CZ253694A3 - Pharmaceutical preparation for treating resistant neoplasms - Google Patents

Pharmaceutical preparation for treating resistant neoplasms Download PDF

Info

Publication number
CZ253694A3
CZ253694A3 CZ942536A CZ253694A CZ253694A3 CZ 253694 A3 CZ253694 A3 CZ 253694A3 CZ 942536 A CZ942536 A CZ 942536A CZ 253694 A CZ253694 A CZ 253694A CZ 253694 A3 CZ253694 A3 CZ 253694A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
treatment
formula
pharmaceutical composition
phenyl
active ingredient
Prior art date
Application number
CZ942536A
Other languages
English (en)
Inventor
Srinivasan Chandrasekhar
Anne Hollins Dantzig
Robert Lee Shepard
James Jacob Starling
Mark Alan Winter
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ253694A3 publication Critical patent/CZ253694A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

(57) Farmaceutický prostředek pro ošetřování resistentních neoplasmů, obsahující jako účinnou látku derivátu 2—fenyl3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 na sobě nezávisle H, CH3,-CO-(Cl-6alkyl) nebo -CO-Ar, kde znamená AR popřípadě substituovaný fenyl, R2 pyrrolidinoskupinu nebo piperidinoskupinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
Farmaceutický prostředek pro ošetřování resistentních neoplasmů
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro ošetřování resistentních neoplasmfi.
Dosavadní stav techniky
Vedle chirurgie a radioterapie se navazující chemoterapie jeví jako účinný způsob léčení mnoha typů rakoviny. Ve skutečnosti se jako závažné typy rakoviny, které jsou nyní posuzovány jako léčitelné chemotrapií, uvádějí Hodgkinova nemoc, velký lymphoma, akutní lymphocytová leukemie. testikulární rakovina a časný stav rakoviny prsu. Jiné druhy rakoviny, jako rakovina vaječníků. malé buňky plicní a pokročilá rakovina prsu, jakkoliv dosud nevyléčitelné, vykazují pozitivní odezvu na kombinovanou chemoterapii. Jedním z nejdůležitějších nevyřešených problémů ošetřování rakoviny je odolnost proti drogám. Odolnost proti drogám zahrnuje jak vnitřní resistenci pro ošetřování chemoterapií tak získanou resistenei proti droze. Tento problém je důvodem pro kombinační chemoterapii, protože se tak předchází jevu získané odolnosti buněk a ničí se již existující buňky, které již odolnost droze získaly .
Důležitou třídou onkolytických činidel jsou antracykliny. Doxorubicin a antracyklin. které jsou známy jakožto Adriamycin™. jsou droga pro klinické ošetřování rakoviny prsu. Terapie antracykl lny, například dosorubičinem, je komplikovaná výskytem antracykl inu odolného fenotypu, který omezuje nebo neguje onkolytickou účinnost doxorubicinu.
Topoisomerasové inhibitory představují další třídu onkolytických činidel. Epipodophy1lotoxiny, například Etoposide® a TeniposideB jsou topoisomerasové inhibitory, které jsou užitečné při terapii neoplasmů varlat, malé buňky plic a jiných rakovin plic. prsu, Hodgkinovy nemoci, ne Hodkinova lymphomas, akutní granulocytické leukeiaie a Karposlova sarkoma. Terapeutická užitečnost epipodophy1lotoxinů je omezena objevením fenotypu odolného epipodophy1lotoxinu.
Jedna forma multidrogové odolnosti (MDR - multi-drug resistance“ ) je zprostředkována membránou vázanou 170-180 kD energeticky závislou efluxní pumpou, označovanou jakožto P-glykoProtein P-gp. P-gp má hlavní úlohu při vnitřní a získané odolnosti četných lidských nádorů proti hydrofobním dorgám. Drogy, které působí jakožto substráty pro P-gp a tudíž detaxlfikují p-gp, zahrnují vinca alkaloidy (vincristin a vinblastin), antracykliny (Adriamycin) a epipodophyllotoxiny (etoposide). Zatímco s P-gp spojená MDR je hlavním determinantem odolnosti nádorových buněk k chemotrapeutickým činidlům, je jasné, že jev MDR je multifaktoriální a zahrnuje četné odlišné mechanismy. Jedna taková alternativní cesta odonosti antracykllnům zahrnuje výskyt 190 kD proteinu,. který není P-gp (Mc Grath T., Latoud C-. Arnold S-T-, Safa A-R-, Feldsted R-S- a Center M.S.. B lochem. Pharmacol., 38,' číslo 3611, 1989). P190 nebyl nalezen v pásmové membráně avšak spíše je přednostně lokalizován v endoplasmickéra retikulu (Marquardt D- a Center M.S.. Cancer Res. 52, str. 3157, 1992).
P190 má nukleotidovou oblast vazby, která je homologlcká s ATP vazným místem P-gp (Marquardt D., McCrone S a Center M.S. , Cancer Res. 50, str. 1426, 1990). Mechanismus nebo mechanismy využívané P19O k dodání resistence k Adriamycinu nejsou dobře rozpoznány. mohou však zahrnovat intracelulámí distribuci Adriamycinu ven z jádra (Marquardt D. a Center M.S.. Cancer Res. 52.str. 3157, 1992). Adriamycin je inhibitorem topoisomerasy II (Beck V. T., Bull Cancer 77. str. 1131. 1990). což je enzym zahrnutý v DNA replikaci. Redistribuce Adriamycinu z jádra je proto důležitou složkou buněčné odolnosti proti této droze. Studie dosud zveřejněné. týkající se P190. používaly buněčných linií selektovaných in vitro pro odolnost proti Adriamycinu (McGrath T.. Latoud C., Arnold S.T.. Safa A-R-, Feldsted R.S. a Center M.S.. Biochem. Pharmacol.. 38. číslo 3611, 1989, Marquardt D. a Center*MtS.. Cancer Res. 52, str-3157, 1992, a Marquardt D-, McCrone S a Cen3 ter Μ-S-, Cancer Res. 50. str. 1426 <1990). Asociace P190 s qdolností droze se prováděla natriumdodecylsulfátpolyakry1amidovou gelovou elektroforesou (SDS-Page) radioaktivních extraktů připravených z Adriamycinu odolných HL60/Adr lidských leukemických buněk, značených 8-azido-«-t32PlATP (McGrath Τ-, Latoud C., Arnold
S.T., Safa A.R., Feldsted R.S. a Center M-S.. Blochem.Pharmacol.. 38, číslo 3611, (1989). Droze odolný fenotyp, srovnávaný s P190 není omezen na antracykliny. Odolnost epipodophy1lotoxinu je vázána na expresi P190- Hodnoty IC50 HL60/S buněk, ošetřených Adriamyčinem a Etoposidem jsou 0.011 pg/ml a 0,39 pg/ml. Hodnoty IC50 HL60/Adr buněk CHL6O odvozené buněčné linie, která je odolná doxorubicinu), ošetřených Adrlamyčinem a Etoposidem jsou 2.2 ug/ml a více než 10 pg/ml. Buňky HL60/S a HL60/Adr nevykazují expresi P-glykoProtelnu. Buňky HL60/Adr vykazují expresi P190- Proto resistence k antracyklinflm a epidophy1lotoxinům vyplývá z exprese P190.
Proto se jeví potřeba nových sloučenin, které by byly účinné pro ošetřování resistentních neoplasmů, resistentních cestou zahrnující P190 a/nebo p-glykoProtein.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro ošetřování resistentních neoplasmfi spočívá podle vynálezu v tom. že obsahuje jakožto účinnou látku derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce —C - O nebo -C - O (Ci-6alkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu. R2 pyrrol idi nos kupinu, hexamethylenirainoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty 2-fenyl-3aroylbenzothiofenu (benzothiofeny) obecného vzorce I jsou užitečné pro ošetřování resistentních neoplasmfl. Podle vynálezu se postupuje tak, že se osobám, které takové ošetření potřebují, podává dávka vybraného derivátu 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátů. účinná pro snížení odolnosti neoplasmfl chemotrapii. Pro snižování odolnosti neoplasmfl k chemotrapii se sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu používá v případě neoplasmfl majících vnitřní a/nebo získanou dodlnost. Takové neoplasmy zahrnují neoplasmy, jejichž odolnost souvisí s proteinem P190. Odolnost droze, jako jsou například epipodophy 1 lotaxiny a anthracykliny, je vázána na P190Ošetřování resistentních a citlivých neoplasmfl vede ke změně nebo i inhibici resistence neboli činí neoplasm mnohem citlivější ke vhodné chemoterapi i.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se mflže používat pro četné resistentní neoplasmy. Příkladně se uvádí rakovina tračníku (největší části tlustého střeva), mesothelioma. melanoma, rakovina prostaty, rakovina vaječníkfl, rakovina ne malé buňky plic, rakovina malé buňky plic. rakovina močového měchýře,- rakovina sliznice děložní. leukemia. rakovina varlat, rakovina prsu a lymphoma velké buňky. Jakožto nejzvláštnější typy rakoviny se uvádějí Hodgkinova nemoc, sarkome Karposi a akutní granulocytická leukemia.
Obecně se sloučeniny zpracovávají s běžnými exc i pienty.fc.ře-r didly nebo nosiči a lisují se na<tablety nebo se zpracovávají na.
elixíry nebo roztoky pro běžné orální podání nebo pro intramuskulární nebo intravenózní podání. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou podávat transdermálně a mohou se formulovat na farmaceutické prostředky s prodlouženým uvolňováním.
Deriváty 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce Ϊ se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patetnových spisech číslo 4 133814.
418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzolb]thlofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-<4-hydroxyfenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se alkyluje. chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uvádějí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu. nitroskupinu. atom chloru nebo fluoru nebo trichlomethylovou nebo trifluormethylovou skupinu.
Deriváty 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu Cbenzothiofeny) obecného vzorce I, používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková. bromovodíková. jodovodíková. dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli. připravené za po6 užití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát. fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát. chlorbenzoát. methy1benzoát. methoxybenzoát,dinitrobenzoát, hydroxy benzoát. o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, 0-hydroxybutyrát, butin-1.4-dioát, hexin-1,6-dioát, kaprát. kaprylát, chlorid, cinnamát. citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát. hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát. isonikotinát. nitrát, oxalát, ftalát. tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát. propiolát, propionát. fenylpropionát, salicylát. sebakát. sukcinát, suberát. sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfit, hydrogensulfit. sulfonát, benzensulfonát, p-bromfeny1sulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydraxyethansulfonát, methansu1fonát, naftalen1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát. Výhodnou je hydrochloridová sfil.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny- Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen- Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu edičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin. jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylam lny. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný . hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin. cyklohexyl amin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro přípravů kapalin nebo emulzí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty. ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, raannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karbaxymethy1celulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovalda. jako je glycerol; rozptylavací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný: činidla. zpomalující rozpouštění, jako Je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny: povrchově aktivní činidla, jako je četylalkohol. glycerolmonostearát; adsorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek. stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky, vhodné pro parenterální podání, například intramuskulárni. subkutanní nebo intravenozní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak. aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebo z vosků.
Určitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce 1. potřebná pro inhibici endometriosis. závisí na závažnosti stavu, na cestě podání a na podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař. Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 2000 mg/den. jakkoliv dávka podle uvážení lékaře může být i větší. Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji podle potřeby efektivního ošetření resistentních neoplasmů.
Obecně je výhodné podávat sloučeninu ' obecného vzorce I ve formě adiční solí s kyselinou, jak je běžné pro sloučeniny, které mají zásaditou skupinu, například piperidinový kruh. Vhodné jsou následující farmaceutické prostředky. Tyto prostředky jsou však míněny toliko jako objasňující příklady a nijak vynález neomezují. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce I.
Vynález se také týká kombinovaného ošetřování sloučeninou obvecného vzorce I podle vynálezu a chemoterapeutickýra činidlem nebo chemoterapeutlckými činidly. Takové kombinované ošetření zahrnuje ošetření nejdříve sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu a pak dalším chemoterapeutickým činidlem nebo činidly, současné ošetřování sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu a dalším chemoterapeutickým činidlem nebo činidly, nebo ošetřování sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu po ošetření dalším chemoterapeutickým činidlem nebo činidly.
Příklady provedeni
Příklad farmaceutického prostředku 1 - želatinová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek :
Množství (mg/kapsle)
účinná látka 0.1 až 2000
škrob. NF 0 až 650
škrob, rozplývavý prášek 0 až 650
silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky se smísí, vedou se sítem No. .45 mesh
(průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kaps1í.
Jakožto příklady určitých farmaceutických prostředků ve formě kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I. kde znamená R2 piperidinoskupinu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
/
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle ) raloxlfen 1,0 škrob. HF 112,0 škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1.7
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxlfen 5,0 škrob, NF 108.0 škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1.7
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxlfen 10,0 škrob. MF 103.0 škrob, rozplývavý prášek 225.3 silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Příklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxlfen 50,0 škrob. MF 150.0 škrob, rozplývavý prášek 397,0 silikonová kapalina 350 mPas 3.0
Určité složení takových farmaceutických prostředků se může měnit podle účelu použití. *
Příklad farmaceutického prostředku 6 - tablety
Tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) účinná látka 0.1 až 2000 celulóza, mi kro kry stal leká O až 650 oxid křemičitý, sublimovaný 0 kyselina stearová O až 650 až 15
Uvedené složky se smísí a lisují se o sobě známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 2000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tabléta)
účinná látka 0.1 až 2000
škrob 45.0
celulóza, mlkrokrystalická 35.0
polyviny lpyrrol i don (10£ roztok ve vodě) 4.0
natřiumkarboxymethylováný škrob 4.5
stearát hořečnatý 0.5
mastek 1.0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyviny lpyrrol i donu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 C, vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natřiumkarboxymethylováný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Supenze obsahující vždy 0.1 až 2000 mg účinné Zátky obecného vzorce I na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem: účinná látka 0.1 až 2000 mg natřiumkarboxymethy1celulóza 50.00 mg sirup 1.25 ml roztok kyseliny benzoové 0,10 ml chutová přísada q.v.
barvivo g.v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natřiumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chutové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Testy farmaceutického prostředku
Buňkami, používanými k analýze zvratu resistence k droze, jsou buňky lidské leukemie linie HL6O/S. HL60/Vinc a HL60/ADR. Buňky HL60/s nejsou voleny pro resistenci k droze, jsou tedy citlivé k ošetřování drogou (McGrath a kol.. Mechanisms of Multidrug Resistance in HL6O Cells. Analysis of Resistance Associated Membrane Próteins and Levels of MDR Gene Expression (Mechanismus multidrogové resistence buněk HL60- Analýza resistence spojené s proteiny membrány a úrovněmi MDR genové exprese). Biochemical Pharmacology, 38. str. 3611 až 3619, 1989). HL60/Vinc buňky Jsou voleny pro resistenci k vincristinu a vykazují vysokou úroveň multidrogové resistence související s proteinem P-glycoProtein. Podobně HL60/ADR buňky jsou voleny pro resistenci Adriamycinu avšak obsahují nezjistitelné hladiny P-glycoProteinu. HL60/ADR buňky však obsahují vysoké množství jiného proteinu, majícího vztah k resistenci. označovaného jakožto P190 nebo MRP (Cole a kol.. Overexpression of a Transportér Gene in Multidrug-Resistant Hu12 man Lung Cancer Cell Line“ (Nadexprese transportního genu v multidrogově resistentní buněčné linii lidské rakoviny plic), Science (Washington DC), 258, str. 1650 až 1654, 1992, Krishnamachary a kol., The MRP Gene Associated vith a Non-P-glycoprotein Multidrug resistance Encodes a 190-kĎa Membrane Bound Glyxcoprotein“ (Spojení NRP genu s ne-P-glycoproteinovou multidrogovou resistencí kóduje 190-kDA membránou vázaný glykoprotein),Cancer Research, 53, str. 3658 až 3661, 1993). P-GlycoProtein obsahující linie buněk, HL60/Vinc, nevykazuje extresi P190.
Zkoušky cytotoxicity in vitro se provádějí suspendováním štítových buněk do živného prostředí Minimum Essentlal Eagles Medium (MEM), obsahujícího 25 % normální koncentrace leucinu a 10 % dialyzovaného zárodečného telecího sera. Naočkovává se 2 x IQ4 buněk do každého důlku 96 důlkové mikrotítravé destičky a inkubuje se přes noc při teplotě 37 ’c v prostředí 5¾ oxidu uhličitého. Zkoušené látky na zvratovou účinnost se sériově ředí (100 μΜ. 50 μΜ......0.2 μΜ) v prostředí a přádávají se do buněk, hodin po přidání zvratového činidla ke štítovým buňkám se přidají 4 uCi 3H-leucinu do každého důlku a inkubuje se po dobu dalších 16 hodin při teplotě 37 C. Buňky se shromáždí a stanovuje se množství včleněného 3H-leucinu. Vypočítává se koncentrace zvratového činidla, potřebná k 50Sř inhibici včleňování 3H-leucinu (IC50). Následně se studuje použití zvratových činidel v přítomnosti cytotoxické drogy (napoříklad Adriamycinu) za použití maximální koncentrace zkoušeného činidla, která je jako taková necytotoxická. Zvrat resistence k droze různými zkoušenými sloučeninami se provádí přidáváním maximální necytotoxícké koncentrace zkoušených sloučenin do log ředění Adriamycinu (10, 1. 0,1 ......
0.001 ug/ml) a vypočítávají se změny IC50. pozorované pro Adriamycin se zřetelem na HL6O/S, HL60/Vinc a HL6O/ADR buněčné linie při shora popsaných zkouškách cytotoxicity in vitro.
Aktivita při shora uvedených zkouškách potvrzuje, že jsou sloučeniny obecného vzorce I potenciálně užitečné pří ošetřívání resistentních a citlivých neoplasmů.
ι ί
ί
Koncentrace, μΜ Faktor zvratu
Ht_60/Vinf. ;·. a HI..60/ADR
s i o u č e r i i na A * 12 5,7 3,8
Raloxiferi HCl 6 7,1 nestanoveno
17-β-estradiol Q 1 ,0 nestanoveno
T amo xi f eri 4 1,4 4,6
* Sloučeninou A j e sloučenina obecného v; ?rorce I podle, vynálezu,
kde R1 a R·3 znamenají, vždy atom vodíku a R2 znamená 1 -pyrrolidi.nosk.up inu
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro terapeutické nebo profylaktické ošetřování resistentních neoplasmů, obsahující jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu riebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátyí
ÝfSG
- 14 PATENTOVÉ

Claims (4)

  1. NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek pro ošetřování resistentních neoplasmů. vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I
    IAiOIN.'SViA
    ΟΗαΛΟΊοΛ^ΠϊΗ uv$n ’ | 7 6 IX L í
    CI) I O|SOQ kde znamená
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = O
    CCi-ealkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidínoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
  2. 2. Farmaceutický prostředek pro ošetřování resistentních neoplasmů podle nároku 1.vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I. kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, ve formě hydrochloridové soli.
  3. 3. Farmaceutický prostředek pro profylaktické ošetřování resistentních neoplasmfi podle nároku 1, vyznačující se t í b. že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiof enu obecného vzorce I» kde jednotlivé symboly mají v náro15 ku 1 uvedený význam.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro ošetřování resistentních neoplasmů podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce nebo její hydrochloridová sůl.
    Anotace
    Název vynálezu: Farmaceutický prostředek pro ošetřování resís~ tentnich neoplasů
    Farmaceutický prostředek pro ošetřováni resistentních neoplasmů, obsahující jako účinnou látku derivátu 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce 1 kde znamená
    R. 1 a R^ na sobě nezávisle H, CH3,
    -~C0 —(Cj-ealkyl) joeÁrkde znamená Ar popřípadě substituovný fenyl,
    R2 pyrrolidinoskupinu, fyajjstmethyíοηχω-ύx>ok,ijpir>u nebo piperidirioskupiriu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátyÍAIOINISVIA
CZ942536A 1993-10-15 1994-10-13 Pharmaceutical preparation for treating resistant neoplasms CZ253694A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13767893A 1993-10-15 1993-10-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ253694A3 true CZ253694A3 (en) 1995-05-17

Family

ID=22478575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942536A CZ253694A3 (en) 1993-10-15 1994-10-13 Pharmaceutical preparation for treating resistant neoplasms

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0652004B1 (cs)
JP (1) JPH07149638A (cs)
KR (1) KR950010891A (cs)
CN (1) CN1108094A (cs)
AT (1) ATE220323T1 (cs)
AU (1) AU670518B2 (cs)
CA (1) CA2118096A1 (cs)
CZ (1) CZ253694A3 (cs)
DE (1) DE69430940T2 (cs)
DK (1) DK0652004T3 (cs)
ES (1) ES2179063T3 (cs)
HU (1) HUT71237A (cs)
IL (1) IL111287A0 (cs)
NO (1) NO943874L (cs)
PT (1) PT652004E (cs)
RU (1) RU94037233A (cs)
ZA (1) ZA948025B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5441964A (en) * 1993-10-15 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene
MY113757A (en) * 1994-08-22 2002-05-31 Lilly Co Eli Methods of inhibiting endometrial cancer
DE69520741T2 (de) * 1994-08-22 2001-10-11 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verwendung von 2-phenyl-3-aroylbenzothiophen derivaten zur herstellung eines medikaments zur hemmung der primären endometriumhyperplasie
EP1129707A3 (en) 1994-08-31 2002-02-27 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Methods for identifying and treating resistant tumors
IL115582A0 (en) * 1994-10-14 1996-01-19 Lilly Co Eli Methods for treating resistant tumors
ZA961564B (en) * 1995-02-28 1997-08-27 Lilly Co Eli Methods of inhibiting ovarian cancer.
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
CA2236543A1 (en) * 1995-11-07 1997-05-15 Alan David Palkowitz Methods for treating resistant tumors
ID15917A (id) * 1996-01-29 1997-08-21 Lilly Co Eli Metode untuk menghambat tumor usus besar
EP0907361A4 (en) * 1996-01-29 2002-05-02 Lilly Co Eli METHOD FOR MEASURING MUSCOLOAPONEUROTIC FIBROMATOS (DESMOID TUMORS)
US5670523A (en) * 1996-01-29 1997-09-23 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
CZ341297A3 (cs) * 1996-10-30 1998-05-13 Eli Lilly And Company Způsob zlepšení léčby nebo profylaxe rakoviny prsu
US6025373A (en) * 1997-04-22 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods for reducing fibrinogen
EP1392304A1 (en) * 2001-05-10 2004-03-03 Cedars Sinai Medical Center Use of benzothiophenes to treat and prevent prostate cancer
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
FR2873692B1 (fr) * 2004-07-29 2006-12-01 Univ Claude Bernard Lyon COMPOSITIONS CONTENANT, EN ASSOCIATION AVEC UN AGENT ANTIMICROBIEN, UN COMPOSE THIOPHENIQUE OU BENZOTHIOPHENIQUE DE FORMULE(I)PRESENTANT UNE ACTIVITE INHIBITRICE DE POMPE NorA

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes

Also Published As

Publication number Publication date
AU7578694A (en) 1995-05-04
NO943874L (no) 1995-04-18
CN1108094A (zh) 1995-09-13
HUT71237A (en) 1995-11-28
HU9402961D0 (en) 1995-02-28
KR950010891A (ko) 1995-05-15
RU94037233A (ru) 1996-08-27
DE69430940D1 (de) 2002-08-14
ES2179063T3 (es) 2003-01-16
AU670518B2 (en) 1996-07-18
JPH07149638A (ja) 1995-06-13
ATE220323T1 (de) 2002-07-15
IL111287A0 (en) 1994-12-29
DE69430940T2 (de) 2003-04-03
DK0652004T3 (da) 2002-09-02
PT652004E (pt) 2002-10-31
CA2118096A1 (en) 1995-04-16
ZA948025B (en) 1996-04-15
NO943874D0 (no) 1994-10-13
EP0652004B1 (en) 2002-07-10
EP0652004A1 (en) 1995-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ253694A3 (en) Pharmaceutical preparation for treating resistant neoplasms
TWI294777B (en) Oral pharmaceutical composition of estrogenic agents
JP6093890B2 (ja) フェノチアジンジアミニウム塩およびそれらの使用
RU2100024C1 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты
EP2780326B1 (en) Method for inhibition of deubiquitinating activity
CZ253594A3 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting proliferation of saponaceous muscle and restenosis
CZ315694A3 (en) Pharmaceutical preparation for treating menstruation symptoms
CZ286448B6 (en) Medicament for inhibiting cell-cell adhesion or for inhibiting inflammation and interruption of normal coagulation process
KR101986683B1 (ko) 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체
CZ320994A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting vasomotoric symptoms and for treating psychologic disorders connected with postmenopausal syndrome
CZ320594A3 (en) Pharmaceutical preparation for increasing libido of post-menopausal women
CZ253494A3 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting cartilage degradation
EP0680758A1 (en) Pharmaceutical compositions containing tamoxifen or analogs and raloxifene or analogs
CZ321294A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting derangement of mammae
HUT71329A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation
JP4740152B2 (ja) 末梢性５−ｈｔ受容体の修飾因子
HUT71337A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting turner&#39;s syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
AU702716B2 (en) Methods of inhibiting melanoma
EP0747051A2 (en) Methods of inducing BEF-1 transcription factor
WO2013138600A1 (en) Radioprotector compounds
WO2012135650A1 (en) Derivatives of sulindac, use thereof and preparation thereof
ES2906048T3 (es) Nuevas formas de sal cristalinas de 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-iletinil)-4-metil-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3-trifluorometilfenil)benzamida para aplicación médica
EP1419775A1 (en) Pharmaceutical preparations containing aminobenzene-sulfonic acid derivatives as the active ingredient
JP7190452B2 (ja) 医薬組成物及びその製造方法
WO2020243037A1 (en) Bisaminoquinolines and bisaminoacridines compounds and methods of their use