido desoximetasona-[-3 (2-furilo)-acrílico] ' parte-se convenientemente de ácidos livres de ácido 2-tienil-acríl'ico em particular 2-furil-acrílico (em lugar de ácido 4-fenilcinâmico), e conduz-se a reacção de acordo com o Exemplo 15.

Exemplo 23: 21-éster do ácido desoximetasona-[-3(3-tienilo)- acrílico]

De forma análoga à descrita para o Exemplo 22, são feitos reagir 0,5 g de desoximetasona com 2,75 g de cloreto de ácido 3-tienilo-acrílico em lugar do cloreto de ácido desse exemplo; trata-se de forma análoga, e o produto é cristalizado. De éter dietílico são obtidos 580 mg de composto em título. Ponto de fusão 219°C. CCD: Rf = 0,8 MS: m/z = 513 (M+H+)

Análogos a estes Exemplos são os seguintes Exemplos das tabelas 1 e 2, onde R(l)' representa o conjunto da cadeia lateral do grupo 21CH20-.

Para a caracterização dos produtos da síntese são considerados apenas as massa moleculares (m/z=.... (M+H+) ) obtidas pelos espectros de massa (como óleos ou ceras ou amorfos ou cristais), e em geral não se purifica através de cristalização (recristalização) em particular cromatografia.

Tabela I

Base-Corticoide: Desoximetasona 1 , 2 - Pos 21 ch2 — o—r( 1

Z = Δ A =

HO \

H

Y = F Z = H /\ =1,2 Ligação dupla 29

Exemplo Nr. Ácido carboxilico utilizado Cloreto de ácido carboxilico Variante do Processo R(l> ' MS (m/z) (M+H+) 1.1 XH=CH-C02H 0^ Exemplo de comparação A O X II O I X 1 ! o 0 1 508

Tabela II

Base-Corticoide: Desoximetasona ch2 — o—r( 1 ) 21

1 , 2 -Pos = HO = Δ A = \ 11

H R (2) = 0(- CH3 Y = F Z = H /\ =1,2 Ligação dupla

Exemplo Nr. Ácido carboxilico utilizado Cloreto de ácido carboxilico Variante do Processo R(l) ' MS (m/z) (M+H+) 2.1 CH=CH—co2h H Como 1.1 CH=CH—CO— H 546 30

Lista 2 A) Sugerem-se, por exemplo, os seguintes ácidos carboxilicos de fórmula III [R(5) = OH] em particular os seus derivados activados como material de partida (os grupos arilo, hetero-arilo e os seus correspondentes substituintes R(1)): ácido cis- ou (de preferência) trans-cinâmico; ácido 2-, 3- ou 4-metoxicinâmico; ácido 4-etoxicinâmico, ácido 3,4-dimetóxicinâmico; ácido 3,4,5-trimetóxicinâmico; ácido 4-fluorocinâmico; ácido 3- ou 4-clorocinâmico; ácido 3-bromocinâmico; ácido 2- ou 3-nitrocinâmico; ácido 4-cianocinâmico; ácido 4-isopropilcinâmico; ácido 4-(t--butil)-cinâmico, ácido 2- ou 4-trifluorometilcinâmico; ácido fenilpropionilo; ácido 2-metil-3-(4-tetradecilxife-nilo)-2-propenóico (MTPA); ácido 3-(fenilmercapto)-acrílico; ácido 3-(2- ou 3-furil)-acrílico; ácido 3-(2-tienilo)-acrílico; ácido 3- (4- ou 2-piridil)-acrílico; ácido 3— (4 — imidazolil)-acrílico. c) ácidos condensados (em anel) ácido 3,4-(metilenodióxido)-cinâmico.

Exemplo de Comparação A 21-Éster do ácido desoximetasona-(indolo-3-acético) A uma solução de 1,92 g de desoximetasona e 3,1 g de ácido 3-indolo-acético (seco) em 15 mL de piridina absoluta adiciona-se sob agitação, e a 20°C, sulfato de piridínio (a partir de 56 mg de ácido sulfúrico concentrado em 2,5 mL de piridina absoluta, de acordo com o Exemplo 2) . Após 30 minutos de agitação (20°C) obtém-se 1,55 g de N,N'-diciclo-hexilcarbodi- 31 imida. Após 48 horas de agitação a 20°C o espectro de massa mostra para o esteroide de partida m/z= 534,2 (M+H+) e nenhum m/z=377 (M+H+) . Após um tratamento seguinte de acordo com o Exemplo 3 b) obtém-se, após lançamento em cerca de 500 mL de uma solução de sal com uma concentração igual a metade do valor da concentração de saturação, um precipitado oleoso, que se transforma numa cera. Decanta-se, em particular, filtra-se a cera, lava-se com água e seca-se num excicador a vácuo sobre P2O5. Após impregnar com éter de petróleo obtém-se 1,35 g de composto em titulo como um produto amorfo. MS (da cera, em particular do material amorfo): m/z= 534 (M+H+) CCD = 0,75 (mancha principal = Hf + poucas manchas secundárias fracas). Para a purificação é utilizada cromatografia com diclorometano/metanol = 99,5:0,5 em sílica-gel (coluna: diâmetro interno = 5 cm; altura = 20 cm). A fracção que sai com um Rf = 0,75 é purificada sendo-lhe removido o solvente por destilação. O resíduo é cristalizado em éter dietílico. Obtém-se 1,0 g de composto em título com um ponto de fusão de cerca 160°C com os mesmos dados de espectrometria de massa e de cromatografia em camada delgada, que o composto em título na forma de cera, em particular na forma amorfa. MS: m/z= 534 (M+H+) CCD: Rf = 0,75

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. 21-Éster de 17-desoxicorticoide de fórmula I O 21 CH2

— O—C—QC2~C4 )-Alquilo}—R( 1 ) que possui os significados seguintes: A CHOH e CHC1 numa disposição estérea preferida, CH2 ou C=0; Y Hidrogénio, flúor ou cloro; Z Hidrogénio, flúor ou metilo; R(l) eventualmente substituído ou ligado a um anel arilo, hetero-arilo; [ (C2-C4) -alquilo] insaturado, a partir de C3 mais do que uma vez insaturado; as posições 1,2 estão saturadas ou insaturadas, R(2) Hidrogénio, a- ou β-metilo.
2. 21-Éster de 17-desoxicorticoide I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir os seguintes significados: R (1) de acordo com o definido na reivindicação 1; A CHOH, que possui a configuração β; Y F; Z Hidrogénio; R (2) a-Metilo. 1 f u
3. Processo para a preparação de um composto I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se transformar a) um composto de fórmula II, 21 CH2—R(4)

Z em que R (4) é igual a OH e os restantes substituintes possuem os significados acima referidos, a 1) com um ácido carboxilico de fórmula III, de preferência um halogeneto ou anidrido ou azolido III R(5)-C0-[ (C2-C4)-alquilo]-R(l) onde [(C2-C4)-alquilo] e R (1) possuem os significados de acordo com a reivindicação 1 e R(5) significa Cl, Br, O[-C0-[ (C2-C4)-alquilo]-R(1) ]χ-, -0C(O)CF3 ou outro radical ácido activo, ou a 2) com um ácido carboxilico com a mesma fórmula III, na qual R(5) significa OH sendo os restantes substituintes iguais aos referidos para a fórmula III, na presença de um reagente passível de decomposição pela água, 2 II ou por se fazer transformar b) um composto de fórmula II o ÇH2—R(4) CO „.H

z no qual R(4) = Br, I, um ácido arilsulfónico ou um grupo alquiléster sendo os restantes substituintes iguais aos referidos acima para a fórmula I, com um sal, de preferência um sal de K ou de Na ou um sal de tri-alquilamónio de um ácido carboxilico de fórmula III, III R (5) -CO- [ (C2-C4) -alquilo]-R(l) em que R (5) significa - [0"Me+] e os restantes substituintes iguais aos referidos anteriormente na fórmula III, onde Me+ é de preferência o catião de um sal alquilico ou de um sal de trialquilamónio.
4. Medicamento, caracterizado por possuir uma quantidade activa de composto I de acordo com a reivindicação 1.
5. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de dermatose. Lisboa, 25 de Janeiro de 2000 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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