CZ262395A3

CZ262395A3 - Ionene polymers as anthelmintics at animals

Info

Publication number: CZ262395A3
Application number: CZ952623A
Authority: CZ
Inventors: Kevin D Drake; Wallace E Puckett
Original assignee: Buckman Labor Inc
Priority date: 1993-04-09
Filing date: 1994-04-05
Publication date: 1996-02-14
Also published as: SK124495A3; SG59920A1; EP0692964A1; US5419897A; DE69428350D1; WO1994023712A1; FI954804A7; EP0692964B1; ATE205709T1; FI954804A0; JPH08511511A; CA2159730C; AU684766B2; AU6494594A; CA2159730A1; PT692964E; NO953995D0; BR9406059A; DE69428350T2; JP3657264B2

Description

Oblast, techniky

Vynález se týká použití ionenových polymerů jako mintik pro ošetřování hlístových infekcí u živočichů.

Dosavadní stav techniky

Onemocnění nebo skupina onemocnění, označovaná obvykle jako heminthiáza, je důsledkem infekce živočišného hostitele parazitickými červy, známými jako hlísti. Helminthiáza je rozšířeným a vážným ekonomickým problémem u hospodářských zvířat, jako jsou prasata, ovce, koně, hovězí dobytek, kozy a drůbež- Helminthiáza je rovněž vážným zdravotním rizikem u č.lověka. a. domácích, zvířatj_ako jsou psj . kočky apod. _

Mezi hlísty vyvolává skupina červů, označovaná jako nematoda, rozšířenou a často vážnou infekci u různých druhů živočichů- Některé z obvyklejších výše uvedených nematodních druhů, napadajících zažívací systém živočichů, jsou Asearis, Haemonchus, Oosophagostomum, Strongyloides, Sypltaeia a Trichostrongylus, Některé z nich, jako Oosophagostomtim, napadají primárně střevní trakt, zatímco jiné, jako Haenonchus, více převládají v žaludkuNepříznivý ekonomický dopad parazitických infekcí, známých jako helminthiázy, na zemědělství, je znám, viz například R.S. Morris a d., Heasurement and Evalnation of The Ekonomie Effects of Parasitic Dis&ase, 6 Vet. Parasitology 165 (1980) (zahrnuto zde formou odkazu). Hlístové infekce narušují zažívání zvířat, a tak vyvolávají anemii, podvýživu, slabost a úbytek hmotnosti. Hlísti mohou rovněž způsobovat vážné /K poškození stěn střevního traktu a jiných tkání a orgánů, a jsou-li ponecháni bez léčby, mohou vést ke smrti infikovaného hostitelského zvířete. Infikovaný dobytek pak vykazuje špatnou produktivitu, projevující se malým nebo žádným hmotnostním přírůstkem, metabolickými poruchami, abnormalitami pohlavního cyklu a sníženou produkcí a kvalitou mléka.

Parazitární infekce snižují rovněž kvalitu lidského života a života domácích zvířat. Dopad na člověka je zvlášť vážný v zemích třetího světa. Helminthiáza vyvolává u lidí a domácích zvířat podobné symptomy jako u dobytka, tj. nevolnost, průjem, anemii, podvýživu, úbytek hmotnosti, slabost a ve vážných případech smrt.

Vynález poskytuje přípravek, vhodný pro ošetřování hlís______.___tových infekcí u jíivočichů.

t Vynález rovněž poskytuje způsob ošetřování hlístovýeh

I, ίί Infekcí u živočichů.

Vynález dále zabraňuje ztrátě produktivity dobytka a jiných domácích zvířat vlivem hlístovýeh infekcí.

Dále vynález zlepšuje zdravotní stav domácích zvířat nebo člověka prevencí nebo léčbou hlístovýeh infekcí.

j Podstata vynálezu <*'

I ‘f Uvedené aspekty vynálezu jsou uskutečněny přípravkem pro • ošetřování hlístovýeh infekcí u živočichů, obsahujícím účinné

I množství alespoň jednoho ionenouého polymeru a alespoň jednu t

fyziologicky přijatelnou přísadu jinou než vodu. Tyto aspekty jsou rovněž uskutečněny způsobem ošetřování hlístové infekce u živočicha, zahrnujícím stupeň podávání účinného množství alespoň jednoho ionenového polymeru živočichovi, u něhož je uznána potřeba takového ošetření.

Předmětem vynálezu je tedy přípravek pro ošetřování hlístových infekcí u savců, obsahující účinné množství ionenového polymeru a fyziologicky přijatelnou složku jinou než vodu. lonenové polymery nebo polymernl kvartem í amonné sloučeniny, tj. kationtové polymery obsahující v řetězci kvarterní dusíky (polyquats), patří ke známé skupině sloučenin. Biologická aktivita této skupiny polymerů je rovněž známa, viz například A. Rembaum, Biological' Ret iis.ity of lonene Pólymers, Applied Polymer Symposium č. 22, .299-317 (19733. Ionenové polymery mají četná použití ve vodných systémech, například jako mikrobicidy, algicidy, sanitární a desinfekční prostředky. Patenty US. č. 3,874.870, 3,931.319, 4,027.020, 4,089.977, 4,111.679, 4,506.081, 4,581.058, 4,778.813, 4,970.211, 5.05Γ.124 a 5,093.078, které jsou zde zahrnuty formou odkazu, uvádějí různé příklady těchto polymerů a jejich použití. lonenové polymery však dosud nebyly známy jako prostředky k léčbě hlístových infekcí.

Ioněnavě pólýměřy mohou být klasifikovány podle opakující se jednotky v polymeru. Tato opakující se jednotka pochází z výchozích látek, použitých při výrobě ionenového polymeru.

První typ ionenového polymeru obsahuje opakující se jednotku vzorce I

R²

R³ Π

B - N⁺

Cl)

V tomto vzorci mohou být substituenty R¹ , R² , R³ a R⁴stejné nebo různé a být zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, Ci-C2oalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou hydroxylovou skupinou, a benzyl, popřípadě substituovaný na benzenovém jádře alespoň jednou Ci-C20alkylovou skupinou. Výhodc ně jsou všechny substituenty R¹ , R² , R³ a R⁴ methyly nebo ethyly. ř, 'jj

Skupina A je dvojvazný radikál, zvolený ze souboru za- . „ ____________ hrnu jícího Ci-Citralky 1, C2 -C10 alkenyl, C2 -Cioalkiny 1, _f

Ci-C10hydroxyalky1, symetrický nebo asymetrický di-Ci-Cioal-s kyl ether, aryl, ary1-Ci-Cioalkyl nebo Ci-C10 alkylaryl-C1-C1 oy alkyl. Přednostně je A Ci-Csalkyl, C2-Csalkeny1, C2~Cshydroxyalkyl nebo symetrický di-C2-C5alkylether a zvlášť přednostně je A“ -CH2CH2CH2-, -CH2CHC0H)CH2- nebo -CH₂CH₂0CH2CH2-.

Skupina B” je dvojvazný radikál, zvolený ze souboru zahrnujícího Ci-Cioalkyl, C2 -Cioalkeny 1 , C2 -Cioalkinyl ,

Ci-Ciohydroxyalky1, aryl, ary1-Ci-Cioalkyl nebo Ci-Cioalkylt

4^. aryl-Ci-Cioalkyl. Přednostně je B Ci-Csalkyl, C2-Csalkenyl. C2-C5hydroxya1ky1, aryl, aryl-Ci-Csalky1 nebo Ci-Csalkylary1-Ci-Csalky1. Zvlášť přednostně je B -CH2CH2“,

-CH₂CH₂CH2-. -CH2CH2CH2CH2- nebo -CH₂ CCH₂ )4CH₂ - Proti ion X^2- je dvojmocný proti ion, dva jednomocné proti ionty nebo zlomek vícemocného proti iontu, postačující k vy5 rovnání kationtového náboje v opakující se jednotce, která tvoří řetězec ionenového polymeru. Přednostně představuje X^2- dva jednomocné anionty, zvolené ze souboru zahrnujícího halogenidový anion a trihalogenidový anion a zvlášt přednostně chloridový nebo bromidový ion. Ionenové polymery s trihalogenidovými proti ionty jsou popsány v patentu US č.. 3,778-476, jehož popis je zde zahrnut formou odkazu.

Ionenové polymery, obsahující opakující se jednotku vzorce I, je možno připravit různými známými metodami. Jedna z metod spočívá v reakci diaminu vzorce R¹R²N-B-NR¹R² s dihalogenidem vzorce X-A-X. Ionenovépolymery- s touto opakující se jednotkou a způsoby jejich přípravy jsou popsány například v patentech US 3.874.870, 3,931.319, 4.025.627. 4.027-020,_

4,506.870 a 5,093.078; jejich.popisy zde jsou zahrnuty formou odkazu. V těchto patentech je popsána . i biologická aktivita ionenových polymerů s opakující se jednotkou vzorce I.

Druhý typ ionenového polymeru zahrnuje opakující se jednotku vzorce II

	— Rl -
	1
	A N⁺

R² XCil)

Významy symbolů R¹, R² a A v tomto vzorci II jsou stejné jako ve vzorci I. X~ je jednomocný proti ion, polovina dvojmocného proti iontu nebo zlomek vícemocného proti iontu, postačující k vyrovnání kationtového náboje opakující se jednotky, která tvoří ionenový polymer. X“ může být například halogenidový nebo trihalogenidový anion, výhodně chloridový nebo bro6 m i dový.

Ionenové polymery s opakující se jednotkou vzorce II mohou být připraveny známými metodami. Jedna z metod spočívá v reakci aminu vzorce R¹!?^ s halogenepoxldem, jako je epichlorhydrin. Ionenové polymery s opakující se jednotkou vzorce II jsou popsány například v patentech US 4,111.679 a 5,051.124, jejichž popisy jsou zde zahrnuty formou odkazu.

V těchto patentech je popsána i biologická aktivita ionenových polymerfi s opakující se jednotkou vzorce II.

Tretí typ ionenovéhO polymeru zahrnuje opakující se jednotku vzorce III ,,

B* (III) kde R je

CH₃ ch₃

I í ’N⁺—q—_N+CH₃ CH₂ -CH₂ CH3 \ / \ Z nebo N+ N⁺

II / \ / \

CH₃ CH3 X²“ CH2-CH2 X²~

Q je -CCHR')_P-. -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-CH2-CH₂-, -CH2-CH(DH)-CH₂- nebo

Η 0 H i I

-CCHR')_n-N-C-N-(CHR')_na B” je □H R' Η Ο Η R* ΟΗ ί I ί I ί I

-CH2’CH-CHa-N⁺-CCHR· )_n-N-C-N- nebo -CCHR' )n-p-CH₂ -CH-CH₂ -,

R' X- R* X kde nap se nezávisle pohybují od 2 do 12, každý ze symbolů R' nezávisle znamená vodík nebo nižší alkyiovou skupinu, X²~ je dvojmocný prot i ion, dva iednomocné proti ionty nebo zlomek vícemocného proti iontu postačující k vyvážení kationtového náboje ve skupině R a X“ je jednomocný proti ion, polovina dvojmocného proti iontu nebo zlomek vícemocného proti iontu postačující k vyvážení kationtového náboje, ve skupině B'.' Přednostně je R' vodík nebo C1-C4alkyl, n je 2 až 6 a p je 2 až 6. Zvlášt přednostně je R* vodík nebo methyl, n je 3 a p je 2. Přednostní protiionty X^2- a X^- jsou stejné, jak uvedeno výše u vzorců I a II.

Polymery vzorce III se odvozují od bisCdialkylaminoalkyllnočovin, známých také jako diaminy močoviny, známými metodami. Ionenové polymery vzorce III, způsoby jejich přípravy a jejich biologické aktivity jsou popsány v patentu US 4,506.081, jehož popis je zde zahrnut formou odkazu.

Ionenové polymery zahrnující opakující se jednotky vzorců I, II a III mohou být rovněž zesítěny pomocí primárních, sekundárních nebo jiných vícefunkčních aminů známými prostředky. Ionenové polymery mohou být zesítěny buď přes kvarterní atom dusíku nebo pres jinou funkční skupinu napojenou na hlavní polymerní řetězec nebo na postranní řetězec.

Zesítěné ionenové polymery, připravené s použitím síťujících činidel, jsou popsány v patentu US 3,738.945 a v Reissue patentu US č. 28.808, jejichž popisy jsou zde zahrnuty formou odkazu. Uvedený Reissue patent popisuje síťování ione8 nových polymerů, připravených reakcí dimethylaminu a epichlorhydrinu. Uvedená síťující činidla jsou amoniak, primární aminy, alkylendiaminy, polyglykolaminy. piperaziny, heteroaromatické diaminy a aromatické diaminy.

Patent US 5,051.124, jehož popis je zde zahrnut formou odkazu, popisuje zesítěné ionenové polymery, získávané reakcí dimethylaminu, polyfunkčního aminu a epichlorhydrinu. Patent US 5,051.124 popisuje i způsoby inhibice růstu mikroorganismů s použitím těchto zesítěných ionenových polymerů.

Další příklady různých zesítěných ionenových polymerů a> jejich vlastností poskytují patenty US 3,894.946, 3,894.947,, 3,930.877, 4,104.161, 4,164.521, 4,147.627, 4,166.041, v

4,606-773 a 4,769.155. Popisy všech těchto patentů jsou zde zahrnuty formou odkazu.

Ionenové polymery s opakujícími se jednotkami vzorců Isr. II nebo III mohou být rovněž uzavřeny čepičkou Ccapped), tj. mít specifickou koncovou am i nos kup i nu. Uzavření je možno dosáhnout známými prostředky. K získání uzavírací skupiny je možno například použít přebytku jedné ze složek, použitých k výrobě ionenového polymeru. Alternativně je možno k získání uzavřeného ionenového polymeru nechat vypočtené množství monofunkčního terciárního aminu nebo monofunkcního substituovaného nebo nesubstituovaného alkylhalogenidu reagovat s ionenovým polymerem. Ionenové polymery mohou být uzavřeny na jednom nebo obou koncích- Uzavřené ionenové polymery a jejich míkrobicidnť vlastnosti jsou popsány v patentech US

3,931.319 a 5,093.078, jejichž popisy jsou zde zahrnuty formou odkazu.

Zvlášť výhodným ionenovým polymerem s opakující se jed9 notkou vzorce I ze zde uvedených je polytoxyethylenCdimethy1iminiojethylenCdimethy1iminiojethylendichlorid. V tomto Ionenovém polymeru je každý ze symbolů R¹ , R² , R³ a R⁴ methyl. A je -CH₂CH₂OCHžCH2-, B je -CH2CH2- a X²“ je 2C1~ a jeho průměrná molekulová hmotnost je 1.000 až 5.000. Tento ionenový polymer je obchodně dostupný od Buckman Laboratories, Inc., Memphis, Tennessee jako produkt Busan® 77 nebo produkt VSCP®, což jsou vždy 50¾ vodné disperze polymeru. Busan® 77 a VSCP® jsou biocidy, používané primárně ve vodných systémech včetně kovozpracujících kapalin pro kontrolu mikroorganismů.

Jiný zvlášť výhodný ionenový polymer s opakující se jednotkou vzorce I je ionenový polymer., kde každý ze symbolů R¹, R², R³ a R⁴ je methyl. A je -CH2CHCDHjCHz-, B je -CH2CH2- a X^2- je 2C1^-. Tento ionenový polymer, je reakčním produktem Ν,Ν, Ν' , N*-tetramethyl-1,2-ethandiaminu., s Cchlormethy1Joxiranem a má průměrnou molekulovou hmotnost 1.000 až 5.000. Polymer je dostupný u Buckman Laboratories, Inc., jako produkt Busan® 79 nebo produkt WSCP II, což je vždy 60¾ vodný roztok polymeru.

Výhodnými ionenovými polymery s opakující se jednotkou vzorce—H—jsou ty,—kde každý ze syinbolů R¹a-R² je methy 1 ,-A je CH2CHCOH)CH₂- a X~ je Cl“. Tento polymer je získáván jako reakční produkt N-dimethylaminu s Cchlormethy1)oxiranem a má průměrnou molekulovou hmotnost 2.000 až 10.000. Polymer je dostupný od Buckman Laboratories, Inc., jako produkt Busan® 1055, což je 50¾ vodná disperze polymeru.

Další výhodný ionenový polymer s opakující se jednotkou vzorce II se získává jako reakční produkt dimethylaminu s epichlorhydrinem, zesítený ethylendiaminem, kde R¹ i R² je methyl, A je -CH2CH(DH)CH₂- a X^- je Cl~. Tento ionenový póly10 mer má průměrnou molekulovou hmotnost 100.000 až 500.000 a je dostupný od Buckman Laboratories v 50¾ vodné disperzi jako produkt Busan^ 1157.

Další výhodný ionenový polymeru s opakující se jednotkou vzorce II, kde R¹ i R² je methyl, A je -CH2CHCOH>CH₂-, X~ je Cl^- a ionenový polymer je zesítěn amoniakem- Tento ionenový polymer má molekulovou hmotnost přibližně 100.000 až 500.000 a je dostupný od Buckman Laboratories, Inc., v 50¾ vodné disperzi jako produkt BL^fi 1155.

Produkt Busan^B 1099 nebo produkt Bubond^R 65 Buckman La-^. boratories, Inc., je 25¾ vodná disperze zesítěného ionenového polymeru s opakujícími se jednotkami vzorce II, kde R¹ i R²je methyl, A je'-CH₂CHC0H)CH2 -, X je Cl^- a sítovací činidlo je monomethylamin. Tento výhodný ionenový polymer má molekulovou hmotnost přibližně 10.000 až 100.000. I’

H '

Výhodné ionenové polymery s opakující se jednotkou vzorce III jsou ty, kde R je diamin močoviny a B' je CH₂CHÍOH)CH₂a X je Cl“. Produkt ASTAT a produkt BL^a 1090, dostupné od Buckman Laboratories, Inc., jsou 50¾ vodné disperze tohoto ionenového polymeru. Ionenový polymer se získává jako reakční produkt N,N'-bis-[1-C3-ídimethylamino)propy1]močoviny a epichlorhydrinu a tento ionenový polymer má průměrnou molekulovou hmotnost 2.000 až 15.000, přednostně 3,000 až 7.000.

Bylo zjištěno, že ionenové polymery mohou vykazovat vynikající účinnost proti hlístovým infekcím, vyvolávaným nematody u živočichů, jako je dobytek a domácí zvířata. Testy na zvířatech v dále uvedených příkladech rovněž ukazují, že ionenové polymery je možno úspěšně používat při léčbě hlístových infekcí u člověka.

Ionenové polymery účinně ošetřují infekce hlístů řádu Strongylida, zejména hlístů nadčeledí Ascaridoidea, Oxyuroidea. Strngyloidea a Trichostrongyloidea. Ionenové polymery jsou účinné zejména při ošetřování infekcí, způsobovaných hlísty Čeledí Ascarididae, Trichonematidae a TTichostronqyli· dae'· podčeledi Oesophagostomatinaei a zvláště rodů Ascaris,

Haemonchus, Gesoptagostoiscis, Syphacia a Trychostrongylui

Τηnenové polymery jsou zvlášť účinné proti hlístfin Ascaris suum, Oesophagostomum dentatum, Oesophagostomum quadrispinulatum, Syphacia muris a Trichostrongylus colubriformis.

Ionenové polymery'mohou rovněž účinně ošetřovat infekce hlísty rádu Rhabditida, zejména hlísty nadčeledí Rhabditoidea, zvláště hlísty čeledi Strongyloididae, zejména hlísty rodu Strongyloides a zvláště Strongyloides ransomi .

Ionenové polymery mohou rovněž účinně ošetřovat infekce hlísty řádu Spirurida, zejména hlísty nadčeledí F ilarioidea, zvláště hlísty čeledi Gnchocercidae, zejména hlísty rodu Dirofilaria a zvláště Dirof ilaria immitis.

-Jakvýseuvedeno,—jsouionenovépolyneryúčinné-pfi-— ošetřování hlístových infekcí, u různých hostitelských živočichů včetně domácích zvířat a dobytka- Domácí zvířata zahrnují psy, kočky a koně, stejně jako méně obvyklá domácí zvířata, jako jsou hlodavci, ptáci a plazi. Dobytek zahrnuje monogastrická zvířata, jako jsou prasata, koně a drůbež, a polygastrická zvířata nebo přežvýkavce. jako je hovězí dobytek, ovce a kozy.

Podle jednoho provedení vynálezu.je alespoň jeden ionenový polymer přítomen v přípravku pro ošetřování hlístových infekcí u živočichů v množství účinném při ošetřování helminthiázy, tzn. při kontrole růstu nebo Šíření hlístů, kteří způsobují helminthiázu. V jednom režimu zahrnuje účinné množství to množství ionenového polymeru, které je nutné k vyléčení nebo odstranění hlístové infekce u zvířete nebo ke snížení populace hlístťi na přijatelnou úroveň, neohrožující zdraví zvířete nebo požadovanou produktivitu v případě hospodářských zvířat. Podle tohoto provedení mohou být ionenové polymery použity v druhém režimu k výhledové prevenci hlístové infekce. Při tomto profylaktickém ošetření může být účinné množství ionenového polymeru nižší než množství nutné k vyléčení nebo snížení existující infekce, ale je účinné při prevenci výskytu hlístových infekcí. V obou těchto režimech může být ionenový polymer podáván v jedné nebo více dávkách.

Druhé provedení vynálezu se tedy vztahuje na způsob ošetřování hlístové infekce u živočicha, zahrnující stupen podávání účinného množství alespoň jednoho ionenového polymeru živočichovi, u něhož byla uznána potřeba takového ošetření. Tato metoda může být aplikována v léčebném režimu k vyléčení nebo odstranění hlístové infekce u živočicha nebo ke . snížení populace hlístů na přijatelnou úroveň. Tato metoda může být rovněž aplikována v profylaktickém režimu k prevenci hlístových infekcí u živočichů. Pokud jde o stupeň podávání, je možno ionenový polymer podávat různými známými způsoby.

Ionenový polymer může být podáván orálně nebo - v případe Dirof i laria immitis - intravenózně. Orální podávání, se může provádět v jednotkové dávkové formě, jako jsou pelety, tablety nebo kapsle nebo jako tekutá dávka pro dobytek. Tekutá dávka má obvykle formu roztoku, suspenze nebo disperze účinné složky, obvykle ve vodě, spolu se suspendačním Činidlem, jako je bentonit, a smáčedlem nebo podobným vehikulem.

Vhodným rozpouštědlem je také ethanol. Kapalné dávky obvykle obsahují odpěnovač. Pelety, tablety nebo kapsle obsahují účinnou složku zamíchanou ve fyziologicky přijatelném vehikulu, jako je Škrob, talek, stearát hořečnatý nebo fosforečnan divápenatý.

Fyziologicky přijatelnou přísadou se rozumí taková složka, která nepodléhá nepříznivé interakci, zejména nereaguje; s anthelmintikem a která může být bezpečně podávána hostitelskému živočichovi. Fyziologicky přijatelné přísady, zvlášť, vhodné pro použití podle vynálezu, zahrnují látky běžně používané ve veterinární a farmaceutické praxi, včetně? aniž by se na ně omezovaly, nosičů nebo pomocných látek ke zvýšení přijatelnosti polymerů pro hostitelského živočicha, aromatizačních přísad, strukturních činidel, omezovačů zápachu^ přísad pro další ošetření, zahrnujících, avšak neomezujícfch se na vitaminy, léčiva, potraviny s přídavkem léčiv nebo vitaminů, látky pro podporu hmotnostního přírůstku, další zdravotnické pomocné látky nebo jakékoli přísady, obvykle obsažené v krmivu nebo vodě pro zvířata.

Je-li požadováno podávání ionenových polymerů v jednotkové dávkové formě.mohau býtpoužity pelety.tabletynebokapsle obsahující požadované množství účinné sloučeniny. Tyto dávkové formy se výhodně připravují důkladným a rovnoměrným promísením účinné složky s vhodnými inertními ředidly, plnivy, desintegračními přísadami a/nebo pojivý. Tyto jednotkové dávkové formulace se mohou měnit v širokých mezích, pokud jde o jejich celkovou hmotnost a obsah antiparazitárního prostředku, v závislosti na takových faktorech, jako je typ ošetřovaného hostitelského živočicha, vážnost a typ infekce a hmotnost hostitele.

Má-li být účinná složka podávána v krmivu, pak Je přednostně důkladně dispergována v krmivu nebo použita na jeho povrchu. Sloučenina může být podávána rovněž ve formě pelet, které se přidávají k hotovému krmivu nebo se popřípadě zkrmují odděleně. Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž zabudovány do minerálního bloku pro zvířata. Alternativně je možno anthelmintické sloučeniny podle vynález podávat zvířatům parenterálně, například intraruminální injekcí, v kterémžto případě může být účinná složka rozpuštěna nebo dispergována v kapalném nosném vehikulu. Pro parenterální aplikaci může být účinná látky výhodně smísena s fyziologicky přijatelným vehikulem.

Podává-li se ionenový polymer nebo směs ionenových polymerů jako složka- krmivá nebo pití pro zvířata, ionenový polymer nebo polymery mohou být rozpuštěny nebo suspendovány v pitné vodě. Alternativně mohou byť připravovány kompozice;,; v nichž ionenový polymer nebo polymery jsou dispergovány, přednostně důkladně, v inertním nosiči nebo ředidle. Přednostně může být nosičem pro podávání v krmivu složka nebo potenciální složka krmivá.

Příklady kompozic zahrnují krmivové premixy nebo doplňky, v nichž účinná složka nebo složky jsou přítomny v relativně velkém množství a které jsou vhodné k přímému zkrmování zvířeti nebo k přidávání do krmivá buď přímo nebo po předchozím ředění nebo míchání. Příklady nosičů nebo ředidel, vhodných pro takové kompozice, zahrnují například lihovarské sušené obilí, kukuřičnou moučku, citrusovou moučku, fermentační zbytky, mleté ulity ústřic, pšeničné otruby, rozpustný podíl melasy, moučku z kukuřičných klasů, krmivá z fazolových slupek, sojovou krupici, drcený vápenec apod. Účinné ionenové polymery se důkladně dispergují v nosiči takovými metodami, jako je drcení, míchání, mletí nebo převracení v bubnu.

Krmné doplňky, obsahující účinné množství ionenových polymerů, mohou být přidávány ke krmivu v množství, poskytujícím v dokončeném krmivu koncentraci účinné složky, požadovanou pro ošetřování a kontrolu parazitirikých onemocnění- Požadovaná koncentrace účinné sloučeniny se pohybuje v závislosti ng výge uvedených faktorech a rovněž na konkrétní ošetřované hlístové infekci a konkrétním použitém ionenovém polymeru.

Při provádění vynálezu je možno připravovat a používat jednotlivé ionenově polymery. Alternativně jě možno používat směs dvou nebo více jednotlivých polymerů, stejně jako směsi polymerů a jiných účinných sloučenin, nesouvisejících se sloučeninami podle vynálezu. ^{* 1} -t$ . ΐΐ-.

S různými ošetřeními hlístových infekcí s použitím ionenových polymerů podle vynálezu je možno kombinovat jiná anthelmintika nebo způsoby ošetřování hlístových infekcí. Při ošetřování nebo prevenci dané hlístové infekce mohou být další anthelmintika nebo metody aplikovány odděleně nebo v kombinaci s ionenovým polymerem. Použití stejného typu režimu

-ošetřování pro—ionenovýpolyjner—a_ dal š.í .anthelm int i kum není nutné. Kombinace dalších anthelmintik nebo metod s ošetřením nebo profylaxí ionenovými polymery může mít doplňkový nebo i synergický účinek při ošetřování hlístové infekce- Příklady takových dalších anthelmintik jsou fenbendazol, oxfendazol nebo skupina avermektinů pod označením fy Merck & Co- Ivermecti n^R.

Příklady provedení vynálezu

K plnému pochopení vynálezu, avšak nikoli k jeho omeze16 ní, jsou uvedeny příklady provedení.

Příklad 1

Potvrzení anthelraintické účinnosti u krys Krysí kříženci, u nichž byla zjištěna infekce Syphacia muris, byli vybráni ke studiu pěti potenciálně anthelmintických sloučenin- 98 krys bylo rozděleno do osni skupin a byly jim přiděleny tyto ionenové polymery: skupina 1 - Busan® 77, skupina 2 - Busan^R 1055, skupina 3 - Busan® 1099, skupina 4 - Busan® 1157, skupina 5 - ASTAT. Skupiny 6 a 7 sloužily jako negativní kontroly a byly ošetřovány vodou. Skupina 8 byla použita jako pozitivní kontrola a byla ošetřována piperazinera. Všechna zvířata byla ošetřována po dobu 4 dní jednou dávkou denně pomocí sondy. Účinnost byla stanovena standardní nekropsií a na základě protokolů z počítání červů. Velikost

dávek a výsledky účinnosti	jsou ůvěděriý v	tabulce' I.
	Tabulka I
	č. skupiny	sloučenina dávka Cmer/kg/den)	účinnost
	1	Busan® 77	500	90.1	3í
	2	Busan^R 1055	1000	94,0	%
	3	Busan® 1099	1000	37,9	%
	4	Busan® 1157	1000	93,3	%
*	5	ASTAT	250	12.7	%
	6	voda	-	-
	7	voda	-
	8	piperazin	1000	65,0	%

Příklad 2

Potvrzení anthelmintické účinnosti u prasat

Studie 1^:

Bylo vybráno 44 křížených prasat.a jednotlivě určeno k ošetřeni 3 experimentálními^:'^:s loučení naiTii⁷. Každé prase bylo infikováno kulturami Ascaris suus, Strongyloides ransomi, Oesophagostomuia spp. a Trichuris suis. Bylo vytvořeno 5 skupin^:tri pro experimentální sloučeniny, jedna pro negativní kontrolu a jedna pro pozitivní kontrolu. Sloučeniny byly podávány v krmivu celkem ve třech dávkách po dobu tří dní. Hodnocení účinnosti bylo provedeno po nekropsii standardními metodami. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce II:

Tabulka II ^: :

^J Ϊ&'·.'·· dávka ošetření <mq/kq/den) Ascaris Stronfjyloides Oesophaiostoiauin

Busan^B 77	500	51,6	%	92,2	%	67,6	%
Busan^R 1055	1000	62,4	%	74,7	%	85,6	%
Busan® 1157	1000	0 %		65.8	%	75,1	%
fenbendazol	neuvedeno	92,6	%	63.3	%	100,0	%
kontrola	-	0 %		0 %		0 %

Příklad 3

Potvrzení anthelmintické účinnosti u prasat

Studie 2=

Studie byla prováděna jako v příkladu 2, avšak ošetření probíhalo po dobu 7 dní. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce III:

Tabulka III dávka Asceris Trichuris ošetření ímg/kg/den)_Str&pwžc>ides_Oesophegos tom um

Busan^B 77	506	65,2	3í	99,6 %	100 %	100 %
Busan® 1055	491	22,0	&	91,4 %	100 £	100 %
Busan® 1157	593	48,8	£	52,9 %	99,6 %	99,7 %
fenbendazol	1,5	100 %		47,6 %	100 %	100 %

Příklad 4

Potvrzení anthelmintické účinnosti u dobytka Bylo vybráno 30 křížených telat obou pohlaví a jednotil ve určeno pro ošetření třemi experimentálními sloučeninami. Každé tele bylo infikováno přibližně 10000 larvami smíšených druhů (.Ostertegie, Heemonchus, Trichostrongy lus, Cooperie á Oešophěgostomuiny . Býló vytvořeno pět’ skupin:·'tři pro ošetření experimentálními sloučeninami, jedna pro negativní kontrolu a jedna pro pozitivní kontrolu. Sloučeniny byly podává ny orálně po dobu pěti po sobe následujících dní. Hodnocení účinnosti bylo provedeno standardními metodami fekálních poč tů. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce IV:

Tabulka IV. Počty ve výkalech • dávka ošetření Cmg/kg/den) počet vajíček účinnost

Busan⁸ 1157	730	42	96,3 %
Busan® 1055	650	241	78,9 %
Busan® 77	480	120	80,5 %
oxfendazol	4,5	0	100,0 %
kontrola	—	1140	neuvedena

Účinnost se vypočte jako rozdíl počtu vajíček na gram výkalů kontrolní a ošetřené skupiny, dělený počtem vajíček na gram výkalů kontrolní skupiny a násobený 100.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

5 5 , X 9 o

CíJOfl r-3

1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že je upraven pro orální nebo parenterální aplikaci na úkor topické aplikace pro ošetřování hlístových infekcí u živočichů a že obsahuje účinné množství alespoň jednoho ionenového polymeru a alespoň jednu fyziologicky přijatelnou složku jinou než vodu.
2- Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený ionenový polymer zahrnuje opakující se jednotku obecného vzorce I

Rl

R³

A--N⁺--8

N⁺

Cl)

R² kde substituenty R¹, R², R³ a R⁴ mohou být stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, Ci-C2oalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou hydroxylovou skupinou, a benzyl. popřípadě substituovaný na benzenovém jádře alespoň jednou Ci-C20alkylovou skupinou,

A je dvojvazný radikál, zvolený ze souboru zahrnujícího Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkeny1, C2-Cioalkiny1, Ci-C10hydroxyalkyl, symetrický nebo asymetrický di-Ci-Cioalkylether, aryl, aryl-Ci-C10alkyl nebo Ci-C10alkylary1-Ci-C10alkyl,

B je dvojvazný radikál, zvolený ze souboru zahrnujícího

Ci-Cioalkyl. C2-Cioalkenyl, C2~Cioalkinyl, Ci-Ciohydroxyalkyl, aryl, ary1-C1-C10alky 1 nebo Ci-Cioalkylary1-Ci-Cio alky 1, a

X^2- je dvojmocný proti ion, dva jednomocné proti ionty nebo zlomek vícemocného proti iontu, postačující k vyrovnání-ka^--tiontového náboje v opakující se jednotce uvedeného ionenového polymeru. ¹
3. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje ionenový polymer s opakující se jednotkou obecného vzorce I, kde R¹, R² , R³ a R^{4 5} je methyl nebo-ethyl·, A je Ci-Gsal·-kyl, C2-Csalkeny1, C2-Cshydroxyalky1 nebo symetrický di-C2-Csalkylether, B jé Ci-Csalkyl. C2-Csalkeny1, C2-C5hydroxyalkyl, aryl. ary 1-Ci-Cs a 1 ky 1 nebo Ci^CšaTRy 1 ary 1“0Γ^05£ϊ1ΤίγΤ^—a X²“ jsou dva jednomocné anionty, z nichž každý je zvolen ze skupiny zahrnující halogenidový anion a trihalogenidový anion.
4. Přípravek podle nároku 3. vyznačující se tím, že obsahuje ionenový polymer s opakující se jednotkou obecného vzorce I. kde A je -CH2CH2CH2-. -ClteCHCOH)CH₂ - nebo jzCHz-CtizOCHžCHz-. B je -CtfeCHz-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2 CH2 CH₂ nebo -CH2 CCH2 >4CH₂- a X² je 2C1-.
5. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený ionenový polymer zahrnuje opakující se jednotku obecného vzorce II

R¹ — ň - N⁺ <II>

R² _χkde substituenty R¹ a R² mohou být stejné nebo rflzné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, Ci~C2oalkyl. popřípadě substituovaný alespoň jednou hydroxylovou skupinou, a benzyl, popřípadě substituovaný na benzenovém jádře alespoň jednou C2-C20alkylovou skupinou, V

A je dvojvazný radikál, zvolený ze souboru zahrnujícího Ci-Cíoalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkiny1, Ci-C10hydroxyalkyl, symetrický nebo asymetrický di-Ci-Cioalkylether, aryl, ary1-Ci-Cíoalkyl nebo Ci-Cioálkyláry 1-Ci-Cíoalkyl. a

X~ je jednomocný proti ion, polovina dvojmocného protiiontu nebo zlomek vícemocného protiiontu, postačující k vyrovnání kationtového náboje opakující se jednotky uvedeného ionenového polymeru.
6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje ionenový polymer s opakující se jednotkou obecného vzor ce II, kde R¹ a R² mohou být stejné nebo rflzné a představují methyl nebo ethyl, A je Ci-Csalkyl, C2-Csalkeny1, C2-Cshydroxyalkyl nebo symetrický di-C2-C5alkylether a X je halogenidový anion.
7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje ionenový polymer s opakující se jednotkou obecného vzorce II, kde A je -CHaClfeClte-, -CH2CHC0H)CH2- nebo

-CH₂CH₂0CH₂CH₂- a X~ je Cl.
8. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje ionenový polymer s opakující se jednotkou obecného vzorce II, kde R¹ i R² je methyl, A je -CH₂CHCQH)CH₂- a uveJ * rf^-* on *—»1 hj π k 1 λ rmot· -4 ů 'y r^ť·* t” 4* Cil^- Vr T t 1 d n *”1 *1 ΟΪΤΙ 1 T% Cl Til n Ca |—kd . IT1 ΟΤΙ 1 — kem.
9. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje ionenový polymer s opakující se jednotkou obecného vzorce II, kde R¹ i R² je methyl, A je -CH₂CH(0H)CH₂-, X^- je Cl^- a uvedený ionenový polymer je zesítěn monomethylaminem...
10. Přípravek podle nároku 1, 2 nebo 6, vyznačující se ťíni^-; ž'e^— uvetiený^—ian'enový^—polymer^-je^—zesí'těnýT ; ~
11. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený ionenový polymer zahrnuje opakující se jednotku obecného vzorce III

R - B'

Clil) kde R je

CH₃ ch₃ ch₃ ch₂-ch₂ ch₃

I I \ / \ / —tr-—Q—N*— nebo N* N⁺

1 I / \ / \ ch₃ ch₃ x²~ ch₂-ch₂ x²~

Q je -CCHR')_P-. -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-0-CH₂-CH₂-, -CH₂-CHC0H)-CH₂- nebo —24 -

II O II

-CCHR'>n-N-C-N-(CHR‘>n~ a B‘ je

011 R' II O II R' OH

I | ( I I f

-CII2 -CII-CII2-N⁺-CCHR’ )n-N-C-N- nebo -CCHR' >_n-N^-CH;r CII-CH2 -“ _/R' X- R' Xkde 11 a p se nezávisle pohybují od 2 do 12, každý ze symbolů R' nezávisle znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu, X^{k 2}je dvujmocný protlion, dva jednumoené proti ionty nebo zlomek vícemocného proti iontu postačující k vyvážení kátiontového nábo je ve skupině R a X je jednomocný proti ion. polovina dvojmocného proti iontu nebo zlomek vícemocného proti lontu postačující k vyvážení kationtového náboje ve skupině B‘.
12. Ioiienový polymer uvedený v nárocích 1 až 11 pro použití jako farmaceutický přípravek pro ošetřování hlfstovýcli infekcí u živočichů.

13. infekcí u Polymer lidí. pud 1 e nároku 12 pro ošetřování lil ísLových 14. Polymer pod 1 e nároku 12 pro ošetřován í li 1 ís tovýcli Infekcí u živočichů zvolených ze souboru ; zahrnu j ícílio psy, kučky,

koně, ptáky, hlodavce, plazy, hovězí dobytek, prasata, ovce, kozy, koně nebo drůbež.
15.. Polymer podle nároku 12 pro ošetřování hlístovýeh Infekcí vyvolaných hlísLy vybranými a) z řádů Strongy1Ida nebo Rhabdi Lida, bl z nadčeledí Rscaridoldea. SLrongyloidea, Uxyiirol. Ί' Ϊ7 ϊ l {2*/ί/*;?:·! Ilí?LiO ÍX?2c2Í?ťiÍ Cr «3 ““ didae, TrichoneaaLidae. Triehostrogylidae nebo SLrongyloididae nebo z podčeledl Oesophagostornatinae. dl z rodů ftscaris. OescphagosLomum, Syphacia. Trychostrongulus, llaeoonchus nebo Strongyloides nebo el z druhů flscaris suum_t OesophagosLomum dentatum. OesophagosLomum guadrlsplnulatum, Syphacia murls, Trychostrongylus-cohibrlforiais nebo Strongyloides i-ansomi.
16. Použití ionenového polymeru uvedeného v nárocích i až 11 pro výiobu farmaceu 1717: ké Ho přípravku pro ošět7řováITí~ hlísLových infekcí u živočichů, přičemž uvedený přípravek zahrnuje alespoň jeden ionenový polymer a alespoň jednu fyziologicky přijatelnou složku jinou než vodu.