CZ255199A3 - Derivát sulfamidu inhibující metaloproteázu, způsob jeho přípravy a jeho použití pro výrobu léčiv - Google Patents
Derivát sulfamidu inhibující metaloproteázu, způsob jeho přípravy a jeho použití pro výrobu léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ255199A3 CZ255199A3 CZ19992551A CZ255199A CZ255199A3 CZ 255199 A3 CZ255199 A3 CZ 255199A3 CZ 19992551 A CZ19992551 A CZ 19992551A CZ 255199 A CZ255199 A CZ 255199A CZ 255199 A3 CZ255199 A3 CZ 255199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- hydrogen
- aryl
- compound according
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 title abstract description 15
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 title abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 13
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 267
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims abstract 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- -1 amino, monosubstituted amino Chemical group 0.000 claims description 907
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 206
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 182
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 182
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 147
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 133
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 126
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 121
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 108
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 103
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 102
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 75
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 63
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 62
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 58
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 44
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004476 heterocycloamino group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 22
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 14
- BRYCUMKDWMEGMK-SCSAIBSYSA-N (R)-piperazine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@H]1CNCCN1 BRYCUMKDWMEGMK-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 13
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical group C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- XIMBESZRBTVIOD-RXMQYKEDSA-N (2r)-piperidine-2-carboxamide Chemical class NC(=O)[C@H]1CCCCN1 XIMBESZRBTVIOD-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical class C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- QKIHQFCYDKNBDP-QGZVFWFLSA-N (2r)-4-(dimethylcarbamoyl)-1-[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]sulfonylpiperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CN(C(=O)N(C)C)CCN1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 QKIHQFCYDKNBDP-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 claims 2
- DTUWTMSHQXXDCI-MRXNPFEDSA-N (2r)-1-[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl-4-formyl-n-hydroxypiperazine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CN(C=O)CCN1S(=O)(=O)N1CCC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 DTUWTMSHQXXDCI-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- UZCHIJMNFOONOL-MRXNPFEDSA-N (2r)-1-[[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]sulfonyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCCN1S(=O)(=O)N1CC=C(C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)CC1 UZCHIJMNFOONOL-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- KRAGHFLTVIWIQP-QGZVFWFLSA-N (2r)-1-[[4-(4-fluoro-3-methylphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]sulfonyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CCN(CC=2)S(=O)(=O)N2[C@H](CCCC2)C(O)=O)=C1 KRAGHFLTVIWIQP-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- LIKMQTVZSHGANU-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-[[4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-yl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(O)=O)CCC1C1=CC=C(F)C=C1 LIKMQTVZSHGANU-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- JZIAAXXKIVZHLH-UHFFFAOYSA-N 2-(sulfamoylamino)acetic acid Chemical compound NS(=O)(=O)NCC(O)=O JZIAAXXKIVZHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTZSFNHHVULOGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=C1 JTZSFNHHVULOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBHKZZDSEFHLKQ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CN=CC2=CC(F)=CC=C21 IBHKZZDSEFHLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 claims 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 104
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 97
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 74
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 37
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 37
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 33
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 32
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 17
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 11
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 11
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 11
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 10
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 9
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 9
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N D-pipecolic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 6
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 6
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 5
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 5
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 5
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 5
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 5
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 5
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- BMQVWLIVQKJCOL-CQSZACIVSA-N (2r)-2-[[4-(5-chloropyridin-2-yl)oxypiperidin-1-yl]sulfonylamino]-n-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NO)CCC1OC1=CC=C(Cl)C=N1 BMQVWLIVQKJCOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VOQMPZXAFLPTMM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1CCNCC1 VOQMPZXAFLPTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMZYBOJPLHNYJD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-piperidin-4-yloxypyridine Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1OC1CCNCC1 AMZYBOJPLHNYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 4
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- ZAEUMMRLGAMWKE-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilyloxyamino)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)NO[Si](C)(C)C ZAEUMMRLGAMWKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 4
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AIOLPATZBOCOCC-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)CC1 AIOLPATZBOCOCC-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- LQSWKVXINKOJEM-HXUWFJFHSA-N (2r)-n-hydroxy-3-methyl-2-[[4-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-yl)piperazin-1-yl]sulfonylamino]butanamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NO)CCN1C1=CC=C(OC(=N2)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 LQSWKVXINKOJEM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- IYGWDOXHCPQXKN-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 IYGWDOXHCPQXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSSXHAMIXJGYCS-SCSAIBSYSA-N (R)-piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1CNCC[NH2+]1 JSSXHAMIXJGYCS-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- WWEDZYDYJJJRQH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]sulfonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCN(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 WWEDZYDYJJJRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHXBNTPMXWASHF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(5-hydroxy-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C3=CC(O)=CC=C3NC=2)CC1 VHXBNTPMXWASHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BLTPAQMLCMLLLT-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrafluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C=1NC2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C=1C1CCNCC1 BLTPAQMLCMLLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBYPITRKIJKGMD-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxypiperidine Chemical compound C1CNCCC1OC1=CC=CC=C1 KBYPITRKIJKGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical group O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 3
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 3
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 3
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 3
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 3
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 3
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 3
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFBZJXICJOJLNY-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(5-cyano-1-methylsulfonylindol-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2N(S(=O)(=O)C)C=C1C(CC1)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XFBZJXICJOJLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONRNQGZXWCCYHO-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(5-cyano-1h-indol-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ONRNQGZXWCCYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VZOVOHRDLOYBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229950001902 dimevamide Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- MLCVNVBFXYHWKF-OAHLLOKOSA-N methyl (2r)-2-[[4-(5-chloropyridin-2-yl)oxypiperidin-1-yl]sulfonylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@@H](C(=O)OC)C(C)C)CCC1OC1=CC=C(Cl)C=N1 MLCVNVBFXYHWKF-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- AEYVGCPMTAREPR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]sulfonylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCN(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 AEYVGCPMTAREPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APCHKWZTSCBBJX-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CCCCN1 APCHKWZTSCBBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 108010052605 prostromelysin Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- QYTJFOBUAJLXAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CNC2=CC=C(F)C=C12 QYTJFOBUAJLXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-beta-carboline Natural products C1CNC(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- OQOFEAPGXCVUHS-XMMPIXPASA-N (2R)-2-amino-2-[[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]sulfonylamino]-7-oxo-7-phenylmethoxyheptanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)CCCC[C@](C(=O)O)(NS(=O)(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)Cl)N OQOFEAPGXCVUHS-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- ZLJYKLLZYQNZGV-CQSZACIVSA-N (2r)-1-[4-(1h-pyrrol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCC(C2=CNC=C2)CC1 ZLJYKLLZYQNZGV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- CYWBUKTUFWLGMY-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]piperazine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)ONC(=O)[C@H]1CNCCN1S(=O)(=O)N1CCC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 CYWBUKTUFWLGMY-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- PRWJQRAJCLQTON-MRXNPFEDSA-N (2r)-1-[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl-n-hydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 PRWJQRAJCLQTON-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- NZCYDESFDSCXTG-MRXNPFEDSA-N (2r)-1-[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 NZCYDESFDSCXTG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- IZNBYWSZOOOPAE-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-(5-cyano-1-methylsulfonylindol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl-n-hydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2N(S(=O)(=O)C)C=C1C(CC1)CCN1S(=O)(=O)N1CCCC[C@@H]1C(=O)NO IZNBYWSZOOOPAE-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- JSUUSRQDGRWNKF-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl-n-hydroxy-n-methylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound CN(O)C(=O)[C@H]1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)CC1 JSUUSRQDGRWNKF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- LVHLJAULSJEQPJ-AREMUKBSSA-N (2r)-1-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl-n-methyl-n-phenylmethoxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1N(CCCC1)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)C=1C2=CC(F)=CC=C2NC=1)N(C)OCC1=CC=CC=C1 LVHLJAULSJEQPJ-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- RXHALQFBQHAVEJ-GOSISDBHSA-N (2r)-2-[[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]sulfonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)N1CCN(CC1)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 RXHALQFBQHAVEJ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- KJNSEWZWRWBGAZ-CQSZACIVSA-N (2r)-2-[[4-(5-chloropyridin-2-yl)oxypiperidin-1-yl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(O)=O)CCC1OC1=CC=C(Cl)C=N1 KJNSEWZWRWBGAZ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- ACXYHWHUHZTNFP-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-[[4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonylamino]-n-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NO)CCN1C1=CC=C(Cl)C=N1 ACXYHWHUHZTNFP-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- AFNJYPCPILRYBJ-OAQYLSRUSA-N (2r)-4-(cyclopropylmethyl)-1-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl-n-hydroxypiperazine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N(CC1)S(=O)(=O)N2CCC(CC2)C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)C(=O)NO)N1CC1CC1 AFNJYPCPILRYBJ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- OGAGNRSAVQGTAA-HXUWFJFHSA-N (3r)-1-n,1-n-dimethyl-3-n-phenylmethoxy-4-[4-(4,5,6,7-tetrafluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonylpiperazine-1,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1N(CCN(C1)C(=O)N(C)C)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)C=1C2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2NC=1)NOCC1=CC=CC=C1 OGAGNRSAVQGTAA-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTLOZFLZBKZABP-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloropyridin-2-yl)piperazine Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 ZTLOZFLZBKZABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBPAYPRLUDCSEY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YBPAYPRLUDCSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOKWNRGVUBURBL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-3-piperidin-4-ylindol-1-yl)sulfonylethyl-trimethylsilane Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(S(=O)(=O)CC[Si](C)(C)C)C=C1C1CCNCC1 AOKWNRGVUBURBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFZRULATCKWWDS-UHFFFAOYSA-N 2-[1,1-dioxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl]acetic acid Chemical compound O=S1(=O)N(CC(=O)O)CCN1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 CFZRULATCKWWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YMCFWPXQTPNUBN-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indol-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2NC=C1C1=CCNCC1 YMCFWPXQTPNUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOYQYCDKGORDBS-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-indol-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 XOYQYCDKGORDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTFUBYLYKOSAJW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-piperidin-1-yl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1C1=CCN(N2CCCCC2)CC1 CTFUBYLYKOSAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKQHTSSNSJIMAL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CCNCC1 VKQHTSSNSJIMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGNCYSGEAVTZGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine;sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O.C1=CC(F)=CC=C1C1=CCNCC1 MGNCYSGEAVTZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIPMHWPWZVMFTB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-piperidin-1-yl-3,6-dihydro-2H-pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CCN(N2CCCCC2)CC1 PIPMHWPWZVMFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKXMXZZARNRMMQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1-phenylmethoxycarbonylpiperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MKXMXZZARNRMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 2
- 108030004510 Interstitial collagenases Proteins 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- AWXIWDSKNDYSSO-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(4,5,6,7-tetrafluoro-1h-indol-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1NC2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C=1C(CC1)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AWXIWDSKNDYSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- JHHLUTYUARUAJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[benzyl(chlorosulfonyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(S(Cl)(=O)=O)CC1=CC=CC=C1 JHHLUTYUARUAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YOWYAEJEAJRPRU-LLVKDONJSA-N methyl (2r)-2-[[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]sulfonylamino]propanoate Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C)C(=O)OC)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 YOWYAEJEAJRPRU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- SZRLGBNAZCAZRK-CQSZACIVSA-N methyl (2r)-2-[[4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@@H](C(=O)OC)C(C)C)CCN1C1=CC=C(Cl)C=N1 SZRLGBNAZCAZRK-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKVUFSINQFSJNK-UHFFFAOYSA-N o-tert-butylhydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)ON KKVUFSINQFSJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BRYCUMKDWMEGMK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CNCCN1 BRYCUMKDWMEGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIMBESZRBTVIOD-UHFFFAOYSA-N piperidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCN1 XIMBESZRBTVIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108010067415 progelatinase Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- UQFHJDVUQSAVOQ-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1N UQFHJDVUQSAVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWPGREYFEFVPPM-LJQANCHMSA-N (2r)-1-[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]piperidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)ONC(=O)[C@H]1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 CWPGREYFEFVPPM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- RDEYQKUTZYBPOR-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-(5-cyano-1-methylsulfonylindol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2N(S(=O)(=O)C)C=C1C(CC1)CCN1S(=O)(=O)N1CCCC[C@@H]1C(O)=O RDEYQKUTZYBPOR-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ITMKARKAIFINEE-RUZDIDTESA-N (2r)-1-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonyl-n-phenylmethoxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCC(CC1)C1=CNC2=CC=C(C=C21)F)NOCC1=CC=CC=C1 ITMKARKAIFINEE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- OBNCQRGXXLLEHY-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C3=CC=C(Cl)C=C3NC=2)CC1 OBNCQRGXXLLEHY-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- HOVDQRMTFJAOKK-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-[(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonylamino]-n-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NO)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 HOVDQRMTFJAOKK-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- QCRKIVZMHYNNBI-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-[2-phenylethyl(2-phenylethylsulfamoyl)amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCNS(=O)(=O)N([C@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 QCRKIVZMHYNNBI-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- OVGJEFFKRQUBSN-OAQYLSRUSA-N (2r)-2-[[4-(4-bromophenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl-(pyridin-3-ylmethyl)amino]-n-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C1CC(C=2C=CC(Br)=CC=2)CCN1S(=O)(=O)N([C@H](C(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CN=C1 OVGJEFFKRQUBSN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- WBGNOLWEZCNBQK-NRFANRHFSA-N (2r)-2-[[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonylamino]-3,3-dimethyl-2-propan-2-ylbutanoic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@@](C(C)C)(C(O)=O)C(C)(C)C)CCC1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WBGNOLWEZCNBQK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- XLCJBHNKUPHYJQ-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-[[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(O)=O)CCC1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XLCJBHNKUPHYJQ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- KSMABAPTGXILQS-LJQANCHMSA-N (2r)-2-[[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonylamino]-n-hydroxy-3-phenylpropanethioamide Chemical compound C([C@H](C(=S)NO)NS(=O)(=O)N1CCC(CC1)C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KSMABAPTGXILQS-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GMLVWNOSEUIYOQ-CQSZACIVSA-N (2r)-2-[[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]sulfonylamino]-n-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NO)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 GMLVWNOSEUIYOQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- IWICKFVFFQTXHA-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C)C(O)=O)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 IWICKFVFFQTXHA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- UMINQNLGNYLPIZ-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-[[4-(4-fluorophenoxy)piperidin-1-yl]sulfonylamino]-n-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NO)CCC1OC1=CC=C(F)C=C1 UMINQNLGNYLPIZ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- JHUATVQLWGBXRM-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]sulfonyl-hydroxyamino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1N(S(=O)(=O)N(O)[C@H](CC(C)C)C(O)=O)CCC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JHUATVQLWGBXRM-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- LCANVAXDURMNBF-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]sulfonylamino]-n-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanamide Chemical compound C1N(S(=O)(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)NO)CCC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 LCANVAXDURMNBF-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- LUFNDJLYLCWIFO-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]sulfonylamino]-n-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C1N(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NO)CCC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 LUFNDJLYLCWIFO-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- KELKDBQZRLESAO-HXUWFJFHSA-N (2r)-2-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]sulfonylamino]-n-hydroxy-3-phenylmethoxypropanamide Chemical class C([C@H](C(=O)NO)NS(=O)(=O)N1CC=C(CC1)C=1C=CC(F)=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 KELKDBQZRLESAO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- VJCYMWMQZFJVAF-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]sulfonylamino]-n-hydroxypentanethioamide Chemical compound C1N(S(=O)(=O)N[C@H](CCC)C(=S)NO)CCC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 VJCYMWMQZFJVAF-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- YAZCLYSEGYXPPP-CQSZACIVSA-N (2r)-2-[[4-(5-chloropyridin-2-yl)oxypiperidin-1-yl]sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)NO)CCC1OC1=CC=C(Cl)C=N1 YAZCLYSEGYXPPP-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- DQUDGSFMKNLOAF-GOSISDBHSA-N (2r)-2-[[4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonyl-methylamino]-n-hydroxy-3-phenylmethoxypropanamide Chemical compound C([C@@H](N(C)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C=1N=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NO)OCC1=CC=CC=C1 DQUDGSFMKNLOAF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BWTGMQZSFJOPAM-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-[[4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)NO)CCN1C1=CC=C(Cl)C=N1 BWTGMQZSFJOPAM-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- QSPQEYANZDGXHR-CQSZACIVSA-N (2r)-2-[[4-(6-chloropyridin-2-yl)oxypiperidin-1-yl]sulfonylamino]-n-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NO)CCC1OC1=CC=CC(Cl)=N1 QSPQEYANZDGXHR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GYNSHUXWOBBRDP-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-[[4-(6-chloropyridin-2-yl)oxypiperidin-1-yl]sulfonylamino]-n-hydroxy-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](CC(C)(C)C)C(=O)NO)CCC1OC1=CC=CC(Cl)=N1 GYNSHUXWOBBRDP-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KIZVKSSRFXPSOF-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-[benzyl(piperidin-1-ylsulfonyl)amino]-n-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C1CCCCN1S(=O)(=O)N([C@H](C(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 KIZVKSSRFXPSOF-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- NSRORDXSXLDSGQ-GOSISDBHSA-N (2r)-2-cyclohexyl-2-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]sulfonylamino]-n-hydroxyacetamide Chemical compound N([C@@H](C(=O)NO)C1CCCCC1)S(=O)(=O)N(CC=1)CCC=1C1=CC=C(F)C=C1 NSRORDXSXLDSGQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- DYLFNYAYUYTGMH-HXUWFJFHSA-N (2r)-3-methyl-2-[[4-[2-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]sulfonylamino]butanoic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(O)=O)CCN1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 DYLFNYAYUYTGMH-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- UQEHKFOBVBLTNV-CQSZACIVSA-N (2r)-4-(4-fluorophenyl)-2-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N[C@H](CCC)CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 UQEHKFOBVBLTNV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WSZLRMUWTDAHFS-QGZVFWFLSA-N (2r)-4-(dimethylcarbamoyl)-1-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]sulfonyl]piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CN(C(=O)N(C)C)CCN1S(=O)(=O)N1CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 WSZLRMUWTDAHFS-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MKXMXZZARNRMMQ-CQSZACIVSA-N (2r)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1-phenylmethoxycarbonylpiperazine-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MKXMXZZARNRMMQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OBLYYKNCLJUBRK-OAQYLSRUSA-N (2r)-n-hydroxy-3-methyl-2-[(4-phenoxypiperidin-1-yl)sulfonyl-(pyridin-3-ylmethyl)amino]butanamide Chemical compound C1CC(OC=2C=CC=CC=2)CCN1S(=O)(=O)N([C@H](C(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CN=C1 OBLYYKNCLJUBRK-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- FSOBGFSGJSCGFE-OAQYLSRUSA-N (2r)-n-hydroxy-3-methyl-2-[[4-(4-phenylmethoxyphenyl)piperazin-1-yl]sulfonylamino]butanamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NO)CCN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FSOBGFSGJSCGFE-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- KTSCWJXFORNCSL-QGZVFWFLSA-N (2r)-n-hydroxy-3-methyl-2-[[4-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)piperidin-1-yl]sulfonylamino]butanamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NO)CCC1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1 KTSCWJXFORNCSL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- OFJVMRCGJWKENF-HXUWFJFHSA-N (2r)-n-hydroxy-3-methyl-2-[[4-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]piperazin-1-yl]sulfonylamino]butanamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NO)CCN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 OFJVMRCGJWKENF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- NJIRVDHXDLPXJR-GOSISDBHSA-N (2r)-n-phenylmethoxy-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1CNCCN1S(=O)(=O)N1CCC(CC1)C=1C2=C(F)C(F)=C(C(=C2NC=1)F)F)NOCC1=CC=CC=C1 NJIRVDHXDLPXJR-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNSDZBQLMGKPQS-RZFWHQLPSA-N (2r)-piperazine-1,4-diium-2-carboxylic acid;dichloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)[C@H]1CNCCN1 WNSDZBQLMGKPQS-RZFWHQLPSA-N 0.000 description 1
- WATVPBBFZJJIDP-IINYFYTJSA-N (2r,3s)-2-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]sulfonylamino]-n,3-dihydroxybutanamide Chemical compound C1N(S(=O)(=O)N[C@H]([C@@H](O)C)C(=O)NO)CCC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 WATVPBBFZJJIDP-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- XYZUFQRRCPPORA-JKSUJKDBSA-N (2r,4s)-1-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]sulfonyl]-n,4-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@@H](O)CCN1S(=O)(=O)N1CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 XYZUFQRRCPPORA-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYDFXSRVZBYYJV-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)\C=C\C(O)=O RYDFXSRVZBYYJV-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJUHLUBPADHNP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroxybenzene Chemical compound OC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RDJUHLUBPADHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNIIAUMUIKPPT-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 QGNIIAUMUIKPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCWMAJEUOWLEY-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-azanylpiperidine Chemical group [N]N1CCCCC1 VUCWMAJEUOWLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTUWTMSHQXXDCI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl-4-formyl-n-hydroxypiperazine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C1CN(C=O)CCN1S(=O)(=O)N1CCC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 DTUWTMSHQXXDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCGNGLDLSABLH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl-n-hydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCN(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 DDCGNGLDLSABLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNDWXJDUTDZBNV-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2,3-diol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(O)OC2=C1 DNDWXJDUTDZBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJERDDSTLLSQIF-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(CCCC)CCC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 VJERDDSTLLSQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAXSVEFCBLZGCA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(isocyanatomethyl)benzene Chemical group ClC1=CC=C(CN=C=O)C=C1 OAXSVEFCBLZGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCNAJFLKQWCNJT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonyl-3-piperidin-4-ylindole-5-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2N(S(=O)(=O)C)C=C1C1CCNCC1 JCNAJFLKQWCNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WTRZEIPZELJMQD-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(C(C)(C)C)CCC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 WTRZEIPZELJMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOIWZZQXWJVDOG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trichloromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(Cl)(Cl)Cl GOIWZZQXWJVDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPNBCUQPARXJAN-NUBCRITNSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;(2r)-piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCCN1.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O DPNBCUQPARXJAN-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- 125000006334 2,4-difluoro benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- BSJURRCNZZFQBW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1h-pyrrole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CN1 BSJURRCNZZFQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQMYXFUVFFFTMP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylphenyl)methyl]-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)NCCN1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 HQMYXFUVFFFTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUXJHBAJZQREDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanamide Chemical compound CCC(C)C(N)=O XUXJHBAJZQREDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BLPMCIWDCRGIJV-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanesulfonyl chloride Chemical compound C[Si](C)(C)CCS(Cl)(=O)=O BLPMCIWDCRGIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RUGIEMXPGXHGET-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1,2-benzothiazole Chemical class C1CNCCC1C1=NSC2=CC=CC=C12 RUGIEMXPGXHGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXXBDKOYTAXAKM-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-2h-indazole Chemical class C1CNCCC1C1=C2C=CC=CC2=NN1 NXXBDKOYTAXAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CN=C1 ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DTNBMVQXEVNTLO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrafluoro-1h-indole Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2NC=CC2=C1F DTNBMVQXEVNTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPMOARNJXFGEL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-difluorophenyl)-1-piperidin-1-yl-3,6-dihydro-2H-pyridine Chemical compound N1(CCCCC1)N1CCC(=CC1)C1=CC(=C(C=C1)F)F UEPMOARNJXFGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCOTPVAFJMXRC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CC=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 BFCOTPVAFJMXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZMXLKUEPVDAIW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-piperidin-1-yl-3,6-dihydro-2H-pyridine Chemical compound N1(CCCCC1)N1CCC(=CC1)C1=CC=C(C=C1)Cl GZMXLKUEPVDAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACUSLJHEISGOCD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluoro-3-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CCNCC=2)=C1 ACUSLJHEISGOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUPXFCLFBNUVGX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1CCNCC1 QUPXFCLFBNUVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXXCFMHLWEWHY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CCNCC1 MVXXCFMHLWEWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYGWJEDFEJZMIC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 FYGWJEDFEJZMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSUKGINUDWHPW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1CCC(=CC1)C1=CC=C(C=C1)F IBSUKGINUDWHPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXSGXPKSBYPKOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-1-piperidin-1-yl-3,6-dihydro-2H-pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CCN(N2CCCCC2)CC1 DXSGXPKSBYPKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZLOYVBWVRHSJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)-1-piperidin-1-yl-3,6-dihydro-2H-pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CCN(N2CCCCC2)CC1 ZMZLOYVBWVRHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJRQTWKTKQULMZ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-phenyl-1h-imidazol-2-yl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1 QJRQTWKTKQULMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRRGYRSNWMBWFT-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylsulfamoyl)-1-phenylmethoxycarbonylpiperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(S(=O)(=O)N(C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DRRGYRSNWMBWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZRVDVSLJGDAN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C1N(CCCCN)CCC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 SKZRVDVSLJGDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQLHPENQGYTASH-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonylamino]-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical group C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1(C(O)=O)NS(=O)(=O)N1CCC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 NQLHPENQGYTASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BINPIXWWYPDKPG-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-n-hydroxy-1-[4-(6-methyl-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C1CN(C(=O)C)CCN1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C3=CC=C(C)C=C3NC=2)CC1 BINPIXWWYPDKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypiperidine Chemical compound COC1CCNCC1 ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMFUYNUDGNDTGC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylsulfanylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1SC1=CC=CC=C1 CMFUYNUDGNDTGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBZWMIDALGFRN-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylsulfanylpyridine Chemical compound C1CNCCC1SC1=CC=NC=C1 YWBZWMIDALGFRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXHVINHVGOCKDS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(1-piperidin-1-yl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indole Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC=C1C(CC1)=CCN1N1CCCCC1 AXHVINHVGOCKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKPMHOUYXCOXEC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(1-piperidin-1-yl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C(CC1)=CCN1N1CCCCC1 UKPMHOUYXCOXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPEKZFNIPJLIBV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C=NOC2=C1 HPEKZFNIPJLIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYMFZXKSHPSCRL-UHFFFAOYSA-N C1C(N(S(=O)(=O)N1)CC(=O)N)CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3 Chemical compound C1C(N(S(=O)(=O)N1)CC(=O)N)CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3 FYMFZXKSHPSCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKZIOIJLQOMUCO-ZCFIWIBFSA-N CNS(=O)(=O)N(C(=O)[C@H]1CNCCN1)S(=O)(=O)NC Chemical compound CNS(=O)(=O)N(C(=O)[C@H]1CNCCN1)S(=O)(=O)NC IKZIOIJLQOMUCO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- 125000003625 D-valyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)C(C)C 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000018710 Heparin-binding EGF-like Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001649 Heparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001091385 Homo sapiens Kallikrein-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000990912 Homo sapiens Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100030355 Host cell factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091010871 Host cell factor 1 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 102100034866 Kallikrein-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 1
- 101710177504 Kit ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010076502 Matrix Metalloproteinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 108010076501 Matrix Metalloproteinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 102000036436 Metzincins Human genes 0.000 description 1
- 108091007161 Metzincins Proteins 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101000933967 Pseudomonas phage KPP25 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 101001011905 Rattus norvegicus Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- KHOFJDQZFIZEDU-UHFFFAOYSA-N S(N)(=O)(=O)Cl.N1CCCCC1 Chemical compound S(N)(=O)(=O)Cl.N1CCCCC1 KHOFJDQZFIZEDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003797 SPO1 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100150136 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SPO1 gene Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AROJCPOMVPRYGE-UHFFFAOYSA-N [1]benzofuro[2,3-d][1,3]thiazole Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1N=CS2 AROJCPOMVPRYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRMLSLPGHBRIG-UHFFFAOYSA-N [U].O1CCCC1 Chemical compound [U].O1CCCC1 BVRMLSLPGHBRIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHAOIPVMSVZEBP-UHFFFAOYSA-N azanium;piperazine-1-carboxylate Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)N1CCNCC1 JHAOIPVMSVZEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N chembl176323 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@]3(C)CC(N=C4C[C@]5(C)CCC6[C@]7(C)CC[C@@H]([C@]7(CC[C@]6(C)[C@@]5(C)CC4=N4)C)CCCCCCCC)=C4C[C@]3(C)CCC2[C@]2(C)CC[C@H](CCCCCCCC)[C@]21C YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000036569 collagen breakdown Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- FUPUONGEBJHUJV-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazine-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1N(CC(F)(F)F)CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FUPUONGEBJHUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJKBSZNARYPDV-UHFFFAOYSA-N dibenzyl piperazine-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1NCCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BTJKBSZNARYPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- FUIDOYSRGNYYPJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[benzyl-(4-methoxypiperidin-1-yl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C1CC(OC)CCN1S(=O)(=O)N(CC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 FUIDOYSRGNYYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N gamma-phenylbutyric acid Natural products OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N heptanamide Chemical class CCCCCCC(N)=O AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000056609 human MMP3 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000005184 irreversible process Methods 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000023881 membrane protein ectodomain proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MEMKIQMQYQFGRS-QGZVFWFLSA-N methyl (2r)-1-[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MEMKIQMQYQFGRS-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- DZWKSOIUIMKFSI-XMMPIXPASA-N methyl (2r)-1-[4-[1-tri(propan-2-yl)silylpyrrol-3-yl]piperidin-1-yl]sulfonylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCC(C2=CN(C=C2)[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)CC1 DZWKSOIUIMKFSI-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- HOLKVLIXMKHADD-SSDOTTSWSA-N methyl (2r)-2-(piperazin-1-ylsulfonylamino)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C)NS(=O)(=O)N1CCNCC1 HOLKVLIXMKHADD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OLYPSGKNQHBLOH-MRXNPFEDSA-N methyl (2r)-2-[[4-(4-bromophenyl)piperidin-1-yl]sulfonylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@@H](C(=O)OC)C(C)C)CCC1C1=CC=C(Br)C=C1 OLYPSGKNQHBLOH-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FFJHHJHPMZWVBU-LLVKDONJSA-N methyl (2r)-2-[[4-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]piperazin-1-yl]sulfonylamino]propanoate Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C)C(=O)OC)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 FFJHHJHPMZWVBU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- OHDFAZFIODJFAT-HXUWFJFHSA-N methyl (2r)-2-[benzyl(2-phenylethylsulfamoyl)amino]-3-methylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCNS(=O)(=O)N([C@H](C(C)C)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 OHDFAZFIODJFAT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- CJBGFLHKSNNFRU-CYBMUJFWSA-N methyl (2r)-2-[benzyl(methylsulfamoyl)amino]-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C(C)C)N(S(=O)(=O)NC)CC1=CC=CC=C1 CJBGFLHKSNNFRU-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GKOGEYICOZZVOJ-QGZVFWFLSA-N methyl (2r)-2-[benzyl-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]sulfonylamino]propanoate Chemical compound C1CN(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1S(=O)(=O)N([C@H](C)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 GKOGEYICOZZVOJ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- CEMZBWPSKYISTN-RXMQYKEDSA-N methyl (2r)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical group COC(=O)[C@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-GSVOUGTGSA-N methyl (2r)-2-aminopropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- APCHKWZTSCBBJX-FYZOBXCZSA-N methyl (2r)-piperidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC(=O)[C@H]1CCCC[NH2+]1 APCHKWZTSCBBJX-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- MTPXRXOMKRLUMU-UHFFFAOYSA-N methyl 1-aminocyclohexane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1(N)CCCCC1 MTPXRXOMKRLUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEPNFOMBMXWUOG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-phenylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1 YEPNFOMBMXWUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- YKDAXSHFMDSTRD-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F YKDAXSHFMDSTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002912 morpholin-4-ylsulfonyl group Chemical group O1C([H])([H])C([H])([H])N(S(=O)(=O)[*])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)OC(C)(C)C DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBMBUFMMNAPTJP-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylamino)sulfamoyl chloride Chemical group CN(C)NS(Cl)(=O)=O RBMBUFMMNAPTJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBNHGNCVGVVOG-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CNC(=O)CC1CCNCC1 NBBNHGNCVGVVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHYZIYOXWYYERV-UHFFFAOYSA-N n-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)ONC(=O)C1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCN(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 SHYZIYOXWYYERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAUIJJUXSNDBMJ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-1-[4-(5-hydroxy-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C1CCCCN1S(=O)(=O)N1CCC(C=2C3=CC(O)=CC=C3NC=2)CC1 VAUIJJUXSNDBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJUEJRWNWVHCM-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfamoyl chloride Chemical compound CNS(Cl)(=O)=O UJJUEJRWNWVHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHVYCSDEQOTOOF-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-ylsulfanylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NSC1=CC=CC=N1 RHVYCSDEQOTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000002184 nasal cartilage Anatomy 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N o-tert-butylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)ON ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical class CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical class OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- CKLQTBZRZXIQRW-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride;4,5,6,7-tetrafluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound NS(Cl)(=O)=O.C=1NC2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2C=1C1CCNCC1 CKLQTBZRZXIQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- MGIXROGOPVWNSH-LJQANCHMSA-N tert-butyl (2r)-2-[[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonyl-methylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N(C)[C@H](C(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MGIXROGOPVWNSH-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- YIAOLJLRDLQEEA-GOSISDBHSA-N tert-butyl (2r)-2-[[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]sulfonylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YIAOLJLRDLQEEA-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- XAVMNYFVPOIBDF-OAQYLSRUSA-N tert-butyl (3r)-3-(phenylmethoxycarbamoyl)-4-[4-(4,5,6,7-tetrafluoro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]sulfonylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N(CCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)N1CCC(CC1)C=1C2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C2NC=1)NOCC1=CC=CC=C1 XAVMNYFVPOIBDF-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- UUXHSLJTFJBZPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[1,1-dioxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl]acetate Chemical group O=S1(=O)N(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 UUXHSLJTFJBZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZONDSLCNPPERGI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-fluoro-1-(2-trimethylsilylethylsulfonyl)indol-3-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CN(S(=O)(=O)CC[Si](C)(C)C)C2=CC=C(F)C=C12 ZONDSLCNPPERGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- FBQURXLBJJNDBX-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-pyrrol-1-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)N1C=CC=C1 FBQURXLBJJNDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000004325 uterine smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučenina obecného vzorce I, kde R R2, R3, R10, Rn, R12,
R20 aR21 mají specifické významy,její íarmaceuticky
přijatelné soli, prodrogy,jednotlivé izoméry a směsi izomerů,
inhibuje metaloproteázu aje vhodná pro výrobu
farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí, zvláště
rheumatické arthritidy, osteoarthritidy, osteoporózy,
periodontálního onemocnění, chronického pulmonámího
obstruktivního onemocnění, nenormiální angiogenéze,
roztroušené sklerózy, restenózy, aneurysmového onemocnění,
nádorových metastáz nebo vředovitosti rohovky.
Description
Derivát sulfamidu inhibující metaloproteázu , způsob jeho přípravy a jeho použití pro výrobu léčiv Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které inhibují metaloproteázy, jako jsou matriční metaloproteázy, zejména in^rsticiální kolagen ázy j akož také TNF-α konvert ázy a příbuzné shedázy a hod í se proto k ošetřování savců majících chorobné stavy zmírňované inhibicí takových metaloproteáz.
Dosavadní stav techniky
Matricové metaloproteázy (MMP) jsou rodinou proteáz (enzymů) podílejících se na odbourávání a přemodelování pojivových tkání. členové této rodiny endopeptidázových enzymů jsou uloženy v buňkách různých typů, které jsou uloženy ve pojivových tkáních jako jsou fibroblasty, monocyty, makrofágy, endothelové buňky a invazivní nebo metástázové nádorové buňky, nebo s nimi souvisejí. Exprese MMP je podporována růstovým faktorem a cytokiny v lokálním okolí tkáně, kde tyto enzymy působí specifickým odbouráváním proteinových složek extracelulární matrice, jako je kolagen, proteoglykanty (jádra proteinů), fibronektin a laminin. Tyto všudy přítomné složky extracelulární matrice jsou začleněny v řetězci spojů, v intersticiálních pojivových tkáních, v bázových membránách a v chrupavkách. Nadměrné odbourávání extracelulární matrice metaloproteázami (MMP) je součástí pathogeneze mnohých chorob, včetně rheumatické arthritidy, osteoarthritidy, rozptýlené sklerózy, chorob resorpce kostí (jako je osteoporóza), chronického obstruktivního plicního onemocnění, restenózy, krvácení do mozku spojeného s mrtvicí, periodontální nemoci, aberantní angiogeneze, invazního a metastázového nádorového onemocnění, vředovitosti rohovky a zažívacího traktu, vředovitosti pokož« β
ky, aneurizma a cukrovkových komplikací. Inhibice MMP je proto uznávána jako dobrý cíl pro léčebný zásah.
Metaloproteázy MMP mají řadu vlastností, ti na zinku a vápníku, sekrece jako zymogenů nokyselinové sekvenční homologie. Rodina z alespoň 15 enzymů a zahrnuje kollagenázy, latinázy, matrilysin, metal1oelastázu, a MMP jak je dále uvedeno.
včetně závislosa 40 až 50% amiMMP sestává běžně stromelysiny, gemembránového typu
Intersticiální kollagenázy katalyzují počáteční a rychlost omezující štěpení nativního kollagenu typů I,II a III. Kolagen, který je hlavním strukturálním proteinem savců, je nezbytnou složkou matrice mnoha tkání, například chrupavek, kostí, šlach a pokožky. Intersticiální kollagenázy jsou velmi specifickými matricovými metaloproteázami, které štěpí tyto kolageny za vzniku dvou fragmentů, které spontánně denaturují při fyziologických teplotách a stávají se proto náchylnými ke štěpení méně specifickými enzymy, štěpení kolagenázami vede ke ztrátě strukurální integrity cílové tkáně, což je v podstatě nevratný proces. Běžně se znají tři hlavní lidské kollagenázy. První je kolagenáza fibroblastového typu (HCF, MMP-1, nebo kolagenáza 1), kterou produkuje velká řada buněk včetně fibroblastů a makrofágů. Druhou je lidská kolagenáza neutrofilního typu (HNC, MMP-8, nebo kolagenáza 2) o které bylo dosud dokázáno, že ji produkují neutrofily. Nedávno objeveným členem této skupiny MMP je lidská kolagenáza-3 (MMP-13), která byla původně nalezena v plicních nádorech, ale ukázalo se, že ji produkují chondrocyty. Jedinou kolagenázou, o které je známo, že existuje v hlodavcích, je homolog lidské kolagenázy-3.
Mezi gelatinázy zymy: enzym 72-kD (g fibroblasty a velká (gelatináza B, HNG, patří dva různé, avšak velmi příbuzné enelatináza A, HFG, MMP-2), kterou vylučují škála buněk jiných typů a enzym 92-kDE MMP-9) uvolňovaná mononukleovými fagocyty, • · · ·· neutrofily, buňkami epitelu chrupavek, nádorovými buňkami, cytot rofoblast y a keratinocyty. Ukázalo se, že tyto gelat i názy rozkládají želatiny (denaturované kollageny), kollagen typu IV (bázová membrána) a V, fibronektin a nerozpustný elastin.
Ukázalo se, že stromelysiny 1 a 2 štěpí v širokém rozsahu matriční látky, včetně lamininu, fibronekti nu, proteog1ykanů a kolagenů typu IV a IX v jejich nespirálové formě.
Bylo prokázáno, že matrilysin (MMP-7, PUMP-1) rozkládá matricové látky v širokém rozsahu, včetně proteog1ykanů, želatin, fibronekti nu, elastinu a lamininu. Jeho exprese byla doložena v mononuk1eových fagocytech, krysích děložních explantech a sporadicky v nádorech. Mezi ostatní MMP patří makrofágová metaloelastáza (MME, MMP-12), membránový typ MMP (MMP-14) a stromelysin-3 (MMP-11).
Inhibitory MMP zajištují užitečné léčení nemocí spojených s nadměrným odbouráváním extracelulární matrice, jako jsou art h r i t ická onemocnění . ( rheumatoi dní art br i t i da a ost eoart h ri -tida), roztroušená skleróza, a nemoci vstřebávání kostí (osteoporóza), usnadněné odbourávání kolagenu spojené s cukrovkou, chronického obstruktivního plicního onemocnění, krvácení do mozku spojeného s mrtvicí, periodontální nemoci, vředovitosti rohovky a zažívacího traktu, vředovitosti pokožky, invasních a metastázových nádorů, aneurizma jako je abdominální aortická výdut a aberantní angiogeneze. Spoluúčast individuálních kolagenáz na odbourávání tkáňových kolagenů závisí pravděpodobně výrazně na tkáni. Rozdělení lidských kolagenáz ve tkáních naznačuje, že kolagenáza-3 je hlavním podílníkem na odbourávání kolagenové matrice chrupavek, zatímco kolagenáza-1 se pravděpodobněji podílí na přetváření pokožky a jiných měkkých tkání. Jsou tedy inhibitory selektivní na kolagenázu-3 oproti kolagenáze-1 výhodnější pro léčení chorob spojených s erozí chrupavek, jako je například arthritida.
Je známo, že některé inhibitory MMP podstatně brání uvolňování faktoru nádorové nekrosy (tumor necrosis factor -TNF) z buněk a může jich být proto použito k léčení stavů vyvolaných TNF. Aniž se na ně omezuje, zahrnuje toto léčení záněty, horečky, kardiovaskulární jevy, krvácivost, koagulaci a akutní fázové odezvy, kachexii, a anorexii, akutní infekce, stavy po mrtvici, restenózy, reakce štěpu vůči hostiteli a autoimunní onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu mohou bránit uvolňování TNF aniž inhibují MMP.
Vedle těchto účinků na uvolňování TNF z buněk, se ukázalo, že inhibitory MMP a příbuzné sloučeniny brání uvolňování jiných biologicky aktivních molekul z buněk, včetně rozpustných receptorů (CD3O a receptorů pro TNF [p55 a p75], IL-6, IL—1 a TSH), adhesi molekul (například L-selektinu, ICAM-1, fibronektinu) a ostatních růstových faktorů a cytokin, včetně ligandu Fas, TGF-α, EGF, HB-EGF,SCF a M-CSF. Uvolňování takových molekul je usnadňováno některými proteolytickými proteiny známými jako shedázy. Inhibice uvolňování nebo ubývání takových molekul inhibicí shedáz může být k užitku v. četných chorobných stavech, včetně rheumatoidní arthritidy, roztroušené sklerózy, vaskulárních chorob, diabetes typu II, HIV, kachexie, lupénky, alergie, hepatitis, zánětlivého onemocnění střev a rakoviny. Jelikož nespecifická inhibice ubývacích enzymů (shedáz) může mít opačné farmakologické účinky, je obzvlášt důležitá selektivita, například inhibice uvolňování TNF bez souběžné inhibice uvolňování receptoru TNF.
Konstrukce a použití inhibitorů MMP je popsána v literatuře (například J. Enzyme Inhibition, 2, str. 1 až 22, 1987; Drug News & Prospectives 3(8), str. 453 až 458, 1990; Arthritis and Rheumatism 36(2), str. 181 až 189, 1993; Arthritis and Rheumatism 34(9), str. 1073 až 1075, 1991; Seminars in Arthritis and Rheumatism 19(4), doplněk 1 (únor), str. 16 až 20, 1990; Drugs of the Future 15(5), str. 495 až 508, 1990; Annals v
'3Ú, • 9
N.Y.Acad.Sci. 157, str. 157, (1996) a J. Enzyme Inhibition 2, str. 1 až 22, 1987). Inhibitory MMP jsou také předmětemm četných patentů a přihlášek vynálezů, napříkalad americké patentové spisy číslo 5 189178 a 5 183900, evropské zveřejněné přihlášky vynálezu číslo 438223, 606426 a 276435 a mezinárodní přihlášky vynálezu PCT(Patent Cooperation Treaty International Applications) číslo 92/21360, 92/06966, 92/09563 a 94/25434.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát sulfamidu obecného vzorce I
R3
I
-N
(I) r< r2 02 kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávis1e atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkýlovou, cykloalkylovou, cykloalkyl al kýlovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocykloskupinu, skupinu heterocykloalkýlovou, heteroalkylovou nebo skupinu (alkylen)-C(0)-X, kde znamená X skupinu alkylovou, halogenal kyl ovou , alkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubsubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, ary1oxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, hydroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytváří karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu,
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogen- 6
R1 Ο alkylovou, cykloalkylovou, cyk1oalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkeny1ovou, heteroarylovou, heteroaralkýlovou, heteroaralkeny1ovou, skupinu heterocykloalkýlovou, heteroalkýlovou, (difenylmethyl)alkylovou nebo skupinu (alky1en)-C(O)-X, kde znamená X skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkoxyskupinu, halogenalky1oxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubsubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyskupinu, heteroaryl oxyskupi nu , hydroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu, nebo heteroarylovou skupinu nebo R3 spolu s R1 nebo s R2 spolu s atomy, na které jsou vázány, vytváří heterocykloaminoskupinu, skupinu -NR11OR12, kde znamená
R1 1 a R12 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou nebo aralkylovou,
R2°a r2 i na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, heteroal kylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkeny1ovou, heteroaralkýlovou nebo heteroaralkeny1ovou nebo R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří heterocykl oami noskupi nu nebo popřípadě substituovaný tetrahydropyridinový nebo hexahydroazepinový kruh nebo R20 nebo R21 spolu s R3 vytáří alkylenovou skupinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli, prodrogy, jednotlivé izoméry a směsi izomerů za podmínky, že R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, nevytváří morfolinový kruh v případě kdy znamená (i) R1 a R3 atom vodíku a R2 aralkylovou skupinu nebo (ii) R1 a R3 spolu s atomy, na které jsou vázány vytváří tetrahydroisochinoli nový kruh a R2 znamená atom vodíku.
Vynález se také týká derivátu sulfamidu obecného vzorce I • · e 9
9 · · β 9 9
kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalky1ovou, cykloalkylovou, cykloalkyl al kýlovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocykloskupinu, skupinu heterocyk1oalkylovou, heteroalkylovou nebo skupinu -(alky 1 en )-C( 0)-X , kde znamená X skupinu alkylovou, halogenalky1ovou, alkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubsubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyskupinu, heteroary1oxyskupinu, hydroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytváří karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu,
R3 atom vodíku skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heteroaralkenylovou, skupinu heterocykloalkylovou, heteroalkylovou, (difenylmethyl)alkylovou nebo skupinu -(alkylen)-C(O)-X, kde znamená X skupinu alkylovou, halogenalkýlovou, alkoxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubsubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, ary1oxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, hydroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu, nebo heteroarylovou skupinu nebo R3 spolu s R1 nebo s R2 spolu s atomy, na které
φ Φ φ φ φ φ φ φ
Φ Φ 9 Φ
Φ Φ ΦΦΦ
Φ— Φ Φ
ΦΦ ΦΦ ti
Φ
Φ
Φ
Φ Φ' jsou vázány, vytváří heterocykloaminoskupinu,
R10 hydroxylovou skupinu,
R20 atom vodíku nebo, skupinu alkylovou,
R21 skupinu cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroaralkýlovou nebo heteroaralkenylovou nebo
R20a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří bud
i) heterocykloaminoskupinu substituovanou alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalky1ovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkýlovou, cykloalkyl-Q- skupinu, aryl-Q-skupinu nebo heteroary1-Q-skupinu, kde znamená Q alkylenový řetězec, ve kterém je methylenová skupina popřípadě narazena skupinou -C(0)-, -0-, -S(0)n-, (kde znamená n celé číslo 0 až 2), -NR- (kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu), -NRaC(O)-, -C(O)NRa- (kde znamená Ra atom vodíku nebo alkylovou skupinu), -NRbS02-, -C(O)NRb- (kde znamená Rb atom vodíku nebo alkylovou skupinu), ii) heterocykloaminoskupinu, která je kondenzovaná na cykloalkýlový, arylový nebo heteroary1ový kruh, nebo i i i)popřípádě substituovaný tetrahydropyridinový nebo hexahydroazepinový kruh, nebo bud R20 nebo R21 spolu s R3 vytáří alkylenovou skupinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli, prodrogy, jednotlivé izoméry a směsi izomerů za podmínky, že v případě, kdy (i) neznamenají R1, R2 a R3 vždy atom vodíku a
• · • · β β ·— · • · ·· *
βββ ο • ·
9 99<
• <
• · ·· (i i ) R1 a R3 znamenají vždy atom vodíku a R2 znamená alkylovou skupinu, neznamená R21 pyridy1alkylovou skupinu.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný exci pi ent.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu pro ošetřování nemocí savců osetřovatelných podáváním metaloproteinázového inhibitoru, přičemž se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky při j atelné sol i.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I.
Jednotlivé používané výrazy mají následující význam:
......Výrazem alkyl se vždy mí ní 1 ineární nasycená monovalentní uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená nasycená monovalentní uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například skupina methylová, ethylová, propylová, 2-propylová a pentylová skupina.
Výrazem alkylen se vždy míní lineární nasycená divalentní uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená nasycená divalentní uhlovodíková skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například skupina methylenová, ethylenová, propylenová, 2methy1propylenová a pentylenová skupina.
Výrazem alkenyl se vždy míní lineární monovalentní uhlovodíková skupina s 2 až 6 atomy uhlíku nebo rozvětvená monovalentní uhlovodíková skupina s 3 až 6 atomy uhlíku s alespoň jednou dvojnou vazbou, například skupina ethenylová a propeny- 10:-:
míní lineární divalentní uhuhlíku nebo rozvětvená divaaž 6 atomy uhlíku s alespoň skupina ethenylenová a prope• · · ·· lová skupina.
Výrazem alkenylen se vždy lovodíková skupina s 2 až 6 atomy lentní uhlovodíková skupina s 3 jednou dvojnou vazbou, například nylenová skupina.
Výrazem “acyl se vždy míní skupina -C(O)R, kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkýlovou, cyk1oalkylalkylovou, halogenalky1ovou, arylovou, aralkylovou, aralkeny1ovou, heteroarylovou, heteroaralky1ovou, heteroaralkenylovou nebo heterocykloskupinu, například skupina acetylová, benzoylová a thenoylová skupina.
Výrazem acyloxy se vždy míní skupina -OC(O)R, kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou nebo halogenalkylovou, například acetoxyskupina a benzoyloxyskupina.
Výrazem acylamino se vždy míní skupina -NRC(O)R’, kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R’ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, heteroalkylovou halogenalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, hereroary1ovou, heteroaralkenylovou, heteroaralkylovou, například acetylaminoskupina, trif1uoracetylaminoskupina, benzoylaminoskupina a methylacetylaminoskupina.
Výrazem sulfonylamino se vždy míní skupina -NRSO2R’, kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R’ atom skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylΟνου , heteroalkylovou, halogenalkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, hereroarylovou, heteroaral keny 1 ovou , heteroaralkylovou, například methylsulfonylaminoskupina, benzylsulfonylaminoskupina a N-methylaminotu.
·· ·* · · ·· ·· • · · · ·· ·· ···· • · · · · · ···· _ i i· «·· » * » · ··· ··· ' · · · · · · · ·· ·· ··· ··· ·· ·· sulfonylaminoskupina
Výrazem halo se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru a chloru.
Výrazem haloalkyl nebo halogenalky1 se vždy míní alkylová skupina s jedním nebo s několika stejnými nebo různými atomy halogenu, například skupina monochlormethy1ová, trifluormethylová, trif1uorethy1ová (-CH2CF3-) a trichlorethylová skupina (-CH2 CC13).
Výrazem cykloalkyl“ se vždy míní nasycená monovalentní cyklická uhlovodíková skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v kruhu, například skupina cyklopropy1ová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina.
Výrazem “karbocykl se vždy míní nasycená cyklická skupina se 3 až 8 atomy v kruhu, ve které jsou všechny atomy v kruhu uhlíky například skupina cyklopentylová a cyklohexylová skupina.
Výrazem monosubstituovaná amino se vždy míní skupina -NHR, kde znamená R skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou nebo skupinu chránící aminoskupinu, například methy1aminoskupina, (1-methylethyl)aminoskupina a feny 1aminoskupina.
Výrazem monosubstituovaná amino se vždy míní skupina -NRR’, kde znamená R a R’ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou nebo skupinu chránící aminoskupinu, například dimethylaminoskupina, methylethylaminoskupina, (1-dimethylethyl)aminoskupina a methylbenzylaminoskupina.
♦ tttt · • · · · • » β·· β
12·-· · 1 *· ·· ·· ··
Výrazem aryl se vždy míní monovalentηí, monocyklická nebo bicyklická aromatická uhlovodíková skupina se 6 až 10 atomy uhlíku a popřípadě substituovaná na sobě nezávisle jedním nebo několika substituenty, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalky1ovou, atom halogenu, nitroškupinu, acyloxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkylovou, cyk1oalky1alky1ovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, -OR (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, heteroarylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, ara.lkylovou), skupinu -NRR’ (kde znamená R a R’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylΟνου , cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu feny 1 al ky 1 ovou , popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylΟνου, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou), skupinu -C(O)R (kde znamená R atom vodíku, skupí nu. alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, halogenal kylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkýlovou nebo heteroaral kenyl ovou ), -S(0)nR (kde znamená n celé číslo 0 až 2 a R atom vodíku (za podmínky, že n znamená nulu), skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, heteroarylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou nebo heteroaralkýlovou), skupinu -SO2NRR’ (kde znamená R a R’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou), -COOH,
• β • · © c ββ
-alkylen)COOH, -(alkenylen)COOH, -COORa, -(alkenylen)COORa, -( alkylen)COORa (kde znamená Ra skupinu alkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou nebo heteroaralkýlovou), skupinu -CONR’R’’, -(alky1en)-CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou , cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou), skupinu -NRC(O)R’ (kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R’ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, halogenalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkenylovou, nebo heteroaralkylovou), skupinu -NRSO2R’ (kde znamená R atom vodíku nebo skupinu alkylovou a R’ skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, halogenalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkýlovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkenylovou, nebo heteroaralkylovou), skupýnu -NRSO2NR’R’’ (kde znamená R atom vodíku nebo skupinu alkylovou a R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou). Zvláště znamená ary!” příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, skupinu fenylovou, 1-naftylovou a 2-naftylovou a jejich deriváty.
Výrazem heteroaryl se vždy míní monovalentní, monocyklická nebo bicyklická aromatická skupina se 5 až 10 členy v kruhu, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, přičemž zbylými jsou atomy uhlíku. Heteroary1ová skupina je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle jedním nebo několika substituenty, s výhodou • ·
ΐ.
jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, -OR (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou), skupinu -NRR’ (kde znamená R a R’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou), skupinu -C(O)R (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, halogenalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou), -S(O)nR (kde znamená n celé číslo 0 až 2 a R atom vodíku (za podmínky, že n znamená nulu), skupinu .. alkylovou , hal ogenal kyl ovou ,. alkenylovou cykl o,al kyl Ονου, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou), skupinu -SO2NRR’ (kde znamená R a R’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkýlovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou), -COOH, -alky1en)COOH, -(alkenylen)COOH, COORa, -(alkenylen)-COORa, -(alkylen)COORa (kde znamená Ra skupinu alkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkýlovou), skupinu -CONR’R’’, -(alkylen)-CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkyl al kyl ovou , popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou), skupinu -NRC(O)R’ (kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
β' ©
R’’ atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, halogěnalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu feny1alkýlovou, popři pádě subst i t uovanou skupinu fenylalkenylovou), skupinu -NRSOzR’(kde znamená R atom vodíku nebo skupinu alkylovou a R’ skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cyk1oalky1alky1ovou, halogenalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylalkenylovou), skupinu -NRS02NR’R’’ (kde znamená R atom vodíku nebo skupinu alkylovou a R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, popřípadě substituovanou skupinu fenylovou, popřípadě substituovanou skupinu feny 1alkylovou nebo popřípadě substituovanou skupinu feny 1alkenylovou) nebo skupinu chránící aminoskupinu. Zvláště znamená heteroaryl příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, skupinu pyridylovou, furanylovou, thiofenylovou, thiazoly1ovou, isothiazolylovou, triazoly1ovou, i midazolylovou, isoxazolylovou, pyrrolylovou, pýrazolýlovóu, par i midiny1ovou, benzofuraný 1ovou, isobenzofuranylovou, benzothiazoly1ovou, benzoisothiazolylovou, benzotriazolylovou, indolylovou, isoindolylovou, benzoxazoly1ovou, chi noly1ovou, i soch i no1y1ovou, benzimidazoly1ovou, benzisoxazolylovou, benzothiofeny1ovou a benzodiazepin-2-on~5ylovou a jejich deriváty.
Výrazem popřípadě substituovaný fenyl” se vždy míní fenylový kruh, který je popřípadě substituován jedním nebo několika substituenty s výhodou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -NRR’ (kde znamená R a R’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou), -OR (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou nebo halogenalkylovou ), -COORa (kde znamená Ra atom vodíku nebo skupinu alkylovou), skupinu -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na • · ·· « β « « • · · · • · · · · · • · · • · · ·
sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou). Jakožto representativní příklady, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, se uvádějí skupina fenylová, 3-chlorfenylová a 4-methylthi o)feny1ová skupina.
Výrazem heterocykloamino se vždy míní nasycená monovalentní, cyklická skupina se 4 až 8 atomy v kruhu, přičemž alespoň jedním tímto atomem je atom dusíku a obsahující přídavně jeden nebo dva heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku a kyslíku a skupinu S(O)n (kde znamená n celé číslo 0 až 2), přičemž zbylými atomy kruhu jsou atomy uhlíku, přičemž jeden nebo dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny karbonylovou skupinou. Heterocykloaminoskupina je popřípadě kondenzovaná na cyk1oak1y1ovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu a je popřípadě substituovaná násobě nezávisle jedním nebo několika substituenty, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, heteroalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, d i tě n y1m ethyl ovou' (d i feny1methyl)alkylovou, atom“ hal o genu, ’ kyanoskupinu, skupinu acylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, acy 1 ami nosk.upinu, su1fony1aminoskupinu, skupinu -OR (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, acylovou, arylovou, heteroarylovou, aralkylovou, nebo heteroaralkylovou), skupinu -S(O)nR (kde znamená n celé číslo 0 až 2 a R atom vodíku (za podmínky, že n znamená nulu), skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, heterocyklickou, heteroarylovou, aralkylovou, nebo heteroaralkýlovou), skupinu -P(0) (NRbRc )2 (kde znamená Rb a Rc na sobě nezávisle skupinu alkylovou nebo aralkylovou), skupinu -COOH, -(alkylen)COOH, -(alkeny1en)COOH, COORa, -(alkenylen)COORa, -(alkylen)COORa (kde znamená Ra sku- 17 • · «« pinu alkylovou, popřípadě heteroaralky1ovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou), skupinu -CONR’R’’, -(alkylen)-CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou), skupinu -COCH(R’)NH2, kde znamená R’ vedeljší řetězec přírodní nebo nepřírodní α-aminokyseliny, ve kterém mohou být všechny funkční skupiny chráněny, skupinu chránící aminoskupinu nebo 1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onovou skupinu, přičemž poloha N-1 a C-3 jsou popřípadě substituovány na sobě nezávisle substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, acylovou a heteroaralkylovou. Zvláště znamená heterocykloamino příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, skupinu pyrrol idinoskupinu, piper idinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazinoskupinu, indol inoskupinu, thiomorfolinoskupinu, thiomorfolino-1-oxidovou skupinu, thiomorfolino-1,1-dioxidovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-α-, -β- nebo -gama-karbolinoskupinu, skupinu tetrahydroisochinolylovou a 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-ylovou skupinu a jejich deriváty.
Výrazem popřípadě substituovaný tetrahydropyridinový nebo hexahydroazepinový kruh se vždy míní tetrahydropyridinový nebo hexahydroazepinový kruh popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, heteroalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, difenylmethylovou, (difenylmethyl)alkylovou, acylovou, hydroxyskupinu, skupinu -COOH, -(alkylen)COOH, -(alkenylen)COOH, -COORa, -(alkenylen)COORa, -(alkylen)COORa (kde znamená Ra skupinu alkylovou, popřípadě heteroalkylovou, aralkylovou nebo heteroaralkýlovou), -S(O)nR (kde znamená n celé číslo 0 až 2 a R atom vodíku (za podmínky, že n znamená nulu), skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, aminoskupinu, monoi se e e φ e e e © e ee β 4 β ·β · ···· · · · · · · • · ··· · · · · ··· ··· • · · · · · · ·· 4 4 · · · 4 · 4 4 4 44 substituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, heteroarylovou, aralkylovou, nebo heteroaralkylovou), skupinu -CONR’R’’ a -(alkylen)-CONR’R’’ (kde znamená R’a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkýlovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkýlovou skupinu). Zvláště se příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádí skupina 4-(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinová.
Výrazem heterocykl nebo het erocykl o’’ se vždy míní nasycená, cyklická skupina se 3 až 8 atomy v kruhu, přičemž jedním nebo dvěma atomy kruhu jsou heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku a kyslíku nebo skupinu S(O)n (kde znamená n celé číslo 0 až 2), přičemž jeden nebo dva atomy uhlíku jsou popřípadě nahrazeny karbonylovou skupinou. Heterocyklický kruh je popřípadě substituován na sobě nezávisle jedním, dvěma nebo třemi substituenty, vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, acy1aminoskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu -OR (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, heteroarylovou, aralkylovou, nebo heteroaralkylovou), -C(O)R (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, halogenalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou nebo heteroaralkenylovou), -S(O)nR (kde znamená n celé číslo 0 až 2) a R atom vodíku (za podmínky, že n znamená nulu), skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, heteroarylovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou ), skupinu -COOH, COORa -(alkylen)COORa (kde znamená Ra skupinu alkylovou, heteroalkýlovou, aralkylovou ne• '9
9 9 9 • · · · · 9 9 9 • 9 • 9 9 9 bo heteroaralkýlovou), skupinu -CONR’R’’, -(alky1en)-CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, nebo heteroaralkylovou), nebo skuΊ ΙΛ I I <» Li r X k*l Ί /> -( <5 X t Z I i ♦X 4 < 7 l / 1 X X + X »v, λ X ’* 11 M r i 11s-»»11 ttt i s » cuu uivofwipmu. l v i go i c tnamcua 11 c ic i w y t\ i μι i kladně, avšak bez záměru na jakémkoTi v omezení, skupinu tetrahydropyrany1ovou, piper idinoskupinu, piperaz inoskupinu, morfolinoskupinu a thiomorfolinoskupinu, thiomorfolino-1-oxidovou skupinu, thiomorfolino-1,1-dioxidovou skupinu a jejich deriváty
Výrazem “heteroalkyl se vždy míní alkylová, cykloalkylová nebo cykloalkylalkýlová skupina shora definovaná mající substituent ze souboru zahrnujícího skupinu -NRaRb, -0Rc, -S(O)nRd, -P(0) (0Re ) (0Rf ) , -P(O)(ORe)R9 a -P(0) ( NRh R' )2 , kde znamená n celé číslo 0 až 2, Ra atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalky1alkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkeny1ovou, heteroarylovou, hetaroaralkylovou, heteroaralkenylovou nebo acylovou; Rb atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou, acylovou, -S(O)2R (kde znamená R skupí nu al kýlovou , - hal ogenalkylovou, ami noskupi nu , monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu), -COOR (kde znamená R atom vodíku, skupinu alkylovou, aralkylovou nebo heteroaralkýlovou), skupinu -CONRíR’’, -(alkylen)CONRíR’’ (kde znamená Rí a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroary1ovou nebo heteroaralkylovou), skupinu -P(O)(OR)2 (kde znamená každé R na sobě nezávisle skupinu alkylovou, arylovou nebo aralkylovou), skupinu -P(0)(NRíR’’)2 (kde znamená Rí a R’’ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou), skupinu -P(O)(OR)Rí (kde znamená R skupinu alkylovou, arylovou nebo aralkylovou a Rí skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloal kyl al kyl ovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou); Rc atom vodíku, skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou,
S β • · · 9 • · · · • · · · · • · · • · · · • β ¢5 « · • < β 9 • · · · ··· · · · aralkylovou, aralkeny1ovou, heteroarylovou, heteroaralkýlovou, heteroaralkenylovou, skupinu -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cyk1oalky1alky1ovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, h s t s r o a r a1k y1 ovo u), skupinu -P(O)(OR)2 (kde znamená kazde R na sobě nezávisle skupinu alkylovou, arylovou nebo aralkylovou), skupinu -P(0)(NRiR’’)2 (kde znamená Rí a R’’ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, alkenylovou, heteroalkylovou, halogenalkylovou, -cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou heteroaralkylovou), skupinu -P(O)(OR)Rí (kde znamená R skupinu alkylovou, arylovou nebo aralkylovou a Rí skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou); Rd atom vodíku (za pomínky, že n znamená nulu), skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu; Re a Rf na sobě nezávisle alkylovou nebo arylovou skupinu; R9 atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroary1ovou nebo heteroaralkylovou; Rh a R‘ na sobě nezávisle skupinu alkylovou, alkeny1ovou, heteroalkylovou, halogenalkýlovou, cykloalkýlovou, cykloal kyl al kyl ovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou. Zvláště znamená heteroalkyl příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, skupinu 2-methoxyethýlovou, benzyloxymethylovou nebo thiofen-2-ylthiomethylovou skupinu.
Výrazem cykloalkylalkyl se vždy míní skupina -RaRb, kde znamená Ra alkylenovou skupinu a Rb cykloalkylovou skupinu shora definovanou, například skupina cyklopropylmethylová, cyklohexylpropylová a 3-cyklohexyl-2-methylpropylová.
Výrazem “aralkyl se vždy míní skupina -RaRb, kde znamená Ra alkylenovou skupinu a Rb arylovou skupinu shora definova• 9 e 9 β 9 • 9 · 9
999 999 nou, například skupina benzylová, feny1ethylová a 3-(3-chlorfenyl)-2-methy1penty1ová skupina.
Výrazem aralkenyl se vždy míní skupina -RaRb, kde znail 1/ ο η \/ 1 \ / cm i k f r \ i i j i v v wv e Ι/ι ιη i* m ι «-λ Db o r\ m i i i m ct n ~ rs 1/ i i (Λ 1Λ i i z-v 1«» z-x L·· λ rlzií·
o. i / i v-» v v/u orxupiiíw οιιυι a, u c i novanou, například skupina 3-fenyl-2-propeny1ová.
Výrazem heteroaralkyl se vždy míní skupina -RaRb, kde znamená Ra alkylenovou skupinu a Rb heteroarylovou skupinu shora definovanou, například skupina pyridin-3-yImethy1ová, 3-(benzofuran-2-yl)propylová.
Výrazem heteroaralkenyl se vždy míní skupina -RaRb, kde znamená Ra alkenylovou skupinu a Rb heteroary1ovou skupinu shora definovanou, například skupina 3-pyridin-3-ylpropen-2y1ová.
Výrazem heterocykloalkyl se vždy míní skupina -RaRb, kde znamená Ra alkylenovou skupinu a Rb heterocyklovou skupinu shora definovanou, například skupina tetrahydropyran-2-ylmethylová a 4-methy1piperazin-1-y1ethy1ová skupina.
Výrazem alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy a heteroaralkyloxy se vždy míní skupina -OR, kde znamená R skupinu alkylovou, arylovou, heteroarylovou, aralkylovou a heteroaralkylovou, shoda definovanou, například methoxyskupina, fenoxyskupina, pyridin-2-yloxyskupina a benzyloxyskupina.
Výrazem popřípadě nebo případně se míní, že následující skutečnost může avšak nemusí být a že jsou zahrnuty skutečnosti, které jsou i ty, které nejsou. Například výraz heterocyklická skupina popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovou skupinou znamená, že heterocyklické skupina alkylovou skupinu obsahovat může avšak nemusí a je tedy β· ··· • · zahrnuta skutečnost, že heterocyklická skupina je alkylovou skupinu monosubstituované nebo disubstituovaná i že je tato skupina alkylové skupiny prostá.
Výrazem skupina chránící aminoskupinu se vždy míní organická skupina, která chrání atom dusíku před nežádoucími reakcemi v průběhu přípravy, například skupina benzylová, benzy 1 oxykarbonyl ová (CBZ), terc.-butoxykarbonylová (Boc), tri— fluoracetylová a 2-trimethylsi1ylethansulfonylová skupina (SES).
Sloučeniny, které mají stejný molekulární vzorec avšak o.dlišnou povahu nebo sled vazeb svých atomů nebo odlišné uspořádání atomů v prostoru, se označují jako izoméry, Isoméry, které se 1 iší uspořádáním svých atomů v prostoru se označují jako stereoizoméry.
Stereoizoméry, které nejsou vzájemným zrcadlovým obrazem, se označují jako diastereoméry a které nejsou na sebe přiložitelným zrcadlovým obrazem, se označují jako enantiomery. Pokud mají sloučeniny asymetrické centrum, to znamená, které je například vázáno na čtyři různé skupiny, jsou možné dvojice enantiomerů. Enantiomér se může charakterizovat absolutní konfigurací svého centra asymetrie a popisuje se sekvenčními pravidly S a R (Cahn a Prelog), nebo způsobem, podle kterého molekula otáčí rovinou polarizovaného světla, a označuje se jako pravotočivý nebo levotočivý (to je jako (+) nebo (-) izomér). Chirální sloučenina může být jako jednotlivý enantiomér nebo jako jejich směs. Směs obsahující stejné podíly enantiomerů se označuje jako racemická směs.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít jedno nebo několik center asymetrie. Takové sloučeniny se mohou připravovat jako jednotlivé (R)- a (S)-stereoizoméry nebo jako jejich směsi. Například jestliže R1 a R2 ve sloučenině obecného vzorce
9 ·· • · · ·· β β 9 9 • · · · ··9 99 9
9
9 9 9
I jsou odlišné, pak atom uhlíku, na který jsou vázány, je asymetrickým centrem a sloučenina obecného vzorce I může být jako (R)- nebo (S)-stereoizomér. Pokud není uvedeno jinak, popis a pojmenování určité sloučeniny vždy zahrnuje oba jednotlivé enant i orriéry a jejich směsi racemické nebo jiné. Způsob stanovení stereochemie a dělení stereoizomérů je v oboru dobře znám (například diskuze v kapitole 4 publikace Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, J. Mrch, John Wiley and Sons, New York, 1 992) .
Výrazem farmaceuticky přijatelný excipient se vždy míní excipient, který je vhodný pro přípravu farmaceutických prostředků, který je obecně bezpečný, netoxický a ani biologicky nebo jinak nežádoucí a zahrnuje excipienty, které jsou přijatelné pro veterinární a pro humánní farmaceutické účely. Výraz farmaceuticky přijatelný excipient zahrnuje vždy jeden nebo několik takových excipientů.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se vždy míní sůl, která je farmaceuticky přijatelná a má zadanou farmaceutickou aktivitu mateřské sloučeniny. Jako takové soli se uvádějí:
1)
Adiční soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná a fosforečná; a s organickými kyselinami, jako je například kyselina octová, propionová, hexanová, cyklpentanpropionová, glykolová, parohroznová, vinná, mléčná, jablečná, jantarová, malonová meleinová, fumarová, vinná, citrónová, benzoová, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, skořicová, mandlová, methasulfonová, ethansulfonová, 1,2-ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu!fonová, benzensu1fonová, 4-chlorbenzensulfonová, 2-naftalensulfonová, 4toluensulfonová, kafrsulfonová, 4-methylbicyklo[2.2.2]okt-2en-1-karboxylová, glukoheptonová, 4,4’-methylenbis-(3-hydroxy2-en-1-karboxylová), 3-fenylpropionová, trimethyloctová, terciární butyloctová, 1 aury!sírová, glukonová, glutamová, hydro·· ··
• β 9 ·· · ··· xynaftoová, salicylová, stearová a mukonová kyselina;
2) soli vztvořené s kyselým protonem, obsaženým v mateřské .sloučenině, bud jeho náhradou kovovým iontem, například iontem al-
kovu alkelické zeminy nebo iontem hliníku;
nebo koordináty s organickou zásadou, jako je například ethanolamin, diethanolamiη, triethanolamiη, trimethamin, a N-methylglukamin.
Výrazem prodroga se vždy míní sloučenina, která uvolňuje akt i vní mateřskou drogu podle vynálezu obecného vzorce I in vivo po podání savcům. Prodrogy sloučenin obecného vzorce I se připravují modifikací funkčních skupin obsažených ve sloučenině obecného vzorce I tak, aby se modifikace mohla štěpit in vivo za uvolnění mateřské sloučeniny. Prodrogy zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, přičemž hydroxylová skupina, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina sloučeniny obecného vzorce I je vázána na jakoukoliv skupinu, která se může štěpit in vivo k regeneraci volné hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo sulfhydrylově skupiny. Jakožto příklady prodrog se pří kladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí estery (například acetátové, formátové a benzoátové deriváty), karbamáty (například N-N-dimethylaminokarbony 1 ) hydroxylových funkčních skupin sloučenin obecného vzorce I.
Nomenklatura sloučenin
Dále je objasněno pojmenovávání sloučenin a jejich číslování.
σ) • ·
9 9 9 9 9 · 9 999 999 · ·9
999 99 9 9 9 9 9
- 25 ··· • 9
Jako nomenklatury se používá obecně IUPAC doporučení: například sloučenina obecného vzorce I:
kde znamená R10 skupinu -NHOH, R1 2-propylovou skupinu, R2 atom vodíku, R3 benzylovou skupinu, stereochemie na atomu uhlíku, ke kterému jsou vázány R1 a R2, je (RS) a R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří piperidinový kruh substiuovaný v poloze 4 fenoxyskupinou, se označuje jako N-hydroxy-2-(RS)-{[benzyl-4-(fenoxy)piperidin-l-sulfonylamino] }-3^methy1butyramid;
kde znamená R10 skupinu -OH, R1 methylovou skupinu, R2 a R3 atom vodíku, stereochemie na atomu uhlíku, ke kterému jsou vázány R1 a R2 , je (RS) a R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří piperazinový kruh substiuovaný v poloze 4 ch1orfeny 1ovou skupinou, se označuje jako 2-(RS){[4—(4chlorfenyl)piperazin-1-sulfonylamino]Jpropionová kyselina;
kde znamená R10 skupinu -NHOH, R1 a R2 vytvářejí cyklpentanový kruh, R3 znamená atom vodíku, stereochemie na atomu uhlíku, ke kterému jsou vázány F!' a R2 , je (RS) a R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří piperazinový kruh substiuovaný v poloze 4 chlorfenylovou skupinou, se označuje jako N-hydroxy-1-{[4-(4-chlorfenyl)pi perazi n-1-sulfony1ami no]}cyk lopentan-l-(RS)karboxamid;
kde znamená R10 skupinu -NHOH, R1 a R3 vytvářejí piperidinový kruh, R2 znamená atom vodíku, stereochemie na atomu uhlíku, ke kterému jsou vázány R1 a R2 , je (R) a R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří piperazinový kruh substiuovaný v poloze 4 fenoxyskupinou, se označuje N-hydroxy-1-[4(fenoxy)pi peraz i n-1-sulfonylamino]-piperidin-2-(R)karboxamid;
kde znamená R10 skupinu -NHOH, R2 znamená atom vodíku, R1 a R3 vytvářejí spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, piperazinový kruh, substituovaný v poloze 4 N,N-dimethylaminokarbonylovou skupinou a R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který • •ve «· «· · β ® · e e β · · e··· v · ··· · · 99 ··· ··· jsou vázány, tvoří 1 ,2,3,6-tetrahydropyridinovou skupinu substiuovanou v poloze 4 f1uorfenylovou skupinou, se označuje Nhydroxy-4-(N,N-di methylaminokarbonyl)-1-[4-(4-f1uorfenyl)-1,23,6-t et rahydropyridin-1-sulfonyl]-piperidin-2-(R)karboxamid.
Z širokého vymezení sloučenin obecného vzorce I jsou některé tyto sloučeniny obecného vzorce I výhodné.
I. Hydroxamové kyseliny a jejich deriváty: sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R10 skupinu -NR11OR12
Z této skupiny jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R10 skupinu -NHOH. Z této výhodné skupiny jsou zvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená:
R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkylovou, výhodněji skupinu 2-propylovou, terc.-butylovou, 1-hydroxyethylovou, terc.-butoxymethylΟνου, 2,2-dimethylpropylovou, 2-methylpropylovou, 1-methylpropy1ovou, n-própy1ovou, benzy1ovou, feny1ovou, 4-f1uorfeny1 Ονου , cyklohexylovou, (1-methyl-1-methylthio)ethylovou, fenylt h i omet hýlovou, benzy11 h i omet hylovou, thi ofen-2-ylthi omet hýlovou , pyridin-2-ylthiomethylovou, 4-(benzyloxykarbonylamino)butylovou nebo benzyloxymethylovou a zcela především skupinu
2-propylovou, 1-methylpropylovou, 2-methylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, n-propylovou nebo 4-f1uorfenylovou skupinu, R2 atom vodíku a
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaralkýlovou, nebo heteroalkylovou, výhodněji atom vodíku, skupinu methylovou, N,N-di methylaminoethy1ovou, pyridin-3-ylmethy1 Ονου, benzylovou nebo 2-fenoxyethylovou a zcela především atom vodíku, skupinu Ν,Ν-dimethylaminoethylovou nebo pyridin-3-methylovou.
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné sloučeniny o
9. 9 9
Β «V « ί e e i ··· ···
99 í e e 9 » e e · ·· · ·· 9 • · ·· 99 becného vzorce I, jejichž prostorové uspořádání skupin na atomu uhlíku, ke ktrému jsou vázány skupiny R1 a R2 je podle obr. 1
°2
Jinou výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde tvoří R1 a R2 spolu s atomý uhlíku, na které jsou vázány, skupinu karbocyklickou nebo heterocyklickou, s výhodou karbocyklickou, přičemž kruh obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku, výhodněji 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo heterocyklickou s 6 atomy v kruhu obsahujícím jediný atom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, s atomem uhlíku, na který jsou vázány skupiny R1 a R2, v poloze 4 heterocyklu, nejvýhodněji skupinu cyklopentylovou, cyklohexy1ovou nebo piper idinoskupinu , přičemž atom dusíku pí per idinoskupiny je popřípadě substituován acylovou skupinou, skupinou -SO2R (kde znamená R skupinu alky1 ovou, ami noskupi nu jnonosubst i tuovanou ami noskupi nu, nebo di substituovanou aminoskupinu) nebo -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroalkylovou nebo heteroaralkylovou) a R3 skupinu shora charakterizovanou, s výhodou atom vodíku,
Ještě další výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I,kde R3 a R1 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí heterocykloaminoskupinu, s výhodou heterocykloaminoskupinu s 6 atomy kruhu a popřípadě obsahující další heteroatom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo S(O)n (kde znamená n celé číslo 0 až 2) s výhodou v poloze 4 s atomem dusíku, na který je R3 vázán v poloze 1 heterocykloaminoskupiny. Jakožto výhodné heterocykloaminoskupiny, vytvářené skupinami R3 a R1, se příkladně a bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí pipeřídinoskupina, morfolinoskupina, thio99 ~ 99 99 9
9 9 3 93
9 9 9 9 « · 999 9 9
9 9 9
99 999 • 9)9
9 9 9 9
9· > « β · • · ·· ··· • · · «·· ·· ·* morfolinoskupina, thiomorfolino-1-oxidová skupina, thiomorfo1 ino-1,1-dioxidová skupina, 2,2-di methy11hiomorfolinoskupina, nebo piperazinoskupina, přičemž je piperazinový kruh popřípadě substituován, s výhodou na atomu dusíku v poloze 4 skupinou alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, acylovou, -COORa, -(alky1en)COORa (kde znamená Ra alkylovou skupinu), nebo -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu) nebo -CONR’R’’ nebo -(alkylen)-CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou), výhodněji skupinu acylovou, halogenalky1ovou, nebo -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu) nebo -CONR’R’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cyk1oalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou), výhodněji skupinu acetylovou, formylovou, 2,2,2-trif1uorethy1ovou, aminokarbonylovou, terc.-but y 1 aminokarbonylovou, N,M-d i met hy1aminokarbonylovou, 2,4-dif1uorfeny1aminokarbonylovou, N,N-dimethylaminosulfonylovou, bis(N,N-dimethylaminofosforylovou), morfol in-4-ylkarbony1ovou, morof1in-4-ylsulfonylovou nebo 1,4-pyrazin-2-y1karbonylovou. S výhodou znamená R2 atom vodíku.
Z výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné sloučeniny, jejichž prostorové uspořádání skupin na atomu uhlíku, ke ktrému jsou vázány skupiny R1 a R2, vykazuje stereochemii (R).
Ze shora uvedených výhodných a výhodnějších skupin R1, R2 a R3, včetně výhodnějších podskupin, jsou ještě výhodnějšími sloučeninami se vzájemnou kombinací skupin, přičemž znamená (i) R20 a R21 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylo- 29 • ·
vou, acylovou, aralkylovou, aralkenylovou nebo heteroalkenylονου , (ii) R20 a R2 1 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří heterocykloaminoskupinu, přičemž výhodněji R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří piperidinoskupinu nebo piperazinoskupinu, přičemž je piper idinoskupina popřípadě substituována v poloze 4 skupinou arylovou, heteroarylovou, acylovou, skupinou -CONR’R’’(kde znamená R’a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkýlovou), skupinou -OR (kde znamená R skupinu arylovou nebo heteroarylovou) nebo skupinou -S(O)nR (kde znamená n celé číslo 0 až 2 a R skupinu arylovou nebo heteroarylovou), výhodněji skupinou ze souboru zahrnujícího fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 4-(i midazol-1-yl)fenoxyskupinu, 5chlorpyridin-2-yloxyskupinu, 4-chlorfenoxyskupinu, 4-fluorfenoxyskupinu, skupinu 4-chlorbenzoylovou, 4-kyanobenzoy1ovou,
4- methy1benzoy1ovou, 4-chlorfenylsulfony 1ovou, fenylthioskupiňu ,' py r i dTn-~4-y Tt h i os kup i nu , · pyr i di n-2-y11 hi oskupi nu, skupinu benzoxazol-2-y1ovou, benzothiazol-2-y1thioskupinu, skupinu
5- feny1thiazol-2-y1ovou, 5-f1uorindol-3-ylovou, 6-chlorindol3-ylovou, 5-fenylimidazol-2-y1ovou, benzimidazol-2-y1ovou, 4methylfenylthioskupinu, 4-chlorfeny1thioskupinu, skupinu 4-kyanofenylovou, 4-fluorfenylovou, 4-f1uorbenzoylovou, 4-fluorfeny1aminokarbony1ovou, 5-chlorindol-3-ylovou, 5-chlorbenzotriazol-1-y1ovou, 6-methylindol-3-ylovou, 5-f1uorindol-3-ylkarbonylovou, 6-f1uorindol-3-ylovou, 4,5,6,7-tetraf1uorindol-3-ylονου, 4-ch1orindol-3-ylovou, 7-methylindol-3-ylovou, 5-kyanoindol-3-ylovou, 6-kyanoindol-3-ylovou, benzothiofen-2-ylovou, benzothiofen-3-ylovou, chinolin-3-y1ovou, 5-chlorbenzimidazol1-ylovou, pyridin-2-yloxyskupinu, 6-chlorpyridin-2-yloxyskupinu, skupinu naft-1-ylovou, naft-2-ylovou, 1,2,3,4-tetrahydroβ-karbol i novou, 7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on5-ylovou, 8-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-ylo- 30 • · í« • e e © • · · * • · · · · • · · ·· # · • · · · » «6 4 » · · « • · · · · 1 • 4 • · · · vou, 7-f1uor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5- ylovou, 8-fluor-1 , 3-di hydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on-5-ylovou, výhodněji 4-chlorfenoxyskupinu, 4-f1uorfenoxyskupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 5-ch1orpyridin-2-yloxyskupinu, 6-chlorpyridin2-yloxyskupinu, pyri di n-2-y 1 oxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, pyridin-4-ylthioskupinu, skupinu 4-chlorbenzoylΟνου, 5-f1uorindol-3-y1ovou, 4,5,6,7-tetraf1uorindol-3-y1ovou,
6-methylindol-3-y1ovou, 5-chlorindol-3-ylovou, 5-kyanoindol-3ylovou,’ 5-ch1orbenzotriazol-1-ylovou, 1 , 2,3,4-t et rahydro-βkarbolinovou nebo 6-chlorindol-3-ylovou, nejvýhodněji 4-chlorfenoxyskupinu, 4-f1uorfenoxyskupinu, 5-chlorpyridin-2-y1oxyskupínu, 6-chlorpyridin-2-yloxyskupinu a pyridin-2-yloxyskupinu a piperazinoskupina je popřípadě substituována v poloze 4 skupinou arylovou, heteroarylovou, skupinou -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cyk1oalkylovou , cykloalkylalky1ovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaral kýlovou) nebo skupinou -SCharylovou, výhodněji skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu 4ch1orfeny1ovou, 5-chTórpyridin-2-y1ovou, 4-benzy1oxyfeny1ovou,
4-( pyridi n-4-y1)met hoxyfeny1ovou, 2-feny1benzoxazol— 5—y1ovou, pyridin-4-y1ovou , 5-trif1uormethylpyridin-2-y1ovou, 4-kyanofenylovou, 5-nitropyridin-2-y1ovou, 5-brompyridin-2-ylovou, 4bifenyl aminokarbony1ovou, 4-fenoxyfenylaminokarbony1ovou, 4benzyloxyfeny1aminokarbony1ovou nebo 4-chlorfenylaminokarbonylovou, nejvýhodněji skupinu 4-chlorfenylovou, 4-benzy1oxyfenylovou, 5-chlorpyridin-2-ylovou, 4-kyanofeny1ovou, 4-chlorfenyl ami nokarbonyl ovou a 2-fenylbenzoxazol-5-ylovou skupinou (iii) R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří 1 ,2,3,6-tetrahydropyridinový kruh, který je popřípadě substituován arylovým nebo heteroarylovým kruhem, s výhodou skupinou fenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 4f1uorfenylovou, 4-methylfeny1ovou, 4-f1uor-3-methylfeny 1ovou, 4-chlor-3-trif1uormethylfeny1ovou, 4-methoxyfenylovou , 3-
ch1or-4-f1uorfeny1ovou , 5-chlořindol-3-ylovou, 5-f1uorindol-3ylovou, nebo 3,4-dif1uorfeny1ovou, nejvýhodněji skupinou 4chlorfenylovou, 4-f1uorfeny1ovou, 4-f1uor-3-methy1fenylovou,
3-chloi—4-f1uorfeny1ovou.
S výhodou ke piperidinový kruh, piperazinový kruh nebo
I, 2,3,6-tetrahydropyridi nový kruh substituován v poloze 4.
II. Karboxylové kyseliny: sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R10 hydroxylovou skupinu
Z této skupiny jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená:
R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkýlovou, výhodně skupinu alkylovou, arylovou, nebo heteroal kýlovou ještě výhodněji atom vodíku, skupinu 2-propylovou, terc.-butylovou, 1-hydroxyethy1ovou, terč.-butoxymethylovou, 2,2—dimethylpropylovou, 2-methylpropylovou, 1-methylpropylovou, propylovou, benzylovou, fenylovou, 4-f1uorfeny1ovou, cyklohexylovou, (J-met hy1-1-met hy11 h i o)et hy1ovou, feny11 h i omethylovou, benzylthiomethylovou, thiofen-2-ylthiomethylovou, pyridin-2-ylthi omet hylovou, 4-(benzyloxykarbony!amino)butylονου nebo benzyloxymethylovou a zcela především atom vodíku skupinu methylovou nebo 2-propy1ovou,
R2 atom vodíku a
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaralkýlovou nebo heteroalkylovou, s výhodou atom vodíku, skupinu benzylovou, Ν,Ν-dimethylaminoethylovou nebo pyridin-3-ylmethylovou, nejvýhodněji atom vodíku, skupinu benzylovou nebo pyridin-3-ylmethylovou za podmínky, že všechny symboly R1 , R2 a R3 nezamenají atom vodíku.
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, jejichž prostorové uspořádání skupin na atomu uhlíku, ke ktrému jsou vázány skupiny R1 a R2, je podle obr. 1
β 9 β e e 99 «
R3
I
Ν-.
-ν:
.R20
S-^'^r21 V ζ*\ ” fa1 θ2 obr. 1
Jinou výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde tvoří R1 a R2 spolu s atomy uhlíku, na které jsou vázány, skupinu karbocyklickou nebo heterocyk1 ickou, s výhodou karbocyklickou, přičemž kruh obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku, výhodněji 5 nebo 6 atomů uhlíku, nebo heterocyklickou s 6 atomy v kruhu obsahujícím jediný atom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, s atomem uhlíku, na který jsou vázány skupiny R1 a R2, v poloze 4 heterocyklu, nejvýhodněji skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo piper idinoskupinu, přičemž atom dusíku piper idinoskupiny je popřípadě substituován acyiovou skupinou, skupinou -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu) nebo -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cyjqloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou) a R3 skupinu shora charakterizovanou, s výhodou atom vodíku,
Ještě další výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a R1 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí heterocykloaminoskupinu, s výhodou heterocykloaminoskupinu s 6 atomy v kruhu a popřípadě obsahující další heteroatom ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku nebo skupinu S(0)n (kde znamená n celé číslo 0 až 2) s výhodou v polo ze 4 s atomem dusíku, na který je R3 vázán v poloze 1 heterocykloaminoskupiny. Jakožto výhodné heterocykloaminoskupiny, vytvářené skupinami R3 a R1, se příkladně a bez záměru na jakémkoliv omezení uvádějí pipeřídinoskupina, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, thiomorfolino-1-oxidová skupina, thiomorfolino-1,1-dioxidová skupina, 2,2-dimethylthiomorfoli-
c · é β 6 6Φ1·· • · · · · · · • · « · · ······ noskupina, nebo piperazinoskupina, přičemž je piperazinový kruh popřípadě substituován, s výhodou na atomu dusíku v poloze 4 skupinou alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylalkylovou, acylovou, - ( al kylen)COORa (kde znamená Ra alkylovou skupinu), nebo -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubst i t uovanou aminoskupinu, nebo disubstituovanou aminoskupinu), -CONR’R’’ nebo (alky1en )CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou) s výhodou skupinu acylovou nebo halogenalkylovou, -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, nebo disubstituoyanou aminoskupinu) nebo -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’ ’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cyk1oalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkýlovou), výhodněji skupinu acetylovou, formylovou, 2,2,2-trif1uorethylovou, aminokarbonylovou, N,N-dimethylaminokarbony1ovou, 2,4-dif1uorfeny1aminokarbony1ovou, N,N-dimethylaminosu!fonylovou, bis(N,N-di methy1aminofosfory1ovou), —morfoii'n^4--yTkěrrboriyi ó\7ólT,~~ morfol i n-4-yl sul fonylovou , nebo 1,4-pyrazin-2-ylkarbonylovou skupinu. S výhodou znamená R2 atom vodíku.
Ze shora uvedených výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště výhodnými sloučeniny, jejichž prostorové uspořádání skupin na atomu uhlíku, ke ktrému jsou vázány skupiny R1 a R2, vykazuje stereochemii (R).
Ze shora uvedených výhodných a výhodnějších skupin R1 , R2 a R3, včetně výhodnějších podskupin, jsou ještě výhodnějšími sloučeninami se vzájemnou kombinací skupin, přičemž znamená (i )
R20 atom vodíku, skupinu alkylovou, zvláště atom vodíku nebo skupinu methylovou a nejvýhodněji skupinu methylovou
β © e
• · ·· © »' · · • · · · • · · · · · ·
R21 skupinu arylovou, aralkylovou nebo heteroaralkýlovou, zvláště skupinu benzylovou, 4-bifenylmethylovou, 3-(4~bifenyl)propylovou nebo 2-fenylethylovou a především skupinu benzylovou, 4-bifeny1 methylovou nebo pyridin-3-yl-methylovou;
(ii )
R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří heterocyk1oaminoskupinu substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinou, výhodněji R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří piperidinoskupinu nebo piperazinoskupinu, které jsou substituovány v poloze 4 skupinou arylovou nebo heteroary1ovou, přičemž nejvýhodněji je piper idinoskupina popřípadě substituována skupinou 4-chlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-f1uorfenylovou, 4-methylfenylovou,
4-f1uor-3-met hy1fenylovou, 4-chlor-3-trifluormet hylfenylovou, 4-methoxyfeny1ovou, 3-chloi—4-f1uorfeny1ovou, 3,4-dif1uorfenylovou, 4-(pyridin-4-y1 methoxy)feny1ovou, 4-(pyridin-3-ylmethoxy)fenylovou, 5-ch1orpyridin-2-y1ovou, 5-chlorpyridin-2-yloxyskupinou, skupinou 6-f1uorbenzisothiazol-3-y1ovou, 6-chlorindol-3-ylovou, 5-ch1orindol-1-y1ovou , 5-f1uorindol-3-y1ovou, 4,5, 6,7-t et raf 1 uor i ndol — 3—y 1 dvou nebo 6-f 1 uor i ndol -3-yl ovou , nejvýhodněji skupinou 4-ch1orfeny1ovou, 4-f1uorfeny1ovou, 5chlorpyridin-2-yloxyskupinou, 6-fluorbenzi sot h i azol-3-y1ovou, 4-( pyridin-4-y1 methy1oxy)feny1ovou nebo 6-f1uorbenzisothiazol3-ylovou skupinou; a piperazinoskupina je popřípadě substituována skupinou 4-chlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-f1uorfeny1ovou, 4-methylfenylovou, 4-f1uor-3-methylfeny1ovou, 4-chlor-3-trifluormethylfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 3,4-dif 1 uorfenylovou, 4-(pyridin-4-ylmethoxy)fenylovou, 4-(pyridin3-ylmethyloxy)fenylovou, 5-chlorpyridin-2-ylovou, 6-fluorbenzisothiazol-3-ylovou, 6-chlorindol-3-ylovou, 5-chlorindol-1-ylovou, 5-f1uorindol-3-ylovou, 4,5,6,7-tetraf 1 uorindol-3-ylovou nebo 6-f1uorindol-3-ylovou, nejvýhodněji skupinou 4-chlorfenylovou, 4-f1uorfenylovou, 6-fluorbenzisothiazol-3-ylovou, 4(pyridin-4-ylmethyloxy)fenylovou nebo 6-f1uorbenzisothiazol-3-
Β ΒΒ BB
9 B ·» · * Β Β · B
ylovou skupinou;
iii )
R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří 1 , 2,3,6-tetrahydropyridinový kruh, který je s výhodou substituován v poloze 4 arylovým nebo heteroarylovým kruhem, s výhodou skupinou 4-chlorfeny1ovou, 4-bromfenylovou, 4-f1uorfeny1ovou, 4-methylfeny 1ovou, 4-fluoi—3-methylfenylovou, 4-chlor-3trif1uormethylfeny 1ovou, 4-methoxyfeny1ovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 3,4-dif1uorfeny1ovou, 4-(pyridin-4-ylmethyloxy)fenylovou, 4-(pyridin-3-yImethy1oxy)feny1ovou, 5-chlorpyridin-2.ylovou, 6-f1uorbenzisothiazol-3-y1ovou, 6-chlorindol-3-ylovou,
5-chlorindol-1-ylovou nebo 6-fluorindol-3-ylovou, nejvýhodněji skupinou 4-chlorfenylovou, 4-f1uorfeny1ovou, 4-f1uor-3-methylfenylovou skupinou; nebo iv)
R20 a R2 1 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří het erocyk1oami noskupi nu, kt erá j e kondenzována na cykloalkylονου , arylovou nebo heteroary1ovou skupinu.
Výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a R2 atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkýlovou; R3 skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou nebo heteroalkýlovou; a R21 skupinu arylovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou. S výhodou znamená R1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu; a R3 aralkylovou nebo heteroaralkylovou skupinu a nejvýhodněji znamená R1 atom vodíku, methylovou nebo 2-propylovou skupinu; R3 skupinu benzylovou nebo 2-fenylethylovou; R20 atom vodíku nebo skupinu methylovou; a R21 skupinu benzylovou nebo pyridin-3-ylmethylovou.
Jakožto příkladné obuvláště výhodné sloučeniny se uvádějí: N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-1-sulfonyl].-WTF
ami no}-3-met hy1but yrami d,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfony 1] ami no}-3-met hylbut yrami d,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfenoxy)pi per i di n-1-sulfonyl]ami no}-3-met hylbutyramid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chlorfeny1)pi peraz i n-1 - su1fony1]amino}-3~methylbutyramid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-benzyloxyfenyl)piperazin-1-sulfonyl}aminó}-3-methylbutyramid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfony 1]ami no}-3-met hy1but yrami d,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(2-fenylbenzoxazol-5-yl )piperazin-1-sulfony 1]amino}-3-methylbutyramid,
N-hydroxy-1-[4-(fenoxy)pi per i di n-1 - su1fony1}pi per i d i n-2-(RS )karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(fenylthio)piperidin-1-su1fonyl]piperidin-2(RS )-karboxamid,
- N-hydroxy-1~[4-(pyridin-4-ylthio)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamid, ____________. N-hydroxy-1 -[-4= U4-cbToťfěnyTypipřerazil·»-1 -su 1 fony 1 }pi per i d i n-2(RS )-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(6-chlorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]pi per i d i n-2-(RS)-karboxami d,
N-hydroxy-1 - [4- (5-f 1 uor i ndol -3-y 1 )pi per i di,n-1 - sul f ony 1 ] piperidin-2-(RS)-karboxamid,
N-hydroxy-4-acet yl-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin—1-sulfonyl]piperazin-2-(RS )-karboxamid,
N-hydroxy-2-(R)-3-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1sulfonyl}amino}-3-methylvaleramid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyri di n-2-yloxy)pi peridi n-1 sulfonyl]ami no}-4-met hylvaleramid,
N-hydroxy-2-(R)-3-(S)-{[4-(6-chlorpyridin-2-yloxy)pi peridin-1su1fonyl]ami no}-3-met hylvaleramid,
β β ěě » ·
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(6-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1sulfonyl]amino}-4,4-dimethylvaleramid,
N-hydroxy-1-[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(5-chlori ndol-3-yl)pi per i di n-1-sulfonyl Jpiper idin-2-(RS)-karboxamid ,
N-hydroxy-1-[4-(5-chlorbenzotriazol-1-y1)piperidin-1-sulfonyl]piper idin-2-(RS)-karboxamid,
N-hydróxy-4-acetyl-1-[4-(6-methylindol-3-yl )piperidin-1sulfonyl]pi perazi n-2-(RS)-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-4formy1piperazin-2-(RS)-karboxamid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-4-valéramid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-c'nlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]~ amino}-4-methylval éramid,
N-hyd roxy-2-(R)-{[4-(4-kyanofenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}3-methylbutyramid,
N- hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chTorfenylaminokarbony!)piperaz i n-1- __
---------su l-f-ony-1-] ami nO-}^ 3=m^rbyTbTTťýrámi d ,
N-hydroxy-2-(R)~{[4~(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}valérami d,
N-hydroxy-1-[4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]pi per idin-2-(RS)-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl ]-4-(N,Ndimethylaminokarbonyl)piperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-4-(N,N-d i met hylami nokarbony1)-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazi n-2-(R)-karboxami d ,
N-hyd roxy-4-(N,N-di met hylami nosu 1fonyl)-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazi n-2-(R)-karboxami d,
N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(N,Ndimethylami nosu!fonyl)pi perazin-2-(R)-karboxami d,
N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(1,4• ·
pyrazin-2-ylkarbonyl)piperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(5-kyani ndol-3-yl)pi peri di n-1-sulfonyl]-4-(morfoli n-4-y1 karbony 1)piperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(5-kyan indol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]pi per i di n-2-(R)-karboxami d,
N-hydroxy-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3~yl)piperidin-1-sulfony1]pi per i di n-2-(R)-karboxymi d,
N-hydroxy-2-(R)-(4-fluorfenyl)-2-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6tetráhydropyridin-1-sulfonyl]amino]acetamid,
N-hydroxy-1-[4-(4-f1uorfeny 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1~sulfonyl]piperidin-2(R)-karboxami d,
N-hydroxy-1-[4-(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1sulfonyl]-4-(2,2,2-trifluorethylpiperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(4-f1uorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(2,2,2trifluorethylpiperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(4-f1uorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-(morfoli n-4-yl karbony 1 )pi peraz i n-2-( R)-karboxami d , ___N-hydroxy-1-[4-( 4=f Ťo orf ený 1 )ρTpěrTď in-1-sulfonyl]-4-(morfo1 i n-4-ylsulfonyl)piperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-1-(4-(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1sulfonyl]-4-(morfolin-4-ylsulfonyl)piperazin-2-(R)-karboxami d,
N-hydroxy-4-(N,N-dimethylaminosu!fonyl)-1 -[4-(4-f 1 uorfenyl)piperídin-1-su1fonyl]pi perazi n-2-(R)-karboxami d,
N-hydroxy-4-(N,N-di met hylami nosu!fonyl)-1-[4-(4-f1uorf eny 1)-1,2,3,6-t et rahydropyri di n-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)karboxami d,
N-hydroxy-4-[bi s(N,N-dimet hylaminofosforyl)]-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-t et rahydropyri di n-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)karboxami d,
N-hydroxy-4-[bi s(N,N-di met hylami nofosfory1)]-1- [4-(4-f1uorfenyl)piperidin-1-sulfonyl] pi perazi n-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-4-(N,N-dimethylami nokarbony1)-1-[4-(4-f1uorfenyl)-1,x_3_9_=_ • * »· 9 6 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9
999 99 99 999 999 βύΓ“ίΓ'ι”’: 999^999 ~~~ ··
2,3,6-t et rahydropyri di n-1-su1fony 1]pi peraz i n-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-4-(2,4-di f1uorfeny1aminokarbony1)-1 -[4-(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyperidin-1-sulfonyl]piperazin-2(R)-karboxamid,
N-hydroxy-4-(N,N-dimethylaminokarbony1)-1 -[4-(4-f1uorfeny1)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-4-(N,N-di met hylami nokarbony1)-1-[4-(4-fluorfenyl)-3oxopiperazin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-4-(N,N-di methylami nokarbony!)-1-[4-(4-fluorfenyl)-3oxopiperidin-1-sulfonyl]piperazi n-2-(R)-karboxamid,
N-hyd roxy-4-(N ,N-d i met hylami nokarbony1)-1-[4-(4-f1uorfenyl)-5hyd roxy-1,2,3,6-tetrahydropiperidin-2-(R)-karboxamid,
2-[benzyl-(benzylmethylami nosu 1fony 1)ami no]oct ová kyselina, 2-(R)-{benzy1 -[(4-bí fenylmet hy1)met hy1ami nosu!fonyl)]ami no}-3methylmáselná kyselina,
2-(R)-{[4-(4-chlorfenyl )piperidin-1-sulfonyl)]ami no}propi onová kysel i na,
2-(R)-{[4-(5-chlorpyri di n-2-y1oxy)pi per i di n-1 -sulfonyl)]_______amino}-3-met hylmáselná kysel i na,
-[4-(6-f1uorbenz i sothiazol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxylová kyselina,
1-[4-(6-chlorihdol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)karboxylová kyselina,
1- [4-(6-chlorfenyl)piperidin-1-sulfony1]-4-(N,N-di met hylami nokarbony 1 )pi perazi n-2-(R)-karboxy 1ová kyselina,
4-(N,N-di met hylami nokarbony1)-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1su1fony1]piperazin-2-(R)-karboxylová kyselina,
2- (R)-{[4-(4-chlorfenyl)pi perazin-1-sulfony1]amino}propi onová kysel i na,
2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)piperazin~1-sulfonyl]ami no}octová kysel i na,
2-(R)-{[4-(4-chlorfeny1)piperazin-1-sulfonyl]ami no}octová kyselina,
2-(R)-{[4-(pyridin-4-ylmethyloxyfenyl )pi perazi n-1-sulfonyl]-
amino}3-methylmáselná kyselina,
6-benzyloxykarbony 1amino-2-(R)-{[4-(5-chlorfenyl)piperazin-1sulfonyl}aminojhexanová kyselina,
2~(R)-{[4-(4-fluorfenyl )-1, 2,3,6-t et rahyd ropyr i di n-1sulfonyl]ami no}-3-met hylmáselná kyselina,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyramid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-t etrahydropyridin1-sulfonyl}ami no}-3,3-dimet hylbut yrami d,
-[4-(4-f1uor-3-met hylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1sulfonyl}pi peri di n-2-(R)-karboxylová kysel i na,
-[4-(3-chlor-4-f1uorfeny1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1su1fonyl}piperidin-2-(R)-karboxylová kysel i na,
1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahyd ropyri din-1-sulfonyl}-4(N,N-dimethylami nokarbony1)piperazin-2-(R)-karboxylová kysel i na,
1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4(N,N-dimethylaminosulfonyl)piperazin-2-(R)-karboxylová kyselina,
N-hydroxy-1-[1,2,3,4-tet rahydt ο-β-karbolin-2-sulfonyl}pi per i di n-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-4-(N,N-dimet hy lami nokarbony1)-1-[7-f1uor-1,2,3,4t et rahydro-p-karbolin-2-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxami d,
N-hydroxy-4-ami nokarbony1-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(5-f1uorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl }-4formy1piperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-4-acet yl-1-[4-(5-f1uorindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-4-(N,N-di met hylami nokarbony1)-1-[4-(5-f1uori ndol-3yl)piperidin-1-sulfonyl]pi perazi n-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-4-t erc.-butylami nokarbony1-1-[4-(5-f1uori ndol -3yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazi n-2-(R)-karboxami d,
N-hydroxy-1-[4-(4-f1uor-3-met hylfenyl)-1,2,3,6-tet rahydropyridin-1-sulfonyl]piperi di n-2-(R)-karboxami d,
'«rt;
·· eí • ♦ · · • · · · • · · e · · · • Φ φφ
N-hydroxy-1-[4-(4-chlorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1sulfonyl]-4-N,N-dimethylaminokarbony!)piperazin-2-(R)-karboxami d,
N-hydroxy-N-met hyl-4-(N,N-di met hylaminokarbonyl)-1 -[4-(4f1uorfeny1)-1,2,3,6-tet rahydropyri di n-1 -sul feny!]pi peraz i n2- (R )-karboxami d,
N-hydroxy-1-[4-(5-kyanindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]-4(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-2-(R)-karboxami d,
Jakožto další jiné výhodné sloučeniny se uvádějí:
N-hydroxy-1—[4—(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1sulfonyl]-4-(morfolin-4-ylkarbony!)piperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(4-f1uorfeny1)-1, 2,3,6-t etrahydropyri di n-1 sulfonyl]-4~(terc.-butoxykarbonyl)piperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfeny1)-1 ,2,3,6-t et rahydropyri di n1-sulfonyl]amino}-2-cyklohexylacetamid,
N-hydroxy-2-(R)-{(pyri di n-3-ylmethy1)-[4-(4-fluorfenyl)1,2,3,6-t et rahydropyr ýd i n-1 - sulfonyl]ami no)-2-(4-f1uor-— — fenyl)acet amid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin1-sulfonyl]amino}-3-(S)-hydroxybutyramid,
N-hydroxy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin1-sulfonyl]-4-(S)-hydroxypiperidin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)~1,2,3,6-tetrahydropyridin1- sulfonyl]ami no}—2—(4-hydroxyfenyl)acet amid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfenyl)piperidin-1-su1fonyl]amino]2- (4-hydroxyfenyl)acetamid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tet rahydropyri d i n1-su1fonyl]ami no]-4-methylval érami d,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-t et rahydropyri di n1-sulfonyl]ami no)-3-fenylpropi onami d,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tet rahydropyri di n1-sulfonyl]ami no}-3-(4-hydroxyfenyl)propionamid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfeny1)-1 ,2,3,6-t et rahydropyri di n-
1-su1fonyl]ami no}-3-(S)-methylval érami d,
N-hydroxy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1, 2,3,6-tetrahydropyridin1-sulfony 1]-4-N-met hylami nokarbony1)pi perazi n-2-(R)karboxami d,
N-hyd roxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-t et rahydropyri di n1-sulfonyl]amino}valeramid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfeny1)-1,2,3,6-t et rahydropyridin1-su1fonyl]ami no}-4~pent enami d,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-t et rahydropyri di n1-sulfony1]ami no}-3-(t hi en-2-y1)propionami d,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfeny1)-1,2,3,6-tet rahydropyri di n1-sulfonyl]amino}-4-methylthiobutyramid,
N-hydroxy-2-(R)-([4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin1-sulfonyl]amino}-3-terc.-butoxypropi onamid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfeny1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin1-sulfony 1]ami no}-3-benzy1oxypropi onami d,
N-hyd roxy-1-[6-f1uor-1,2,3,4-tet rahydro-p-karboli n-2-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxylová kyselina,
N-hydroxy-2-(R)-{[1,2,3,4-tet rahydro-p-karbolin-2-sulfonyl]aminojpropionováj^ysel ina,-----------.--------------------------—Ň-hydroxy-2-(R)-{(pyri di n-2-ylmethy1)-[1,2,3,4-t et rahydro-pkarbol in-2-sulfonyl]aminojpropionová kyselina,
N-hydroxy-2-(R)-{[4—(4-f1uorfeny1)-1,2,3,6-tet rahydropyri din-1-sulfony1]amino}-4-methy1 valerová kyselina,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]ami no}-3-(R)-methylval érami d.
Representativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce (ve sloupci charakterizujícím NR2OR21 znamená + sůl; v předposledním sloupci, kde jsou uvedeny teploty tání ve °C, avšak znamená ++ bouřlivý var, +++ teplotu za rozkladu a o skutečnost, že sloučeninou je kapalina; v celé tabulce v pojmenování skupin ph znamená f.
O
I. Sloučeni ny R1 1 a R12 = μ obecného vzorce I, kde R2 = H, R1° = NRi 10R12 a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam
| GPD # | Stereo- chemíé' | R1 | R3 | \TD20D2l . -NR R = hetero- cvkoamino | ' °C | Hmot. spekt. |
| 1 | 2(2?) | 2-propyl | benzyl | piperidino | 80,6-85,7 | 370 M+H |
| 2 | H | benzyl | morpholino | 329 M+ | ||
| 3 | H | benzyl | 4-methoxy- piperidino | 357 M+ | ||
| 4 | H | benzyl | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 75,6-76,9 | 439 M+H | |
| 5 | H | benzyl | 4-chloropiperidino | 362 M+H | ||
| 6 | H | benzyl | 4-phenoxy- piperidino | 420 M+H | ||
| 7 | H | pyridin-3— ylmethyl | 4-(4-chlorophenyl)piperazino. TFA1 | 159,2- 159j5 | ||
| 440 M+H | ||||||
| 8 | H | H | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 151,3- 152,1 | 348 M+ | |
| 9 | H | benzyl | 4-(4-trifluoro- methylphenyl)- piperazino | 49,7-51,4 | 472 M+ | |
| 10 | H | benzyl | 4-phenylpiperazino. tfa ' | 45.1-72.9 ř 1 | 405 M+H | |
| 11 | H | benzyl | 4-(4-methoxyphenyl)piperazino. TFA* . | 46,4-67,5 | 435 M+H | |
| 12 | H | benzyl | 4-(4-fluoro- phenyl)piperazino. TFA* | 126,7- 127,3 | 422 M+ |
^zLA
| 13 | H | benzyl | 4-(pyridin-4- yl)piperazino | 87,5- 122,5 | 405 M+ | |
| 14 | 2(7?) | methyl | benzyl | 4-(4-chIorophenyl)- piperazino | 76,7-79,8 | 453 M+H |
| 15 J | H | methyl | 4-(4-chlorophenyl)piperazino. TFA * salt | 141,2- 143.2 | 363 M+H | |
| 16 | H | 2-methoxy- ethyl | 4-(4-chlorophenyl)piperazino. TFA* | 54,1-57,7 | 406 M+ | |
| 17 | H | benzyl | 4-(4-methylphenyl)piperazino. TFAÍ . | 130,2- 131,1 | 419 M+H | |
| 18 | H | benzyl | 4-cyklopentylpiperazino. TFA’*' | 156,2- 156,8 | 397 M+H | |
| 19 | H | benzyl | 4-(4-chloro- phenoxy)piperidino | 39-47,7 | 454 M+H | |
| 20 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-chIorophenyl)- piperazino | 143 | 362 M+ |
| .21 | 2(7?) - | methyl------- | H | 4-(4-chlorophenyI)- 4* piperazino.TFA | 99-101 | 363 M+H |
| 22 | 2(5) | methyl | H | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 363,1 M+H | |
| 23 | 2(7?5) | methyl | H | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 75 | 363,2 M+H |
| 24 | H | pyridin-3- ylmethyl | 4-phenoxy- piperidino.TFA | 127,5- 128,9 | 421 M+H | |
| 25 | H | H | 4-(4-fluorophenyl)- + piperazino.TFA ?. | 51-54 | 333 M+H | |
| 26 | H | H | 4-phenylpiperazino. TFA* ' | 123,1- 126,1 | 315 M+H | |
| 27 | H | H | 4-(4-methoxy- phenyl)piperazino .TFA*..'. | 119,4- 120,9 | 343 ΜΗ |
·· ·· ; « e e > 9 9 9 » · · · ·
9
9 9 9 ··>-♦»·
99
9 9 9 β 9 ·
999 999
9
| 28 | H | H | 4-(4-methyl- phenyl)- •í- piperazino.TFA. | 62-76 | 329 M+H | |
| 29 | H | H | 4-(4-trifluoro- methylphenyl)- piperazino | 144-145 | 383 M+H | |
| 30 | H | H | Zl-nViAnr>V5/_ . r**w**vzxj piperidino | i 1 n i i a 1 | M+H | |
| 31 | H | H | 4-(4-ethoxy- phenyl)pip>era- zino.TFA. | 56-61 5 | 359 M+H | |
| 32 | H | H | 4-(2-chloro- phenyl)piperazino | 165- 165,5 | 347 M-H | |
| 33 | H | H | 4-(3-chloro- phenyl)piperazino | 138,1- 138,6 | 348 M+ | |
| 34 | H | H | 4-(4-ni tropheny 1)piperazino | 358 M-H | ||
| 35 | H | H | 4-(4-benzyIoxy- phenyl)piperazino | 162 ++ | 419 M-H | |
| 36 | H | H | 4-(4-phenoxy- phenyl)piperazino | 131 + | 407 M+H | |
| 37~ | H | H | 4-(4-cyanophenyl)- piperazino | 155- 155,5 | 340 M+H | |
| 38 | H | H | 4-(4-biphenyl)- piperazino | 391.2 M+H | ||
| 39 | H | H | 4-(3-methoxy- phenyl)piperazino | 134,1- 134,9 | 345 M+H | |
| 40 | H | H | 4-(3-trifluoro- methylphenyl)- piperazino | 110,9 | 382 M+ | |
| 41 | 2(RS) | ethyl | H | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 376 M+ | |
| 42 | H | H | 4-(pyridin-2- yl)piperazino | 75,1 | 316 M+H |
• ·
| 43 | H | H | 4-[4-( 1,1,2,2- tetrafluoroethoxy- phenyl)-piperazino | 115- 117.1 1 | 429 M-H | |
| 44 | 2(RS) | «-butyl | H | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 156- 156,4 | 404 M+ |
| 45 | H | H | 4-(3-phenoxy- Dhenvl)uÍDerazino | 126,5 ** | 405 M-H | |
| 46 | H | H | 4-(3-benzyIoxy- phenyl)piperazino | 129-130 | 421 M+H | |
| 47 | H | H | 4-(pyrimidin-2- yl)piperazino | 144-145 | 316 M+ | |
| 48 | 2(R) | methyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 102 * r | 363 M+ |
| 49 | 2(2?) | methyl | H | 4-phenoxy- piperidino | 55-62 | 344.1 M+H |
| 50 | 2(2?) | 2-propyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 146,7- 147 | 392,1 M+H |
| 51 | 2(2?) | 2-propyl | H | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 154zl- 154,8 | 391,1 M+H |
| 52 | 2(2?) | rert-butyl | H | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 185-186 | 405 1 M+H |
| 53 | H | H | 4-(pyridin-3- yl)piperazino | 179,3- 179,6 | 316 M+H | |
| 54 | H | H | 4-(5-trifluoro- methylpyridin-2- yl)-piperazino | 145,2- 145,5 | 384 M+H | |
| 55 | 2(2?) | methyl | H | 4-(4-benzyloxy)- piperidino | 68-71 | 358,1 M+H |
| 56 | 2(2?) | methyl | H | 4-(3-phenylpropyl- oxy)piperidino | 89-93^5 | 386,1 M+H |
| 57 | 2(2?) | methyl | H | 4-(4-chloro- phenoxy)piperidino | 93-94 | 378,1 M+H |
| 58 | 2(2?) | methyl | H | 4-(5-trifluoro- methylpyridin-2- yl)-piperazino | 121;3- 121,7 | 398 M+H |
| 59 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(4-chloro- phenoxy)piperidino | 139,2- 139,6 | 406.1 M+H |
| 60 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(5-trifluoro- methylpyridin-2- yl)-piperazino | 158,3- 158,8 | 426,1 M+H |
| 61 | 2(7?) | rertj-butyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 218,4- 218,6 | 405 M+H |
| 62 | 2(7?) | (1-methyl- 1-methyl- thio)ethyl | H | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 158,5- 159,6 | |
| 63 | H | 3-phenyl- propyl | 4-(pyridin-2- yl)piperazino | 58-59,5 | 434,1 M+H | |
| 64 | H | 3-phenyl- propyl | 4-(pyridin-3- yl)piperazino | 64-65 | 434.1 M+H | |
| 65 | 2(7?) | methyl | H | 4-(benzylamino- jkarbonyl)piperidino | 85,9-87,9 | 385,1 M+H |
| 66 | 2(7?) | methyl | H | 4-[(4-chlorobenzyl- amino£arbonyl)- methyl]-piperidino | 86,6-88,3 | 433,2 M+H |
| 67 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 77,4-79,7 | 390 M+H |
| 68 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-chlorobenzyl- karbonyl)piperazino | 81,5-82,4 | 405^1 M+H |
| 69 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperazino | 107.9 + ** | 391,1 M+H |
| 70 | H | H | 4-(phenylamino)piperidino .TFA | 55,8-57,2 | 329 M+H | |
| 71 | 2(7?) | methyl | H | 4-(benzyl)- piperidino | 73 + * | 342,2 M+H |
| 73 | 2(7?) | methyl | H | 4-(3-chloro- phenoxy)piperidino | 90 + + | 378,1 M+H |
| 74 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(4-benzyloxy- phenyl)piperazino | 149-156 | 463 M+H |
1:48
• · ·
| 75 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(4-biphenyl)- piperazino | 150,5 | 433,2 M+H |
| 76 | 2(7?) | (1-methyl- 1-methyl- thio)ethyl | H | 4-(4-chloro- phenoxy)piperidino | 116.5- j 117,2 | |
| 77 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-chlorophenyl- fhiróni r»prídir»/-> Wlk/Wl AUlilV | 114 | 392 X |
| 78 | 2(7?) | 2-propyl | pyridin-3- ylmethyl | 4-(phenoxy)- piperidino | 128.9 ** / | 463,1 M+H |
| 79 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(phenoxy)- piperidino | 65,8 * * | 372,2 M+H |
| 80 | 2(7?) | H | 2-phenoxy- ethyl | 4-(pyridin-4- yl)piperazino | 436,1 M+H | |
| 81 | 2(7?S) | benzyloxy- methyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 82-89,7 | 470,1 M+H |
| 82 | 2(7?5) | phenyl- ethyl | methyl | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 145,9- 146,8 | 468,1 M+H |
| 83 | 2(7?) | 2-propyl | pyridin-3- ylmethyl | 4-(5-bromopyridin- 2-yl)piperazino | 527,1 M+H | |
| 84 | 2(7?) | 2-propyl | H | (4-benzyl-4- hydroxy)piperidino | 136,1- 139 | 386 M+H |
| 85 | 2(7?) | benzyl | H | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 167-168 | 439 M+H |
| 86 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-[4-(pyridin-3- ylmethyloxy)phenyl ]-piperazino | 177,5- 177,8 | 464,1 M+H |
| 87 | 2(7?) | methyl | H | 4-[l-(phenyl)- hydroxymethyl]- piperidino | 91,9-94,4 | 358 M+H |
| 88 | H | H | 4-(4-nitrophenyl- amino)piperidino | 374 M+H | ||
| 89 | H | 2-phenoxy- ethyl | 4-(pyridin-2- yl)piperazino | 134- 134,6 | 436,1 M+H | |
| 90 | 2(7?5) | benzyloxy- methyl | methyl | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 484,1 M+H |
• Β • · ~z_A9_=Β ·· BB
| 91 | 2(7?5) | 2-phenyl- ethyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 125,5- 128,1 | 454 M+H |
| 92 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4- (2-methylpyridin- 5- yloxy)piperidino | 77^ | 386 M+ |
| 93 | 2(7?) | phenyl- thiomethyl | H | 4-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 498 M+H | |
| 94 | 2(7?) | methyl | ethyl | 4-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 418 M+H | |
| 95 | H | H | 4-phenylpiperidino | 147,3- 147,6 | 314 M+H | |
| 96 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-{4-[(pyridin-4ylmethyloxy)phenyl]} -piperazino | 171,8- 172,1 | 464,1 M+H |
| 97 | 2(7?) | methyl | H | 4-benzoylpiperidino | 94,2- 102,9 | 356 M+H |
| 98 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-benzoyIpiperidino | .187,2- 187,6 | 383 M+ |
| 99 | 2(7?) | methyl | pyridin-3- ylmethyl | 4-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 481 M+H | |
| 100 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4- (5-chloropyridin^2-yloxy)piperidino— | 97-98,4 | 407 M+H----- |
| 101 | 2(7?) | phenyl- thiomethyl | H | 4-(4-bromo- phenoxy)piperidino | 530 M+H | |
| 102 | 2(7?) | benzyl- thiomethyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 86-86,7 | 486,1 M+H |
| 103 | 2(7?) | 4-hydroxy- benzyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 142 | 456,1 M+H |
| 104 | 2(7?) | 2-propyl | pyridin-3- ylmethyl | 4-(4-bromo- phenoxy)piperidino | 143-146 | 541 M+H |
| 105 | 2(7?) | 2-propyl | 3-(pyridin- 3-yl)propyl | 4-(4-bromo- phenoxy)piperidino | 569 M+H | |
| 106 | 2(7?) | phenyl- thiomethyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 472 M+H | |
| 107 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-fluoro- benzoyOpiperidino | 148,1- 148,4 | 374 M+H |
e e
| 108 | 2(RS) | 2-propenyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 59,8 | 390,1 M+H |
| 109 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(4-bromo- phenoxy)piperidino | 450,06 M+H | |
| 110 | 2(7?) | phenyl- thiomethyl | methyl | 4-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 512;1 M+H | |
| 111 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-{4-[(pyriain-2yl)methyloxy]phenyl} -piperazino | 124,2- 128,5 | 464 M+ |
| 112 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-methyI- benzoyl)piperidino | 172,4 ** | 370 M+H |
| 113 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-[4-(pyrídin-3- yl)phenoxy]- piperidino | 108,1- 131 | 449 M+H |
| 114 | 2(7?) | pyridin-2- ylthio- methyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 97,8 | 473.08 M+H |
| 115 | 2(7?) | methyl | 3-phenyl- propyl | 4-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 508 M+H | |
| 116 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-methoxybenzoyl)piperidino , | 184,5 | 386 M+H |
| 117 | 2(7?) | thiophen- 2-ylthio- methyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 92,5-94f5 | 478 M+H |
| 118 | 2(7?) | methyl | 2-N,N- dimethyl- amino-ethyl | 4-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 461 M+H | |
| 119 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-ehloro- phenylsulfonyl)- piperazino | 180,5- 180,9 | 427 M+H |
| 120 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(benzthiazol-2- yl)piperazino | 146-148 | 414.1 M+H |
| 121 | 2(7?) | benzylthio- methyl | methyl | 4-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 526 M+H |
• · β « « · · · · · • · β e β e ·· ··· • · · · · · ··· • · ··· · · · · ··· ··
| 122 | 2(7?) | 2-propyl | methyl | 4-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 68,9 | |
| 123 | 2(7?) | 2-propyl | methyl | 4-(benzoxazol-2- yl)piperidino | 78,5-80 | 411 M+H |
| 124 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(benzoxazol-2- yl)piperazino | 175,2- 176,3 | 398 M+H |
| 125 | 2(5) | methyl | H | 4-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 201,2- 201,8 | |
| 126 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-[4-(imidazol-l- yl)phenoxy)- piperidino | 89.,2 + | 438,1 M+H |
| 127 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-chlorophenyl)- 4-hydroxy- piperidino | 75-77,5 | 378 M+H |
| 128 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(chtinolin-6- yloxy)piperidino | 112-142 | 423,1 1 M+H |
| 129 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-phenylpiperidino | 154,9- 155,1 | 356,1 M+H |
| 130 | 2(7?) | methyl | H | 4-(benzoxazol-2- yl)piperidino | 136 | 369?1 M+H |
| 131 | 2(7?)_ | 2-propyl | H | 4-(benzimidazol-2- . yl)piperidino | 143,7 | 396,1------ M+H |
| 132 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-fluoro- phenylamjnofcLr- bonyl)-piperidino | 104,4- 110(4 | 389,1 M+H |
| 133 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-[4-phenyl- imidazol-2- yljpiperidino | 141- 142,3 | 422 M+H |
| 134 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 181- 182,5 | 418 M+H |
| 135 | 2(7?) | methyl | H | 4-phenylpiperidino | 147,9- 148,3 | 328 M+H |
| 136 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-[5-phenylthiazol- 2-yl]piperidino | 120- 122,1 | 439 M+H |
| 137 | 2(7?) | tórř-butyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino | 235- 235,2 | 405 M+H |
| 138 | 2(2?) | 2-propyl | H | 4-(benzoxazol-2- yl)piperidino | 107- 109,5 | 397.2 ) M+H |
| 139 | 2(2?) | methyl | H | 4-(2,3,4,5,6- pentamethylbenzoy I)-piperidino | 128-132 | 426,2 M+H |
| 140 | 2(2?) | benzylthio methyl | H | 4-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 512 M+H | |
| 141 | 2(2?) | methyl | H | 4-(5-fluoroindol-3- yl)piperidino | 384 M+H | |
| 142 | 2(2?) | methyl | H | 4-(6-fluorobenz- isoxazol-3-yl)- píperidino | 387 M+H | |
| 143 | 2(2?) | methyl | H | 4-(4-chloro- benzoyloxime)- piperidino | 109,3- 131,3 | 405 M+H |
| 144 | 2(2?) | methyl | H | 4-( 1 -benzimidazol2-one)piperidino · | 384 M+H | |
| 145 | 2(2?) | methyl | H | 4-(2,4-difluorobenzoyl)pipending. | 392.1 .M+H | |
| 146 | 2(2?) | methyl | H | 4-(4-chlorophenyi- sulfonyl)piperidino | 158- 158,3 | |
| 147 | 2(2?) | methyl | H | 4-{[2-(4-chloropheny 1)-1,3- dioxolan-2- yl]} piperidino | 154,9- 155,4 | 434 M+H |
| 148 | 2(2?) | methyl | H | 4-[4-(phenoxy)- benzoyl]piperidino | 202-205 | 448 M+H |
| 149 | 2(2?) | methyl | H | 4-(3-chloro- benzoyl)piperidino | 390,4 M+H | |
| 150 | 2(2?) | methyl | H | 4-(4-fluoro-3- methylbenzoyl)- piperidino | 388,2 M+H |
I
| 151 | 2(/?) | methyl | H | 4-(4-trifluoro- methylbenzoyl)- piperidino | 424,2 M+H | |
| 152 | 2(/?) | methyl | H | 4-(3-methyl- benzoyl)piperidino | 115-116 | 370 M+H |
| 153 | 2(/?5) | 3-phenyl- propyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yI)piperazino | 123,3- » /1 A | 468 M+H |
| 154 | 2(/2) | methyl | H | 4- (benzimidazol-2yDpiperazino | 108 | 369 M+H |
| 155 | 2(/2) | methyl | H | 4-[l-(4-chloro- phenyl)hydroxy- methylj-piperidino | 101.3- 103,6 | 392 M+H |
| 156 | 2(/2) | methyl | H | 4-(thiophen-2-yl- fc(arbonyl)piperidino | 107,ΙΙ 07,9 | 362 M+H |
| 157 | 2(/?) | methyl | H | 4-(benzothióphen2-ylcarbonyl)- . piperidino | 100,1- 111,1 | 412 M+H |
| 158 | 2(/2) | methyl | H | 4-[(4-chloro-3- trifluoromethyl- benzoyl)-piperidino | 95,5-98 | 458/ M+H |
| 159 | 2(/2) | methyl | H | 4-{[methyI-(4- | 420,2 | |
| M+H | ||||||
| chlorophenyl)]- amino-karbonyl}- piperazino | ||||||
| 160 | 2(/?) | methyl | H | 4-(4-í^rfrbutyl- benzoyl)piperidino | 79-84 | 412 M+H |
| 161 | 2(/2) | methyl | H | 4-(2-methyl- benzoyl)piperidino | 75-79 | 370 M+H |
| 162 | 2(2?) | methyl | H | 4-(4-phenyl- benzoyl)piperidino | 100 * + | 432 M+H |
| 163 | 2(R) | methyl | H | 4-(benzothiophen- 3-yl)piperidino | 384 M+H | |
| 164 | 2(2?) | methyl | H | 4-(morpholin-4-yl- karbonyl)piperidino | 88.5-93.5 | 365 M+H |
i
| 165 | 2(7?) | methyl | H | 4-(6-chloroindol-3- yl)piperidino | 95 + ή o 115.' | 401 M+H |
| 166 | 2(7?) | methyl | H | 4-(5-methyIindol-3yl)piperidino | 105 15θ | 381 M+H |
| 167 | 2(7?) | methyl | H | 4-(6-methyiindoI-3 ybpiperidino | 115-124 | 381,1 M+H |
| 168 | 2(7?) | methyl | H | 4-(5-fluoro-l- methylindol-3-yl)- piperidino | 399 M+H | |
| 169 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-methylsul- fonylbenzoyl)- piperidino | 88 *+ | 434 M+H |
| 170 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(2-phenyl- benzoxazoI-5-yl)- piperazino | 165,7- 166 | 474 M+H |
| 171 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-chloro- methylthiobenzoyl)- piperidino | 95 | 436 M+H |
| 172 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-methylthio-____ | 402 | |
| ------, | benzoyl)piperidino | M+H | ||||
| 173 | 2(7?) | methyl | H | 4-(benzylŘarbonyl). piperidino | 61-65 | 370,1 M+H |
| 174 | 2(7?) | methyl | H | 4-(pyridin-2-yl- terbonyl)piperidino .HC* | 155 | 357 M+H |
| 175 | 2(7?) | methyl | H | 4-(pyridin-3ylcarbonyl)piperidino. HCl | 137-147 | 357,12 M+H |
| 176 | 2(7?) | methyl | H | 4-(indoI-3- yl)piperidino | 163,3- 164,1 | 367,.2 M+H |
| 177 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-chloro- phenylamino^ar- bonyl)-piperazino | 406,09 M+H |
-55.
♦ · íí ► · e e > e c t
• · · ··
| 178 | 2(2?) | terr-butyl | H | 4-(5-bromopyridin- 2-yl)piperazino | 144- 146,5 | 452 M+H |
| 179 | 2(2?) | 2-propyl | H | 4-(4-fluoro- phenoxy)piperidino | 74,3-75,3 | 390 M+H |
| 180 | 2(2?) | methyl | H | 3-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 89-93,5 | 390 M+H |
| 181 | 2(2?) | methyl | H | 4-(pyndin-4-yikarbony 1 )piperidino .HCl . | . + ΐ 103 | 357,12 M+H |
| 182 | H | H | 4-phenylpiperidino | 160-162 | 378,1 M+H | |
| 183 | 2(2?) | 2-propyl | H | 4-(6-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino | 81-96 | 407,1 M+H |
| 184 | 2(2?) | methyl | H | 4-(naphth-2- yl)piperidino | 160-162 | 378^1 M+H |
| 185 | 2(2?) | 2-propyl | H | 4-(4-chlorophenyl)- piperidino | 154,3- 154,8 | 389 M+ |
| 186 | 2(2?) | fórf;butyl | H | 4-[5-(thiophen-2- yl)pyridin-2-yl]- piperazino | 1.51,5- 152,5 | 454 M+H |
| 187 | 2(2?) | 2-propyl | H | 4-(6-methy lpyridin2-yloxy)piperidino | 147,4-_____ 148,9 | 382. M+H |
| 188 | H | H | 4-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 376 M+H | ||
| 189 | 2(2?) | íerf-butyl | H | 4-(4-chioro- benzoyl)piperidino | 171,6- 172,1 | 432 M+H |
| 190 | 2(2?) | 2-propyl | H | 4-(4-chloro- phenylthio)- piperidino | 117,9- 119,8 | 421 M+ |
| 191 | 2(2?) | 2-propyl | H | 4-(6-chloroindol-3- yl)piperidino | lišili 5,4 | 429 M+H |
| 192 | H | 3-methyl- butyl | 4-phenylpiperidino | 383 M+H | ||
| 193 | 2(2?S) | H | 2-phenoxy- ethyl | 4-phenylpiperidino | 433 M+H |
9 9 9 9 • 999 9
9 β 9 • 9 ··· 9 9
| 194 | 2(7?S) | H | methyl | 4-phenylpiperidino | 327 M+H | |
| 195 | 2(RS) | H | 2-methoxy- ethyl | 4-phenylpiperidino | 371 M+H | |
| 196 | 2(7?5) | H | 2-N,N- dimethyl- aminoethyl | 4-phenylpiperidino | ||
| 197 | 2(7?) | l-(7?)- methyl- propyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino | 132,3- 133,1 | 421 M+H |
| 198 | 2(7?) | 1-(5)-(ίβΓζ- butoxy)- ethyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino | 149,6- 153,3 | 465,2 M+H |
| 199 | 2(7?) | 2-methyl- propyl | H | 4-(5 -c hloropyridin2-yloxy)piperidino | 198,2- 200 | 405,1 M+H |
| 200 | 2(7?) | 1-(S)- hydroxy- ethyl | H | 4-( 5-chloropyridin2-yloxy)piperidino | 86,5-89 | 409 M+H |
| 201 | 2(7?) | 1-(S)- methyl- propyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino | 66,2-73,.2 | 421,1 M+H |
| 2Ό2~~ | 2(7?) | 2,2- dimethyl- propyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino | 117,2- 117,7 | 435,1 M+H |
| 203 | 2(7?) | methyl | H | 4-(benzothiophen- 2-yl)piperidino | 384 M+H | |
| 204 | 2(5) | methyl | H | 4-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 201,2- 201,8 | |
| 205 | 2(7?) | methyl | H | 4-(quinolin-3-yl-N- oxide)piperidino | 395 M+H | |
| 206 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-chlorobenzoyl)- 4hydroxypiperidino | 406 M+H | |
| 207 | 2(7?) | cy&o- hexyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino | 171,1- 171,4 | 447 M+H |
57.
e e «© * e o » · e © 9 ·
9 ··· ·
999 999
| 208 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(5 -nitropyridin-2yllpiperazino | 92,8 ++ | 403 M+H |
| 209 | 2(7?) | terfi - butoxy- methyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yioxv)piperidino | 162,5- 163 | 451 M+H |
| 210 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-fiuorobenzyI- aminc&rbonyl)- piperazino | 110-123 | 404 M+H |
| 211 | 2(7?) | 2-propyl | pyridin-3- ylmethyl | 4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino | 152,2- 152.7 | 498 M+H |
| 212 | 2(7?) | 2-propyl | pyridin-3- ylmethyl | 4-(4-chloro- phenoxy)piperidino | 140,9- 142,1 | 497 M+H |
| 213 | 2(7?) | methyl | H | 4-[4-(phenoxy)- phenylamino/Sar- bonyl]-piperazino | 119-122 | 464 M+H |
| 214 | 2(7?) | methyl | H | 4-(4-biphenyl- aminolfarbonyl)- piperazino | 110-135 | 448 M+H |
| 215 | 2(7?) | methyl | H | 4-[4-(benzyloxy)- phenylaminokar- bonvlj-piperazino | 478,1 M+H | |
| 216 | *2(7?) | methyl | H | 4-(naphth-l- vl)piperidino | 164,2- 165 | 378 M+H |
| 217 | 2(7?) | 2-methyl- propyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 83-88 | 406,2 M+H |
| 218 | 2(7?) | ter£-t- butoxy- methyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 74-77,5 | 436,2 M+H |
| 219 | 2(7?) | propyl | H | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 142,4- 142,9 | 391.2 1 M+H |
| 220 | 2(7?) | benzyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino | 76,2-79,5 | 455,1 M+H |
| 221 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(4-chlorophenyl- aminofearbonyl)- piperazino | 115-128 | 434,1 M+H |
Β Β BB • · · Β
Β Β Β Β
Β Β β 6 β
Β · Β
ΒΒ ΒΒ • ΒΒ ΒΒ
Β Β 9 Β β 9
Β β Β β β
Β · ·«· ··*
Β Β Β
ΒΒΒ ΒΒ. ΒΒ—
| 222 | 2(7?) | 2-propyl | pyridin-3- ylmethyl | 4-(4-chloro- benzoyl)piperidino | 151,6- 152,6 | 509.1 t M+H |
| 223 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(4-feyanophenyl)- piperazino | 76.5-80+ / | 382 M+H |
| 224 | 2(7?) | n-propyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yl)piperazino | 392,2 M+H | |
| 225 | 2(7? S) | phenyl | H | 4-(5-chloropyridin- 2-yloxy)piperidino | 85.1-89.4 i 1 | 441,2 M+H |
| 226 | 2(7?) | 2-propyl | H | 4-(4-fluoro- benzoyl)piperidino | 171,5- 172,4 | 402 M+H |
| 227 | 2(7?) | methyl | H | 8-chloro-1,2,3,4- tetrahydro-γ- jřarbolino | 97,4-108 | 373 M+H |
| 228 | 2(7?) | methyl | (diphenyl- methyl)ethyl | 4-(chlorobenzoy 1)piperidino | 584,1 M+H | |
| 229 | 2(7?S) | H | phenyl | 4-( 5 -chloropy ridin 2-yloxy)piperidino | 61-64 | 441 M+H |
| 230 | (7?) | 4-fluoro- phenyl | H | 4-(4-fluorophenyl)- piperidino | 90-92 | 426 M+H |
| 231 | (7?) | 4-(benzyl- oxy&arbo- | H | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 65-69 | 554,2 M+H |
| nylamino) butyl |
a označují se jako
1. N-hydroxy-2-(7?)-[benzyl-(piperidin l-sulfonyl)amino]-3-methylbutyramid
5. N-hydroxy-2-[benzyl-(4-chloropiperidin •l-sulfonyl)amino]acetamid..
15. N-hydroxy-2-{methyl-[4-(4-chlorophenyl)piperazin -1 -sulfonyijamino} acetamid /
trifluoroacetat^
23. N-hydroxy-2- {[4-(4-methy lphenyl)piperazin -1 -sulfony 1} amino} acetamid ,
3. N-hydroxy-2- {[4-(3-chlorophenyl)piperazin -1 -sulfonyl] amino} acetamid 7 41. N-hydroxy-2-(7?S)-{[4-(4-chlorophenyl)piperazin -1-sulfonyl] amino] butyramid,, 5 0. N-hydroxy-2-(7?)- {[4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin>1 -sulfonyljamino} butyramid ,
51. N-hydroxy-2-(7?)-{[4-(4-chlorophenyl)piperazin l-sulfonyl]amino}butyramid ?
54. N-hydroxy-2-[4-(5-trifluoromethylpyridin-2-yl)piperazin -l-sulfonyl]amino} acetamid
• β ·♦ 9
9 9 9 99
9 9 9 9 • · ··· · · • · · · ·· ·· 999
99
9 9 9 • · · · ·· · β9 • · ·· 99
57. N-hydroxy-2-(/?)-{ [4-(4-chlorophenoxy)piperidin ;-1sulfonyl]amino} propionamid ;
9. N-hydroxy-2-(/?)- {[4-(4-chlorophenoxy)piperidin1 -sulfonyl]amino} butyramid 62. N-hydroxy-2-(/?)-{[4-(4-chIorophenyl)piperazin -l-sulfonyl]amino}-3-methyl-3methylthiobutyramid,,
66. N-hydroxy -2-(7?)-{[4-(4-chlorobenzylfebrbamoyl)methyl]piperidin -l-sulfonyl] amino}propionamid ;
74. N-hydroxy-2-(/?)-{f4-(4-benzyloxyphenyl)piperazin -l-sulfonyl]amino}-3-methylbutyramid ,
78. N-hydroxy-2-(7?)- {pyridin-3-ylmethyl-[4-(phenoxy)piperidin -1-sulfonyl]amino}-3methylbutyramid j
84. N-hydroxy-2-(/?)-{4-benzyl-[4-hydroxypiperidin -1 -sulfonyl]amino}-3methylbutyramid ,
90. N-hydroxy-2-(/?)-{methyl-[4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin -l-sulfonyl]amino}-3benzyloxypropionamid (
93. N-hydroxy-2-(/?)-{ [4-(4-chlorobenzoyl)piperidin -l-sulfonyl]amino }-3phenylthiopropionamid ,
96. N-hydroxy-2-(7?)-{{4-[4-(pyridin-4-ylmethyloxy)phenyl]piperazin -1-sulfonyl} amino}-3-methylbutyramid...,
100. N-hydroxy-2-(/?)- {[4-(5-chloropyridin-2-y loxy)piperidin1 -sulfonyl]amino} -3 methybutyramid,,
103. N-hydroxy-2-(/?)-{[4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin -l-sulfonyl]amino} -3-(4—--------------------------hydroxyphenyl)propionamid ,— ------ - -------------------------------------------------------------114. N-hydroxy-2-(/?)-{ [4-(5-chloropyridin-2-yl)piperazin -l-sulfonyl]amino}-3(pyridin-2-ylthio)propionamid..
125. N-hydroxy-2-(S)-{[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin - 1-sulfonyl]aminoJpropionamid , 136. N-hydroxy-2-(/?)- {[4-(5 -pheny lthiazol-:2-y l)piperidin ·.; -1-sulfonyl] amino} -3 methybutyramid.,
148. N-hydroxy-2-(/?)-{[4-(4-phenoxybenzoyl)piperidin -1-sulfonyl]amino] propionamid.,
159. N-hydroxy-2-(/?)-{ [4-(methyl-4-chlorobenzoylaminokarbonyl)piperazin^-lsulfonyl]amino} propionamid,
170. N-hvdroxy-2-(/?)- {[4-(2-phenylbenzoxazol-5-yl)piperazin.-1 -sulfonyl] amino} -3methybutyramid ,
183. N-hydroxy-2-(/?)- {[4-(6-chloropyridin-2-yloxy)piperidin -1 -sulfonyl]amino} -3methybutyramid • · · · · ·
6. N-hydroxy-2-(7?5)- {Ν,N-dimethylaminoethyl-[4-(phenyl)piperidin -1 -sulfonyl] amino}-3-methylbutyramid.;
206. N-hydroxy-2-(7?)-{ [4-(5-chloropyridin-2-yloxy)piperidin -1-sulfonyl] amino]-2cyldohexylacetamid .
213. N-hydroxy-2-(7?)- {[4-(4-phenoxypheny laminokarbonyl)piperazin 1 -sulfonyl] amino Jpropionamid ,
224. N-hydroxy-2-(7?)-{ [4-(5-chloropyridin-2-yI)piperazin -1-sulfonyl]amino] valeramid ,
230 N-hydroxy-2-(7?)-{[4-(4-fluorophenyl)piperidin -l-sulfonyl]amino}-2-(4fluorophenyl)acetamid .
!I. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 = H, R10 = NR110R12, ri 1 a R1 2 = H a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam
| CPD# | Stereo- chem ťe | R1 CNR3 | -nr20r21 = heterocyídoamino | °C | Hmot. spekt |
| 232 | 2(7?) | piperidino | pyrrolidino | 142- 144 | |
| 233 | 2(7?5) | piperidino | piperidino | 123- 125 | |
| 234 | 2(7?5) | piperidino | 4-(4-chlorophenyl)piperazino----------------------- | 403 M+H | |
| 235 | 2(7?) | piperidino | 4-(4-fluorophenyl)- piperazino | 105- 107 | |
| 236 | 2(7?S) | piperidino | 4-benzylpiperazino | 138- 141 | |
| 237 | 2(7?5) | piperidino | 4-(pyridin-2-yl)piperazino | 370 M+H | |
| 238 | 2(7?S) | piperidino | 4-phenoxypiperidino | 106- 108 | |
| 239 | 2(7?S) | piperidino | 4-phenylthiopiperidino | 400,13 | |
| 240 | 2(7?5) | piperidino | 4-(pyridin-4-ylthio)- piperidino | 401,13 | |
| 241 | 2(7?S) | piperidino | 4-(pyridin-2-ylthio)- piperidino |
l.
i.
• ·
| 242 | 2(7?) | piperidino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 84,4- 86,4 | 430 M+H |
| 243 | 2(7?) | pyrrolidino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 416 M+H | |
| 244 | 2(5) | 2.2-dimethylthio- morpholino | 4-(4-chlorobenzoyi)- piperidino | 476,1 M+H | |
| 245 | 2(7?) | piperidino | 4-(pyridin-4-ylthio)- piperidino | 401.1 - f - M+ | |
| 246 | 2(7?5) | piperidino | 4-(phenylthio)piperidino | 400,1 M+ | |
| 247 | 2(7?) | 3-(S)-(methoxy- i$arbonyl)piperidino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 488 M+H | |
| 248 | 2(5) | 2,2-dimethylthio- morpholino | 4-(5-chloropyridin-2- yl)piperazino | 126- 131 | 450,1 M+H |
| 249 | 2(7?5) | 1,2,3,4-tetrahydro- isochinolino | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 166.6- 167,4 | 452,1 M+H |
| 250 | 2(7?5) | piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- + piperidino. TFA ' | 431 M+H | |
| 251 | 2(7?5) | 4-(cy&lopropyl- methyl)piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 485 M+H | |
| 252 | 2(7?) | 3-azabicykl[3.1.0]- cyclohexyl | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 428 M+H | |
| 253 | 2(7?5) | 4-(2-N,N-dimethyl- aminoethyl)- piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 502,2 M+H | |
| 254 | 2(7?5) | piperidino | 4-(5-fluoroindol-3- yl)piperidino | 425 M+H | |
| 255 | 2(7?5) | 4-acetylpiperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 473 M+H | |
| 256 | 2(7?5) | piperidino | 4-(6-chloroindol-3- yl)piperidino | 143- 151 ’ | 441 M+H |
| 257 | 2(7?) | piperidino | 4-(4-bromobenzoyl)- piperidino | 474 M+H |
• ·
| 258 | 2(7?S) | 4-(pyridin-2- yl&arbonyl)- piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 536,2 M+H | |
| 259 | 2(7?S) | 4-(thiophen-2-yl- líarbonybpiperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 541 M+H | |
| 260 | 2(7?S) | 4-(benzylamino- karbonyl)piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 564,2 M+H | |
| 261 | 2(7?S) | 4-cyklohexanoyl- piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 541,1 M+H | |
| 262 | 2(7?S) | 4-formylpiperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 459 M+H | |
| 263 | 2(7?S) | 4- (pyrrolidin-2-one- 5- karbonyl)piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 542 M+H | |
| 264 | 2(7?5) | 4-[2-(S)-amino-3- methylbutanoyl]- piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino TFA ... | 530 M+H | |
| 265 | 2(RS) | 4-(N-methylamino- karbonyl)piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 488 M+H | |
| 266 | 2(7?5) | 4-propanoyl- piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 487.1 i M+H | |
| 267 | 2(7?) | morpholino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 119- 123,9 | 432,1 M+H |
| 268 | 2(7?) | 1,2,3,4-tetrahydro- isodtinolino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 478 M+H | |
| 269 | 2(7?5) | 4-(phenylamino- fc»arbonyl)piperazino | 4-(4-chlorobenzoyI)- piperidino | 550 M+H | |
| 270 | 2(7?S) | piperidino | isoindolin-2-yl | 118- 121 | |
| 271 | 2(7?) | piperidino | 8-fluoro-l,2,3,4- tetrahydro-/Tkarbolino | ||
| 272 | 2(7?5) | piperidino | 4-(5-chlorobenzimidazol- l-yl)piperidino | 442 M+H | |
| 273 | 2(7?S) | piperidino | 4-(5-chloroindol-3- yDpiperidino | 117,8- 143,.9 | 441 M+H |
β β
| 274 | 2(2?5) | piperidino | 4-(5-chlorobenzotriazol-1 yl)piperidino | 443 M+H | |
| 275 | 2(RS) | 4-(benzyloxy- lfcrbonyl)piperazino | 4-(5-fluoroindoI-3- yl)piperidino | 00 oo 1 | 560 M+H |
| 276 | 2(2?S) | 4-(benzyloxy- l$arbonyl)piperazino | 4-(6-chloroindol-3- yl)piperidino | 98,2- 102,2 | 576 M+H |
| 277 | 2(RS) | 4-acetylpiperazino | 4-(6-methylindol-3- yl)piperidino | 464 M+H | |
| 278 | 2(RS) | 4-(methoxykarbonyl- methyl)piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 503 M+H | |
| 279 | 2(2?5) | piperidino | 4-(5-fluoroindol-3- ylcarbonyl)piperidino | ||
| 280 | 2(RS) | piperidino | 4-(6-chloropyridin-2- yloxy)piperidino | 129,2- 129,4 | 419 M+H |
| 281 | 2(2?5) | piperidino | 4-(5-chloropyridin-2- yloxy)piperidino | 141.1- 1 141,8 | 419 M+H |
| 282 | 2(RS) | piperidino | 4-(5-chloropyridin-2- yl)piperazino | 127,2- 131,6 | 404 M+H |
| 283 | 2(RS) | 4-(aminomethyl- karbonyOpiperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- •4- piperidino TFA ' | 488 M+H | |
| 284 | 2(RS) | 4-(methoxy&ar- bonyl)piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)piperidino 7 | - .........—— | 489 M+H |
| 285 | 2(RS) | piperidino | 4-(4-chloroindol-3- yl)piperidino | 143- 147 | 441 M+H |
| 286 | 2(RS) | piperidino | 4-(6-fluorobenzisoxazol- 3-yl)piperidino | 145,8- 146,9 | 427.1 M+H |
| 287 | 2(2?) | piperidino | 4-(6-fluoroindol-3- yl)piperidino | 110- 144,2 | 425 M+H |
| 288 | 2(2?5) | piperidino | 4-(5-methoxyindol- 3yl)piperidino | 437 M+H | |
| 289 | 2(2?5) | piperidino | 4-(4-chloro-2- methyl)piperazino | 156- 158,5 | 416 M+ |
| 290 | 2(2?5) | 4-formylpiperazino | 4-(4-methylbenzoyl)- piperidino | 439;2 M+H |
β β β ς e β β e
| 291 | 2(7?S) | piperidino | 4-(2,3-dimethylphenyl)- piperazino | 128- 129,5 | 397 M+H |
| 292 | 2(7?S) | piperidino | 4-(5-hydroxyindol-3- yl)piperidino | 423 M+H | |
| 293 | 2(7?S) | piperidino | 4-(4-chloro-3-trifluoro- methylphenyl)-piperidino | 135,4- 136 | 470 M+H |
| 294 | 2(7?) | piperidino | 4-(5-kyanoindol-3- yl)piperidino | 432 M+H | |
| 295 | (7?5) | piperidino | 4-[(6-fluoroisothiazol-3- yl)piperidino | 170,8- 172 | 443 M+H |
| 296 | (7?S) | piperidino | 4-(5-chloroindol-l- yl)piperidino | 441 M+H | |
| 297 | (7?S) | piperidino | 4-(6-chlorobenz-1,2,3triazol-1 -y l)-piperidino | 165- 167 | 443 M+H |
| 298 | (7?) | 4-(N,N-dimethyl- aminoé&rbonyl)- piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 502 M+H | |
| 299 | (7?) | piperidino | 4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-yl)piperidino | 479,13 M+H | |
| 300 | (7?S) | piperidino | 4-(diphenylmethyl)- piperidino | 103,7- 145 | 458,21 M+H |
| 301 | (7?S) | piperidino | 4-(6-chlorobenzimidazol- l-yl)piperidino | 128.8- / 132.4 | 442 M+H |
| 302 | (7?5) | 4-(íerf;butylaminofearbonyl) piperazino | 4-(5-fluoroindol-3- yl)piperidino | 525,22 M+H | |
| 303 | (7?S) | 4-(benzyloxy- karbonyl)piperazino | 4-( 1 -trimethylsilylethylsulfonyl-4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-yl)piperidino | 124,8- 130.4 r | 778,2 M+H |
| 304 | (7?S) | 4-(benzyloxy- fearbonyl)piperazino | 4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-yl)piperidino | 151,5- 157,7 | 614,16 M+H |
| 305 | (7?5) | 4-methoxy- karbonylpiperazino | 4-(5-fluoroindol-3- yl)piperidino | 141.2- 148.7 -LZíJ- | 484,16 M+H |
| 306 | (RS) | 4-(tetrahydropyran- 4-yl&arbonyl)- piperazino | 4-(5-fluoroindol-3- yl)piperidino | 141- 200 | 538,21 M+H |
| 307 | (2?) | piperidino | 4-(5-acetylaminoindol-3- yl)piperidino | 142- 145 | 464 M+H |
| 308 | (2?S) | 4-[2(S)-amino-3- methylbutyryl)- piperazino | 4-(6-fluoroindoI-3- yl)piperidino | 525 M+H | |
| 309 | (2?) | 4-(N,N-dimethyl- aminoilarbonyl)- piperazino | 4-(4,5,6,7-tetra- fluoroindol-3- yl)piperidino | 181- 184 | 551/7 M+H |
| 310 | (2?) | 4-(cy&lopropyl- methyl)piperazino | 4-(6-fluoroindol-3- yl)piperidino | 480/0 M+H | |
| 311 | (2?S) | 4-(N,N-dimethyl- aminosulfonyl)- piperazino | 4-(5-fluoroindol-3- yl)piperidino | 111,5113,7 | 533 M+H |
| 312 | (2?5) | 4-[bis(N,N- dimethylamino)- phosphoryl]- piperazino | 4-(6-fluoroindol-3- yl)piperidino | 560/2 M+H | |
| 313 | (2?) | 4-(N,N-dimethyl- aminoisarbonyí)- piperazino | 4-(4-fluorophenyl)- piperidino | 89,8- 112,5 | 458 M+H |
| 314 | (2?) | piperidino | 1,2,3,4-tetrahydro-/3fóarbolino | 92,2- 141,7 | 379 M+H |
| 315 | (2?) | 4-(N,N-dimethyl- aminosulfonyl)- piperazino | 4-(4:chlorobenzoyl)- piperidino | 538/1 M+H | |
| 316 | (2?) | 4-(morpholin-4-yl- karbonyl)piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 544,16 M+H | |
| 317 | (2?) | 4-(N-terí-butyl- amino&rbonyl)- piperazino | 4-(5-kýanoindol-3- yl)piperidino | 142-200 | 352,23 M+H |
| 318 | (2?) | piperidino | 4-[5-(4-chlorophenyl)- pyrrol-2-yI]piperidino | 91,4- 122,4 | 467 M+H |
- 66 β * β' • · · · . * · • · · · · • · ··· · · • · · · »· ·· ··
| 319 | (R) | 4-( 1,4-pyrazin-2-ylfe&rbonybpiperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 538,13 M+H. | |
| 320 | (R) | 4-(pyridin-3- ylmethyl)piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 522.15 M+H | |
| 321 | (7?) | 4-(morpholin-4-yl- Éarbonyl)piperazino | 4-(5-kyanoindol-3- yl)piperidino | 144-. 200 | 546,21 M+H |
| 322 | (7?5) | 4-(2,2,2-trifluoro- ethybpiperazino | 4-(4-fluorophenyl)- piperidino | 142.1- 143,4 | 469 M+H |
| 323 | (7?) | 4-(aminokarbonyl- methyl)piperazino | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 488,13 M+H | |
| 324 | (7?) | piperidino | 4-(5-ky ano-1 -methyl- sulfonylindol-3-yl)- piperidino | 143,3- 143,9 | 510.1 M+H |
| 325 | (7?) | 2,2,-dimethylthio- morpholino | 4-(5-kyanoindol-3- . ybpiperidino | 478 M+H | |
| 326 | (7?) | piperidino | 3-(4-chlorophenoxy)- azetidino | 397.13 M+H | |
| 327 | (7?) | piperidino | 4-(5-fluoro-2-hydroxyl- aminobenzoyl)-piperidino | 457.15 ) M+H | |
| 328 | (7?S) | piperidino | 4-(2-amino-5-fluoro- benzoybpiperidino | 429,16 M+H | |
| 329 | (7?) | piperidino | 4-[ 1 -(4-fluorophenyl)pyrrol-3-yl]piperidino | 451 M+H | |
| 330 | (7?) | 4-( 1,4-pyrazin-2-ylkarbonyl)piperazino | 4-(5-kyanoindol-3- ybpiperidino | 537 M-H | |
| 331 | (7?) | 4-hydroxypiperidino | 4-(4-.chlorobenzoyl)- piperidino | 446 M+H | |
| 332 | 2(7?5) | 4-benzyloxy- éúarbonylpiperazino | 4-(6-chloroindol-3- ybpiperidino | 98,2- 102,2 | |
| 333 | 2(7?S) | 4-benzyloxy- karbonylpiperazino | 4-( 1 -trimethy lsilylethyl- sulfonyl-ó-chloroindol-3- ybpiperidino | 104,2- 108,2 | |
| 334 | 2(7?5) | 4-benzyloxy- ferbonylpiperazino | 4-( 1 -trimethy Isily lethy 1- sulfonyl-6-fluoroindol-3- ybpiperidino | 98,4103 7 |
Β cj β'» • · • · ·· · «
| 335 | 2(/?5) | 4-benzyloxy- karbonylpiperazino | 4-(5-fluoroindol-3- yl)piperidino | 85.7- ) 89,7 | |
| 336 | 2(RS) | 4-acetylpiperazino | 4-(6-methylindol-3- yl)piperidino |
a označují se jako
232. N-hydroxy-l-(pyrrolidin .-l-sulfonyl)piperidin -2-(/?)'karboxamid\.
/
234. N-hydroxy-i-[4-(4-chlorophenyl)piperazin· -l-sulfonyl]piperidin -2-(RS)karboxamid
237. N-hydroxy-l-[4-(pyridin-2-yl)piperazin .-l-sulfonyl]piperidiil· -2-(/?5)-karboxamid :f
238. N-hydroxy-1-[4-(4-phenoxy)piperidine-l-sulfonyl]piperidine-2-(/?5)-karboxamid
239. N-hydroxy-l-[4-(4-phenylthio)piperidin -l-sulfonyl]piperidinř-2-(/?5)karboxamichj
240. N-hydroxy-l-[4-(pyridin-2-ylthio)piperi din.-l-sulfonyl]piperidin -2-(/?S)carboxamid’
I
249. N-hydroxy-l-[4-(4-chlorophenyl)piperazin -l-sulfonyl]-l,2,3,4-tetrahydro isochinolin :-2-(/?S)-karboxamid
258. N-hydroxy-1 -[4-(4-chlorophenyl)piperidin -1 -sulfonyl]-4-(pyridin-2yJ karbonyl)piperazin -2-(/?S)-&irboxamid:
267. N-hydroxy-1 - [4-(4-chlorophenyl)piperidin. -1 -sulfonyljmorpholir.. -2-(/?)karboxamid
277. N-hydroxy^-acetyl-l^-[4-(6rmethylind_Qj-3-yI)piperidini-l-suIfoHyl}pipera2Ín:'«2^— (/?5)-karboxamid Ί
289. N-hydroxy-1 -[4-(4-chloro-2-methyl)piperazin1 -sulfonyi]piperidins-2-(7?S)karboxamid?.
299. N-hydroxy-l-[4-(4,5,6,7-tetrafluoroindoi-3-yI)piperidine-l-sulfonyl]piperidins-2(R)- íarboxamid;.,
310. N-hydroxy-4-c) ÁiopropylmethyI-l-[4-(6-fluoroindol-3-yljpiperidin.-lsulfonyljpiperazin -2-(/?)-)<arboxamid./
321. N-hydroxy-4-(morpholin-4-ylkarbonyl)-l-[4-(5-kyanoindol-3-yl)piperidin.;-lsulfonyljpiperazin :-2-(7?)- karboxami d
331. N-hydroxy-l-[4-(4-chlorophenyl)piperidin •l-suIfonyl]-4-hydroxypiperidin>2-(/?)Uarboxamidčj
« β
III. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 = H, R10 = NR1 1 OR1 2 , R1 1 a R12 = H a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam
| CPD # | R1 | o R' | r’cr2 | -NR20 R21 = heterocykloamino t | ; ' · °c | Hmot.. spekt .k |
| 337 | cyklopentyl | 4-phenoxypiperidino | 124,5- 125,5 | 384 M+H | ||
| 338 | cyklopentyl | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 135,3 Ví.. | 403;12 M+H | ||
| 339 | tetrahydro- pyran-4-yl | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 192,5- 192,7 | 419 M+H | ||
| 340 | cy klopropyl | 4-(5-chloropyridin-2-yl) piperazino | 152,6 | 376,08 M+H | ||
| 341 | cyklopropyl | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 169,9 + + | 375,09 M+H | ||
| 342 | cyhlohexyl | 4-(5-chloropyridin-2-yl) piperazino | 116,1 -M- | 418,13 M+H | ||
| 343 | tetrahydro- pyran-4-yI | 4-(5-trifluoromethylpyridin-2-yI)- piperazino | 192,5- 192,8 | 454 M+H | ||
| 344 | tetrahydropyran-4-yL - | 4-(5-chloropyridin-2yl)piperazino--- | 186,9 | 420 M+H— | ||
| 345 | cyklohexyl | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 146,1- 146.6 | 417,1 M+H | ||
| 346 | tetrahydro- pyran-4-yl | 4-[4-(benzyloxy)phenyl]- piperazino | 186 f + | 491,1 M+H | ||
| 347 | tetrahydro- pyran-4-yl | 4-phenoxypiperidino | 128 | 400,15 M+H | ||
| 348 | cyklohexyl | 4-(5-trifluoromethylpyridin-2-yl)- piperazino | 126.5148^ ťh v | 452,1 M+H | ||
| 349 | piperidin-4- yi | 4-(4-chlorobenzoyl)piperidino. HCl salt | 169,6- 170,6 | |||
| 350 | 1-methylsul- fonyl-piperi- din-4-yl | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 523 M+H |
| 351 | methyl | methyl | 4-(4-chlorobenzoyl)- piperidino | 185,7- 186,7 | ||
| 352 | methyl | methyl | 4-(5-chloropyridin-2- yl)piperazino | 167.2- t 167,5 | 378,1 M+H | |
| 353 | tetrahydro- pyran-4-yl | 4-(5-chloropyridin-2- yloxy)piperidino | 435.1 r M+H | |||
| 354 | methyl | methyl | 4-[4-(benzyloxy)phenyl]- piperazino | 153,7- 155,.3 | 449,18 M+H |
a označují se jako
337. N-hydroxy-l-{[(4-phenoxy)piperidin -.-l-sulfonyljaminojcyklopentan ;-lUarboxamid ,
339. N-hydroxy-4-{[4-(4-chlorophenyl)piperazin -l-sulfonyl]amino}tetrahydropyran-4y 1-4- tarboxamid· ,
347. N-hydroxy-4-([4-(4-phenoxy)piperidin- -l-sulfonyl]amino}tetrahydropyran-4-yl-4Uarboxamid .
351. N-hydroxy-2- {[4-(4-chlorobenzoyl))piperidin -1 -sulfonyl] amino} -2-methyl propionamid .
IV. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 = H, R10 = NR110R12, R1 1 a R12 = H a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam
| CPD # | Stereo chem'? | R1 | 1 3 RCNR | R3 | R20 | R21 | °C | Hmot. ; spekt, |
| 355 | H | benzyl | methvl | benzyl | 36 | 363 M+ | ||
| 356 | 2(/?S) | 2-propyl | benzyl | methyl | 3-phenylpropyl | 434 M+H | ||
| 357 | 2(RS) | 2-propyl | benzyl | methyl | (4-biphenyl)- methyl | 136,5- 138,5 | 482 M+H | |
| 358 | 2(RS) | 2-propyl | benzyl | methyl | benzyl | 128r2- 129 | 406 M+H | |
| 359 | 2(RS) | 2-propyl | benzyl | H | benzyl | 391 M+ | ||
| 360 | 2(RS) | 2-propyl | benzyl | H | methyl | 316 M+H |
| 361 | 2(RS) | 2-propyl | benzyl | methyl | 3-(4-biphenyl)- propvl | 68-71 | 509 M+ | |
| 362 | 2(2? S) | 2-propyl | benzyl | methyl | 2-phenylethyl | 419 M+ | ||
| 363 | 2(2?) | piperidino | methyl | benzyl | 328 M+H | |||
| 364 | 2(2?) | methyl | H | H | 3-(5-fluoroindo!-l- vDpropv! | 157-158 |
a označují se jako
358. N-hydroxy-2-(2?5)-{ [benzyl-(methyl-benzyl-aminosulfonyl)amino}-3methylbutyramiď ,t
360. N-hydroxy-2-(7?S)-{ [benzyl-(methyl-aminosulfonyl)amino}-3-methylbutyramid ,
363. N-hydroxy-1-[(methyl-benzyl-aminosulfonyl)amino]piperidine-2-(2?)-čarboxamid/.
V. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 = H, R10 = NR110R12 a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam
| CPD # | Stereo- chem | 1 3 R CNR | -nr20r2i = heterocvcloamino group | R11 | Ri2 | fP o |
| 365 | (2?S) | 4-formylpiperazino | 4-(5-fluoroindol-3- ADpiperidino | H | benzyl | 544 M+H |
| 366 | (2?) | piperidino | 4-(4,5,6,7-tetrafluoroindoI-3- yl)-piperidino | H | benzyl | 569 M+H |
| 367 | (2?S) | 4-(methoxy- Uarbonyllpiperazino | 4-(5-fluoroindoI-3- vDpiperidino | H | benzyl | 574.21 M+H |
| 368 | (2?S) | 4-(tetrahydropyran- 4-ylkarbonyl)- piperazíno | 4-(5-fluoroindí>l-3- yl)piperidino | H | benzyl | 628.26 M+H |
| 369 | (2?) | 4-(rerí-butylamino- karbonyD-piperazino | 4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3- vD-piperidino | H | benzyl | 669.24 M+H |
| 370 | (2?) | 4-(N,N-dimethyl- aminoj{:arbonyl)- pipcrazino | 4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3- yl)-piperidino | H | benzyl | 641.21 M+H |
• 9 • 9 /I’“-'
| 371 | (R) | piperidino | 4-(4,5,6,7-tetra fluoroindol-3- yl)-piperidino | morpho- lin-4-yl- methyl | H | 578.20 M+H |
| 372 | (R) | piperidino | 4-(5-fluoroindol-3- ybpiperidino | methyl | H | 425 M+H |
| 373 | (R) | 4-(N,N-dimethyI- amino-karbonyl)- piperazino | 4-(5-|,yanoindoI-3- yl)piperidino | H | benzyl | 594.24 M+H |
| 374 | (R) | piperidino | 4-(5-Uyanoindol-3- yllpiperidino | methyl | methyl | 460 M+H |
a označuj í se jako
365. N-benzyloxy-4-fbrmyl-l-[4-(5-f]uoroindol-3-yl)piperidine-l-sulfonyl]piperazin--2(RS)- karboxamid
372. N-hydroxy-N-methyl-l-[4-(5-fluoroindol-3-yl)piperidine-l-sulfonyl]piperidin -2(R)-karboxamid’.
VI. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 = H, R10 = NR1 1 OR1 2 , R1 1 a R12 = H a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam
| CPD rr | Stereo- chemfe | _______r'cnr3---------- | -NR20R21 = subsfituwropý 1 tetrahydropyridindvy kruh | °C | Hmot. . spakt. |
| 375 | (KS) | piperidino | 4-(4-chlorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin' | 137,8- 138,1 | |
| 376 | (KS) | piperidino | 4-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridine | 136,3- 137.4 1 | |
| 377 | (KS) | piperidino | 4-(4-methoxyphenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridine | 107.6- 108,1 | |
| 378 | (KS) | piperidino | 4-(3-chloro-4-fluoro- phenyl)-l,2,3,6- tetrahydropyridine. | .59,8- 105(.2 | 418 M+H |
| 379 | (KS) | piperidino | 4-(5-chloroindol-3-yl)1,2,3,6-tetrahydropyridinc | 113.2- 157,6 | 439 M+H |
,,--J7Z>
• · ·
| 380 | (KS) | piperidino | 4-(5-fluoroindol-3-yl)1,2,3,6-tetrahydropyridin^ | 100-102 | 423 M+H |
| 381 | (KS) | 4-benzyloxykar- bonyl-piperazino | 4-(4-fluoro-3-methylphenyl)-l, 2,3,6tetrahydropyridinr. | 67-70 | 533 M+H |
| 382 | (KS) | 4-acetylpiperazino | 4-(4-fluoro-3-methyl- phenyi)-l,2,3,6- tetrahydropyridine | 94-98 | 441 M+H |
| 383 | (KS) | 4-(N,N-dimethyIamino karbonyl)piperazino | 4-(4-fluoro-3-methyl- phenyl)-l,2,3,6- tetrahydropyridinc | 470 M+H | |
| 384 | (KS) | 4-terr-butoxy- Řarbonyl- piperazino | 4-(4-fluoro-3methylphenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridine | 122-126 | 499 M+H |
| 385 | (KS) | piperidino | 4-(4-bromophenyl)-, 1,2,3,6-tetrahydropyridin? | 145,5-147 | 444 . M+H |
| 386 | (KS) | piperidino | 4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridine | 159-161 | 384 M+H |
| 387 | (K) | piperidino | 4-(4-fluorophenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridine | 148,2-149 | 384 M+H |
| 388 | (RS) | piperidino | 144.5-145 | 366 M+H | |
| - p n c π yi -·*· i-y ΖγΟ - tetrahydropyridinc | |||||
| 389 | (KS) | 4-(N,N-dimethyI- aminokarbonyl)- piperazino | 4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin | 87,5-91 | 456 M+H |
| 390 | (K) | 4-(N,N-dimethylaminc karbony 1)piperazino | 4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin:. | 90.5-95 / | 456 M+H |
| 391 | (KS) | piperidino | 4-(4-methylphenyl)1,2,3,6- tetrahydropy ridin·;. | 123.2- 125,8 | 380 M+H |
| 392 | (KS) | 4-(N,N-dimethyl- amino-íparbonyl)- piperazino | 4-(4-chlorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridine | 84-116.8 1 | 472 M+H |
| 393 | (K) | 2,2-dimethyithio- morpholino | 4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin | 176.7- i 177,5 | 430 M+H |
• ·♦ ββ • · β e~ e β • · · · · • * M* ♦ _______ ♦i· ♦·** ··
| 394 | (*S) | 4-(2,4-difluoro- phenyl-aminozar- bonyl)piperazino | 4-(4-fIuorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin . | 590 M+H | |
| 395 | (*) | piperidino | 4-(3,4-difluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyrídin . | 57-61.5 z | 402 M+H |
| 396 | (*S) | 4-(N,N-dimethyl- amino-sulfonyl)- piperazino | 4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin·- | 120,3-121 | 492 M+H |
| 397 | (Λ5) | 4-(morphoIin-4-yl- karbonyl)piperazino | 4-(4-fluorophenyl)1,2.3,6-tetrahydropyridinf | 102-105 | 498 M+H |
| 398 | {RS) | 4-(2,2,2-trifluoro- ethyl)-piperazino | 4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin^ | 54,3-62.6 | 467 M+H |
| 399 | {RS) | 4-[bis(N,N- dimethylamino- phosphoryl)]- piperazino | 4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridine | 98-102 | 519 M+H |
| 400 | {R) | 4-(N,N-dimethylamino karbony 1)piperazino | 4-(4-fluorophenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin ’ | 90,4-93,1 | 470 M+H |
a označu jí se j ako
------------------——375: N-hydroxý-l-[4-(4-chlorophenyl)-I,2,3,6-tetrahydropyridine-l-sulfonyl]piperidinT2-(/?5)-fcarboxamidy
381. N-hydroxy-4-benzyloxycarbonyl- l-[4-(4-fIuoro-3-niethylphenyI)-l ,2,3,6tetrahydropyridine-l-sulfonyljpiperazine^-ÍKSl-itarboxanaid^
393. N-hydroxy-4-[4-(4-fluorophenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridine-l-sulfony]]-2,2dimethylthiomorpholine-3-(/?)-Řarboxamide.
399. N-hydroxy-4-[bis(N, N-dimethylaminophosphoryl)]-1-(4-(4-fluorophenyl)-l, 2,3,6tetrahydropyridine-1-sulfonyl]piperazin-;;-2-(/25)-Ísarboxaniid3.
VII. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 ~ H, R10 - NR110R12, R1 1 a R12 - H a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam
| CPD # | Stereo -chem/č | R1 | -NR20R21 = substitu .ováty7 tetrahydropyridinový CrruA | °C | Hmot. spekt. |
| 401 | (R) | methyl | 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin· | 90.7-93 / | 360 M+H |
| 402 | (R) | 2-propyI | 4-(4-chloro-3-methylphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin. | 65,2- 82,2 | 386 M+H |
| 403: | (*) | 4-(benzyIoxyžar- bon-yl)aminobutyl | 4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin | 72-79 | 551,2 M+H |
| 404 | (R) | phenyl | 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin | 79-82.5 | 406. M+H |
| 405 | (R) | 4-(benzyloxykar- bon-ylamino)butyl | 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin· | 61.9- 65,6 | 535 M+H |
| 406 | (R) | 2-propyl | 4-(4-fluorophenyl)-l, 2,3,6tetrahydropyridin ’ | 144- 144.5 | 372 M+H |
| 407 | (R) | zr/r-butyl | 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin | 1 ΙΟΙ 14,8 | 386 M+H |
| 408 | (R) | 4-fluorophenyl | 4-(4-fluorophenyI)-1,2,3,6tetrahydropyridin. % | 89.2- 110 | 424 M+H |
| 409 | 4-fluorophenyl | 4-(4-chlorophenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridin ·’. | 76,5-79 | 440 M+H |
a označují se jako > 401. N-hydroxy-2-(/?)-l-[4-(4-chlorophenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridinM-sulfonyl] propionamid ;
406. N-hydroxy-2-(/?)-l-[4-(4-fluorophenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridine-1 -šulfonyl]-3methylbutyramide.
© © 9 9 © © © β
VIII. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 = H, R10 = OH a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam
| CPD # | Stereo- chemí | R1 ϊ | R3 | R*CNR3 | -nrV | Hmot. spekt. - |
| 410 | (*S) | piperidino | 4-(4-fluoro-3- methylphenyl)- 1,2,3,6-tetra- hydropyridin | 383 M+H | ||
| 411 | (7?S) | piperidino | 4-(3-chloro-4fluorophenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin | 403 M+H | ||
| 412 | (Λ) | 4-(benzyloxy- Uarbonylamino)- butyl | H | 4-(4-chlorophenyI)- piperazino | 539 M+H | |
| 413 | (*) | 2-propyl | H | 4-[4-(p.yridin-4- ylmethyloxy)- phenyljpiperazino | 462 M+H | |
| 414 | (*) | methyl | H | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 347 M+ | |
| 415 _ | methyl | H:--- | ----------— | 4-(4-chlorophenyl)- piperidino | 346— M+H | |
| 416 | (Λ) | 2-propyl | H | 4-(5-chloropyridin-2- yloxy)piperidino | 392 M+H | |
| 417 | (Λ5) | piperidino | 4-(6-fluorothiazol-3- yl)piperidino | 348 M+ | ||
| 418 | (R) | piperidino | 4-(6-chloroindol-3- yl)piperidino | 426 M+H | ||
| 419 | H | H | 4-(4-fluorophenyl)- piperazino | 432 M+H | ||
| 420 | H | H | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 333 M+ | ||
| 421 | (RS) | piperidino | 4-(5-chloroindol-1 yl)piperidino | 426 M+H | ||
| 422 | (RS) | piperidino | 4-(5-chloroindol-3- yl)piperidino | 426 M+H |
r β © • ·· · · · · · 9 « 9 9
| 423 | H | benzyl | 4-(4-chlorophenyl)- piperazino | 424 M+H | ||
| 424 | H | benzyl | 4-methoxypiperidino | 342 M+ | ||
| 425 | (7?5) | piperidino | 4-(5 -me thylindoI-3 yí)piperidino | 406 M+H | ||
| 426 | (R) | 2-propyl | H | 4-[4-(pyridin-3- ylmethyloxy)phenyl]- piperazino | 449 M+H | |
| 427 - | (RS) | piperidino | 4-( 1,2,3,4-tetrahydroP-carbolino)piperidino | |||
| 428 | (R) | K-propyl | H | 4-(5-chloropyridin-2- yl)piperazino | 377.1 M+H |
a označují se jako
410. l-[4-(4-fluoro-3-methylphenyl)-l,2,3,6-Cetrahydropyridine-l-sulfonyl]piperidin;-2(RS)~ karboxy 1 ová kyselina,
413. 2-(/?)-{[4-(pyridin-4-ylmethyIoxyphenyl)piperazin -l-sulfonyl]amino}-3methylmásel ná kyselina
421. l-[4-(l,2,3,4-tetrahydro-P-carbolino)piperidine-l-sulfonyl]piperidin -2-(RS)karboxylová kyselina, ________ _______________427-.—4-[4-(4-benzyloxypb.enyl)piperázine-I-sulfonyl]tetrahydropyran-4-(/?3j- karbo 3 xylová kyselina.
IX. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R10 = OH a ostatní symboly mají v tabulce uvedený význam
| CPD # | Stereo- chemzť | R1 | R2 | R3 | R20 | R2' | Hmot. ; spekl.. |
| 429 | (RS) | 2-propyl | H | benzyl | methyl | 4-biphenylmethyl | 466 M+ |
| 430 | (RS) | H | H | benzyl | methyl | benzyl | 348 M+ |
| 431 | (R) | methyl | H | benzyl | H | benzyl | |
| 432 | (RS) | 2-propyl | H | benzyl | methyl | 3-(4-biphenyl)propyl | 494 M+ |
| 433 | (R) | methyl | H | 2-phenyl- ethyl | H | 2-phenylethyl |
• 9 • · » · i ·
9
β β β 99 • 9 9 9 9
| 434 | (RS) | 2-propyl | H | benzyl | methyl | benzyl | 391 M+H |
| 435 | (RS) | 2-prppyl | H | benzyl | methyl | 2-phenylethyl | 405 M+H |
Jakožto jména některých sloučenin se uvádí:
429. 2-(RS)-{benzyl-[methyl-(4-bifenylmethyl)aminosu 1fony 1]amino}-3-methylmáselná kyselina,
433. 2-(R)-[2-fenylethyl-(2-fenylethylaminosulfonyl)ami no]propionová kyselina.
Různorodé sloučeniny:
436. Sloučenina obecného vzorce I, kde znamaná R10 skupinu -NHOH, R1 a R2 atom vodíku, R3 a R20 spolu dohromady skupinu -(CH2)2- a R21 4-bifenylmethyl a její jméno je N-hydroxy-5(bi fenyl-4-ylmethyl)-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolin-2-acetamid. (361 M+)
437. Sloučenina obecného vzorce I, kde znamaná R10 skupinu
-NHOH-,—R1 - a_R 2—atom- vo d í-k-u y R 3—a^R20 'spó1 udohřórnad ý-sk u p i n u
-(CH2)2- a R21 4-fenoxybenzoy1 a její jméno je N-hydroxy-5(4-fenoxybenzoy1)-1,1-di oxo-1,2,5-t hi ad i azoli n-2-acet ami d.
(361 M+)
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat způsoby podle následujících reakčních schémat.
Výchozí látky a reakční činidla používaná pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou bud obchodně dostupné (například společnost Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Sp. st. a.; Bachem, Torrance, California, Sp. st. a.; Emka-Chemie nebo Sigma, St. Louis Missouri, Sp. st. a) nebo se připravují způsoby známými pracovníkům v oboru a popsanými v literatuře (například Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Svazek 1-15, John Wiley and Sons, 1991; Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, Svazek 1 až 5 and Supplementals, Elsevier
·' · · · · e β · · · · • · ··· 9 9 * · ··· 999
Science Publishers, 1989; Organic Reactions, Svazek 1 až 40, John Wiley and Sons, 1991; March’s Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 4. vydání; a Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers lne., 1989). Tato schémata pouze objasňují některé způsoby, kterými se sloučeniny podle vynálezu mohou připravovat a jsou možné různé modifikace těchto schémat jak je pracovníkům v oboru zřejmé.
Výchozí látky a meziprodukty reakcí se mohou izolovat a popřípadě čistit o sobě známými způsoby, příkladně, avšak bez záměru na jakémkoliv omezení, filtrací, destilací, krystalizací a chromatografii. Tkové sloučeniny se mohou charakt er izovat o sobě známými způsoby včetně fyzikálních konstant a hodnot spekter.
Obecně se sloučeniny podle vynálezu mohou připravovt z al kyl [(aminosulfonyl )amino]acetátů obecného vzorce Ia.
Příprava sloučenin obecného vzorce Ia
Schéma A, B a C popisuje alternativní způsoby připrvy sloučenin obecného vzorce Ia.
Sloučeniny obecného vzorce Ia, kde znamená R3 popřípadě atom vodíku, se připravují z α-aminoacetátu obecného vzorce 1. podle schéma A.
Schéma A
Stupeň 1
Stupeň 2 + ΝΗΗ20!^1
Ia
Stupeň 1,2 (alternativní)
R^R^NSOgCI
RO
R3
I řk
R2
^R20 ^R21
Ve stupni I se 2-[(ch1orsu1fony1)amino]acetát obecného vzorce 2 připravuje bud
a) reakcí α-aminoacetátu obecného vzorce 1 (kde R znamená skupinu alkylovou, s výhodou methylovou, ethylovou, terc.-butylΟνου a R3 má shora uvedený význam) se su1fury1ch1oridem v aprotíckém organickém rozpouštědle (jako je například dichlormet~han, ťetrahydrof uran , dioxan, acet on i t r i 1 ). Reakce se může provádět v nepřítomnosti nebo v přítomnosti organické zásady (například triethylamin nebo pyridin). Pokud se použije organické zásady, provádí se reakce při teplotě -78 až 25 °C, jinak se provádí při teplotě 25 až 80 °C, nebo
b) reakcí chlorsulfonové kyseliny s nadbytkem sloučeniny obecného vzorce 1 nebo s ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce J_ v přítomnosti nenukleofi lni organické zásady, přičemž se získá sulfamová kyselina jakožto meziprodukt. Reakce se provádí v chlorovaných uhlovodících (například dichlormethan a chloroform) při teplotě 0 až 30 °C. Sulfamová kyselina jakožto meziprodukt se převádí na 2-[(chlorsulfony1)amino]acetát obecného vzorce 2 reakcí se vhodným chloračním činidlem (například chlorid fosforečný, thionylchlorid, oxychlorid fosforečný, avšak s výhodou chlorid fosforečný). Při reakci se
- 80 zahříváním udržuje teplota 70 až 110 °C. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou aromatické uhlovodíky, jako například benzen a toluen.
Obecně jsou sloučeniny obecného vzorce 1 obchodně dostupné nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby z organické chemie. Například estery přírodních a nepřírodních aminokyselin, jako například alanin, valin a pipekolová kyselina, jsou snadno dosptupnými produkty společnosti Aldrich.
Sloučeniny obecného vzorce 1_, kde R1 a R3 spolu vytvářejí způsoby, které popsal (J. Chem. Soc. Perk. Okawa K. (Bull. Chem.
morfolinový kruh, se mohou připravovat Brown G.R., Foubister A.J., Wright B,
Trans. I, str. 2577, 1985) a Kogami Y.,
Soc. Jpn. 60, str. 2963, 1 987). α-Thi omethy1ové aminokyseliny se mohou připravovat způsoby, které popsal Arnold L.D., Kalantar T.H., Vederas J.C. (J. Am. Chem. Soc., 107, str. 7108, 1985).
_ Sloučeni ny obecného vzorce 1, kde R3 neznamená atom vodíku, se mohou připravovat za podmínek redukční aminační reakce reakcí odpovídajícího α-aminoacetátu obecného vzorce 1, kde znamená R3 atom vodíku, s aldehydem nebo s ketonem v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například natriumkyanoboi— hydridu, natriumtriacetoxyborhydridu) a organické kyseliny (například ledové kyseliny octové a trifluoroctové kyseliny) při teplotě okolí. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou halogenované uhlovodíky (například 1,2-dichlorethan a chloroform) .
Ve stupni 2 se sloučenina obecného vzorce Ia připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 bud s nadbytkem aminu obecného vzorce 3 nebo s ekvimolárním množstvím aminu obecného vzorce 3 v přítomnosti nenukleofi 1 ní organické zásady (například triethylamin nebo pyridin, s výhodou pyridin). Reakce se
Ύ&
• * · · · · • · · · · · · · • · · · · · « * · ···♦·· • · · · ··· ♦·· ·· ·· provádí při teplotě -78 až 30 ’C, s výhodou při teplotě 0 °C.
Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou například dichlormethan, diethylether a tetrahydrofuran. Nebo se sloučeniny obecného vzorce Ia mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 bud s nadbytkem aminu obecného vzorce 3 nebo jeho odpovídající amoniové soli v přítomnosti nadbytku zásady rozpustné ve vodě (například uhličitan, hydrogenuhli čitan nebo hydroxid sodný). Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou vodné rozpouštědlové směsi, například dioxan/voda nebo tetrahydrofuran/voda. Reakce se provádí při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Obecně jsou aminy obecného vzorce 3 obchodně dostupné jako například benzylamin, N-ethylmethylamin, 4-chlorfenylpiperazin, 4-fenoxypiper idin, 4-(4-methy1feny1)piperazin, 4-(4f 1 uorf enyl )-1 , 2,3,6-t‘et rahydropyri di n jsou obchodně dostupné. Jiné aminy se mohou připravovat například ze sloučenin jako je 1-terc.-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin, 1-terc.-butoxykarbony1 isonipekotová kyselina, 1-terc.-butoxykarbonyl piperazin,
1-benzy1oxykarbony1-4~pi per i don a pi perazi n způsoby , které jsou popsány v následující literatuře.
Obecné syntézy piperazinu a arylace jsou v literatuře popsány (Saari W.S., Halczenko W., King S.W., Huff J.R., Guare J.P., Hunt C. A., Randal1 W.C., Anderson P.S., Lott V.J., Taylor D.A., Clinesmith B.U., J. Med. Chem. 26, str. 1696, 1983; Kuipers W., Wijngaarden I., Knose C.G., Amstel M., Tulp M.I., Zerman A., J. Med. Chem. 38, str. 1942, 1995; Verderame M., J. Med. Chem. 15, str. 693, 1972; a Herrin T.R., Paullig J.M., Schuber E.V., Geiszler A.O., J. Med. Chem. 18, str. 1216, 1975)
Analogy indolem substituovaného piperidinu jsou v literatuře popsány (Guillaume J., Dumont C., Laurent J., Nedelec, Eur. J. Med. Chem., 22, str. 33, 1987; Perregaard J., Arnt J., Bogeso K.P., Hyttel J., Sanchez C., J. Med. Chem. 35, str.
··· ·> 9 « · ee 66 ► · · · » « » · • · · 99 9
1092, 1992; Andersen K. , Perregaard J., Arnt J., Nielsen J.B., Begtrup M., J. Med. Chem. 35, str. 4823, 1992; Bergman J., Venemalm L., Tetrahedron 46, str. 6061, 1990; a Sasakura K., Adachi Μ. , Sugasawa T., Synth. Comm. 18(3), str. 265, 1988).
Analogy piperidinu substituovaných benzotriazolem a benzisoxazolem jsou v literatuře popsány (Sáto Μ., Arimoto M, Ueno K., J. Med. Chem. 21, str. 1116, 1978; 4-benzoxazol-2-y1piperidiny: Nestor J.J.Jr., Horner B.L., Ho T.L., Jones G.H., McRae G.I., Vickery B.H., J. Med. Chem. 27, str. 320, 1984; a Strupczewski J.T., Allen R.C., Gardner B.A., Schmid B.L., Stache U., Glamkowski E.J., Jones M.C., Ellis D.B., Huger F.P., Dunn R. W., J. Med. Chem. 28, str. 761, 1985).
4-(Benzisothiazol-3-y1 )piper idiny a 4-(indazol-3-y1)piperidiny jsou v 1iteratuře popsány ( Fink D.M., Strupczewski J.T, Tetrahedron Lett., str. 6525, 1993; a Strupczewski J.T. evropský patentový spis číslo 0135781, 1989).
_____Analogy piperidinu a příbuzných piperazinů substituovaných benzimidazolem jsou rovněž v literatuře popsány (Henning R., Lattrell R., Gerhards H.J., Leven M., J. Med. Chem. 30, str. 814 až 819, 1987; Nomoto Y., Obase H. Takai H., Hirata T., Teranishi Μ., Nakamura J., Kubo K., Chem. Pharm. Bull, 38 (6),str. 1591, 1990; Nestor J.J., Horner B.L., Ho T.L., Jones G.H., McRae G.I., Vickery B.H., J. Med. Chem., 27, str. 320, 1984; Chen J.J., Zhang Y., Hammond S., Dewdney N., Ho T,, Lin X., Browner M.F., Castelhano A., Tetrahedron Lett., str. 1601, 1996; a Von Geldern T.W., Hutchins C., Kester J.A., Wu-Wong J. R., Chiou W., Dixon D.B., Opgenorth T., J. Med. Chem. 39, str. 957, 1996).
1,2,3,4-Tetrahydro gama nebo β-karboliny jsou rovněž v literatuře popsány (Harbert C.A., Plattner J.J., Welch W.M., J. Med. Chem. 23, str. 635, 1980; Sti 11 I.W., Strautmanis J.
fe.
- 83 ♦ · ··· · ··« ··' « <
• · · *
R., Can. J. Chem. 68, str. 1408, 1990; a Ho B.T., Mclsaac, W. M., Tansey L. W., J. Pharm. Sci. 58, str. 998, 1969).
4-Arylthiazol-2-ylpiperidiny a 4-ary 11 hi azol-2-y 1 pi per i d i ny jsou rovněž v literatuře popsány (Von Geldern T.W., Hutchins C., Kester J.A., Wu-Wong J.R., Chiou W., Dixon D.B., Opgenorth T.J., J. Med. Chem. 39, str. 957, 1996).
Hydroxy-substituované kyseliny pipekolové jsou rovněž v literatuře popsány ( Gillard J., Abraham A., Anderson P.C., Beaulieu P.L., Bogri T., Bousquet Y., Grenier L., Guse I., Lavallee P., J. Org. Chem. 61, str. 226, 1996).
V poloze 4 substituované analogy 1 , 2,3,6-tetrahydropyridinu jsou rovněž v literatuře popsány (Wustrow D.J., Wise L.D., Synthesis, str. 993, 1991; Perregaard J., Moltzen E.K., Meier E., Sanchez C., J. Med. Chem. 38, str. 1998, 1995; a Bolttcher H., Barnickel G., Hausbery H., Hasse A.F., Seyfied C.A., Eiermann V., J. Med. Chem. 35, str.. 4020, 1992).
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce Ia připravovat v jednom stupni, jak předvedeno ve stupni 1, 2 (alternativně) reakcí α-ami noacet át u J_ se su 1 f amoy 1 ch 1 or i dem 4 s využitím reakčních podmínek shora popsaných ve stupni 2.
Sulfamoylchlorid obecného vzorce 4 se může připravovat z odpovídajícího aminu obecného vzorce 3 způsobem podle shora uvedeného schéma 1. Jestliže v případě aminu obecného vzorce 3 je heterocykloaminoskupina substituována elektronem bohatým heteroaromatickým kruhem, může být nutné v některých případech deaktivovat heteroaromatický kruh deaktivační chránící skupinou před prováděním sulfonylační reakce. To se provádí, aby se předešlo sulfonylaci heteroaromatického jádra. V případě, kdy má například amin obecného vzorce 3 4-indolyl-3-yl)piper idinoskupinu, má se indolový dusík chránit k deaktivací chránící β 9 e» • '· · · • · · · • 4 4 4 4
- 84 4 4 4 4 4 4
4 4 4 « 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4· 4 444
4 4 ·
444 444 44 44 skupinou (jako je například skupina tri methy1si1y1ethansu 1fonylová a acetylová) před převedením na su1famoy1chlorid.
Pracovníkům v oboru je zřejmé, že se sloučenina obecného vzorce la může převádět na novou sloučeninu obecného vzorce la způsoby, které neovlivňují esterovou a sulfamidovou skupinu. Například sloučenina obecného vzorce la, kde znamená R3 atom vodíku, se může popřípadě převádět na odpovídající sloučeninu obecného vzorce la, kde neznamená R3 atom vodíku tak, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce la, kde znamená R3 atom vodíku, s alkylačním činidlem obecného vzorce R3X (kde znamená X uvolňovanou skupinu, například atom chloru nebo bromu, skupinu mesylátovou, triflátovou) za alkylačních podmínek v přítomnosti zásady (například uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydridu sodného) a při reakční teplotě 0 až 30 °C. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou například tetrahydrofuran, dioxan a N,N-dimethylformamid; nebo
-----b ) s e n e c h á v á re ag ováts 1 ou č e n i n a obec něho vzor c e I a s.. hydroxylovou sloučeninou obecného vzorce R3OH v přítomnosti trialkylfosfinu nebo tri ary 1fosfi nu, s výhodou trifenylfosfi nu, a s dial kylazodikarboxylátem, například s diethylazodikarboxyl átem nebo s diisopropylazodikarboxylátem.
Přídavně sloučeniny obecného vzorce la, kde vytváří R20 a R21 , spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, 4-piperidonový kruh, mohou reagovat s trimethylsi1yltrif1uormethansu!fonátem a s nukleofilem, například s pyrolem nebo s indolem nesubstituovaným v poloze 3 za získání sloučeniny obecného vzoi— ce la, kde R20 a R21, spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří v poloze 4 substituovaný 1,2,3,6-tetrahydropyri dinový kruh a v poloze 4,4-disubstituovaný piperidinový kruh nebo 4-hydroxyskupinou v poloze 4 substituovaný piperidinový kruh v závislosti na reaktivitě použitého nukleofilu. Tato reΪ:.
| ř» | a 5· | a | a | * a | a a |
| • · | • 9 | • · | • · | • · | • · |
| • · | • 9 | • | • | © 9 | • · |
| • · | 999 9 | © | • | 9 99 9 | 99 9 |
| • · | 9 | • | • | 9 | 9 |
| • · | • · | • · · | ·· · | 9 9 | 9 9 |
akce se provádí met hylenchlori du v nehydroxy1ovém rozpouštědle, s nebo v acetonitrilu při teplotě -30 výhodou v až 30 °C.
Sloučenina obecného vzorce Ia, kde neznamená R3 xJ £ I , < a n ? 1 —t x\ ΧΛ XV txv χζ xv 4- w» » t xv xJ £ I x ι i χν XV r> 4 Xv X* XV \ / 1 1 4 u i rs u α n~ · μυ μ ι i yauc έ. i lamel ta αινιιι γνω ι i\u , o c μι ipiavuj minoacetátu obecného vzorce _1_ způsobem podle schéma B:
atom voe z q—aSchéma B
Stupeň 1
+ r20nhso2ci
(R21 =H)
Stupeň 2 (případný)
(R21 =H) (R21 neH)
Ve stupni 1 se sloučenina obecného vzorce Ia, kde neznamená R3 atom vodíku a R21 znamená atom vodíku, připravuje podle stupně 1 a 2 schéma A avšak za náhrady sloučeniny obecného vzorce 4 sulfamoylchloridem obecného vzorce 5.
Sulfamoylchlorid obecného vzorce 5 se připravuje z odpovídajícího isokyanátu za reakčních podmínek, které popsal Kloek J.A. a Leschinsky K.L. (J. Org. Chem. 46,str. 4028, 1976). Potřebný isokyanát je ochdoně dostupný nebo se může přípravo• ·
- 86 • · · • · φ * ··· φφ · • · vat ο sobě známými způsoby pro pracovníky v oboru.
Ve stupni 2 (popřípadě) se sloučenina obecného vzorce la, kde znamená R21 atom vodíku, může převádět na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde neznamená R21 atom vodíku, způsobem podle stupně 3 (popřípadě) schéma A.
Sloučenina obecného vzorce la, kde znamená R2 atom vodíku, a R3 popřípadě atom vodíku, se připravuje z ct-hydroxyacetátu obecného vzorce 8, nebo z jeho derivátu obecného vzorce 6. způsobem podle schéma C:
Schéma C
Stupeň 1
Q + NH2SO2NR20R21
Λ
--- RO
H
NSO2NR20R21 (R3=H)
Stupeň 1 (alternativní)
O
Ř1
S + BocNHSO2NR20R21
O Boc
J^^^NSO2NR20R21 RO i)
R1
IQ
Ve stupni
O H
JL^NSOnNR^R21
-- RO
R1
Ja (R3=H) se připravuje 2-[(aminosu!fony1)amino]acetát • ··· 9 • · · • · obecného vzorce Ia, kde znamená R2 a R3 atom vodíku, reakcí derivátu acetátu obecného vzorce 6, kde znamená L uvolňovanou skupinu, za alkylačních podmínek (například para-toluensulfonát a triflát) se směsným sulfamidem obecného vzorce Ί_ za reakčnbí teploty -78 až -30 °C. Reakce se provádí v přítomnosti zásady (například hydrid sodný, terč.-butoxid draselný) ve vhodném polárním aprotickém organickém rozpouštědle, jako je například diethylether a tetrahydrofuran.
Směsný sulfamid obecného vzorce T_ se připravuje ve vodném prostředí zahříváním obchodně dostupného sulfamidu (NH2SO2NH2) s aminem obecného vzorce 3 (kde R20 a R21 mají shora uvedený význam kromě atomu vodíku).
Nebo se sloučenina obecného vzorce Ia může připravovat ve dvou stupních, jak uvedeno, přičemž v prvním stupni (alternativně) se nejdříve připravuje N-terc.-butoxykarbony1-2-[(aminosu!fonyl)amino]acetát obecného vzorce 10, který se převádí na sloučeninu obecného vzorce Ia odstraněním skupiny chránící atom dusíku. Jestliže jesloučeninouobecného vzorce 10 terč.butylester (R znamená terc.-butylovou skupinu), hydrolyzuje se tato sloučenina za reakčních podmínek používaných k odstraňování terc.-butoxykarbony 1ové skupiny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I (kde znaemná R10 hydroxylovou skupinu) místo sloučeniny obecného vzorce Ia. Sloučenina obecného vzorce IQ se připravuje reakcí 2-hydroxyacetátu sloučeniny obecného vzorce 8 se sulfonamidem obecného vzorce 9., majícím N-Boc chránící skupinu, za reakčních podmínek popsaných pro stupeň 3, způsob b podle schéma A.
Sloučenina obecného vzorce 9 se připravuje chráněním aminoskupiny v odpovídajícím sulfonamidu obecného vzorce 1_ diterc.-butylkarbonát em.
Sloučenina obecného vzorce Ia, kde znamená R3 atom vodíku,
F*' se může převádět na odpovídající Ia, kde neznamená R3 atom vodíku, (popřípadě) podle schéma A.
Příprava sloučeniny obecného vzorce • tt
·.· · · · • tt » ·
I · • tt· ·· » e » · • · · sloučeninu obecného vzorce způsobem podle stupně 3
Schéma D a E popisuje způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce Ia.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R10 hydroxylovou skupinu, se mohou připravovat způsobem podle schéma D.
Schéma D
Stupeň 1
O R3
R1 R2 h hydrolýza
O R3 hoŇSO2NR ^R21 R1 R2 (D
Stupeň 1 (alternativní)
O R3 + CISO2NR20R21 -R1 R2 li 4
O R3
HO
NSOoNR^R21 r2 (O
Ve stupni I se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R10 hydroxylovou skupinu, připravuje z odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ia hydrolýzou esterové skupiny -OR. Obecně se hydrolýza provádí v přítomnosti vodné zásady (například hydroxid sodný a hydroxid lithný) v alkoholickém organickém rozpouštědle, jako je například methanol a ethanol. Jestliže je však sloučenina obecného vzorce Ia opticky aktivní a atom uhlíku, na který jsou R1 a R2 vázány, je chirálním centrem a bud R1 nebo R2 znamená atom vodíku, provádí se hydrolýza vodným hydroxidem lithným, aby se předešlo racemizaci, ke které l 9 4 ®
I · · · ··· ··· ·· dochází na tomto chirálním centru. Hydrolýzní reakce se provádí bud za teploty okolí nebo po zahřátí. Kromě toho pokud je sloučenina obecného vzorce la labilním esterem kyseliny, například terč.-butylesterem, může se hydrolýza provádět v přítomnosti kyseliny (například kyseliny para-toluensulfonové, trif1uoroctové, suché kyseliny chlrovodíkové) a v inertním organickém rozpouštědle, jako je například methy1enchlrid nebo benzen.
Nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R10 hydroxylovou skupinu, může připravovat přímo z α-aminokyseliny obecného vzorce 11 (Z znamená atom vodíku) nebo z její odpovídající soli (Z znamená například sodík nebo amonium), jak objasňuje stupeň 1. Kyselina obecného vzorce 11 nebo její sůl se nejdříve solubilizuje ve vhodném solubi 1 izačním rozpouštědle, jako je trimethylsi1ylkyanid, a pak se nechává reagovat se su1famoy1ch1oridem obecného vzorce 4.
______ ___Sloučen i n y o b e c n é h o v z o r c e. I, kde - známe ná R1 ° skupinu
-NR110R12 a R1 1 a R12 mají shora uvedený význam, se mohou připravovat způsobem, který objasňuje schéma E.
Schéma E.
Způsob a)
Stupeň 1 0 ?3 hoA<NSO2Nr20r21 + NHR11OR12_
R1 R2 (R12 ne H)
(R12 ne H) (D ~90 ee ee o e « β • · · · • 999999
999 ·«
Stupeň 2 (případný)
I
NSOoNR^R21
R12ON - x r11 r r (D (R12n© H)
Způsob b)
(R12=H)
O Rd i i
NH
r12on r” ” i R2
20(-,21
CISOaNR^R r12on nso,nr20r21 ln R1 R2 {R12 neH) /Způsob c) m
(R12rtó H)
O RJ
A^NSO2NR20R21
R1 R2 14
NHRUOR'/.
NHRUOH
Způsob d) ° R3 D --K^NSOaNR^R21 RO A
R1 R2 ia
Způsob a)
HONH2.HCI zásada
HOHN
R1 R2 ©
Ve stupni 1 se sloučenina obecného vzorce I, kde má R11 a R12 shora uvedený význam, s výjimkou, že R12 neznamená atom vodíku, připravují reakcí odpovídající kyselinové sloučeniny obecného vzorce I (kde znamená R10 hydroxylovou skupinu) s N,0-disubstituovaným hydroxy!aminem (například s N,0-dimethylhydroxylaminem) nebo s 0-substituovaným hydroxy!aminem (například s 0-benzylhydroxylaminem nebo s O-terc.-butylhydroxylaminem). Reakce se provádí v přítomnosti kopulačního činidla
(například N,N-dicyklohexylkarbodiimidu, N-ethyl-N’-(3-dimethylaminopropy1)karbodi i midu), organické zásady (například dimethy1aminopyridinu, triethylaminu, pyridinu, N-methylmorfolinu) a popřípadě hydroxybenztriazolu. Reakce se provádí při teplotě 0 až 40 °C, s výhodou při teplotě okolí. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí například methylenchlorid, dichlorethan a di methylformamid.
Ve stupni 2 (popřípadě) se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 2 atom vodíku, připravuje z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde neznamená R12 atom vodíku, odstraněním skupiny R1 2 . Reakční podmínky závisejí na povaze skupiny R12, například pokud R12 znamená terč.-butylovou skupinu, provádí se reakce v inertním rozpouštědle, jako je například <dichlormethan, v přítomnosti kyseliny (například chlorovodíkové nebo trif1uoroctové ) při teplotě 0 až 25 °C. Pokud znamená R12 benzylovou skupinu, jsou nutné hydrogenolyzační podmínky .používající kovového katalyzátoru, například palladia, v inertním rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo tetrahydrofuran.
Nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R11 a r1 2 vždy atom vodíku, může připravovat reakcí odpovídající kyselinové sloučeniny obecného vzorce I (R10 znamená hydroxylovou skupinu) s Ó-substituovaným hydroxylaminem, jako je 0-terc.-butyldi methylsi1ylhydroxy1amin, s následným zpracováním kyselinou, jak shora popsáno. Pracovník v oboru uvádí, že sloučeniny obecného vzorce I, kde bud R11 nebo R12 neznamená atom vodíku, se mohou připravovat jinými způsoby v oboru o sobě dobře známými, například se sloučenina obecného vzorce I, kde R11 neznamená atom vodíku, může připravovat alkylací odpovídají sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 1 atom vodíku za reakčních podmínek objasněných u způspobu podle schéma A.
ee «· e 9 9 · ·
• · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · ··· ·’· · “ ee *·
Způsob b)
Sloučenina obecného vzorce I, kde R1 1 má shora uvedený význam a R1 2 neznamená atom vodíku, se může připravovat reakcí na atomu kyslíku substituovaného nebo na atomu dusíku a na atomu kyslíku disubstituovaného N-hydroxy-2-aminoacetamidu obecného vzorce 13 se su1famoylch1oridem obecného vzorce 4 za reakčních podmínek uvedených ve stupni 1, 2 (alternativně) schéma-A. Sloučenina obecného vzorce 13 se připravuje způsobem shora popsaným v odstavci a) avšak náhradou shodně orthogonálně na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například N-CBZ-glycin nebo N-BOC-a-aminoisomáselná kyselina) za kyselinu obecného vzorce I s následným odstraněním skupiny chránící a-ami nokyse 1 inu.
Způsob c)
Sloučenina obecného vzorce I, kde R10 znamená skupinu NR11OH, se může připravovat reakcí acylderivátu obecného vzorce 1_4, kde znamená Y uvol ňovanou skupí nu (napři k. 1 ad atom chloru, suke ini midoskupinu) za acylačních podmínek se vhodně na atomu dusíku a kyslíku chráněným hydroxylaminem nebo se vhodně na atomu kyslíku chráněným hydroxylaminem, například s N,0bis-trimethylsi1ylhydroxylaminem, s N-methylhydroxylaminem nebo svodným roztokem hydroxy1aminu. Reakce se provádí za reakční teploty -30 až +25 °C a ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, tetrahydrofuran a terc.-butanol.Pokud se použije N, 0-bis-trimethylsi1ylhydroxy1aminu, získá se přímo sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R10 skupinu NHOH, jelikož se trimethylsi1ylskupí na odštěpí v průběhu zpracování kyselinou nebo po přidání methanolu do reakční směsi.
Acylderivát obecného vzorce 14 se může připravovat z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R10 hydroxylovou skupinu, pracovníkům v oboru o sobě známými způsoby.
ee
• · · · · · · • ·
Například se může připravit sloučenina obecného vzorce 1 4, kde znamená Y atom chloru, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R10 hydroxylovou skupinu, s chloračním činidlem, jako je například oxalylch1orid, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid.
Způsob d)
Sloučenina obecného vzorce I, kde R10 znamená skupinu NHOH, se může připravovat přímo reakcí methyl-2-[(aminosulfonyl )amino]acetátu obecného vzorce Ia, kde znamená alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 atom vodíku, s hydroxylaminem způsobem, .který popsal Naruse a kol. (J. Org. Chem. 59, str. 1358, 1994),
Užitečnost, testování a podávání
Už i t ečnost
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují savčí matriční me________„t.aJJ,o.p-CO-t-eáz-y—(-MMP-)-,- j ako—ýsau ^s VromeTyšTny?~ge Tatí n áz y, mat rilyzin a kollagenázy. Sloučeniny a prostředky je obsahující se proto hodí k léčení chorob spojených s nadměrným odbouráváním matrice a spojovací tkáně vyvolaným MMP u savců, jako je arthritida, rheumatoidní arthritida a osteoarthritida) rozptýlená skleróza, choroby resorpce kostí (jako je osteoporóza), zvýšená destrukce kolagenu spojená s cukrovkou, chronické obstruktivní plicní onemocnění, krvácení do mozku spojené s mrtvicí, per iodontální onemocnění, vředovitost jícnu a žaludku, vředovitost pokožky, invazní a metastazové nádory, aneurisma a nenormální angiogeneze.
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují uvolňování faktoru nádorové nekrosy (TNF) z buněk a hodí se proto k ošetřování stavů zprostředkovaných TNF, jako jsou například záněty, horečka, kardiovaskulární jevy, krvácivost, srážlivost a akutní
fázové odezvy, podvýživa a nechutenství, akutní infekce, mrtvičné stavy, restenóza, reakce hostitele vůči implantátům a autoimunitní onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu mohou také inhibovat uvolňování TNF bez významné inhibice MMP.·
Sloučeniny obecného vzorce I se proto hodí k léčení řady chorobných stavů, například rheumatoidní arthritida, rozptýlená skleróza, cévní onemocnění, cukrovka typu II, HIV, sešlost, lupénka, alergie, žloutenka, zánětlivé onemocnění střev a rakovi na.
Testování
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat aktivitu matriční metal1oproteázy , jako je aktivita ko11agenázy-1 , -2 a -3, st romel yz i nu-1 , gelatinázy A a B, matri.lyzinu a lidské metalloelastázy může být předvedena řadou různých zkoušek in vitro, známých pracovníkům v oboru, jako je zkouška popsaná v MMP Enzymatic Assay (FEBS 296, str. 263, 1992) nebo jejich modi f i kácí , j ak j e pod robněj i. popsáno v— přík1adu 32.—Můžer~se také zkoušet testem inter1eukinem-1 stimulovaného chrupavkového explantu a implantačním testem chrupavkové zátky, jak jsou podrobně popsány v příkladech 33 a 34.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat uvolňování TNF se může zkoušet testem in vitro, jako je test TNF Monomac 6 a testy in vivo jako je test uvolňování TNF vyvolaného LPS a testem TNF Receptor Shedding Immunoassay, jak jsou podrobně popsány v příkladech 35, 36 a 37.
Podávání farmaceutických prostředků
Obecně se sloučeniny podle vynálezu podávají v terapeuticky účinném množství jakýmkoliv známým způsobem podání pro látky k podobným účelům. Skutečné množství sloučeniny podle
vynálezu, to je účinné látky, závisí na četných skutečnostech, jako jsou například závažnost ošetřovaného onemocnění, věk a zdravotní stav ošetřovaného jedince, mocnost podávané sloučeniny, cesta podání, forma podání a podobné faktory.
Terapeuticky účinným je množství sloučeniny obecného vzorce I přibližně 0,05 až 35 mg na kg tělesné hmotnosti ošetřovaného jedince za den. Výhodným je množství 0,3 až 30 mg/kg/den.
Obecně se sloučenina obecného vzorce I podává ve formě farmaceutického prostředku orálně, systemicky (například transdermálně, intranasálně nebo prostřednictvím čípků) nebo parenterálně (například intramusku1árně, intravenozně nebo subkutanně). Výhodným je orální podání za použití obvyklého denního dávkovacího režimu, který se upravuje podle stupně potíží. Farmaceutické prostředky mohou mít podobu například tablet, pilulek, kapslí, polotuhých látek, prášků, prostředků s trvalým uvolňováním, roztoků, suspenzí, elixírů nebo aerosolů.
____V olba prostřed ku závisí na různých—faktorech,—j ako~ Tě~ způsob podávání drogy (například pro orální podání jsou vhodné tablety, pilulky nebo kapsle) a biologická dostupnost drogy. Nejnověji byly vyvinuty farmaceutické prostředky speciálně pro drogy, které mají špatnou biologickou dostupnost, na principu, že lze biologickou dostupnost zvýšit zvýšením povrchu, to znamená zmenšením velikosti částic. Například americký patentový spis číslo 4 107288 popisuje farmaceutický prostředek mající velikost částic 10 až 1000 nm, přičemž je účinná látka nesena na sesítěné matrici makromolekuly. Americký patentový spis číslo 5 145684 popisuje způsob výroby farmaceutického prostředku, ve kterém je droga pulverizována na nanočástice (střední velikost částic je 400 nm) v přítomnosti modifikátoru povrchu a dispergací v kapalném prostředí, čímž se získá farmaceutický prostředek s výrazně vyšší biologickou dostupností.
Farmaceutické prostředky obsahují sloučeninu obecného vzorce I spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem. Přijatelnými excipienty jsou netoxické pomocné látky, které nemají nepříznivý vliv na terapeutické působení sloučenin obecného vzorce I. Takové excipienty mohou být pevné, kapalné nebo polopevné nebo v případě aerosolů plynné excipienty, které jsou obecně dostupné pro pracovníky v oboru.
- Jakožto pevné farmaceuticky přijatelné excipienty se příkladně uvádějí škrob, celulóza, mastek, glukóza, laktóza, sacharóza, želatina, slad, rýže, mouka, křída, silikagel, stearát hořečnatý, stearát sodný, g1ycerolmonostearát, chlorid .sodný a sušená syrovátka. Jakožto kapalné a polopevné farmaceuticky přijatelné excipienty se příkladně uvádějí glycerol, propylenglykol, voda, ethanol a různé oleje, včetně ropných olejů a olejů živočišného, rostlinného a syntetického původu, například olej podzemnícový, sojový, minerální a sezamový. Výhodnými kapalnými nosiči, zvláště pro vstřikovatelné roztoky, jsou voda, solanka, vodná dextróza a glykoly.
Stlačených plynů se může používat pro dispergaci sloučenin podle vynálezu v aerosolové formě. Jakožto inertní plyny se pro toto použití příkladně uvádějí dusík a oxid uhličitý.
J i né jsou uvedeny vydavatel E vhodné farmaceutické excipienty a jejich v publikaci Remington’s Pharmaceutical .W. Martin (Mack Publishing Company, 18 formu Táce Sci ences, . vydání,
1990) .
Množství účinné látky ve farmaceutickém prostředku se může měnit v širokých mezích, jak je pracovníkům v oboru známo. Zpravidla prostředek obsahuje hmotnostně 0,01 až 99,99 % sloučeniny obecného vzorce I, vztaženo na prostředek jako celek, přičemž do 100 % je doplněn vhodným excipientem. Výhodný hmotnostní obsah sloučeniny obecného vzorce I je 1 až 80 %.
es
e e e e · · ·
Příkladně jsou farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I uvedeny v příkladu 30.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
V příkladech je použito následujících zkratek:
HCI kyselina chlorovodíková, DMF dimethylformamid, NaOH hydroxid sodný, DMSO dimethylsulfoxid, MgS04 síran hořečnatý, RT teplota místnosti, PTLC preparační chromatografie v tenké vrstvě, SÍO2 oxid křemičitý, EtOAc ethylacetát, AMPA aminofenylmercuriacetát, IL-1 interleukin-1 a RPMI Roswell Park Memoriál Institute.
Příklady provedení vynálezu
Příklady přípravy
Příklad 1 ^ří pjravauetJiMl-2ri[benzyj -^(monf oJ-i n^4-su-l f ony-l j ami no ] acet át u~“ Stupeň 1
Roztok triethylaminu (2,0 ml, 14,4 mmol) a N-benzylglycinethylesteru (2,25 ml, 12,0 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá do roztoku sulfurylchloridu (0,96 ml, 12,0 mmol) v methylenchloridu (30 ml) při teplotě -78 °C. Reakční směs se míchá čtyři hodiny při teplotě -78 °C a zkoncentruje se. Přidá se ether (75 ml) a výsledná sraženina se odfiltruje. Organická vrstva se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá ethyl 2-[benzyl-(chlorsulfonyl)amino]acetát v podobě bezbarvého oleje (69% výtěžek).
e e e β • 9«· 9 9 99 9
9·· · · a
Stupeň 2
Roztok morfolinu (1,05 ml, 12 mmol) a triethylaminu (1,84 ml, 12 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá do roztoku ethyl-2-[benzyl-(ch1orsulfonyl)amino]acetátu (2,3 g, 8,3 mmol) (připraveného ve stupni) v methylenchloridu (30 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a po šesti hodinách se přidá 1M kyselina chlorovodíková. Produkt se extrahuje do methylenchloridu, promyje se solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organický podíl se odstraní ve vakuu a surový produkt se podrobí chromatografii (PTCL, SÍO2, 25 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá ethyl-2-[benzyl-(morfol in-4-sulfonyl)amino]acetát v podobě bezbarvého oleje (6% výtěžek).
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, avšak náhradou morfolinu:
4-methoxypiperidinem, benzylmethylaminem a _____4-f enox y p i p e r i d i n em— -----------------------'· —-— ----“ “ se získají et hyl-2-[benzyl-(4-met hoxypi peridin-1-sulfonyl)ami no]acet át (methylací odpovídajícího 4-hydroxypiperidinového analogu), ethyl-2-[benzyl-(benzylmethylami nosulfonylami no]acetát a et hyl-2-{[benzyl -(4-fenoxy)pi peri di n-1-sulfonyl]ami no}acetát.
Příklad 2
Příprava methyl-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1sulfonyl]amino}-3-methylbutyrátu
Stupeň 1
Do roztoku (D)-valinmethylesteru (1,36 g, 10,37 mmol) v methylenchloridu (9 ml) se při teplotě 0 ’C přidá chlorsul-
β β ·· ··
fonová kyselina (0,23 ml, 3,46 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1,5 hodinách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbývající pevná látka se suspenduje v benzenu (10 ml). Přidá se chlorid fosforečný (0,72 g, 3,46 mmol) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po 45 minutách se rozpouštědlo odpaří a do surového produktu se přidá ether (75 ml). Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za získání (D)-valinsulfamoy1chloridmethylesteru v podobě bezbarvého oleje (87% výtěžek).
Stupeň 2 (D)-valinsulfamoylchloridmethy1ester (1,3 g, 5,6 mmol), (připravený ve stupni 1) se přidá do roztoku 4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidinu (1,2 g, 5,6 mmol) a triethylaminu (3,21 ml, 22,5 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě -78 °C. Po dvou hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem a reakce se ukonční přidáním 0,5M chloridu amonného. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncent ru j e se ve vakuu, čímž se z í ská met hy l -2-(R)-{[4-(5-chlorpyri d i n-2-y loxy ) pi per i di n-1 -sul fonyl ] ami no}-3-met hyl but y rát v po době světle žlutého oleje (75% výtěžek).
Postupuje se jak shora popsáno, avšak s náhradou 4-(5chlorpyridin-2-yloxy)piperidinu:
4-(4-chlorfenoxy)piperi dinem
4-(4-f1uorfenoxy)piper idinem
4-(4-chlorfenylpiperazinem
4-[(4-benzyloxy)fenyl3 piperazi nem
4-(5-chlorpyri di n-2-yl)pi perazi nem
4-[(2-fenylbenzoxazol-5-y)]pi peraz i nem
4-[(4-chlorbenzylaminokarbonyl)methy1]piperidinem a
4-(4-fenyli midazol-2-yl)pipeří dinem, přičemž se získají následující sloučeniny:
methyl-2-(R)-{[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-1-sulfonyl]aminoΙ-
έ,..
3-methylbutyrát, methyl-2-(R)~{[4-(4-fluorfenoxy)piperidin-1-sulfonyl]amino}3-methylbutyrát, methyl-2-(R)-{[4-(4-ch1orfenylpiperazin-1-sulfonyl]amino}3-methylbutyrát, methyl-2-(R)-{[4-[(4-benzy1oxy)feny1]piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrát, methyl-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrát, methyl-2-(R)-{[4-[(2-feny1benzoxazol-5-yl]pi perazi n-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrát, met hy1-2-(R)-{[4- [ (4-chlorbenzy1ami nokarbony1)met hy1]piperidin-1-sulfonyl]ami no}-3-met hylbutyrát, ;methy1-2-(R)-{[4-(4-fenyli midazol-2-y1)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrát.
Příklad 3
Příprava met hyl-1-{4-(4-chlorfeny1) pi peraz i n-1-sulfonyl]Pi pejrijdi n-2-(RS)- karboxyl átu----— '
Stupeň 1
Do roztoku 4-(4-chlorfenyl)piperazinu (7,12 g, 44,0 mmol) a triethylaminu (12,26 ml, 88,0 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se při teplotě 0 °C přikape chlorsulfonová kyselina (3,0 ml, 44,0 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se promyje etherem, suší se 10 minut ve vysokém vakuu, načež se znovu rozpustí v benzenu (80 ml). Přidá se chlorid fosforečný (9,24 g, 44,0 mmol) a reakční směs se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí ethylacetátem (250 ml) a organická vrstva se promyje 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se
101
vaří pět minut v etheru. Po odfiltrování pevné látky se získá 4-(4-chlorfeny1)piperazinsulfamoylchlorid v podobě tříslově zbarvené pevné látky (40% výtěžek) o teplotě tání 170,5 až 172,0 °C.
Stupeň 2
Do roztoku 4-(4-chlorfeny1)piperazinsulfamoy1chloridu (0,56 g, 1,9 mmol) (připraveného podle stupně 1) se přikape triethylamin (0,59 ml, 4,22 mmol) a hydrochl ri dová sůlmethylpipeřídin-2-(RS)-karboxylátu (0,38 g, 2,11 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Po 19 hodinách se přidá další hydroch1ridová sůl methylpiper idin-2-karboxy1átu (189 mg) a triethylamin (0,15 ml) a v ohřevu se pokračuje. Po pěti hodinách se reakční směs ochladí, zředí se methylenchloridem (40 ml) promyje 10% kyselinou citrónovou, vodou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organické látky se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografíi (SiO2, 10-35 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá __met hyl -1 ^-J_4rX4c_ch JjO-rfenyJ-) p+peraz-i n-1—sulfonyl]pi peri di n-2(RS)-karboxylát v podobě bezbarvé skloviny (21% výtěžek).
1. Postupuje se stejně jako podle stupně 2, nahradí se však 4-(4-chlorfenyl)piperazin:
4-fenoxypiper i dinem a 4-fenylthiopiperidinem, čímž se získá methy1-1-[4-fenoxypipeří din-1-sulfonyllpi per i din-2-(RS)karboxylát a methyl-1-[4-fenylt hiopi peri di n-1-sulfonyllpi per i di n-2-(RS)~ karboxylát.
2. Postupuje se stejně jako podle příkladu 3, nahradí se avšak 4-(4-chlorfenyl)piperazin:
4-(pyridin-4-ylthio)piperidinem a
4-(4-chlorbenzoy1)piper idinem a
102
hydrochloridová sůl methylpiperidin-2-(RS)-karboxylátu se nahradí hydrochloridovou solí methylpiper idin-2-(R)-karboxylátu, čímž se získá methyl-1 —[4—(pyri din-4-ylthio)pi peri di n-1-sulfony1]pi peri di n2-(R)-karboxylát a met hyl-1 -[4-(4-ch1orbenzoyl)pi peri di n-1-sulfony1]pi per i di n2-(R)-karboxylát.
3. . Postupuje se stejně jako podle příkladu 3, avšak 4-(4chlorfenyl)piperazin se nahradí 4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazinem a hydrochloridové sůl methyl-piper idin-2-(RS)-karboxy 1 átu se nahradí hydrochloridovou solí methyl-2-(RS)-amino-4-fenylbutyrátu, čímž se získá methyl-2-(RS)-{[4-(5-ch1orpyridin2-y1)pi peraz i n-1-su1fony1]ami no}-4-feny1butyrát.
Příklad 4
Pří prava terč.-buty1-2-(R)-{methyl-[4-(4-ch1orbenzoyl)pi per i din-1-sulfonyl]ami no}-3-met hylbutyrátu
Stupeň 1
Do roztoku 2-(2R)-{[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfony 1 ] ami no}-3-met hyl másel né kyseliny (90 mg, 0,22 mmol) v toluenu (2,5 ml) se při teplotě 90 °C přidá N,N-dimethylformamid di-terc.-butylacetal (134 mg, 0,66 mmol). Reakčni směs se míchá tři hodiny a zkoncentruje se, čímž se získá terc.-butyl-2(R)-{[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfony 1]ami no}-3-methy 1 máselná kyselina, které se použije bez čištění v dalším stupni.
Stupeň 2
Bezvodý uhličitan draselný (152 mg, 1,1 mmol) a jodomethan (0,034 ml, 0,5 mmol) se přidá do roztoku terč.-butyl-2(R)-{[4-(4-ch1orbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-methyl 103
butyrátu (100 mg, 0,22 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml) při teplotě místnosti. Po třech hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem (30 ml), promyje se 0,1M kyselinou chlorovodíkovou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii (PTLC, SiOz, 25 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá terc.-butyl-2-(R)-{met hyl-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonylJamino}-3-methyl butyrát v podobě bezbarvého oleje (63% výtěžek).
Postupuje se stejně jako podle stupně 2, avšak terc.-butyl—2—(R)—{[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin- 1- sulfonylJamjno}-3methylbutyrát se nahradí methyl-2-(RS)-{[4-(5-chlorpyridin-2yl)piperazin-1-sulfonylJamino}-4-fenylbutyrát em (připraveným způsobem podle příkladu 3) a získá se methyl-2-(RS)-{methyl[4-(5-ch1orpyri din-2-y1)pi peraz i n-1-sulfony1J ami no}-4-fenylbutyrát.
Příklad 5
Příprava met hyl -2- (R) - {py r i d i n-3-y 1 met hy ] JrzC 4.1,( 4jsb.com tenyl) -— piperidin-1-sulfonyl]ami no}-3-met hylbut yrátu
Tri-n-butylfosfin (0,37 ml, 1,5 mmol) se přidá do roztoku methyl-2(R)-{ [4-(4-bromfenyl )piperi,din-1-sulfonylJamino}-3methylbutyrátu (560 mg, 1,25 mmol), 3-pyridylkarbinolu (0,15 ml, 1,5 mmol) a 1 ,1-(azodikarbonyl)piperidinu (377 mg, 1,5 mmol) v benzenu (30 ml). Míchá se po dobu 48 hodin při teplotě místnosti, reakční směs se zkoncentruje a zbytek se trituruje s etherem (60 ml). Po odfiltrování pevných látek se etherová vrstva zkoncentruje ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii (SÍO2, 40 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá methyl2-(R)-{pyridin-3-ylmethyl)-[4-(4-bromfenyl)piperidin-1-sulfo nyl Jarníno}-3-methylbutyrát v podobě bezbarvého oelje (41% výtěžek).
Postupuje se stejně jako v příkladu 5, avšak náhradou
3-pyridylkarbinolu 3-(3-pyridyl)propanolem se získá methyl-2(R)-{3-pyri di n-3-yl)propyl-[4-(4-bromfenyl)pi peří di n-1-sulfo nyl]amino}-3-methylbutyrát.
Příklad 6
Příprava methyl-2-(R)-[benzyl-(benzylmethylami nosu! fonyl)amino}-3-methylbutyrátu
Stupeň 1
Do roztoku methy1aminosulfonylchlor idu (0,97 g, 7,5 mmol) (přípravu popsali Kloek J.A. a Leschinski K.L., J. Org. Chem. 46, str. 4028, 1976) v etheru (25 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok (D)-N-benzylval inmethylesteru (1,5 g, 6,78 mmol) a triethylaminu (1,13 ml, 8,14 mmol) v etheru (25 ml). Po šesti hodinách se reakce ukončí 1M kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou a vysuší se síranem hořečnatým a zkonceniru jJ_ s_e._y.e_vakuu_,—č ímž—se z-íská—meťhy-1-2- (R) - [ benzy 1 -=· (methylanimosulfonyl)amino}-3-methylbutyrát v podobě bezbarvého oleje (86% výtěžek).
Stupeň 2
Do roztoku methyl-2-(R)-[benzyl-(methylaminosulfonyl)amino}-3-methylbutyrátu (200 mg, 0,64 mmol) (připraveného podle stupně 1) v dimethylformamidu (3 ml) se při teplotě místnosti přidá benzyljodid (280 mg, 1,28 mmol) a bezvodý uhličťan draselný (440 mg, 3,2 mmol). Po 96 hodinách se přidá 1M kyselina chlorovodíková a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje zředěným thiosulfátem sodným a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organické látky se odstraní ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii (PTLC, SÍO2 , 20 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá methyl-2-(R)- 105 [benzyl (benzylmethylaminosulfonyl)amino}-3-methylbutyrát v podobě bezbarvého oleje (60% výtěžek).
Příklad 7
Příprava methyl-2-(R)-{[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-su1fonyl]aminojpropionátu
Stupeň 1
Směs 4-(4-chlorfeny1)piperazi nu (6,63 g, 33,7 mmol) a sulfamidu (3,89 g, 40,5 mmol) ve vodě (10 ml) se zahřeje na teplotu 120 °C. Po 96 hodinách se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem (100 ml). Přidá se voda (100 ml) a reakční směs se intenzivně míchá několik minut. Pevná látka se odfiltruje, čímž se získá 4-(4-ch1orfenyl) piperazin-1-sulfonyl]amin v podobě bílého prášku (59% výtěžek) o teplotě tání 218,0 až 220,0 °C.
Stupeň 2
Do roztoku 4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]aminu (200 mg, 0,73 mmol) (připraveného podle stupni 1) v tetrahydrofuranu (10 ml), se při teplotě -60 °C přidá roztok terč.-butoxidu draselného (0,87 ml, v 1M tetrahydrofuranu). Po 10 minutách se přidá roztok triftalátového derivátu methyl-(S)-!aktátu (604 mg, 2,56 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) a reakční směs se nechá během 30 minut ohřát na teplotu -30 °C. Reakce se ukončí nasyceným roztokem chloridu amonného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 30% ethylacetátu/hexan), čímž se získá methyl 2—(R)—{[4-(4-ch1orfeny1)piperazin-1-sulfonyl]aminojpropionát v podobě bezbarvého oleje (66% výtěžek).
Postupuje se obdobně jako v příkladu 7 stupeň 2, avšak terč.-butoxid draselný a 4-(4-chlorfenyl)piperazin-1 -sulfonyl]-
106 »r
BB
Β 9 9 β β β Β β
Ο Β ΒΒΒΒ
Β Β · • Β · • » · « « Β « Β • Β Β · • ΒΒΒ · · 9 • ·
Β» ,»» amin se nahradí terč.-butylchloracetátem a, 5-(bifenyl-4-ylmethyl)-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidinem, čímž se získá terc.but y1 5-(bi feny1-4-ylmet hy1)-1,1-di oxo-1 , 2,5-t hi adiazolidin-2acet át.
Příklad 8
Příprava 2-(R)-{[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}3-feny1propionové kyseliny
Stupeň 1
Do roztoku 4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sul fonyl]aminu (3,0 g, 15,2 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml), se při teplotě místnosti přidá di-terc.-butyldikarbonát (2,85 g, 13 mmol) a
4-dimethylaminopyridin (90 mg, 0,7 mmol). Po 12 hodinách se reakční směs zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 25 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá N-terc.-butoxykarbonyl-4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amin v podobě bílého prášku ( 55% výtěžek)._________________________________________________
Stupeň 2
Do roztoku trifenylfosfi nu (586 mg, 2,24 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při teplotě -78 °C přidá diethylazodikarboxylát (0,35 ml, 2,24 mmol) a reakční směs se míchá pět minut. Přidá se terc.-butyl-3-(L)-fenyl1 aktát (800 mg, 2,13 mmol) a v míchání se pokračuje po dalších pět minut. Injekční stříkačkou se přidá roztok N-terc.-butoxykarbonyl-4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]aminu (757 mg, 3,41 mmol) (připraveného podle stupni 2) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 14 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá terc.-butyl-2-(R)-{terc.-butoxykarbonyl-[4-(4-chlorfenyl )pi perazi n-1-sulfonyl]ami no-3-fenylpro -
Β · · · · · » · · • · 9 9
9 9 9 9
9
9 9 9
- 107 pionát v podobě bledě žlutého oleje (88% výtěžek).
Stupeň 3
Roztok terč.-butyl-2-(R)-{terc.-butoxykarbonyl-[4-(4ch1orfeny1)piperazin-1-sulfonyl]ami no-3-feny1propi onát u (579 mg, 1,15 mmol) (připraveného podle stupně 2) v methylenchloridu (20 ml) se nasytí plynným suchým chlorovodíkem při teplotě 0 °C. Reakční nádoba se utěsní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 72 hodinách se reakční směs promyje dusíkem a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zpracuje methylenchloridem a produkt se zfiltruje, čímž se získá 2-(R)-{[4-(4chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-fenylpropionová kyselina (74% výtěžek) o teplotě tání 176,0 až 178,0 °C.
Postupuje se jako podle příkladu 8 stupeň 3, avšak nahražením terč.-butyl-5-(bifenyl-4-ylmethyl)-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin-2-acetátem (připraveným podle příkladu 7 stupeň 2) se získá 5-(bifeny1-4-yImethyl)-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin__2-acet át.______________,___________________________________________
Příklad 9
Příprava 2-(R)-{[4-(4-ch1orfenoxy)pi per i di n-1-sulfonyl]ami no3-methylmáselné kyseliny
Do suspense (D)-valinu (0,89 g, 7,6 mmol) v acetonitrilu se přidá trimethylsi1ylkyanid (1,6 ml, 12,6 mmol) a reakční směs se zpracuje pod zpětným chladičem. Po 20 minutách je reakční směs homogenní. Přidá se 4-(4-chlorfenoxy)piperidinsulfamoylchlorid (1,4 g, 4,5 mmol) (připravený podle příkladu 3 stupeň 1 náhradou 4-(4-chlorfenyl)piperazinu 4-(4-chlorfenoxy )piperidinem) a reakční směs se míchá pod zpětným chladičem přes noc. Po zkoncentrování se přidá methanol (25 ml) a reakční směs se míchá 30 minut. Organická vrstva se odpaří a zbytek
é 9 · 9 · 9 • 9 • · 9 9
- 108 • · · »9 9
9 9 · se podrobí chromatografii (SÍO2 , 1,5 % met hano!u/methylenchlorid), čímž se získá 2-(R)-[[4-(4-chlorfenoxy)piperidin-1-sulfonyl]amino}-3-methylmáselná kyselina v podobě bezbarvého oleje (78% výtěžek).
1. Postupuje se jak shora popsáno, avšak (D)-valin a 4-(4chlorfenoxy)piperidinsulfamoylchlorid se nahradí H-(D)-lysinCbz-OH a 4-(4-chlorfenyl)piperazinsulfamoylchloridem (připraveným podle příkladu 3, stupeň 1), Čímž se získá 6-(benzyloxykarbony1)amino-2-(R)-{[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}hexanoová kyselina.
2. Postupuje se, jak shora popsáno, avšak (D)-valin a 4-(4chlorfenoxy)piper idinsulfamoylchlorid se nahradí bis hydrochloridovou solí 4-aminopiper idin-4-karboxylové kyseliny 4-(4chlorbenzoyl)piperidinsulfamoylchloridem, za použití 5 ekvivalentů tri methy1si1y1kyanidu, a do surové reakční směsi se přidá Boc anhydrid v přítomnosti hydroxidu sodného, čímž se získá 1-terc. - but oxy kar bony 1 -4-{ [4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-su.l_____fony1]ami no}pi per i di n-4-karboxylová kysel i na_________________________.___
Příklad 10
Příprava N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamidu
Stupeň 1
O-terc.-butylhydroxylaminhydrochlorid (127 mg, 1,01 mmol), 1-(3-dimethy1ami nopropy1)-3-et hylkarbodi imi dhydrochlori d (129 mg, 0,67 mmol), N,N-dimethylaminopyridin (41 mg, 0,34 mmol) a N-methylmorfolin (0,15 ml, 1,13 mmol) se přidá roztoku 1—[4— (4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxy lové kyseliny (140 mg, 0,34 mmol) [připravené podle příkladu 9, avšak s náhradou D-valinu a 4-(4-chlorfenoxy)piperidinsulf-
9 · • · · · · · • · • · · ·
- 109 β e e β β β • ·· · · · · · β » β « 9 9
99999 9 9 · · « ·
Φ · · · ··· 99 9 amoylchloridu D-pipekoli novou kyselinou a 4-(4-chlorbenzoy!piperidinsulfamoylchloridem] v methylenchloridu (2 ml). Po míchání přes noc se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se 1M kyselinou chlorovodíkovou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organické složky se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografi i (PTLC, SÍO2, 40 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá N-terc.-butoxy-1-[4-(4-chlorbenzoy1)piperidin-1sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamid v podobě bílé pevné látky (65% výtěžek).
Stupeň 2
Roztok N-terc.-butoxy-1-[4-(4-chlorbenzoy1)piperidin-1su1fony1]piperidin-2-(R)-karboxamidu (100 mg, 0,22 mmol) (připraveného podle stupni 1) ve 1,2-dichlorethanu (10 ml) se ochladí na teplotu -30 °C a 10 minut se jím nechá probublávat chlorovodík. Reakční nádoba se utěsní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po dvou dnech se reakční směs promyje dusíkem a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chroma__________ ____________t og raf i i (PTLC, Si O2 , 10 % met h.anol u/met hyl ench 1 or i d), č ímž se získá N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoy1)pi peri di n-1-sulfony1]piperidin-2-(R)-karboxamid v podobě bílé pevné látky (51% výtěžek) o teplotě tání 84,4 až 86,4 °C.
Postupuje se stejně jako v příkladu 10 stupeň 1, avšak 1 -[4-(4-chlorbenzoy1)piperidin-1-sulfonyl]pi per i di n-2-(R)-kai— boxylová kyselina se nahradí 1-terc.-butoxykarbonyl-4-{[4-(4chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]ami no}pi peri di n-4-karboxy1ovou kyselinou (připravenou podle příkladu 9), čímž se získá Nterc.-butoxy-1-terč.-butoxykarbony!-4-{[4-(4-chlorbenzoyl )pi peridin-1-sulfonyl]ami no}pi peri di n-4-karboxami d.
Příklad 11
Příprava N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidi n-1-sulfonyl]ami no}-3-met hylbutyramidu i . ·
-110
9 « e e e • · · 9 t · · * t · ···
Stupeň 1
Roztok 1ithiumhydroxidmonohydrátu (0,35 g, 8,3 mmol) ve vodě (5 ml) se přidá do roztoku methyl-(R)-2-{[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonyl]ami no}-3-met hy1but yrát u (1,7 ,2 ( n rí 1 λ n ř i 1/ 1 a rí l \ μ i i μ i a. yc ι ι o ι ι μ w m i c? μι i r\ i Ct cwetánni mo+Ha — l ^ΙΙΙΌ, | | | W (. I I M nol/tetrahydrofuran (1:1,25) a reakční směs se zahřeje na teplotu 45 °C. Po míchání přes noc se reakční směs upraví na hodnotu pH 6 pomocí 1M kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií (SÍO2, 2 % methanolu/methylenchlorid), čímž se získá 2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-su1fony1]amino}-3-methy1nýselná kyselina v podobě bílé gumovité pevné látky (66% výtěžek).
Stupeň 2
Do roztoku (R)-2-{[4-(5-ch1orpyridin-2-y1oxy)piper idin-1sulfonyl]amino}-3-methylmáselné kyseliny (1,05 g, 2,7 mmol) \ př i pravené pod l é^st upněv met hy 1 ench Tor i du~(_85 ml ) se~ přidá oxalylchlorid (0,58 ml, 6,7 mmol) a dimethylformamidu (několik kapek) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odstranění organických podílů se zbytek znovu rozpustí v methylenchloridu (40 ml) a přidá se N,O-bis-trimethylsi1ylhydroxylamin (1,7 g, 9,4 mmol). Po třech hodinách se reakční směs zkoncentruje, přidá se methanol (20 ml), opět se míchá po dobu 30 minut a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Výsledkem chromatografie (SÍO2, 1 až 2 % methanolu/methylenchlorid) je N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-ch1orpyri di n-2-yloxy)piper i di n-1 -sulfonyl ]amino}-3-methylbutyramid v podobě bílé pevné látky (35% výtěžek) o teplotě tání 97,0 až 98,4 °C.
1. Postupuje se způsobem podle příkladu 11, avšak nahrazením
ee e e
-111 • · · · ·· · · · 4 • 4 • · ·· methyl-(R)-2-{[4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonyl]~ amino}-3-methylbutyrátu met hy1-2-(R)-{[4-(4-chlorfenoxypiperidin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrátem (příklad 2), met hyl-2-(R)-{[4-(4-f1uorfenoxy)piperazin-1-su1fonyl]amino}-3-methylbutyrátem (příklad 2), met hyl—2—(R) — {[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrátem, met hyl -2-(R)-{[4-(4-benzyloxy)fenyl]piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrátem (příklad 2), methyl-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrátem (příklad 2), met hyl-2-(R)-[[4-(2-fenylbenzoxazol-5-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrátem (příklad 2), methyl-2-(R)-{[4-(4-feny1 i midazol-2-y1)piper idin-1-sulfonyl]amino}-3-methylbutyrátem (příklad 2), met hyl-1 -[4-fenoxypi peridin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)karboxylátem (příklad 3), methy1-2-(RS)-{met hyl-[4—(5-chlorpyri di n-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]______am i n o} - 4 -fenyl but y r á t e m (p ř í k 1 a d _ 4) ,___________________________________________________________________ met hy1-2-(R)-{3-(pyridi n-3-yl)propy1-[4-(4-bromfeny1)pi per i di n1-sulfonyl]-amino}-3-methylbutyrátem (příklad 5) a methyl-2-(R)-{(pyri din-3-ylmethyl)-[4-(4-bromfenyl)pi peridin1-su1fonyl]-amino}-3-methylbutyrátem (příklad 5) se získá
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chlorfenoxy)pi peri di n-1-sulfonyl]ami no}3-met hylbutyramid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-f1uorfenoxy)piperidin-1-sulfonyl]amino}3-met hylbutyrami d,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino}3-methylbutyrami d,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-benzy1oxy)pi peraz i n-1-sulfonyl]ami no}3-met hylbutyramid,
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyri di n-2-yl)piperazin-1sulfonyl]ami no}-3-methylbutyrami d,
• · • · · · · · • · • · ··
- 112 • · ··· • · · • · · ·
N-hydroxy-2-(R)-{[4-(2-fenylbenzoxazol-5-y 1)piperazin-1sulfonyl]ami no}-3-methylbutyramid,
N-hydroxy-2-(R)-[[4-(4-fenylimidazol-2-yl)piperidin-1sulfonyl]ami no]-3-met hylbutyramid,
N-hydroxy-1-[4-fenoxypiperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)karboxami d,
N-hydroxy-2-(RS)-[methyl-[4-(5-chlorpyri di n-2-yl)pi perazi n-1sulfonyl]amino}-4-fenylbutyramid,
N-hydroxy-2-(R)-[3-pyri di n-3-yl )propyl-[4-(4-bromfenyl)piperi di n 1-su1fonyl]ami no]-3-met hylbutyramid a
N-hydroxy-2-(R)-{[pyri di n-3-ylmet hy1)-[4-(4-bromfenyl)pi peri di n 1-sulfonyl]amino}-3-methy1butyramid.
2. Postupuje se jako podle příkladu 11, stupeň 1, avšak methyl -(R)-2-([4-(5- chlorpyri di n-2-yloxy)pi peridin-1-sulfonyljarní no]-3-methylbutyrát se nahradí methyl-1-[4-(pyridin-4-ylthio)piperidin-1-su1fony1]piper idin-2-(R)-karboxy1átem [při praveným podle příkladu 3] a získá se 1 -[4-(pyridin)-4-y11hio)piper idin-1-su1fony1]piper idin-2-(R) karboxylová kyselina.
Příklad 12
Příprava N-hydroxy-1-[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]pi perí di n-2-(RS)-karboxami du
Stupeň 1
Pod zpětným chladičem se zahřívá roztok methyl-1-[4-(4chlorfenyl)piperazin- 1- sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboxylátu (164 mg, 0,41 mmol) (připravený způsobem podle příkladu 3) a hydroxid sodný (33 mg, 0,82 mmol) ve směsi methanolu a vody (5 ml 9:1). Po dvou hodinách se reakční směs zkoncentruje ve vakuu, zředí vodou (5 ml) a extrahuje se diethyl etherem. Vodná fáze se okyselí 5% roztokem hydrogensíránu draselného na hodnotu pH 3 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze
- 113
4 444 se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá 1-[4-(4-ch1orfenyl)piperazin-1-sul fonyl ] pi per i di n-2-( RS )-karboxy1 ová kyselina v podobě pěny (125 mg, 79% výtěžek).
Stupeň 2
Do roztoku 1 -[4-(4-chlorfeny1)piperazin-1-sulfony1]piperidin-2-(RS)-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,26 mmol), (připravené jak shora uvedeno] v methylenchloridu (4 ml) se přidá 0-( terc.-buty1di methylsi1y1)hydroxy1amin (57 mg, 0,39 mmol) a 1-(3-dimethylaminopropy1)-3-ethylkarbodii midhydrochl orid (59 mg, 0,31 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zředí methylenchloridem. Roztok se promyje vodou, 10% kyselinou citrónovou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odstranění organického podílu se zbytek podrobí chromatografii (SÍO2, 20-30 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá N-terc.-butyldimethylsililoxy-1-[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-su1fony1]piper idin-2-(RS)-karboxamid v podobě bezbarvé pěny (56% výtěžek). _ _____ _
Stupeň 3
Do roztoku N-terc.-butyldimethylsiloxy-1-[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfony1]piperidin-2-(RS)-karboxamidu (63 mg, 0,12 mmol) [připraveného ve stupni 2] v methylenchloridu (2 ml) se přidá několik kapek trif1uoroctové kyseliny a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (25 ml) a promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za vzniku pěny, která se znovu rozpustí v minimálním množství methylenchloridu. Přidá se diethylether a výsledná bílá sraženina se odfiltruje, čímž se získá N-hydroxy-1-[4-(4chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]piperi di n-2-(RS)-karboxami d
β e es
114(67% výtěžek):
1. Postupuje se stejně jako podle příkladu 12, avšak methyl-1[4-(4-chlorfenyl)pi perazin-1- sulfonyl]pi peří di n-2-(RS)-karboxylát se nahradí methyl-1-E4-fenylthiopiperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)karboxy1átem [připraveným podle příkladu 3], čímž se získá N-hydroxy-1-[4-fenylthiopiperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboxamid.
2. Postupuje se stejně jako podle příkladu 12, stupeň 2 a 3, avšak 1 -[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS) karboxylová kyselina se nahradí 1-[4-(pyridin-4-ylthio)piperidin-1-sul fonyl]pipeřídin-2-(R)-karboxylovou kyselinou (připravenou podle příkladu 11], čímž se získá N-hydroxy-1-[4-(pyridi n-4-y11hio)pi per i di n-1-sulfonyl]pi per i di n-2-(R)-karboxamid.
Příklad 13
Příprava N-hydroxy-2-(R)-{benzyl-[4-(4-chlorfenyl)pipera_____z í η -X-s u-1 f o n y 1 ] am i n o } p r o p i o n amidu---------------------------------- ’'
Do roztoku hydroxylaminohydrochloridu (1,02 g, 14,6 mmol) v methanolu (9,8 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok hydroxidu draselného (1,6 g, 29,2 mmol) v methanolu (9,8 ml). Po pěti minutách se přidá roztok methyl-2-(R)-{benzyl-[4-(4-chlorfenyl )piperazin-1-sulfonyl]amino}propionátu (1,101 g, 2,44 mmol) v methanolu (9,8 ml) (připraveného podle příkladu 2, stupeň 2, avšak s nahrazením D-valinsu1famoy1chloridmethylesteru a 4-(5chlorpyridin-2-yloxy)piperidinu D-alaninsulfamoylchloridmet hylesterem a 4-(4-chlorfenyl)piperazinem, následnou benzylací popsanou v příkladu 4) a reakční teplota se nechá zvýšit na teplotu místnosti. Po pěti hodinách se reakční směs zředí methyl enchl or i dem (147 ml) a neutralizuje se 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v methanolu. Nerozpustné soli se odfiltrují tu.
&
a N-hydroxy-2-(R)-{benzyl-[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfo nyl]amino}propionamid se izoluje pomocí reversní preparativní HPLC (20-70 % acetonitrilu/0,1 % vodného roztoku trif1uoroctové kyseliny) v podobě krystalické pevné látky (23% výtěžek).
Postupuje se stejně jako podle příkladu 13, avšak 2-(Rj{benzyl-[4- (4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfony! ]amino}propionát se nahradí methyl-2-(R)-{[4-[(4-chlorbenylaminokarbonyl)met hy1]piperidin-1-su1fonyl]amino}propionátem (připraveným podle příkladu 2), čímž se získá N-hydroxy-2-(R)-{[4—[(4-chlorbenzy 1 ami nokarbonyl)methyl} pi peri di n-1-sulfonyl}ami no}propi onamidu.
Příklad 14
Příprava N-hydroxy-4-benzy1oxykarbony1-1 -[4-(5-f1uoroindol-3yl )piperazin-1-sulfonyl]piperazin-2-(RS)-karboxamidu
Stupeň 1
Do roztoku 4-_(5-f 1uoroi ndoJ-3^y-1)-4r2-, 3-,-6-t et rahydropyri dinu (3,68 g, 17,0 mmol) (připraveného způsobem, který popsali Guillaume J., Dumont C., Laurent J., Nedelec L., Eur. J. Med. Chem. 22, str. 33,1987) v argonem deoxygenovaném methanolu (80 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (740 mg) a výsledná směs se míchá v prostředí vodíku (0,1 MPa). Po třech hodinách se směs odplyní v prostředí argonu, přidá se di-terč.-butyldikarbonát (5,03 g, 23,0 mmol) a v hydrogenací se pokračuje po dobu dalších 21 hodin. Argonem promytá suspense se zfiltruje přes Celit, promyje se methylenchloridem a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Výsledkem překrystalování zbytku ze systému methylenchlorid/hexany je N-terc.-butoxykarbonyl-4-(5-f luoroindol-3yl)piperidin (65% výtěžek) v podobě bílé pevné látky. Matečný louh (2 g) se podrobí chromatografi i (SÍO2, 15 % ethylacetátu/ hexany), čímž se získá dalších 0,9 g produktu (12% výtěžek).
Stupeň 2
Do roztoku N-terc.-butoxykarbonyl-4-(5-fluoroindol-3-yl)piperidinu (1,28 g, 4,07 mmol) (připraveného podle příkladu 1) v dimethylformamidu (6 ml), se při teplotě 0 °C přidá hydrid sodný (96 mg, 4,07 mmol) a reakční směs se míchá 30 minut. Přidá se 2-trimethylsi1ylethansulfonylchlorid (820 mg, 4,07 mmol) a reakční směs se pomalu během 30 minut zahřeje na teplotu místnosti. Po 2,5 hodinách se reakce ukončí přidáním vody (10 ml) a produkt se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu. Vzhledem k neúplné reakci se uvedený postup zopakuje s izolovanou surovou reakční směsí. Konečný zbytek se podrobí chromatografi i (PTLC, SÍO2, 20 % ethylacetátu/hexany), čímž se z í ská N-terc.-butoxykarbony!-4-[5—f1uoro-1-(2-t rimet hylsi1ylethansulfony1)indol-3-yl]piperidin (84% výtěžek) v podobě čirého oleje.
Stupeň 3
Do roztoku N-terc.-butoxykarbonyl-4-[5-f1uoro-1-(2-trimethyl si 1 yl et hansul fony 1 ) i ndol -3-yl ] pi per i di nu (1,33 g, 2,73 mmol) [připraveného ve stupni 2] v methylenchloridu (3 ml) se přidá trif1uoroctová kyselina (4 ml). Po dvou hodinách se reakční směs zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (50 ml) a 1M hydroxid sodný (10 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu za vzniku 4-[5-fl uoro-1 -(2-t rimethyl si 1 yl ethansul fonyl ) indol 3-yl]piperidínu (100% výtěžek). Tohoto materiálu se použije bez Čištění v dalším stupni.
Stupeň 4
Do roztoku 4-[5-fluoro-1-(2-trimethylsilylethansulfonyl)indol-3-yl]piperidinu (1,05 g, 2,73 mmol) (připraveného podle stupně 3)] a triethylaminu (0,837 ml, 6,01 mmol) v methylene e ·· 9 9 9 • e e β
chloridu (14,4 ml) při teplotě 0 eC se během pěti minut přidá chlorsulfonová kyselina (0,191 ml, 2,87 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí benzenem (14,4 ml), přidá se chlorid fosforečný (568 mg, 2,73 mmol) a výsledná směs se zahřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem. Heterogenní reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes silikagelovou zátku (20 g) pomocí systému 30 % ethylacetátu/hexany (250 ml). Eluát se promyje 2,4 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu,čímž se získá 4-[5-f1uoro-1-(2- trimethy1si1y1ethansulfonyl)indol-3 yl ]piper idinsu1famoylchlorid (83% výtěžek) v podobě bledě žluté pěny.
Stupeň 5
Do roztoku amonné soli piperazinové kyseliny (7,5 g, 57 mmol) a triethy1aminu (17 ml, 122 mmol) ve vodě (22 ml) se při teplotě 0 °C přidá během 1,25 hodiny roztok O-karbobenzy1oxysukci nTmi dju (14,_4__g_, „5X,-8~mmo4 )—v di oxanu—( 22~mi ~)ίτ Re a kčřvT směs se nechá během dvou hodin ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje. Po 20 hodinách se směs zkoncentruje ve vakuu a zbytek se trituruje s teplým ethanolem, zfiltruje se, promyje se etherem, čímž se získá 4-benzyloxykarbonylpiperazin-2-(ŘS)-amoniová sůl kyseliny karboxylové (63% výtěžek) v podobě slabě tříslově zbarvené pevné látky. Tohoto materiálu se použije bez čištění v dalším stupni.
Stupeň 6
Do suspense 4-benzyloxykarbonylpiperazin-2-(RS)-amoniové soli kyseliny karboxylové (503 mg, 1,90 mmol) [připravené ve stupni 5] v acetonitrilu (3 ml) při teplotě 0 °C, se přidá trimethylsilylkyanid (0,476 ml, 3,80 mmol) a reakční směs se zahřeje během 10 minut na teplotu místnosti. V jedné dávce se
přidá 4-[5-f1uoro-1-(2- trimethylsilylethansulfonyl)indol- 3y 1 ]piper idinsulfamoylchlorid (300 mg, 0,62 mmol) (připravený podle stupně 4) a směs se zahřívá 14 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti, přidá se methanol (2 ml) a výsledná heterogenní směs se míchá 10 minut. Suspense se zfiltruje přes silikagelovou zátku (20 g) pomocí systému 10 % methylenchloridu/hexany (250 ml), filtrát se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografi i (PTLC, SÍO2, 10 % methanolu/methylenchlorid), čímž se získá 4-benzy1oxykarbonyl -1 -{4- [5-f 1 uoro-1-(2-tri methylsilylethansulfonyl)indol-3y1]pi peri di n-1-su1fony1}pi peraz i n-2-(RS)-karboxylová kyselina (63% výtěžek) v podobě žluté pěny.
Stupeň 7
Do roztoku 4-benzy1oxykarbonyl-1-{4-[5-f1uoro-1-(2-tri met hylsilylethansulfonyl)i ndol-3-y1]pi per i di n-1-sulfony1}pi perazin-2-(RS)-karboxylové kyseliny (288 mg, 0,40 mmol) (připravené podle stupně 6) v methylenchloridu (5 ml) se při teplotě 0 0C . př i d á několik kapek d i met hy1f o rmam i du a ox aTylc h1 o r i d (89 ml, 1,0 mmol). Reakční směs se nechá ohřát během jedné hodiny na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje 14 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, znovu se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. Přidá se N,0bis-trimethylsi1ylhydroxylamin (0,304 ml, 1,42 mmol), reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, míchá se tři hodiny a znovu se ochladí na teplotu 0 °C. Po přidání methanolu (3 ml) se směs míchá dalších 30 minut a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid (50 ml) a vodný roztok 2,4M kyseliny chlorovodíkové (10 ml), organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhli čitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá N-hydroxy-4-benzyloxykarbonyl-1-{4-[5-f1uoro-1(2-t rimethylsi1ylethansulfonyl)i ndol-3-yl]-pi peri di n-1-sulfo nyl}piperazin-2-(RS)-karboxamid v podobě žluté pěny (250 mg, ·· ·© © · « · β · · ·
β« »© φ © © © β © © © ··· ©·· © _·_ — *·©··-86% výtěžek). Zbytek se použije bez čištění v dalším stupni.
Stupeň 8
Do roztoku N-hydroxy-4-benzyloxykarbonyl-1-{4-[5-fluoro1-(2-trimethylsilylethansulfonyl)indol-3-yl]piperidin-1-sulf onyl }piperazin-2-(RS)-karboxamidu (0,067 mg, 0,093 mmol) (připraveného podle stupně 7) v tetrahydrofuranu (1,6 ml) se přidá tetrabutylamoniumf1uorid (0,194 ml, 1M roztok v tetrahydrofuranu). Reakčni směs se zahřeje na teplotu 45 °C během 20 minut a ochladí se ledovou kyselinou octovou (0,011 ml, 0,194 mmol). Reakčni směs se zkoncentruje a zbytek se podrobí preparativní chromatografii v tenké vrstvě (TLC, 10 % methanolu/methylenchlorid), čímž se získá N-hydroxy-4-benzyloxykarbonyl-1 -[4-(5f1uoroindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(RS)-karboxamid (71% výtěžek) o teplotě tání 85,7 až 89,7 °C.
Příklad 15 ______Připrava N-hydroxy-4-(N,N-di met y1ami nokarbony1)-1 -[4-(4,5,6,7-7 t et raf1uoroi ndol-3-y1)pi peri di n-1-sulfony1]pi peraz i n-2-(R)karboxami du
Stupeň 1
Do roztoku N-benzyloxykarbonyl-4-piperidonu (20,2 g, 90,6 mmol) v methylenchloridu (600 ml) se při teplotě 0 °C přidá trimethylsi1yltrif1uormethansulfonát (35,1 ml, 181,2 mmol), načež se přikape v průběhu 2,5 hodin roztok 4,5,6,7-tetrafluorindolu (17,1 g, 90,6 mmol) v methylenchloridu (300 ml). Po 1,5 hodinách se přidá triethylsi1an (57,9 ml, 362,4 mmol) a reakční směs se ohřeje během 30 minut na teplotu místnosti. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a oddělená organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi systém 50 %
acetonitri 1u/hexany (1400 ml) a oddělená acetonitrilová vrstva se zkoncentruje ve vakuu. Pevný zbytek se nechá překrystalovát z absolutního ethanolu, čímž se získá N-benzyloxykarbonyl-4(4,5,6,7-tetraf1uoroindol-3-yl)piperidin (66% výtěžek) v podobě bílé pevné látky.
Stupeň 2
Do roztoku N-benzyloxykarbonyl-4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol3-yl)piper idinu (20,0 g, 49,21 mmol) (připraveného podle stupně 1) v argonu deoxygenovaného systémem 80 % ethanolu/tetrahydrofuran (800ml) se přidá 10% palladium na uhlí (5 g) a reakční směs se míchá tři hodiny v prostředí vodíku (0,1 MPa). Reakční směs se promyje argonem, zfiltruje se přes Celit a zkoncentruje ve vakuu. Pevný zbytek se nechá překrystalovát ze systému methylenchlorid/hexan, čímž se získá 4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-yl)piperidin (90% výtěžek) v podobě bílé pevné látky.
jSt_u pe.ň_ .3. —----------------------------------------------------------Během pěti minut se přikape do roztoku 4-(4,5,6,7-tetraf1uoroindol-3-yl ) piper i dinu (12,0 g, 44,10 mmol) (připraveného podle stupně 2) a triethy1aminu (12,9 ml, 92,61 mmol) v methylenchloridu (220 ml) při teplotě 0 °C chlorsulfonová kyselina (2,9 ml, 44,10 mmol). Reakční směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti za míchání a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí benzenem (220 ml), přidá se chlorid fosforečný (9,74 g, 46,78 mmol) a výsledná směs se zahřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem. Heterogenní reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu za použití systému 30 % ethylacetátu/hexan jako elučního činidla. Výsledný filtrát se promyje 2,4 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 4-(4,5,6,7-tetraf1uoroindol-3-yl)piperi í S *β ě · · · · · esce e · · · · · · · e e e . e · · * · · ·
dinsu1famoy1ch1orid (99% výtěžek) v podobě oranžového oleje.
Stupeň 4
Do suspense 4-(N)-terc.-butoxykarbony1pjperaazin-2-(R)karboxylové kyseliny (34 g, 148 mmol) (připravené způsobem, který popsali Bigge C.F, Hays S.J., Novák P.M., Drummond J.T., Johnson G., Bobovski T.P., Tet. Lett., str. 5193, 1989) v acetonitrilu (500 ml) se přidá trimethylsi1ylkyanid (47,7 ml, 381 mmol) při teplotě 0 °C. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti během 50 minut a v jedné dávce se přidá 4-(4,5,6,7tetraf1uoroindol-3-yl )piper idinsulfamoylchlorid (16,38 g, 44,1 mmol) [připravený ve stupni 3]. Reakční směs se ohřívá 36 hodin pod zpětným chladičem a pak se ochladí na teplotu místnost i . Přidá se methanol (10 ml) a výsledná heterogenní směs se míchá 10 minut. Suspense se zfiltruje přes vrstvu silikagelu za použití systému 10 % methylenchloridu/hexan jako elučního činidla. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 10 % methanolu/methylerich1orid), čímž se z i ská 25,0 g 4-t.erc. -butoxykarbony 1 -1—[4-(4,5,6,7-t et raf1uorindol- 3-yl)piperidin-1- sulfonyl]piperazin-2-(R)- karboxylové kyseliny, která se okamžitě rozpustí v methylenchloridu (400 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku se přidá 0-benzylhydroxy!amin (15,92 g, 129,5 mmol) a následně pomalu (během 15 minut) 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropy1)karbodiimid (17,37 g, 90,62 mmol). Reakční směs se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti a přidá se 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Oddělená methylenchloridová vrstvě se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje (SÍO2, 1 % methanolu/methylenchlorid, čímž se získá
N-benzoyloxy-4-t erc.-butoxykarbony1-1-[4-(4,5,6,7-tet raf luoroindol-3-yl )piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid (78% výtěžek) v podobě žluté pěny.
e e © ©
Stupeň 5
Do roztoku N-benzyloxy-4-terc.-butoxykarbonyl-1-[4(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin2-(R)-karboxamidu (24,40 g, 36,40 mmol) (připraveného podle stupně 4) v methylenchloridu (90 ml) se přidá trif1uoroctová kyselina (60 ml). Reakční směs se míchá dvě hodiny, zkoncentruje se ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetát (500 ml) a hydrogenuhli čitan sodný (200 ml). Vodná vrstva se promyje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (40 ml) a pomalu se přidá do hexanu (200 ml) za intenzivního míchání. Výsledná suspense se zfiltruje, čímž se ;získá 20,65 g N-benzyloxy-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3yl)piperidin-1-sulfonyl]-piperazin-2-(R)-karboxamidu v podobě bílé pevné látky.
Stupeň 6 ___Rozt ok N- ben z v 1 o x V---1 [-4=-(4-,-5-,-6-,-7—t-e-t raf l uoroi ndol^-‘3-yT) piper idin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamidu (12 g, 21,08 mmol) (připraveného podle stupně 5) a 2,6-1uitidinu (4,0 ml, 33,73 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se zpracuje dimethylkarbamoy1chloridem (3,10 ml, 33,73 mmol) a míchá se 14 hodin. Reakční směs se promyje 3M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml), solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografi i (Si02, 30 % ethylacetátu/hexan, pak 5 % met hano!u/methylenchlorid). Produkt se rozpustí v ethylacetátu (25 ml) a přikape se do hexanu (200 ml) za intenzivního míchání. Pevná látka se odfiltruje za získání N-benzyloxy-4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-1[4-(4,5,6,7-tetraf1uoroindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamidu (67% výtěžek) v podobě bílé pevné látky.
• e • ·
Stupeň 7
Roztok N-benzy1oxy-4-(N,N-di methylaminokarbonyl)-1-[4(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperazin2-(R)-karboxamidu (8,90 g, 13,97 mmol) (připraveného podle stupně 6) v argonu deoxygenovaném systémem 80 % ethanolu/tetrahydrofuran (470 ml) se zpracuje 10% palladiem na uhlí (3,5 g) a míchá se 45 minut v prostředí vodíku (0,1 MPa), Reakční směs se odplyní argonem, zfiltruje se přes Celit a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Přidá se ethylacetát (5 ml) a přikape se do hexanu (250 ml) za intenzivního míchání. Pevná látka se odfiltruje, čímž se získá N-hydroxy-4-(N,N-dimethylaminokarbonyl )-1-[4-(4,5,6,7-tetrafluoroindol-3-yl)pi per i di n-1-sulfonyl3 piperazin-2-(R)-karboxamid (96% výtěžek) v podobě bílé pevné látky.
1. Postupuje se stejně jako podle příkladu 15, stupeň 5, avšak N-benzy1oxy-4-t erc.-butoxykarbony1-1 -[4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3- yl)piper idin-1- sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid se nahrad i N-t erc.-butoxy-1-t erc.-butoxykarbony1-4-{[4-(4-chlorbenzoyl )piperidin-1-sulf on yl jam i no }piperidin-4-kar boxamidem (připraveným podle příkladu 10), čímž se získá N-terc.-butoxy4-{[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino]piperidin-4 karboxami d.
2. Postupuje se jako příkladu 15, stupeň 4, 0-benzylhydroxyl ami n a 4-(4,5,6,7-t et raf1uoroi ndol-3-y1)pi peri di nsu1famoy1chlorid se však nahradí 0-terc.-butylhydroxylaminem a 4-(4chl orbenzoyl)piper idinsulfamoylchloridem, čímž se získá Nterc.-butoxy-4-t erc.-butoxykarbony!-1-[4-(4-chlorbenzoyl )pi peridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid. Tento podukt se převede na N-terc.-butoxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin-1sul fonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid hydrolýzou 15 až 20% trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu za přísného sledování reakce chromatografií v tenké vrstvě (TLC(.
9
9é 9
Φ Β 9 9 9 9 « 9 9 9 9
9 999 999
9_ __ ^9 :9'9 ·'·“ -“9 9* 9 9 Příklad 16
Příprava N-hydroxy-N-methyl-1-[4-(5-f1uoroindol-3-y1)piperidin 1-sulfonyl]pi peri di n-2-(R)-karboxami du
Srupeň 1
Do roztoku hydrochloridové soli 2-(R)-methoxykarbonylpiperidirvu (35,0 g, 195 mmol) a triethylaminu (86,96 ml, 624 mmol) v methylenchloridu (550 ml) se při teplotě 0 °C přidá po kapkách chlorsulfonová kyselina (14,25 ml, 214,5 mmol). Reakční směs se míchá pět hodin, zkoncentruje se ve vakuu a vysuší se ve vysokém vakuu přes noc. Výsledná žlutá pevná látka se suspenduje v benzenu (500 ml) a přidá se chlorid fosforečný (40,6 g, 195 mmol). Reakční směs se zahřívá pod zpětnám chladičem pět hodin za intenzivního míchání a zkoncentruje se ve vakuu. Výsledná suspense se smísí s etherem (300 ml) a zfiltruje se. Pevná látka se promyje dalším etherem (300 ml) a spojený filtrát se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatým__^j^koncenJjiuj_e_„se,—čímž— se z-íská 2-(R)-methoxykarbony 1piperidin-1-su1famoy1chlorid (88% výtěžek) v podobě tmavě žlutého oleje, kterého se použije bez dalšího čištění.
Stupeň 2
Roztok 4-(5-f1uoroindol-3-y1)piper idi nu (0,40 g, 1,83 mmol) a triethylaminu (1,02 ml, 7, 33 mmol) v tetrahydrofuranu (13 ml) se zpracuje 2-(R)-methoxykarbonylpiper idin-1-sulfamoylchloridem (0,66 g, 2,75 mmol) (připraveným podle stupně 1] a reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Zbytek se podrobí chromatografi i (PTLC, SÍO2 , 20 až 35 % ethylacetátu/ hexany), čímž se získá methy1-1 -[4-(5-f1uoroindol-3-yl)piperi9 9 • 9 · • θ «
9 · 9 · · · · 9 ·
9* 9 · ·
din-1-sulfony1]piperidiη-2-(R)-karboxy 1 át (61% výtěžek) v podobě čirého oleje. Tento produkt se převede na 1-[4-(5-f1uoroindol- 3-yl)piperidin-1- sulfony1]piper idin-2-(R)-karboxy1ovou kyselinu způsobem popsaným v příkladu 11, stupeň 1, avšak s náhradou methy1~(R)-2-{[4-(5-chlorpyridin-2-y1oxy)piperidin1-sulfonyl]ami no}-3-met hy1but yrátu met hyl-1 -[4-(5-f1uoroi ndol3- yl)pi peri di n-1-sulfonyl]pi per i di n-2-(R)-karboxyl át em.
Stupeň 3
Do roztoku 1 -[4-(5-f1uoroindol-3-yl)piperidin-1-sulfony1]piper idin-2-(R)-karboxy1ové kyseliny (0,46 g, 1,12 mmol) (připraveného podle stupně 2] v methylenchloridu (10 ml) se přidá 0-benzylhydroxylaminhydrochloridová sůl (0,54 g, 3,36 mmol), následně 4-dimethylaminopyridin (0,15 g, 1,23 mmol),
4- methylmorfolin (0,38 ml, 3,47 mmol) a 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropy!)karbodiimid (0,43 g, 2,24 mmol). Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, zředí se methy1enchloridem (50 ml) a promyje se 1M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyj e .solankou - vy suší- -ss-s íranem ho řečná tým a zkoncentruje se, čímž se získá N-benzyloxy-1-[4-(5-f1uoroindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]pi peridi n-2-(R)-karboxamid (95% výtěžek) v podobě čirého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
Stupeň 4
Do roztoku N-benzyloxy-1-[4-(5-fluoroindol-3-yl)piperidin1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamidu (549 mg, 1,07 mmol) (připraveného podle stupně 3) v dimethylformamidu (11 ml) se při teplotě místnosti přidá bezvodý uhličitan draselný (736 mg, 5,33 mmol) a jodomethan (0,133 ml, 2,13 mmol). Po dvou hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem (50 ml) a promyje se 0,1M kyselinou chlorovodíkovou, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se φ φ
podrobí chromatografii (PTLC, SÍO2, 40 % ethylacetátu/hexany), čímž se získá N-benzyloxy-N-methyl-1-[4-(5-fluoroindol-3-yl)piper idin-1-sulfonyl]piper idin-2-(R)-karboxamid (71% výtěžek) v podobě bílé pevné látky.
Stupeň 5
Suspense N-benzy1oxy-N-methyl-1 -[4-(5-f1uoroindol-3-yl)piper idin-1-su1fonyl]piperidin-2-(R)-karboxamidu (0,40 g, 0,75 mmol) (připraveného podle stupně 4) v systému 80 % ethanolu/ tetrahydrofuranu (6 ml) se míchá 70 minut v prostředí vodíku (0,1 MPa). Reakční směs se promyje dusíkem, zfiltruje se přes Celit, promyje se methylenchloridem, filtrát se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii (PTLC, SÍO2, 10 % methanolu/methylenchlorid), čímž se získá N-hydroxy-N-methyl1- [4-(5-f1uoroi ndol-3-yl)pi peri di n-1-sulfonyl]pi peri di n-2-(R)karboxamid (83% výtěžek) v podobě bílé pevné látky,
1. Postupuje se stejně jako podle příkladu 16, stupeň 2, avšak
2- (R)-methoxykarbony1piperidin-1-sulfamoy1chlorid a 4-(5-f1uor____ ___________i ndol-3-y1) p i per id třTše ηϊϊϊτ ad T~2- (RS)-ethoxykarbonylpiperidin1-sulfamoylchloridem a 4-(6-f1uorobenzisoxazol-3-y1)piper idinem (připraveným způsobem, který popsali Strupczewski J.T., Allen R.C., Gardner B.A., Schmid B.L.. Stache U., Glankowski E.J., Jones M.C., Ellis O.B., Huger F.P., Dunn R.W., J. Med. Chem. 28, str. 761, 1985), čímž se získá ethyl-1 -[4-(6-f1uorobenz isoxazol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboxylát, který se převede na N-hydroxy-1-(4-(6-f1uorobenzisoxazol -3-yl)-piperidin-1-sulfonyl]pi per i di n-2-(RS)-karboxamid způsobem popsaným v příkladu 11.
2. Postupuje se stejně jako podle příkladu 16, stupeň 2, avšak 4-(5-f1uoroindol-3-yl)piper idin se nahradí 1,2,3,4-tetrahydroβ-karbolinem, čímž se získá methyl-1-[1,2,3,4-tetrahydro-0karbolin-2-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboxylát, který se převede na N-hydroxy-1-[1,2,3,4-tetrahydro-0-karbolin-2-sulfonyl]-
piperidin-2-(R)-karboxamid způsobem popsaným v příkladu 16, stupeň 3 a 5.
3. Postupuje se stejně jako podle příkladu 16, stupeň 3, avšak
1- [4-(5-fluoroindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyllpiperidin-2-(R)karboxylová kyselina se nahradí 5-(bifenyl-4-ylmethyl)-1,1-dioxo-1 ,2,5-thiadiazolidin-2-acetátem (připraveným podle příkladu 8), čímž se získá N-benzyloxy-5~(bifenyl-4-ylmethyl-1,1-dioxo-1,2,5-thi ad iazolidin-2-acetamid, který se převede na Nhydroxy-5-(b i fenyl-4-ylmet hyl-1,1-di oxo-1,2,5-t hi adi azoli di n 2- acetamid podle příkladu 16, stupeň 5.
Příklad 17
Příprava N-hydroxy-1-[4-(5-hydroxyindol-3-yl )piperidin-1sulfonylpipeřídin-2-(RS)-karboxamidu
Stupeň 1
Do roztoku_5jsh.y.droX-y_i ndo 1 u (4-,-1-1 -g~, 8,34~~mmoi )*'vťercT^ butylalkoholu se přidá terc.-butoxid draselný (2,81 g, 25,02 mmol). Do rudé reakční směsi se při teplotě místnosti přidá 1benzyloxykarbony1-4-piper i don (3,89 g, 16,67 mmol). Po 16 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhli či tanu sodného, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 25 až 45 % ethylacetátu/ hexany), čímž se získá 4-(5-hydroxyindol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin v podobě bílé pevné látky (92% výtěžek).
Stupeň 2
Do baňky vypláchnuté argonem a obsahující 4-(5-hydroxyindol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,67 g, 7,64 mmol) (připravený ve stupni 1) a 10% palladium na uhlí (2,67 g) se přidá e e e « • © o β β
9 99· ^9^.___~Λ.
9 ' 9 9 tetrahydrofuran (96 ml). Reakční směs se hydrogenuje 15 hodin v Parrově jednotce za tlaku 414 kPa. Reakční směs se odplyní, zfiltruje se přes Celit a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 4-(5-hydroxyindol-3-yl)piper idin v podobě bílé pevné látky (95% výtěžek). Tento produkt se převede na 1-[4-(5-hydroxyindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]pi per i di n-2-(RS)-karboxy lovou kyselinu (99% výtěžek) způsobem popsaným v příkladu 16, stupeň 2, náhradou 4-(5-f1uoroindol-3-yl)piperidinu a 2—(R)— methoxykarbony1piper idin-1- su1famoylchloridu 4-(5-hydroxyindol-3-yl )pi per i di nem a 2-(RS)-methoxykarbonylpiperidin-1-sulfamoylchloridem.
Stupeň 3
N-Hydroxysukcinimid (0,181 g, 1,57 mmol), 4-dimethylaminopyridin (96 mg, 0,78 mmol) a 1-(3-dimethy1aminopropy1)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,33 g, 1,73 mmol) se přidají do roztoku 1 — [4—(5-hydroxyi ndol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboxylové kyseliny (0,32 g, 0,78 mmol), (připravené pod 1e______stupně 2) v systému 30 % di met hy1formamidu/met hylenchlorid (5,5 ml). Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zředí methylenchloridem (50 ml) a promyje se 1M kyselinou chlorovodíkovou, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organická fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v systému 50 % ethylacetátu/methanol (13,4 ml). Tento roztok se přidá do roztoku 50 % vodného hydroxylaminu (6,7 ml, 109 mmol) v methanolu (6,7 ml) při teplotě -30 °C za intenzivního míchání. Po 10 minutách se reakce ukončí přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové (konečná hodnota pH = 3) a pak se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organické podíly se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii (SÍO2, 10 % methanolu/methylenchlorid), čímž se získá N-hydroxy-1-[4-(5-hydroxyindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl ]piperidin-2-(RS)-karboxamid (22% výtěžek) v podobě bílé
pevné látky.
Postupuje se stejně jako podle příkladu 17, stupeň 3, avšak systém 30 % dimethylformamidu/methylenchlorid se nahradí 100% methylenchloridem a 1-[4-(5-hydroxyindol-3-y1)-piper idin-1 sulfony1]piperidin-2-(RS)-karboxy1ová kyselina se nahradí 6(benzyloxykarbony!)amino-2-(R)-{[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1 sulfonyl]amino}hexanoovou kyselinou (připravenou podle příkladu 9), čímž se získá N-hydroxy-6-(benzyloxykarbonyl)amino2-(R)-{[4-(4-ch1orfeny1)pi perazi n-1-sulfony1]ami no}hexanami d.
Příklad 18
Příprava N-hydroxy-1-[4-(pyrrol-3-y1)pi per i di n-1-sulfonyl] piper idin-2-(R)-karboxamidu
Stupeň 1
Do roztoku N-terc.-butoxykarbonyí-4-piperidonu (7,77 g, 39 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se při teplotě 0 °Ό přidá t: rifluoroctová kyselina (70 ml) a výsledný roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti během 1,5 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, suší se tři hodiny ve vysokém vakuu a přidá se systém 25 % vodu/dioxan (70 ml). Do tohoto roztoku se přidá uhličitan sodný (8,3 g, 78 mmol) a 2-(R)-methoxykarbonylpiperidin-1-sulfamoylchlorid (3,5 g, 15,6 mmol) a výsledná suspense se rychle míchá při teplotě místnosti. Po 24 hodinách se reakční směs zfiltruje a filtrát se zředí ethylacetátem (150 ml), vodou (200 ml) na okyselí se 1M kyselinou chlorovo- dikovou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se, čímž se získá methyl-1 -[4-(piperi don-1-sul fonyl ] pi per i di n-2-(R )-karboxyl át (96% výtěžek) v podobě bledě žlutého oleje, kterého se použije bez dalšího či štění.
- 130 β e « β
9 9 9 9 • « « · β 9 « • · · · ·· · » · · ·
6» ·· » · ·
Β · 9 ··· « ··.. .^9_9^
Stupeň 2
Do roztoku N-tri isopropylsi1ylpyrrolu (1,62 ml, 6,57 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se přidá roztok methyl-1-[4(piperidon-1-sulfonyl]-piperidin-2-(R)-karboxylátu (2,5 g, 4,89 mmol) (připraveného podle stupně 1) a tri methy1si1yltri f1uormethansulfonátu (2,54 ml, 13,14 mmol) v methylenchloridu (110 ml) během 1,5 hodin při teplotě -78 °C.Přidá se triethylsilan (4,2 ml, 26,28 mmol) a po dvou hodinách se reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 10 až 20 % ethyl acet át u/hexany), čímž se získá methyl-1 -[4-(1-triisopropylsilylpyrrol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxy1át, kterého se použije bez dalšího čištění.
Stupeň 3
Do roztoku methy1-1 -[4-(1-tri isopropy1si 1y1pyrrol-3-y1)P i pe r i d i n-1 - su 1 fonyl ] pi pe r.i d i n-2- (R) -k ar box y 1 átu- (2,5 g , 4,89 mmol) (připraveného podle stupně 2] v tetrahydrofuranu (48 ml) se při teplotě 0 °C přidá tetrabuty1amoniumf1uorid (2,45 ml, 2,45 mmol). Po 30 minutách se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 15 až 40 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá methyl-1[4-(pyrrol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxy lát (31% výtěžek) v podobě čirého oleje. Tento produkt se převede na 1-[4-(pyrrol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R) karboxylovou kyselinu (93% výtěžek způsobem popsaným v příkladu 11, stupeň 1, přičemž se však nahrazuje methyl-(R)-2-{[4(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidin-1-sulfonyl]ami no}-3-methyl butyrát nahradí methyl-1 -[4-(pyrrol-3-yl)piperidin-1-sul fonyl ] pi peri di n-2-(R)-karboxylátem.
- 131 ·· ··
S 9 9 9
9 9 9 e é 999
9 9
99
9- 9 9 9 9
9 c e β e e s e « β β β β
9 9, ··· 9 9 9
9 9 9 ttt .9 ·9__99 99^
Stupeň 4
Postupuje se podle příkladu 17, stupeň 4, avšak systém 30 % dimethylformamidu/methylench1orid se nahradí 100% methylenchloridem a 1 -[4-(5-hydroxyindol-3-yl)piper idin-1-sulfonyl]piperidin-2-(RS)-karboxylová kyselina se nahradí 1 -[4—(pyrrol-3yl)piperidin-1-sulfonyl]pi per i di n-2-(R)-karboxylovou kysel i nou (připravenou podle stupně 3), čímž se získá N-hydroxy-1-[4(pyrrol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamid (21% výtěžek) v podobě bílého oleje.
Příklad 19
Příprava N-hydroxy-1-[4-(5-kyano-1-methansu!fonylindol-3-yl )piperidin-l-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamidu
Stupeň 1
Roztok 5-kyanoindolu (10,00 g, 70,34 mmol) v acetonitrilu (120 ml) se přidá do roztoku 1-benzyloxykarbonyl-4-piperidonu (8,20 g, 35,17 mmol) a tri methy1si 1y11rif1uormethansu 1fonátu (6,80 ml, 35,17 mmol) v .acetonitri1u (230 ml) kapací nálevkou během 1,5 hodin při teplotě 0 °C. Při teplotě 0 °C se přidá triethylsilan (4,2 ml, 26,28 mmol) a reakční směs se postupně zahřívá během dvou hodin na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí acetonitrilem (300 ml) a hexany (200 ml) a míchá se 20 minut. Organické fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii (SÍO2, 20 až 40 % ethylacetátu/hexany), čímž se získá 1-benzyloxykarbonyl -4-( 5-kyanoi ndol -3-yl ) pi per i di n v podobě pevné bílé krystalické látky (59% výtěžek).
32 • φ φ φ φ φ φ φ φ β φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ • θ φ φφφ φ φ φφ φφ
Stupeň 2
Do roztoku 1-benzy1oxykarbonyl-4-(5-kyanoindol-3-yl)piperidinu (1,5 g, 4,17 mmol) (připraveného podle stupně 1] v dimethylformamidu (12 ml) se při teplotě 0 °C přidá hydrid sodný (115 mg, 4,8 mmol). Po 30 minutách se přidá methansulfonylchlorid (0,81 ml, 10,43 mmol), míchá se po dobu 2,5 hodin a reakční směs se nechá ohřát během jedné hodiny na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem (100 ml), promyje se vodou, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organické fáze se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii (PTLC, SÍO2, 40 % ethy1acetátu/hexany), čímž se získá 1-benzyloxykarbonyl-4-(5-kyano-1-methansu 1fonylindol-3-yl)pi peridin (54% výtěžek) v podobě bledě žlutého oleje.
Stupeň 3
Do roztoku 1-benzyloxykarbonyl-4-(5-kyano-1-methansu 1fonyl i ndol-3-yl ) pi per i dinu (0,98 g, 2,24 mmol) (připraveného potí 1e stupně 2) v systému 80 % et hano!u/t et rahydrofuran (10 ml) se v prostředí argonu přidá 10% palladium na uhlí (0,49 g). Reakční směs se míchá dvě hodiny v prostředí vodíku (0,1 MPa). Reakční směs se odplyní, zfiltruje se přes Celit a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 4-(5-kyano-1-methansulfonylindol -3-yl)piperidin (97% výtěžek) v podobě bílé pevné látky. Tento produkt se převede na N-hydroxy-1-[4—(5-kyano-1-methansulf onylindo 1—3—yl)—piperidin-1-sulfonyl]pipeřídi n-2-(R)-kar boxamid tak, že se nejdříve převede na 4-(5-kyano-1-methansulfonylindol-3-yl)-piperidin-1-sulfonyl]chlorid způsobem podle příkladu 16, stupeň 1, kopulací sulfonylchloridu s (L) vinanem (R)-pipekolinové kyseliny za vzniku 1-[4-(5-kyano-1-methansulfonylindol-3-yl)-piperidin-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxylové kyseliny (86% výtěžek) způsobem podle příkladu 14, stupeň 6 a pak převedením kyseliny na konečný produkt podle příkladu 16 stupeň 3 a 5, o teplotě tání 143,3 až 143,9 °C.
33
ΦΦ ··
ΦΦ· ♦ • · · ··· ··© • · • · · ·
Postupuje se jako podle příkladu 19, stupeň 3, avšak 1-benzyloxykarbonyl-4-(5-kyano-1-met hansu 1fonyli ndol-3-y1)pi peridin se nahradí 1-benzyloxykarbonyl-4-[5-kyano-1-(2-trimethylsilylethansulfonyl)indol-3-yl) ]pi per i d i nem (připraveným podle příkladu 14, stupeň 2, náhradou 1-benzyloxykarbonyl-4-(5kyanoindol-3-yl)piperidinu za N-terc.-butoxykarbonyl-4-(5f1uoroindol-3-y1)piper idin] za vzniku 4-[5-kyano-1-(2-trimethylsilylethansulfonyl)indol-3-yl)]piperidinu.
Příklad 20
Příprava N-hydroxy-1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)-piper idin-1-sulfonyl ] -4- (N,N-dimethylami nosulfonylpiperazin-2-(R)-karboxamidu
Stupeň 1
Do roztoku N-benzyloxy-1-{4-[5-kyano-1-(2-trimethylsi1yl ethansulfonyl)indol-3-yl)]piperidin-1-sulfonyl}~1,4-pi peraz i n2-(R)-karboxamidu (0,6 g, 0,87 mmol) (připraveného ze 4-[5-ky_ano-1-(2-t rimet hylsi1ylet hansu 1fonyl)i ndol-3-yl )J pi per i di nu__ způsobem popsaným v příkladu 19, stupeň 3, v příkladu 14, stupeň 4 a v příkladu 15, stupeň 4 a 5) v dioxanu (6 ml) se při teplotě místnosti přidá N,N-dimethylsulfamoylchlorid (0,14 ml, 1,31 mmol), uhličitan sodný (0,46 g, 4,37 mmol) a voda (3 ml). Po jedné hodině se reakčni směs okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentruje se ve vakuu. Vodná vrstva se zředí ethylacetátem (75 ml) a vodou. Organické fáze se promyjí solankou a vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii (PTLC, SÍO2, 35 % ethyl acet át u/hexan ) , čímž se získá N-benzyloxy-1-{4-[5-kyano-1(2—trimethylsily!ethansulfonyl)indol-3-yl)]piperidin-1-sulfo ny1}-4-(N,N-dimet hylaminosulfonyl)piperazi n-2-(R)-karboxami d (71% výtěžek) v podobě bílé pevné látky.
34 • · · • ··· · • · · · • ··· ··· • · ·· ··
Stupeň 2
Do roztoku N-benzyloxy-1-{4-[5-kyano-1-(2-trimethylsilylethansulfonyl)i ndol-3-y1)]piperidin-1-sulfonyl}-4-(N,N-di methylaminosulfonyl)piperazin-2-(R)-karboxamidu (0,49 g, 0,62 mmol) se přidá roztok tetrabutylamoniumf1uoridu v tetrahydrofuranu (1,54 ml, 1,54 mmol) a reakční směs se vnese na dobu 30 minut do olejové lázně o teplotě 55 °C. Reakční směs se zředí 1M kyselinou chlorovodíkovou a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá N-benzy1oxy-1-{4-[5-kyanoindol-3-y1)piperidin-1- su1fonyl]}-4-(N,N-dimethylaminosu 1fonyl)piperazin-2 (R)-karboxamid (99% výtěžek) v podobě tříslově zbarvené pevné látky. Tento produkt se převádí na N-hydroxy-1-{4-[5-kyanoindol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]}-4-(N,N-dimethylaminosulfonyl)piperazin-2-(R)-karboxamid způsobem podle příkladu 16, stupeň 5
Způsobem podle příkladu 20, stupeň 1 avšak za náhrady N-benzy1oxy-1-{4-[5-kyano-1-(2-t ri met hylsi1y1et hansu 1fonyl)i ndol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]}-1,4-piperazin-2-(R)-karboxamidu N-terc.-butoxy-4-{4-[4-chlorbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]amino}piper idin-4-karboxamidem (připraveným způsobem podle příkladu 15) se získá N-terc.-butoxy-4-{4-[4-chlorbenzoyl)piperidi n-1 -su1fonyl]ami no}-1-met hansuIfonylpiperidi n-4- karboxami d, který se převádí na N-hydroxy-4-{4-[4-chlorbenzoyl)piperidin1-sulfonyl]ami no}-1-met hansulfonylpiperidi n-4-karboxami d způsobem podle příkladu 10, stupeň 2.
Příklad 21
Příprava N-hydroxy-1-{4-[5-(4-chlorfenyl)pyrrol-2-yl]piperidin-1-sulfonyl}p i peri di n-2-(R)-karboxamidu
Stupeň 1
Roztok 2-(4-chlorfenyl)pyrrolu (409 mg, 2,3 mmol)
35 ··
9 9 9
9 9
999 9
9
9
9 9 9
9 9 9 • 999 999
9
99 (700 mg, 2,3 1]v met hylenv methylenchloridu (15 ml) se přidá do roztoku trimethylsi1 yl trif1uormethansu 1fonátu (0,45 ml, 2,3 mmol a methyl-(R )-1(4-pi peri don-1-sulfonyl)pi peri di n-2-karboxylátu mmol) (připraveného podle příkladu 18, stupeň chloridu (20 ml) při teplotě 0 °C v průběhu 15 minut. Přidá se t r i et hy 1 si 1 an (0,71 ml, 9,2 mmol) a po 10-minutovém míchání se přidá nasycený roztok hydrogenuhli či tanu sodného (35 ml). Reakční směs se extrahuje dvakrát methylenchloridem a spojené organické extrakty se promyjí solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organické extrakty se zkoncentrují ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií (SiO2,25 % ethylacetátu/hexan), čímž se získá methyl-1-{4-[5-(4-chlorfenyl)pyrrol-2-yl]piperidin-1sul fonyl}piperidin-2-(R)-karboxylát (47% výtěžek) v podobě bílé pevné látky. Tento produkt se převede na N-hydroxy-1-{4-[5(4-chlorfenyl)pyrrol-2-yl]piperidin-1-sulfonyl}piperidin-2-(R)karboxamid (47% výtěžek) podle příkladu 11, stupeň 1 a podle příkladu 17, stupeň 4.
Příklad 22
Příprava N-hydroxy-6-amino-2-(R)-{[4-(4-chlorfenyl )piperazin-1-sulfonyl]aminojhexanamidu
Stupeň 1
Do roztoku N-hydroxy-6-(benzoylkarbonyl)amino-2-(R)-{[4(4-ch1orfeny1)piperazin-1-sulfony1]aminojhexanamidu (103 mg, 0,19 mmol) (připraveného podle příkladu 17, stupeň 3) v acetonitrilu (2 ml) se při teplotě 0 ’C přidá trimethylsi1yljodid (0,026 ml, 0,19 mmol). Rerakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a během 2,5 hodin se přidá další trimethylsi1yljodid (0,47 ml, 0,065 mmol) v 0,5 ekvivalentových dávkách. Přidá se methanol (1,0 ml) a reakční směs se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií (SÍO2, 2 až 10 % methanolu/ methylenchlorid), čímž se získá N-hydroxy-6-amino-2-(R)-{[4(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]aminojhexanamid (43,5% vý-
36
9 9 '·
9
9 9 9
999 999 • 9
99 těžek) v podobě tříslově zbarvené pevné látky.
Přiklad 23
Příprava N-hydroxy-1-[4-(5-fluorindol-3-yl]piperidin-1sulfonyl]-4-cyklopropy!methylpiperazin-2-(R)-karboxamidu
Do roztoku N-benzy1oxy-1-{4-[5-f1uor-1-(2-tri methylsi 1ylethansulfonyl)indol-3-yl]piperidin-1-sulfonyl}piperazin-2-(R)karboxamidu (424 mg, 0,68 mmol) (připraveného způsopbem podle příkladu 15, stupeň 4 a 5, avšak s nahražením 4-(4,5,6,7-tetrafluorindol-3-yl)piperidinsulfamoy1 chloridu 4-[5-f1uor-1-(2t ri met hylsilylethansulfonyl)indol-3-yl]piperidinsulfamoylchloridem] v dimethylformamidu (3 ml), se přidá uhličitan draselný (470 mg, 3,4 mmol) a cyk1opropy1 methy1bromid (101 mg, 0,75 mmol) a suspense se intenzivně míchá 24 hodin při teplotě místnosti, přidá se voda a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii (PTLC, SÍO2, 50 % ethylacetátu/hexany), čímž se získá N-benzyloxy-1-[4-(5-fluor-1-(2-trimet hy1si1ylethansulfonyl ) i ndol-3-yl ] pi peri di n-1 -sul fonyl }-4-cyklopropy!met hylpi pe razin-2-(R)-karboxamid v podobě bledě žlutého oleje. Tento produkt se převede na N-hydroxy-1-[4-(5-f1uorindol-3-y1]piperidin-1-sulfonyl]-4-cyklopropy1 methy1piperazin-2-(R)-karboxa mid způsobem popsaným v příkladu 20, stupeň 2.
Příklad 24
Příprava N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoylpi per i di n-1-sulfony1]4-ami nokarbonylpi perazi n-2-(R)-karboxami du
Stupeň 1
Do roztoku N-terc.-butoxy-1-[-4-(4-chlorbenzoyl)piperidin1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamidu (připraveného způsobem
37 • · · • · · • 999 « 9
99
9» 99 • · • · • 9 • 99 999
9 · · • 9 9 · <99 9··
9
99 podle příkladu .15) (600 mg, 1,23 mmol) v methylenchloridu (8 ml) se přidá tri ethylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) a terc.-butylisokyanát (0,15 ml, 1,33 mmol). Reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatograf i i (PTLC, SÍO2 50 % ethylacetátu/hexany) čímž se získá N-terc.-butoxy-4-terc.- butylami nokarbony1-1-[4-(4-chlorbenzoy 1 )piper idin-1-sulfony1]peperazin-2-(R)-karboxamid (75% výtěžek) v podobě čirého oleje.
Stupeň 2
Trifluoroctová kyselina (15 ml) se přidá do N-terc.-butoxy-4-t erc.-but y1ami nokarbony1-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperidin 1-sulfonyl]peperazin-2-(R)-karboxamidu (0,45 g, 0,92 mmol) (připraveného způsobem podle shora uvedeného stupně 1). Reakční směs se míchá po dobu 36 hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografi i (PTLC, SÍO2, 10 % methanolu/ methylenchlorid), čímž se získá N-hydroxy-1-[4-(4-ch1orbenzoyl)piperidin-1-sulfonyl]-4-ami nokarbony 1 peperazin-2-(R)-kai— boxamid (55% výtěžek) v podobě bledě růžové pevné l_átky.______
Příklad 25
Příprava N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chlorfenylaminokarbonyl)pi perazin-1-sulfonyl]ami no)propi onami du
Stupeň 1
Plynný chlorovodík se probublává roztokem methyl-2-(R)-[4t erc.-butoxykarbony1pi peraz i n-1-sulfonyl)ami no]propi onátu (3,6 g, 10,7 mmol) (připraveného způsobem podle příkladu 2 avšak za náhrady 4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)piperidinu a D-valinnmethylesteru 1-terc.-butoxykarbony1-1,4-piperazinem a D-alaninmethylesterem) v systému 10 % dioxanu/methylenchlorid (100 ml) po dobu 10 minut. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá met1 38 hyl-2-(R)-[(piperazin-1-sulfonyl)amino]propionát (91% výtěžek) v podobě bílé pevné látky, které se používá bez dalšího čištění.
Stupeň 2
Do roztoku 4-chlorfenylisokyanátu (0,33 g, 2,14 mmol) v diethyletheru (30 ml) se přidá methy1-2-(R)-[(piperazin-1su1fonyl)amino]propionát (0,42 g, 1,8 mmol) (připravený způsobem podle odstavce 1). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a zfiltruje se. Pevná látka se promyje přídavným etherem a shromáždí se, čímž se získá methyl-2(R)-{[4-(4-chlorfenylaminokarbony1 ) pípěraz in-1-sulfonyl]amino}propionát (55% výtěžek), který se převádí na N-hydroxy-2-(R){[4-(4-chlorfenylaminokarbonyl )piperazín-1-sulfonyl]amino}propionamid způsobem podle příkladu 13.
Způsobem podle příkladu 25, stupeň 2 avšak náhradou 4chlorfenylisokyanátu 4-chlorbenzylisokyanátem se získá N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chlorbenzylami nokarbony 1)piperazin-1-sulfo nyl]ami no}propi onami d. _________
Příklad 26
Příprava N-hydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazin1-sulfonyl]amino}-3-fnylthiopropionamidu
Stupeň 1
Plynný chlorovodík se probublává roztokem N-terc.-butoxykarbonyl ami no-3-( feny 1 t hi o ) propi onami du (3,45 g, 9,16 mmol) (připraveným způsobem podle příkladu 10, stupeň 1 avšak za náhrady 1 -[4—(4-chlorbenzoy1)piperidin-1-sulfomyl]piperidin- 2 (R)- karboxylové kyseliny 2-(R)-terc.-butoxy-karbonylamino-3(fenylthio)propionovou kyselinou) v methylenchloridu při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Po dvou hodinách se reakční směs zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá N-terc.-butoxy-21 39 (R)-amino-3-(fenylthiopropionamidhydrochloridová sůl (79% výtěžek) v podobě bílé pevné látky, které se používá bez dalšího čištění.
Stupeň 2
Do roztoku N-terc.-butoxy-2-(R)-amino-3-(feny1thiopropionamidhydrochloridové soli (0,40 g, 1,31 mmol) a triethylaminu (0,3 ml·, 2,6 mmol) v t et rahydrof uranu (25 ml) se přidá 4-(5chlorpyridin-2-yl)piperazinsulfamoylchlorid (0,39 g, 1,31 mmol). Reakční směs se míchá přes noc pod zpětným chladičem a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem (70 ml), promyje se vodou, solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Organické složky se zkoncentrují ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografi i (SÍO2, 30 % ethylacetátu/hexan) čímž se z i ská N-terc.-butoxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyr^din-2-y^)p^perazin1- sul fonyl ]amino)-3-(fenylthio)propionamid (23% výtěžek) v podobě bílé pevné látky. Tento materiál se převede na N-hydroxy2- (R)-{[4-(5-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-sulfonyl]amino}-3 (feny11hio)propionami d způsobem podle příkladu 24, stupeň 2.
Příklad 27
Příprava N-hydroxy-1-{[4-(4-chlorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]amino)cyklohexan-1-karboxamid
Do suspenze hydrochloridové soli methyl-1-aminocyklohexan1-karboxylátu (4,06 g, 20,9 mmol) v acetonitrilu (37 ml) se přidá sulfurylchlorid (26,2 ml, 326 mmol) a chlorid antimoničný (0,17 ml, 2,4 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C za použití sušicí trubky se síranem vápenatým přes noc. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá methyl-1-chlorsulfonylamino)cyklohexan-1-karboxylát (85% výtěžek) v podobě žlutého oleje, kterého se používá bez čištění. Tento produkt se převádí na N-hydroxy-1-{[4-(4)-chlorfenyl)pi-
40 • · 9 9 · • · 9 99 ·
9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9
99 999 9
9 <·:. 9
9 9 9 e e
9
9 9 9 β 9 peraz i n-1-sul fonyl ] arpi nojcykl ohexan-1-karboxami d způsobem podle příkladu 2 a podle příkladu 13 s tou výjimkou, že se reakční směs zahřívá na teplotu 45 °C.
Příprava N-hydroxy-4-(Ν,N-di methylaminokarbony 1)-1-(4-(4fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin2-(R)-karboxami du
Stupeň 1
V hexamethyldisi1azanu (50 ml) se suspenduje dihydrochlorid piperazin-2-(R)-karboxylové kyseliny (5,0 g, 24,6 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu přibližně 120 °C k dosažení úplného rozpuštění, načež se ochladí na teplotu přibližně 80 °C. Přidá se roztok dimethylkarbamoylchloridu (3,18 g, 29,5 mmol) v acetonitrilu (5 ml) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě přibližně 80 °C. Přidá se rozutok 4-(4- fluorfenyl)- 1,2,3,6- tetrahydropyridinsúTfamoylchloridu (5,4 g, 19,58 mmol) v acetonitrilu (10 ml) a. výsledná reakční směs se míchá při teplotě přibližně 80 C až do ukončení reakce (sledované chromatografií HPLC). Reakční směs se ochladí a smísí se s methanolem. Výsledná suspense se zkoncentruje a vlije se do vody. Vodná suspense se alkalizuje hydroxidem amonným a promyje se dichlormethanem. Vodná fáze se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí vodou a odpaří se k suchu, čímž se získá 4-(Ν,N-dimethylaminokarbonyl)-1-[4-(4-f1uoi— fenyl)-1,2,3,6-tet rahydropyri di nsulfony1]p iperazi n-2-(R)-karboxylová kyselina (6,1 g) v podobě béžové pevné látky.
Stupeň 2
4-(N,N-di methylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)-1 ,2,9 9 · 9 99 9 9
9 9 β ee o é © o e © eeee e · » · · ·
9 999 9 9.9 9 999 999
9 9 9 9 9 9
99 999 999 99 99
3,6-tetrahydropyridinsulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxylová kyselina (1,0 g, 2,27 mmol) (připravená podle stupně 1) se suspenduje v dichlormethanu (8 ml) obsahujícím dimethylformamid (0,05 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu -5 °C a přidá se ox.al yl chl or i d (340 mg, 2,67 mmol) rozpuštěný v dichlormethanu (1 ml). Reakční směs se nechá pomalu zahřát na teplotu přibližně 15 °C a míchá se dvě hodiny až do dosažení čirého roztoku. Reakční směs se ochladí na teplotu -10 °C a pomalu se přidá reakční směs sestávající z vodného hydroxylaminu (48%, 0,85 g, 12,35 mmol), z tetrahydrofuranu (4,8 ml) a z terč.-butanolu (1,9 g) při udržování teploty pod 5 °C. Při teplotě 5 až 15 °C se reakční směs míchá přibližně jednu hodinu, načež se vakuovou destilací převede do acetonitrilu (15 ml). Přidá se voda (10 ml) k získání čirého roztoku. Acetonitril se pomalu oddestiluje za sníženého tlaku k navození krystalizace. Po dosažení konečného objemu přibližně 15 ml, se destilace přeruší a výsledná suspense se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se izoluje filtrací, promyje se postupně vodou, ethanolem a isopropy1acetátem a vysuší se ve vakuu , čímž se zí ská _N-hydroxy-4-(N,N-dimethylami nokarbonyl)-1[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1~sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid (850 mg) v podobě bezbarvé krystalické pevné látky.
1. Postupuje se jako podle příkladu 28, stupeň 4, avšak 4-(4f1uorfeny1)-1,2,3,6-tetrahydropyridinsulfamoylchlorid se nahradí dimethylaminosulfamoylchloridem a za použití 3 ekvivalentů tri methy1si1y1kyanidu se získá 1-benzyloxykarbonyl-4-dimethylaminosulfonylpiperazin-2-(RS)-karboxylová kyselina. Tento produkt se převede na N-hydroxy-4-(N,N-dimethylaminosulfonyl ) — 1 — [4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tet rahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(RS)-karboxamid způsobem popsaným v příkladu 28, stupeň 3 až 5.
2.
Postupuje se jako podle příkladu 28, stupeň 1, avšak ben- 142 • ·· • · ee • · · zyl oxykarbonyl-4-terc.- butoxykarbonylpi peraz i n-2-(R)-karboxylová kyselina se nahradí benzy1-1-benzy1oxykarbonyl-4-terc.butoxykarbonylpiperazin-2-(RS)-karboxy1átem (připraveným z 1benzyloxykarbonyl-4-terč.-butoxykarbonylpiperazin-2-(RS)-kar boxylové kyseliny, způsobem, který popsal Ono N. a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn. 51, str. 2401, 1978), čímž se získá benzyl-1benzyloxykarbonylpiperazin-2-(RS)-karboxylát. Tento produkt se napřed přemění na benzy1-1-benzyloxykarbonyl-4-(2,2,2-trif1uorethy 1 )piperazin-2-(RS)-karboxy1át reakcí s 2,2,2-trifluorethyl trichlormethansu!fonátem způsobem, který popsal Gao, Y. a kol., J. Med. Chem. 33, str. 39, 1990) a pak na N-hydroxy-1[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4-(2 2,2-t rif 1 uorethyl)piperazin-2-(RS)karboxamid způsobem podle ‘příkladu 28, stupeň 3 až 5.
Příklad 29
Příprava N-hyd roxy-4-(N,N-di met hylami nokarbonyl)-1-(4-(4f luorfenyl)p i per i din-1-sulfony1]pi peraz in-2-(R)-karboxamidu
Směs 4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-1-[4-(4-f1uorfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxy lově kyseliny (1,39 g, 3,16 mmol) (připravené způsobem podle příkladu 28, stupeň 1 až 4) a 10% palladium na uhlí (0,7 g) v systému 10 % tetrahydrofuranu/ethanol (45 ml) se míchá přes noc v prostředí vodíku (0,1 MPa). Reakční směs se zfiltruje přes Celit s nadbytkem ethanolu a filtrát se zkoncentruje ve vakuu čímž se získá 4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-1-(4-(4fluorfenyl)piperidin-1- sulfony1]piperazin-2- (R)- karboxylová kyselina (88% výtěžek) v podobě bílé pevné látky. Tento produkt se převádí na N-hydroxy-4-(N,N-dimethylaminokarbony1)-1[4— (4-fiuorfenyl)piperi di n-1-sulfonyl]pi perazi n-2-(R)-karboxamid způsobem popsaným v příkladu 28, stupeň 5.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky obsa- 143 β β e © • · · · • · · · · • · · • · · · β e« © © o β β e β · • · · · · • · · · · ·· · • · ·
*. · · · · · · hující jako účinnou látku sloučeninu oobecného vzorce I podle vynálezu.
Příklad 30
Tablety
Složky se smísí a slisují na jednotlivé tablety.
Složka Množství na tabletu mg sloučenina podle vynálezu 400 /kukuřičný škrob 50 ?natriumkroskarmelosa 25 laktóza 120 stearát hořečnatý 5
Kapsle
Slož ky se smísí a plní se do tv řdých želaťinových kaps1í
Složka Množství na kapsli mg sloučenina podle vynálezu 200 laktóza sušená rozprašováním 148 stearát hořečnatý 2
Suspenze
Složky se smísí za získání suspenze k orálnímu podávání
Složka Množství sloučenina podle vynálezu kyselina fumarová chlorid sodný ,00 g 0,50 g 2,00 g • e o e o e e e
9
| - 144 - | ···· · · · · · • · ··· · · · · ··· ·· • 9 · · · · ·· ·· ··· *·· ·· 99 |
| methylparaben | 0,15 g |
| propylparaben | 0,05 g |
| granulovaný cukr sortbitol (70% roztok) | 25,00 g 13,00 g |
| Veegum K (Vanderbilt Co.) ochucovad1 o | 1,00 g 0,035 ml |
| barvivo | 0,5 mg |
| destilovaná voda do | 100 ml |
| Injekce |
Složky se smísí na injektovatelnou kapalinu
| ^Složka | Množství |
| sloučenina podle vynálezu pufrový roztok octanu sodného, 0,4M HC1 (IN) nebo NaOH (1N) voda (destlil. sterilní) | 0,2 mg až 20 mg 2,0 ml do vhodné pH do 20 ml |
| čípky |
čípky o celkové hmotnosti 2,5 g se připraví smísením složky podle vynálezu s prostředkenm WitepsolR H-15 (triglyceridy na-
| sycené rostlinné mastné kyseliny, obchodní Riches-Nelson, lne., New York) a mají toto | produkt společnosti složení: |
| sloučenina podle vynálezu WitepsolR H-15 | 500 mg vyvážení |
| Příklad 31 | |
| Izolace matrice metaloproteáz |
Katalytická doména lidské kol 1agenázy-1 se expresuje jako kondenzovaný protein s ubiquitinem E.Coli (Gehring,E.R. a kol., • ·
- 145 • · ·
J. Biol. Chem. 270, str. 22507, 1995). Po vyčištění kondenzovaného se katalytická doména kol 1agenázy-1 uvolní zpracováním 1 mM aminofenylacetátem rtutnatým (ΑΡΜΑ), 1 hodinu při teplotě 37 °C a vyčistí se z ink-chelátovou chromatografii.
Lidská ko11agenáza-2 a gelatináza B se izolují v aktivní formě z povlaků bílých krvinek (Mookhtiar K.A. a kol., Biochemistry 29, str. 10620, 1990).
Propeptidová a katylytická doménová část lidské kollagenázy-3 je expresována E.Coli jako N-terminálový kondenát proteinu s ubiquitinem. Po vyčištěni je katalytická doména uvolněna zpracováváním s 1 mM ΑΡΜΑ po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C a pak vyčištěna z inkchelátovou chromatografi i.
Krysí kol 1agenáza-3 se vypreparuje v aktivní formě z kultivovačního prostředí buněk děložního hladkého svalstva (Roswit W.T. a kol., Arch. Biochem. Biophys. 225, str. 285 až 295, 1983).
Katalytická a fibronektinu podobná část lidské progelatinázy A se expresuje jako kondenzovaný protein s ubiquitinem v E. Col i . Těsta se provádí na autolyticky aktivovaném materiálu.
Krysí progelatináza A se izoluje z kultivačního prostředí interleukinem-1 stimulovaných keratinocytů aktivovaných zpracováváním 1 mM ΑΡΜΑ po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C a následně dialyzovaných k odstranění přebytku ΑΡΜΑ.
Lidský prostromelysin-1 se izoluje z kultivačního prostředí synoviálních fibroblastů affinitní chromatografii pomocí imobi1 izované monoklonální protilátky. Zymogen se aktivuje zpracováváním trypsinem (1,5 pg/ml) po dobu jedné hodiny při teplotě 23 °C k získání směsi 45 a 28 kD druhů. Katalytic146 ββ 9© β ©' β G ká doména lidského stromelysinu-1 se získá expresí a izolací prostromelysinu-1 z E.Coli a aktivací 1 mM ΑΡΜΑ jednu hodinu při teplotě 37 ’C, následovaným dialysou.
Krysí prostromelysin-1 se expresuje ve vaječníkových buňkách čínského křečka a izoluje z kultivačního media. Aktivuje se 1 mM ΑΡΜΑ jednu hodinu při teplotě 37 °C s následnou dialýzou.
Lidský promatri 1ysin se expresuje a izoluje z vaječníkovývch buněk čínského křečka (Barnett J. a kol., Prot. Expes. Pur 5, str. 27, 1994). Zymogen se aktivuje zpracováním 1mM ΑΡΜΑ jednu, hodinu při teplotě 37 °C a pak čiští z i nkchel átovou chromatograf i í.
Příklad 32
Inhibice matričních metal1oproteáz in vitro — Inh i bi ční působení matr i ční ch metal1oproteáz sloučenin podle vynálezu in vitro bylo prokázáno hydrolýzou MCA-Pro-LeuG1y-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (Bachem, lne.) při teplotě 37 °C, (Knight C.G a kol., FEBS Lett. 296, str. 263 až 266, 1992).
Enzym matriční metal1oproteázy se zředí zkušebním pufrem (50 mM tricinu pH 7,5, 200 mM NaCl, 10 mM CaCl2 a 0,005% Brij-35) obsahujícím 10 pmol uvedeného substrátu rozpuštěného v DMSO. Sloučeniny podle vynálezu rozpuštěné v DMSO nebo samotné DMSO (kontrolní vzorky) se přidají tak, že výsledná koncentrace DMSO ve všech analysách je 2,5%. Změny fluorescence se sledují flourimetrem Perkin-Elmer LS-50B pomocí excitační vlnové délky 328 nm a emisní vlnové délky 393 nm.
Sloučeniny podle vynálezu byly při této zkoušce aktivní.
·· ·· • ·
- 147
Inhibiční působení MMP (vyjádřené jako IC50 koncentrace inhibitoru způsobující 50% inhibici aktivity v kontrole) několika sloučenin podle vynálezu jsou:
| r*r>r\ VI JL/ # | Collagená&x-I IC50. nm | Coiiagenáza-ΙΠ IC50, nm | CPD# | Collagenáza-I IC50, nm | CoUagenaz^-. ΓΠ IC50. nm |
| 1 ’ | 550 | 660 | 262 | 88 | 0.13 |
| 16 | 22000 | 21 | 286 | 29 | 0.063 |
| 50 - | 220 | 1.3 | 294 | >50000 | 340 |
| 51 | 490 | 2.6 | 298 | 130 | 0.2 |
| 59 | 110 | 0.18 | 299 | >50000 | 410 |
| 74 | 7600 | 0.73 | 309 | >50000 | 500 |
| 102 | 338 | 0.92 | 315 | NA | 0.1 |
| 105 | 129 | 0.59 | 342 | 170 | 2.1 |
| 106 | 223 | 0.52 | 345 | 530 | 6.6 |
| 133 | 20000 | 18 | 355 | 650 | 56 |
| 177 | 9300 | 1.6 | 401 | 250 | 0.19 |
| 179 | 23 | 0.073 | 413 | 9300 | 260 |
| 242 | 67----------- | ~~~ 0.063 “ | * 414 | ~ >50000 | 3400 |
| 254 | >50000 | 181 | 430 | 2200 | 890 |
| 255 | 120 | 0.19 | 431 | >50000 | 6500 |
| 256 | 26000 | 33 |
Příklad 33
Rozpad chrupavkové zátky in vitro
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat rozpad kolagenové matrice (posuzovaná uvolňováním hydroxyproli nu) byla zjištěna zkouškou rozpadu chrupavkové zátky in vitro mírně obměněným způsobem, který popsal Spirito S., Doughty E. a kol. (Metalloproteinase inhibitors halt collagen breakdown in IL—1 induced bovine nasal cartilage cultures Inflam. Res. 44, Supp 2, str. 131 až 132, 1995).
- 148 ··# β β © β ···
Chrupavkové explanty, připravené z kolenových vazů čerstvě zabitého skotu se vnesou do kultivačního prostředí (Dubelcovo modifikované eagle medium, Gibco # 21063-001, Gibco BRL Products, Gaithersburg, MD) bez fenolové Červeně, avšak s HEPES a L-glutaminem a fungizonem 2,5 pg/ml, gentamicinem 50 pg/ml, pěnici 1 línem 100 U/ml a streptomycinem 100 pg/ml). Kultury se stimulovaly v IL-1-α při konečné koncentraci 10 až 300 nm v DMSO. Kontrolní vzorky obsahovaly pouze IL-1-α. Kultury se inkubují 21 dní při teplotě 37 °C na vzduchu se 6 % oxidu uhličitého, přičemž medium se měnilo dvakrát týdně. Chrupavkové zátky se odstraní, hydrolyzují se a zjišfuje se obsah hydroxyproli nu. Inhibiční působení MMP zkoušených materiálů je mírou obsahu hydroxyproli nu v testované skupině v porovnání se skupinou zpracovanou nosičem (kontrolní skupinou).
Inhibiční působení MMP několika sloučenin podle vynálezu je v tabulce:
| CPD# | % ochrany | CPD # | % ochrany |
| 50 | 71 | 60 | 89 |
| 51 | 35 | 100 | 68 |
| 59 | 54 | 242 | 27 |
Příklad 34
Rozpad chrupavkové zátky in vivo
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat rozpad kolagenové matrice byla zjištěna zkouškou rozpadu chrupavkové zátky implantované krysám pomocí malé úpravy způsobu, který popsal Bishop J. a kol. (J. Pharm. Tox. Methods 30, str. 19, 1993).
149
Při této zkoušce byly do polyvinylových hub, napuštěných Mycobacteri um tuberculosis, vpraveny hovězí chrupavkové zátky o hmotnosti přibližně 20 mg a současně byly implantovány subkutánně samicím krys Lewis. Po týdnu byly samicím krys podány testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO (použitím objemu potřebného pro 5% konečný objem) připravené jako roztoky nebo suspense ve vodném nosiči obsahujícím 0,9 % chloridu sodného, 0., 5 % nat r i umkarboxymet hyl cel ul ózy, 0,4 % polysorbátu, 80,09 % benzylakoholu (nosič karboxymethylcelulóza CMC). Kontrolní krysy dostaly samotný nosič. Pokus se ukončil po 8 až 9 dnech. Zátky se vyjmuly, zvážily, hydrolyzovaly a změřil se objem hydroxyproli nu. Inhibiční působení MMP testovaných materiálů je mírou hydroxyproli nového obsahu v testované skupině oproti skupině ošetřené nosičem (kontrolní skupina).
Inhibiční působení MMP několika sloučenin podle vynálezu je v tabulce:
| CPD# | % ochrany | CPD # | % ochrany |
| 50 | 70 | 74 | 46 |
| 51 | 45 | 100 | 40 |
| 59 | 58 | 1 79 | 63 |
Příklad 35
Zkouška inhibice uvolňování TNF in vitro
Ativita sloučenin podle vynálezu se zřetelem na inhibici uvolňování TNF se zjišťuje mírně upraveným způsobem, který popsali Pradines-Figueres A. a Raetz C.R.H. (J. Biol. Chem. 267 (32), str. 23261 1992).
Lidské buňky Monomac 6 (Ziegler-Heitbrock H.W. a kol., Int. J. Cancer 41, 456, 1988) se kultivují při teplotě 37 °C • · · · · β β β e« • · · · ·· ββ ©oce • · · · ·_· _ · · · · ~e—'·β- ’> 1 · ©~ ·'··’ ··· • · · · · · · ©ο ©© ·©· ··· ·· «· v prostředí RPMI 1640 obsahujícím 10 % zárodečného telecího séra na hustotu 1x105 buněk/ml. Vnese se 0,23 ml těchto buněk do každého důlku destičky ke kultivaci tkání a buňky se inkubují 15 minut. Zkoušené sloučeniny se rozpustí v uvedeném prostředí a přidají se a v inkubaci se pokračuje po dalších 15 minut. Přidá se 10 pl systému lipopolysaccharid/phorbol-12-myristát-13-acetát (LPS/PMA) tak, že konečná koncentrace 1 ipopolysacharidu je 10 ng/ml a konečná koncentrace phorbol-12-myristát-13-acetátu je 30 ng/ml. Buňky se inkubují dvš hodiny, načež se destička odstředí a prostředí se odstraní a zjišťuje se obsah TNF. Analysa se provede systémem TNF QuantikineRImmunoassay (R & D Systems) Mineapolis, MN 55413) podle návodu výrobce: Sloučeniny podle vynálezu prokázaly aktivitu při této zkoušce. Inhibiční působení TNF-α zkoušených materiálů, tedy míra obsahu TNF-α v testované skupině oproti skupině ošetřené nosičem (kontrolní skupině) je:
| CPD # | Konc. μΜ | % inhibice. | CPD # | j<onc. μΜ | % inhibice |
| 1 | 10 | < 15 | 298 | 2 | 70 |
| 16 | 10 | < 15 | 299 | 2 | 90 |
| 50 | 10 | < 15 | 309 | 2 | 94 |
| 74 | 10 | 17 | 313 | 2 | 73 |
| 102 | 10 | 56 | 314 | 2 | 72 |
| 105 | 10 | 20 | 315 | 2 | 86 |
| 106 | 10 | 41 | 319 | 2 | 81 |
| 133 | 10 | 32 | 321 | 2 | 93 |
| 177 | 10 | <15 | 355 | 10 | < 15 |
| 179 | 10 | < 15 | 375 | 2 | 85 |
| 242 | 10 | 85 | 381 | 2 | 10 |
| 254 | 10 | 94 | 384 | 10 | 96 |
| 255 | 10 | 97 | 401 | 10 | 97 |
| 256 | 10 | 79 | 402 | 10 | 93 |
| 262 | 2 | 90 | 409 | 10 | 86 |
| 294 | 2 | 97 |
- r 51 • · ·<
• · · » • · · · • · ·
6C 9 9
Ρβ • · «·
Příklad 36
Zkouška inhibice produkce THF-α vyvolané LPS in vivo u myší
Aktivita sloučenin podle vynálezu inhibujících uvolňování TNF-α se zjišfuje malou obměnou způsobů, které popsali Zanetti G, Heumann D. a kol. (Cytokine production after intravenous in mice J. J.A a kol.
or peritoneal Gram-negati ve bacterial challenge Immunol. 148, str. 1890, 1992) a Sekut L. Menius (Evaluation if the significance of elevated levels of systemic and localised tumor necrosis factor in different animal models of inf1ammati on J. Lab. Clin. Med. 124, str. 81 3, 1994)
Anestezovaným samicím myší Balb/c se subkutánně injektují testované sloučeniny rozpuštěné v nosiči CMC nebo v nosiči na bázi hydroxypropylmethylcelulózy. Kontrolním zvířatům se injektuje pouze nosič. Po jedné hodině se intraperitoneálně injektuje LPS (50 pg/myš, Sigma #13129, Sigma Chemical Co. St. L o u i s , MO) . P o 1 , 5 hodině s eshrom á ž d í kr ě v z o 61 a s t i ret r o o č nicového svazku zvířat do zkumavky sérového separátoru mikrotainer (Becton Dickinson, Cat. č. #5960, Becton Dickinson & Co., Franklin Lakes, NJ). Séra se separují a množství TNF-α se zjišfuje kitem EM-TNFAR (Endogen, Woburn, MA) podle návodu výrobce:
| CPD# | % inhibice | CPD # | % inhibice |
| 134 | 42 | 294 | 90 |
| 216 | 41 | 299 | 52 |
| 232 | 73 | 309 | 46 |
| 233 | 46 | 319 | 50 |
| 234 | 46 | 321 | 50 |
| 262 | 50 |
----· _ 152 *© ·« « • Φ · * ·* * • « · · · —C -— «—©·«© - 6 · ’ © ---• · · ©
6· ·β ΦΦ0 « • Φ ·Φ φ © · e • · · · — ·—···“···“ φ φ φ φ β φφ
Příklad 37
Imunitní zkouška uvolňování receptoru TNF
Lidské buňky Monomac 6 se kultivují na hustotu 1x10s buněk/ml při teplotě 37 °C v prostředí RPMI 1640 doplněném 10 % zárodečného telecího séra. Všechny následné inkubace se provádějí při teplotě 37 °C. Do každého důlku 96-důlkové tkáňové kultivační destičky se vnese 230 μΐ těchto buněk a inkubují se minut. Do příslušných důlků se přidá 10 μΐ žádané koncentrace sloučenin obecného vzorce I v uvedeném prostředí a inkubace pokračuje dalších 15 minut. Do každého důlku se přidá 10 μΐ PMA při konečné koncentraci 30 ng/ml. Buňky se pak inkubují hodin, načež se destička odstředí a medium se odstraní a analyzuje se na obsah TNF. Analysa se provede podle návodu výrobce R & D Systems TNF receptor QuantikineR Immunoassay (Endogen, Woburn,MA). Tímto způsobem se provedou měření každého receptoru TNF (receptoru I a receptoru II). Hodnota ICso se vypočte z procenta inhibice TNF uvolněného do prostředí.
Takto zkoušené sloučeniny obecného vzorce I vykazují schopnost selektivně inhibovat produkci TNF.
Vynález je popsán podrobně a ojasněn příklady. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že jsou možné změny a modifikace v rozsahu dále uvedených nároků. Popis je tedy míněn jako objasnění a nikoliv jako jakékoliv omezení vynálezu. Rozsah vynálezu tedy není určován popisem, nábrž následujícími patentové nároky, spolu s celým rozsahem ekvivalentů na které jsou nároky zaměřeny.
Průmyslová využitelnost
Deriváty sulfamidu inhibující metaloproteázu vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí.
Claims (81)
1-[4-(3-chlor-4-fluorfenyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]pi peri di n-2-(R)-karboxylovou kyselinu,
1-[4-(4-f1uor-3-methylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfony1]pi peri di n-2-(R)-karboxy!ovou kyselinu,
1. Sloučenina obecného vzorce I
O
R s2 C>2
R3 l
N1 Ft
-n:
.R' ,20
321 (I) kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkyl al kyl ovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkýlovou, heterocykloskupinu, skupinu heterocykloalkýlovou, heteroalkylovou nebo skupinu (alkylen)-C(O)-X, kde znamená X skupinu alkylovou, halogenal ky 1 ovou j alkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disub. substituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, hydroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytváří karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu,
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkýlovou, heteroaralkenylovou, skupinu heterocykloalkýlovou, heteroalkylovou, (difenylmethyl)alkylovou nebo skupinu (alkylen)-C(O)-X, kde znamená X skupinu alkylovou, halogenalkyl ovou, alkoxyskupinu, hal ogenalkyloxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubsubstituovanou aminoskupinu,
2-methylpropylovou nebo 2,2-dimethylpropylovou,
R3 atom vodíku a substituent piperidinového kruhu, vytvářeného R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je vybrán ze souboru zahrnujícího 4-chlorfenoxyskupinu, 4-f1uorfenoxyskupinu, pyridin-2-yloxyskupinu, 6-chlorpyridin-2-yloxyskupinu nebo 5-chloi pyridin-2-yloxyskupinu a atom uhlíku, na který jsou vázány R1 a R2, má stereochemii R.
2,2-dimethylpropylovou, 2-methylpropylovou, 1-methylpropylovou, n-propylovou, benzylovou, fenylovou, 4-f1uorfenylovou,
-------------Cyk1ohexy1ovou,------f eny 11 h i omet hy 1 ovou , benzy11 h i omet hy 1 ovou -----------thiofen-2-ylthiomethylovou, pyridin-2-y1thiomethylovou, 4(benzyloxykarbonylamino)butylovou nebo benzyloxymethylovou a R3 atom vodíku, skupinu N,N-dimethylaminoetbylovou nebo pyridin-3-y1 methy1ovou.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 0 skupinu -NHOH.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány het erocky1oami noskupi nu.
4-(N,N-dimet hylami nokarbony1-1-[4-(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-t etrahydropyri di n-1-sulfonyl]pi perazi n-2-(R)-karboxy1ovou kysel i nua.
---------- .4.62-=- piperazi nový kruh substituovaný v poloze 4 substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího skupinu arylovou, heteroarylovou, -SO2-arylovou a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkyl al kyl ovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkýlovou) a heterocykloaminoskupinou vytvářenou R3 a R1 spolu s atoma, na které jsou vázány, je morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, skupina thiomorfolino-1-oxidová, thiomorfolino-1,1-dioxidová nebo 2,2-dimethylthiomorfolinoskupina.
4. Sloučenina podle heterocykloami noskupi na, nároku 1 až 3 obecného vzorce vytvářená R20 a R21 spolu s
I, kde at omem e s «a e β «· ® · • tte tt tttt tttt e ·· ·
5-chlorbenzotriazol-1-ylovou, 6-methylindol-3-ylovou, 5-fluorindol-3-ylkarbony 1ovou, 6-f1uorindol-3-ylovou, 4,5,6,7-tetraf1uorindol-3-ylovou, 4-chlorindol-3-ylovou, 7-methylindol-3ylovou, 5-kyanoindol-3-ylovou, 6-kyanoindol-3-ylovou, benzothiofen-2-y1ovou, benzothiofen-3-ylovou, chinolin-3-ylovou,5chlorbenzi midazol-1-ylovou, pyridin-2-y1oxyskupinu, 6-chlorpyridin-2-yloxyskupinu, skupinu naft-1-y1ovou, naft-2-ylovou, 7chlor-.1 ,3-dihydro-(2H)-1,4-benzodiazepin-2-on~5-ylovou, 8chlor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-ylovou, 7-fluoi 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5- ylovou, 8-fluor-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-ylovou a 1,2,3,6-tetrahydro-p-karboli novou skupinu.
5-f1uorindol-3-ylovou, 6-chlorindol-3-ylovou, 5-fenylimidazol2-ylovou, benzi midazol-2-y1ovou, 4-methylfenylthioskupinu, 4chlorfenylthioskupinu, skupinu 4-kyanofenylovou, 4-fluorfenylaminokarbonylovou, 4-f1uorbenzoylovou, 5-chlorindol-3-ylovou, 5-ch1orbenzotriazol-1-ylovou, 6-methylindol-3-ylovou, 5-fluorindol-3-ylkarbony1ovou, 6-f1uorindol-3-ylovou, 4,5,6,7-tetraf1uorindol-3-ylovou, 4-chlorindol-3-ylovou, 7-methylindol-3ylovou, 5-kyanoindol-3-ylovou, 6-kyanoindol-3-ylovou, benzothiofen-2-ylovou, benzothiofen-3-ylovou, chinolin-3-ylovou, 5chlorbenzimidazol-1-ylovou, pyridin-2-yloxyskupinu, 6-chlorpyridin-2-yloxyskupinu, skupinu naft-1-ylovou, naft-2-ylovou, 12,3,6-tetrahydro-p-karboli novou, 7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4 benzodiazepin-2-on-5-ylovou, 8-chloi—1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-5-ylovou, 7-fluor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepi n-2-on-5-yl ovou , 8-fluor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2on-5-ylovou,
5. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I, kde substituent piperidinového nebo piperazi nového kruhu, vytvářeného Rzo a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je vázán v poloze 4.-------- ‘
6 e > β β e » β β o » β βββ ► · ♦ ee· « kde R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, vytváří heterocyk1oaminoskúpinu a R2 znamená atom vodíku.
6. Sloučenina podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená R1 a R2 spolu s atomy, na které jsou vázány, karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu a R3 znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou a heteroalkylovou.
7. Sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce I, přičemž hetrocyklickou skupinou je piperidinový kruh, popřípadě substituovaný na atomu dusíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu acylovou, -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu), -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloal kyl al kýlovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaral kýlovou) a pokud je hetrocyklickou skupinou, vytváře• ·
----V56 nou R20 a R2 1 , piper idinový kruh, znamená R3 atom vodíku a pokud je hetrocyklickou skupinou, vytvářenou R20 a R21 , piperazinový kruh, znamená R3 atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarlakylovou nebo heteroalkylovou skupinu.
8. Sloučenina podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkylovou,
R2 atom vodíku a
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroaral kyl ovou nebo heteroalkylovou.
9 · · · · · · • * · · 9 999999
I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam značující se tím,že
i) nechává se reagovat 2-[(aminosu!fonyl)amino]octová lina obecného vzorce v ykyseO
Y
R
R
I N-s,2 O2
-N
R20 ‘R21 kde zněměná Y hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo alkylovou skupinu nebo sukcimimiaoester s hydroxy!aminem obecného vzorce NR11OR12, kde R11 a R1 2 mají shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce I, nebo ii) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
R12ON
R
9 9
• · ·· · 9 —_-·l-7t
¢. — .e-e-β—·β —-9'--9---9 • · · · · • · 9 9 999 999
9 · 9 9 ©Ο© ©Φ© 9 9 99 ky1en)—C(0)—X, kde znamená X skupinu alkylovou, halogenal kyl ovou , alkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubsubstituovanou aminoskupinu, skupinu arylovou, aralkylovou, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu , hyaroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu nebo heteroarylovou skupinu, nebo R1 a Rz spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytváří karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu,
R3 atom vodíku skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heteroaralkenylovou, skupinu heterocykl oal kyl ovou , heteroalkýlovou, (difenylmethyl)alkýlovou nebo skupinu -(alkylen)-C(O)-X, kde znamená X skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkoxyskupinu, halogenalkyloxyskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, disubsubstituovanou aminoskupinu,
------ skupinu arylovou, aralkylovou, ary 1 oxyskupi nu , heteroaryloxyskupinu, hydroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu, nebo heteroarylovou skupinu nebo R3 spolu s R1 nebo s R2 spolu s atomy, na které jsou vázány, vytváří heterocykloaminoskupinu,
R1 0 hydroxylovou skupinu,
R20 atom vodíku nebo, skupinu alkylovou,
R2 1 skupinu cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroaralkýlovou nebo heteroaralkenylovou nebo
R20a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří bud
i) heterocykloaminoskupinu substituovanou alespoň
165 skupina arylová nebo heteroarylová,
9 > 9 Φ 9 Φ —β —·>— ~β-99 · 9 9*9
9 9 · · 9 90 Ο
9. Sloučenina podle nároku 8 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu 2-propy1ovou, terc.-butylovou, (1-methyl-1-methyl thio)ethylovou, 1-hydroxyethylovou, terc.-butoxymethylovou,
9 9 9 9 β 9 9 9 9 9 dusíku, na který jsou vázány je
a) piperidinovým kruhem, který je substituován substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu arylovou, heteroarylovou, acylovou, -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkýlovou ) , -OR (kde znamená R skupinu arylovou nebo heteroarylovou) nebo -S(O)nR (kde znamená n celé číslo O až 2 a R skupinu arylovou nebo heteroarylovou), nebo
b) piperazinovým kruhem, který je substituován substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu arylovou, heteroarylovou, -SO2-arylovou a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkyl al kyl ovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaral kýlovou).
9 9 9 0 9 9 9 9 9 9 skupinu arylovou, aralkylovou, ary1oxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, hydroxyskupinu, aralkyloxyskupinu, heteroaralkyloxyskupinu, nebo heteroarylovou skupinu nebo R3 spolu s R1 nebo s R2 spolu s atomy, na které jsou vázány, vytváří heterocykloaminoskupinu,
R1 o skupinu -NR1 1 OR1 2 , kde znamená
R1 1 a R12 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou nebo aralkylovou,
R20a R21 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, heteroalkýlovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, aralkenylovou, heteroaralkýlovou nebo heteroaralkenylovou nebo R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou,vázány, vytváří heterocykloaminoskupinu nebo popřípadě substituovaný tetrahydropyridinový nebo hexahydroazepinový kruh nebo R20 nebo R21 spolu s R3 vytáří alkylenovou skupinu a j eho f armaceuticky přij atej_né ,so 1 ii , _ p rod rogy,. .j ednot 1 i vé i zoméry a směsi izomerů za podmínky, že R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, nevytváří morfolinový kruh v případě kdy znamená (i) R1 a R3 atom vodíku a R2 aralkylovou skupinu nebo (ii) R1 a R3 spolu s atomy, na které jsou vázány vytváří tetrahydroisochinolinový kruh a R2 znamená atom vodíku.
9-9 e e * e e 9 9 β ¢9 9 9 9 9 9 9
9 9
10. Sloučenina podle nároku 4 až 9 obecného vzorce I, kde substituent piperidinového kruhu, vytvářeného R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je vybrán ze souboru zahrnujícího skupinou fenylovou, fenoxyskupinu, 4-(imidazol1-yl)fenoxyskupinu, 5-ch1orpyridin-2-yloxyskupinu, 4-chlorfenoxyskupinu, 4-f1uorfenoxyskupinu, skupinu 4-f1uorfeny1ovou, 4-chlorbenzoylovou, 4-methylbenzoylovou, 4-kyanobenzoylovou 4chlorfenylsulfonylovou, fenylthioskupinu, pyridin-4-ylthioskupinu, pyridin-2-y1thioskupinu, skupinu benzoxazol-2-ylovou, benzothiazol-2-ylthioskupinu, skupinu 5-fenylthiazol-2-ylovou, ·· · · · « © « '© ·« - - © © 1 57
11 R i
NH kde neznamená R1 2 atom vodíku, se sulfamoylchloridem obecného vzorce NR20R2 1 SO2Cl , kde R20 a R21 mají shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce I a i i i) popři pádě se nahrazuje R12 atomem vodíku, pokud R12 neznamená atom vodíku za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R12 znamená atom vodíku, iv) popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I, připravená ve stupni i), ii) nebo iii) na odpovídající adiční sůl s kyselinou zpracováním kyselinou,
v) popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I, připravené ve stupni i), ii) nebo iii) na odpovídající volnou zásadu zpracováním zásadou, vi) popřípadě se dělí směs stereoizomerů sloučeniny obecného vzorce I, připravená ve stupni i) až v) na jednotlivé stereoi zoméry.
11. Sloučenina podle nároku 8 až 10 obecného vzorce I, kde znamená
R1- skupinu n-propylovou, 2-propylovou, 1-methylpropylovou, _________
12. Sloučenina podle nároku 11 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu 2-propylovou a substituentem piperidinového kruhu, vytvářeného R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je 5-ch1orpyridin-2-yloxyskupina, jmenovitě Nhydroxy-2-(R)-{[4-(5-chlorpyri din-2-yloxy)pi peri din-1 -sulfonyl ] ami no}-3-met hylbut yrami d.
158 ·· · 9 © ·
13. Sloučenina podle nároku 8 nebo 9 obecného vzorce I, kde substituent piperazi nového kruhu, vytvářeného R18 * 20 a R2 1 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu 4-chlorfenylovou, 4-kyanofenylovou, 5chlorpyridin-2-ylovou, 5-nitropyridin-2-y1ovou, 5-brompyridin2-ylovou, 4-benzyloxyfeny1ovou, 4-(pyridin-4-yl)methoxyfenylovou, pyridin-4-ylovou, 2-feny1benzoxazol-5-ylovou, 4-bifenylaminokarbony1ovou, 4-fenoxyfenylaminokarbonylovou, 4-benzyloxyfenylaminokarbony1ovou, 4-chlorfeny1aminokarbonylovou a 5-trif1uormethylpyridin-2-ylovou, a R 3 znamená atom vodíku.
14. Sloučenina podle nároku 13 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu n-propylovou, 2-propylovou, 2-methylpropylovou a atom uhlíku, na který jsou vázány R1 a R2, má stereochemii R
15. Sloučenina podle nároku 14 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu 2-propylovou a substituentem piperazinového kruhu, vytvářeného R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je 5-ch1orfeny1ová skupinu jmenovitě N-hydroxy-2(R)-2-{[4-(4-ch1 orfeny1)pi peraz i n-1-su1fony11ami no.}-3-methy1 - . butyramid.
- ----- - 16 9 • · · · 9 9 • · · · · · · · • 9 · · · · · · · · « . . ee-C-C - - . —©-—-¢--.—β __β 9'9—© 9*9 • · · · · 9 9
99 ·· ·9· ·99 ββ ©9
-SO2R (kde~znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu) a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cyk1oalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkylovou) a R3 znamená atom vodíku.
16. Sloučenina podle nároku 14 obecného vzorce I, kde R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, vytvářejí heterocykloaminoskupinu, R2 znamená atom vodíku a R21 skupinu arylovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou.
17. Sloučenina podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, vytvářejí heterocykloaminoskupinu a R2 znamená atom vodíku.
18. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce I, kde heterocykloaminoskupinou, vytářenou R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, je piperidinový kruh nebo popřípadě substituovaný piperazinový kruh.
o e
- 159- - •φ-φ- -φφ - ------,φ.φ.φ -C-C·© ·..!.! .
19. Sloučenina podle nároku 18 obecného vzorce I, přičemž substituent piper idinového nebo piperazi nového kruhu, vytvářeného R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je v poloze 4.
20. Sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce I, přičemž piperazinový kruh, vytvářený R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, je popřípadě substituován na atomu dusíku v poloze 4 substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylalkylovou, aralyklovou, heteroaralkylovou, acylovou, -(alky1en)-COOR3 (kde znamená R3 alkylovou skupinu), -SO25 (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstiuovanou aminoskupinu nebo disubstiuovanou aminoskupinu) nebo -CONR’R’’ nebo -(alkylen)-CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou nebo heteroaralkylovou).
21. Sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce I, přičemž substituentem piperazinového kruhu, vytvářeného R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, je skupina acetylová, formylová, pyridin-3-ylmethylová, N,N-dimethylaminosulfonylová, morfolin-4-ylkarbonylová, 1,4-pyrazin-2-ylkarbonylová nebo -CONR’R’’ (kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralyklovou, heteroarylovou nebo heteroaralkýlovou).
22. Sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce I, přičemž substituentem piperidinového kruhu, vytvářeného R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je skupina ze souboru zahrnujícího skupinou fenylovou, fenoxyskupinu, 4-(imidazol-1-yl)fenoxyskupinu, 5-chlorpyridin-2-yloxyskupinu, 4-chlorfenoxyskupinu, 4-f1uorfenoxyskupinu, 4-f1uorfenylovou, 4-chlorbenzoylovou, 4-methylbenzoylovou, 4-kyanobenzoylovou, 4-chloi— fenylsulfonylovou, fenylthioskupinu, pyridin-4-ylthioskupinu, pyridin-2-ylthioskupinu, skupinu benzoxazol-2-y1ovou, benzo• · · · · ·— ··· ··· © · ,«·©' —-β·.β— thi azol-2-ylthioskupi nu, skupinu 5-fenylt.hiazol-2-ylovou, 5f1uorindol-3-ylovou, 6-chlorindol-3-ylovou, 5-fenylimidazol-2ylovou, benzi midazol-2-ylovou, 4-methylfenylthioskupinu, 4chlorfenyIthioskupinu, skupinu 4-kyanofenylovou, 4-f1uorfenylaminokarbonylovou , 4-f1uorbenzoylovou, 5-chlorindol-3-ylovou,
23. Sloučenina podle nároku 22 obecného vzorce I vybraná ze souboru zahrnuj -i čí ho-----------------— -------—-------------—___________________________
N-hydroxy-1-[4-(5-chlorpyri di n-2-yloxy)pi peri di n-1-sulfonyl]piperidin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(4,5,6,7-tet raf1uori ndol-3-yl)pi per i di n-1-sulfonyl ] pi per i di n-2- (R )-karboxami d,
N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)pi per i di n-1-sulfonyl]-4-formylpiperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(5-kyanoi ndol-3-yl)piperidin-1-sulfonyl]-4(morfolin-4-ylkarbony1)pi perazi n-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-1-[4-(4-chlorbenzoyl)piperi din-1-sulfonyl]-4-(N,Ndimet hylami nokarbonyl)piperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-4-(N,N-dimet hylami nokarbony1)-1-[4-(4,5,6,7tet raf1uori ndol-3-yl)pi per i di n-1-sulfonyl]pi perazi n-2-(R)karboxamid a
N-hydroxy-4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]pi peraz i n-2-(R)-karboxamid.
© β © © © e © β ~© ·
24. Sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce I, přičemž heterocykloaminoskupinou, vytvářenou R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, je piperidinový kruh a substituent piperazinového kruhu, vytvářeného R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu 4-chlorfenylovou, 4-kyanofenylovou, 5-chlorpyridin-2-ylovou, 5-nitropyridin-2-ylovou, 5-brompyridin-2-y1ovou, 4-benzy 1 oxyf enyl ovou , 4-(pyridin-4-y1)methoxyfeny1ovou, pyridin-4ylovou, 2-feny1benzoxazol-5-y1ovou, 4-bifenylaminokarbonylovou, 4-fenoxyfenylaminokarbonylovou, 4-benzyloxyfenylaminokarbonylovou nebo 4-chlorfenylaminokarbonylovou a 5-trifluormethylpyridin-2-ylovou skupinu.
25. Sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce I, přičemž R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří piperazinový kruh substituovaný v poloze 4 substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího skupinu arylovou, heteroarylovou, -SO2arylovou a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávis Te atom vodíku, skupinu alkylovou,-cykloalkýlovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroary1ovou a heteroaralkylovou) a piperazinový kruh, vytvářený R3 a R1 spolu s atomem, na které jsou vázány, je popřípadě substituován na atomu dusíku v poloze 4 substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, cykloalkylalkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou, acylovou, -(alkylen)-COORa (kde znamená Ra skupinu alkylovou), -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu), -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkýlovou).
26. Sloučenina podle nároku 19 obecného vzorce I, přičemž R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří
© e
27 obecného vzorce I, přičemž kruh substituován v poloze 4.
27. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, přičemž R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří popřípadě substituovaný 1,2,3,6-tetrahydropyridinový kruh.
28. Sloučenina podle nároku je 1 , 2,3,6-tetrahydropyridinový
29. Sloučenina podle nároku 27 nebo 28 obecného vzorce I, p ř i č e m ž sub s t i t u e n ť e m — 1 ,2,3,6 -1 e t r a h y d ropy r i d i n o v ého .kruh u j e arylová nebo heteroary1ová skupina.
30. Sloučenina podle nároku 27 až 29 obecného vzorce I, přičemž substituentem 1,2,3,6-tetrahydropyridinového kruhu je skupina fenylová, 4-chlorfeny1ová, 4-bromfenylová, 4-fluorfenylová, 4-methylfenylová, 4-fluor-3-methylfenylová, 4-chlor-3trifluormethylfenylová, 4-methoxyfenylová, 3-chlor-4-fluorfenylová, 5-chlorindol-3-ylová, 5-fluorindol-3-ylová nebo 3,4difluorfenylová a R3 znamená atom vodíku.
31. Sloučenina podle nároku 27 až 30 obecného vzorce I, kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkýlovou,
R2 atom vodíku a
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou, he---—-„4-63se ¢6 é s se · «« β e e © · « s e e β e e teroaralkylovou nebo heteroalkylovou.
32. Sloučenina podle nároku 31 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu 2-propylovou, terc.-butylovou, (1-methy1-1-methyl t h i o) et hyl ovou, 1-hydroxyethylovou, terc.-butoxymethylovou, 2,2-di methy1propy1ovou, 2-methylpropy1ovou, 1-methylpropylovou, n-propylovou, fenylovou, 4-f1uorfenylovou, cyklohexylovou, fenylthiomethylovou, benzylthiomethylovou, thiofen-2-ylthi omethy1ovou, pyridin-2-ylthiomethylovou, 4-(benzyloxykarbony1amino)buty1ovou nebo benzyloxymethylovou.
33. Sloučenina podle nároku 32 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu 4-f1uorfenylovou, substituentem 1,2,3,6-tetrahydropyridinového kruhu je skupina 4-fluorfenylová a stereochemie na atomu uhlíku, ke kterému jsou vázány R1 a R2 je (R), jmenovitě N-hydroxy-2-(R)-(4-fluorfenyl)-2-{[4-(4-fluorfenyl)1 , 2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]aminojacetamid.
34. Sloučenina podle nároku 27 nebo 28 obecného vzorce I, kde R1 a R2 spolu s atomem, na kt erý j sou vázány,_vyt.váři .skupinu karbocyk1 ickou nebo heterocyklickou a R3 znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroaralkýlovou nebo heteroalkýlovou.
35. Sloučenina podle nároku 34 obecného vzorce I, přičemž heterocyklickou skupinou je piperidinový kruh popřípadě substituovaný na atomu dusíku skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu acylovou, -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu) a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkýlovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkylovou) a R2 znamená atom vodíku.
36. Sloučenina podle nároku 27 nebo 28 obecného vzorce I,
37. Sloučenina podle nároku 36 obecného vzorce I, přičemž heterocykloaminoskupinou, vytvářenou R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, je morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, skupina thiomorfolino-1-oxidová, thiomorfolino-1,1-dioxidová nebo 2,2-dimethylthiomorfolinoskupina.
38. Sloučenina podle nároku 36 obecného vzorce I, přičemž heterocykloaminoskupinou, vytvářenou R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, je piperidinový kruh nebo popřípadě substituovaný piperazinový kruh.
39. Sloučenina podle nároku 38 obecného vzorce I, přičemž piperazinový kruh, vytvářený R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je popřípadě substituován na atomu dusíku v poloze 4 substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, acylovou, -(alkylen)-COOR (kd e z n amen á· R a 1 ky 1 ovou—skupinu ), -SO2 R- (-kde—zn amená _R skup i nu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu) a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkýlovou).
40. Sloučenina podle nároku 39 obecného vzorce I, přičemž substituentem piperazi nového kruhu, je skupina formylová, acetylová; 2,2,2-trifluorethylová, aminokarbonylová, N,N-dimethylaminokarbonylová, N,N-dimethylaminosulfonylová, morfolin-4ylkarbonylová, 1,4-pyrazin-2-ylkarbonylová nebo terc.-butylaminokarbonylová skupinu.
41. Sloučenina podle nároku 38 až 40 obecného vzorce I, přičemž substituentem 1,2,3,6-tetrahydropyridinového kruhu je
Ί-6'6~' i π-©---©•©-οι · · ·· 99 φ φ 99 99
42.
Sloučenina podle nároku 41 obecného vzorce I, přičemž substituentem 1,2,3,6-tetrahydropyridinového kruhu je skupina fenylová, 4-chlorfenylová, 4-bromfenylová, 4-f1uorfeny1ová, 4methylfenylová, 4-f1uor-3-methylfenylová, 4-chlor-3-trifluormethyl fenyl ová , 4-methoxyfenylová, 3-chloi—4-f1uorfeny1ová, 5chlorindol-3-ylová, 5-f1uorindol-3-ylová nebo 3,4-dif1uorfenylová.
43. Sloučenina podle nároku 38 obecného vzorce I vybraná ze souboru zahrnujícího
N-hydroxy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tet rahydropyri dí n-1-sulfonyl ] pi per í di n-2-( R )-karboxami d,
N-hydroxy-1-[4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-sulfonyl]-4-(2,2,2-trÍfluorethyl)piperazin-2-(R)-karboxamid,
N-hydroxy-4-(N,N-di met hylami nosulfonyl)-1-[4-(4-f1uorfeny1)1.2.3.6- tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazi n-2-(R)-karboxamid,
M-h y dr o x y-4-(N,N-di mét h ýlaminokarbonyl)-1-[4-(4-fluorfeny1)1.2.3.6- tetrahydropyridin-1-sulfonyl]piperazin-2-(R)-karboxamid.
44. Sloučenina obecného vzorce I (I) kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, halogenalkýlovou, cykloalkylovou, cykloalkyl al kyl ovou , arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkylovou, heterocykloskupinu, skupinu heterocykloalkylovou, heteroalkylovou nebo skupinu -(al·· ··
I « · « » · · «
-*··'· —·®·<
• <
—~r67~ jedním substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou, heteroaralkýlovou, cykloalkyl-Q- skupinu, ary 1-Q-skupinu nebo heteroary1-Q-skupinu, kde znamená. Q alkylenový řetězec, ve kterém je methylenová skupina popřípadě narazena skupinou -C(0)-, -0-, -S(0)n-, (kde znamená n celé číslo O až 2), -NR- (kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu), -NRaC(O)-, -C(O)NRa- (kde znamená Ra atom vodíku nebo alkylovou skupinu), -NRbSC>2-, .SOsNR*3- (kde znamená Řb atom vodíku nebo alkylovou skupinu), ii) heterocykloaminoskupinu, která je kondenzovaná na cykloalkylový, arylový nebo heteroarylový kruh, nebo i i i)popřípadě substituovaný tetrahydropyridinový nebo hexahydroazepinový kruh, nebo bud R20 nebo R2 1 spolu s R3 vytáří alkylenovou skupinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli, prodrogy, jednotlivé izoméry a směsi izomerů za podmínky, že v případě, kdy (i) neznamenají R1, R2 a R3 vždy atom vodíku a (i i ) R1 a R3 znamenají vždy atom vodíku a R2. znamená alkylovou skupinu, neznamená R2 1 pyridylalkyl ovou skupinu.
45. Sloučenina podle nároku 44 obecného vzorce I, kde znamená
R1 a R2 atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkylovou,
R3 skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaralkýlovou nebo heteroalkýlovou a
R21 skupinu arylovou, aralkylovou nebo heteroaralkýlovou,
46. Sloučenina podle nároku 44 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalky--16 8 -¾--φ—“-©··· • · · · » · · ··· ίβ β C lovou,
R2 atom vodíku a
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou nebo heteroalkýlovou
R21 skupinu arylovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou.
47. Sloučenina podle nároku 45 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku nebo skupinu alkylovou a
R3 aralkylovou hebo heteroaralkýlovou.
48. Sloučenina podle nároku 47 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku nebo skupinu methylovou nebo 2-propylovou,
R3 skupinu benzylovou nebo 2-fenylethylovou,
R20 atom vodíku nebo skupinu methylovou a
R21 skupinu benzylovou nebo pyridin-3-y1 methy1ovou.
49. Sloučenina podle nároku 44 obecného vzorce I, přičemž
R2° a p21 Spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí het erocykl oami.noskupi nu, která je substituována arylovou nebo heteroarylovou skupinou____________ ... .. ---------------
50. Sloučenina podle nároku 49 obecného vzorce I, přičemž heterécykloaminoskupinou, vytvářenou R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je piperidinový nebo piperazinový kruh, který je substituován v poloze 4 arylovou nebo heteroarylovou skupinou.
51. Sloučenina podle nároku 49 nebo 50 obecného vzorce I, přičemž R1 a R2 spolu s atomy, na které jsou vázány, vytváří karbocyklickou nebo heterocyklickou skupinu a R3 znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaralkýlovou a heteroalkýlovou.
52. Sloučenina podle nároku 51 obecného vzorce I, přičemž piperidinový kruh je popřípadě substituován na atomu dusíku skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu acylovou,
53. Sloučenina podle nároku 50 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkylovou,
Rz atom vodíku a
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaralkylovou nebo heteroalkylovou.
54. Sloučenina podle nároku 53 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu methylovou, 2-propylovou, terc.-butylovou, (1-met-hy1-1-met hy11 hi o)et hýlovou, 1-hydroxyet hylovou, t erc.butoxymethylovou, 2,2-dimethylpropylovou, 2-methylpropylovou, 1-methylpropylovou, n-propy1ovou, benzylovou, fenylovou, 4fluorfenylovou,- -cyklohexylovou, fenylthiomethylovou, benzylthiomethylovou, thiofen-2-ylthiomethylovou, pyridin-2-ylthiomethylovou, 4-(benzyloxykarbonylamino)butylovou nebo benzyloxymethylovou a R3 atom vodíku, skupinu benzylovou nebo pyridin-3-ylmethylovou.
55. Sloučenina podle nároku 53 a 54 obecného vzorce I,přičemž R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří piperidinový nebo piperazinový kruh, který je substituován v poloze 4 skupinou 4-chlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-f1uorfenylovou, 4-methylfenylovou, 4-f1uor-3-methylfenylovou, 4-chlor-3-trifluormethylfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 3chlor-4-f1uorfenylovou, 3,4-dif1uorfenylovou, 4-(pyridin-4-ylmethyloxy)feny1ovou, 4-(pyridin-3-yl-methyloxy)fenylovou, 5chlorpyridin-2-ylovou, 5-chlorpyridin-2-yloxyskupinou, skupinou 6-f1uorbenzisothiazol-3-ylovou, 6-ch1orindol-3-ylovou, 5• ·
- '170 =
---c—-β .
chlorindol-1-ylovou, 5-f1uorindol-3-y1ovou, 4,5,6,7-tetrafluorindol-3-ylovou nebo 6-fluorindol-3-ylovou skupinou a jestliže R20 a R21 vytvářejí piperidinový kruh, je dalším možným substituentem 5-chlorpyridin-2-yloxyskupina a R3 znamená atom vodíku.
56. Sloučenina podle nároku 55 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu 2-propylovou, substituentem piperidinového kruhu, vytvářeného R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je 4-f1uorfeny1ová skupina, atom uhlíku, na který jsou vázány R1 a R2, má stereochemii R, jmenovitě 2-(R)-{[4(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]ami no}-3-met hylmáselná kyselina.
57. Sloučenina podle nároku 44 obecného vzorce I, kde znamená R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, heterocykloaminoskupinu,
R2 atom vodíku a
R2 1 skupinu arylovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou.
58. Sloučenina podle nároku 50 obecného vzorce I, kde znamená R3 a R1 spolu s.atomy,‘na které jsou vázány, heterocykloaminoskupinu a R2 atom vodíku.
59. Sloučenina podle nároku 50 obecného vzorce I, přičemž heterocykloaminoskupinou tvořenou R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, je morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, skupina thiomorfolino-1-oxidová, thiomorfolino-1,1-dioxidová nebo 2,2-dimethylthiomorfolinoskupina.
60. Sloučenina podle nároku 58 obecného vzorce I, přičemž heterocykloaminoskupinou tvořenou R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, je piperidinový kruh nebo popřípadě substituovaný peperazinový kruh.
61. Sloučenina podle nároku 60 obecného vzorce I, přičemž piperazinový kruh, vytvářený R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, je popřípadě substituován na atomu dusíku v poloze 4 substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, cyk1oalkylalkylovou, acylovou, -(alkylen)-COOR (kde znamená R alkylovou skupinu), -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu) a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě· nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkylovou).
62. loučenina podle nároku 60 nebo 61 obecného vzorce I,přičemž R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří piperidinový nebo piperazinový kruh, který je substituován v poloze 4 skupinou 4-chlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-f1uorfeny1ovou, 4-methylfeny1ovou, 4-f1uor-3-methy1fenylovou, 4-chlor-3-trif1uormethylfeny1ovou, 4-methoxyfenylovou, 3chloi—4-f1uorfenylovou, 3,4-dif1uorfeny1ovou, 4-(pyridin-4-y1methy1oxy)feny1ovou, 4-(pyri d i n-3-y1-met hy1oxy)feny1ovou, 5chlorpyridin-2-ylovou, 6-f1uorbenzisothiazol-3-ylovou, 6chlorindol-3-ylovou, 5-ch1orindol-1-ylovou, 5-fluorindol-3-ylovou, 4,5,6,7-tetraf1uorindol-3-ylovou nebo 6-f1uorindol-3-ylovou skupinou a jestliže R20 a R21 vytvářejí piperidinový kruh, je dalším možným substituentem 5-chlorpyridin-2-yloxyskupina.
63. Sloučenina podle nároku 62 obecného vzorce I, přičemž substituentem piperazinoskupiny, tvořené R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, je N,N-dimethylaminokarbony1ová skupina a substituentem piper idinoskupiny, tvořené R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, je skupina 4fluorfenylová, jmenovitě 4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)-1-[4(4-fluorfenyl)piperidin-1-sulfonyl]pi perazi n-2-(R)-karboxylová kysel i na.
• ·
M72“ se β β
64. Sloučenina podle nároku 44 obecného vzorce I, přičemž R2° a R2i spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí 1,2,3,6-tetrahydropyridinový kruh substituovaný v poloze 4 arylovou nebo heteroarylovou skupinou.
65. Sloučenina podle nároku 44 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo heteroalkýlovou,
R2 atom vodíku a
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroaral kyl ovou nebo heteroalkylovou.
66. Sloučenina podle nároku 65 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu methylovou, 2-propylovou, terc.-butylovou, (1methyl-1-methy11hi o)ethylovou, 1-hydroxyethylovou, terc.-butoxymethylovou, 2,2-dimethylpropylovou, 2-methylpropylovou, 1methylpropylovou, n-propylovou, benzylovou, fenylovou, 4f1uorfeny1ovou, cyklohexylovou, fenylthiomethylovou, benzylthi omethylovou, thiofen-2-ylthiomethylovou, pyridin-2-y11hiomethylovou, 4-(benzy1oxykarbonylamino)butylovou nebo benzyloxymethylovou a R3 atom vodíku, skupinu benzylovou nebo pyridin-3-ylmethylovou.
67. Sloučenina podle nároku 64 až 66 obecného vzorce I, přičemž je 1,2,3,6-tetrahydropyridinový kruh substituován skupinou 4-chlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-f1uorfenylovou, 4methylfenylovou, 4-f1uor-3-methylfeny1ovou, 4-chlor-3-trif1uormethylfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 3-chlot—4-fluorfenylovou, 3,4-difluorfenylovou, 4-(pyridin-4-ylmethyloxy)fenylovou, 4-(pyridin-3-ylmethyloxy)fenylovou, 5-chlorpyridin-2-ylovou, 6-f1uorbenzisothiazol-3-ylovou, 6-chlorindol-3-ylovou, 5chlorindol-1-ylovou nebo 6-f1uorindol-3-ylovou, a R3 znamená atom vodíku.
68.
Sloučenina podle nároku 67 obecného vzorce I, kde zna^“173 — kou nebo heterocyklickou skupinu a skupinu alkylovou, aralkylovou, heteroarakylovou nebo alkylovou skupinu.
69. Sloučenina podle nároku 64 obecného vzorce I, kde R1 a
R2 spolu s atomy, na které jsou vázány, vytváří karbocyklicvod í ku, het eropři čemž heterocyklickou skupinou je piperidinový kruh je popřípadě substituován na atomu dusíku skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupinu acylovou, -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosub-stituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu) a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, c y k 1 o a 1k y1 a1k y1 ovou, arylovou, ara1ky1ovou , hět e rbarylbvou a heteroaralkýlovou) a R3 znamená atom vodíku.
70.
L. I I 0.1110 I 1 ά
Sloučenina podle nároku 69 obecného vzorce I, mená R2 skupinu 2-propylovou, substituentem 1,2,3,6-tetrahydropyr i di nového kruhu je skupina 4-fluorfenylovou a atom uhlíku, na který jsou R1 a R2 vázány má stereochemii (R), jmenovitě (R)-{[4-(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-t et rahydropyri din-1 - sulfonyl ] ami no-3-methylmáselná kyselina.
71. Sloučenina podle nároku 64 obecného vzorce I, kde znamená R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, heterocykloaminoskupinu a R2 atom vodíku.
72. Sloučenina podle nároku 71 obecného vzorce I, přičemž heterocykloaminoskupinou tvořenou R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, je morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, skupina thiomorfolino-1-oxidová, thiomorfolino-1,1-dioxidová nebo 2,2-dimethylthiomorfolinoskupina.
73. Sloučenina podle nároku 71 obecného vzorce I, přičemž heterocykloaminoskupinou tvořenou R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, je piperidinový kruh nebo popřípadě substi-------__ --574 tuovaný peperazi nový kruh.
74. Sloučenina podle nároku 73 obecného vzorce I, přičemž piperazinový kruh, vytvářený R3 a R1 spolu s atomy, na které jsou vázány, je popřípadě substituován na atomu dusíku v poloze 4 substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, halogenalkylovou, acylovou, -(alkylen)-COOR (kde znamená R alkylovou skupinu), -SO2R (kde znamená R skupinu alkylovou, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu nebo disubstituovanou aminoskupinu) a -CONR’R’’(kde znamená R’ a R’’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, cykloalkylalkylovou, arylovou, aralkylovou, heteroarylovou a heteroaralkylovou ).
75. Součenina podle nároku 73 nebo 74 obecného vzorce I, přičemž 1,2,3,6-tetrahydropyridinový kruh je substituován skupinou 4-ch1orfeny1ovou, 4-bromfenylovou, 4-f1uorfenylovou, 4methylfenylovou, 4-f1uor-3-methylfenylovou, 4-chloi—3-trifluormethylfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 3-ch1or-4-f1uorfeny1ovou ,—3,4-difluorfenylovou, 4-(pyri din-4-ylmethyloxy)feny1ovou, 4-(pyridin-3-yl-methyloxy)fenylovou, 5-chlorpyridin-2-ylovou, 6-f1uorbenzisothiazol-3-ylovou, 6-chlorindol-3-ylovou, 5-chlorindol-1-ylovou nebo 6-f1uorindol-3-ylovou.
76. Sloučenina podle nároku 73 obecného vzorce I vybraná ze souboru zahrnujícího
77. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
78. Sloučenina podle nároku 1 až 76 obecného vzorce I jakožto léčivo.
79. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 76 a farmaceuticky přijal telný exci pi ent.
I
80. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 76 obecného vzorce
I I pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování rheuř matické arthritidy, osteoarthritidy, osteoporózy, periodontálního onemocnění, chronického pulmonárního obstruktvního onemocnění, nenormnální angiogenéze, roztroušené sklerózy, restenózy, aneurysmového onemocnění, nádorových metastáz nebo vřet dovitosti rohovky.
81. Sloučenina podle nároku 1 až 76 obecného vzorce I pro použití při ošetřování nemocí zvláště rheumatické arthritidy, osteoarthritidy, osteoporózy, periodontálního onemocnění, chrof ni ckého pulmonárního obst ruktvního onemocnění, nenormnální angiogenéze, roztroušené sklerózy, restenózy, aneurysmového onemocnění, nádorových metastáz nebo vředovitosti rohovky.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992551A CZ255199A3 (cs) | 1998-01-14 | 1998-01-14 | Derivát sulfamidu inhibující metaloproteázu, způsob jeho přípravy a jeho použití pro výrobu léčiv |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19992551A CZ255199A3 (cs) | 1998-01-14 | 1998-01-14 | Derivát sulfamidu inhibující metaloproteázu, způsob jeho přípravy a jeho použití pro výrobu léčiv |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ255199A3 true CZ255199A3 (cs) | 2000-03-15 |
Family
ID=5465162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19992551A CZ255199A3 (cs) | 1998-01-14 | 1998-01-14 | Derivát sulfamidu inhibující metaloproteázu, způsob jeho přípravy a jeho použití pro výrobu léčiv |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ255199A3 (cs) |
-
1998
- 1998-01-14 CZ CZ19992551A patent/CZ255199A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0958287B1 (en) | Sulfamide-metalloprotease inhibitors | |
| US6143744A (en) | Sulfamide-metalloprotease inhibitors | |
| US6376506B1 (en) | Sulfamide-metalloprotease inhibitors | |
| EP1140903B1 (en) | Aromatic amides | |
| JP3989444B2 (ja) | 新規な化合物 | |
| DE69624081T2 (de) | Matrix-metalloprotease Inhibitoren | |
| US6130220A (en) | Sulfamide-metalloprotease inhibitors | |
| BG65426B1 (bg) | Арилпиперазини и тяхното използване като инхибитори на металопротеиназа (ммр) | |
| CN101360711A (zh) | L-苯丙氨酸衍生物及其作为整联蛋白拮抗剂的用途 | |
| CZ255199A3 (cs) | Derivát sulfamidu inhibující metaloproteázu, způsob jeho přípravy a jeho použití pro výrobu léčiv | |
| AU2004296956A1 (en) | Carboxamide derivatives | |
| ZA200607606B (en) | Novel pyrrolidine-3, 4-dicarboxamide derivatives | |
| JP2006502980A (ja) | アリールスルホニルヒドロキサム酸およびアミド誘導体、ならびにプロテアーゼ阻害薬としてのそれらの使用 | |
| KR20010101732A (ko) | 알키닐 함유 히드록삼산 유도체, 이의 제조 및 매트릭스메탈로프로테이나제(엠엠피) 억제제/티엔에프-알파 전환효소(티에이씨이이)억제제로서의 이의 용도 | |
| MXPA01007573A (en) | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors | |
| KR20040030114A (ko) | 환상 아민 화합물 | |
| CZ2001687A3 (cs) | Arylpiperaziny a jejich použití jako činidel inhibujících metaloproteinázu (MMP) | |
| HK1073312A1 (zh) | 環狀胺化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |