CZ253494A3 - Pharmaceutical composition for inhibiting cartilage degradation - Google Patents

Pharmaceutical composition for inhibiting cartilage degradation Download PDF

Info

Publication number
CZ253494A3
CZ253494A3 CZ942534A CZ253494A CZ253494A3 CZ 253494 A3 CZ253494 A3 CZ 253494A3 CZ 942534 A CZ942534 A CZ 942534A CZ 253494 A CZ253494 A CZ 253494A CZ 253494 A3 CZ253494 A3 CZ 253494A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
pharmaceutical composition
cartilage degradation
phenyl
active ingredient
Prior art date
Application number
CZ942534A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Charles Williams
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ253494A3 publication Critical patent/CZ253494A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro inhibici degradace chrupavek.
Dosavadní stav techniky
Chrupavka je bílkovinový materiál v kloubech savců. Je to elastiká, houbovitá látka, která pokrývá kloubní povrch kostí a kloubní jamku- Přítomnost chrupavky pro její specifické vlastnosti , jako je pružná stlačitelnost a deformoatelnost, umožňuje kloubům jejich hlavní funkce, což je přenášet zatížení a usnadňovat pohyb.
K degradaci chrupavek dochází při různých onemocněních, jako například při rheumatoidní arthritis, psoriatické arthritis, osteoarthosis, hypertropní arthritis a osteoarthritis. Akutní zánět může být spojen s destrukcí chrupavek- Jakožto příklady nemocí. zahrnujících akutní zánět chrupavek, se uvádí yersinia arthritis, pyrofosfátová arthritis , dnová arthritis a septická arthritis. Ještě jiným faktorem, který může vést k odbourání chrupavek, je ošetřování kortisonem.
Podstata vynálezu
Podstatou farmaceutického prostředku pro inhibici degradace chrupavek lidí a jiných savců podle vynálezu je obsah účinného množství derivátu 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I
kde znamená
R'1 a R3 na sobě nezáviste utcm vodíku, notný lovou skupinu, skupinu vzorce -C — d nebo -C = 0 · .
i :
<Ci. -!»alkv i. > Ar kde znamená Ar popřípadě substltuovnou fenylovou skupinu, R2 pyrroiidinoskupínu nebo píperidinoskupinu, nebo 1eho farmaceuticky vhodné soli.
Vynález je založen na oblevu, ze vybrané deriváty 2-fenyl-3arwibenzothiofenn ibenzothiofeny> obecného vzorce I jsou užitečné pro inhibici degradace chrupavek. Podle vynálezu se postupuje tak, že se osobám, které takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu 2-feny1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soii nebo solvátu, účinná pro inhibici degradace chrupavek. Inhibice zde má obecně známý význam a zahrnuje profylaktické ošetřování lidí k zábraně degradace chrupavek a ošetřování již nastalých takových stavů. Deriváty 2-feny1-3-aroyIbenzothiofenu obecného vzorce I jsou užitečné jak pro terapeutické tak pro profylaktické ošetřování.
Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nos iČi á lisuií se na tablety nebo se zpracovávají roztoky pec běžné orální podání nebo pro Intrai. alravenozní podáni. 3 loučen i ny obecného vzorce mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat, na
na elixíry nebo mušku lamí nebo I se také
-- ía
s. prodloužený». uvoíSov: Deriváty *'2- feny l-3-aroy l benzothiofeniF o se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patetnových spisech číslo 4 133814,
418068 a 4 380635- Obecně se vychází z benzofb]thiofenu malícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4-hydroxyfeny1)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkylule, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I- Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uváděli fenylová skupina substituovaná ledním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnulícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu, atom chloru nebo fluoru nebo trichlomethylovou nebo trifluormethylovou skupinu.
Deriváty 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofeny> obecného vzorce I, používané podle vynálezu vytvářeli farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nelrůznělšťmi anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodné soli, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uváděli kyselina chlorovodíková, bromovodíková, lodovodíková, dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, Iako isou například alifatické monokarboxy lové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kysellny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené'za»použití minerálních nebo organických kyselin, se uváděli příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát. akrylát, benzoát. chlorbenzoát, methy1benzoát. methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naf ta len-2-benzoát, bromid, lsobutyrát. fenylbutyrátr β-hydroxybutyrát, butin-l,4-dloát, hexln-1,6dioát, kaprát, kapry lát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát. heptanoát, hippurát, laktát, malát, raaleát. hydroxymaleát, malonát, mandělát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxaiát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, feny 1propionát, salicylát, sebakát, sukcinát suberát, sulfát, hydrogensulfit, sulfonát, chlorbenzensulfonát, ethanhydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, benzensu1f onát, p-bromf enylsulf onát, sulfonát, 2-hyxdroxyethansulfonát, methansulf onát, naft,alen-lsulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát- Výhodnou je hydrochloridová sůl.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadmi, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný , hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiarain, cyklohexy lamin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny, a proto se jich s výhodou používá pro přťprayů kapalin nebo ternu lzíFarmaceutické prostředky podle vynálezu se připavují osobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I nohou zpracovávat s běžnými excipienty,'ředidly nebo nosiči na >formu tablety pilulek,», kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientfi
- J uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, nannitol a deriváty kyseliny křemičité: pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovalda, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je četylalkohol, glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro paranterální podání, například intramuskulární, subkutanní nebo intravenozní cestou- Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebo z vosků.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I potřebná pro inhibici degradace chrupavek, závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 ng/den, s výhodou přibližně 50 až 200 mg/den-Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji podle potřeby efektivní inhibice degradace chrupavekObecně je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou, jak jé běžné pro sloučeniny, které, -·. ' Ύ. í* * ·· ;·>· mají zásaditou skupinu. například*1 piperidinový kruh- Je také výhodné podávat takovou sloučeninu orálně- Vhodné jsou následující farmaceutické prostředky. Tyto prostředky jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I. .4
Příklady provedení
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinové kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0,1 až 1OOO
škrob, NF 0 až 650
škrob, rozplývavý prášek 0 až 650
silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No .45 mesh
(průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kaps1í.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidinoskupinu (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle raloxifen škrob. NF škrob. rozplývaVý prášek silikonová kapalina 350 mPas
Množstv í (mg/kaps1e) 1.0
112.0
225.3
1.7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle/ raloxifen škrob. NF / škrob, rozplýval šili konová kapali
•35Oí>·»® M--ϋ* **
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
raloxifen Množství <mg/kaps1e ) 10,0
škrob, MF 103,0
škrob, rozplývaVý prášek 225,3
šili konová kapa1 i na 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kaps1e
raloxifen Množství <mg/kapsle) 50,0
škrob, NF 150,0
škrob, rozplývaVý prášek 397,0
silikonová kapalina 350 mPas 3,0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití.
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství Cmg/kapsle>
účinná látka 0,1 až 1000 celulóza, mikrokrystalická * O až 650 oxid křemičitý, sublimovaný ' O až 650 kyselina stearová O až 15
Uvedené složky se smísí a lísají se o sobě známým; způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety*, obsahující vždy 0.1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tab1eta) účinná látka 0.1 až 1000 škrob 45.O celulóza, mikrokrystalická 35.0 polyv i ny1pyrro1 i don (10% roztok ve vodě) 4.0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No-45 mesh U-S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí- Se získaným práškem se smísí roztok polyviny1pyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U-S- (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané o
granule se suší při teplotě 50 až 60 C, vedou sítem No.18 mesh U-S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tabletyPříklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné loátky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem:
účinná látka 0,1 až 1OOO mg
natriumkarboxymethy1celulóza 50.00 mg
sirup 1.25 ml
roztok kyseliny benzoové τ 0.10 ml
chuťová přísada q-V-
barvivo q.v.
čištěná voda do 5.0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethy1celulózou a stí za vzniku hladké pasty.ýTPřidá se^^Sa'· míchání roztok kysé 11 ny a strupem zoové, chufové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemuTesty farmaceutického prostředku
Test 1
Králičí artikulární chondrocyty se vnesou do kultury. Do kultury se současně v seru prostém prostředí vnesou různé koncentrace sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu C10_9M až 10~5M) a natrium35[Slulfát. Po 48 hodinách se hodnotí množství radioaktivního značení, včleněného do buňky a do matrice (extrahované 4M guanidiniumchloridem) a porovnává se s kontrolními buňkami ke stanovení účinnosti sloučenin na proteoglykanovou syntézuTest 2
Králičí artikulární chondrocyty se ošetří různou koncentrací sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu <10-9M až 10~5M) v přítomnosti a v nepřítomnosti konstantního množství estrogenu <10~8M) a shora uvedeným způsobem se hodnotí proteoglykanová syntéza .
Test 3
Králičí chondrocyty se izolují a radioaktivně se značí jako podle testu 1. Buňky se pak ošetřují interleukinem-ΐβ <10 ng/ml) po dobu 24 až 72 hodin jak v přítomnosti tak v nepřítomnosti sloučeniny obecného vzorce I. Sleduje se ztráta proteoglykanu v každé buněčné kultuře. Účinné sloučeniny blokují ztrátu proteoglykanu .
Test 4
Hovězí chrupavka se rozřeže na kousky o rozměru 5 χ 1 mm a značí se natrium35!Slulfátem. Po 48 hodinách se zjištuje výsledek jako v případě testu 3. Účinné sloučeniny budou blokovat ztrátu proteoglykanu z chrupavky.
μ ί—
Ο-
0
< > !Λ i 0 05 i σ í •στ
;.·> 33· 1- > X o ? cc
O < n OVÉHO zo ω· I Ί ίσ ΐ'σ
Τ est. 5
Pro zjištění, zdali sloučeniny obecného vzorce I navozují TGF-β (1, 2, 3) se králičí chondrocyty ošetřují Po 24 až 72 hodin různými koncentracemi sloučeniny obecného vzorce I a kondicionovarié prostředí se zkouší rta přítomnost latentních a aktivních TGF-fJ.
Test 6
Králičí chondrocyty se ošetřují interl.eukine.m-1 (3 (10 ng/ml) po dobu 48 hodirt v seru prostém prostředí jak v přítomnosti tak. v nepřítomnosti, sloučeniny obecného vzorce I - Na konci irtkubační doby se Prostředí odstraní a provede se zkouška na neutrální proteasovou aktivitu za použití 3 [H] kaseiriu jakožto substrátu pro enzymovou aktivitu- Účinná sloučenina irihibuje Produkci. a/riebo aktivitu enzymu navozenou inter leukiriem-1 .
T es t 7
Periodicky subkutanními injekcemi se ošetřují C578I myši sloučeninou obecného vzorce I ve stáří od jednoho až šesti měsíců- Ošetřování se Provádí 6 až 12 měsíců- Myši se usmrtí ve stáří 18 až 20 měsíců a zkoumají se kolenní klouby se zřetelem na hodnocení osteoarthritis- Klesající výskyt nebo závažnost osteoarthritickěho poškozeni dokládá účinnost ošetřeníAktivita při shora uvedených testech potvrzuje, že jsou sloučeniny obecného vzorce I účinné pro inhibici degradace chrupavek.
Průmyslová využitelnost
Použití derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothioferiu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici degradace chrupavek.
pv íft1) <*

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek pro inhibici degradace chrupavek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I lAICINiSVIA
    ΟΗΞΛΟίελΚΓΚ avan ’
    6 |IX 8
    O|SOQ kde znamená
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, pinu vzorce -C “ 0 nebo -C » 0
    Uí!C9
    I '!?
    skuCCi-ealkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrol idinoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
  2. 2- Farmaceutický prostředek pro inhibici degradace chrupavek, podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydrochloridové soli.
  3. 3. Farmaceutický prostředek pro profy1aktickou inhibici degradace chrupavek, podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiof enu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro inhibici degradace chrupavek, podle nároku 1, vyznačující se tím, še Jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým Je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
CZ942534A 1993-10-15 1994-10-13 Pharmaceutical composition for inhibiting cartilage degradation CZ253494A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/137,531 US5418252A (en) 1993-10-15 1993-10-15 Method for inhibiting cartilage degradation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ253494A3 true CZ253494A3 (en) 1995-05-17

Family

ID=22477856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942534A CZ253494A3 (en) 1993-10-15 1994-10-13 Pharmaceutical composition for inhibiting cartilage degradation

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5418252A (cs)
EP (1) EP0652002B1 (cs)
JP (1) JPH07188013A (cs)
KR (1) KR950010887A (cs)
CN (1) CN1053102C (cs)
AT (1) ATE199642T1 (cs)
AU (1) AU676375B2 (cs)
CA (1) CA2118094A1 (cs)
CZ (1) CZ253494A3 (cs)
DE (1) DE69426855T2 (cs)
DK (1) DK0652002T3 (cs)
ES (1) ES2154669T3 (cs)
GR (1) GR3035864T3 (cs)
HU (1) HUT71249A (cs)
IL (1) IL111291A (cs)
NO (1) NO943873L (cs)
NZ (1) NZ264672A (cs)
PH (1) PH31316A (cs)
PT (1) PT652002E (cs)
RU (1) RU94037246A (cs)
SI (1) SI0652002T1 (cs)
ZA (1) ZA948028B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6395494B1 (en) * 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5595722A (en) * 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
WO1994026303A1 (en) 1993-05-13 1994-11-24 Neorx Corporation Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
US5457116A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
JPH11510479A (ja) * 1995-06-07 1999-09-14 ネオルックス コーポレイション タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
WO1998046588A2 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
CZ20013912A3 (cs) 1999-05-04 2002-05-15 Strakan Limited Androgen glykosid, sloučenina, testosteron-ß-D-glukosid, 5 alfa-Dihydrotestosteron- 17ß-D-glukosid, farmaceutický prostředek a pouľití sloučeniny
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US8883148B2 (en) * 2002-04-26 2014-11-11 Asan Laboratories Company (Cayman), Limited Prevention of joint destruction
ATE541840T1 (de) 2002-09-30 2012-02-15 Gea Farmaceutisk Fabrik As Raloxifene-l-lactat oder ein hemihydrat davon, deren verwendungen, pharmazeutischen zusammensetzungen und herstellungsverfahren

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
GR3035864T3 (en) 2001-08-31
KR950010887A (ko) 1995-05-15
PT652002E (pt) 2001-06-29
DK0652002T3 (da) 2001-04-17
PH31316A (en) 1998-07-06
HU9402957D0 (en) 1995-02-28
EP0652002B1 (en) 2001-03-14
CN1053102C (zh) 2000-06-07
AU7578994A (en) 1995-05-04
HUT71249A (en) 1995-11-28
ATE199642T1 (de) 2001-03-15
AU676375B2 (en) 1997-03-06
IL111291A (en) 1999-01-26
SI0652002T1 (en) 2001-06-30
ZA948028B (en) 1996-04-15
JPH07188013A (ja) 1995-07-25
CN1106260A (zh) 1995-08-09
NZ264672A (en) 1997-06-24
US5418252A (en) 1995-05-23
DE69426855D1 (de) 2001-04-19
NO943873L (no) 1995-04-18
ES2154669T3 (es) 2001-04-16
DE69426855T2 (de) 2001-08-30
CA2118094A1 (en) 1995-04-16
RU94037246A (ru) 1996-11-10
EP0652002A1 (en) 1995-05-10
NO943873D0 (no) 1994-10-13
IL111291A0 (en) 1994-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ253594A3 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting proliferation of saponaceous muscle and restenosis
DE69426855T2 (de) Verwendung von 2-phenyl-3-aroylbenzothiophen Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des Knorpelabbaus
DE69430465T2 (de) Hemmung uteriner Fibrose
CZ286448B6 (en) Medicament for inhibiting cell-cell adhesion or for inhibiting inflammation and interruption of normal coagulation process
US5494920A (en) Methods of inhibiting viral replication
DE69428325T2 (de) Verwendung von 2-phenyl-3-aroylbenzothiophen Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Angiogenese und angiogene Krankheiten
CZ287246B6 (en) Medicament for inhibiting endometriosis
US5604248A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
CZ320594A3 (en) Pharmaceutical preparation for increasing libido of post-menopausal women
CZ320694A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting autoimmune diseases
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
US5760060A (en) Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
JPH07196492A (ja) 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物
CZ383197A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě terapeutického prostředku pro inhibici melanomu
RU2181047C2 (ru) Способ ингибирования состояний, ассоциированных с брадикинином
CZ106098A3 (cs) Použití benzothiofenu k přípravě farmaceutického prostředku k inhibici inhibitoru 1 plasminogenového aktivátoru
CZ51997A3 (en) Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására