CZ262796A3 - Glykosylované N-chráněné analogy dalarginu a způsob jejich přípravy - Google Patents
Glykosylované N-chráněné analogy dalarginu a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ262796A3 CZ262796A3 CZ962627A CZ262796A CZ262796A3 CZ 262796 A3 CZ262796 A3 CZ 262796A3 CZ 962627 A CZ962627 A CZ 962627A CZ 262796 A CZ262796 A CZ 262796A CZ 262796 A3 CZ262796 A3 CZ 262796A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dalargin
- protected
- compounds
- hydrogen
- dalargine
- Prior art date
Links
- GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 108700029992 Ala(2)-Arg(6)- enkephalin-Leu Proteins 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 phenylacetyl Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- CJWJLFIFVCIAJU-HNEXDWKRSA-N (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(2-chloroethylsulfanyl)-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](SCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O CJWJLFIFVCIAJU-HNEXDWKRSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
X-Tyr(OY)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-ArgOHÍZ), kde
X znamená fenylacetyl nebo terč. butyloxykarbonyl;
Y je vodík v případě, že Z je 4-(Obeta-D-galaktopyranosyl-D-deoxy-1
-N-amin
í oglucitol (látky I, II) nebo thiogalaktosyl,
T jestliže Z je vodík (látky III, IV). Látky obecnét
CO ho vzorce I se připraví tak, že na N-chráněné
analogy dalarginu se působí redukujícím cukrem
v přítomnosti kyanborohydridu sodného
(látky I a II) nebo chlorethylthiogalaktopyranosidem
(látky III a IV).
Description
(57) Anotace:
X-Tyr(OY)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-ArgOHÍZ), kde X znamená fenylacetyl nebo terč. butyloxykarbonyl; Y je vodík v případě, že Z je 4-(Obeta-D-galaktopyranosyl-D-deoxy-1 -N-amin í oglucitol (látky I, II) nebo thiogalaktosyl,
T jestliže Z je vodík (látky III, IV). Látky obecnét CO ho vzorce I se připraví tak, že na N-chráněné analogy dalarginu se působí redukujícím cukrem v přítomnosti kyanborohydridu sodného (látky I a II) nebo chlor ethyl thio galaktopyranosidem (látky III a IV).
CZ 2627-96
Glykosylované N-chránéné analogy přípravy dalarginu a způsob jejich
Oblast techniky
Vynález se týká glykosylovaných N-chráněných analogů dalarginu a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Funkční skupiny dalarginu jako hydroxyl tyrosinu, jeho koncová amino skupina a quanidylová skupina argininu jsou cílem glykosylačních modifikací. Možnosti modifikace dalarginu cukernými zbytky nejsou zdaleka vyčerpány a to nejen s ohledem na přítomnost karboxylu (Š.Horvát et. al. Helv.Chim.Ácta 74, 951-955, 1991) a jeho modifikace glykosidy či insercí aminokyseliny s další modifikovatelnou funkční skupinou do původní struktury peptidu (R.Polt et al. J.Amer,Chem. Soc. 114, 10249- 1992). Použitím reduktivní aminace, přístupu který je zacílen na modifikace NH2 či NH skupiny v guanidylové skupině argininu se sice nezmenšuje počet možných produktů na ( ve srovnání s glykosylací provedenou v dalarginu s halogenalkylthioglykosidem), dva monoglykosylované a jeden diglykosylovaný a ani separace jednotlivých produktů nemusí být především po preparativní stránce jednoduchou záležitostí. Ve snaze po jednoznačnosti reakce byly autory připraveny dva N-chráněné analogy dalarginu, Boc-dalargin a Pac-dalargin. Boc(Benzyloxykarbonyl) a Pac (Fenylacetyl)-deriváty dalarginu účinně blokují primární amino skupinu tyrosinu a jsou odstranitelné za různých podmínek, kyselinou trifluorvodíkovou skupina Boc a enzymově katalysovanou hydrolysou (penicilinamidohydrolasa) skupina Pac
z tyrosiňu. Tento přístup dává možnost přípravy derivátů dalarginu glykosylovaných na guanidylové skupině argininu v posici 6.
Podstata vvnálezu
Předmětem vynálezu jsou glykosylované N-chráněné analogy dalarginu obecného vzorce I
OY z
X-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-ArgOH (I) kde X znamená fenylacetyl nebo terč. butyloxykarbonyl ,*
Y je vodík v případě, že Z je
4- (O-beta-D-galaktopyranosyl-D-deoxy-l-N-aminoglucitol (látky I,II), nebo thiogalaktosyl, jestliže Z je vodík (látky III, IV).
Látky obecného vzorce I se připraví tak, že se na N-chráněné analogy dalarginu působí redukujícím cukrem v přítomnosti kyanborohydridu sodného (látky I a II) nebo chloroethylthiogalaktopyranosidem (látky III a IV).
S výhodou se látky I a II připraví tak, že na Pac dalargin, prekursor látky i, či na Boc dalargin, prekursor látky II, rozpuštěné v koncentraci 1-20 nM (v 50% EtOH) v pufru o neutrálním pH se působí redukujícím cukrem (10-50 mg/ml) v přítomnosti kyanborohydridu scidného (10 mg/ml) při 37°C po dobu 24 hodin. Po ukončení glykosylace se reakce zastaví okyselením, například 50% kyselinou octovou. Látky III a IV se připraví tak, že na prekursory Fenylacetyl- či terč.butyloxykarbonyl dalargin se působí chloroethylthiogalaktopyranosidem. Isolace reakčních produktů se provádí s výhodou separací na molekulovém sítě.
V
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1.
N-Fenylacetyl dalargin (5mg) byl rozpuštěn v 1 ml fysiologického roztoku obsahujícího 50% EtOH 0,05 M Na-fosfát, pH 7,5. K roztoku bylo přidáno 30 mg laktosy a 10 mg kyanborohydridu sodného. Směs byla ponechána 24 hod při 37°C a reakce poté zastavena okyselením 50% kys. octovou. Reakční směs byla dělena na koloně Biogelu P-2 (1,5 x 45cm), který byl v rovnováze s 0,05M NH4HCO3. Kolona byla eluována stejným roztokem kyselého uhličitanu amonného rychlostí 8 ml/hod, frakce byly jímány po 2 ml.Během eluce byla monitorována přítomnost peptidů (280 nm) a volného cukru (Duboiš et al. Anal.Chem. 18, 350, 1956). Glykosylované deriváty dalarginu byly separovány HPLC a jejich přítomnost sledována hmotovou spektroskopií, kapilární elektroforesou a biol. testem GPI.
Přiklad 2.
N-terc.butyloxykarbonyl dalargin (5 mg) byl zpracován postupem uvedeným v příkladě 1. Separační a analytické methody byly identické s příkladem 1.
Příklad 3.
N-Fenylacetyl dalargin (5 mg) byl rozpuštěn ve 2 ml 0,1 M NaHC03 (obsahujícím 50% EtOH) a smíchán se 2 ml roztoku 2-chloroethyl l-thio-p-D-galaktopyranosidu (50 mg ve 2 ml 0,1 M NaHC03 ) a reakční směs ponechána inkubovat při 37° c*po 18 hodin. Po skončení inkubace bylo pH roztoku upraveno přidáním pevného NaHCO3 na hodnotu 6,0. Reakční směs byla dělena a analysována, jak je uvedeno v příkladě 1.
i
Příklad 4.
N-terc.butyloxykarbonyl dalargin (5 mg) byl zpracován jak je uvedeno v příkladě 3.
Průmyslová využitelnost $ ' . ' t
( Látky podle vynálezu lze využít v základním výzkumu, ve farmaceutickém průmyslu a ve zdravotnictví.
Claims (2)
- Patentové nárokyΛ , 1. Glykosylované N-chráněné analogy dalarginu obecného vzorce I,Z I-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-ArgOHCD kde X znamená fenylacetyl nebo tero.butyloxykarbonyl;Y je vodík v případě, že Z je4- (O-beta-D-galaktopyranosyiy D-deoxy-l-N-aminoglucitol (látky I,II), nebo thiogalaktosyl, jestliže Z je vodík (látky III, IV).
- 2. Způsob přípravy glykosylovaných N- chráněných analogů dalarginu podle nároku 1, vyznačující se tím, že na N-chráněné analogy dalarginu se působí redukujícím cukrem v přítomnosti kyanborohydridu sodného (látky I a II) nebo chloroethylthiogalaktopyranosidem (látky III a IV).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ962627A CZ262796A3 (cs) | 1996-09-09 | 1996-09-09 | Glykosylované N-chráněné analogy dalarginu a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ962627A CZ262796A3 (cs) | 1996-09-09 | 1996-09-09 | Glykosylované N-chráněné analogy dalarginu a způsob jejich přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ262796A3 true CZ262796A3 (cs) | 1998-03-18 |
Family
ID=5465298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962627A CZ262796A3 (cs) | 1996-09-09 | 1996-09-09 | Glykosylované N-chráněné analogy dalarginu a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ262796A3 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008091177A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-31 | Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo 'otechestvennye Lekarstva' | Exenatide and dalargin-based medicinal preparation for treating pancreatic diabetes |
-
1996
- 1996-09-09 CZ CZ962627A patent/CZ262796A3/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008091177A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-31 | Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo 'otechestvennye Lekarstva' | Exenatide and dalargin-based medicinal preparation for treating pancreatic diabetes |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Spiro | Studies on the renal glomerular basement membrane: preparation and chemical composition | |
| Sasaki et al. | Site-specific glycosylation of human recombinant erythropoietin: analysis of glycopeptides or peptides at each glycosylation site by fast atom bombardment-mass spectrometry | |
| JPS60136597A (ja) | デスルフアトヒルジン、その製造及びそれを含む製薬組成物 | |
| JPS6222799A (ja) | 血液凝固阻害作用を有する新規ポリペプチド | |
| David et al. | β‐Crystallins insolubilized by calpain II in vitro contain cleavage sites similar to β‐crystallins insolubilized during cataract | |
| Belew et al. | Structure-activity relationships of vasoactive peptides derived from fibrin or fibrinogen degraded by plasmin | |
| US7074767B2 (en) | Preparation of a therapeutic composition | |
| JP2023526067A (ja) | 抗感染性二環式ペプチドリガンド | |
| US4456596A (en) | Wound healing glycoside compositions | |
| JP2002518407A (ja) | 抗血栓症化合物 | |
| US4389343A (en) | Immunopotentiating peptides from thymus | |
| CZ20021958A3 (cs) | Antitrombotická sloučenina | |
| JP2004506651A (ja) | 抗ヘパリンペプチド | |
| US5114926A (en) | Tetrapeptide inhibiting the entry into cycle of hemopoietic stem cells processes for its preparation, and its uses | |
| EP0038511A2 (en) | Wound healing compositions | |
| US5059679A (en) | Method of selectively sulfating peptides | |
| JPH06509350A (ja) | 新規なガングリオシド誘導体 | |
| CN113880916A (zh) | 一种牦牛皮抗氧化多肽及其制备方法和应用 | |
| CZ5810U1 (cs) | Fenylacetylované glykosylované analogy dalarginu | |
| CN105273064B (zh) | 双靶点抗hiv糖肽化合物及其应用 | |
| JP2550452B2 (ja) | グリコサミノグリカンとアミノ酸エステルとの塩、その製造法およびそれを含有する経口投与用薬学的製剤 | |
| Gray et al. | Glycosylation of Fmoc amino acids: preparation of mono-and di-glycosylated derivatives and their incorporation into Arg-Gly-Asp (RGD)-containing glycopeptides | |
| Tsai et al. | Synthesis and purification of NB1-palmitoyl insulin | |
| JP3651878B2 (ja) | 畜肉タンパク質由来の血圧降下ペプチド | |
| TWI910384B (zh) | 寡肽之用途及其組成物 |