CZ244793A3 - Novel perhydroisoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se obecného vzorce I tyká nových perhydroisoindolových derivátů

'(I) -f jakož i jejich solí, pokud takové soli existují, které antagonizují účinky látky P a jsou tudíž použitelné v terapeutických oblastech, ve kterých se účinky uvedené látky P uplatňují.

Dosavadní stav techniky

V Dater.tu US 4 042 707 byly popsány produkty, které jsou odvozené od isoindolu a mají obecný vzorec c -=

\

látky mají údajně opiovou účinnost

Výše uvedené produkty nejsou vůči lámce P nikterak aktivAž dosud, a to i přes provedený výzkum a vzdor vzbuzeném·, zájmu (M.R. Hanley, TINS, (5 ) 139 (1932 )), nebyla nalezena sloučenina, která by specificky působila na látku ? a měla nepeptidovou strukturu. Vzhledem k tomu jsou perhydroisoindolové deriváty obecného vzorce I velmi významné.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

X (I) ve kterém jsou identické a znamenají atomy vodíku nebo dohromady tvoří vazbu, jsou identické a znamenají fenylové skupiny případně substituované v poloze 2 nebo 3 atomemnalogenu nebo methylovou skupinou, znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, znamená fenylovou skucinu, která je případně substituována jedním nebe několika substituenzy z množiny zahrnující azem halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skucinu, kzerá může být případně substituována (atomy halogenu nebo aminovými, alky lam.incvými nebo dialkylaminovými skupinami), alkyloxy- nebe alkylzhio-skuoinu, která muže bvt oříoacX

r.ě substituována / hydroxy-skupinou, amino-skupinou, alkylami.tc-skuoinou nebo dialkylamino-skupinou, které mohou být cříoadně substituovány (fenylovou skupinou, hydroxy-skuoi.-.ou nebo amino-skupinou) nebo dialkylamino-skupinou, jejíž alkylové zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vátánv, 5- nebo 6-čIenný heterocykl, který může obsahovat ještě jiný heteroatcm zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a který je případně substituován alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo hydroxyalkylcvou skupinou)/, nebo substituována amino-skupinou, alkyiamino-skupinou nebo dialkylamino-skupinou, jejichž alkylové zbytky mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykl, jaký byl definován výše, nebo znamená cyklohexadienylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo nasycenou nebo nenasycenou, mono- nebo poiycyklickou skupinu obsahující 5 až 9 uhlíkových atomu a jeden nebo několik hetaroatomú zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry,

R_? znamená atom vodíku nebo halogenu nebo hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, amincalkylovou skupinu, aikylamincaikyiovcu skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, aikylcxyskupinu, alkylthic-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbcnylovou skupinu, diaikyianincaikyl,cxykarbcnylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, aminc-skupinu, acylaminovou skupinu nebo alkyicxykarbcr.yiaminovou skupinu, tn znamená atom halogenu nebo hydroxy-skupinu a znamená atom vodíku nebo současně s R^ znamená atom halogenu .

Výše uvedené alkylové nebo acylové skupiny obsahují i uhlíkové atom^-/ v třímám ‘.tebe rozvětveném uhlíkovém řetězV oříoadě, že R' obsahuje atom halogenu, poto atom halogenu zvolen z množiny zahrnující atom atom bromu, atom fluoru a atom jedu.

V případě, že R^ znamená nasycenou nebo nenasyc nebo polycyklickou heterocyklylovou skupinu, potom lze klady takové skupiny zejména uvést thienylovou skuoinu vou skupinu, pyridylovou skupinu, donniinylovou skuo'_n enou mono jako pří , furylou, indolv lovou skupinu, isoindolylcvou skup isothiazolylovou skupinu, cxazolylovou skupinu, imidazolyiovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, triazcLylcvcu skupinu, thiadiazo lylovou skupinu, chinolylovcu skupinu, iscchinclylcvcu skupinu nebo naf tyridi.nylovou skupinu.

V případě, že R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou řetězcem nesoucím heterocykl, potom může bý- takový heterocykl zvolen z množiny zahrnující pvrrolidinylovou skupinu, merfolinovou skupinu, piperidinylovou skupinu, tetrahydropyridinylovou skupinu, piperazinylcvou skupinu nebo thicmcrfoiinovou skupinu.

V případě, že R^ znamená atom halogenu, potom může tento obecný substituent výhodně znamenat atom fluoru nebo atom chloru.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují různé druhy stereo isomerie a je samozřejmé, že isoindolové deriváty konfigurace (3aR,7aR) v čistém stavu nebo ve formě směsi konfigurací cis (3aRS,7aRS) spadají rovněž do rozsahu vynálezu. V případě, že R^ a R^ jsou odlišné, potom může být R^ v axiální nebo ekvatoriální poloze a odpovídající deriváty R a S, jakož i jejich smě si spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Kromě toho, jestliže R₂ má jiný význam než atom vodíku, potom má substituovaný řetězec na isoindolu chirální centrum a je samozřejmé, že i odpovídající stereoisomerní formy a jejich směsi rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

podle

Perhydroisoindolcvé deriváty obecného vzorce I mohou být vynálezu získány působením kyseliny obecného vzorce II

R,-CH-COOH (II ve kuerém R₁ a R₂ mají výše uvedený význam, nebo jejího reaktivního derivátu na isoindolový derivát obecného vzorce III

NH (III) ve kterém R, Ρ',Ρ^ ^{a R}4 výše uvedené významy, a následnou případnou transformací získaného amidu na amidin.

Je samozřejmé, že amina-skupiny, alkylamino-skupiny nebo karboxylové skupiny obsažené v obecných substituentech R. nebo/ R₂ jsou výhodně před vlastní reakcí chráněny ochrannými skupinami. Tato ochrana se provádí za použití libovolné vhodné kompatibilní ochranné skupiny, jejíž zavedení a pozdější odstranění nepříznivě neovlivní zbytek molekuly. X tomuto účelu se zejména použijí metody popsané T.W-Greene-m, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1931), nebe

Μ,- O mie-em, Protective Groups in Organic Chemiscry, □ · o-·-- ?ro ilustraci lze uvést, sxuorna neoo alxy.amcnc-skuccna muce bv- chráněná mecir (1973) karbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skuoincu, z. butoxvkarbonylovou skupinou, allyloxykarbonylcvou skupinou, vm -lox· karbonylovou skupinou, trichlorethoxykarbc.nylovcu skuoi.-.ou, trichloracetylovou skupinou, triřlucracetvlcvcu skuoincu, chlcraretylcvcu skupinou, tritylovou skuoincu, be.nzhvdrvlovcu skutmtu, be.nzylovou skupinou, allylovou skuoincu, ícrmvlovcu skuoincu, aoetylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou nebe ~e'tth = ubsti^,tuovanvmi deriváty, a

- karboxylové skupina muže být obráněna methylovou skupinou, ethylovou skupinou, terč.butylovou skupinou, be.nzvlovou skuoincu, substituovanou be.nzvlovou skupinou nebe be.nzhvdrvlovcu skuoincu.

Jestliže navíc znamená hydroxy-skupinu, ootom je výhodné předběžné chránit ochrannou skupinou i tuto skupinu. Tato ochrana se provádí například acecexy-skupt.ocu, trialkylsilylovou skupinou, be.nzvlovou skupinou nebe ve formě karbonátu skuoincu -COORa, ve které Ra znamená alkylovou nebo benzyíovou skupinu.

V případě, že se provádí kondenzace reaktivního derivátu kyseliny obecného vzorce Hz potom se výhodně použije chlorid kyseliny, anhydrid, smíšená anhydrid nebo reaktivní ester, ve kterém esterovým zbytkem je například sukcinimido-skupina, be.nzotria· zci-1-ylcva skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2,4-dinitrofenylová skupina, pentachlorfenylová skupina nebo £talimido-skupina.

v croa:

Z C ·' t-. C 3 k 2. 2 3 Z:

amid (r

Uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě -40 až 40 u tokám rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (nadichlormethan, dichlorethan a chloroform), ether (napřírahydrozura.o nebe dioxan), ester (například ethylacetát), apříklad dimethylacetamid nebo dimethylformamid) nebo keipříklád aceton), nebo ve směsi těchto roz-pouštedel, v pří:i akoettoru kyseliny, jakým je například dusíkatá organic:, naoříklad pyridin, di.methyí aminopyridi.n, N-.methyl.morfo:c trialkylami.n (zejména triethylamin), nebo epoxid (r.apřílylenoxid) . Rovněž je možné pracovat v přítomnosti konírno ornrdla, jakým, je karbodtimid (například dioyklohexy1karbcdozmod nebe 1-ί 3-dim· N,N -karbonvldiimidazc 1 n chincli.o, nebo oaké v hvd

hylaminopropyl)-3-ethylkarbodimid), o 2-ethoxy-1-eťnoxykarbonyl-1,2-dihydrocrganickém prostředí v přítomnosti iridia na basi alkalického kovo, jaličroan sodný, a potom případně pře, koerý již byl definován výše.

revedero amidu obecného vzorce I á skupinu NH, se provádí tak, že na amicin, ve kterem se nejdříve připraví :ros IV

(IV) ve kterém R, R ,R^, R₂, R^ a R^ chloru, methcxv-skupinu ne vý, teorafluorborátový, fl tový, methylsulfatový nebe získánv derivát obecného v mají výše uvedený bo ethexy-skupi. uc r s ul f o ná oo vý, ethylsul fázový zcroe IV působí význam, Y znamená atom iu a 2 znamená chlorido or i f luo rmeoryI sulf onáion, načež se na oakoo amoniakem.

Je samozřejmé, že jestliže R^ znamená hydroxy-skupinu, potom Y má jiný význam než atom chloru.

? r ** o r a v a d e r i v á o u o t e o r e r o vooroe IV _t */3 χ o e r e m Y znamená

nebo v aromatickém uhlovodíku (například toluen) při teolcte od 0 °C do teploty zpětného toku reakční směsi. Působení amoniaku na derivát obecného vzorce IV se provádí v bezvodém organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan), ve směsi alkoholu a chlorovaného rozpouštědla, v etheru (naoříklad tetrahydrofuran), v esceru

r.aoříkla d ethylacetát), v aromatickém rozocuštědle (naoříklad toluen) nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotě od -20 do teolotv zoět.ného toku reakční směsi.

Pro tuto reakci není nezbytné, aby derivát obecného vzorce iv byl předběžně izolován z reakční směsi.

Isoindolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom halogenu a znamená atom vodíku, mohou být podle vynálezu rovněž připraveny halogenací odpovídajícího derivátu isoindolu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu,

R₄ znamená atom vodíku a X znamená atom kyslíku, a případným následným převedením získaného amidu na amidin.

V případě, že má být získán produkt, ve kterém R^ znamená atom fluoru, potom se uvedená reakce výhodně provádí za použití fluoračního činidla, jakými jsou fluoridy síry /trifluorid morfolino-siřičitý, fluorid siřičitý (J.Org.Chem.,40, 3808 (1973)), trifluorid diethylamino-siřičitý (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), trifluorid fenyl-siřičitý (J.Am.Chem.Soc.,84, 3058 (1962))/, hexafluorpropyldiethylamin (japonský patent 2 039 546) nebo N(2-chlor-1,1,2-trifluorethyl)diethylamin, fluorid seleničitý (J.Am.Chem.Soc.,96,925 (1974) nebo tetrafluorfenylfosforán (Tet. Let.,907 (1973), v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan) při teplotě -30 až 30 °C. Je samozřejmé, že použití alkoholu s konfigurací (S) vede k fluorovanému derivátu s konfigurací (R) a použití alkoholu s konfigurací (R) vede k fluorovanému derivátu s konfigurací ( S) .

V případě, že má být získán produkt, ve kterém R^ znamená atom chloru, potom může být chlorovaný derivát s konfigurací (R) získán reakcí alkoholu (S) s chloridem fosforečným za podmínek popsaných R.J.Cremlyn-em a kol. v J.Chem.Soc3794(19o4). Chlorovaný derivát s konfigurací (S) může být získán reakci alkoholu (S) s thionylchloridem za podmínek, ktere jsou rovněž uvedeny ve výše zmíněném literárním odkazu.

Isoindolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu a R^ znamená atom vodíku, mohou býc podle vynálezu rovněž získány redukcí isoindolonového derivátu obecného vzorce V

n—c—ch—a.

(V) ve kterém R, R* a mají výše uvedený význam, následným rozdělením axiálního a ekvatoriálního isomeru a převedením získaného amidu na amidin.

Uvedená redukce se s výhodou provádí za použití bcrhydridu alkalického kovu (borhydridu sodného nebo tri-sek.butylborhydridu lithného) v rozpouštědle, jakým je alkohol (methanol nebo ethanol) nebo ether (tetrahydrofuran, v bázickém prostředí při teplotě -20 až 50 °C.

Isoindolové de áty obecného vzorce I, ve k m X známe ná imino-skupinu, mohou být podle vynálezu rovněž připraveny z isoindolového derivácu obecného vzorce III působením produkci obecného vzorce VI

<_ (VI) ve kterém R^ a R^ ^mají výše uvedený význam a R^ znamená alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném uhlíkatém řetězci nebo methylthio-skupinu, ethylthioskupinu, benzylthio-skupinu nebo alkylkarbonylmethylthio-skupinu, nebo případně působením soli tohoto produktu.

Uvedená reakce se provádí za použití derivátu obecného vzorce VI, který se případně připraví in šitu, v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan), ether (například tetrahydrofuran), aromatický uhlovodík (například toluen) nebo nitril (například acetonitril),při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku reakční směsi.

Je samozřejmé, že v přípradě, kdy substituenty R^ nebo/a R-2 produktu obecného vzorce VI nesou substituenty, které by mohly interferovat s průběhem reakce, musí být tyto posledně uvedené substituenty předběžně chráněny odpovídajícími ochrannými skupinami.

Kyseliny obecného vzorce II mohou být připraveny postupy, které jsou popsané v příkladech provedení nebo způsobem, který je analogický s těmito postupy.

Isoindolový derivát obecného vzorce III, ve kterém R^ znamená atom halogenu a R^ znamená atom vodíku nebo halogenu, může býr připraven halogenací isoindolu obecného vzorce VII

ve kterém R a R mají výše uvedený význam, R^ znamená ochrannou skupinu a R^ znamená hydroxy-skupinu a R^z^ znamená atom vodíku v případe, že má být připraven monohalogenovaný isoindolový derivát, nebo R^ ^a ^*4 tvoří dohromady oxo-skupinu v případě, že má být připraven dihalogenovaný isoindolový derivát, a následným odstraněním ochranné skupiny R_s.

Uvedenou ochrannou skupinou R^ může být libovolná ochranná skupina skupina aminové funkce, která je kompatibilní s průběhem uvedené reakce a jejíž zavedení a odstranění nepříznivě neovlivní zbývající část molekuly. Jakožto příklady takových ochranných skupin lze uvést alkyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, případně substituovanou benzylovou skupinu, formylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, vinyloxykarbonylovou skupinu, fenoxykarbonylovou skupinu,

1-chlorethoxykarbonylovou skupinu nebo chlorkarbonylovou skupinu.

V případě, že má být připraven fluorovaný derivát perhydro isoindolu obecného vzorce III, potom se fluorace provádí za podmínek, které byly popsány výše pro fluoraci derivátu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu, při teplotě -30 až 30 °C. Je zřejmé, že fluorovaný derivát s konfigurací (R) se získá z alkoholu s konfigurací (S) a že fluorovaný derivát s konfigurací (S) se získá z hydroxylového derivátu s konfigurací (R). Rovněž je možné vycházet ze směsi alkoholů s konfigurací (R) a (3) a provést separaci na úrovni derivátu obecného vzorce ΠΙ

V případě, že má být získán difluorovaný derivát obecného vzorce III, potom se při reakci vychází z isoindolonu obecného vzorce VII (R a R ₄ tvoří společně oxo-skupinu) a reakce se provádí za výše uvedených podmínek a při teplotě mezi 30 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

V případě, že má být získán chlorovaný derivát perhydroisoindolu obecného vzorce III, potom se ohlorace provádí za podmínek popsaných R.J.Cremlyn-em a kol. v J.Chem.Soc.,3794 (1954), a to buč za použití chloridu fosforečného a hydroxylového derivátu s konfigurací (S) v případě, že má být získán chlorovaný derivát s konfigurací (R), nebo za použití thionylchloridu a hydroxylového derivátu s konfigurací (S) v případě, že má být získán chlorovaný derivát s konfigurací (S). Je samozřejmé, že je rovněž možné provést separaci na úrovni produktu obecného vzorce III.

V případě, že má být připraven dichlorovaný derivát, potom se na perhydroisoindol obecného vzorce VII působí chloridem fosforečným za výše uvedených podmínek.

Následné odstranění ochranné skupiny R^ se provádí obvyklými postupy. Zejména k tomu lze použít postupy popsané ·Τ.ΐν.θΓβθne-m, A.Wiley-em nebo Mc Omie-m ve výše uvedených literárních odkazech.

Isoindolový derivát obecného vzorce III, ve kterém R^ znamená atom halogenu a R^ znamená atom vodíku, může být rovněž získán halogenací perhydroisoindolového derivátu obecného vzorce Vila

Λ Λ

(Vila)

3 ve kterém R a R' mají výše uvedené významy, a následným odstraněním ochranné skupiny R^.

Uvedená halogenace se provádí za použití kvartérního amoniového halogenidu, jakým je například tetrabutylamoniumfluorid, nebo halogenidu alkalického kovu, jakým je například fluorid draselný nebo fluorid česný, v bezvodém prostředí a v organickém rozpouštědle, jakým je například ether (tetrahydrofuran nebo dioxan), chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan) nebo ve směsi rozpouštědel, při teplotě -30 až 50 °C.

Je třeba uvést, že sulfonylový derivát obecného vzorce Vila s konfigurací (S) vede k halogenovanému derivátu s konfigu raci (R) a že sulfonylový derivát s konfigurací (R) vede k halo genovanemu derivátu s konfigurací (S).

Odstranění ochranné skupiny R^ se provádí výše popsaným způsobem.

Sulfonylový derivát obecného vzorce Vila může být získán reakcí perhydroisoindolového derivátu obecného vzorce VII, ve kterém R^#^ znamená hydroxy-skupinu a R znamená atom vodíku, s reaktivním derivátem kyseliny trifluormethansulfonové.

Tato reakce se obecně provádí působením anhydridu kyselí ny trifluormethansulfonové v přítomnosti pyridinu v chlorovaném rozpouštědle (jakým je například dichlormethan), při teplotě blízké teplotě 30 °C.

Perhydroisoindolčvý derivát obecného vzorce VII může být připraven zavedením ochranné skupiny aminové funkce do odpovídajícího derivátu obecného vzorce VIII

ve kterém R, R , R a R mají významy uvedené v souvislosti s obecným vzorcem VII.

Zavedení ochranné skupiny aminové funkce se provádí obvyklými postupy. Zejména k tomu lze použít postupů popsaných ve výše uvedených literárních odkazech.

Perhydroisoindolový derivát obecného vzorce VII nebo VIII, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a znamená atom vodíku, může být získán redukcí odpovídajícího perhydroísoindolového derivátu obecného vzorce VII nebo VIII, ve kterém R^ a R dohromady tvoří oxo-skupinu.

Uvedená redukce se provádí za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými pro získání perhydroisoindolů obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu, z odpo vídajícího perhydroisoindolonu.

Hydroxylový derivát perhydroisoindolů obecného vzorce III nebo VIII, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R\ znamená atom vodíku, může být získán uvolněním ochranné skupiny R z odpovídajícího perhydroisoindolového denváou obecného vzore VII, ve kterém a mají výše uvedené významy.

Uvedené uvolnění ochranné skupiny se provádí známými postupy, které nepříznivě nepůsobí na zbývající část molekuly.

m 0)

Isoindolový derivát obecného vzorce VIII, ve kterem R^#3 a r'₄ tvoří dohromady oxo-skupinu, může být získán z odpoví dajícího derivátu obecného vzorce IX

ve kterém R a R^z mají výše uvedené významy a Rg znamená allylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -CR_aR._QR_c, ve kterém R_a a R,_q znamenají atomy vodíku nebo fenylové skupiny, které jsou případně substituované atomem halogenu, alkylovou skupinou alkyloxy-skupinou nebo nitro-skupinou, a R^ má steny význam jako R a R, nebo znamená alkylovou skupinu nebo alkyloxyalkylovou skupinu, přičemž alespoň jeden z R , R, a R znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu a alkylové skupiny obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětvedem uhlíkatém řetězci, odstraněním skupiny Rg libovolným vhodným postupem, který nepříznivě nepůsobí na zbývající část molekuly.

Zejména v případě, kdy R znamená atom vodíku a když Rg má jinv^/ýznam, než jakým je allylová skupina, může být skupina Rg odstraněna katalytickou hydrogenací v přítomnosti paladia. Obvykle se reakce provádí v kyselém prostředí, v rozpouštědle, jakým je alkohol (methanol, ethanol), ve vodě nebo přímo v kyše lina octové nebo kyselině mravenčí pří teplotě 20 až 60 °C. Jestliže Rg znamená benzhydrylovou nebo tritylovou skupinu, potom uvedené odstranění může být provedeno v kyselém prostředí a při teplotě od 0°C do teploty zpětného toku reakční směsi, v alkoholu, v etheru, ve vodě nebo přímo v kyselině octové, kyselině mravenčí nebo kyselině trifluoroctové. Skupina Ηθ může být rovněž odstraněna působením vinylcnlorformiátu, 1-chlorethyIchlcrformiátu nebo fenylchlorformiátu a vytvořením meziproduktu obecného vzorce X

ve kterém R a R' mají výše uvedené významy a R-? znamená vinylovou skupinu, 1-chlorethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a potom odstraněním skupiny -COOR^ působením kyseliny. Reakce s chlorformiátem se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan) nebo keton (například aceton) nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotě od 20 °C do teploty zpětného toku reakční směsi.

Eliminace skupiny -COOR^ se provádí v kyselém prostředí, například působením kyseliny trifluoroctové, kyselina mravenčí, kyseliny methansulfonové, kyseliny para-toluensulfonové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, v rozpouštědle, jakým je alkohol, ether, ester, nitril nebo směs těchto rozpouštědel ve vodě, při teplotě-od 0 °C do teploty zpětného toku reakční směsi.

Za podmínek, které byly uvedeny výše pro eliminaci skupiny -COOR-, se isoindolovv derivát obecného vzorce Vlil získá ve formě soli použitá kyseliny, která může být použita přímo v dalším reakčním stupni.

Isoindolový derivát obecného vzorce IX (nebo VII , rém R 3 a R^ dohromady tvoří oxo-skupinu a R. znamena pr substituovanoubenzylovou skupinu) může být získán cykload reakcí silylovaného derivátu obecného vzorce XI ve kte ípadne íční ,ch₂sí(r°) ₃ (XI)

CH₂R oo ve kterém Rg má výše uvedený význam, (R⁰)^ znamená alkylové skupiny nebo alkylové a fenylové skupiny a R°° znamená alkyloxyskupinu, kyano-skupinu nebo fenylthio-skupinu, s derivátem cyklohexanonu obecného vzorce XII (XII) ve kterém R a R mají výše uvedené významy.

Pracuje se v přítomnosti katal zvolené z množiny zahrnující kyselinu ického množství kyseliny rifluoroctovou, kyselinu octovou, kyselinu methansulfonovou a kyseliny uvedené ve výše uvedených odkazech, v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan), aromatický uhlovodík _; nitril (acetonitril) nebo ether, při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku reakčni směsi.

Silylovaný derivác obecného vzorce XI může být získán postupy, které jsou popsané v nás ledujicích literárních odkazech:

Y.Tera akol., Chem.Pharm.Bull.,33,2762 (1985),

A.Sosomi a kol., Chem.Lett.,1117 (1984),

A.Padwa a kol., Chem.Ber.,119,813 (1986) nebo

Tetrahedron, 41, 3529 (1985).

Je třeba uvést, že perhydroisoindolové deriváty obecného vzorce I, III, V, VII, Vila, VIII, IX a X vykazuji některé formy iscmerie. V případě, že má být získán produkt obecného vzorce I s konfigurací (3aR,7aR), potom se rozdělení isomerů výhodně provede v úrovni derivátu obecného vzorce Vlil, ve kterém R^ a R^ dohromady tvoří oxo-skupinu. Toto rozdělení může být také provedeno v úrovni derivátu obecného vzorce III. Toto rozdělení isomerů se provádí za použití libovolné vhodné metody, která nepříznivě nepůsobí na molekuly dělených isomerů.

Tak lze například uvést rozdělení isomerů, které se provádí přípravou opticky aktivní soli působením kyseliny JL( + h nebo D(-)-mandlové nebo kyseliny dibenzoylvinné a následným rozdělením isomerů krystalizací. Požadovaný isomer se uvolní ze své soli v bázickém prostředí.

Rozdělení axiálního a ekvatoriálního isomeru hydroxylovaných derivátů nebo halogenovaných derivátů se výhodně provádí na úrovni produktů obecného vzorce VII nebo VIII a to za použití krystalizace nebo chromatografie. Toto rozdělení je rovněž možné provést na úrovni produktů obecného vzorce III nebo I.

Nové .isoindolové deriváty obecného vzorce I mohou být případně čištěny fyzikálními postupy, jakými jsou krystalizace a chromatografie.

Nové isoindolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém nebo/a obsahují aminové nebo aikylaminové substitu ty nebo/a X znamená skupinu NH, mohou být případně převedeny na adiční soli s kyselinami. Jako příklady adičních solí s farmace ticky přijatelnými kyselinami mohou být uvedeny soli vytvořené s minerálními kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) nebo s organickými kyselinami (sukcinaty, fumaráty, vínany, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, isethionáty) nebo se substitučními deriváty těchto sloučenin.

Nové thiopyrazopyrrolové deriváty obecného vzorce I mchoi být v případě, že znamená karboxylovou skupinu, také případně převedeny na soli kovů nebo na adiční soli s dusíkatými bázemi a to za použití o sobě známých metod. Tyto soli mohou být získány působením kovové báze (například alkalický kov nebo kov alkalických zemin), amoniaku nebo aminu nad sloučeninu podle vylezu ve vhodném rozpouštědle, jakým je například alkohol, ether nebo voda, nebo výměnnou reakcí se solí organické kyseliny. Sůl která se vyloučí po případném zahuštění roztoku, se oddělí filt: cí, dekantací nebo lyofilizací. Jako takové farmaceuticky přijatelné soli mohou být uvedeny soli s alkalickými kovy (sodík, draslík, lithium) nebo kovy alkalických zemin (hořčík, vápník), amonné soli, soli dusíkatých bází (ethanolamin, diethanolamin, trimethylamin, triethylamin, methylamin, propylamin, diisopropyl amin, N,N-dimethvlethanolamin, benzylamin, dicyklohexylamin, Nbenzvi-J3-íenezhy!ámin, N,N '-dibenzylethylendiamin, diženylendiamin, benzhydrylamin, chinin, cholin, arginin, lysin, leucin, d

Isoindolové ve scustaw, kard deriváty obecného vzorce I , která , mohou najít použití v oblastech alergií, na úrovni centrální icvaskulárního systému, jako antispasmat i)

- 20 nebo imunitního systému, nebo v oblasti stimulace lakrimái.ní s·. 3 C S

Ve skutečnosti tyto p: rum látky ? v dávkách od 5 : C.M. Lee a kol., Mol.Pharmao;

ouu.tty vyxezu;o azonoto .< t: o 2033 .'.·! podle techniky pc: 1.,23,553-55 ( 19 = 3) .

Navíc bylo prokázáno, te se jedná látky P a to prostřednictvím růz.nvch oroduktu. Přo tesr ném technikou popsanou S.Rosell-em a kol., Substance ?, Von Suier and B.Pernow, Paver. Press, Nev-Ycrk (1977), s: se studovaná produkty ukázaly jako aktivní oři dávkách r 1000 nM.

US

Látka ? je známa tím, že se uplatňuje v některých patclocickvch oblastech:

Agor.ist and antaconisc oř substan futur, 1 2 (3) , 732 ( 1937) , ce ?, A.S. Dutta Drugs o i-n

Substance ? and pain 97 (1930), an uoda t i nc, J . L. Henr*v, ΤΣΝ3, 3(4),

- Substance ? in ir.žianmaccry reacticns and pain, S Actual. Chim. Uher., 12.ser., 249 (1 935),

Poseli,

Eřřects cř Neuropeptides cn Prcducticn oř Z.ořiammatory Gyrokir.es by Sumar. Mcnocyres, M.Lotz et cell.,Science, 24 1 , 1 2 1 3 ( 1933) ,

Neuropeptides and ti ( 1 937 ), ř alierov, 42, 1 až 1

Substance ? on Hu~a; Pharmacclccv, '0 (3·.

S tuctem ně.<t ery cn no vy on 3 loucer.or. oedie wnáleoz bv' o zejména prokázáno, že tyto sloučeniny mají ar.algetickou účor.r.cst, což bylo prokázáno technikou ocosar.oz Soecmu.od-em Ξ. a ko’ . v

Proč. Scc. Ξχο. 3iol. Med

95,729 (1957).

mg/kg, p . o .)

Příklad 1 Příklad 2 Příklad 7

Stadiem některých perhydroisoindolových' derivátů obecného vzorce I za použití techniky popsané A. Saria-em a kol. v Arch. Pharmacol., 324, 212-213 (1933) a modifikované pro myši bylo možné prokázat inhibiční účinek na zvýšení kapilární permeability způsobené septidem (produkt agonizující účinek látky P), což svědčí o orotizánětové účinnosti.

Produkt z oříkladu č (mg/kg,s.c.)

Příklad 1 Příklad 2 Příklad 7

0,70

0,30

0,32

In j e k c e látky P zvířat technikou C.A. Maggi-ho 1-32 (1937) ar.tagonizují srnu hypctenze,indukované 5 0 'mg/kg, se zejména dcsá 'í v intravenózní dávce 1 i vyvolá hypotenzi. Produkty studca kol. popsanou v J.Auton.Pharmac., tuto hypotenzi u krys. Tohoto ar.taintravsnózní injekcí látky ? v dávhne, jestliže se uvedené produkty pc mg/kg/mir. po dobu 5 minut.

Produkt z	příkladu č.	Procentická inhibice hypoter.ze (%)
Příklad	1	73
Příklad	2	68

Jinak lze konstatovat, že isoindolové derivácy podle vynálezu nevykazují toxicitu a ukázaly se bý- netoxická v případe, že byly podány myším subkutánna v dávce 40 mg/kg nebe peroráině v dávce 100 mg/kg.

Obzvláště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:

R znamenají atomy vodíku, p znamenají fenylové skupiny,

X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,

R₁ znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována alkyloxy-skupinou, která může být zase případně substituována dialkylaminovou skupinou nebo dialkylaminovou skupinou, jejíž alkylové zbytky tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- až 6-členný heterocykl, • nebo substituována dialkylaminovou skupinou, jejíž alkylové zbytky mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocykl, který byl definován výše,

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R-, znamená atom fluoru nebo atom chloru nebo .hvdroxv-skuoinu znamená atom vodíku nebo současně s R^ znamená acom fluo;

Z uvedených sloučenin jsou obzvláště zajímavé:

2-///3-(pyrrolidinyl-1)-2-propoxy/fenyl/acety1/-4,4-difeny1-7fluorperhydroisoindol,

4,4-difenyl-7-fluor-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/perhydro isoindol,

2-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/acety1-4,4-difeny1-7-fluorperhydroisoindol ,

7,7-difenyl-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4-perhvdroisoindol,

2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol, ve formě stereisomerú a jejich směsí, jakož i případně ve formě jejich solí.

V následující části popisu bude vynález blíže cbjasněm pomocí konkrétních příkladu jeho provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, kterv je jednoznačně vvmezen formulací patentových nároků. V -těchto oříkiacech, ockud není uvedeno jinak, byla protonová nukleární magnetickcretcnanční spektra stanovena při 250 MHt v dimethylsulfoxidu. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm.

Frixlec orovecent vvn.:

kla

K roztoku.0,72 g (3aR, isoindol-hydrocnloridu, 0,5 g fenyloctové, 0,03 g 1-hydroxy tanu ochlazenému na teolotu 4

7R,7a?)-4,4-difenyl-7-c kyselinv 2-(3-dimethyl . * , -- · 3 oenzctnazolu v z o cm °C se v orůběhu 10 min ammopropex dichlorme;r tea roztok 0,5 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu v 50 bezvodého dichlormethanu a potom 0,37 cn? diisopropylethylaminu. Reakčni směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě c 3 3

C, nacsz se promyje dvakrat 50 cm vody a dvakrát 50 cm nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 3 k?a). Zbytek se vyjme 21 cm 0,1 N kyseliny chlorovodíkové, 50 cm^ diethyletheru a 30 cn? vody. Vodná fáze se oddělí a lyofilizuje, přičemž se získá 0,85 g (3aR,7R,7aR)-2-/2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/acetyl-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindolhydrochloridu ve formě bílého lyofilizátu.

Infračervené spektrum:

(KSr, charakteristické pásy, cm ¹)

3060, 3030, 2890, 2800, 2200, 1635, 1605, 1495, 1460, 1445, 1250, 755, 705.

¹ Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-dg, při okolní teplotě, pozoruje se směs obou rotamerú)

0,95-1,35 a 1,8-2,1(2mt,2x1H,CH₂ v 6), 2,6-2,8(mt,6H,N(CH₃)₂),

3,9 a 4,05(2mt,2x1H,OCH₂),

4.8 a 4,85(2d šir.,J=50,1K,CHF) ,

6.8 až 7,5 (mt,14H,aromat.).

(3aR,7R,7aR)-4,4-difeny1-7-fluorperhydroisindol-hydrochlorid může být získán následujícím způsobem.

Roztok 2,25 g (3aR,7R,7aR)-2-terc.butoxykarbonyl-4,4difenyl-7-fluorperhydroisoindolu ve 25 cm^ dioxanu se smísí s 5,8N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a směs se míchá pc dobu dvou hodin při teplotě 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ztuží přidáním 100 cm^ isoprcpyloxidu a pevný podíl se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 1,8 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydro25 isoindol-hydrochloridu ve formě krémově zbarveného prášku.

¹ Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-dg)

1,0-1,35(mt,1H CH₂ v 6),

4,9(d šir.,J=50,1H,CHF),

7,1 až 7,5(mt,aromat),

9,05 a 9,9(2 mf ,2x1H,NH₂ ⁺).

( 3aR,7R,7aR)-2-terc.butoxykarbonyl-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol může být získán následujícím způsobem.

Roztok 4,87 g (3aR,7R,7aR)-2-terc.butoxykarbonyl-4,4-difenyl-7-trifluormethylsulfonyloxyperhydroisoindolu ve 150 cm³ bezvodého dichlormethanu se smísí s 22,6 cn? 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a směs se míchá po dobu 17 hodin při teplotě 20 °C a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,2-0,063 mm, průměr 4,5 cm, výška 35 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 75:25, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,04 MPa a jímají se frakce o objemu 20 cm³. Frakce 28 až 38 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 1,44 g (3aR,7R,7aR)-2-terc.butoxykarbonyl-4,4difenyl-7-fluorperhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 200 °C.

/alfa/³⁰ = -225° (c=1, CHCip.

( 3aR,7R,7aR)-2-terc.Butoxykarbonyl-4,4-difeny1-7-trifluormethyl sulfonyloxyperhydroisoindol může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 6,7 g (3aR,4S,7aR)-2-terc.butoxykarbcnyl-7,7difenyl-4-perhydroisoir.dcloluve 100 cm³ bezvodého.dichlormechanu ochlazenému na teplotu -30 °C, se přidá 1,5 cm³ pyridinu a pcto v průběhu 10 minut roztok 3,2 g anhydridu kyseliny trifluormethansulf onové ve 25 cm³ bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -30 °C, načež se zředí 250 cm³ vody a 100 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se promyje 200 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), přičemž se získá 8,6 g (3aR,7S,7aR)-2-terc.butoxykarbonyl-4,4difenyl-7-trifluormethylsulfonyloxyperhydroisoindolo ve formě žluté pevné pěny, která se použije jako taková v následujícím reakčním stupni.

(3aR,43,7aR)-2-terc.Butoxykarbonyl-7,7-difeny1-4-perhydroisoindolol může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 13 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolu a 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu ve 450 cm³ dichlormethanu se přidá 10,55 g diterc.butyldikarbonátu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě 25 °C se reakční směs zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) a zbytek se ponechá vykrystalizovat z 50 cm³ diethyletheru. Získá se 9 g (3aR,4S,7aR)-terč.butoxykarbonyl7,7-difenyl-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 190 °C.

(3aR,4S,7aR)-7,7-Difenyl-4-perhydroisoindolol muže být získán následujícím způsobem

K roztoku 100 g (3aR,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonhydrochloridu v 1000 cm³ absolutního methanolu, ochlazenému na 5 °C se v průběhu 90 minut přidá roztok 7,18 g borhydridu sodného v 500 cm³ methanolu, ke kterému bylo přidáno 20 kapek koncentrovaného hydroxidu sodného. Po 2,5 hodinovém míchání při 'teplotě 5 až 10°C se vyloučené krystaly odstředí a vyjmou 1000 cm³ diethyletheru. Roztok se zfiltruje a zalkalizuje 15 cm³ 4N vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 5 °C. Vyloučené krystaly se odstředí, promyjí diethyletherem a vysuší, přičemž se získá 28,8 g (3aR,7S,7aR)~

7,7-difenyl-4-perhydroisoindolold ve formě bílých krystalu tajících při teplotě 205 °C.

/alfa/p⁰ = -230° (c=1, CHC1₃).

(3aR,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-hydrochlorid může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 200 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-4-perhydroisoisoindolon-hydrochloridu ve 2000 cn? ethylacetátu se pomalu a za míchání přidá 500 cm³ 4N vodného roztoku hydroxidu sodného.

V míchání se pokračuje až do úplného rozpuštění výchozího produktu. Organický roztok se promyje 250 cn? destilované vody,

250 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. K takto získanému roztoku se za míchání přidá roztok 92,8 g kyseliny L-(+)-mandlové v 1000 cm³ octanu ethylnatého. Po čtyřhodinovém míchání se získané krystaly odstředí, promyjí 250 cm³ octanu ethylnatého (2 krát) a vysuší. Krystaly se vyjmou 2000 cm³ destilované vody. Reakční směs se potom zahřívá za míchání na teplotu varu po dobu 15 minut. Nerozpuštěné krystaly se odstředí, promyjí 100 cm³ destilované vody (2 krát) a vysuší. Tyto krystaly se rekrystalizují

3 ze 1100 cm acetonitrilu a 500 cm destilované vody. Získané krystaly se odstředí, promyjí 40 cm³ acetonitrilu (3 krát) a vysuší. Získá se 80 g (L)-mandelátu 7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu s konfigurací (3aR,7aR).

/alfa/20 = -164° (c=1,methanol).

K 80 g (3aR,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-(L)mandelátu se přidá 400 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 600 cm³ ethylacetátu. Směs se míchá při okolní teplotě až do okamžiku, kdy se rozpustí veškerý výchozí produkt. Organický roztok se promyje 250 crn destilované vody a 250 crn nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se za míchání okyselí přidáním cm^J 9N kyseliny chlorovodíkové. Získané krystaly se odstředí,

3 promyjí 50 cm ethylacetátu (2 krát), 50 cm isopropyloxidu a vysuší. Získá se 52,3 g (3aR,7aR)-7,7-difsnyl-4-perhydroisoindolon-hydrochloridu, tajícího při teplotě 270 °C (za rozkladu). /alfa/2° = -282° (c=0,5, methanol).

(3aRS,7aRS)-7,7-difeny1-4-perhydroisoindolon-hydrochlorid může být připraven následujícím postupem.

K 15 g 10% paladia na uhlí se přidá 150 g (3aRS,7aRS)2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu, 1500 cm^ methanolu a 450 cm^J 1N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se za míchání hydrogenuje při okolní teplotě a za atmosférického tlaku. Po 5 hodinách je spotřebován teoretický objem vodíku. Reakční směs se zfiltruje, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). 2bytek se ponechá vykrystalizovat z 200 cn? ethanolu a získané krystaly se odstředí, promyjí 50 cm^ ethanolu a vysuší. Získá se 110 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonhydrochloridu tajícího za rozkladu při teplotě 270 °C.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

2,03(Mt,1H, 1H vodíku v 5 nebo 6), 2,3(Mt,1H,1H vodíku v 5 nebo 6),

2,48(DD,částečně maskováno, 1H skupiny ~CH₂~ v 1),

2,69(DD,1 Η,1H skupiny -CH₂~ v 1), 2,8(Mt,2H, -CH₂- v 6 nebo 5),

3,34(DD, částečně maskováno),1H skupiny

-CH₂- v 3),

3,5(Mt,1H,-CH- v 3a),

3,82(DD,1 Η,1H skupiny -CH₂~ v 3), 3,95(Mt,1H,-CH- v 7a),

7,15 až 7,65(Mt,1 OH,aromat.),

9,43(Mf,2H, -NH₉-C1). ·

Infračervené spektrum:

(XBr, charakteristické pásy v cm ¹)

3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1470, 1445, 775, 750, 705.

(3aRS,7aRS)-2-Benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon muže být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 155 g 4,4-difenyl-2-cyklohexen-1-onu a 202 cm³ N-butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylaminu v 1000 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá 5 kapek kyseliny trifluoroctové a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Přidá se 50 cm³ N-butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylaminu a 3 kapky kyseliny trifluoroctové a směs se za míchání zahřívá po dobu 45 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se znovu přidá 25 cm³ N-butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylaminu a 3 kapky kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 45 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá 50 g uhličitanu draselného, směs se zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozpustí ve 200 cm³ isopropyloxidu a roztok se chladí po dobu jedné hodiny na teplotu 0 °C. Krystaly se odstředí, dvakrát promyjí 15 cm³ isopropyloxidu a vysuší, přičemž se získá 193 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 132 °C.

N-3utoxymethyl-N-trimethylsilylbenzylamin může být připraven postupem popsaným Y.Terao-em a kol. v Chem.Pharm.3ull., 33,2762 (1935).

Příklad 2

K ochlazenému (5 °C) roztoku 1 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu a 0,924 g kyseliny

2-//3-(pyrrolidinyl-1)-2-propoxy/feny1/octové ve 40 cm^ bezvodého dichlormethanu se přidá 0,04 g hydroxybenzotriazol-hydrátu a potom 0,79 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,51 cn? diisopropylethylaminu. Po 2,5 hodinovém míchání při teplotě 5 C a 20 hodinách pri teplota 20 C se reakční směs dvakrát promyje 50 cn? vody, vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulcmetrie 0,04-0,06 mm, průměr 2,4 cm, výška 31 cm) za použizí eluční soustavy uvozené směsí ethylacetátu, kyseliny octové a vody v obj-emovém poměru 60:10:10, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu 25 cm . Frakce 11 až 31 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) . Zbytek se vyjme 20 cm^ dichlormethanu, roztok se promyje 20 cm^ IN vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Toto alkalické promytí se provede ještě jednou.

Získá se 0,68 g (3aR,7R,7aR)-2-///3-(pyrrolidinyl-1)-2-prcpoxy/fenyl/acetyl/-4,4-difenyl-7-fluor-perhydroisoindclu ve formě bílého pevného produktu.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristická pásy,cm ')

3085, 3055, 3035, 2950, 2875, 2785, 1640, 1600, 1495, 1455,

1440, 1245, 750, 700.

¹ Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-dg -i- CF₃COOD)

1.1 -1,4 5(mt,1Η,1K v 6) ,

1,9(mt,43,203^ v 3 a 4 pyrrolidino-skupiny)

2.2 7(mt,1Η,13 v 5),

3,7 7(d,J=10,13,3 v 1) ,

4,03(mt,2H,0CH₂), .-4,75(0 šir. , J-50, 13,CHF) ,

7,1 až '7,5 (mt, 1 43,aromat. )

Hydrochlorid kyseliny //3-(pyrrolidinyl-1)-2-propoxy/fenyl/octové může být připraven následujícím způsobem.

K 24,9 g methyl-//3-(pyrrolidinyl-1)-2-propoxy/fenyl/acetátu se přidá 700 cn? 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové.

?o 2 hodinovém zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se roztok zahustí k suchu při teplotě 50 °C za sníženého tlaku Zbytek se potom vyjme 100 cm^ toluenu a zahustí k suchu za sní ženého tlaku. Po stejném zpracování toluenem se získá 21,9 g hydrochloridu kyseliny //3-(pyrrolidinyl-1)-2-propoxy/fenyl/octově ve formě béžového pevného produktu tajícího při teplotě 173 °C.

¹ Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO-dg)

I, 8 až 2,1(mt,4H,-N(CH₂CH₂)₂,

2,15(mt,2H,CH₂-CH₂-CH₂),

2,98 a 3,52(2mt,2x2H,-(CH₂CH₂)₂),

3,26(mt,2H,CH₂-N< ),

3,5(2s,2H,CH₂COO),

4,06(t,J=6,2H,OCH₂),

6,32(mt,2H,aromat. v 3 a 5),

7,23(mt,2H,aromat. v 4 a 6),

II, 2(mf,1H,-NH < ).

Methyl-//3-(pyrrolidinyl-1)-2-propoxy/fenyl/acetát může být připraven následujícím způsobem.

X roztoku 36 g methyl-2-(3-brompropoxy)fenylacetátu ve 400 cm^J -acetonitrilu se postupně přidá 18,4 g uhličitanu draselného, 4,5 g jodidu sodného a potom 9,54 g pyrrolidinu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se míchá při teplotě 20 °C po dobu 20 hodin a potom zředí 800 cm^ dichlormethanu. Roztok se promyje 80 cm^ vody a potom dvakrát 80 cn? solanky. Chlormethylenová fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 4,5 cm, výška 43 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,04 MPa a jímají se frakce o objemu 500 cn?. Frakce 3 až 8 se sloučí a zahustí k suchu při teplotě 50 °C a za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 24,9 g methyl-//3-(pyrrolidinyI1)-2-propoxy/fenyl/acetátu ve formě oranžového oleje.

Infračervené spektrum:

(CC1₄, charakteristické pásy,cm ¹ )

3065, 3030, 2950, 2930, 2880, 2790, 1740, 1600, 1585, 1490, 1770, 1455, 1430, 1250.

Methyl-2-(3-brompropoxy)fenylacetát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 153 g methyl-{2-hydroxyfenyl)acetatu ve 1400 cm^ acetonitrilu se přidá 254,5 g uhličitanu draselného a 654 cm^ 1,3-dibrompropanu. Získaná suspenze se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, načež se ochladí na teplotu 20 °C a zfiltruje. Filtrát se zahustí k suchu při teplotě 50 °C a za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 8,8 cm, výška 43 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cvklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu 300 cn?. Frakce 18 až 53 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 130,6 g methyl-2-(3-brompropoxy)fenylacetátu ve formě oranžového oleje.

Η-Nukleární magnetickorezonančni' spektrum:

(250 MHz,CDCl₃)

2, 32 (gt, J=6,5, 2H,Ch\-CH₇

3,26 (t, J=5,5,2H ,CH-,3r ),

3,65(s, 2Η,COOCH₃),

3,7(s,2Η,CH^COO(,

4, 1 3(t,J=6,5,2Η,OCH₂),

6, 94(mt,2Η,aromat. ν 3 a 5), 7,25 (mt, 2Η , aromat. ν 2 a 6).

Příklad 3

Postupuje se stejně jako v dále uvedeném příkladu 9, přičemž se vychází z 0,16 g kyseliny 2-dimethylaminofenyloctové a 0,30 g (3aP,7S,7aP)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochlo ridu a získá se 0,11 g (3aR,7S,7aR)-2-/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindolu ve formě bílé pevné pěny.

Infračerveně spektrum:

(X3r,charakteristické pásy,cm ^{* 1})

3090, 3060, 3030, 2940, 2875, 2325, 2770, 1645, 1595, 1580,

1495, 1450, 1420, 755, 730, 700.

¹ Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(při okolní teplotě, pozoruje se směs obou rotamerů)

2,35 a 2,58(2s,6H,N(CH₃)₂,

4,2-4,6(mt,1H,CHF),

6,9-7,5(mt,14H,aromat.) (3aR,7S,7aR)-4,4-Difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochlorid může být připraven následujícím způsobem.

Postupuje se stejně jako v dále uvedeném příkladu 8, přičemž se z 0,5 g (3aR,7S,7aR)-2-terc.butyloxykarbonyl-4,4difenyl-7-fIucrperhydroisoindclu získá 0,35 (3aR,7S,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindcl-hydrochlcridu ve formě šedého pevného produktu.

Infračervené spektrum:

(KBr,charakteristické pásy,cm ¹)

3420, 3090, 3050, 3025, 2970, 2920, 2800-2250, 1590, 1580,

1495, 1460, 1445, 1060, 750, 730, 700.

(3aR,7S,7aR)-2-terc.butyloxykarbonyl-4,4-difeny1-7-fluorperhydroisoindol může být připraven následujícím způsobem.

K ochlazenému (5 °C) roztoku (3aR,4R,7aR)-2-terc.butyioxykarbonyl-7,7-difenyl-4-perhydroisonidolu ve 20 cn? bezvodého dichlormethanu se přidá roztok 0,37 cm³ 4-trifluorthiomorfoli.nu v 10 cm³ bezvodého dichlormethanu. Po 2 hodinovém míchání při teplotě 5 °C se reakční směs promyje 20 cm³ 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04 mm -0,06 mm, průměr 2,4 cm, výška 35 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,08 MPa a jímají se frakce o objemu 25 cm³. Frakce 25 až 34 se sloučí a zahustí k suchu. Získá se 0,27 g (3aR,7S,7aR)-2-terc.butyloxykarbcnyl4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindolu ve formě pevné bílé pěny.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy, cm³)

3090, 3060, 3030, 2975, 2930, 2875, 1695, 1595, 1580, 1495, 1450, 1405, 1365, 1175, 755, 730, 700.

Příklad 4

K roztoku 0,57 g hydrobromidu kyseiinv ( oyrroi idmo-2 ), 3 fenyloctove ve 20 cm bezvodeho dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 4 °C, se přidá 0,28 cm³ triethylaminu a 0,32 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teolotě 4 °C, načež se k ní přidá roztok 0,67 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difeny135

7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu ve 20 crn bezvodého dichlormethanu a 0,28 cn? triethylaminu. řeakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se zředí 100 cn? dichlormethanu, dvakrát promyje 50 crrP vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 3,5 cm, výška 38 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu 20 cm\ Frakce 26 až 54 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze směsi acetonitrilu a diisopropyloxidu v objemovém poměru 25:75. Získá se 0,16 g (3aR,7R,7aR)4,4-difenyl-7-fluor-2-/(2-pyrrolidinofenyl)acetyl/perhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 170 °C.

Příklad 5

K roztoku 0,19 g kyseliny (2-dimethylaminofenyl)octové v 15 cm^ bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 4 °C, se přidá 0,17 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C, načež se přidá roztok 0,35 g (3aR,7R,7aR) 7-chlor-4,4-difenylperhydroisoindol-hydrochloridu v 10 cm^ bezvodého dichlormethanu a potom roztok 0,15 cm^ triethylaminu v 10 cm^ bezvodého dichlormethanu. Reakčni směs se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin, načež se zředí 120 ca? dichlormethanu_r promyje 80 cnr vody a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 2 cm, výška 22 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 75:25, přičemž eluce se provádí pod tlakem dusíku 0,04 MPa a jímají'se frakce o objemu 20 cnr. Frakce 6 až 9 se sloučí a zahcstí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Produkt získanv ve formě báze se „ - - . 3 převede na hydrochlorid rozpuštěním ve 25 cm diethyletheru a potom přidáním 5 crn 3,2N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a promytím v diethyletheru a vysušením. Získá se 0,14 g (3aR,7R,7aR)-7-chlor-2-/( 2-dimethylamínofenyl) ace ty 1/-4,4difenylperhydroisoindol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 190 °C.

(3aR,7R,7aR-7-Chlor~4,4-difenyl-perhydroisoindol-hydrochlorid může být získán následujícím způsobe^.

Roztok 0,4 g (3aR,7R,7aR)-7-chlor-2-chlorkarbonyl-4,4-difenylperhydroisoindolu v 6 cm^ 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 14 cn? tetrahydrofuranu se za míchání zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 9 hodin. Reakčni směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,35 g (3aR,7R,7aR)-7chlor-4,4-difenylperhydroisoindol-hydrochloridu ve formě bílého pevného produktu.

Infračervené spektrum:

(K3r, charakteristické pásy,cm

3055, 3025, 3000, 2250, 1600, 1495, 1580, 1460, 1445, 1435, 760, 735, 700.

(3aR,7R,7aR)-7-chlor-2-chlorkarbonyl-4,4-difenylperhydroisoindol může být připraven následujícím způsobem.

K ochlazenému (4 °C) roztoku 1 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-2-terc.butyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolu v 60 cm^ chloroformu se přidá postupně 1,3 g uhličitanu vápenatého a potom 2 g chloridu fosforečného a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin. Reakčni směs se potom zfiltruje, zředí 80 cn? chloroformu, dvakrát promyje 80 cn? vody, vysuší nad síranem hcřečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,040,06 mm, průměr 2,5 cm, výška 34 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexam a ethylacetátu v objemovém poměru 30:70, přičemž eluce se provádí při tlaku dusíku 0,04 MPa a jímají se frakce o objemu 20 cni\ Frakce 7 až 10 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Získá se 0,44 g (3aR,7R,7aR) 7-chlor-2-chlorkarbonyl-4,4-difenylperhydroisoindolu ve formě pevného bílého produktu.

Infračervené spektrum:

(roztok CCl^, charakteristické pásy,cm ')

3090, 3065, 3035, 2930, 2355, 1745, 1600, 1585, 1495, 1450, 700.

Příklad 6

K roztoku 0,43 g kyseliny (2-dimethylaminofenyl)octové v 15 cm^ bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na 4 °C, se přidá 0,39 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C, načež se přidá roztok 0,84 g (3aR,7S,7aR)-7chlor-4,4-difenylperhydroisoindol-hydrochloridu v 10 cn? bezvodého dichlormethanu a potom roztok 0,34 cn? triethylaminu v 10 cm bezvodeho dichlormethanu. Reakčni směs se mícha pn okolní teplotě po dobu 20 hodin, načež se zředí 100 cn? dichlormethanu, promyje 50 cm^ vody a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 3 cm, výška 23 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 25:75, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,04 MPa a jímají se frakce o objemu 30 cm⁰. Frakce 2 se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) . Produkt získaný ve formě báze se převede na hydrochlorid rozpuštěním ve 4 cm3 acetonitrilu , přidáním 5 cm^ 3,2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru, promytím isopropyletherem a vysušením. Získá se 0,08 g (3aR,7S,7aR)-7-chlor-2/(2-dimethylaminofenyl)acety1 / -4,4-difenylpěrhydro iscindcl-hydrochlondu ve formě béžového pevného produktu.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy, cm ¹)

3055, 3025, 2950, 1635, 1490, 1460, 1440, 760, 750, 700.

¹ Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(při 404 °K se pozoruje směs obou rotamerú, DMSO-άθ + CF^COOD, hlavní signály( a 3,13(2s,6H,N(CH₃)₂) ,

4,54 a 4,63(2mt,1H,CHC1), až 7,8(mt,14H,aromat.).

(3aR,7S,7aR)-7-chlor-4,4-difenylperhydroisoindol-hydrochlorid může být získán následujícím způsobem.

K roztoku (3aR,7S,7aR)-2-terc.butyloxykarbonyl-7-chlor4,4-difenylperhydroisoindolu (1,03 g) v 5 cm^ dioxanu se přidá 10 cm^ 6,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,34 g ( 3aR, 7S, 7aR) -7-c’nlor-4,4-dif enylperhydroisoindol-hydrochioridu ve formě pevného produktu, který se použije v surovém stavu v následujícím reakčním stupni.

(3aR,7S,7aR)-2-terc.3utylkarbonyl-7-chlor-4,4-difenylperhydroisoindol může být získán následujícím způsobem.

Roztok 1 g (3aR,4S,7aR)-2-terc.butyloxykarbonyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu v 10 cn? thionylchloridu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 80 °C. Reakční směs se potem zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,03 g 2-terc.-butylkarbonyl-7-chlor-4,4-difenylperhydroisoindolu ve formě pevnéproduktu, který se použije v surovém stavu v následujícím reakčním stupni.

Příklad 7

K roztoku 0,36 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové ve 20 cm³ bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 4 °C, se přidá 0,32 g karbcnyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C, načež se k ní přidá roztok 0,67 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difeny1-7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu ve 20 cm³ bezvodého dichlormethanu a 0,28 cm³triethylaminu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin, zředí ve 200 cm³ dichlormethanu a potom promyje 50 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 3 cm, výška 20 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 60:40, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,04 MPa a jímají se frakce o objemu 20 cm³. Frakce 10 až 15 se :sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 0,6 cín isopropyloxidu. Získané krystaly se odstředí, promyjí isopropyloxidem a potom vysuší. Získá se 0,19 g (3aR,7R,7aR)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(Spropionyl/perhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 195 °C.

(3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochlorid může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 3,7 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluor-2-terc.butyloxykarbonylperhydroisoindolu ve 40 cm³ dioxanu se přidá roztok 40 cm³ 6,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a směs se míchá okolní teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku, zbytek se rozetře v diisopropyloxidu, zfiltruje a vysuší. Získá se 3,1 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorpe.rh-ydroisoindolghydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 200 °C za rozkladu.

(3aR,7R,7aR)-4,4-Difenyl-7-fluor-2-terc.butyloxykarbonylperhydroisoindol může být získán následujícím způsobem.

K ochlazenému roztoku (5 °C) 9,4 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-2-terc.butyloxykarbonyl-4-perhydroisoindololu ve 250 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá roztok 3,5 cm³ trifluoridu morfolino-siřičitého v 50 cm³ dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 5 °C, načež se zředí 300 crn dichlormethanu, promyje 250 cm³ vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 3,5 cm, výška 42 cm)za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu 120 cm³. Frakce 13 až 17 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z cyklohexanu. Získá se 2,55 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluor-2terc.butyloxykarbonylperhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajícím při teplotě 202 °C.

Kyselina (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové může být. získána následujícím způsobem.

Kyselina (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové může být připravena metodou, která je analogická s postupy popsanými D.A. Evans-em a kol. v Tetrahedronu,44,5525,(1988) a která se provádí následujícím způsobem.

K ochlazenému roztoku (5 °C) (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl3-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propiony1-2-oxazolidinonu v 60 cm³ tetrahydrofuranu a 30 cm³ vody se přidá 1,52 g hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při této teplotě, načež se po návratu na okolní teplotu přidá ethylacetát, směs se dekantuje, vodná fáze se okyselí 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a -zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Pevný podíl se rekrystalizuje v hexanu, odstředí a vysuší. Získá se 0,4 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové ve formě bílých krystalu tajících při teplotě 102 °C.

/alfa/^⁰ = -i-34,6^O (c=1,CHCl-j).

(4S,5S-4-Methy1-5-feny1-3-(2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-2oxazolidinon může být získán následujícím způsobem.

K ochlazenému roztoku (-50 °C) 10 g (4S,5S)-4-methyl-5fenyl-3-/(2methoxyfenyl)acetyl/-2-oxazolidinonu ve 150 cm^ tetrahydrofuranu se přidá 19,1 g 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisalazanátu sodného, načež se směs míchá při uvedené teplotě po dobu 45 minut, načež se přidá 7,72 cn? methyljodidu. Reakční směs se potom míchá po dobu 15 hodin při okolní teplotě, načež se zředí ethylacetátem, promyje 50 cn? vody a potom 50 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se ponechá vykrystalizovat z isopropyloxidu, odstředí a vysuší. Získá se 4,2 g ( 4s , 5S )-4-methyl-5-f enyl-3-/2-( 2-methoxyf eny])-( S)propionyl/-2-oxazolidinonu ve formě bílého pevného produktu.

(4S,5S)-4-Methyl-5-fenyl-3-(2-methoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinon může být získán následujícím způsobem.

K suspenzi 1,89 g hydridu sodného (80% disperze ve vaze. „ 3 „ line) ve 200 cm bezvodeho tetrahydrofuranu se pnda pn okolní teplotě 9,38 g kyseliny 2-methoxyfenyloctové. Tato suspenze se > o** z ·* „ 3 ochladí na teplotu -30 C, nacez se k ni pnda 7,77 cm pivaloylchloridu a potom ještě chlazený roztok (-73 °C), získaný přidáním roztoku 35,27 cm^ 1 , 6M butyllithia v hexanu k ochlazenému roztoku (—78 °C) 10 g (4S,5S-4-methyi-5-fenyl-2-oxazolidinonu ve 200 cm^ bezvodého 'tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -30 °C, načež se k ní po návratu na okolní teplotu přidá 200 cín nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a pocom 500 cm^ ethylacetátu. Po dekantací se organická fáze promyje dvakrát 100 cn? vody a potom ještě dvakrát 100 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,040,06 mm, průměr 4,8 cm, výška 36 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru nejdříve 85:15 a potom 80:20, přičemž se eluce provádí pod tlakem 0,06 MPa dusíku a jímají se frakce o objemu 50 cn? Frakce 14 až 31 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a).

Získá se 13,6 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-(2-methoxyfenylacetyl)2-oxazolidinonu ve formě žlutého oleje.

Příklad 8

Postupuje se stejně jako v dále uvedeném příkladu 9, přičemž se z 0,77 g kyseliny 2-dimethylaminofenyloctové a 1,50 g (3aR,7aR)-4,4-difeny1-7,7-difluorperhydroiscindol-hydrochloridu získá 1,29^(3aRS,7aRS)-2-/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/-4,4-difenyl-7,7-difluorperhydroisoindolu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 189 °C.

(3aRS,7aRS)-4,4-Difeny1-7,7-difluorperhydroiscindol-hydrochlorid může být získán následujícím způsobem.

X 1,8 g (3aRS,7aRS)-2-terc.butyloxykarbonyl-4,4-difenyl3 3

7,7-difluorperhydroisoindolu se přidá 20 cm dioxanu a 20 cm 6,3N kyseliny chlorovodíkové. Po 20 hodinovém míchání při okolní teplotě se získaná bílá suspenze zahustí k suchu při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku. Zbytek se promyje diisopropyloxidem, pevný podíl se odstředí a potom vysuší. Získá se 1,51 g (3aRS,7aRS)4,4-difeny1-7,7-difluorperhydroisoindol-hydrochloridu ve formě bílého pevného produktu.

Infračervené spektrum:

_ 1 (X3r, charakteristické pásy,cm ')

3090, 3050, 3025, 2965, 2935, 2900, 2800-2250, 1595, 1580, 1495, 1465, 1445, 760, 730, 700.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d. + CF,COOD) o J

1,2-1,55 a 2,12(2mt,2x1H,CH₂ v 6),

3-3,3(mt,1H,H v 7a),

3,58(mt,2H,CH₂ v 1),

3,76(mt,1H,H v 3a),

7,1 až 7,5(mt, 10H, aromat.).

(3aRS, 7aRS)-2-terc.Butyloxykarbonyl-4,4-difeny1-7,7-difluorperhydroisoindol múze být získán následujícím způsobem.

K roztoku 3,4 cm³ trifluoridu diethylamino-siřičitého ve 20 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá roztok 5,0 g ( 3aR,S,7aRS)-2-terc.butyloxykarbonyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu ve 30 cm³ bezvodého dichlormethanu. Po 5 hodinách míchání za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem a po 20 hodinách při okolní teplotě se reakční směs promyje 50 cm³ na syceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 cm³ vody, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04 - 0,06 mm, průměr 2,8 cm, výška 35 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru nejdříve 95:5 a potom 90:10, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,08 MPa a jímají se frakce o objemu 25 cm³. Frakce 24 až 52 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z ethylacetátu a diisopropvloxidu, načež se získané krystaly odstředí a vysuší. Získá se 1,80 g (3aRS,7aRS)-2-terc.butyloxykarbonyl-4,4-difenyl-7,7-dífluórperhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 162 °C.

ΒΒΒ

- 44 Příklad 9

K roztoku 0,52 g kyseliny 2-dimeChylumincfenylocCové ve 20 cm^ bezvodého dichlormethanu se přidá 0,49 g Ν,N-karbcnyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 5 °C, načež se k ní přidá roztok 0,93 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,84 cm triethylaminu v 10 cm dichlormethanu. Reakčni směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 5 °C, načež se promyje 10 cm^ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,04 mm-0,06 mm, průměr 2 cm, výška 35 cm) za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem, přičemž se jímají frakce o objemu 30 cm^. Frakce 8 až 27 se sloučí, zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze smě3 2 si 4 cm acetonitrilu a 20 cm diethyletheru. Krystaly se odstředí, vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,70 g ( 3aR, 4S, 7aR) - 2-/ ( 2-dime thy lamino fenyl) acetyl,/-7,7-dif eny 1-4perhydroisoindololu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 160 °C.

/alfa/2Q = -162° (c=0,5, methanol).

Příklad 10

Postupuje se stejně jako v příkladu 9, přičemž se z 0,26 g kyseliny 2-dimethylaminofenyioctové a 0,50 g (3aR,4R,7aR)-7,7difenyl-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu získá 0,21 g (3aR,4R,7aR)-2-/)(2-dimethylamino)acety1/-7,7-difenyl-4-perhydroisoindololu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 204 °C.

/alf a/^⁰ = .-212? (C=0,5, methanol).

(3aR,4R,7aR)-7 ,7-difenyl-4-perhydroiscindole1-hydrochlorid může být připraven hydrogenací suspenze 0,70 g ( 3aR,4R,7aR)45

2-benzyl-7, 7-difenyl-4-perhydroisoindololu ve 30 cm³ methanolu a 2,0 cm³ 1N kyseliny chlorovodíkové za atmosférického tlaku po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C v přítomnosti 0,12 g hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí (20%). Reakční směs se zfiltruje, filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) a získaný olej se ztuží diethyletherem. Suspenze se zfiltruje, pevný podíl se odscředí a vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,52 g (3aR,4R,7aR)-7,7-difeny1-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu ve formě bílého pevného produktu tajícího za rozkladu při teplotě 220 °C.

Infračervené spektrum:

(charakteristické pásy,cm ¹)

3400, 3090, 3050, 3025, 3000-2800, 1600, 1580, 1495, 1465, 985, 750, 700.

¹ Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dg, hlavní signály)

1,06(t	šir.,J=14,1H,H	v	5),
1,66(d	šir.,J=14,1H,H	v	5) ,
2,17(d	šir.,J=14,1H,CH	2	v 6) ,

3,8(s šir.,1H,H v 4),

5,3(mf,1H,0H),

7,05 až 7,45(mt,1 OH,aromat.), 8,4a 9,43(mf,2H,NH₂ ⁺).

(3aR,4R,7aR)-2-Benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindol může být získán následujícím způsobem.

(0 °C) 1,3 g (3aR,7aR)-2-benzyl-7,76,0 cm³ tetrahydrofuranu se přidájí roztoku tri-sek.butylborhydridu Po 3 hodinovém míchání při teplotě přidá 0,5 cm³ 1M roztoku borhydridu °C se přidá 50 cm³ vody a 50 cm³ se dekantuje, promyje 20 cm³ vody,

K ochlazenému roztoku difenyiperhydroisoindolonu v v průběhu 5 minut 4,0 cm³ 1M lithhého v tetrahydrofuranu.

°C se k reakční směsi znovu Po jedné hodině při teplotě 0 ethylacetátu. Organická fáze vysusi nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný olej se ponechá vykrystalizovat z 30 cm diisopropyloxidu, krystaly se odstředí a vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,70 g (3aR,4R,7aR)-2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 154 °C.

(3aR,7aR)-2-3enzy1-7,7-difenyl-4-perhydroisoindoIon může být připraven následujícím způsobem.

K ochlazenému roztoku (0 °C) 21,7 g (3aR,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu ve 300 cm^ dichlormethanu a 18,5 cm^ triethylaminu se přidá 7,9 cn? benzylbromidu. Po 1 hodinovém míchání při teplotě 0 °C a 2 hodinách při teplotě 20 °C se reakční směs promyje 50 cm^ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,04-0,06 mm, průměr 5 cm, výška 40 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 75:25, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,06 MPa a jímají se frakce c objemu 250 cn\

Frakce 3 až 6 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 22,1 (3aR,7aR)-7,7-benzyl-4-perhydroisoindolonu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 124 °C. /alfa/J⁰ -279°.

Příklad 11

K roztoku 0,86 g hydrobromidu kyseliny (pyrrolidino-2)fenyloctové ve 20 cm^ bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 4 ⁰ C, se přidá 0,42 cm³ triethylaminu a 0,49 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po'dobu jedné hodiny při teplocě se k ní 'přidá roztok 1 <

C, nací

3aR,4S,7aR)-7,7-difeny1~43 perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,42 cm^J triethylaminu v cm^ bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se dvakrát promyje 10 cm' vody a potom vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Produkt získaný ve formě báze se převede na hydrochlorid rozpuštěním v minimálním množství acetonu a působením roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a přidáním diethyletheru. Získaný pevný podíl se rozetře s diethyletherem a potom vysuší. Získá se 0,2 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-2-/(2pyrrolidinofenyl)acetyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu ve formě béžové zbarveného pevného produktu.

Infračervené spektrum (KBr,charakteristické pásy,cm

3085, 3050, 3025, 2945, 2880, 2750, 1640, 1600, 1495, 1445,

1060, 755, 730, 700.

¹H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-dg)

0,92 a 1,72(2mt,2x1H,CH₂- v 5),

2,17(mt,4H,2 CH₂ v 3 a 4 pyrrolidinoskupiny), až 7,8(mt,14H,aromat.).

Příklad 12

Postupuje se stejně jako v příkladu 9, přičemž se z 1,82 g kyseliny (2-methoxyfenyl)octové a 3,29 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisiondolol-hydrochloridu získá 3,9 g (3aR,4S,7aR)2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-7,7-difenyl-4-perhydroisoindololu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 246 °C. (a.lía/2° = -174° (c=0,37, methanol).

Příklad 13

K roztoku 0,41 g kyseliny ( S )-2-( 2-methoxyfer.yl; prcpionc48 vé v 15 cm³ bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 4 °C, se přidá 0,37 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C, načež se k ní přidá roztok 0,75 g (3aR,4S,7aR)-7,7-diřenyl-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin, načež se dvakrát promyje 10 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 3,6 cm, výška 37 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímajt se frakce o objemu 50 cm³. Frakce 21 až 41 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozetře s isopropyloxidem a potom vysuší. Získá se 0,3 g (3aR,4S,7aR)-7,7difenyl-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4-perihydroisoindololu ve formě bílého pevného napěněného produktu.

Infračervené spektrum:

(K3r, charakteristické pásy,cm ¹)

3090, 3060, 3030, 2940, 2875, 2840, 1630, 1495, 1245, 1060,

755, 730, 700.

¹ Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d,., při okolní teolotě se pozoruje směs obou rotamerů)

0,9-1,8(mt,2H,CH₂ v 5),

1,14 a 1,23(2d,J=7,3H,CH₃),

3,55 a 3,65(2s,3H,OCH₃),

3.8 5 a 4,23(2mt,1H,-COCHCH₃-) ,

6.8 až 7,5(mt,14H,aromat.) (3aR,4S,7aR)-7,7-difeny1-4-perhydroisoindolol-hydrochlorid může být získán následujícím způsobem.

X roztoku 2 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-2-terc.butyloxykarbonyl-4-oerhydroisoindolu ve 20 cm³ dioxanu se ořidá

- 49 40 cm³ 6,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a získaná směs se míchá po dobu 5 hodin při okolní teplotě. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), zbytek se rozetře v acetonitrilu, směs se zfiltruje a pevný podíl se vysuší. Získá se 1,57 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindololhydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 266 °C.

(3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-2-terc.butyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolol a (3aR,4R,7aR)-7,7-difenyl-2-terc.butyloxykarbonyl-4perhydroisoindol_ol mohou být získány následujícím způsobem.

K ochlazenému roztoku (4 °C) 17,8 g (3aR,7aR)-7,7-difenyl-2-terc,butyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu v jednom litru methanolu se přidá po kapkách a v průběhu 40 minut roztok 1 g borhydridu sodného ve 200 cn? methanolu a potom 10 kapek louhu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 4 °C, načež se přidají 2 cm³ 0,1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozpustí ve 350 cm³ dichlormethanu, promyje 100 cm³ vody a potom 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze 40 cm³ diethyletheru. Získané krystaly se odstředí a vysuší. Získá se 8,4 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teolotě 190 °C.

Matečné louhy z krystalizace se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 4 cm, výška 33 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,04 MPa a jímají se frakce o objemu 20 cm³. Frakce 13 až 21 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Získá se 1,88 g (3aR,4R,7aR)-7,7-difenyl-2-terc,butylcxykarbony150

-4-perhydroisoindolu ve formě bílé pevné pěny. Frakce 26 až 31 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 5 cn? diethyletheru. Získá se 2,88 g (3aR,4S,7aR)-7,7-2-terc.butyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 190 °C.

(3aR,7aR)-7,7-difenyl-2-terc.butyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolon může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 20 g (3aR,7aR)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonhyarocnloridu ve 100 cm³ bezvodého dichlormethanu a 6,17 cm³ triethylaminu se postupně přidá 0,74 g 4-dimethylaminopyridinu a potom 14,7 g diterc-butyldikarbonátu. Reakčni směs se potom míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě, načež se promyje vodným roztokem kyseliny citrónově a potom vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 90 cm³ diethyletheru. Krystaly se odstředí, promyjí 10 cm³diethyletheru a potom vysuší. Získá se 14,1 (3aR,7aR)-7,7difenyl-2-terc.butyloxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 119 °C.

Příklad 14

K ochlazenému roztoku (10 °C) 1 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl4-perhydroisoindololu, 0,97 g kyseliny 2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyloctové, 0,05 g 1-hydroxybenzotriazolu v 50 cm³ dichlormethanu se přidá 0,766 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. Reakčni směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě 20 °C, načež se dvakrát promyje 50 cm³ vody a potom 50 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,2-0,063 mm, průměr 2,9 cm, výška 23 cm) za použití eluční stavy tvořená směsí 1 ,2-dic'nlorethanu a methanolu (1 litr v sou51 objemovém poměru 90:10 a 1,5 litru v objemovém poměru 70:30), přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,07 MPa a jímají se frakce o objemu 25 Frakce 10 až 84 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a), přičemž se získá 1,1 g (3aR,4S,7a?)-2-//2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl/acety1/-7,7-difenyl-4-perhydroisoindololu ve formě krémově zbarveného napěněné ho pevného produktu.

Infračervené spektrum:

(K3r, charakteristické pásy,cm ¹)

3080, 3050, 3020, 2940, 2870, 2815, 2765, 1635, 1600, 1490, 1455, 1445, 1245, 1065, 750, 730, 700.

Η-Nukleární maonetickorezonanční soektrum:

(DMSO-dg, při 433 °X)

1,06 a 1,76(2mt,2x1H, CH₂ v 5), 2,27(s,6H,N(CK₃)₂),

3,9(d,J=11,1H,1H skupiny CH₂ v 3 6,8 až 7,5(mt,14H,aromat.).

Roztok 100 g kyseliny 2-hydroxyfenyloctové, 75 cm benzylalkoholu a 0,5 g kyseliny paratoluensulfonové ve 1400 cm^ toluenu se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem za současného odstraňování tvořené vody. Po ochlazení, přidání 3 g aktivního uhlí a filtraci se reakčni směs zahustí na objem 150 cm\ načež se k ní přidá 300 cm^ isopropyloxidu. Získané krystaly se po ochlazení na teplotu 0 °C odstředí promyji a vysuší, přičemž se získá 82,5 g benzyl-2-hydroxyfenylacetátu. K roztoku 153 g tohoto esteru ve směsi 500 cnr 1,3-dibromprcpanu a 2500 cm^ acetonitrilu se přidá 174 g uhličitanu draselného a směs se zahřívá po dobu 17 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 17'hodin. Reakčni směs se potom ochladí, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku .(2,7 k?a). Zbytek se vyjme 500 cnP ethylacetátu a organická fáze se promyje dvakrát 400 cm³ vody a dvakrát 250 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,2-0,063 mm, průměr 9 cm, výška 55 cm) za použití eluční směsi tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5, přičemž se jímají frakce o objemu 500 cm³. Frakce 12 až 18 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa, přičemž se získá 90 g benzyl-2-(3-brompropoxy)fenylacetátu ve formě žlutého oleje. Roztok 40 g tohoto produktu v 500 cm³acetonitrilu se zahřívá v autoklávu s 27 σ jodidu sodného a 90 g dimethylaminu po dobu 16 hodin na teplotu 30 °C. Reakční směs se ochladí, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se přečistí acidobázickým přechodem, přičemž se získá 29,3 g benzyl-2-(3-dimethylaminopropoxy)fenylacetátu ve formě žlutého oleje. Hydrogenací tohoto esteru za normálního tlaku, při teplotě 40 °C, v ethylacetátu a v přítomnosti hydroxidu paladnatého a následnou krystalizací z ethylacetátu se získá 17,5 g kyseliny 2-(3-dimethylaminopropoxy)fenyloctové ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 98 °C.

Přiklad 15

Postupuje se stejně jako v příkladu 2, přičemž se z hydrochloridu kyseliny /2-(3-isopropylaminoprcpoxy)fenyl/octové a (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu získá žlutý olej a to po chromatograficksm přečištění na sloupci silikagelu Merck (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 3 cm, výška 25 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu 20 cm³. Hydrochlorid tohoto oleje vede (3aR,7R,7aR)-2-///3-(1isopropylamino)-2-propoxy/feny1/acety1/-4,4-difeny1-7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu ve formě kaštanově hnědě zbarveného produktu.

Infračervené spektrum:

(XBr, charakteristické pásy,cm ')

3090-3060-3030, 2950 + 2885 , 2860-2250, 1 640, 1 640, 1 605+1 495, 1455+1445, 1245, 750+700.

¹H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO, delta v ppm a J v Hz, při okolní teplotě se pozoruje směs obou rotamerú) až 1,35(mt,1H, H axiální CH₂ v 6), 1,18 a 1,25(2d,J=7,6H,CH₃ isopropylu),

1.8 až 2,1(mt,H CH₂ v 6 a CH₂ v a),

2,27 (d šir.,J=13,5 1H,H ekvatoriální

CH₂ v 5),

2,4 až 4 (mt,H CH₂ v 5, CH₂ v 3,

CH₂ v 1, CH v 3a, CH v 7a, N-CH),

3,02(mt,NCH₂ v b),

3,3 až 3,54(2s,2H,NCOCH₂Ar),

3.9 až 4,15(mt,2H,OCH₂),

4,76 a 4,8(2d šir.,J=50,1H,CHF),

6,7 až 7,5(mt,14H, H aromat.).

Příklad 16

Postupuje se stejně jako v příkladu 2, přičemž se z hydrochloridu kyseliny /2-(3-benzylaminopropoxy)fenyl/octové s {3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-chlorperhydroisoindol-hydrochloridu získá po chromatografickém přečištění žlutý olej. Tato chromatografie se provádí na sloupci silikagelu Merck (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 3 cm, výška 25 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa .a jímají se frakce o objemu 20 cín . Hydrogenoxalát tohoto oleje vede k (3aR,7R,7aR) -2-///3-( 1 -benzy 1 amino-2-propoxy/fenyl,^zaoetyl/ 4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrogenoxalátu ve formě pevného kaštanově hnědého produktu.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy,cm ¹)

3090+3060+3030, 2955+2885, 3250-2250, 1780+1720, 1640, 1625, 1605+1498, 1455+1445, 1245, 750,700.

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO, delta v ppm a J v Hz, při okolní teplotě, dozoruje se směs obou rotamerů) až 1,4(mt,1H,X axiální CH₂ v 6),

1,8 až 4,2(mt, jiný H CH'₂ v 6, CH₂ v 5,

CH₂ v 3, CH₂ v 1, CH v 3a a CH v 7a, OCH₂~CH₂-CH₂N),

3,27 a 3,53(2s,2H,NCOCH₂Ar),

4,1 a 4,18(2s,2H,NCH₂Ar),

4,78 a 4,81(2dmt,J=50,1H,CK-F),

6,7 až 7,6(mt,19H,aromat.).

Příklad 17

Postupuje se stejně jako v příkladu 2, přičemž se z 1,26 g hydrochloridu kyseliny /2-(3-diethylaminopropoxy)fenyl/octové a

1,2 g hydrochloridu (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu získá po chromatografickém přečištění na sloup ci silikagelu 1,5 g (3aR,7R,7aR)-2-//2-3-diethylaminopropoxy) fenyl/acetyl/-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu ve formě pevného bílého produktu.

Infračervená spektrum:

(KBr, charakteristické pásy, cm

3090, 3060, 3030, 2950, 2885, 2800, 2200, 1640, 1600, 1498,

1455, 1250, 1050, 750, 700.

¹H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO-dg + CD^COOD, při okolní teplotě se pozoruje směs cbou rotamerů) až 1 , 35(mt,1 Η,H-6 axiální),

1,18 a 1,23(2t,J=6,5,6H celkem, -CH₂CH₃),

1.8 až 2,2(mt,3H,H-6' a CH₂-CH₂~CH₂ ) , 2,26(d šir.,J=13,5,1 Η,H ekvatoriální v 5), 2,4 až 4(mt,6h,CH₂ v 1, CH₂ v 3, H-3a a H-7a) ,

2,8(td,J=13,5 a 3,1H,H-5 axiální), až 3,2(mt,6H,CH₂-N(CH₂CH₃)₂),

3,3 a 3,53(2s,2H,=NCOCH₂Ar),

3.9 až 4,1(mt,2H,OCH₂),

4,76 a 4,81{2d šir.,J=50,1H celkem,=CHF),

6,7 až 7,5(mt,14H,aromat.).

Hydrochlorid kyseliny /2-(3-diethylaminopropoxy)fenyl/octové může být připraven postupem podle příkladu 20, přičemž se z 1,24 g methyl-/2-(3-diethylaminopropoxy)fenyl/acetátu a 20 cm^

6N kyseliny chlorovodíkové získá 1,26 g hydrochloridu kyseliny /2-(3-diethylaminopropoxy)fenyl/octové ve formě světlehnědého pevného produktu.

Infračervené spektrum:

(K3r, charakteristické pásy,cm ¹)

3250-2250, 3100-3000, 3000-2850, 1722, 1600, 1585, 1495, 1472, 1450, 1385, 1250, 760.

Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (250 MHz,DMSO-dg)

1,25(t,J=7,5,6H,2xCH₂CH₃), 2,14(mt,2H, CH^CI^-CHp,

3,05 až 3,3(mt,6H,CH_n-N(CH_nCH₃)₂), —2

3,53(2s,2H,CH₂COO),

4,08(t,J=6,2H,0CH₃),

6,33(mt,2H,aromat. v 3 7,23(mt,2H,aromat. v 4 1 0,62 (mf , 1 Η,-NH⁺< ), ·

12,2(mf,1H,COOH).

Methyl-/2-(3-diethylaminopropoxy)fenyl/acetát může být připraven podle příkladu 20, přičemž se z 1,8 g methyl-2(3-brompropoxyfenylacetátu a 0,66 cm³ diethylaminu získá po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu 1,24 g met'nyl-/2-{3diethylaminopropoxy)Éenyl/acetátu ve formě oranžového oleje, který při normální teplotě krystalizuje.

Infračervené spektrum:

(CC1₄, charakteristické pásy,cm

3070, 3030, 2970, 2930, 2875, 2800, 1740, 1605, 1590, 1495,

1475, 1455, 1435, 1250.

Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz,CDC1₃)

1,10(t,J=7,5,6H,2xCH₂CH₃),

1,96(mt,2H,CH₂-CH₂), 2,62(q,J=7,4H,N(CH₂CH₃)₂),

2,68(t,J=7,2H,CH₂-NEt₂), 3,64(2s,2H,CH₂COO),

3,7(s,3H,COOCH₃),

4,03(t,J=6,2H,OCH₂),

6,9(mt,2H,aromat. v 3 a 5),

7,22(mt,2H,aromat. v 4 a 6).

Příklad 18

Postupuje se stejně jako v příkladu 2, přičemž se z 1,37 g kyseliny /3-/N-(2-hydroxyethyl)-N-methy1amino/-2-propoxy/feny1octové a 1,2 g ( 3aR, 7R., 7aR)-4,4-difenyl-7-f luorperhydroisoindolhydrochloridu získá po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu 0,36 g (3aR,7R,7aR)-2-//3-/N-(2-hydroxyethyl)-N-meťnyl amino/propoxy/fenylacetyl/-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindolu ve formě bílého pevného napěněného oroduxtu.

Infračervené spektrum:

(K3r, charakteristické pásy,cm ¹)

3425, 3105, 3090, 3060, 3030, 2950, 2885, 2850, 2800, 1640,

1600, 1495, 1455, 1445, 1250, 1050, 755, 700.

¹ Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz,DMSO-dg + CD^COOD-č^, při 303 ° K, při této teplotě se pozoruje směs obou rotamerů)

1,14(dt šir.,J=46 a 13,5, H-6 axiální), 1,85(mt,H-6 ekvatoriální), 2,03(mt,2H,CH₂-CH₂-CH₂),

2,20(mt,1 Η,H-5),

2,3 až 3,8(mt,H-5',CH₂-1 a CH₂~3,

H-7a a H-3a, >NCOCH₂Ar,

-ch₂-n-ch₂ch₂o-),

2,75 a 2,80(2s,3H, >N-CH₃),

3,8 až 4(mt,2H,ArOCH₂),

4.7 a 4,74(2 dmt,J=50,1Η,CHF),

6.7 až 7,4(mt,14H,aromat.).

Kyselina /3-/N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino/-2-propoxy/fenyloctová může být připravena postupem podle příkladu 20, přičemž se z 2,1 g methyl-//3-/N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino/2-propoxy/fenyl/acetátu a 30 cm^ 6N kyseliny chlorovodíkové získá 2,27 g kyseliny /3-/N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino/-2propoxy)fenyloctové ve formě červeného oleje.

Infračervené spektrum:

(mezi lamelami,charakteristické pásy,cm ¹)

1725, 1505, 1590, 1498, 1475, 1455, 1465, 1250, 1055, 760.

, . .. .

H-Nuklearm magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz,DMSO-d₆,333°K) ,98(qt,J=6,5,2H,CH₂-CH₂-CH₂), 2,84(s,3H, ^N-CH₃) ,

3,15 až 3,4(mt,4H,NCH₂),

3,56 ( s,29,CH₂COO),

3,84(t,J=6,CH₂OH),

4,1(t,J=6,5,ArOCH₂),

6,96(mt,2Η,aromat. ν 3 a 5),

7,24(mt,2Η,aromat. ν 4 a 6).

Methyl-//3-/Ν-(2-hydroxyethyl)-N-meťnylamino/-2-propoxy/fenyl/acetat může být připraven postupem popsaným v příkladu 20, přičemž se z 1,8 g methyl-2-(3-brompropoxy)fenylacetátu a 0,5 cm 2-(methylamino)ethanolu získá po přečištění chromatografií na sloupci silikagelu 0,5 g methyl-/3-/N-(2-hydroxyethyl)N-methylamino/-2-propoxy/fenylacetátu ve formě narůžovělého oleje.

Infračervené spektrum:

(CH₂C1₂, charakteristické pásy,cm”¹)

3460, 3050, 3030, 3000-2850, 2810, 1738, 1600, 1590, 1498,

1455, 1435, 1250.

¹ Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, CDC1₃)

2,07(mt,2H,CH₂-CH₂-CH₂),

2,2 až 2,8(mf,1H,OH),

2,43(s,3H, > N-CH₃), 2,72(t,J=5,5,2H,NCH₂CH₂OH), 2,76(t,J=7,2H,CH₂N),

3,64(s,2H,CH₂COO),

3,71(s,3H,CO₂CH₃),

3,71(t,J=5,5,CH₂OH),

4,04(t,J=6,ArCCH₂),

6,32{mt,2H,aromat. v 3 a 5),

7,24(mt,2H,aromat. v 4 a 6).

Příklad 19

Postupuje se stejně jako v příkladu 2, přičemž se z 1,5 g hydrochloridu kyseliny /2-(3-diisopropylaminopropoxy)fenyl/octové a 1,3 g (3aR,7R,7aP)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindolhydrochloridu získá po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu 1,57 g (3aR,7R,7aR)-2-//2-(3-diisopropylaminopropoxy)fenyl/acetyl/-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu ve formě pevného bílého produktu.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy,cm ¹ )

3090, 3060, 3030, 2950, 2855, 2800-2200, 1640, 1605, 1495, 1455, 1445, 1247, 755, 700.

^Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz,DMSO-dg + CD₃COOD, při okolní teplotě se pozoruje směs obou rotamerů) až 1 ,4(mt,1Η,H-6 axiální),

1.2 až 1,4(mt,12H,-CH₃ isopropyly),

1.8 až 2,2(mt,3H,H-6' a CH₂-CH₂-CH₂), 2,25(d šir.,J=13,5,1H,H-5 ekvatoriální)

2,4 až 4(mt,H-5',CH₂-3,CH₂-1,H-3a,H-7a a -N(CH(CH₃)₂)₂),

3,15(mt,2H,-CH₂N<),

3.3 a 3,55(2S,2H, ?NCOCH₂Ar),

3.9 až 4,1(mt,2H,OCH₂),

4,75 a 4,79(2d,J=50,1 Η,CHF),

6,7 až 7,5(mt,13H,aromat.).

Hydrochlorid kyseliny/2-(3-diisopropylaminoprcpoxy)fenyl/octové může být připraveni postupem podle příkladu 20, přičemž se z 1,50 g methyl-/2-(3-diisopropylaminopropoxy)feny1/acetátu a 30 cm³ 6N kyseliny chlorovodíkově získá 1,5 g hydrochloridu kyseliny /2-(3-diisopropylaminopropoxy)fenyl/cctové ve formě kaštanově hnědého oleje.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy, cm ^{1 *})

3500-2250, 3100-3000, 3000-2850, 1727, 1605, 1595, 1500, 1470, 1455, 1425, 1250, 760.

Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz,DMSO-d^)

O

1,31 a 1,36(2d,J=6,5,12H,-CH^isopropyly), 2,2(mt,2H,CH₂-CH₂-CH₂),

3,21(mt,J=7,2H, ~-CH₂N< ), 3,53(s,2H,>NCOCH₂Ar),

3,61(mt,2H,-(CH(CH₃)₂)₂),

4,07(t,J=6,2H,0CH₂),

6,91(mt,2H,aromat. v 3 a 5),

7,22(mt,2H,aromat. v 4 a 6),

9,98 (mf , 1Η,-NH⁺< ) .

Methyl-/2-(3-diisopropylaminopropoxy)fenyl/acetát může být připraven postupem podle příkladu 20, přičemž se z 2,65 g methyl-2-(3-brompropoxy)fenylacetátu a 1,98 cm³ diisopropylaminu získá 1,31 g methyl-/2-(3-diisopropylaminopropoxy)fenyl/acetátu ve formě žlutého oleje.

Infračervené spektrum:

(CC1₄, charakteristické pásy, cm

3070, 3050, 3030, 2970, 2930, 2875, 1743, 1605, 1590, 1495, 1470, 1455, 1435, 1385, 1360, 1260.

¹ Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, DMSO-d,-) o

0,97(d,J=7,12H,-CH₃ isoprcpyly),

1,72(kvintet,J=7,2H,CH₂-£H₂-CH₂), 2,55(t,J=7,2H,-CH₂N<),

2,9 7 (mt, 2H,-N (CHMe ) ₂ ) ,·

3,5 9 a 3,62(2s,5H,>NCOCH₂Ar a CO₂Ch’₃),

3,97(t,J=7,2H,0CH₂),

6,32(mt,2H,aromat. v 3 a 5),

7,22(mt,2H,aromat. v 4 a 6).

Příklad 20

Postupuje se stejně jako v příkladu 2, přičemž se však z 1,45 g hydrochloridu kyseliny /2-(3-piperidinopropoxy)fenyl/octové a 1,30 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisiondolhydrochloridu získá po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu 1,44 g (3aR,7R,7aR)-2-//2-(3-piperidinopropoxy)fenyl/acetyl/-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu ve formě bílého pevného produktu.

Infračervené spektrum:

(KBr, charakteristické pásy, cm )

3090, 3060, 3030, 2955, 2835, 2800-2200, 1640, 1605, 1498, 1455, 1250, 755,700.

Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz,DMSO-dg při 433°K)

1,27(dt šir.,J=46 a 13,5,H-6 axiální),

1,5 až 2,1(mf,7H,N(CH₂CH₂ )₂CH₂ a H-6 '),

2,23(mf,2H,CH₂-CH₂-CH₂),

2,32(d šir.,J=13,T,1H,H-5 ekvatoriální), 2,64(td,J=13,5 a 3, 1H,H-5 axiální),

2.7 až 4(mt,CH₂-1,CH₂-3,H-3a,H-7a a

N(CH₂CH₂)₂CH₂),

3, 13(t,J=7,5,2H,-CH₂N<), 3,79(AS,2H,NCOCH₂Ar),

4,08(mf,2H,OCH₂),

4,82(d šir.,J=50,1H,CHF),

6.8 až 7,5(mt,14H, aromat.).

Hydrochlorid kyseliny /2-(3-piperidinopropoxy)fenyl/octové může být připraven následujícím způsobem.

Ke 2 g methyl-/2-(3-piperidinopropoxy)fenyl/acetátu se přidá roztok 6N kyseliny chlorovodíkové. Po 3 hodinách zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem se roztok zahustí k suchu při teplotě 50 °C a za sníženého tlaku. Zbytek se potom vyjme 30 cn? toluenu a potom se roztok zahustí k suchu. Po opětovném zpracování toluenem se získá 1,9 g hydrochloridu kyseliny /2-(3piperidinopropoxy)fenyl/octové ve formě bílého pevného produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Methyl-/2-(3-piperidinopropoxy)fenyl/acetát může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 2,87 g methyl-2(3-brompropoxy)fenylacetátu ve 30 cm^ acetonitrilu se postupně přidá 1,51 g uhličitanu draselného, 0,3 g jodidu sodného a potom 1,0 cm^ piperidinu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se zfiltruje. Filtrát se zahustí k suchu a získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 4 cm, výška 50 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80:20, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,Q1MPa a jímají se frakce o objemu 125 cm^. Frakce 9 až 16 se sloučí a zahustí k suchu. Zbytek se rozetře v diisopropyloxidu, suspenze se zfiltruje, filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získají se 2,0 g methyl-/2-(3-piperidinopropcxy)fenyl/acetátu ve formě žlutého oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Příklad 21

Postupuje se stejně jako v příkladu 20, přičemž se z 1,65 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindcl-hydrochlc63 ridu a 1,5 g kyseliny /2-/3-(2-hydroxymethyl-(S)-pyrrolidinyl-1)propoxy/feny1/octové ve 160 cm³ bezvodého dichlormethanu získá

1,27 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difeny1-7-fluor-2-//2-/3-(2-hydroxymethyl- (S)-pyrrclídmyl-1)propoxy/feny1/acetyIperhydroisoindo1hydrochloridu ve formě bílého napěněného pevného produktu.

¹ Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

1,27(dt šir.,J=4o a 13,5,1H,H axiální skupiny -CH₂~ ^v 6)/

1.8 až 2,4(mt, další H -CH₂~ v 6 a

-CH₂~ pyrrolidinu),

2,3(d sir.,J=13,5,1H,H ekvatoriální skupiny -CH₂~ v 5),

2,66(mt,další H skupiny -CK₂- v 5),

2,4 až 4(mt,-CH₂- v 1, -CH₂~v 3, Ch v 3a a CH₂N),

3,85(ab mezní,NNCOCH₂), až 4,3(mt,4H,-CH₂-O),

4,84(d šir.,J=50,1H,CHF),

6.8 až 7,6(mt,12H aromat.).

Infračervené spektrum:

(KBr)

3420, 3105-3090-3060-3030, 2955-2885, 2800-2200, 1640, 1605-1498, 1455-1445, 1250, 1065, 1050, 755-705.

Kyselina 2-/3-(2-hydroxymethyl-(S)-pyrrolidinyl-1)propoxy/fenyloctová může být získána následujícím způsobem.

Suspenze 1,65 g methyl-2-/3-(2-hydroxymethyl-(S)-pyrrolidinyl-1)propcxy/fenylacetátu ve 20 cm³ 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. ?-.eakční směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se rozetře s diethyletherem. Získá se 1,45 g kyseliny 2-/3-(2-hydroxymethyl-(S)-pyrrolidinyl-1)propoxy/fenyloctové ve formě hnědého oleje.

¹ Η-Nukleární magnetickorezonančni spektrum:

1,7 až 2,3(mt,6H,-CH₂~ pyrrolidinu), až 3,3 a 3,4 až 3,7(2mt,5H celkem a

NCH) ,

3,54(s,2H,CH₂COO),

3,76(ab zdvojený,J=12,5 a 4,2H,CH2°)< 4,06(mt,2H,ArOCH₂),

6,94(mt,2H aromat. v ortho a para OR), 7,22(mt,2H aromat. v meta OR),

10,35(mf,1H⁺Cl”).

Methyl-2-/3-(2-hydroxymethyl-(S)-pyrrolidinyl-1)propoxy/fenylacetát může být získán následujícím způsobem .

K roztoku 1,8 g methyl-2-(3-brompropoxy)fenylacetátu ve cm^ acetonitrilu se postupně přidá 0,92 g uhličitanu draselného, 0,22 jodidu sodného a potom 0,63 g (S)-2-hydroxymethylpyrrolidinu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 5 hodin, načež se ochladí, zředí 100 cm^ dichlormethanu, promyje

3

100 cm vody a potom 100 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek sa chromatografuje na sloupci silikagelu Merck (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 3 cm, výška 30 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90:10, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,04 MPa a jímají se frakce o objemu 100 cm?

Frakce 7 až 20 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 1,55 g methyl-2-/3-(2-hydroxymethyl-(S)-pyrrolidinyl-1)propoxy/fenylacetátu ve formě oleje.

¹H-Nukleární magnetickorezonančni spektrum:

1,5 až 2(mt,4H,CH₂ pyrrolidinu),

1,84(mt,2H,CH₂ propoxy-řetězce),

2,2 a 3,08(2mt,každý ΙΗ,ΝΟ?^ pyrrolidinu), 2,4 a 2,35(mt,každý 1H,NCH₂),

2,5(mt,1H,NCH pyrrolidinu),

3,22(dd,J=11,5 a 6,5,1H skupiny CH₂O)

3,44(dd,J=11,5 a 4,5,1H,další H CH₂O)

3,6(2s,5H,CH₂COOCH₃),

4(t,J=6,2H,ArOCH₂),

6,92(mt,2H aromat. v ortho a para OR) 7,22(mt,2H aromat. v meta OR).

♦ Příklad 22

Postupuje se stejně jako v příkladu 2, přičemž se však z 2,3 g hydrochloridu kyseliny //3-( S-deltaypyrrolinyl-1 )-2propoxy/fenyl/octové a 2,32 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu získá 3,4 g surového produktu ve formě bílého pevného napěněného produktu. Tento produkt se vyjme 100 cn? ethylacetátu, získaný roztok se promyje 40 cm^

5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje nejdříve 30 cm a potom ještě 20 cn? 1N kyseliny chlorovodíkové. Kyselé vodné extrakty se sloučí, zalkalizují 4N hydroxidem sodným a opětovně extrahují dvakrát 50 cn? ethylacetátu. Organická fáze se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa), zbytek se chromatograf u je na sloupci pryskyřice Sephadex LH-20 (průměr 3 cm, výš ka 1,4 m) za použití methanolu jako elučního činidla, přičemž se jímají frakce o objemu 13 cm\ Frakce 35 až 38 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se rozetře v diethyletheru, pevný podíl se odstředí, vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,49 g (3aR,7R,7aR)-2-///3-(3-deltapyrrolinyl-1)-2-propoxy/fenyl/acetyl/-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol-hydrochloridu ve formě bílého pevného produktu.

Infračervené spektrum:

(K3r, charakteristické pásy, cm ¹ )

3090, 3060, 3030, 2945, 2380, 2880-2200, 1640, 1600, 1495, 1455, 1445, 1245, 755, 700.

'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(200 MHz, DMSO-dg + CD-jCOOD při 4 13°K)

1,32(dt šir.,J=46 a 13,5,1H,H-6 axiální), 2,05 (mt, 1Η, H-6 ekvatoriál.ní ) ,

2, 15(qt,J=7,2H,CH₂-CK-,-CH₂) ,

2,3 ( d šir.,J=13,5,1 Η,H-5 ekvatoriál.ní),

2,67(td,J=13,5 a 3,1H,H-5 axiální),

2,6 až 3,9(mt,CH₂~3,CH₂~1,H-3a a H-7a), 3,35(t,J=7,2H,-CK₂N<),

3,8(AB mezní,2H,>NCOCH₂Ar),

4,07 ( s , 4H ,-N (Cí?₂) ,

4,10(t,J=7,2H,CH₂O),

4,8(dmt,J=5Q,1H,CHF),

5,91(s,2H,CH=CH),

6,8 až 7,5(mt,14H, aromat.).

Hydrochlorid kyseliny //3-(3-delta-pyrrolinyl-1)-2-propoxy/fenyl/octové může být získán postupem podle příkladu 20, přičemž se z 8 g methyl-//3-(3-delta-pyrrolinyl-1)-2-propoxy/fenyi/acetátu a 100 cm³ 6N kyseliny chlorovodíkové získá 4,6 g kyseliny //3-(3-delta-pyrrolinyl-1)-2-propoxy/fenyl/octové ve formě světlebéžového pevného produktu tajícího při teplotě 140 °C.

Methyl-//3-(3-delta-pyrrolinyl-1)-2-propoxy/fenyl/acetát může být získán postupem podle příkladu 20, přičemž se z 15,6 g methyl-2-(3-brompropoxy)fenylacetátu a 3,8 g 3-delta-pyrrolinu získá po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu 8,0 g methyl-//3-(3-delta-pyrrolinyl1)-2-propoxy/fenyl/acetátu ve formě žlutooranžového oleje.

^H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(300 MHz,CDC1₃)

1,98(mt,2H,CH₉-CH₇-CH₂),

2,31 (t,J=7,2K,-CH~N<) ,.

3,51(s,4H,-(CH₂CH)₂),

3, 64(s,2H,?NCOCH₂Ar),

3,7(s,3H,CO₂CH₃),

4,06(t,J=6,5,2H,CH₂O),

5,8(s,2H,CH=CH),

6,9(mt,2H,aromat. v 3 a 5),

7,21(mt,2H,aromat. v 4 a 6).

Přiklad 23

K ochlazenému roztoku (0 °C) 0,4 cn? 4-trifluorthiomorfolinu ve 20 cn? bezvodého dichlormethanu se přidá v průběhu 20 minut roztok 1,32 g (3aR,4S,7aR)-2-(2-methoxyfenyl)acetyl/-7,7difenyl-4-perhydroisoindolu ve 100 cm³ bezvodého dichlormethanu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě 20 °C se reakčni směs promyje 100 cm³ 5% vodného roztoku (hm./obj.) hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 2,5 cm, výška 30 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu 30 cm³. Frakce 10 až 20 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) úbytek se promyje diethyletherem a potom diisopropyloxidem a pevný podíl se odstředí. Získá se 0,38 g (3aR,7R,7aR)-2-/)2-methoxyfenyl)acetyl/-4,4-difeny1-7-fluorperhydroisoindolu ve formě pevného bílého produktu tajícího při teplotě 205 °C.

Příklad 24

K ochlazenému roztoku (10 °C) 0,27 cm³ 4-trifluorthiomorfolinu v 10 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá pod atmosférou dusíku a v průběhu 20 minut roztok 0,91 g směsi isomerů (3aR,4S,7aR) a (3aR,4R,7aR) (směs obsahuje výrazně vyšší mncžsrví isomeru 3aR,45,7aR) 2-/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/-7,7-di68 fenyl-4-perhydroisoindololu, získané podle příkladu 17, ve 30 cm³ bezvodého dichlormethanu. Po 2 hodinovénmíchání při teplotě 20 °C se reakčni směs postupné promyje 25 cm vody, 20 cm 0,1N vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Merck (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 2 cm, výška 40 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru nejdříve 70:30 a potom 50:50, přičemž se eluce provádí pcd tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu 20 cm³. Frakce 22 až 25 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se promyje 10 cm³ diisopropyloxidu a pevný podíl se odstředí a vysuší. Získá se 0,12 g (3aR,7R,7aR)-2-/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindolu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 186 °C.

Příklad 25

K ochlazené suspenzi (5 C) 3,0 g (3aR,7aR) 2-/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu ve 150 cm³ methanolu se v průběhu 10 minut přidá roztok 0,15 g borhydridu sodného a 0,05 cm³ 30% vodného roztoku hydroxidu sodného ve 30 cm³ methanolu. Po dvou hodinách míchání při teplotě 5 °C se reakcm směs zahusti na menši objem (asi 30 cm ) a vyjme 150 cm dichlormethanu. Získaný roztok se promyje 50 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí k suchu při teplotě 50 °C za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 10 cm³ acetonitrilu, krystaly se odstředí, promyjí acetonitrilem a vysuší. Získá se 2,2 g směsi (3aR,4S,7aR)-2-/(2-dimethylamincfenyl)acetyl/-7, 7-dif eny 1-4-perhydro i soi.ndo lolu a (3aR,4R,7aR)2-/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/-7,7-difenyl-4-perhydroisoindololu ve formě bílého pevného produktu tajícího při repiotě 156 °C.

Příklad 26

K ochlazené suspenzi (5 °C) 2,0 g (3aRS,7aPS)-7,7-difenyl-2-fenylacetyl-4-perhydroisoindolonu ve 100 cm³ methanolu se přidá v průběhu 10 minut roztok 0,12 g borhydridu sodného a 0,05 cm³ 10N hydroxidu sodného ve 20 cm³ methanolu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin za chladu, načež se k ní přidá 0,5 cm 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se zahustí na menší objem při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku (2,7 k?a). Zbytek se vyjme 50 cm vody a 150 cm dichlormethanu. Po míchaní se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu. Pevný podíl se ponechá vykrystalizovat z acetonitrilu, krystaly se promyjí acetonitrilem a diisopropyloxidem, odstředí a potom vysuší. Získá se 0,24 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-2-fenylacetyl4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 220 °C.

Příklad 27

Filtrát z krystalizace produktu získaného v předcházejícím příkladu se zahustí k suchu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 2 cm, výška 35 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí 1,2-dichlorethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu 50 cm³. Frakce 14 až 17 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa).

Získá se 0,28 g (3aRS,4SR,7aRS)-7,7-dífenyl-2-fenylacetyl-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 222 °C.

Příklad 23

X roztoku 0,41 g tetrafluorborátu ethyl-{2-methoxyfenyl)acetimidátu v 10 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá roztok 0,5 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindolhydrochloridu a 0,51 cm² triethylaminu v 10 cn? bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po vychladnutí na okolní teplotu se k reakční směsi přidá 5 cm³ 10% vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se promyje 10 cm destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr 2 cm, výška 20 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, kyseliny octové a vody v objemovém poměru 15:1:1, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,06 MPa a jímají se frakce o objemu 25 cm³.

Frakce 24 až 38 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se vyjme 40 cm³ dichlormethanu, promyje 10 cm³ nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a potom 10 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného.

Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z diisopropyloxidu. Získané krystaly se odstřed a vysuší.

Získá se 0,18 g (3aR,7R,7aR)-4,4-difenyl-7-fluor-2-/1imino-2-(2-methoxyfenyl)ethyl/perhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 184 °C.

Příklad 29

K roztoku 2 g (3aR,4S,7aR)-7,V-difenyl-A-perhydroisoindo lolu ve 30 cín bezvodého dichlormethanu se přidá roztok 1,56 g tetrafluorborátu ethyl-(2-methoxyfenyl)acetimidátu a 0,96 cm^ triethylaminu ve 20 čiti bezvodého dichlormethanu, načež se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Potom se k ní přidá 10 cm^ 10% vodného roztoku uhličitanu draselného, směs se dekantuje a organická fáze se promyje 20 cm^o vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatograf u je na sloupci aluminy (průměr 3,6 cm, výška 31 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se eluce provádí pod tlakem dusíku 0,01 MPa a jímají se frakce o objemu 50 cn?.

Frakce 5 až 30 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný podíl se promyje isopropyloxidem odstředí a vysuší.

Získá se 1,4 g (3aR,4S,7aR)-7,7-difenyl-2-/1-imino-2(2-methoxyfenyl)ethyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 105 °C.

Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic, jejich postata spočívá v tom, že jsou tvořeny sloučeninou obecného vzorce I nebo jejími solemi, pokud takové soli existují, přičemž tyto kompozice případně obsahují ještě libovolnou jinou farmaceuticky přijatelnou látku, která může být inertní nebo fyziologicky aktivní. Kompozice podle vynálezu mohou být použity ve formě parenterál.ního, perorálního, rektálního nebo tcpického podání.

Sterilními kompozicemi pro parenterální podání, které mohou být zejména použity ve formě perfuzí, jsou výhodně vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum mohou být použity voda, propylenglykol, polyethyle.nglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát, nebo další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčecí, isotonizační, emulgační, dispergační a stabilizační činidla. Sterilizace může být provedena různými způsoby, například aseptizující filtrací, zavedením sterilizačních činidel, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny v pevné sterilní formě, která může být v případě použití rozpuštěna ve sterilním injikovatelném prostředí.

Kompozicemi pro rektální podání jsou čípky nebo rektální kapsle, které vedle účinné látky obsahují farmaceutické pomocné látky, jakými jsou například kakaové máslo, polosyntetické giyceridy nebo polyethylenglykcly.

Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu (případně v kombinaci s jinou farmaceuticky kompatibilní látkou) smíšena s jedním nebo několika ředidly nebo/a s jednou nebo několika přísadami, jakými jsou sacharoza, laktóza nebo škrob. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla a to například maziva, jako nacříklad stearát hořečnatv.

Jako kapalné kompozice pro perorální podáni mchcu být použity farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jakými jsou voda nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat i ji né látky než ředidla, a to například smáčedla, sladidla nebe aromatizační prostředky.

Kompozicemi podávanými topicky mohou být napnklxremy, pomády a lotiony.

V humánní medicíně mohou být sloučeniny podle vynálezu zejména použity pro tišení poúrazových, pcst-chirurgických, menstručních a cefalických bolestí, při léčení úzkosti, psychóz, Parkinsonovy choroby, schizofrenie, Alzheimerovy nemoci, při myorelaxačních aplikacích, při léčení křečovitých stahů, bolestivých stavů a zánětů zažívacích cest (ulcerosní kolitida, syndrom podrážděného tračníku, Crohnova nemoc), močových cest (cystitida) a dýchacích cest (astma, rhinitida), při léčení gynekologických poruch a při léčení migrény. Nové thicpvranopyrrolové deriváty jsou rovněž použitelné při léčení revmatoidní atricidy a poruch způsobených dysfunkcí imunitního systému, při léčení zánětů v dermatologii, jakými jsou lupénka, opar, kopřivky, ekzémy a fotodermatózy, jakož i při léčení očních a zubních zánětů.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také najít použití při léčení kardiovaskulárních poruch, například hvpotenze nebo při léčení poruch spojených se špatnou regulací růstu (nanismus sekundární hypotrofie po dětských chronických chorobách, osteoporóza, rozvoj transplantátů).

Aplikovatelné dávky těchto sloučenin jsou závislé na požadovaném účinku a na délce léčení. V případě podání .dospělým osobám činí tyto dávky obvykle 0,25 až 1:00 mg denně v nvch dílčích dávkách.

Obvykle je tc ošetřující lékař, který stanoví dávky rozložení, které budou nejvhcdnější vzhledem k věku, hmetne a ostatním charakteristick-ón rvsům oacienta.

Následující příklady ilustrují kompozice podle vynálezu aniž by jakkoliv omezovaly rozsah vynálezu.

Příklad A

Obvyklou technikou se připraví tablety mající následující složení:

(3aR,7R,7aR)-2/3-(pyrrolidinyl-1)2-propoxy/fenylacetyl-4,4-difenyl-

7-fluor-4-perhydroisoindol	2 5	mg
škrob	83	mg
silika	30	mg
stearát hořečnatý	3	mg.

Příklad B

Obvyklou technikou se připraví tablety mající následující složení:

(3aR,7R,7aR)-4,4-difeny1-7-fluor2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/perhydroisoindol 25 škrob 33 silika 3q stearát hořečnatý 3

Claims (10)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Nový perhydroisoindolový derivát obecného vzorce

   N-C-CH-X, ve kterém

   R

   X

   R.

   jsou identické a znamenají atomy vodíku nebo dohromady tvoří vazbu, jsou identické a znamenají fenylové skupiny, které jsou případně substituovány v poloze
2. 2 nebo 3 atomem halogenu nebo methylovou skupinou, znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním 0=00 několika substituenty zvolenými z množiny zahrnujío: atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, která mlže .b'-'t oříoadně substituována atomy halogenů nebo amine skupinami, alkylammc-akup mami nebo diaikylamincskupmami, alkyůoxy- nebo alkylthic-akupinu, která může být případně substituována hydroxy-skupmami, amino-, aůkyůamme- nebo diaůkyůamino-skupmami, které mohou být tase oritacne sucstituovane te.tvicvcu sxuomou, hvorexv-sxu76 pin.cu nebo aminc-skup žnou , nebe dza Iky lamino-skup inarn.z , je j ichz alk v love zcyvky :vcr; ~ a vzrnem cuszxu, ke kteremu jsou vázány, 5- nebe 5-rlenny heveczcy<_, kvery veze zeza hovav další hevsrzaczm zvoleny z mnozzny zahrnu;zoz aee~ kysliku, atom síry nebe avzm dusíku a kzerý ;e przpad.ee sub s v i vec ván alkylovou skupz.oeu, hydroxy-skupzncu neee hvdroxyalkyíovou skeeznee, nebe seesvivecvanou a.-zn.e-, alkylamino- nebe dzalkylamznc-skuoznamz, jejichž alkvlové zbvvkv mohou tvoří; s atomem dusíku, ke kterému jste vázány, výše definovaný heterccykl, nebo znamená eyklehexadienylovou skupinu, nafvylcvcu skueinu nebe nasečenou nebo nenasycenou, mono- nebo polycyklickou heverocyklvlovou skupinu obsahující 5 až 9 uhlíkových atomu a jeden nebo několik heteroatemů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a

   R₉ znamená atom vodíku nebe atem halogenu nebo hydrexy-skupinu, alkylovou skupinu, aminoalkylovcu skueinu, alkvlaminoalkylovou skupinu, dialkylamincalkylevou skupinu, alkyloxv-skupinu, alkylthio-skupinu, acyíoxy-skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbcnylcvcu skupinu, dzaikylaminoalkyioxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, amino-skupinu, acylamino-skupinu neec alkyloxykarbonylaminc-skup inu,

   R^ znamená atom halogenu nebo hydroxy-skupinu a

   R^ znamená atom vodíku nebo současně s R^ znamená atom halogenu, přičemž uvedené alkylové a acylové skupiny jsou přímými nebo rozvětvenými skupinami a obsahují 1 až 4 uhlíkových atomů, ve formě stereoisomerú nebo jejich směsí, jakož i ve formě solí, pokud tyto soli existují.

   R

   Perhydroisoíndolový derivát podle nároku znamenají atomy vodíku, ve kterém ^2222·

   - 77 R

   X

   R.

   znamenají fenylové skupiny, znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována alkyloxy-skupinou, jež je sama případně substituována dialkylamino-skupinou nebo dialkylamino-skupinou, jejíž alkylové zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, 5- nebo 6-členný heterocykl, nebo je substituována dialkylamino-skupinou, jejíž alkylové zbytky tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, výše definovaný heterocykl, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, znamená atom fluoru nebo atom chloru nebo hydroxy-skupinu

   R^ znamená atom vodíku nebo současně s znamená atom fluoru, přičemž výše uvedené alkylové skupiny jsou přímými nebo rozvětvenými skupinami a obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, ve formě stereoisomerů nebo jejich směsí, jakož i ve formě solí, pokud takové soli existují.
3. 3. 2-/// '3-(?yrrolidinyl-1)-2-propoxy/fenyl/acetyl/-4,4-difenyl-7-fluorperhydroisoindol ve formě stereoisomerů nebo jejich směsí, jakož i ve formě jeho solí.
4. 4. 4,4-Difenyl-7-fluor-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/perhydroisoindol ve formě stereoisomerů nebo jejich směsí.
5. 5. 2-/2-(3-Dimethylaminopropoxy)fenyl/acetyl-4,4-difeny1-7fluorperhydroisoindol ve formě stereoisomerů nebo jejich směsí, jakož i ve formě jeho solí.
6. 6. 7,7-Difeny1-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propicnyl/-4-perhydroisoindolol ve formě stereoisomerů nebo jejich směsí.

   v

   1 · 2 /( 2 -Metnoxy f eny 1) acety 1/-4,4-d if eny 1-7-f luorperhydroisoindol ve formě stereoisomerů nebo jejich směsí.

   θ· Způsob přípravy nového perhydroisoindolového derivátu podle nároku 1,vyznačený tím, že se kyselina nebo reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce

   R, -ch-coo:-:

   I

   R ve kterem R^ a R^ raají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci s isoindolovým derivátem obecného vzorce ve kterém R, R , a R^ mají významy uvedené v nároku 1, načež se případně získaný amid převede na amidin, pro který platí, že X znamená skupinu NH, a získaný produkt se případně převede na sůl, pokud taková sůl existuje.
7. 9. Způsob přípravy perhydroisoindolového derivátu podle nároku 1, ve kterém R^ znamená atom halogenu a R^ znamená atom vodíku, vyznačený t í m , že se haloge.nační činidlo uvede v reakci s odpovídajícím derivátem podle nároku 1, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu, R^ znamená atom vodíku a X znamená atom kyslíku, načež se získaný amid případně převede na amidin nebo/a na sůl, pokud taková sůl existuje.
8. 10. Způsob přípravy perhydroisoindolového derivátu podle nároku 1, ve kterém R^ znamená hydroxy-skupinu a R^ znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se redukuje perhydroisoindolový derivát obecného vzorce

   N-C-CH-R, ve kterém R, R^Z,R₁ a R₂ mají významy uvedené v nároku 1, načež se rozdělí axiální a ekvatoriální isomer a získaný amid se případně převede na amidin nebo/a na sůl, pokud taková sůl existuje.
9. 11. Způsob přípravy isoindolového derivátu podle nároku 1, ve kterém X znamená skupinu NH a R, R^R^, R? a R^ mají významy uvedené v nároku 1, v y z n a č e n ý t í m , že se produkt obecného vzorce

   NH

   R,-CH-C ve kterém R.a R_o mají významy uvedené v nároku 1 a R znamená přímou nebo rozvětvenou alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu, benzylthioskupinu nebo alkyloxykarbonylmethylthio-skupinu, nebo jeho sůl uvede v reakci s isoindolovým derivátem obecného vzorce ve kterém R, R ,R₃ a R^ mají významy uvedené v nároku 1, načež se získaný produkt případně převede na sůl, pokud taková sůl existuje.
10. 12. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden produkt podle nároku 1 a. to samotný nebo v kombinaci s jednou nebo několika přísadami nebo s jedním nebo několika ředidly, které jsou kompatibilní a farmaceuticky přijatelné .