CZ244899A3 - Použití antagonistů receptorů angiotensinu II - Google Patents
Použití antagonistů receptorů angiotensinu II Download PDFInfo
- Publication number
- CZ244899A3 CZ244899A3 CZ19992448A CZ244899A CZ244899A3 CZ 244899 A3 CZ244899 A3 CZ 244899A3 CZ 19992448 A CZ19992448 A CZ 19992448A CZ 244899 A CZ244899 A CZ 244899A CZ 244899 A3 CZ244899 A3 CZ 244899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- angiotensin
- receptor antagonist
- losartan
- tetrazol
- methyl
- Prior art date
Links
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 title claims description 7
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 title claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims 6
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims abstract description 98
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims abstract description 98
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract description 78
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 162
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 108
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 47
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 34
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 31
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- -1 2'-carboxybiphenyl-4-yl Chemical group 0.000 claims description 24
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 24
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims description 23
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims description 23
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- IZQCLVVNYNAYBS-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 2-cyclopropyl-3-[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenoxy]quinoline-4-carboxylate Chemical compound O1C(=O)OC(COC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N=C(C=2OC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C2CC2)=C1C IZQCLVVNYNAYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SMCOIHUQXWNOIU-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3,5,7-trimethylimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=C(C)N=C2N(C)C(CC)=NC2=C1C SMCOIHUQXWNOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 claims description 18
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 18
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 18
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 claims description 18
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 claims description 18
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 claims description 18
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 claims description 18
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 18
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 claims description 18
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 claims description 18
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 18
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 claims description 15
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 108010026667 CGP 42112A Proteins 0.000 claims description 9
- UXGNARZDONUMMK-LRMQDCNJSA-N CGP-42112A Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)C=1C=NC=CC=1)CC1=CN=CN1 UXGNARZDONUMMK-LRMQDCNJSA-N 0.000 claims description 9
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- YMFXGXGDHBXTPY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-butyl-4-oxo-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-n,n-dimethylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC=2C=CN(CC(=O)N(C)C)C(=O)C=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 YMFXGXGDHBXTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 6
- ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N losartan carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 4
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- GXARIDCFZZCCAQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-phenyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N1CC(C=C1C2=NNN=N2)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GXARIDCFZZCCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBCQJEXSKJETDT-UHFFFAOYSA-N [5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)C(F)(F)F)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 WBCQJEXSKJETDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 2
- KVMOLMIWLYWXHK-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-propyl-1h-imidazol-4-yl]-2-[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]ethanone Chemical compound N1C(CCC)=NC(C(F)(F)C(F)(F)F)=C1C(=O)CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 KVMOLMIWLYWXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GTHXYMTYTVCQOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 GTHXYMTYTVCQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 claims 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 claims 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 claims 1
- GCZQZDRKJUYNGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-chloro-3-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C(CCC)C=1N(C(=C(N1)Cl)C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1 GCZQZDRKJUYNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 208000019270 symptomatic heart failure Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 abstract 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 54
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 46
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 44
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 37
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 37
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 37
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 18
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 12
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 11
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 11
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 11
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 9
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 9
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 9
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 8
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 8
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 5
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 5
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000909983 Homo sapiens Chymase Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229950006523 cilexetil Drugs 0.000 description 3
- VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 2
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 2
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000019269 advanced heart failure Diseases 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 2
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical class N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- AMVRXQXLMVPAGT-FPYGCLRLSA-N 2-[4-[[2-[(e)-but-1-enyl]-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CC\C=C\C1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 AMVRXQXLMVPAGT-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- RLLJTKKLHKRBTD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-5-(trifluoromethyl)imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(F)(F)F)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 RLLJTKKLHKRBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTUIYOVMTFYCBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(C(O)=O)N1 DTUIYOVMTFYCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDRAEBDTPFEPFP-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-5-(trifluoromethyl)imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 VDRAEBDTPFEPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQGDXPDTZWGCQI-UHFFFAOYSA-N 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)C(F)(F)F)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 RQGDXPDTZWGCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMVDZFOSXJSXFP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 IMVDZFOSXJSXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWAXAMHMBJMAOD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FWAXAMHMBJMAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000722946 Acanthocybium solandri Species 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 101100240516 Caenorhabditis elegans nhr-10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001414890 Delia Species 0.000 description 1
- 206010061822 Drug intolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025047 Non-histaminic angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000010913 Type 1 Angiotensin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010062481 Type 1 Angiotensin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- XPMBXUKZORIEPH-UHFFFAOYSA-N [2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-5-(trifluoromethyl)imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 XPMBXUKZORIEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFRIGXOYKIIKBJ-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 QFRIGXOYKIIKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000005357 cycloalkylalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 208000019267 mild heart failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000019266 moderate heart failure Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011947 six minute walk test Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000012496 stress study Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Antagonisté receptorů angiotensinu II se mohou použít pro
snížení a prevenci úmrtnosti a náhlé smrti u pacientů se
symptomatickou srdeční poruchou. Bylo zjištěno, že losartan
ve formě draselné soli snižuje úmrtnost a nutnost hospitalizace
pacientů se symptomatickou srdeční poruchou.
Description
Použití antagonistů receptorů angiotensinu II
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu snížení úmrtnosti podáváním terapeuticky účinného množství antagonisty angiotensinu II pacientovi s příznaky selhání srdce.
Dosavadní stav techniky
Ukázalo se, že inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (angiotensin-converting-enzyme, ACE) snižují nemocnost a úmrtnost u pacientů s chronickým selháním srdce a systolickou dysfunkcí levé komory stejně jako u pacientů po infarktu myokardu, viz The CONSENSUS Trial Study Group, Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure, Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) N. Engl. J. Med. 1987; 316: 1429 - 1435; The SOLVD Investigators, Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure, N. Engl. J. Med. 1991; 325: 293 - 302; The SOLVD Investigators, Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions, N. Engl. J. Med. 1992; 327: 685 - 691; Cohn J. N., Johnson G., Ziesche S., a další, A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure, N. Engl. J. Med. 1991; 325: 303 - 310; Pfeffer M. A., Braunwald E., Moye L. A., a další, jménem SAVÉ Investigators, Effect of kaptopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction, Results of the Survival a Ventricular Enlargement Trial, N. Engl. J. Med. 1992; 327: 669 - 677; The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators, Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors ·· ·· ·· · · · ·· ··· ··«· · · · « ····· · * · · · · ·
of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart faílure. Lancet 1993; 342: 812 - 828; Fonarow G. C., Chelimsky-Fallick C., Warner Stevenson L., a další, Effect of direct vasodilation with hydralazin versus angiotensin-converting enzyme inhibition with kaptopril on mortality in advanced heart failure: the Hy-C trial. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19: 842 - 850; Gruppo Itaiiano per lo Studio delia Sopravivenza nell'infarto Miocardico. GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115 - 1122; ISIS Collaborative Group OU. ISIS-4: Randomized study of oral isosorbide mononitrate in over 50,000 patients with suspected acute myocardial infarction, Circulation 1993; 88: I394.) Přínos inhibitorů ACE byl připisován blokování produkce angiotensinu II a/nebo snížení rozkladu bradykininu, viz Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE) Trial, Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693 - 700; Gavras I., Bradykinin-mediated effects of ACE inhibition, Kidney Int. 1992; 42: 1020 - 1029. Ukázalo se, že bradykinin má prospěšné účinky spojené s uvolňováním oxidu dusnatého a prostacyklinu, které může přispívat k hemodynamickým účinkům inhibice ACE. Bradykinin však také může být odpovědný za některé nepříznivé účinky spojené s používáním inhibitorů ACE, jako je kašel, žitní otok, ledvinová dysfunkce a snížený krevní tlak, viz Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE), Trial. Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693 - 700; Gavras I., Bradykinin-mediated effects of ACE inhibition, Kidney Int. 1992; 42: 1020 - 1029; Israili Z. H., Halí W. D., Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy, A review of the literatuře and pathophysiology, Ann Intern. Med. 1992; 117: 234 - 242; Chalmers D., Dombey S. L., Lawson D. H., Post• · • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·· · • ·· ··· · · ·· ·· · • · · · ·· · 4··· _ ·· *· ·· ··· ·· ·· marketing surveillance of kaptopril (for hypertension): a preliminary report., Br. J. Clin. Pharmacol. 1987; 24: 343 - 349; Lacourciere Y., Brunner H., Irwin R., a další, and the Losartan Cough Study Group. Effects of modulators of the renin-angiotensin-aldosterone systém on cough, J. Hypertension, 1994; 12: 1387 - 1393. Tyto nepříznivé účinky mohou částečně způsobovat skutečnost, že inhibitory ACE se používají u méně než 30 % pacientů se srdečním selháním přes jejich prokázané klinické účinky, viz Stafford R. S., Saglam D., Blumenthal D., Low rates of angiotensin-converting enzyme inhibitor use in congestive heart failure, Circulation 1996; 94: 1-194 (abstrakt).
Vývoj orálně účinných nepeptidových antagonistů receptoru angiotensinu II typ 1 jako je losartan poskytl příležitost blokovat receptor angiotensinu li type 1 specificky bez zvýšení hladin bradykinin, viz Timmermans P., Wong P. C., Chiu A. T., a další, Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists, Pharmacol. Reviews 1993; 45: 205 - 251. Protože angiotensin II může být produkován alternativními biochemickými cestami, losartan může nabídnout další výhody ve srovnání s léčením inhibitory ACE, u nichž může být blokáda účinků angiotensidu II neúplná, viz Miura S., Ideishi M., Sakai T., a další, Angiotensin II formation by an alternativě pathway during exercise in humans, J. Hypertension 1994; 12: 1177 1181; Urata H., Kinoshita A., Misono K. S., Bumpus F. M., Husain A., Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin IIforming enzyme in the human chymase, J. Biol. Chem. 1990; 265: 22348 - 22357; Urata H., Strobel F., Ganten D., Widespread tissue distribution of human chymase, J. Hypertension 1994; 12: S17 - S22; Aldigier J. C., Huang H., Dalmay F., a další, Angiotensin-converting enzyme inhibition does not suppress plasma angiotensin II increase during exercise in humans, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 21: 289 295. Losartan je indikován pro léčbu hypertenze v mnoha zemích a v dřívějších studiích u pacientů s příznaky selhání srdce poskytoval losartan prospěšné hemodynamické účinky jak při akutním, tak i při • · chronickém podávání, viz Crozier I., Ikram H., Awan N., a další, Losartan in heart failure: Hemodynamic effects and tolerability. Circulation 1995; 91: 691 - 697; a Gottlieb S. S., Dickstein K., Fleck E., a další, Hemodynamic and neurohormonal effects of the angiotensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure, Circulation 1993; 88: 1602 -1609.
Pro srovnání vlivu na renální funkci, nemocnost/úmrtnost a snášenlivost při dlouhodobém léčení losartanem ve srovnání s kaptoprilem u starších pacientů s příznaky selhání srdce byla provedena studie The Evalution of Losartan In The Elderly (ELITE) Study.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje snížení úmrtnosti podáváním terapeuticky účinného množství antagonisty angiotensinu II pacientovi s příznaky selhání srdce. Vynález dále poskytuje způsob snížení náhlé srdečního smrti podáním terapeuticky účinného množství angiotensinu II pacientovi s příznaky selhání srdce. Vynález dále popisuje způsob snížení úmrtnosti a náhlé srdeční smrti podáváním účinného množství antagonisty angiotensinu íl pacientovi s příznaky selhání srdce. Vynález dále popisuje způsob prevence náhlé srdeční smrti podáváním terapeuticky účinného množství antagonisty angiotensinu II pacientovi s příznaky selhání srdce. Vynález dále popisuje způsob omezení hospitalizace podáváním terapeuticky účinného množství antagonisty angiotensinu II pacientovi s příznaky selhání srdce.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se týká způsobu snížení úmrtnosti podáváním terapeuticky účinného množství antagonisty angiotensinu II pacientovi s příznaky selhání srdce.
• ·
Jedním z provedení vynálezu je způsob snížení úmrtnosti podáváním účinného množství antagonisty receptoru angiotensinu II zvoleného ze skupiny: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2'(tetrazol-5-yl)-1,1 ’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, H0E720, LRB081, SC52458,
SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536,
BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRBO57,
LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, a YM31472 pacientovi s příznaky selhání srdce. Výhodnými antagonisty receptoru angiotensinu II využitelnými v uvedeném způsobu jsou: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)1,1’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
Další provedení vynálezu je způsob snížení úmrtnosti podáváním pacientovi s příznaky selhání srdce terapeuticky účinného množství imidazolového antagonisty receptoru angiotensinu II vzorce I
kde
4-CO2H; 4-CO2R9; — O-S-OH; — SO3H; — C(CF3)2OH;
OH
O
-O P OH; — PO3H2; —NH—P~OH; 4_n|_|SO2CH3;
OH qH • · • · · · • · · · · · • · · ·· · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · • · ·· · · ·
CO2H
4-CONHNHSO2CF3; 4-CONH-CHCH2C6H5 (/-izomer) ho2c r11
4-CON. (/-izomer) CO2H
11:
N-N >
N 'CF3’ H
R2 je H; Cl; Br; I; F; NO2; CN; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; acyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku; CO2H; CO2R9; HNSO2CH3; NHSO2CF3;
• · ··· · · · · ···· ····· · · · ·»··
N-N
CONHOR12; SO2NH2; JI N; aryl; nebo furyl;
N'
H
R3 je H; Cl, Br, I nebo F; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 je CN, NO2 nebo CO2R11;
R5 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 4 atomy uhlíku;
R6 je alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 3 až 10 atomy uhlíku nebo stejné skupiny substituované F nebo CO2R14; cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylaíkinyl s5 až 10 atomy uhlíku; (CH2)sZ(CH2)mR5 popřípadě substituovaný skupinou F nebo CO2R14; benzyl substituovaný na fenylovém kruhu 1 nebo 2 atomy halogenu, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitro;
R7 je H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+i, kde v = 1 - 6, C6F5; CN;
O —C—R16;
přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku; nebo substituovaný fenyl nebo substituovaný fenylalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, substituované jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3 a COOR, kde R je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenyl;
R8 je H, CN, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 10 atomy uhlíku, nebo stejné skupiny substituované skupinou F; fenylalkenyl, kde alifatická část obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku; -(CH2)m-irnidazol-1-yl; -(CH2)m-1,2,3-tríazolyl
I · *· • · • « ·· případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z CO2CH3 nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; -(OH2)s tetrazolyl;
O
-(CH2)h-1CH-RH; -(CH2)nOCRl4; -(CH2)nSRl5;
OR17
R14 o O
-CH=CH(CH2)5CHORl5; -CH=CH(CH2)5£r16; -Čr16;
O
-CH=CH(CH2)5O(5r1 i ; (CH2)s-CH-CORl6;
CH3
O Y Y
-(CH2)nCR 16; -(CH2)n0&NHR 10; -(CH2)nNR 11COR10;
O
-(CH2)«NR 11CNHR10; -(CH2)rcNR 11SO2R1 θ;
Y
-(CH2)nNRHČRlO; -(CH2)mF; -(CH2)mONO2; -CH2N3; -(CH2)mNO2; -CH=N-NRl 1R17;
O ·· • 1 ·
N-N — (CH2)s—%^CF3 ; H
(CH2)-N^N_^ // CH3O
R9 je: R24 O I 11 21
-CH-OCR, r10 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkyl s 1 az 6 atomy uhlíku, 1-adamantyl, 1 -naftyi, 1 -(1 -naftyQethyl, nebo (ΟΗ2)ρΟθΗ5;
R” je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;
R12 je H, methyl nebo benzyl;
R13 je -CO2H; -CO2R9; -CH2CO2H, -CH2CO2R9;
-OH-S-OH
OH
O o li i'
-O-P-OH; -SO3H; -NHP-OH i I
OH 0H
OH O \ II
-C - P -OH;
ζ7 1
R27 OH
-PO3H2; -C(CF3)2OH; -NHSO2CH3; -NHSO2CF3;
··
NHCOCF3; -CONHOR12; -SO2NH2;
N-N
—CONHNHSO2CF3;
N-N N-N · A A ;
N -CONH N
Η H ; nebo ^N^CFa
H
N=N
R4
R14 je H, alkyl nebo perfluoralkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;
R15 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, acyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl;
R16 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (CH2)PC6H5, OR17, nebo NR1SR19;
R17 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;
R18 a R19 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, cc-methylbenzyl, nebo tvoří spolu s atomem dusíku kruh vzorce /~(CH2)t —N Q;
Q je NR20, O nebo CH2;
R20 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenyl; R21 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -NR22R23, nebo
- 11 • ·
-CHCH2CO2CH3;
\ nh2
R22 a R23 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyl, nebo mohou spolu tvořit skupinu (CH2)U , kde u je 3 - 6;
R24 je H, CH3 nebo -C6H5;
R25 je NR27R28, OR28, NHCONH2i NHCSNH2,
NHSO
CH3;nebo-NHSO
R26 je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyl nebo allyl;
R27 a R28 jsou nezávisle vodík, alkyl s 1 až 5 atomy vodíku, nebo fenyl;
R29 a R30 jsou nezávisle alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mohou spolu tvořit skupinu -(CH2)q.;
R31 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2CH=CH2 nebo -CH2CsH4R32;
X znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhíík, skupinu -CO-, -CH2-, -0-, -S-, -NH-,
N-, -CON-, -NCO-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-,
I I \ p26 p23 p23
-NHC(R27)(R28)-, -nr23so2-, -so2nr23-, -ch=ch-, -cf=cf-, -CH=CF~, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH-,
- 12 —cf2cf2—
OR14 OCOR17 NR25 i I II —CH- ; —CH- · —c— nebo )
r29o or30 \ / —c— ;
Y je O nebo S;
Z je O, NR11, nebo S; m je 1 až 5; n je 1 až 10;
p je 0 až 3;
q je 2 až 3;
r je 0 až 2;
s je 0 až 5;
t je 0 nebo 1;
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin;
za předpokladu, že:
(1) skupina R1 není v poloze ortho;
(2) jestliže R1 je skupina
X znamená jednoduchou vazbu, a R13 je CO2H, nebo skupina
N-N
Η potom R13 musí být v poloze ortho nebo meta; nebo jestliže R1 a X jsou jak bylo uvedeno výše a R13 je skupina NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, skupina R13 musí být v poloze ortho;
(3) jestliže skupina R1 je
a X není jednoduchá vazba, potom musí být skupina R13 v poloze ortho, kromě případu, že X=NR23CO a R13 je NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, kdy R13 musí být v poloze ortho nebo meta;
(4) jestliže R1 je skupina 4-CO2H nebo její sůl, R6 nemůže být Salkyl;
(5) jestliže R1 je 4-CO2H nebo její sůl, substituent v poloze 4 imidazolového kruhu nemůže být CH2OH, CH2OCOCH3, nebo CH2CO2H;
(6) jestliže R1 je skupina
R13
R2
ΒΒ ΒΒ
Β · Β Β ·
Β ΒΒΒ Β Β
ΒΒ Β Β
-14*··
Β β Β Β Β Β • Β ΒΒ ΒΒΒ
X je skupina -OCH2-, a R13 je skupina 2-CO2H, a R7 je H, potom R6 není C2H5S;
(7) jestliže R1 je skupina
CF3SO2HN -CONH—·<^2^ ’ a r6 je n-hexyl, potom R7 a R8 nejsou obě současně atom vodíku;
(8) jestliže R1 je skupina
CF3SO2HN — NHCO-/ 7 .
R6 není methoxybenzyl;
| • · • • | • • | «« • • ·· | ·« | • · | ·· • • | ||
| • • | • • | ||||||
| • | |||||||
| • | • | • · | • | • | • | ||
| ·· | ·· | ·· | ··· | • · |
• · • * (9) skupina R6 není -CHCH2CH2CH3 nebo CH2OH,
F (10) jestliže r = 0, skupina R1 je
R2
II
X je -NH-C-, r13 je 2-NHSO2CF3, a R6 je n-propyl, potom R7 -CO2CH3;
(11) jestliže r = 0, R1 je skupina
R8 nejsou
R2
II
X je NH-C-,
R13 je 2-COOH, a R6 je n-propyl, potom R -CO2CH3;
(12) jestliže r = 1,
R8 nejsou
R1=X
R2 • 9
X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);
(13) jestliže r = 1,
X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 4-(tetrazol-5-yl).
Výhodné provedení podle vynálezu je způsob uvedený výše, který využívá imidazolového antagonisty receptorů angiotensinu II vzorce I:
kde:
R1 je -CO2H; -NHSO2CF3;
» » · < • · · • · ·*· ♦ · · ·« «·
R6 je alkyl s 3 až 10 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 10 atomy uhlíku, alkinyl s 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, benzyl substituovaný na fenylovém kruhu až dvěma skupinymi zvolenými ze skupiny alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a nitro;
R8 je fenylalkenyl, kde alifatická část je 2 až 4 atomy uhlíku, -(CH2)m-imidazol-1-yl, -(CH2)m1,2,3-triazoly! popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z CO2CH3 nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
O (CH2)m-tetrazolyl, -(CH2)nOR11; -(CH2)nOCR14;
O R14
-CH=CH(CH2)sCR16, -CH=CH(CH2)sCHOR15;
O O
-(CH2)nCR16; -(CH2)nNHCOR10; -(CH2)nNHSO2R10;
O 11 16
-(CH2)mF; -CR 6;
R13 je -CO2H, -CO2R9, NHSO2CF3; SO3H;
N-N nebo
R16 je H, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, OR17, nebo NR18R19;
• · · · · · « ·· · ♦ • · · · · · · ···· « · ··« · · · · * · · • * · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · _ -j 8 _*............
X je jednoduchá vazba uhlík-uhlík,
-CO-. -CON-, -CH2CH2-, -NCO-,
Ř23 R23
-OCH2-. -CH2O-. -SCH2-, -CH2S-, -NHCH2-, -CH2NH- nebo CH=CH-;
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
Další výhodné provedení podle vynálezu je způsob uvedený výše. který využívá imidazolového antagonisty receptoru angiotensinu II vzorce I, kde:
R2 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, nebo alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku;
R6 je alkyl, aikenyl nebo alkinyl s 3 až 7 atomy uhlíku;
O
H 16
R7 je H, Cl, Br, CvF2v+i, kde v = 1 - 3, nebo -CR ;
O R14 Rs je _(CH2)mOR11; -(CH2)mOCR14; -CH=CH-CHOR15;
O O
H H 10
-(CH2)mCR16; -CH2NHCOR10;
N-N
-(CH2)mNHSO2R10; __Ch2/^n'N '-nebo -CORl6: 2 H
R10 je CF3, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl; R11 je H, nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
R13 je CO2H; CO2CH2OCOC(CH3)3; NHSO2CF3;
«4 44 * 44 44
444 4 4 44 4 « » 4
44«» 4 4 4 4 44 4 · · 444 4 · »4 44 · • 444 44 · 4444
4« 44 44 444 44 44
- 19 N-N
H
R14 je H, nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
R15 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo acyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
R16 je H, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku; OR17; nebo
m je 1 až 5;
X je jednoduchá vazba, -O-; -CO-; -NHCO-; nebo -OCH2-; a farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné provedení podle vynálezu je způsob uvedený výše, který využívá imidazolového antagonisty receptoru angiotensinu II zvoleného ze skupiny:
2-butyl-4-chlor-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-5(hydroxymethyl)imidazol.
2-butyl-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-5-(hydroxymethyl)imidazol.
2-butyl-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-5-[(methoxykarbonyl)aminomethyljimidazol.
2-butyl-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-5-[(propoxykarbonyl)aminomethyljimidazol.
·· ·» ·« 4 ·♦ ·· ··· 4 4 4* ···· • · 444 4 4 4 4 · 4 · ♦· 4·· 4 4 4 4 4 4 4 • 444 4 4 4 4 4 · * _»4 ·· ·* 444 44 4·
2-butyl-4-chlor-1 -[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5karboxaldehyd.
2-butyi-1-[(2’-karboxybífenyl-4-yl)methyl]-imidazol-5-karboxaldehyd.
2-(1 E-butenyl)-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyI-4-yl)methyl]-5(hydroxymethyl)imidazol.
2-(1E-butenyl)-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-imidazol-5karboxaldehyd.
2-propyl-4-chlor-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-5(hydroxymethyl)imidazol.
2-propyl-4-chlor-1[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5karboxaldehyd.
2-butyl-4-chlor-1-[2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidzol-5karboxaldehyd.
2-(1E-butenyl)-4-chlor-1-[(2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-5hydroxymethyl)imidazol.
2(1 E-butenyl)-4-chlor-1-[(2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methyl]imidazol-5-karboxaldehyd.
Kyselina 2-butyl-4-chlor-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylová.
Kyselina 2-propyl-4-chlor-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)methyl]· imidazol-5-karboxylová.
Kyselina 2-propyl-4-trifIuormethyI-1 -[(2’-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl) methyl]imidazol-5-karboxylová.
2-propyl-4-trifluormethyl-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]5(hydroxylmethyl)imidazol.
Kyselina 2-butyl-4-trifluormethyl-1 -[(2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylová.
| • 9 | ♦ · | ·· | 9 | 99 | 99 | |||
| • | • | • | • | • | • 9 | 9 | 9 | 9 9 |
| 9 | 9 | 99· | • | • | • | 9 | 9 | 9 9 |
| • | ||||||||
| • • 9 | 9 | • 9 • 9 | • • 9 | 9 | 9 9 9 | 9 | ' 9 99 | • · 99 |
2-propyl-4-trifluormethyl-1-[(2’-(karboxybifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5karboxaldehyd.
2-propyl-4-pentafluorethyl-1-[(2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]5-(hydroxymethyl)imidazol.
Kselina 2-propyl-1-[(2-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol4,5-dikarboxylová.
Kyselina 2-propyl-4-pentafIuorethyl-1 -((2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl)-methyl]imidazol-5-karboxylová.
2-propyl-4-pentafluorethyl-[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methyljimidazol-5-karboxaldehyd, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnější provedení podle vynálezu je způsob uvedený výše, který využívá imidazolového antagonisty receptoru angiotensinu II vzorce I:
2-butyl-4-chlor-1 -[(2’-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] methyi]-5(hydroxymethyl)imidazol (známý též jako losartan); a kyselina 2-butyl-4-chlor-1-[(2’-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methylimidazol5-karboxylivá (známá také jako EXP-3174) nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli.
Nejvýhodnějším provedením vynálezu je způsob uvedený výše, kde pacientovi s příznaky srdečního selhání je 65 let nebo je starší.
Vynález se také týká způsobu omezení náhlé srdeční smrti podáváním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinné množství antagonisty receptoru angiotensinu II.
Provedení předkládaného vynálezu se týká způsobu omezení náhlé srdeční smrti podáváním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinné množství antagonisty receptoru angiotensinu II zvoleného ze skupiny: caesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, • ·
44 • · 4 • · ··· • 4 · · • · · · ·· ··
- 22 44 4
4 49
4 4
9 9
9 9
999
94
9 4
4 4
4 4
4 4 4
44
3-(2 ’ - (tetrazo I-5-y I)-1,1 ’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177,
EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458,
SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536,
BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057,
LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 a YM31472. Výhodnými antagonisty receptorů angiotensinu II použitelnými v předkládaném způsobu jsou: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
Ještě dalším provedením vynálezu je způsob omezení náhlé srdeční smrti podáním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinného množství antagonisty receptorů angiotensinu II vzorce I
kde: R1 je:
- 23 » · · · * • · · · • ··· · · • · ·'· • · · · » · · ·
I · · ♦
I · · · » · · ·
O
II
4-CO2H; 4-CO2R , -O-S-OH; -SO3H; -C(CF3)2OH; OH
O O —O—p—OH; —PO3H2; —NH— P-OH; 4-NHSO2CH3;
OH
OH
N-N
4-NHSO2CF3; —CONHOR12; —SO2NH2; —c—P-OH; ^N'N;
N-N í==y
N; 4-X-í
OH O
R
R3
N H O
HNC.
HOC
O
N-N ‘N;
4-CONH N H
CO2H
4-CONHNHSO2CF3; 4-CONH—CHCH2C6H5 > (/-izomer)
HO2C R11.
4-CON^P ;
(/-izomer) CO2H
11;
N-N
4-Λ > .
N CF3’ H
R13
N=N .NH ; 4-X
R
4-N
O • ·
- 24 • · · • · · · ·
O —C-NHSO2— (ch2)s-
/ =
R2 je H; Cl; Br; I; F; NO2; CN; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; acyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku; CO2H; CO2R9; HNSO2CH3; NHSO2CF3;
N-N
CONHOR12; SO2NH2; // n ; aryl; nebo furyl;
^N'
H
R3 je H; Cl, Br, I nebo F; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 je CN, NO2 nebo CO2R11;
R5 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 4 atomy uhlíku;
R6 je alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 3 až 10 atomy uhlíku nebo stejné skupiny substituované F nebo CO2R14; cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylalkenyi nebo cykloalkylalkinyl 5 až 10 atomů uhlíku; (CH2)sZ(CH2)mR5 popřípadě substituovaná F nebo CO2R14; benzyl substituovaný na fenylovém kruhu 1 nebo 2 atomy halogenu, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo nitro;
R7 je H, F, Cí, Br, I, NO2, CvF2v+i, kde v = 1 - 6, C6F5; CN;
-25- ·· • · ··
II
C—R16 přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku; nebo substituovaný fenyl nebo substituovaný fenylalkyl, kde alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3, a COOR, kde R je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenyl;
R8 je H, CN, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 10 atomy uhlíku, nebo stejné skupiny substituované skupinami F; fenylalkenyl, kde alifatická část má 2 až 6 atomů uhlíku; -(CH2)m-imidazol-1-yl; -(CH2)m-1,2,3-triazolyl popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z CO2CH3 nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; -(CH2)S tetrazolyl;
O
-(CH2)n-iCH-R11; -(CH2)nOCR14; -(CH2)nSR15; OR17
O
-CH=CH(CH2)sOCR11; (CH2)s-CH-COR16 ch3
O 11 16
-(CH2)nCR 6;
Y ll 10 -(CH2)nOCNHR10;
Y il
-(CH2)nNR11CORw;
- 26 • · • · ·· ·· · · · ··· ···· · · · • · ··· · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · · ··· ·· o
-(CH2)nNR11CNHR10;-(CH2)nNR11SO2R10;
Y
-(CH2)nNR11CR10; -(CH2)mF; -(CH2)mONO2; -CH2N3; -(CH2)mNO2; -CH=N-NR11R17;
N=N —(CH2)š 4_nh ;
R (CH2)n~N N—ch3o
iz
R24 O
I II 21
R9 je; -CH-OCR,
R10 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1-adamantyl, 1-naftyl, 1-(1naftyl)ethyl, nebo (CH2)pC6H5;
• ·
R11 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;
R12 je H, methyl nebo benzyl;
R13 je -CO2H; -CO2R9; -CH2CO2H, -CH2CO2R9;
O O O OH O
II II II I II
-O-S-OH; -O-P-OH; -SO3H; -NHP-OH; -C - P -OH;
OH OH OH R27 OH
-PO3H2; -C(CF3)2OH; -NHSO2CH3; -NHSO2CF3;
-NHCOCF3; -CONHOR12; -SO2NH2;
Ν—Ν N-N Ν—N p3l Η H
N' ,N
-OH.
CONH N
-CONHNHSO2CF3;
N-N '/ >
N
H ^CFc
R14 je H, alkyl nebo perfluoralkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;
R15 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, feny), benzyl, acyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl;
R15 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (CH2)PC6H5, OR17 nebo NR1SR19;
R17 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;
- 28 R18 a R19 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, ct-methylbenzyl, nebo spolu s atomem dusíku tvoří kruh vzorce —N
Q je NR20, O nebo CH2;
R20 je H, alkyl s 1 - 4 atomy uhlíku, nebo fenyl;
R21 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -NR22R23, nebo
-CHCH2CO2CH3;
I
NH2
R22 a R23 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyl, nebo spolu tvoří skupinu jako (CH2)U , kde u je 3 - 6;
R24 je H, CH3 nebo -C6H5;
R25 je NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,
NHSO
CH3; nebo —NHSO
R26 je atom vodíku, alkyl s od 1 do 6 atomů uhlíku, benzyl nebo allyl;
R27 a R28 jsou nezávisle atom vodíku, alkyl s od 1 do 5 atomů uhlíku, nebo fenyl;
R29 a R30 jsou nezávisle alkyl s 1 - 4 atomy uhlíku nebo spolu tvoří skupinu -(CH2)q.;
R31 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2CH=CH2 nebo ch2c6h4R32;
- 29 X znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, -CO-, -CH2-, -O -S-, -NH-,
-N-, -CON-, -NCO-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, p26 p23 J^23
-NHC(R27)(R28)-, -nr23so2-, -so2nr23-, -ch=ch-, -cf=cf-CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH-, —CF2CF2—; /~\ OR14 OCOR17 NR25
I i II —CH-; — CH-; —C— nebo
R29O OR30 \ / —c— ;
Y je O nebo S;
Z je O, NR11 nebo S; m je 1 až 5; n je 1 až 10; p je 0 až 3; q je 2 až 3; r je 0 až 2; s je 0 až 5; t je 0 až 1;
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin; za předpokladu, že:
(1) skupina R1 není v poloze ortho;
(2) jestliže R1 je skupina
X znamená jednoduchou vazbu, a R13 je CO2H, nebo skupina
N-N
potom R13 musí být v poloze ortho nebo meta; nebo jestliže R1 a X jsou jak byio uvedeno výše a R13 je skupina NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, skupina R13 musí být v poloze ortho;
(3) jestliže skupina R1 je
a X není jednoduchá vazba, potom musí být skupina R v poloze ortho, kromě případu, že X=NR CO a R je NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, kdy R13 musí být v poloze ortho nebo meta;
(4) jestliže R1 je skupina 4-CO2H nebo její sůl, R6 nemůže být Salkyl;
- 31 • · • · • ··· • · · · · · · • · · · · · · · • · · · · 9 · • · ······
9 9 9 9 9 9 • · ··· · · 9 9 (5) jestliže R1 je 4-CO2H nebo její sůl, substituent v poloze 4 imidazolového kruhu nemůže být CH2OH, CH2OCOCH3, nebo CH2CO2H;
(6) jestliže R1 je skupina
X je skupina -OCH2-, a R13 je skupina 2-CO2H, a R7 je H, potom R6 není C2H5S;
(7) jestliže R1 je skupina
CF3SO2HN
-CONH—v a R6 je n-hexyl, potom R7 a R8 nejsou obě současně atom vodíku;
(8) jestliže R1 je skupina
CF3SO2HN
-NHCO //
R6 není methoxybenzyl;
| • | • · • • | • · • ··* | • • | • • | • · | »· | ·· • • | * • | |
| • • | • • | ||||||||
| • | • | ||||||||
| • | • | • · | * | • | * | • | • | • | |
| ·· | ·· | ·· · | • · | • · |
(9) skupina R6 není -CHCH2CH2CH3 nebo CH2OH;
F (10) jestliže r = 0, skupina R1 je
II
X je -NH-C-, r13 je 2-NHSO2CF3, a R6 je n-propyl, potom R7 a R8 nejsou -CO2CH3;
(11) jestliže r = 0, R1 je skupina
O
II
XjeNH-C-, θ
R13 je 2-COOH, a R6 je n-propyl, potom R a R nejsou
-CO2CH3;
(12) jestliže r = 1,
R1=X
- 33 • · ·· ·· • · · * · • · ·
X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);
(13) jestliže r = 1,
X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 4-(tetrazoi-5-yl).
Výhodné provedení podle vynálezu je způsob uvedený výše, kde antagonistou receptoru angiotensinu II vzorce je losartan nebo EXP3174 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Nejvýhodnějším provedením vynálezu je způsob uvedený výše, kde pacientovi s příznaky srdečního selhání je 65 let nebo je starší.
Vynález se také týká způsobu omezení úmrtnosti a náhlé srdeční smrti podáváním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru angiotensinu II.
Provedení předkládaného vynálezu se týká způsobu omezení úmrtnosti a náhlé srdeční smrti podáváním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru angiotensinu II zvoleného ze skupiny: caesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2ethyl-3H-ímidazo[4,5-b]pyridin, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, » ·
LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 a YM31472. Výhodnými antagonisty receptoru angiotensinu II použitelnými v předkládaném způsobu jsou; candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
Ještě dalším provedením vynálezu je způsob omezení úmrtnosti a náhlé srdeční smrti podáním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru angiotensinu II vzorce I
kde: R1 je:
- 35 Ο
II
ΒΒ ΒΒ • · · • · · ·· • Β Β • Β Β ·· ··
4-CO2H; 4-CO2R9; -O-S-OH; -SO3H; -C(CF3)2OH;
OH
ΒΒ
Β*
-O—P—OH; —PO3H2; OH .nh_P~OH; 4-NHSO2CH3;
OH
-NHSO2CF 3;
OH O J/ / .
• — CONHOR12; —SO2NH2; —C —P-OH;
N-N
,R ;N; 4-χ-Λκ , 7
R£
R
CO2H
4-CONHNHSO2CF3; 4-CONH-CHCH2C6H5 (/-izomer)
_ d20 —C-NHSO2—(CH2)s—/ ý ;
- 36 R2 je H; Cl; Br; I; F; N02; CN; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; acyíoxy s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku; CO2H; CO2R9; HNSO2CH3; NHSO2CF3;
N_N.
CONHOR , SO2NH2; 1! 'N ; aryl; nebo furyl;
H
R3 je H; Cl, Br, I nebo F; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 je CN, NO2 nebo CO2R11;
R5 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 4 atomy uhlíku;
R6 je alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 3 až 10 atomy uhlíku nebo stejné skupiny substituované F nebo CO2R14; cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylalkenyI nebo cykloalkylalkinyl 5 až 10 atomů uhlíku; (CH2)sZ(CH2)mR5 popřípadě substituovaná F nebo CO2R14; benzyl substituovaný na fenylovém kruhu 1 nebo 2 atomy halogenu, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo nitro;
R7 je H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+1, kde v = 1 - 6, C6F5; CN;
O —C—R16 přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; fenyl nebo fenylalkyl, kde alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku; nebo substituovaný fenyl nebo substituovaný fenylalkyl, kde alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny alkyl s 1 až 4 atomy
- 37 ·» ·♦ • · · • · · ·4 * · · • « · uhlíku, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3, a COOR, kde R je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenyl;
R8 je H, CN, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 10 atomy uhlíku, nebo stejné skupiny substituované skupinami F; fenylalkenyl, kde alifatická část má 2 až 6 atomů uhlíku; -(CH2)m-imidazol-1-yl; -(CH2)m-1,2,3-triazolyl popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z CO2CH3 nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; -(CH2)S tetrazolyl;
O
-(CH^CH-R11; -(CH2)nOCR14; -(CH2)nSR15;
Č)R17
R14 O O 1 15 11 16 H 16 -CH=CH(CH2)SCHOR15; -CH=CH(CH2)sCR16; -CR16;
O 11 11
-CH=CH(CH2)SOCR ; (CH2)S-CH-COR16 I
CH3
O Y Y
II 16 11 10 J 10
-(CH2)nCR16; -(CH2)nOCNHR °; -(CH2)nNR11COR10;
O
-(CH2)nNR11CNHR10; -(CH2)nNR11SO2Rw;
Y
JI m
-(CH2)nNR11CR10; -(CH2)mF; -(CH2)mONO2; -CH2N3;
- 38 ·· «· ·· *· · · · • ···· · ·
-(CH2)mNO2; -CH=N-NR11R17;
O
-(CH2)m-N
N=N
R •» ·· ♦ « · · • · · «* —(CH2)S nh ;
o
N-N ii (CH2)s—%^cf3 ; — (CH2)n-N N_\ H CH3O
O
(CH^gC-N^Nch3o
nebo—CH—N NH — CH=N— NH-SO2-H ý iz
R24 O q I 21
R9 je: -CH-OCR21;
R10 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1-adamantyl, 1-naftyl, 1-(1naftyl)ethyl, nebo (CH2)pC6H5;
R11 je H, aíkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;
R12 je H, methyl nebo benzyl;
R13 je -CO2H; -CO2R9; -CH2CO2H, -CH2CO2R9;
- 39 ** ·* * ·« ·· ··· * · ·· · « · • · ··· · · · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 99 99
O O O OH O
II II II I II
O-S-OH; -O-P-OH; -SO3H; -NHP-OH; -C - P -OH;
11 i L1
OH OH OH R27OH
-PO3H2; -C(CF3)2OH; -NHSO2CH3; -NHSO2CF3; -NHCOCF3; -CONHOR12; -SO2NH2;
N-N
N-N
N‘
H ’—CONH
N-N 7 ,N N H —CONHNHSO2CF3;
N-N
¢. κ
N CF3 H nebo
R14 je H, alkyl nebo perfluoralkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až .6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;
R15 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, acyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl;
R16 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (CH2)PC6H5, OR17 nebo NR18R19;
R17 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;
R18 a R19 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, cc-methylbenzyl, nebo spolu s atomem dusíku tvoří kruh vzorce (CH2)t —N Q;
• ·
- 40 • ·
Q je NR20, O nebo CH2;
R20 je H, alkyl s 1 - 4 atomy uhlíku, nebo fenyl;
R21 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -NR22R23, nebo
-CHCH2CO2CH3;
I nh2
R22 a R23 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyl, nebo spolu tvoří skupinu jako (CH2)U , where u je 3 - 6;
R24 je H, CH3 nebo -C6H5;
R25 je NR27R28, OR28, NHCONHz, NHCSNH2,
NHSO
R26 je atom vodíku, alkyl s od 1 do 6 atomů uhlíku, benzyl nebo allyl;
R27 a R28 jsou nezávisle atom vodíku, alkyl s od 1 do 5 atomů uhlíku, nebo fenyl;
R29 a R30 jsou nezávisle alkyl s 1 - 4 atomy uhlíku nebo spolu tvoří skupinu -(CH2)q.;
R31 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2CH=CH2 nebo CH2C6H4R32;
X znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, -CO-, -CH2-, -0-, -S-, -NH-,
-N-, -CON-, -NCO-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-,
R26 R23 R23
-NHC(R27)(R28)-, -nr23so2-, -so2nr23-, -ch=ch~, -cf=cf-, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH-,
- 41 —cf2cf2—;
OR14 OCOR17 NR25
I I II —CH-; —CH-; — C—
nebo
R29O OR30 \ / —c— ;
Y je O nebo S;
Z je O, NR11 nebo S;
m je 1 až 5;
n je 1 až 10;
p je 0 až 3;
q je 2 až 3;
r je 0 až 2;
s je 0 až 5;
t je 0 až 1;
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin; za předpokladu, že:
(1) skupina R1 není v poloze ortho;
(2) jestliže R1 je skupina
X znamená jednoduchou vazbu, a R13 je CO2H, nebo skupina ·
- 42 • · ·4 • ·
N-N
Η potom R13 musí být v poloze ortho nebo meta; nebo jestliže R1 a X jsou jak bylo uvedeno výše a R13 je skupina NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, skupina R13 musí být v poloze ortho;
(3) jestliže skupina R1 je
a X není jednoduchá vazba, potom musí být skupina R13 v poloze ortho, kromě případu, že X=NR23CO a R13 je NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, kdy R13 musí být v poloze ortho nebo meta;
(4) jestliže R1 je skupina 4-CO2H nebo její sůl, R6 nemůže být Salkyl;
(5) jestliže R1 je 4-CO2H nebo její sůl, substituent v poloze 4 imidazolového kruhu nemůže být CH2OH, CH2OCOCH3, nebo CH2CO2H;
(6) jestliže R1 je skupina
R13
X • ·
- 43 X je skupina -OCH2-, a R13 je skupina 2-CO2H, a R7 je H potom R6 není C2HsS;
(7) jestliže R1 je skupina
CF3SO2HN
-CONH—.
a r6 je n-hexyl, potom R7 a R8 nejsou obě současně atom vodíku;
(8) jestliže R1 je skupina
CF3SO9HN — NHCO
R6 není methoxybenzyl;
(9) skupina R6 není -CHCH2CH2CH3 nebo CH2OH; F (10) jestliže r = 0, skupina R1 je
X
- 44 • · · · · · « • · · · · · · • · · ·· · · · • ·· · · · · · <
• · · · · · · ·· · · ·· · · · o
X je -NH-C-, r13 je 2-NHSO2CF3, a R6 je n-propyl, potom R7 a -CO2CH3;
(11) jestliže r = 0, R1 je skupina
R8 nejsou
O
II
X je NH-C-,
R13 je 2-COOH, a R6 je n-propyl, potom R -CO2CH3;
(12) jestliže r = 1,
R8 nejsou
R2
X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);
(13) jestliže r = 1,
R8 je -CHO,
R1=X □ 13 =ν~Ή3
X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a potom R13 není 4-(tetrazol-5-yt).
R8 je -CHO
- 45 Výhodné provedení podle vynálezu je způsob uvedený výše, kde antagonistou receptoru angiotensinu II vzorce je losartan nebo EXP3174 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Nejvýhodnějším provedením vynálezu je způsob uvedený výše, kde pacientovi s příznaky srdečního selhání je 65 let nebo je starší.
Vynález se také týká způsobu prevence náhlé srdeční smrti podáváním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru angiotensinu II.
Provedení předkládaného vynálezu se týká způsobu prevence náhlé srdeční smrti podáváním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru angiotensinu II zvoleného ze skupiny: caesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177,
EMD73495, HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458,
SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536,
BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057,
LY266099, LY301875, PD123177, PD126055, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498 a YM31472. Výhodnými antagonisty receptoru angiotensinu II použitelnými v předkládaném způsobu jsou: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’-bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
Ještě dalším provedením vynálezu je způsob prevence náhlé srdeční smrti podáním pacientovi s příznaky srdečního selhání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru angiotensinu II vzorce I
- 46 I · · · ·
I · · « • · « ·· ·· kde: R1 je:
4-CO2H; 4-CO2R 1
O —O—S-OH; — SO3H; —C(CF3)2OH;
II
OH _q—p—OH; —PO3H2; —NH—P-OH; 4-NHSO2CH3;
OH
N-N
N H
- 47 • · • «· co2h
I
4-CONHNHSO2CF3; 4-CONH-CHCH2C6H5 '> (/-izomer)
R2 je H; Cl; Br; I; F; NO2; CN; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; acyloxy s 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, CO2H; CO2R9; HNSO2CH3; NHSO2CF3;
CONHOR12; SO2NH2;
; aryl; nebo furyl;
R3 je H; Cl, Br, I nebo F; alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 je CN, NO2 nebo CO2R11;
• ·
- 48 • · ··· · · • · · · · · · • · · ♦ · · ·· ·· ··
R5 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 2 až 4 atomy uhlíku;
R6 je alkyl s 2 až 10 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl s 3 až 10 atomy uhlíku nebo stejné skupiny substituované F nebo CO2R14; cykloalkyl s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl s 4 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylalkenyl nebo cykloalkylalkinyl 5 až 10 atomů uhlíku; (CH2)sZ(CH2)mR5 popřípadě substituovaná F nebo CO2R14; benzyl substituovaný na fenylovém kruhu 1 nebo 2 atomy halogenu, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo nitro;
R7 je H, F, Cl, Br, I, NO2, CvF2v+i, kde v = 1 - 6, C6F5; CN;
O —C—R16 přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; fenyl nebo fenylalkyi, kde alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku; nebo substituovaný fenyl nebo substituovaný fenylalkyi, kde alkyl má 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, F, Cl, Br, OH, OCH3, CF3, a COOR, kde R je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenyl;
R8 je H, CN, alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyl s 3 až 10 atomy uhlíku, nebo stejné skupiny substituované skupinami F; fenylalkenyl, kde alifatická část má 2 až 6 atomů uhlíku; -(CH2)m-imidazol-1-yl; -(CH2)m-1,2,3-triazolyl popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z CO2CH3 nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; -(CH2)S tetrazolyl;
• · o
(CH2)n-iCH-R11; -(CH2)nOCR14; -(CH2)nSR15;
OR17
R14 O O
I 1β 11 16
CH=CH(CH2)sCHOR15; -CH=CH(CH2)sCR16; -CR ;
O •CH=CH(CH2)sOCR11; (CH2)s-CH-COR16 I ch3 o y Y
-(CH2)nCR16; -(CH2)nOCNHR10; -(CH2)nNR11COR10;
-(CH2)nNR11CNHR10; -(CH2)nNR11SO2R10;
Y ~(CH2)nNR11CR10; -(CH2)mF; -(CH2)mONO2; -CH2N3; -(CH2)mNO2; -CH=N-NR11R17;
··
Q I 11 21
R9 je: -CH-OCR21;
R10 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, 1-adamantyl, 1-naftyl, 1-(1 nafty l)ethyl, nebo (CH2)pC6H5;
R11 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;
R12 je H, methyl nebo benzyl;
R13 je -CO2H; -CO2R9; -CH2CO2H, -CH2CO2R9;
0 O OH O
II II II I II
-O-S-OH; -O-P-OH; -SO3H; -NHP-OH; -C - P-OH;
ll I l271
OH OH OH R OH
-PO3H2; -C(CF3)2OH; -NHSO2CH3; -NHSO2CF3;
-NHCOCF3; -CONHOR12; -SO2NH2;
N-N
N-N
R31
N‘
H
CONH
N-N
H
- 51 CONHNHSO2CF3;
N-N
N=N ; nebo
R14 je H, alkyl nebo perfluoralkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;
R15 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, acyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenacyl;
R16 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, (CH2)pC6H5, OR17 nebo NR18R19;
R17 je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo benzyl;
R18 a R19 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, α-methylbenzyl, nebo spolu s atomem dusíku tvoří kruh vzorce
Q je NR20, O nebo CH2;
R20 je H, alkyl s 1 - 4 atomy uhlíku, nebo fenyl;
R21 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -NR22R23, nebo
-CHCH2CO2CH3;
I
NH2
R22 a R23 jsou nezávisle H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, benzyl, nebo spolu tvoří skupinu jako (CH2)U , where u je 3 - 6;
R24 je H, CH3 nebo -C6H5;
R25 je NR27R28, OR28, NHCONH2, NHCSNH2,
- 52 NHSO'
ΓΛ
-CHo ; nebo
-NHSO2—/ % ;
R26 je atom vodíku, alkyl s od 1 do 6 atomů uhlíku, benzyl nebo allyl;
R27 a R28 jsou nezávisle atom vodíku, alkyl s od 1 do 5 atomů uhlíku, nebo fenyl;
R29 a R30 jsou nezávisle alkyl s 1 - 4 atomy uhlíku nebo spolu tvoří skupinu -(CH2)q-;
R31 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2CH=CH2 nebo ch2c6h4R32;
X znamená jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, -CO-, -CH2-, -0-, -S-,-NH-,
-N-, -CON-, -NCO-, -OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-,
R26 R23 R23
-NHC(R27)(R28)-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH2CH2-, -C(R27)(R28)NH-,
-cf2cf2OR14 OCOR17 NR25
I I II —CH-; —CH-; —C— nebo r29o OR30 \ / —c— '>
Y je O nebo S;
Z je O, NR11 nebo S; m je 1 až 5;
- 53 *· 99 4 * · · 9
9999 9
9 9 9 9 9 • 9 9 9 9
99 « η je 1 až 10;
ρ je 0 až 3;
q je 2 až 3;
r je 0 až 2;
s je 0 až 5;
t je 0 až 1;
a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin; za předpokladu, že:
(1) skupina R1 není v poloze ortho;
(2) jestliže R1 je skupina
X znamená jednoduchou vazbu, a R13 je CO2H, nebo skupina
N-N
H potom R13 musí být v poloze ortho nebo meta; nebo jestliže R1 a X jsou jak bylo uvedeno výše a R13 je skupina NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, skupina R13 musí být v poloze ortho;
(3) jestliže skupina R1 je
• ·9 » · • · • · • 9
·· a X není jednoduchá vazba, potom musí být skupina R v poloze ortho, kromě případu, že X=NR CO a R je NHSO2CF3 nebo NHSO2CH3, kdy R13 musí být v poloze ortho nebo meta;
(4) jestliže R1 je skupina 4-CO2H nebo její sůl, R6 nemůže být Salkyl;
(5) jestliže R1 je 4-CO2H nebo její sůl, substituent v poloze 4 imidazolového kruhu nemůže být CH2OH, CH2OCOCH3, nebo CH2CO2H;
(6) jestliže R1 je skupina
X je skupina -OCH2-, a R13 je skupina 2-CO2H, a R7 je H potom R6 není C2HsS;
(7) jestliže R1 je skupina
CF3SO2HN —CONH—\ »· • · · · · • ♦ · <· * · 9 · 9 9 9 9 » •999 9 9 •9 99 ·«
- 55 99 99
9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9
99 a R6 je n-hexyl, potom R7 a R8 nejsou obě současně atom vodíku;
(8) jestliže R1 je skupina
CF3SO2HN — NHCO-^^ R6 není methoxybenzyl;
(9) skupina R6 není -CHCH2CH2CH3 nebo CH2OH;
\
F (10) jestliže r = 0, skupina R1 je
R2
O
II
X je -NH-C-,
R13 je 2-NHSO2CF3, a Rs je n-propyl, potom R7 a R8 nejsou -CO2CH3;
(11) jestliže r = 0, R1 je skupina
R2
X
- 56 O
II
X je NH-C-,
R13 je 2-COOH, a R6 je n-propyl, potom R7 a R8 nejsou -CO2CH3;
(12) jestliže r = 1,
Λ
X znamená jednoduchou vazbu, R je Cl, a R je -CHO, potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);
(13) jestliže r = 1,
X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 4-(tetrazol-5-yl).
Výhodné provedení podle vynálezu je způsob uvedený výše, kde antagonistou receptoru angiotensinu II vzorce je losartan nebo EXP3174 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Nejvýhodnějším provedením vynálezu je způsob uvedený výše kde pacientovi s příznaky srdečního selhání je 65 let nebo je starší.
- 57 99 99 * 9 9 • 9 999
9 9 ·· 9 9« • · 99 · · · » · · 9 9« • · · 9 9 9 9
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1. Schéma studie ELITE (* Léčení při prováděné studii; ** Staženi z terapie, ale stále sledováni pro analýzu přístupu k léčení sekundárního ukončení léčby).
Obr. 2. Křivky přežití Kaplan-Meier u pacientů s chronickým selháním srdce ve skupinách léčených losartanem a kaptoprilem. (Pacienti ve skupině losartanu měli o 46 % nižší riziko úmrtí (RR = snížení rizika) než pacienti ve skupině kaptoprilu (P = 0,035). Pacienti byli sledování 48 týdnů).
Obr. 3. Vliv losartanu na úmrtí v různých podskupinách.
(+ U jednoho pacienta nebyla změřena EF; a ++ založeno na anamnéze pacienta. Pro každou podskupinu je vyneseno procento snížení rizika (RR) losartanem (plné čtverečky). Vodorovné čáry představují 95 % intervaly spolehlivosti. Velikost každého čtverečku je úměrná procentu příhod v podskupině. Čtvereček na konci řady znázorňuje celkový výsledek pro úmrtí. Tučná svislá čára odpovídá hladině nulového účinku. Hodnoty snížení rizika v jednotlivých skupinách obecně souhlasí s celkovými hodnotami snížení rizika, což však neplatí u žen. Testy interakce pro účinek losartanu na úmrtnost u jednotlivých pohlaví byly významné s hladinou 10 % (p = 0,053). Testy interakce v jiných podskupinách nebyly významné. NYHA označuje New York Heart Association.
Obr. 4. Změny ve funkční třídě New York Heart Association Functional Class. (* P < 0,001. Procento pacientů se změnou funkční třídy New York Heart Association (NYHA) Functional Class v týdnu 48 proti základní hladině.)
Obr. 5. Srovnání údajů úmrtnosti po 12 týdnech ze studie SOLVD, studií pro losartan (kombinace US a mezinárodních studií a studie ELITE. (pbo = placebo; enal = enalapril; los = losartan; capt = kaptopríl).
·* ·· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··
- 58 *♦ * «· ·· • · ř« · · · · • · · « « « · • ♦ «···«* • · · · · · · ·* *·· »ft
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Studie ELITE
Pacienti a metody
Studie ELITE byla výzkumná klinická studie prováděná dvakrát naslepo, randomizovaná, paralelní a s kaptoprilem jako kontrolou, která byla prováděna ve 125 centrech ve Spojených státech, Evropě a Jižní Americe. Studie byla v každém místě schválena institucemi zabývajícími se dohledem; všichni pacienti byli informováni a poskytli písemný souhlas. Postup studie byl monitorován nezávislým výborem Data and Safety Monitoring Committee, viz Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale and design of the Evaiuation of Losartan in the Elderly (ELITE) Trial, Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693 - 700.
Složení populace pacientů
Pacienti byli staří 65 let nebo byli starší (dvě třetiny měly věk 70 let nebo byli starší) s příznaky selhání srdce (podle třídění New York Heart Association třída ll-IV), snížený systolický objem levé komory 40 % nebo méně a pacienti nebyli dosud léčeni inhibitory ACE. Podrobný popis kritérií použitých pro výběr a vylučování pacientů a návrh studie byl jíž publikován dříve, viz Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale a design of the Evaiuation of Losartan in the Elderly (ELITE) Trial, Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693 - 700.
Randomizace a terapie při studii
Po dvoutýdenním uvedení pomocí placeba byli pacienti náhodně rozdělení pro 48 týdnů aktivní terapie, buď s kaptoprilem v dávkách * · · · • ···· · • · » · · · • · · · ·
6,25 mg titrovaných na 12,5 mg, 25 mg a potom 50 mg třikrát denně (plus placebo pro losartan) nebo s losartanem v dávkách 12,5 mg, titrovaných na 25 mg a potom 50 mg jednou denně (plus placebo pro kaptopril). Titrace obvykle probíhala v intervalech sedm dnů podle tolerance. Léčení pomocí dalších souběžných kardiovaskulárních terapií bylo povoleno s výjimkou zjevných inhibitorů ACE. Náhodně seskupení pacienti byli rozdělení podle věku (méně než 70 let a 70 let nebo více).
Vyhodnocování pacientů
Klinická vyšetření byla prováděna týdně v průběhu titrace a potom v intervalu tří měsíců. Laboratorní hodnocení bylo prováděno v třetím, šestém a dvanáctém týdnu a potom v intervalu tří měsíců.
Ukončení studie
Primárním důvodem pro ukončení studie bylo bezpečnostní hledisko při vyvinutí ledvinové dysfunkce, definované jako přírůstek hladiny kreatininu v séru na >0,3 mg/dl proti základní hodnotě, který byl potvrzen opakovaným měřením v 5. až 14. dnu po prvním stanovení za trvalého léčení. Úmrtí z jakýchkoliv příčin a hospitalizace pro srdeční selhání znamenaly v každém případě ukončení studie uvažované již předem a kombinace úmrtí a/nebo hospitalizace pro srdeční selhání byla přidána jako sekundární ukončení studie doplňkem protokolu založeným na údajích ze dvou studií při zátěži cvičením s kontrolou placebem v trvání dvanácti týdnů (přibližně 350 pacientů v každé studii), kdy byl ukázán prospěšný účinek tohoto ukončení (viz příklad 2). Příznaky spojené se snížením krevního tlaku, klinicky důležitými přírůstky koncentrace draslíku v séru (>0,5 mekv/l), a kašel, které původně patřily do skupiny důvodů sekundárního ukončení, byly přesunuty do skupiny terciárních ukončení. Všechna • · λ λ ..-- · * * * ··
- 60 - ·· ·· .........
úmrtí (včetně příčiny smrti) a hospitalizace byla posuzována nezávislým výborem Clinical Endpoint Adjudication Committee, vždy naslepo ke způsobu léčení při studii (viz tabulka pro třídění úmrtnosti). Dalšími měřítky definovanými pro výzkum byly infarkt myokardu/hospitalizace pro nestabilní angínu, zhoršení srdečního selhání, funkční klasifikace New York Heart Association, přerušení studie v důsledku intolerance na léčivo a změny v neurohormonálním profilu.
Hodnocení úmrtnosti • Náhlé srdeční úmrtí: Úmrtí, ke kterému došlo bez varování nebo s příznaky o délce méně než 1 hodinu.
• Úmrtí v důsledku progresivního selhání srdce: Úmrtí, kterému předcházely známky zhoršení známek a/nebo symptomů srdečního selhání včetně kardiogenního šoku.
• Fatální infarkt myokardu: Úmrtí spojené s infarktem myokardu ověřeným pitvou nebo úmrtí do 28 dnů od akutního infarktu myokardu ověřeného nemocnicí za předpokladu, že nebyla nalezena jiná příčina smrti, ať už spojená nebo nespojená se srdcem.
• Úmrtí v důsledku jiných srdečních příhod: Úmrtí v důsledku jiných srdečních příhod, jako například arytmie.
• Úmrtí v důsledku jiných cévních příhod: Úmrtí v důsledku cévních příhod jako např. mrtvice, plicní embolie, prasknutí výdutě atd.
• Úmrtí na jiné než kardiovaskulární příčiny: Úmrtí, které nebylo způsobeno srdeční nebo cévní příhodou.
Statistické metody
Odhady potenciálu a velikosti vzorků pro tuto studii byly popsány v Pitt B., Chang P., Timmermans P., Angiotensin II receptor antagonists in heart failure: Rationale and design of the Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE) Trial, Cardiovascular Drugs and Therapy 1995; 9: 693 - 700. Analýza ledvinové dysfunkce (přírůstek koncentrace kreatininu v séru) byla založena na populaci s modifikovaným přístupem k léčení; tj. všichni pacienti byli analyzování podle svých randomizačních skupin a konec byl vyhlášen pouze v tom případě, jestliže došlo k počátečním a dále potvrzeným zvýšením hladin při léčení dvakrát naslepo. Pacienti, kteří přerušili studii aniž by vyhověli tomuto požadavku, byli podrobeni analýze v době přerušení studie.
Analýzy úmrtí a hospitalizací na selhání srdce (určené důvody ukončení) byly založeny na léčené populaci; všichni pacienti, kteří ukončili předčasně, byli po stanovené 48-týdenní období studie sledováni. Pacienti, kteří nesplnili kritéria pro ukončení, byli vyšetřeni buď v době ukončení studie (u pacientů, kteří studii ukončili) nebo na konci 48-týdenního sledování (u pacientů, kteří přerušili).
Pro všechny údaje sledované v čase byly analýzy přežití na testu typu long-rank. Vliv určité skupiny na model byl testován za sledování faktoru věkového rozvrstvení (věková kategorie méně než 70 let a 70 let nebo více). Pro stanovení ukončení byla vždy použita první příhoda. Odhady snížení riziky byly založeny na relativních odhadech rizika metodou Mantel-Haenszel nastavenou pro věkové kategorie.
Primární ukončení bylo testováno s 5 % hladinou významnosti. Pro test sekundárního ukončení a jiné prováděné testy nebyly prováděny žádné úpravy podle četnosti; jsou uvedeny neupravované hodnoty p.
• ·
- 62 V průběhu přibližně dvouletého náboru bylo do studie zařazeno 722 pacientů, z nichž 352 bylo náhodně zařazeno do skupiny losartanu a 370 do skupiny kaptoprilu (obr. 1). Tyto dvě skupiny léčených pacientů byly podobné vzhledem ke všem základním charakteristikám (tabulka 1). Souběžné terapie v průběhu studie byly u těchto dvou skupin podobné; diuretika byla používána u více než 70 % pacientů, digitalis u více než 55 % pacientů a vazodilatační léčiva nezaložená na inhibitorech ACE (včetně hydralazinu a nitrátů) byla používána u více než 50 % pacientů u obou léčených skupin. Pro 300 pacientů (85 %) byla konečná dávka losartanu titrována na 50 mg jednou denně a pro 321 pacientů (84 %) ve skupině kaptoprilu byla konečná dávka titrována na 50 mg třikrát denně. 75 % pacientů léčených losartanem zůstalo na cílové dávce 50 mg za den (střední denní dávka 42,6 mg za den), a 71 % pacientů léčených kaptoprilem zůstalo na cílové dávce 50 mg třikrát denně (střední denní dávka 122,7 mg za den).
• ·
Tabulka 1: Výchozí klinické hodnocení a léčivo použité při terapii, podle léčených skupin
Losartan Kaptopril
Charakteristika (n=352) (n=370)
Pohlaví počet (%) pacientů
| muž | 234 | (66,5) | 248 | (67,0) |
| žena | 118 | (33,5) | 122 | (33,0) |
| Věk (let) | ||||
| < 70 | 95 | (27,0) | 119 | (32,2) |
| > 70 | 257 | (73,0) | 251 | (67,8) |
| Střed, hodnota (SD) | 74 | (5,8) | 73 | (6,1) |
| Rasa | ||||
| kavkazká | 320 | (90,9) | 326 | (88,1) |
| černá | 16 | (4,6) | 18 | (4,9) |
| jiná | 16 | (4,6) | 26 | (7,0) |
| Etiologie selhání srdce + | ||||
| ischemická choroba | 242 | (68,8) | 250 | (67,6) |
| neischem.choroba | 110 | (31,3) | 120 | (32,4) |
| Funkční třída NYHA ++ | ||||
| II | 231 | (65,6) | 237 | (64,1) |
| III | 116 | (33,0) | 126 | (34,1) |
| IV | 5 | (1,4) | 7 | (1,9) |
• · · · · · · • ·
Tabulka 1 - pokračování
Losartan Kaptopril
Charakteristika (n=352) (n=370)
Terapie léky počet (%) pacientů
| diuretika | 260 | (73,9) | 275 | (74,3) |
| digitalis | 199 | (56,5) | 209 | (56,5) |
| hydralazin | 12 | (3,4) | 12 | (3,2) |
| nitráty | 180 | (51,1) | 191 | (51,6) |
| blokátory Ca kanálu | 123 | (34,9) | 121 | (32,7) |
| doplnění draslíku | 91 | (25,9) | 89 | (24,1) |
| antikoagulanty | 60 | (17,0) | 69 | (18,6) |
| beta-blokátory | 55 | (15,6) | 63 | (17,0) |
| antiarytmika | 37 | (10,5) | 39 | (10,5) |
| Sekundární diagnózy4- | ||||
| infarkt myokardu | 184 | (52,3) | 177 | 47,8) |
| hypertenze | 201 | (57,1) | 212 | (57,3) |
| fibrilace síní | 86 | (24,4) | 82 | (22,2) |
| diabetes mellitus | 94 | (26,7) | 89 | (24,1) |
| renální insuficience | 21 | (6,0) | 26 | (7,0) |
| mrtvice | 32 | (9,1) | 37 | (10,0) |
| současný kuřák | 39 | (11,1) | 45 | (12,2) |
(počet cigaret)
Tabulka 1 - pokračování
Losartan Kaptopril
Charakteristika (n=352) (n=370)
Střední hodnota (SD)
| Podíl vyloučení (%) | 31 | (7,2) | 30 | (7,6) |
| Hladina kreatininu v séru | 1,2 | (0,4) | 1,2 | (0,4) |
| (mg/dl)+++ | ||||
| Hladina draslíku v séru | 4,3 | (0,4) | 4,3 | (0,5) |
| (mekv/l)+++ | ||||
| Srdeční frekvence (tepy za min) | 73 | (11,7) | 74 | (10,4) |
| Krevní tlak | ||||
| systolický (mmHg) | 137 | (17,6) | 137 | (19,1) |
| diastolický (mmHg) | 79 | (9,4) | 79 | (10,6) |
| Hmotnost (kg) | 76 | (33,1 | 74 | (33,8) |
Legenda k tabulce 1:
+ Na základě anamnézy pacienta.
++ NYHA znamená New York Heart Association.
+++ Pro přepočet na hodnotu v pmol/l se hodnota násobí 88,4; mekv/l je ekvivalentem mmol/l.
Renální dysfunkce
Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi losartanem a kaptoprilem z hlediska trvalého zvýšení (tj. potvrzeného opakovaným měřením při pokračujícím léčení) koncentrace kreatininu v séru >0,3 mg/dl od základní hodnoty (10,5% proti 10,5%, p = 0,629; tabulka 2). Jednotlivé vzestupy koncentrace kreatininu v séru >0,3 mg/dl byly dokumentovány u 92 pacientů léčených losartanem • · (26,1 %) a 110 pacientů léčených kaptoprilem (29,7%), směrem k menšímu počtu těchto výskytů u pacientů léčených losartanem (14 % snížení rizika, 95 % intervaly spolehlivosti -0,09 až 0,32; p = 0,060). Z těchto pacientů s jednotlivými vzestupy koncentrace kreatininu v séru >0,3 mg/dl, bylo u 68 % pacientů provedeno potvrzující měření za současné aktivní terapie podle protokolu; 55 % pacientů, u kterých došlo k potvrzeni měření splnilo kritérium pro ukončení.
Úmrtí a/nebo hospitalizace z důvodů selhání srdce
Sledované údaje o úmrtích a hospitalizacích byly úplné kromě jednoho pacienta léčeného losartenem, u kterého byla studie přerušena po jedné dávce podle studie. V průběhu studie se úmrtí a/nebo hospitalizace z důvodů selhání srdce vyskytly ve 33 případech z 352 pacientů léčených losartanem (9,4 %) ve srovnání s 49 pacienty z 370 pacientů léčených kaptoprilem (13,2%) (p = 0,075). Toto snížení počtu úmrtí a/nebo hospitalizací pro selhání srdce pozorovaného u losartanu proti kaptopriiu bylo zcela způsobeno poklesem celkové úmrtnosti o 46 % (17 proti 32 pacientům (p = 0,035); tabulka 3). Kumulativní křivky přežití se brzy rozdělily a zůstaly rozdělené v celém průběhu 48 týdnů trvání studie (obr. 2). Pozorovaný úbytek v celkové úmrtnosti byl primárně způsobem snížením náhlého srdečního úmrtí (5 proti 14 pacientům, p = 0,043); pouze jeden pacient v každé léčené skupině zemřel na progresivní selhání srdce (tabulka 3). Fatální infarkt myokardu se vyskytl u jednoho pacienta léčeného losartanem proti čtyřem případům u kaptopriiu. Vliv losartanu na úmrtnost ve srovnání s kaptoprilem byl obecně v souladu s pozorováním u různých podskupin (obr. 3), s výjimkou subpopulace pacientek (9 ze 118 pacientek léčených losartanem zemřelo ve srovnání s 8 ze 122 pacientech léčených kaptoprilem).
Z jakýchkoli příčin bylo v průběhu celé 48-týdenní studie hospitalizováno méně pacientů léčených losartanem než pacientů
léčených kaptoprilem (86 [24,4%] proti 119 [32,2%]; p = 0,018). Výskyt hospitalizací pro selhání srdce se však u obou léčených skupin nelišil (obě 5,7 %) (tabulka 3).
Funkční stav a hladiny norepinefrinu
Funkční třída podle hodnocení New York Heart Association se u léčení losartanem a kaptoprilem zlepšila podobně (p<0,001 proti základní hodnotě u každé ošetřené skupiny); 80 % pacientů léčených losartanem a 82 % pacientů léčených kaptoprilem bylo na konci studie klasifikováno podle New York Heart Association třídou I a II proti 66 % pacientů léčených losartanem a 64 % pacientů léčených kaptoprilem na začátku studie (obr. 4). Vzhledem k hladinám norepinefrinu v plazmě byl pozorován pokles 3 % od geometrické střední počáteční hladiny 469 pg/ml po 48 týdnech léčení losartanem ve srovnání s 5 % zvýšením proti geometrické střední počáteční hladině 424 pg/ml v případě kaptoprilu (p = NS mezi léčenými skupinami).
ro 'n +
+ +
CL ro *
o c
TO
O
X
CD
CM
CO • · « · > · · ► · · ·· > · · <
• · .
. · « ·
Tabulka 2. Četnost zvýšení koncentrace kreatininu v séru u všech pacientů a s věkem =3 cn c
N >LCL
-4>4 ω
>>
>
c
Φ >N 'c ω
| CO | o? | o | |
| co | LÍD | M | |
| o | O~ | CO | |
| + + | LCD | xf a- | CD UD |
| o | o | v- | O 1 |
| 1 | I | ||
| LCD | |||
| CD | CM | o | CM |
| o_ | o_ | O | |
| o’ | o~ | o |
| O +-» | «t | |||
| u. Φ | o T“ | o | cd | co |
| 'o | ||||
| CD | ||||
| CL |
φ >o o
CL rco
CO)
CO
CO σ>
CM co
CD
CM
| Φ | CM | o | 1 O | σ> | N- | T- |
| >o | vo | h- | U J ΠΊ | T— | LO | UD |
| o | co | co | CM | CM | ||
| CL |
| c | — | cz | c | |||
| c Φ | ω » | L_ CL | 03 | l— Q. | 03 •4-4 | Cl |
| >1— | u. | O | i— | O | i— | O |
| -4—i | CC | -4—» | CD | -4—4 | 03 | -4—« |
| Φ | </) | CL | W | CL | (Λ | CL |
| >CD | o | CD | O | 03 | O | CD |
| O | _] | áí | _l | _J |
| 'CD > o | Φ L O | E φ | -4—4 Φ | -4—4 _φ |
| CD | co | O | ||
| >Φ | Φ | φ | m- | t~ |
| > | ·*-* CO | o | V | AI |
| TO | O CZ | «3 C | |||
| v | Φ | CD | Φ | TO | |
| CD | «4—· (/) | E | IM u. | E | M |
| C IM | O U- | co o | > O Q_ | φ x: >Φ | 1 |
| CL | CL | AI | JO | ICO |
E φ
Φ ϋ
°3
-+—4 c
Φ 'o
CD
Cl x:
o
Φ >w >
C 'o.
Jsí w
o
CD >O
Έ > *-4—»
CD
CD
CD
C
E φ
'ΰΞ
CL
O o
CD
Φ ro jx;
O >
O >φ >
CL
CD
J«C
CL >4 ω 2 c E 'CD θ £Z > TO P CD ω
CD >
c
CD
CD
N
O
CL
O c
>Φ
TO 'CD >
O uCL
O >.
JO
Έ
Φ >O 'Φ «3
JO
O «
•3
CL
N
Έ 'CD >
'CD
C >
O ω
CD (Λ
O
C
CD >O c
o
TO
O
Φ ’Ξ’ >
CD
T)
C3
Φ >u_
Q_
E φ
φ o
CD c
‘5.
CD
JtC 3 ω
C
CD >N
CD !O N cz «
Φ
CD 'Ň
C
Φ >N 'c ω
c
Φ >ω 'Ok >
N
Φ >O
CD c
N
O ω
o >
Έ φ
o
CL ω
ČĎ >
u.
Φ
-I—» 'CD
C
Φ
E
CD
C
N
Hodnota P založená na testu log-rank (analýza přežití), kde v modelu je použita jako faktor rozdělení věková kategorie.
• ·
Tabulka 3. Úmrtnost/hospitalizace na srdeční selhání a příčina smrti
• · · » • · · ·» · • · · · · · • · · · · ·· ··
- 70 Legenda k tabulce 3:
+ Snížení rizika je snížení rizika ukončení pro losartan ve srovnání s kaptoprilem (negativní číslo označuje zvýšení rizika); skupina celkem představuje odhad kontroly pro věkovou kategorii; Cl znamená interval spolehlivosti.
++ Hodnota P založená na dlouhodobém testu (analýza přežití), kde jako faktor rozdělení je v modelu použita věková kategorie.
ELITE je první dlouhodobá (48 týdnů) studie pro srovnání účinku io léčení losartanem, antagonistou receptorů typu 1 angiotensinu II s léčením inhibitorem ACE (kaptopril) u pacientů s příznaky selhání srdce a systolickou dysfunkcí levé komory. Kaptopril byl pro tuto studii zvolen jako srovnávací inhibitor ACE, protože se předpokládalo, že má menší nepříznivé účinky na ledviny než inhibitory ACE s delším účinkem, viz Packer M., Lee W. H., Yushak M., Medina N.: Comparison of Kaptopril and Enalapril in patients with severe chronic heart failure, N. Engl. J. Med.; 315: 847 - 853. Výskyt přetrvávající ledvinové dysfunkce definovaný přetrvávajícím zvýšením koncentrace kreatininu v séru 0,3 mg/dl (důvod pro primární ukončení) se u pacientů léčených losartanem a kaptoprilem nelišil (obě skupiny 10,5 %). Celkové pozorování, že z hlediska funkce ledvin byly jak losartan, tak i kaptopril relativně dobře tolerovány bylo evidentní, protože méně než 2 % pacientů v každé skupině muselo z tohoto důvodu přerušit léčení. To odpovídá klinickému pozorování u léčení starších pacientů se selháním srdce.
Výsledky této studie ukazují, že léčení losartanem vedlo ve 46 % případů ke snížení úmrtnosti ze všech příčin v porovnání s kaptoprilem jako léčivem, u kterého byl ukázán prospěšný účinek na přežívání v několika studiích, viz Pfeffer M. A., Braunwald E., Moye L. A. a další
3o on behalf of the SAVÉ Investigators, Effect of kaptopril on mortality • ·
- 71 and morbidity ín patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction, Results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial, N. Engl. J. Med. 1992; 327: 669 - 677; Fonarow G. C., Chelimsky-Fallick C., Warner Stevenson L. a další, Effect of direct vasodilation with hydralazin versus angiotensinconverting enzyme inhibition with kaptopril on mortality in advanced heart failure: the HyC trial. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19: 842 - 850; a ISIS Collaborative Group OU. ISIS-4: Raomized study of oral isosorbide mononitrate in over 50 000 patients with suspected acute myocardial infarction, io Circulation 1993; 88: I394. Kumulativní prospěšné účinky na přežívání u losartanu byly pozorovány již brzy v průběhu studie, přetrvávaly v průběhu 48 týdenního období léčení a shodovaly se u všech podskupin kromě žen. Je třeba upozornit, že počet pacientek zařazených v této studii byl relativně malý a prospěšný vliv na úmrtnost nemohl být v této studii demonstrován. Relativně větší míra přerušení studie u pacientů léčených kaptoprilem není způsobena prospěšnými účinky losartanu na celkovou úmrtnost; rozdíl v celkové úmrtnosti při léčení byl primárně způsoben pacienty, kteří zůstali zařazeni do aktivní terapie.
Podobné zlepšení v přežívání účinkem losartanu bylo také pozorováno ve dvou studiích při zátěži cvičením s placebem jako kontrolou v trvání 12 týdnů, viz Klinger G., Jaramillo N., Ikram H. a další, Effects of losartan on exercise capacity, morbidity and mortality in patients with symptomatic heart failure, J. Am. Coll. Cardiol 1996 (v tisku); (abstrakt). Míra úmrtnosti u kontrolní skupiny po třech měsících u studií se zátěží a předkládané studie byla srovnatelná s mírou úmrtnosti při podávání placeba a enalaprilu ve studiích: Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trial (obr 5), viz SOLVD Investigators, Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure, N. Engl. J. Med. 1991; 325: 293 -302. Bez ohledu na omezení porovnání mezi studiemi bylo ošetření losartanem ve studiích se zátěží cvičením a
-72 • Β Β
Β Β ΒΒΒ • Β Β · Β
Β Β Β Β
ΒΒ ΒΒ
ΒΒ ΒΒ « Β ·
Β Β ·
Β Β Β • Β Β Β ·· ΒΒ předkládané studii spojeno s poměrně nízkou mírou úmrtnosti, která byla nižší než pozorované míry úmrtnosti v SOLVD jak pro placebo, tak i enalapril.
Před použitím inhibitorů ACE způsobovalo progresivní selhání srdce přibližně 50 % úmrtí způsobených srdečním selháním, viz Applefield Μ. M., Chronic congestive heart failure: Where háve we been? Where are we heading? Am. J. Med. 1986; 80: 73 - 77. U pacientů s mírným až středním selháním srdce léčených inhibitorem ACE se úmrtí v důsledku progresivního selhání srdce zmenšilo tak, že io převážnou příčinou smrti je náhlá srdeční smrt. Například v nedávno přerušeném pokusu s názvem Survival With Oral d-SotaloI (SWORD), při kterém byli pacienti se středním až mírným selháním srdce nebo dysfunkcí levé komory náhodně rozdělení do skupin léčených dSotololem nebo placebem na pozadí obvyklé terapie včetně inhibitorů
ACE bylo úmrtí na arytmii odpovědné za přibližně dvě třetiny z celkových úmrtí ve skupině, které bylo podáváno placebo, zatímco progresivní selhání srdce pouze za přibližně jednu šestinu, viz Waldo A. L., Camm A. J., de Ruyter H., a další pro SWORD Investigators, Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent a remote myocardial infarction, Lancet 1996; 348: 7 - 12. V předkládané studii byla u pacientů léčených kaptoprilem nejčastější příčinou smrti také náhlá srdeční smrt. Je zajímavé, že pozorované snížení úmrtnosti u pacientů léčených losartanem ve srovnání s pacienty léčenými kaptoprilem v předkládané studii bylo primárně způsobeno snížením náhlé smrti srdce (viz tabulka 3). Jen málo pacientů ve všech skupinách zemřelo v důsledku progresivního selhání srdce nebo fatálního infarktu myokardu, ačkoliv početně se úmrtí způsobená infarktem myokardu méně vyskytovala u losartanu.
Mechanismus, kterým losartan snižuje náhlou srdeční smrt ve srovnání s kaptoprilem je nejistý. Zda je snížení náhlé srdeční smrti způsobeno úplnější blokádou účinků angiotensinu II nebo vnitřní antiarytmickou/antifibrilační aktivitou losartanu, je třeba ještě zjistit.
Aktivita ACE nemusí být podle v současnosti studovaného dávkovacího režimu kaptoprilu úplně potlačena (používá se cílové dávky 50 mg třikrát denně, při tomto režimu se předpokládá maximální snížení úmrtnosti), viz Cohn J. N., The management of chronic heart failure, N. Engl. J. Med. 1996; 335: 490 - 498. Navíc se také může angiotensin II tvořit metabolickými drahami nezávislými na ACE, viz Miura S., Ideishi M., Sakai T., a další, Angiotensin II formation by an alternativě pathway during exercise in humans, J. Hypertension 1994; 12: 1177 - 1181; Urata H., Kinoshita A., Misono K. S., Bumpus F. M., io Husain A., Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin II forming enzyme in the human chymase, J. Biol. Chem. 1990; 265: 22348 - 22357; Urata H., Strobel F., Ganten D., Widespread tissue distribution of human chymase, J. Hypertension 1994; 12: S17-S22; a Aldigier J. C., Huang H., Dalmay F. a další,
Angiotensin-converting enzyme inhibition does not suppress plasma angiotensin II increase during exercise in humans, J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 21: 289 - 295. Je možné, že úplnější blokáda účinků angiotensidu II losartanem může vést k úplnějšímu potlačení katecholaminů na tkáňové úrovni, viz Brasch H., Sieroslawski L.,
Dominiak P., Angiotensin II increases norepinephrin release from atria by acting on angiotensin subtype 1 receptors, Hypertension 1993; 22: 699 - 704. Navíc bylo zjištěno, že bradykinin, o kterém je známo, že uvolňuje norepinefrin, není přímou blokádou angiotensinu II zvýšen ve srovnání s terapií inhibitorem ACE , viz Minisi A. J., Thames M. D.,
Distribution of left ventricular sympathetic afferents demonstrated by reflex responses to transmural myocardial ischemia and to intracoronary and epicardial bradykinin, Circulation 1993; 87: 240 246; a Timmermans P., Wong P. C., Chiu A. T., a další, Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists, Pharmacol. Reviews
1993; 45: 205 - 251. V předkládané studii porovnávající losartan s kaptopriiem byl pozorován malý pokles střední koncentrace norepinefrinu v plazmě. Hladiny katecholaminů v plazmě však nemusí
• · · · · · · • · · · · ·
4· »· ·«
- 74 odrážet lokální hladiny v srdeční tkáni a hodnoty při odpočinku nemusí odrážet přechodná zvýšení při stresu nebo ischemii.
V této studii se zdá, že se u obou léčených skupin zlepšuje stav po selhání srdce podobným způsobem. Funkční třída podle New York
Heart Association se výrazně zlepšila po dlouhodobém léčení jak losartanem, tak i kaptoprilem srovnatelným způsobem v porovnání s výchozí hodnotou (obr. 4). Míra hospitalizace pro selhání srdce u pacientů léčených losartanem byla také podobná míře hospitalizace pozorované u pacientů léčených kaptoprilem. patients treated with io kaptopril. Další podobný jev byl také nízký výskyt úmrtí způsobený progresivním selháním srdce (méně než 1 % u pacientů léčených jak losartanem, tak i kaptoprilem), což ukazuje na podobný prospěšný účine, u obou způsobů léčení. Celkový počet hospitalizací byl však méně častý při léčení losartanem než při léčení kaptoprilem.
Závěrem je možno uvést, že u starších pacientů s příznaky selhání srdce byl losartan ve srovnání s kaptoprilem lépe tolerován, s menším počtem pacientů, u kterých bylo nutno přerušit léčení pro nepříznivé účinky nebo u kterých byla nutná hospitalizace, ale nelišil se od kaptoprilu z hlediska způsobování přetrvávající ledvinové
2o dysfunkce definované jako opožděný vzestup hladiny kreatininu v séru.
Účinky na hospitalizaci pro progresivní selhání srdce a zlepšení funkční třídy podle New York Heart Association byly u obou léčených skupin podobné. Byl však zjištěn pokles úmrtnosti z různých příčin při léčení losartanem ve srovnání s léčením kaptoprilem, zejména v důsledku snížení náhlého srdečního úmrtí. Tato zjištění ukazují, že léčení losartanem může poskytovat při léčení důležité přednosti ve srovnání s inhibitorem ACE a může mít dalekosáhlé důsledky pro léčení pacientů se selháním srdce.
- 75 9· 9· • · · • · 99«
9 9 • 9 9
99
Příklad 2
Studie při zatížení cvičením - protokoly A & B
Protokoly A & B byly studie prováděné ve více zařízeních, dvakrát naslepo, randomizované, paralelní a korigované na placebo zaměřené na výzkum účinků losartanu na možnost zátěže cvičením a klinický stav pacientů starších než 18 let s příznaky selhání srdce.
Přibližně 350 pacientů s příznaky selhání srdce (NYHA funkční třídy ll-IV, alespoň 50 % pacientů třída lll-IV) se systolickým objemem levé komory >40 % bylo náhodně rozděleno do skupin, kterým byl io podáván buď losartan nebo placebo jednou denně, při každé studii po dobu dvanácti týdnů. Po minimálně 15 denním podávání placeba pro zjištění výchozí hodnoty, v průběhu kterého bylo provedeno minimálně pět a maximálně osm sestav základních typů cvičení (chůze na pásu a test šestiminutové chůze) byly pacienti náhodně rozděleni pro léčení losartanem nebo placebem v poměru 2:1. Podle požadavků protokolu nesměli pacienti dostávat inhibitor ACE alespoň šest týdnů před třetím zátěžovým cvičením. V průběhu těchto studií nebylo dovoleno léčení inhibitorem ACE.
Tato zpráva shrnuje výsledky provedené analýzy Meta (jak bylo navrhováno plánem analýzy dat) z hlediska pozorované úmrtnosti a hospitalizace na kongestivní selhání srdce (CHF) v průběhu obou studií. Úmrtnost a hospitalizace na CHF nebyly předem definovány v protokolech jako ukončení studie, ale předpokládalo se, že budou analyzovány jako část bezpečnostních opatření. Výsledky z těchto analýz by tedy neměly být interpretovány jako test významnosti, protože nebyly předem definované hypotézy odpovídající těmto bezpečnostním parametrům. Tyto výsledky však mohou být jednoduše považovány za měřítko rozdílnosti mezi skupinami losartanu a placeba z hlediska pozorovaných výsledků u těchto dvou studií. U těchto
3o proměnných bylo použito intervalů spolehlivosti 95 %.
- 76 • 9 9 · · · 9 9 9 9 9 • · 999 9 · 9 9 9 9 9 • ·· 9 9 · 9 9 99 99 9 •• 9 9 99 9 9999 ♦· ·♦ ·· 999 99 99
Pro provádění analýzy Meta z hlediska úmrtí a míry hospitalizace na CHF u dvou dvanáctitýdenních studií se cvičením byla použita metoda Mantel-Haenszel (Fleiss, J. L., Statistical Methods for Rates and Proportions, Wiley, NY, 1981) modifikovaná
Petem. Tato metoda předpokládá homogenitu v průběhu studií a poskytuje test heterogenity. Výsledky analýzy Meta jsou ukázány v tabulkách 4-6.
Do protokolu A studie bylo zahrnuto celkem 351 pacientů; 237 pacientů bylo náhodně přiřazeno pro podávání losartanu a 114 io pacientů bylo náhodně přiděleno pro podávání placeba. Ve skupině placeba došlo v průběhu léčení způsobem dvakrát naslepo ke čtyřem úmrtím (3,5%) ve srovnání se čtyřmi úmrtími (1,7%) v losartanové skupině, přičemž údaje se také týkají vážných nepříznivých příhod (AE). Navíc došlo v průběhu léčení způsobem dvakrát naslepo ve skupině placeba k deseti (8,8 %) hospitalizacím na CHFv porovnání s deseti případy (4,2 %), přičemž údaje se také týkají vážných nepříznivých příhod (AE). Jeden pacient z losartanové skupiny musel přerušit v důsledku zhoršení HF a byl hospitalizován dva dny po přerušení léčení způsobem dvakrát naslepo.
Tabulka 4 popisuje poměr pravděpodobnosti pro úmrtí a hospitalizaci pro CHF v protokolu A studie se zátěží cvičením. Pravděpodobnosti úmrtí ve skupině placeba jsou 2,1 x vyšší než pravděpodobnost úmrtí v losartanové skupině, zatímco pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF ve skupině placeba jsou
2,2 x vyšší než pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF v losartanové skupině. Protože je však hodnota 1,0 zahrnuta v obou 95% intervalech spolehlivosti, možnost, že pravděpodobnost úmrtí (nebo hospitalizace pro CHF) ve skupině placeba je stejná jako pravděpodobnost úmrtí (nebo hospitalizace pro CHF) v losartanové skupině, nemůže být vyloučena (viz tabulka 4).
* · • ···· · · · » « · .
• ·· ··· . · · · · « .
···· ·» · ·«·« ·· ·« ·· »«· »· *.
- 77 Do protokolu B studie se zatížením cvičením bylo zahrnuto celkem 385 pacientů; 254 pacientů bylo náhodně přiděleno pro léčení losartanem a 131 pacientů bylo náhodně přiřazeno pro léčení placebem. Ve skupině placeba došlo při terapii dvakrát naslepo k devíti (6,9%) úmrtím ve srovnání se třemi (1,2%) úmrtími ve skupině losartanu, přičemž údaje se týkají také vážných nepříznivých událostí v průběhu experimentu. Navíc bylo v experimentu dvakrát naslepo ve skupině placeba sedm (5,3 %) hospitalizací pro CHF ve srovnání s pěti (2,0 %) hospitalizacemi ve skupině losartanu, přičemž io údaje se týkají také vážných nepříznivých událostí v průběhu experimentu.
Tabulka 5 poskytuje poměr pravděpodobnosti pro úmrtí a hospitalizaci pro CHF ve studii se zátěží podle protokolu B. Pravděpodobnosti úmrtí ve skupině placeba jsou 5,6 x vyšší než pravděpodobnosti úmrtí ve skupině losartanu, zatímco pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF ve skupině placeba jsou 2,7 x vyšší než pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF ve skupině losartanu. Interval spolehlivosti 95 % pro poměr pravděpodobností úmrtí byl 1,61, 19,34. Z toho vyplývá, že pravděpodobnosti úmrtí ve skupině placeba jsou vyšší než pravděpodobnosti úmrtí ve skupině losartanu. Protože je však hodnota 1,0 obsažena v 95% intervalu spolehlivosti pro poměr pravděpodobností hospitalizace pro CHF, nemůže být vyloučena možnost, že pravděpodobnost hospitalizace pro CHF ve skupině placeba bude stejná jako pravděpodobnost hospitalizace na CHF v losartanové skupině (viz tabulka 5).
Protože výsledky z protokolů A a B jsou v souladu, byla provedena bezpečnostní analýza Meta, jak bylo navrhováno v plánu analýzy dat. Byla zjištěna homogenita mezi těmito dvěma studiemi co se týče poměru pravděpodobnosti pro úmrtí a hospitalizaci pro CHF.
V tabulce 6 jsou uvedeny výsledky analýz Meta pro dvě studie se zátěží cvičením v trvání dvanáct týdnů. Pravděpodobnosti úmrtí ve
- 78 • « · · · · 4 • · · · · · · • · · ·· « · · • · * t · · · <
• · · · · · · ·· ·· ·· ««· • · ·♦ ·Φ skupině placeba jsou 3,5 x vyšší než pravděpodobnosti úmrtí v losartanové skupině, zatímco pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF ve skupině placeba jsou 2,4 x vyšší než pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF v losartanové skupině. Intervaly spolehlivosti
95 % pro poměry pravděpodobností vzhledem k úmrtí a hospitalizaci na CHF jsou (1,43, 8,77) popřípadě (1,19, 4,76). Pravděpodobnosti úmrtí ve skupině placeba jsou tedy významně vyšší než pravděpodobnosti úmrtí v losartanové skupině. Podobně pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF ve skupině placeba jsou io významně vyšší než pravděpodobnosti hospitalizace pro CHF v losartanové skupině.
Tabulka 4
Klinické příhody - protokol A
| Placebo (N=131) | Losartan (N=254) | Poměr pravdě- podobn. | Intervaly spolehlivosti 95 % | ||
| dolní | horní | ||||
| Úmrtíb | 3,5 % | 1,7 % | 2,1 | 0,56 | 7,96 |
| Hospitalizace pro CHF v průběhu experimentu | 8,8 % | 4,2 %a | 2,2 | 0,90 | 5,28 |
a U jednoho pacienta byl experiment přerušen pro zhoršení HF; tento pacient byl hospitalizován dva dny po přerušení experimentu dvakrát naslepo.
b V průběhu léčení způsobem dvakrát naslepo, nebo se 20 týká vážných nepříznivých událostí v průběhu léčení dvakrát naslepo.
| «9 | • 4 | 44 | 4 | 4 · | • 4 | |||
| • | • | 4 | 4 | 4 | 4 4 | 4 | 4 | 4 4 |
| • | 4 | .4 44 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 4 |
| • | ||||||||
| • | 4 | • 4 | 4 | • | 4 | 4 | • 4 | 4 4 |
| ·· | 44 | 44 | 444 | • 4 | 44 |
Tabulka 5
Klinické příhody - protokol B
| Placebo (N=131) | Losartan (N=254) | Poměr pravdě- pod. | Intervaly spolehlivosti 95 % | ||
| dolní | horní | ||||
| Úmrtíb | 6,9 % | 1,2 % | 5,6* | 1,61 | 19,34 |
| Hospitalizace pro CHF v průběhu experimentu | 5,3 % | 2,0 % | 2,7 | 0,89 | 8,39 |
b V průběhu léčení způsobem dvakrát naslepo, nebo se 5 týká vážných nepříznivých událostí v průběhu léčení dvakrát naslepo.
* Pravděpodobnosti jsou vyšší ve skupině placeba ve srovnání s losartanovou skupinou.
io Tabulka 6 - analýza Meta@
Klinické příhody - protokoly A & B
| Placebo (N=245) | Losartan (N=491) | Poměr pravdě- pod. | Intervaly spolehlivosti 95 % | ||
| dolní | horní | ||||
| Úmrtíb | 5,3 % | 1,4 % | 3,5* | 1,43 | 8,77 |
| Hospitalizace pro CHF v průběhu experimentu | 6,9 % | 3,1 % | 2,4* | 1,19 | 4,76 |
Metoda Mantel-Haenszel, modifikace Peto ·· *4 «* a »» 44 ··· ···· ···« • · 444 · · 4 4 4 4 4
44 444 4 4 44 44 4 •••4 44 4 4444 ·· 44 44 444 44 44
- 80 V průběhu léčení způsobem dvakrát naslepo, nebo se týká vážných nepříznivých události v průběhu léčení dvakrát naslepo.
U jednoho pacienta byl experiment přerušen pro zhoršení HF; tento pacient byl hospitalizován dva dny po přerušení experimentu dvakrát naslepo.
Pravděpodobnosti jsou vyšší ve skupině placeba ve srovnání s losartanovou skupinou.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení úmrtnosti u5 pacienta s příznaky selhání srdce.
- 2. Použití podle nároku 1, kde antagonista receptoru pro angiotensin II neboli ATi je zvolen ze skupiny: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, io telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2'-(tetrazol-5-yl)-1 ,Tbifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495,HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698,15 CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684,EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, SC51757, SC54629, U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, a YM31472.20 3. Použití podle nároku 2, kde antagonista receptoru pro angiotensin II neboli ATi je zvolen ze skupiny candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.4. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení úmrtnosti, kde uvedený antagonista má vzorec I ·· ·♦*·-/2 • · · · • · · · ♦ · · · ♦ • * · · ·· ··X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);(13) jestliže r = 1,X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 4-(tetrazol-5-yl).5. Použití podle nároku 4, při kterém se používá antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi vzorce I:20 kde:R1 je -CO2H; -NHSO2CF3;• » ··· ·X je jednoduchá vazba uhlík-uhlík, skupina -CO-, -CON-, -CH2CH2-, -NCO-,Ř23 R23-OCH2-, -CH2O-, -SCH2-, -CH2S-, -NHCH2-, -CH2NH- nebo CH=CH-;a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.6. Použití podle nároku 5, při kterém se používá antagonisty receptoru angiotensinu 11 neboli AT^ vzorce I:, kde:R2 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, nebo aikoxy s 1 až 4 atomy uhlíku;R6 je alkyl, alkenyl nebo alkinyl s 3 až 7 atomy uhlíku;OIIR7 je H, Cl, Br, CvF2v+i, kde v = 1 - 3, nebo -CR ;O R14 R8 je _(cH2)mOR11; -(CH2)mOCR14; -CH=CH-CHOR15;O OH 'i 10-(CH2)mCR16; -CH2NHCOR10;N-N-(CH2)mNHSO2R10; —CH ^N'N ;nebo-CORie;2 HR10 je CF3, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl; R11 je H, nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;R13 je CO2H; CO2CH2OCOC(CH3)3; NHSO2CF3;• 0 0*4 ·· 000· • 0 · • 0 4 ·· 04 0 4R14 je H, nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;5 R15 je H, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo acyl s 1 až 4 atomy uhlíku;R16 je H, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku; OR17 * * 20 * * * * 25; nebo m je 1 až 5;X je jednoduchá vazba, -O-; -CO-; -NHCO-; nebo -OCH2-; a farmaceuticky přijatelné soli.15 7. Použití podle nároku 4, při kterém se antagonista receptoru angiotensinu II ATi vzorce I volí ze skupiny:2-butyl-4-chlor-1-[(2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyI-4-yl)methyl]-5(hydroxymethyl)imidazol,2-butyl-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-520 (hydroxymethyl)imidazol,2-butyl-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-5[(methoxykarbonyl)aminomethyljimidazol,2-butyl-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-5[(propoxykarbonyl)aminomethyljimidazol,25 2-butyl-4-chlor-1-[(2’-karboxybifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5karboxaldehyd, ·· ····2-propyl-4-pentafluorethyl-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl)methyl]-5-(hydroxymethyl)imidazol, kyselina 2-propyl-1 -[(2-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-4,5-dikarboxylová, kyselina 2-propyl-4-pentafluorethyl-1 -((2 ’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methyl]imidazol-5-karboxylová,2-propyl-4-pentafluorethyl-[(2’-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxaldehyd, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.8. Použití podle nároku 7, kde antagonista receptoru angiotensinu II neboli AT-ι vzorce I je2-butyl-4-chlor-1-[(2’-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-5(hydroxymethyl)imidazol, a kyselina 2-butyl-4-chIor-1 -[(2’-tetrazol-5-yl)bifenyI-4yl]methylimidazol-5-karboxylová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.9. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi podle20 nároku 8 pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení úmrtnosti u pacienta s příznaky selhání srdce, kde pacientovi s příznaky selhání srdce je 65 let nebo více.10. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi pro25 výrobu farmaceutického prostředku pro omezení náhlé srdeční smrti u pacienta s příznaky selhání srdce.*· ··*· ···· «· ·· • ♦ • · • · • · ··11. Použití podle nároku 10, kde antagonista receptoru pro angiotensin II neboli ATi je zvolen ze skupiny: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2'-(tetrazol-5-yl)-1,15 bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl~3H-imidazo[4,5-b]pyridin,BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495,HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684, ίο EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057,LY266099, LY301875, SC51757, SC54629, U96849, UK77778,WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, a YM31472 .12. Použití podle nároku 11, kde antagonista receptoru pro15 angiotensin II neboli A7j je zvolen ze skupiny candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyi-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.20 13. Použití antagonisty receptoru pro angiotensin II neboli ATi pro výrobu farmaceutického prostředku pro omezení náhlé srdeční smrti, kde uvedený antagonista má vzorec l kde ·· ···· • · · .··..·· • · · · » · · · · • · · · · ···· ·· ·· ···· »· ·· • · · · · • · · · * • · · · · · • · · ·· ·· .RR1=x—/ \=|^r3 R2X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R není 4-(tetrazol-5-yl).14. Použití podle nároku 13, kde antagonistou receptoru angiotensinu II neboli ATi je losartan nebo EXP-3174 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.15. Použití antagonisty receptoru pro angiotensin II neboli Alj pro výrobu farmaceutického prostředku pro omezení náhlé srdeční smrti u pacienta s příznaky selhání srdce, kde pacientovi s příznaky selhání srdce je 65 let nebo více.16. Použití antagonisty receptoru pro angiotensin II neboli ATi pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení úmrtnosti a omezení náhlé srdeční smrti u pacienta s příznaky selhání srdce.17. Použití podle nároku 16, kde antagonista receptoru pro angiotensin II neboli ATj je zvolen ze skupiny: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2'-(tetrazol-5-yl)-1,1 bifen-4-yí)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495,HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684,EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD126055, SC51757, SC54629, • · « · • 4U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, a YM31472.18. Použití podle nároku 16, kde antagonista receptorů pro angiotensin II neboli ATJ je zvolen ze skupiny candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1’bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.19. Použití antagonisty receptorů angiotensinu II neboli AT-ι pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení náhlé srdeční smrti, kde uvedený antagonista má vzorec IN,R7R1N ((¼2Z R3 kde R1 jeOII4-CO2H; 4-CO2R9; -O-S-OH; —SO3H; —C(CF3)2OH; OHOIIOII —O—P—OH; — PO3H2; —NH—P-OH; 4_NhSO2CH3;OHOHOH OI IIN-N4-NHSO2CF3; -CONHOR12;-so2NH2;-c-P-OH; ;
- 3 N R27 OH H • · · · 9 · · • · 9 9 · • 9 9 9 9 · ήΑ * · · 9 9 9- <7 - ···· ·· 99 9··· (11) jestliže r = Ο, R1 je skupinaOIIX je NH-C-,R13 je 2-COOH, a R6 je n-propyl, potom R7 a R8 nejsou -CO2CH3;(12) jestliže r = 1,X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);(13) jestliže r = 1,X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 4-(tetrazol-5-yl).20. Použití podle nároku 19, kde antagonistou receptoru angiotensinu II neboli AT1 je losartan nebo EXP-3174 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.- 4ΰ21. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi podle nároku 20 pro výrobu farmaceutického prostředku pro snížení náhlé srdeční smrti u pacienta s příznaky selhání srdce, kde pacientovi s příznaky selhání srdce je 65 let nebo.22. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci náhlé srdeční smrti u pacienta s příznaky selhání srdce.io 23. Použití podle nároku 22, kde antagonista receptoru pro angiotensin II neboli ΑΪ! je zvolen ze skupiny: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2'-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,15 BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495,HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684,EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057,20 LY266099, LY301875, PD 126055, SC51757, SC54629,U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, a YM31472.24. Použití podle nároku 23, kde antagonista receptoru pro25 angiotensin II neboli ATi je zvolen ze skupiny: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.t · · ft · · <» · · 1 ► · · 1 • · ··25. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci náhlé srdeční smrti, kde uvedený antagonista má vzorec iR7Λ 7r8 (CH2)rR1-r- 2/ R3 kde R1 jeOII
- 4-CO2H; 4-CO2Rs; -O-S-OH; —SO3H; — C(CF3)2OH; OHO o —O—P—OH; — PO3H2; —NH—P-OH; 4-NHSO2CH3;OH Óh (/-izomer) • · ·· (12) jestliže r = 1,X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);(13) jestliže r = 1,R26.26.20 27.20 27.25 2 8.25 2 8.X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 4-(tetrazol-5-yl).Použiti podle nároku 25, kde antagonistou receptoru angiotensinu II neboli ATi je losartan nebo EXP-3174 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevencí náhlé srdeční smrti u pacienta s příznaky selhání srdce, kde pacientovi s příznaky selhání srdce je 65 let.Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli AT, pro výrobu farmaceutického prostředku pro omezení hospitalizace u pacienta s příznaky selhání srdce • ·29. Použití podle nároku 28, kde antagonista receptoru pro angiotensin II neboli ATi je zvolen ze skupiny: candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, BMS-184698, 3-(2'-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, BAY106734, BIBR363, CL329167, E4177, EMD73495,HN65021, HR720, HOE720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696, YM358, EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66684,EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579, LF70156, LRB057, LY266099, LY301875, PD126055, SC51757, SC54629,U96849, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH1498, a YM31472.30. Použití podle nároku 29, kde antagonista receptoru pro angiotensin II neboli ATj je zvolen ze skupiny candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan telmisartan, valsartan, BMS-184698 a 3-(2’-(tetrazol-5-yl)-1,1 ’bifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.31. Použití antagonisty receptoru angiotensinu II neboli ATi pro výrobu farmaceutického prostředku pro omezení hospitalizace, kde uvedený antagonista má vzorec I • ·- QH - ............X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 3-(tetrazol-5-yl);(13) jestliže r = 1,X znamená jednoduchou vazbu, R7 je Cl, a R8 je -CHO, potom R13 není 4-(tetrazol-5-yl).32. Použití podle nároku 31, kde antagonistou receptorů angiotensinu II neboli ATi je losartan nebo EXP-3174 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.33. Použití antagonisty receptorů angiotensinu II neboli ATi podle nároku 32 pro výrobu farmaceutického prostředku pro omezení hospitalizace u pacienta s příznaky selhání srdce, kde pacientovi s příznaky selhání srdce je 65 let nebo více.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992448A CZ244899A3 (cs) | 1998-01-07 | 1998-01-07 | Použití antagonistů receptorů angiotensinu II |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992448A CZ244899A3 (cs) | 1998-01-07 | 1998-01-07 | Použití antagonistů receptorů angiotensinu II |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ244899A3 true CZ244899A3 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=5464982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992448A CZ244899A3 (cs) | 1998-01-07 | 1998-01-07 | Použití antagonistů receptorů angiotensinu II |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ244899A3 (cs) |
-
1998
- 1998-01-07 CZ CZ19992448A patent/CZ244899A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6201002B1 (en) | Method for reducing mortality with an angiotensin II antagonist | |
| US9387249B2 (en) | Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone | |
| AU747110B2 (en) | Method for decreasing QT dispersion or inhibiting the progression of QT dispersion with an angiotensin II receptor antagonist | |
| US6218414B1 (en) | Use of an angiotensin II antagonist and a benzofuran derivative in the treatment of cardiovascular complaints | |
| JP2004523569A (ja) | 抗高血圧薬とコレステロール吸収阻害薬の併用療法 | |
| US8153160B2 (en) | Pharmaceutical dosage forms comprising an active ingredient combination of nifedipine and/or nisoldipine and an angiotensin II antagonist | |
| EP0628313A1 (en) | Combination of benzimidazoles having angiotensin-II antagonistic activity with dinretics or calcium antagonists | |
| CA2277018C (en) | Use of angiotensin ii antagonists to treat symptomatic heart failure | |
| US20030073705A1 (en) | Method of treatment | |
| US20190241545A1 (en) | 1,3-Dihydroimidazole-2-Thione Derivatives for Use in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension and Lung Injury | |
| JP6532984B2 (ja) | 高血圧症の予防又は治療のための併用医薬 | |
| US20070004687A1 (en) | Use of dipyridamole in combination with acetylsalicylic acid and an angiotensin ll antagonist for stroke prevention | |
| WO2000016773A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et un antiagregant plaquettaire | |
| Dimitriadis et al. | Future anti-aldosterone agents | |
| WO2006028007A1 (ja) | 糸球体疾患治療剤 | |
| JP2008044871A (ja) | 心血管疾患予防・治療剤 | |
| CN120571025A (zh) | 一种含有ARNi和钙离子拮抗剂的药物组合物 | |
| AU2002303711A1 (en) | Method of treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |